NL8002388A

NL8002388A - Roentgencontrastmiddel.

Info

Publication number: NL8002388A
Application number: NL8002388A
Authority: NL
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-04-24
Publication date: 1980-11-25
Also published as: AU5856480A; DE3018515A1; BE883383A; FR2457104A1; GB2050167A; JPS55154920A

Description

·* * ··* Röntgencontrastmiddel.

Bepaalde niet-ionische gejodeerde röntgencon-trastmiddelen zijn veiliger of minder giftig dan de gebruikelijke ionische röntgencontrastmiddelen die als zout worden toegediend.

Sommige niet-ionische röntgencontrastmiddelen zijn als waterige 5 oplossing instabiel en moeten worden gelyofiliseerd en gerecon-stitueerd waardoor hun toepassing voornamelijk wordt beperkt tot laag-volume diagnostische technieken zoals myelografie. Andere niet-ionische röntgencontrastmiddelen zijn als waterige oplossing stabieler en even veilig of veiliger dan de instabiele waterige 10 niet-ionische contrastmiddelen. Omdat niet-ionische contrastmiddelen in het algemeen veiliger zijn worden zij toegepast voor diagnostische technieken waaraan hogere risico's zijn verbonden zoals angiografie en intravasculaire radiografie waarbij de lagere giftigheid opweegt tegen de hogere kosten van niet-ionische middelen ver-15 geleken met de gebruikelijke ionische middelen. Deze technieken vereisen echter gewoonlijk grotere volumina aan contrastmiddel en altijd hogere jodiumconcentraties (bijvoorbeeld 37 %) zodat de viscositeit van de contrastmiddeloplossing zwaar weegt. Dit doet zich vooral gevoelen bij angiografie en intravasculaire radiografie 20 waarbij een injectiespuit (al dan niet voorzien van een drukinjector), en een catheter worden gebruikt om de contrastvloeistof in de vaten te brengen. Voor een dergelijk stelsel van betrekkelijk nauwe doorgangen zijn hoog visceuze oplossingen ongeschikt omdat dam de in-jectiedruk te hoog wordt, of bij gebruik van een drukinjector de 25 weerstand in de catheter toeneemt. Bovendien wordt de bloedstroom door de visceuze contrastvloeistof in de vaten vertraagd waardoor de doorvoertijd en expositietijd van het contrastmiddel toenemen hetgeen ongewenste gevolgen kan hebben. Voor angiografie en intravasculaire radiografie wordt daarom aan de viscositeit een maximum 800 2 3 88 2 van 9-12 cps bij 37° C gesteld.

De meeste niet-ionische röntgencontrastmiddelen zijn echter visceuzer dan de ionische contrastmiddelen met eenzelfde jodiumconcentratie en hebben een viscositeit van meer dan 9-12 cps 5 bij 37° c. Het niet-ionisehe metrizamide (N-(N-methyl-3,5-diaceet-amido-2,4,6-tri-iodobenzoyl)-glucosamine, Amerikaans octrooischrift 3.701.771) met een jodiumconcentratie van 37 % bijvoorbeeld, heeft een viscositeit van 16,4-17,0 cps bij 37° C tegen 3,6 cps bij 37° C voor het ionische natriumiothalamaat (het natriumzout van 5-aceet-10 amido-2,4,6-tri-iodo-N-methylisoftaalminezuur, Amerikaans octrooischrift 3.145.197) met eenzelfde jodiumconcentratie.

Volgens de uitvinding wordt een röntgencontrast-raiddel verschaft met een voor angiografie en intravasculaire radiografie vereiste jodiumconcentratie waarvan de viscositeit lager is 15 dan die van de niet-ionische contrastmiddelen en de intraveneuze toxiciteit in het algemeen lager is dan die van de ionische contrastmiddelen.

Het röntgencontrastmiddel volgens de uitvinding bestaat uit een waterioe oplossing van een mengsel van een niet-20 ionisch en een ionisch röntgencontrastmiddel, welke oplossing een jodiumconcentratie heeft van ongeveer 34-40 % en een viscositeit van niet meer dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C. De viscositeit van het niet-ionische contrastmiddel alleen in de waterige oplossing is hoger dan die van het mengsel bij 37° C en de viscositeit van het 25 ionische contrastmiddel alleen in de waterige oplossing is lager dan die van het mengsel bij 37° C. Bij voorkeur is het niet-ionische contrastmiddel als waterige oplossing stabiel.

Voor wat de veiligheid van het röntgencontrastmiddel volgens de uitvinding betreft, is verrassenderwijs gebleken 30 dat deze niet alleen aanvaardbaar is maar voor bepaalde mengsels groter is dan die van het niet-ionische contrastmiddel alleen. De veiligheid van bijvoorbeeld een waterige oplossing van een mengsel van metrizamide (31,5 % jodium) en natriumiothalamaat (5,5 % jodium) is groter dan die van metrizamide alleen.

35 De röntgencontrastmiddelen volgens de uitvinding 800 2 3 88 \ 3 I 3» \ kunnen worden gebruikt voor angiocardiografische technieken zoals coronaire artheriografie, ventriculografie en aortografie waarvoor uit oogpunt van veiligheid en gemak van toediening hoge jodiumcon-centraties en lage viscositeit in de orde van 9-12 cps bij 37° C 5 gewenst zijn. Voor dergelijke diagnostische technieken bedraagt de jodiumconcentratie in het algemeen 34-40 % en in het bijzonder 37 %.

Tussen de verschillende niet-ionische röntgencontrastmiddelen bestaan bij toenemende jodiumconcentraties aanzienlijke viscositeitsverschillen. De meeste niet-ionische contrastmiddelen 10 hebben bij hogere jodiumconcentraties een viscositeit van meer dan 9-12 cps bij 37° C {bepaald zoals aangegeven in de hierna volgende voorbeelden) en zijn daarom minder geschikt voor angiocardiografie.

De viscositeit zou kunnen worden verlaagd door de jodiumconcentratie te verminderen (tot lager dan 37 % zoals gebruikelijk bij angiocar-15 diografie) maar daardoor wordt de diagnose-stelling minder duidelijk.

De helling van de viscositeitskromme voor alle niet-ionische contrastmiddelen neemt bij een jodiumconcentratie tussen 30 en 37 % scherp toe zodat de viscositeit door vermindering van de jodiumconcentratie onevenredig af neemt. Bedraagt bijvoorbeeld de viscositeit van metri-20 zamide (een niet-ionisch röntgencontrastmiddeloplossing met een jodiumconcentratie van 37 %) ongeveer 16,4-17,0 cps bij 37° C, bij vervanging van jodium daarin door het natriumzout van iothalamine-zuur in een 85 % metrizamide/15 % iothalamaat jodium-bijdrage-verhouding wordt de viscositeit verlaagd tot 9,2 cps bij 37° C.

25 1 In het algemeen wordt de viscositeit van de niet- ionische röntgencontrastmiddeloplossing op een concentratie gerelateerde wijze door toevoeging van een ionisch röntgencontrastmiddel verlaagd. Zoals reeds vermeld zijn de meeste niet-ionische röntgen-contrastmiddelen visceuzer dan de gebruikelijke Ionische röntgencon-30 trastmiddelen met eenzelfde jodiumconcentratie. Een uitzondering hierop vormt het niet-ionische contrastmiddel L-5-a-hydroxypropionyl-amino-2,4,6-tri-iodo-isopftaalzuurdi-(1,3-dihydroxyisopropylamide), bekend als iopamidol en beschreven in het Amerikaans octrooischrift 4.001.323, dat een viscositeit bezit van 9,5-12,3 cps bij 37° C.

35 Mengsels van dergelijke niet-ionische contrastmiddelen en Ionische 800 23 88 4 contrastmiddelen vallen echter binnen het kader van de uitvinding omdat hoe lager de viscositeit is des te beter voor radiodiagnostische technieken en een viscositeit lager dan bijvoorbeeld 9 cps bij 37° C vaak gewenst is.

5 De cardiale veiligheid van de mengsels volgens de uitvinding is vergelijkbaar met die van het niet-ionische contrastmiddel alleen en verrassenderwijs soms hoger, en altijd hoger dan die van het ionische contrastmiddel alleen. Dit blijkt uit de onderstaande proefresultaten van coronaire perfusie van geïsoleerd konij-10 nehart. Ook de systemische veiligheid van de mengsels is groter dan van het ionische contrastmiddel alleen en verrassenderwijs soms groter dan die van het niet-ionische contrastmiddel alleen zoals blijkt uit de onderstaande proefresultaten van intraveneuze LD5Q onderzoekingen.

15 In het algemeen worden bij toenemende verhouding ionisch contrastmiddel en niet-ionisch contrastmiddel de viscositeit van het mengsel lager en de veiligheid groter hoewel daarvan soms pas iets merkbaar kan zijn bij aanwezigheid van een aanmerkelijke hoeveelheid ionisch contrastmiddel. De optimale verhouding ionisch-20 en niet-ionisch contrastmiddel ten aanzien van viscositeit en veiligheid moet dan ook van geval tot geval worden ^«stgesteld.

De röntgencontrastmiddelen volgens de uitvinding kunnen eenvoudig worden bereid door de mengcomponenten afzonderlijk op te lossen in gesteriliseerd water en de oplossingen te mengen of 25 door de mengcomponenten na elkaar of gelijktijdig in hetzelfde medium op te lossen. Om ionische contrastmiddelen op te lossen worden farmaceutisch aanvaardbare zouten gebruikt zoals die van natrium, calcium en/of N-methylglucamine. De zouten van N-methylglucamine (meglumine! hebben minder voorkeur omdat deze geen grote viscositeits-30 verlaging teweegbrengen. Ctadat zij echter het ionisch contrastmiddel doeltreffend oplossen kunnen zij dienen om de pH in te stellen.

Behalve de mengcomponenten kunnen de röntgencon-trastmiddelen volgens de uitvinding verder nog toevoegingen bevatten zoals natrium (als natriumhydroxyde) om de elektrische geleidbaarheid 35 te verhogen (in een hoeveelheid van 150-200 meq/1), calcium (als 800 2 3 88 i * 5 calciumchloride) als een integrale elektrolyt voor het bevorderen van de samentrekkingen van de hartspier (in een hoeveelheid van 5-10 meq/1) en voldoende N-methylglucosamine om het ionisch contrastmiddel op te lossen en de pH in te stellen bijvoorbeeld op 6,8-7,8, 5 Zoals reeds vermeld wordt als niet-ionisch con trastmiddel een middel gebruikt dat als waterige oplossing stabiel is, zoals het Ionische contrastmiddel. Onder een "stabiele waterige oplossing" wordt verstaan een waterige oplossing met een aanvaardbare bewaartijd of opslagtijd die niet behoeft te worden gelyofili-10 seerd of gereconstitueerd alvorens te worden gebruikt. Voorbeelden van niet-ionische contrastmiddelen die een stabiele waterige oplossing vormen, omvatten N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-tri-iodo- 5-(2-keto-L-gulonamido)isoftalamide, N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-tri-iodo-bis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)benzamide, L-5-OC-hydroxypropionyla-15 mino-2,4,6-tri-iodo-isoftalylzuur di-(1,3-dihydroxyisopropylamide) en 5-{N-2-hydroxyethylaceetamido)-2,4,6-tri-iodo-N,N'-bis-2,3-dihydroxypropyl )isoftalamide. Deze opsomming is vanzelfsprekend niet uitputtend.

Voorbeelden van niet-ionische contrastmiddelen 20 die als waterige oplossing instabiel zijn, omvatten N-(N-methyl-3,5-diaceetamido-2,4,6-tri-iodobenzoyl) glucosamine en 3,5-bis-glucon-amido-2,4,6-tri-iodo-N-methvlbenzamide.

Voorbeelden van Ionische contrastmiddelen in de mengsels volgens de uitvinding omvatten farmaceutisch aanvaardbare 25 zouten (bijvoorbeeld van natrium en N-methylglucamine) van iothala-minezuur (5-aceetamido-2,4,6-tri-iodo-N-methylisoftalaminezuur), diatrizoëzuur (3,5-diaceetamido-2,4,6-tri-iodobenzoëzuur), ioxaglyl-zuur (2,4,6-tri-iodo-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-(2,4,6-tri-iodo-3-N-methylcarbarayl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl)glycylaminobenzoë-30 zuur, Amerikaans octrooischrift 4.065.554), metrizoëzuur (3-(acetyl-amino)-5-(acetylmethylamino)-2,46-tri-iodobenzoëzuur), ioxithalamine-zuur (5-aceetamido-2,4,6-tri-iodo-N-2-hydroxyethylisoftalaminezuur) en iodamide (3-(acetylamino)-5-/ (acetylamino)methyl__/-2,4,6-tri-iodobenzoëzuur). Het is duidelijk, dat ook deze opsomming niet 35 uitputtend is.

800 2 3 88 6

voorbeeld I

Bereid werden waterige mengsels van het niet-ionische röntgencontrastmiddel metrizamide (N-(N-methyl-3,5-di-aceetamido-2,4,6-tri-iodobenzoyl)-glucosamine, Amerikaans octrooi-5 schrift 3.701.771) en het natriumzout of natrium/N-methylglucamine-

zout van het Ionische röntgencontrastmiddel iothalaminezuur (5-aceet-amido-2,4,6-tri-iodo-N-methylisoftalaminezuur, Amerikaans octrooi-schrift 3.145.197) met een totale jodiumconcentratie van 37 %. Het water bestond steeds uit gesteriliseerd water voor injectie. De 10 pH van de mengsels was op 6,9-7,8 ingesteld met meglumine, IN

NaOH of IN HCl al naar gelang. De waterige mengsels van natriumio-thalamaat of natrium/N-raethylglucamine-iothalamaat en metrizamide waren bereid door elke mengcomponent afzonderlijk op te lossen en de oplossingen te mengen. De totale jodiumconcentratie van elke wate-15 rige oplossing van 37 % is in gewichtsdelen per volumedelen. Waar nodig bevatten de mengsels natrium in gelijke fysiologische concentratie (150 meq/1).

De absolute viscositeit in cps bij 37° c werd bepaald aan 25,0 ml waterig mengsel met een Brookfield Model LVT 20 Synchro-Lectric Viscometer voorzien van een U.L. Adapter voor de spindels onder gebruikmaking van spindels voor een draaisnelheid van 12, 30 en 60 omw./sec. voor viscositeitstrajecten van respectievelijk 29,1-50,0, 10,1-20,0 en 0-10,0. De temperatuur van 37° C werd gehandhaafd door de u.L. Adapter buis geheel ondergedompeld 25 te houden in een waterbad van 37° C, De viscositeit van de mengsels is aangegeven in onderstaande tabel A.

30 800 23 88 ί * 7

TABEL· A

Viscositeit van mengsels van metrizamide en iothalaminezuur

Samenstelling Natriumconcen- Viscositeit bij tratie meg/liter 37° C, cps A. Metrizamide 37% I 0 niet bepaald B. Metrizamide 37% I 150 18,7 C. Metrizamide 28% I 150 13,0 (a)

Na/NMG loth. 9% I

10 D. Metrizamide 18,5% I 150 10,0 (b)

Na/NMG loth. 18,5% I

E. Metrizamide 9% I 150 9,5 (a)

Na/NMG loth. 28% I

F. Na/NMG loth. 37% I 150 9,1 (a) G. Metrizamide 31,5% I 150 9,2

15 Na loth. 5,5% I

H. Metrizamide 28% I 243 9,2

Na loth. 9% I

I. Metrizamide 22% 1 400 7,6

Na loth. 15% I

J. Na loth. 37% I 970 3,56 20 ---------—-- (a) gemiddelde uit twee bepalingen, (b) gemiddelde uit drie bepalingen.

Bepaling van de acute intraveneuze toxiciteit aan muizen.

25 Groepen van 2 of 4 volwassen jonge Zwitserse mannetjes en vrouwtjes muizen met een gewicht van 17,6-24,7 g werden intraveneus geïnjecteerd met de in onderstaande tabel B aangegeven mengsels in een dosis van 4-14 g I/kg lichaamsgewicht en bij een injectiesnelheid vaniml/min.. De LD5Q werd bepaald op grond van de 30 cumulatieve 7-dag mortaliteit, De resultaten zijn in onderstaande tabel B samengevat.

800 2 3 88 8 *>·«* O' * \ + OH γο *h ai r* in in m «-<

1/) Η «Η *H *H <H

O O' 31 - tf TP rf

-ΐ S \ S

m m § 9 ·*? *p n s \ (3 η »h ts n

9 *H

*Q 9 •g &

go CN CN CN

flj M CM \ \ "S

N O' <H C (N O

Tl u « +) 9 > 9 & ε « GO* in C ÏJ( ‘ i t ία h \ *h v \ J> i—i W «Η «Η ΓΟ Λ to > O' h 9 w 9 Λ &! U)C! Ή to

O'S U -H CM (Ν'? CN CMfICN

ÜN 9 Ο) Ο V V N N \ V \

i-H +J o T-I o C rr CN o *1 O

S 3 to Ό « ε j g“ fl ω > M +) ny cn cn « 3 CJCO X \ V \

< +) 3 10 -H CN CN CN

Eh H N < 9 9 +1(3 (N CN Hf •A ·<-) 10 \ V* V.

US «“· CN

Ή 9

X H 5 N

o «5 -N· X X

+> >0 -H C

+) 9 0 -p N 1-1 3 3 9 9 I +>

§ 1 H OCOOOOMC

> *h · \ c inin in in in in ^ c «J +i u tr «-h .h ^ ~h ~h <-< cn rr 3 +) G 9 u 9 ο ε g so'*' Ή

9 Η Η Η H

3 Η Η HH dP <#> Η H dP <#> HH HH

U in in in in f£ dP d(» dPc»P «-^c»P <#P Λ»<»> r* t'-coaiODcoa'i-'^incooicNin m m cn »h ^h mm cn cn^h § .

O' ΌΡΌΌ+ΙΌ'Ρ'ΟΡΌ Ό Ό

(3 <Η+!·Η·Η0·Η0·Η0·Η H -H

•rt Is § § H § H iH i; ! ; S;

H <C G 9 9 9 9 9 ,C 9 ,C 9 .C

H N nnununon-pn-pn-p

9 rt fi -Η Ή 2 -HE -H £ -HO -H° T^P

+) M9HMZfcafcZViH*iHtoH

(0 +)9+)+)^.+)^.+)^.+) -3 +J

G 90)9999999999999

§ S^SSSSSESSSEZSZ

(Ü ·········

w <03UQWfcOWH

800 2 3 88 » * 9

Proeven asai geïsoleerd konijnehart.

Bij de hiernavolgende proeven werden vrouwelijke Nieuw-Zeelandse albino konijnen net een lichaamsgewicht van 2-4 kg gebruikt.

5 Coronaire perfusie van geïsoleerd konijnehart werd uitgevoerd met geoxygeneerde Chenoweth's oplossing (J. Lab. Clin.

Med. 31:600-608, 1946) met de volgende samenstelling: NaCl: 119,8 mm/1; KC1: 5,63 mm/1; CaCl2: 2,16 mm/1; MgCl2: 2,1 mm/1; NaHCCy 25,0 mm/1. De aorta was bevestigd aan de perfusienippel van een 10 Snderson-Craver Heart Perfusion Apparatus (J. Pharmacol. Exp. Ther., 93:135-141, 1948), De oplossing werd op een temperatuur van 37-39° C gehouden. De perfusie werd uitgevoerd onder een constante druk (ongeveer 55 cm water), De myocardiale contractiliteit werd bepaald met een Grass Model FT,03 Force Displacement Transducer verbonden met 15 een Grass Model 7 Polygraph. Het elektrocardiogram (ECG) werd gemaakt met een Grass Model 79 Polygraph met rechter atriale en rechter ventriculaire bipolaire lontelektroden. De hartsnelheid werd bepaald uit het R-R interval van het elektrocardiogram.

De contrastmiddelen werden voorverwarmd tot 37° C 20 en toegediend als bolus-injecties van 4 ml via een zijarm van het perfusie-apparaat. Bij de proeven met alleen metrizamide (geen natrium, samenstelling A) werd slechts één enkele injectie per hart uitgevoerd. Al de andere mengsels werden toegediend als meervoudige injecties tot 3 doses per hart voor zover het hart tot de controle-25 toestand tussen de injecties terugkeerde.

De door de contrastvloeistoffen geïnduceerde veranderingen in myocardiale contractiliteit en hartslag werden berekend als het percentage verandering ten opzichte van de controle na 15, 30, 60, 120, 180 en 240 sec. na beëindiging van de toediening, 30 De cumulatieve invloed van elk mengsel op de contractiliteit en hartslag werd berekend als het relatieve oppervlak onder de kromme dat de som vertegenwoordigt van de gemiddelde deviatie ten opzichte van de controle (ongeacht het teken) bij elk post-injectie observatie -interval.

35 Het elektrocardiogram werd onderzocht op het 8002388 5 10 voorkomen van aritmie. Bij ventriculaire vibrillatie werden de contract!liteit en hartslag niet bij de analyse betrokken. De resultaten zijn samengevat in onderstaande tabellen C, D en E.

80 0 2 3 88 « « 11 ft

o4oir-ms,vomco*H

• CNCNt'-CS—<S*OCl

H'-lCNCSCNHCNCNCN

& φ >s Ό * 14 α> S μ <0 η .η ή ^ υι π ο β ,ϋ οι ,ν$ η ,νο r- μ ο ^ Μ «ο cs V) s η *-< οο η in co μ υ cs r-> in ίη H CS rH τΗ I V ^ τΗ Μ Φ Φ 1 Ο > η CP Ρ +) φ 10

Η |J

λ ö > » ιη ,ιο r- ,« m ,ιη σι ,η e es co η η ω s1 .σι > ηΦο * +| - »+ | » - +1 - -+1- -+1- -+1- - + i - -+1,- ** ui μ co in m in s co inc σ h w in no cs r- m

(Qw CS CS ·-( I Cl TH CN CS

Η τη Ό *

φ HM

P P « η m TJ w n ,cn co .r- vo .co m ci co th m »-« es σι n in 2 Sao - + - - +1 - - +1 - - +1 - - +1 - --1-1- - +1 - - +1 - jj cl § ei n o cs s· vo S' s' c s* r-r- co m *h c vo ü ‘ +j »-ι h «* s· η η -η η n S' <o P w * S ® +1 g 2 0)

o HOW

Η Η O

Φ +» ® vo in ,sr sp ,o th c co .s' h r» co ,m f" . i00 ^ , i^" in 001 -+1- -+1- -+ - -+ - -+1- -+1- -+1- -+1- - (0-0 0 o o m V* co s r- inc nn r- -h cs o 10 cl p ρ η m s' cs co vo η σι h »-i «η es σ r- 0 P P § 1 ^ (0 C 1 ci λ ο σ o e ® u — 3 C » ö ® h sj cm cs ,oi es r- σι me ,>-< s ,m © .s* n es n .r- rfHQ μ ίιό vo 'ov e m h s* σι vom os1 mm r- co σ

SgS 3 ® - h s vo es vo es es s< *-· es mes S Ό Η I I 1 1 Η Ό fit! «J P (0 Φ 5 $ 3 2“ m ,cs m .*-1 c m σ r- co o s m o vo ij 3 (dl 'co o es m co σ es o c- co h co mvo co twdPCom es vo t" σι f- S3 1 Φ % 1 2 57 I η o o o c o e n g ^ . \ cmmmmmms

(S μ o tf1 »H ·-! «H TH »-4 TH CS

N -PC®

•H 10 O E

U 2 0 — +

E Η H Η H

Μ Η H HH#c#>HHH OPdPHH

% mm mm >> <*> # dP# --dPOPdP -**>(#> tv. r-v co ei co co o co f- «nmcco tg m n es <-< <h csn n cs

H

Φ — w w &>- ® fU φ φ ΦΛ Φ & ΦΛ & φ ® D>ü V Ό Ό 4J Ό 4-3 Ό -V *C Ό

e φ Η H *H o O H 0 ,0 Η H

C ήτι E E EH ëh E η H E* E·

S HH N σι NCO NOr-NUOlNÜOOm N U Cl N + VO

ffl Η H -HSHSHES HO HO

Ό " H U II U II U B II H[ S II U Z II S II U H || h Η II

W WW +1 +J +> -s. -P -s, +)·-«. V. P P

0 ÖP ®S ®S ®<0B®<0S®i02<02 ΦΦΒΦΛΒ H WC E^ E— SB— EZ— EB— S— EB— EB — > E w C10I0 · * · * * · · ·

H 03— <! CQ CJ O W &< U W

8002388 12 έ ft 0 <<0

• CS

<— Η <N

0 ê « s 01 « ~ > Η ~ 0) ΙΛ ,N o « ® o - +1 * p > t< Tf ιη ιη Λ P P CN 0 ® (0 h p h Si Ö > ft H o o οι Ό u oi o ,oo s •t—, ό c ‘+| * o

H U O ro vc P

4J λ ^ «h

lD

P Ό S

Og S

ft δ

4J n ^ O

4J nc * +1 - P

H CM Γ" C

V +j i-f CS «-) P

P Λ •na) o Η Ό λ Ή H CÖ UP® fr

►4 Ο Ό oi S

Ο Λ Ό O 0 > P H VO rp ,τρ -- « p e I -+1- (¾ c! ® ο «η «-I e > 0 fr n in it 1-1 ow 3

fr fr H

s s > u iH t4 01 Φ P S Ο Ό ►4 ο V ro cs ,V0 K Ό Ή I i +i * ®

CD Ej Ό If) if) Η H

< (3 ® «-) in cs «J

P 0 P

« P O

>oi P ·

Λ If) 00 ,[1 V

<#= S *-) 1+1 * II® 1 η o oi

o r» ιη V

I I o 1 S ^ S ~ p cs

3 Η P

Η ·\ M s p ο tr . 5 PS® c p > «ΟΕ c ® 2 υ — sp )ö h

S ID

° & «5 H S > Ή

Η Η P

HP 0

cs in ft O

cs 1-) 0 > <p ®

01 ® H

Φ -p P

-r| i lj

P φ « P

fro Ό H s ti « -rt «0

•H *n S · 05 O

H u 3 ,0 -1

Η H N P CD

® Η O

PH P Η || ft

01 (C P O

SP Φ Λ s 0 S S Z ~

S A3 H

id iD · ® ω — h os 800 2 3 88 13 α & . co cn cn m in σι m

HCNCNo-i^mmcN

a Ό

M

Φ J? et a m n n ^ m in ,Ό 'i' , .H f' , iri § o '«-< «-» «* «η *h m »-<^-1 c cn mo *-· Μ Λ CN I 1 Φ & Ü φ Λ β ω ö) > w 4J in o rn .in io o m *-< o r- ίο ,ο .w ? h no -+1- -+1 - - + 1 - -+1- - +1 - -+L·* _Γ+*^ Ό ns «w co cn »h o c *-· cn *-< m m *-· «

•H > > -« I

φ MO) Λ 0) Ό Η + S *Έ m m c r- r- ffi .o cn ή ,cn r— co r- ,ιο S To So -+1° -+1 - -+1 - -+1- - +i - ‘ +1 - rC β C\ ΚΩ CN CN C *-< If) ID*-* «"· φ ·ηΌ H J *+ 10 3 §

Oi + 0 n in Φ , u c, +1 » a Ό ® co m ,'ί ,m io .in oo in r- σι r- cn ο ,m n· ^ >o I -+1- -+1- -+1- -+1- -+1- -+1- - +i- 04J grio 'cn m in O or- v cn m cn ino «-<

ö W & « m I I

i-l 10 rH Ό |£ Φ Ό

S II C -H

H ö in E

<0 ι-> Φ in £ ö «2° cn m σι ,ιο ^ in cn σ « r- m m - ,co coo ·Η I -+--+1- -+1- -+1- ,-+1- - +1 - p^· +1 - j S u & m r- cn ic m cn coo om *-< r- cnr- »-i c ® fi <-« I I I I 1 7 1 W β *0 Ό *H 1 § φ y § s ^-O® φ T3 in 00 ,10 rn > 00 - co ad <? ,oo r- Ί . ιΊ •p a > ®-+1- -+1- -+1--+1- -+1- -+1- -+1- b in η I ic _i r- «-< nt <h c r- cn r- m *h «-i

SndP+OI I I 1 1 ^ N Ο I 1 •H O.

Vi Φ +) e> 1 è - B 3h oocooc a hh · v. o m in in m in m nj vi u Ο *h »-i '-i *-* 'i ** > + ö g (0 Ο Η in SO-'

*gj H W Η H

rn Η H Η Η Λ> # Η Η H <X> dP

a in in in in 5 <*s <IP <N> c^> — — i#p dp <#P -- S r- c— οοσιωοοσιωι- ^ m nnpncN»-i«-iCNmm s > in o o +3 a» φ ο λ <ΰ έ <o A 4 « O O^O <0 Ό Ό-ΡΌ+ΙΌ-Ρ+Ι *0 H d V *H -Η τΗ 0 -P Ο ·Ρ p O *P * > ·ηί”ι & S §H §H ëH H S’fi a r-ι a ns— β n ns n! ns λ ιο +j fl Ητ-i Non n oo Nür-NCONOO'Oin νοοί β Ή ·Η Ή ε —IS Ή I ε Τ*Η..

*)Η H II Μ II H s II U S II Μ S II S II Jj II

in ns -Ρ + +J \ + \ \ \ _ + · _ a jj φ 2 φ 2 φιβζ οβζ suz ηζ ιι λ ζ 3 ü ς ^ ε — sa- sa - sa - zw εε--

Ê ID

H(rt · * · * · · · w-' «; CQ U Q w lit u 800 2 3 88 14 ft 81 • VO o η n in & § > ιβ n in ,·η m n 0 d O - +1 - -+1-

rf n cm -4 ή X

— CM I Ü

. H

Ü » N

0 — ft no) 0 W apj +> W VO ,CO Γ- .CO Ö

Η β O * +1 * -+1- O

a η ω m «η »h τ-t +j > > ^ MO) >2 51° §

d Ό X

•h h « on ,o on ,vo o)

to a o »-+1» *+1»· 4J

»0 a cm f- h f- cm

•η ·0 «-» 4J

a § I

4J Rt H β « O 0 , Cn a ft + to d o o o > Ό ® ifl in ,in »-· ,co w m hoi -+)- -+1- W 0 1-10 M· i-4 i-4 m 0 > Λ 0 cn I ri ΗΌ + 0 >C 0 d H T* n § ► cam a

Cl C C Ό id Ü -On VO ,VO VO , .ΓΗ H I -+1- -+1- a

¢0 M Cm M1 --I ro cm H

(¾ 0 g 1-4 I «I Λ £n <0 +J I +> sc o <3 a +) · h η m „ u 0 ό m .00 r- .ο II a > Oh - +| - - +j *. a 0 1 C rf in 0 dP +) O 1-4 CM go I I S 't

0 CM

1 * § 6 — > S H en c 0 •H · ->- <0· Ο Φ i-l u o tr cm m< c a 13 § I 0 t Z ^0, H d

> H

Η Η W H H

0 u dP dP dP dP ft Ο ¢0 Cl CM in ft 0 CM CM i-l O > ,- <W 0 n a h

0 -HO

X! ο o a +5

Cl Ο Ό Φ Η d da *h >H a o •Η -r*> g · g · Pi 0

Hd 0+:-- a +: — Η H N 4J IC N P (!) 0 -HO Ή 0 4-) H Vl H || )4 H || ft n a +> 4J ft d4J a a z a a z o 0d 2 2-^22^ e a h a a · · a W —' S3 Η P5 80 0 2 3 88 15

TABEL E

Aritmogene Invloed van mengsels van metrizamide en iothalaminezuur op geïsoleerd konijnehart.

g Sêunenstelling Natrium- Incidentie van Ander verschijn- conc. ventriculaire selen van (meq/1) fibrillatie aritmie

Aantal gevallen per groep % A. Metrizamide 37% I 0 1/10 10 Geen B. Metrizamide 37% I 150 0 0 Geen c, Metrizamide 28% I 150 0 0 Geen

Na/NMG loth. 9% I

D, Metrizamide 18,5% I 150 1/10 10 Geen

Na/NMG loth. 18,5% I

15 E. Metrizamide 9% I 150 1/10 10 Geen, maar onge-

Na/NMG loth. 28% I wone ECG golf- conformaties F. Na/NMG loth. 37% I 150 1/7 14 2/7 A-V blok (a) G. Metrizamide 31,5% I 150 0/9 0 Geen

Na loth. 5,5% I

20 H. Metrizamide 28% I 243 3/9 33 2/9 A.V blok (a),

Na loth. 9% I PVCs (b) I. Metrizamide 22 % I 400 1/9 11 6/9 A-V blok (a)

Na loth. 15 % I

25 (a) Atrioventriculair.

(b) Premature ventriculaire contracties.

De fysico-chemische en toxicologische eigenschappen van de bij de in het voorgaande beschreven proeven gebruikte mengsels zijn samengevat in onderstaande tabel F.

30 800 2 3 88 ρ 16

3 I -P

3 ·' Ό Ή Μ -Η «

Ο Ε 4J

3 »7* •Η Ö> Ü Η Ή 3 Φ X ν « Tf ο m ιο σι ο ^ η >0 η· νο in r>n ι~· νο © ® -Ρ 5 H 0) 0 © Ό •Η Η Η Φ Ο g Κ Ό Ο « _ β •Η Λ -3 §Ρ β ,ρ φ ^ Ν «ΗΛΕ Ο Ο Ο Ο Ο (ΝΟ Ο η ι-« β> β> 4J μ Μηττ om Ρ -Ρ 3 ·Η ** Ρ Ήη h Φ ϋ -Η ι< Β Ή 3 Κ ο 3 0-¾¾ (β 4-> > Μ 'p « Φ h η η > φ φ _ ιΗ φ φ £ VO'sr^f Ο Ο 03 νο (Ν ο Φ νΐ η η in rf ν ο »η r·» ρ- ο co +) 0 β ^ 0> Λ Μ β

3 Η Μ W

I 88

S

> ϋ

Sg Φ 00 ©· ή Ο «η Ο 00 ο Γ- Ο Γ~ C0 Γ> Ο Γ-* ο, ο ^ Η & 0 « « Λ < u ja P-i (0 0) · β w > ο m νί «-< c ο ca m ττ φ g · ηνιη r> ο cm Ν’ m Ο S -Ρ ^ -* •Η Φ υ· t-oomwcscNio φ too] Λ ή ft ιοοηοσισ'σιΟΓ' υ > U τ-4 τΗ ft (0 Ή

0> I

ο *3 · \ cc ο c οο m ο ϋ μυς? o m κι m in in tn ^ o

*fW 4J ΰ Φ *H rH *H <*H r* CN

x © o E

o s o —

-P

g Η Η Η H

W H WW «#> # WW W <#»<#> WW WW

Φ in in in in ü r* ρ* co o coco σι co r* ft in co σι (Νΐη

oj mmrvjwwtNfntncNCN'W

w ft© ^ V φ Φ ®Λ «Λ Φ Λ* Λ Φ © β ο ο 'C'c'a-P'a-P'c-P-P'c ό ό 0 ö •d'd-dO'riO'riSS'Ö τί ij •Η -Η Ε Ε 6 η Ε Η EHW §*§·§* (fl r-J ©3© © © β .3 © J3 © -3 >, Η Ν Ν Ν (!) NO ΝΟ Ο Ν -Ρ Ν ·Ρ Ν -Ρ fc, φ ·Η Ή Ή £ Ή £ Ή £ ë ·Η Ο Ή Ο ·Η0 s s ΰ at si < ΰΜ sH a" Λ ··♦·**··· w <cqoe«fcü«w 800 2 388 17

Voetnoten Tabel F: a: hoe hoger de waarde hoe toxischer het mengsel.

b: laagste LD5Q/LD50 mengsel x 100 c: Rel.opp. voor elk mengsel/hoogste rel.opp. x 100.

5 d: Rel.opp. voor elk mengsel/hoogste rel.opp. x 100, e: %(incidentie van ventriculaire fibrillatie + A-V blok)/(hoogste % incidentie van ventriculaire fibrillatie + A-V blok) x 100 üit de resultaten in tabel F blijkt, dat de mengsels met het meeste metrizamide het minst toxisch zijn. Verder 10 blijkt, dat het toxiciteitprofiel van al de mengsels beter is dan dat van het ionisch contrastmiddel alleen en voorts dat de viscositeit lagers is dan van oplossingen van alleen het niet-ionisch contrastmiddel.

Voorbeeld II

15 Te werk gaande volgens voorbeeld I werden de vol gende mengsels bereid.

Serie X: Metrizamlde/lothalamaat mengsels.

Samenstelling? A. Metrizamide 76,76 g (37 % I)

Water qs, ad, 100,00 ml 20 B. Iothalaminezuur 59,70 g (37% 1) +

NaOH 3,90 g (970 meq Na /1)

Water qs. ad . 100,00 ml C. Metrizamide 64,90 g (31,3% I, 85% van het totale % I)

Iothalaminezuur 9,20 g (5,7% I, 15% van het totale % I)

NaOH 0,60 g (150 meq Na /1) 25 Water qs. ad. 100,00 ml

D. Metrizamide 61,00 g (29,4% I, 80% van het totale %D

Iothalaminezuur 12,30 g (7,6%, 20% van het totale % I)

NaOH 0,80 g (200 meq Na /1)

Water qs, ad. 100,00 ml E. Metrizamide 53,70 g (25,9% 1, 70% van het totale % I) lothalaminezuur 17,90 g (11,1% I# 30% van het totale % II) 30 NaOH 0,80 g (200 meq Na /1)

Meglumine 1,80 g (92 meq Meg/1)

Water qs, ad, 100,00 ml F. Metrizamide 46,10 g (22,2% I, 60% van het totale % I) lothalaminezuur 23,90 g (14,8% )> 40% van het totale % I)

NaOH 0,80 g (200 meq. Na /1)

Meglumine 3,70 g (190 meq Meg/1) 33 Water qs. ad. 100,00 ml 800 2 3 88 18

De pH werd ingesteld op 7,0-7»8 met een kleine hoeveelheid NaOH voor de oplossingen A-D en met meglumine voor de oplossingen E en F.

Serie II: Metrjzamide/diatri2oaat mengsels 5 Samenstelling: A. Metrizamide 76,76 g (37% I)

Water qs. ad. 100,00 ml B. Diatrizoèzuur 59,600 g (37% I) +

NaOH 3,890 g (970 meq Na /1)

CaCl_ (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100,000 ml

C. Metrizamide 64,900 g (31,3% I, 85% van het totale % D

Diatrizoèzuur 9,200 g (5,7% 15% van het totale % I)

NaOH 0,600 g (150 meq Na+/1)

Water qs. ad. 100,000 ml D. Metrizamide 64,900 g

Diatrizoèzuur 9,200 g 15 NaOH 0,600 g ++

CaCl2 (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100,000 ml E. Metrizamide 53,100 g (25,6% I, 70% van het totale % I)

Diatrizoèzuur 18,400 g (11,4% I, 30% van het totale % I)

NaOH 0,800 (200 meq Na /1)

Meglumine 1,940 g 20 Water qs. ad. 100,000 ml F. Metrizamide 53,100 g

Diatrizoèzuur 18,400 g

NaOH 0,800 g ^

CaCl2 (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100.000 ml

De dH werd ingesteld op 7,0-7,8 met een kleine 25 hoeveelheid NaOH voor de oplossingen A-D en met meglumine voor de oplossingen E en F.

Serie III: Metrizamide/metrizoaat mengsels.

Samenstelling t A. Metrizoëzuur als 60,8 g (37% I) zout van Na 852 raeq/1 K* 4,2 meq/1

Ca"" 46,2 meq/1

Mg+ 34,5 meq/1

Meglumine 756 mg

Water qs, ad, 100 ml 35 800 2 3 88 19 B, Metrizamide 64,7 g (31,2% I, 85% van het totale % I)

Metrizoëzuur als 9,6 g (5,8% I, 15% van het totale % I) zout van: Na* 134 meq/l K* 4,2 meq/l

Ca** 7,3 meq/l

Mg 5,4 meq/l 5 Meglumine 119 mg

Water qs. ad. 100 ml C. Metrizamide 76,76 g (37% I)

Water qs, ad. 100,00 ml

De pH van de oplossingen A en B werd ingesteld op 7,0-7,8 met meglumine en die van oplossing C op 7,0-7,8 met NaOH. 10 Serie IV: Metrizamide/ioxaglaat mengsels.

Samenstelling: A. Metrizamide 76,76 g (37% I)

Water qs. ad. 100,00 ml B. Ioxaglylzuur 61,700 g (37% I) +

NaOH 1,940 g (485 meq Na /^ 15 CaCl- (watervrij) 0,091 g (16,25 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100,000 ml C. Metrizamide 53,100 g (25,6% I, 70% van het totale % I)

Ioxaglylzuur 19,000 g (11,4% X, 30% van het totale % I)

NaOH 0,600 g (150 meq Na*/1)

CaCl„ (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca++/1) 2Q Water qs. ad. 100,000 ml

De pH van de oplossingen A en C werd ingesteld op 7,0-7,8 met NaOH en die van oplossing B op 7,0-7,8 met meglumine

Serie V: N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-tri-iodo-bis-3,5-(2-keto-L-qulon- amido)benzamide (MP-10007)/iothalamaat mengsels.

25 Samenstelling: A, MP-10007 89,9 g (37% X)

Water qs. ad. 100,0 ml B. Iothalaminezuur 59,79 g (37% I) +

NaOH 3,750 g (937,5 meq Na^l)

CaCl- (watervrij) 0,175 g (31,25 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100,000 ml 30 C. MP-10007 75,577 g (31,1% I, 85% van het totale % I)

Iothalaminezuur 9,520 g (5,9% I, 15% van het totale % I)

NaOH 0,600 g (150 meq Na /1)

CaCl- (watervrij) 0,028 (5 meq Ca+ A)

Water qs. ad. 100,000 ml D. MP-10007 89,9 g (37% I) 3g Water qs. ad. 100,00 ml 800 2 3 88 20 E. Iothalaminezuur 59,70 g (37% I)

NaOH 3,90 g (970 meq Na' /1)

Water qs. ad. 100,00 ml P. MP-10007 79,9 g (32,9% I, 89% van het totale % I)

Iothalaminezuur 6,6 g (4,1% I, H%+van het totale % I)

NaOH 0,44 g (110 meq Na /1)

Water qs. ad. 100,00 ml G. MP-10007 70,1 g (28,9% I, 78% van het totale % I)

Iothalaminezuur 13,2 g (8,1% I, 22% van het totale % I)

NaOH 0,88 g (220 meq Na/1)

Water qs. ad. 100,00 ml H. MP-10007 60,2 g (24,8% I, 67% van het totale % I) 10 Iothalaminezuur 19,8 g (12,2% I, 33% van het totale % I)

NaOH 1,32 g (330 meq Na+/1)

Water qs. ad. 100,00 ml I. MP-10007 50,2 g (20,7% I, 56% van het totale % I)

Iothalaminezuur 26,4 g (16,3% I, 44% van het totale % I)

NaOH 1,76 g (440 meq Na+/1)

Water qs. ad. 100,00 ml 15 J. MP-10007 40,3 g (16,6% I, 45% van het totale % I)

Iothalaminezuur 33,0 g (20,4% I, 55% van het totale % I)

NaOH 2,20 g (550 meq Na+/1)

Water qs. ad. 100,00 ml

De pH van de oplossingen A, B en C werd ingesteld op 7,0-7,8 met NaOH; de andere oplossingen behielden hun oorspronke- 20 ....

lijke pH.

Serie VI: N.N,-bis-(2>3-dihvdroxypropyl)-2.4.6-tri-iodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isoftalamide (MP-100013)/iothalamaat mengsels. Samenstelling: A. MP-10013 85,6 g (37% I) 25 Water qs. ad. 100,0 ml B. Iothalaminezuur 59,7 g (37% I)

NaOH 3,750 g (937,5 meq NaVI)

CaCl2 (watervrij) 0,175 g (31,25 meq Ca /1)

Water qs. ad. 100,000 ml C. MP-10013 71,974 g (31,1% I, 85% van het totale % I)

Iothalaminezuur 9,520 g (5,9% I, 15% van het totale % I) 30 NaOH 0,600 g (150 meq Na+/1)

CaCl2 (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca""/!)

Water qs. ad. 100,000 ml D. MP-10013 85,6 g (37% I)

Water qs, ad. 100,00 ml 35 800 2 3 88 21 E. Iothalaminezuur 59,70 g (36% I)

NaOH 3,90 g (970 meq NaVD

Water qs. ad. 100,00 ml

P. MP-10013 75,3 g (32,9% If 89% van het totale % D

Iothalaminezuur 6,6 g (4,1% I# 11% van het totale % I)

NaOH 0,44 g (110 meq Na /1) ^ Water qs. ad. 100,00 ml G. MP-10013 66,77 g (28,9% 78% van het totale % I)

Iothalaminezuur 13,2 g (8,1% If 22J van het totale % I) NaOH 0,88 g (220 meq Na /1)

Water qs. ad. 100,00 ml H. MP-10013 56,50 g (24,8% I, 87% van het totale % I) 10 Iothalaminezuur 19,8 g (12,2% I» 33% van het totale % I)

NaOH 1,32 g (330 meq Na /1)

Water qs. ad. 100,00 ml I. MP-10013 47,94 g (20,7% If 56% van het totale % I)

Iothalaminezuur 26,4 g (16,3% If 44% van het totale % I) J. MP-10013 38,52 g (16,6% If 45% van het totale % I)

Iothalaminezuur 33,0 g (20,4% I, 55% van het totale % I) 1,5 NaOH 2,20 (550 meq Na /1)

Water qs, ad. 100,00 ml

De pH van de oplossingen A, B en C werd ingesteld op 7,0-7,8 met NaOH? de andere oplossingen behielden hun oorspronkelijke pH.

20 Serie VII: iopamidol/iothalamaat mengsels Samenstelling i A. Iothalaminezuur 59,700 g (37% I)

NaOH 3,750 g (935,5 meq Na+/1)

CaCl_ (watervrij) 0,175 g (31,3 meq Ca /1)

Water qs.ad. 100,000 ml 25 B. Iopamidol 75,5 g (37% I)

Water qs. ad. 100,00 ml C. Iopamidol 63,900 g (31,3% I, 85% van het totale % I)

Iothalaminezuur 9,200 g (5,7% I, 15% van het totale % I)

NaOH 0,600 g (150 meq Na /1)

CaCl_ (watervrij) 0,028 g (5 meq Ca+ /1)

Water qs. ad. 100,00 ml 30 De pH van alle oplossingen werd ingesteld op 7,0-7,8 met NaOH.

Van de mengsels uit serie I werden de viscositeit en totale acute intraveneuze mediaan letale dosis (LD^Q) bepaald aan muizen. Van de mengsels uit serie II, m, IV, V (A, B en 33 c), VI (A, B en c) en Vil werden de viscositeit, cardiotoxiciteit 800 23 88 22 in geïsoleerd konijnehart preparaat (GKHP) en acute intraveneuze toxiciteit bepaald aan muizen. Van de mengsels uit serie V en VI D-J werd alleen de viscositeit bepaald.

De absolute viscositeit bij 37° C werd als volgt 5 bepaald.

1) kleine volumina (ongeveer 1,0 ml)

Voor deze bepaling werd een Wells-Brookfield Model LVT Micro-Viscometer gebruikt met door het monsterbakje circulerend water van 37° c. Het water werd op voomoemde temperatuur 10 gehouden met een Haake Model E-12 Heater-Circulator. Een CP-40 roestvrij stalen conische spindel (tophoek 0,8°, diameter 4,8 cm) werd gebruikt bij een draaisnelheid van 6, 12, 30 en 60 omw./min· voor viscositeitstrajecten van respectievelijk 25,8-51,4, 10,3-25,7, 5,2-10,2 en 0-5,1 cps.

15 2) grote volumina (25,0 ml).

Voor deze bepaling werd een Brookfield Model LVT Synchro-Lectric viscometer gebruikt voorzien van een ü.L.

Adapter voor het vasthouden van precisie-cilindrische spindels met een draaisnelheid van 12, 30 en 60 omw./min. voor viscositeitstra- 20 jecten van respectievelijk 20,1-50,0, 10,1-20,0 en 0-10,0 cps. Een temperatuur van 37° c werd gehandhaafd door volledig onderdompelen van de U.L. Adapter buis in een waterbad van 37° C.

De acute intraveneuze toxiciteit werd bepaald zoals beschreven in voorbeeld I. In de meeste gevallen werden alleen 25 globale bepalingen uitgevoerd waarbij de contrastmiddelen net zo lang aan 1-4 muizen werden toegediend totdat voldoende gegevens waren verkregen voor een benaderde mediaan letale dosis (UD ). Voor 50 volledige LD^q bepalingen werden tenminste 8 muizen per dosis gebruikt. De daarbij verkregen gegevens werden verwerkt volgens de 30 methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap., 96:99, 1949).

De cardiotoxiciteit in geïsoleerd konijnehart preparaat (GKHP) werd bepaald zoals beschreven in voorbeeld I. De resultaten zijn samengevat in onderstaande tabellen G-M.

35 800 2 3 88 23

TABEL G

Serie I: Metri zamide/iothalamaat mengsels

Samen- Verhouding niet- Ionisch Viscosi- i.v. LD_ , mg 1/ - stelling ionisch jodium zout teit bij ^ en ionisch jodium 37° c, ^9 (vertrou- cps> x_ wensgrens 95% I-A 100/0 Geen 17,00 13.000 (11.920-14.178) I-B 0/100 Na 3,56 8.600 10 (7.780 - 9.506) I-C 85/15 Na 12.08 14.000 (12.442-15.752) t-D 80/20 Na 10,14 14,750 (14.038-15.498) I-E 70/30 Na/NMG 8,01 12.000 15 (10.680-13.483) I-F 60/40 Na/NMG 9,86 9.000 (7.697 -10.524) χ

Brookfield LVT Synchro-Lectric Viscometer

Uit de resultaten in tabel G blijkt, dat de 20 viscositeit van het niet-ionische contrastmiddel (metrizamide) door vervanging van jodium daarin door een ionisch contrastmiddel (iotha-lamaat) wordt verlaagd zonder dat de systemische veiligheid aanmerkelijk wordt verminderd tot een verhouding niet-ionisch jodium en ionisch jodium van 60:40. De mengsels I-C en I-D blijken beter te 25 worden getolereerd.

800 2 3 88 x « 24 fi.4 * 5 ai > •rt 1 ΐ a s s s s Η S «0900 rtj N 8 O' O' O' O'

H

φ S #> in m ro r> rr to + + + + + +>Όκ \ \ n \ \

It *t β CN Η Ο Π CN

4-) «OS l" cs f f< Ο » Λ I till! 9 M-l · 9 +1 f* Γ- CN · 0 'tj h «C (NO Ό 0,94-1# 9* Γ" Φ ft ft ft a + + r- +> + 9 2 43 Ο X \ \ + \ \ 43

0(399 9* inO'N.Mt^ W

OKS ίο com*-tiom H

ϋ X 'f + I I I I I 9 X! a 9 0- 0

<0 men H

Μ P +J O OOCOO 9 9hI\ c omooo > oh o mp-mmo • 9* · f * · * »

05 Ö>0> m CO CN Γ0 CM CN I

9 · S ·-* h —t ft ft t-4

9 B ft f H

01

c + s S

1 9 o' X ~ Ü

+) * — CM I

4J ft 0 0) c rpOCfNrn H

9 tur-fi, 9· ΤΓ ·— — m - h K9 o m o * «*·>·> O'.

ο Ο Φ 9 <N CN Cl — X

►3NU5T-1 ft ft ft T-1

H ft ft -H ^ Ο -H

« Η > Λ g H

C il 2 9 P 9 „ O \ > •ri & 9 9 2 9 9

Ό Ü O U 2 U H

V. 0543 \ ·\ \ \ · -P

9 ft 3 9 9 9 9 9 5*4 O

Ό fiO I 2SSSS 99 ft ON *3 g ε h 2 2 9 ε 9 · N 0 U 9

ft 0 _ H

u _ g « g £ ii Xl 9 ft 9 9

φ Ο H > > H

2 01 Ό „ _ H

ft 0 U φ Ή -0 4-. ft Ή It ho Kt Ό Λ H ft Λ 43 ft 10 0 C <tt 9 43 05 9 9 •H 9 -ri H 9 9 u η ö oommcc ι u 9 dO N o ft ft r*5 ro 0 >! ft m ft O ftv^'s.'vV. β 4-1 9 & c v* w in ο ο λ ft η G β ft OCOffiP'P' OH 9

•it 9 Ö » O

β Pi O' ft 3 £ W »4 0 5 -43 £ ft |t <0 g HO E> H 9 9 0 ^ > s 8 « i

•Η jQ

& M-t fc 2 +: 43

Ift < « u D W fc 0 9 > 3 ft I I I I I I 0 ft 9 ft Η HHHHH it β

S 9 H HHHHH 03 X

9 + -, Μ X

mm xxx 800 2 3 88 25

Uit de resultaten in tabel H blijkt dat tot een verhouding niet-ionisch jodium en ionisch jodium van 70:30 de viscositeit van het niet-ioniech middel (metrizamide) door het ionisch middel (diatrizoaat) wordt verlaagd zonder dat de systemische vei-5 ligheid vermindert. Uit de resultaten van de geïsoleerd konijne-hart preparaat (GKHP) proef met betrekking tot de cardiotoxische werkingen blijkt dat de myocardiaal verlagende werking van het ionisch middel wordt verminderd, in het bijzonder bij de calcium bevattende mengsels. De aritmogene werking van al de mengsels was 10 lager dan die van elk van de mengcomponenten afzonderlijk.

800 2 3 88 26 ü <*» p Φ p* fe 5 ö s |

$ W §> N

0^0 C # h n 4J « + + O +> Ό X \ \

« tt-H « O TP

<W ld O β CN H P» ή ta λ - i » i Φ & § o < co O «J -P Λ> Ή Μ Λ + 4J ü X V> e! Kt id p* vo o i4 a σ> ιο v£> o x ~ i + + o o> Ό ld Di U O X o o c

β liN O C C

<0 w o in o id » · · · Ö > Bi CO *3· cn

φ . g *-i «H

fl Ή ^ r4 ® UI J-> *

C1 -HU

§ 5o *

g H P- 01 C O

w n o, co cn o H 4J 0 0 ». «.

id o τι m c 1-3 (Ö UI H «1 10 K 0 -» Λ «1 ca n > < -w 61 ΰ ® Λ id id Η 0*1 ÜO Ut! Μ < w s >2 n.2 ® Φ -HO «2*2 +j

2 o N 'ïc "ei 'ÏT ”ο> I

§ SS 22 · g N 03

Η B HO

u λ a > -η *1 O Η ·Ρ Φ οι Ό ο id 2 Η ο τΐ η C τ'. Μη ••ο -Ρ Η Η Η Λ ο Μ Η I Ο Φ Λ Η +J 01 Η Η φ Η I <4-1 φ Η Ε! C ΙΓ) Ο Ο •Η Εί 0 OHV. Μ φ Μ Η η \ C JC Μ φ θ' V» ΙΟ Ο Ο Η “3S ° ® - ai ό w a SB ο 0S £-< *Η •δ Η > Η Μ Φ ι-5 +> Φ Ο ë > ·η Ό Φ Η > φ

Η II

D> Ή c < « υ λ: · r η ιιι 0L· SH Η Η Η Ο Η Η Η Η Μ > g φ Η Η Η η

W W * X

800 2 3 88 27 uit de resultaten in tabel I blijkt weer dat bij de toegepaste verhouding niet-ionisch jodium en ionisch jodium, de viscositeit wordt verlaagd zonder dat de systemische veiligheid vermindert. Het mengsel van metrizamide en metrizoaat is aanmerkelijk 5 minder cardiotoxisch dan metrizoaat alleen en vertoont zelfs minder aritmogene werking dan metrizamide alleen* 10 800 2 3 88 28 a κ <*> Ο Γ' .

•Μ — fc S μ > e g Η (0ββ μ see < Μ p* »7»

Η -TV

Ο <3 ö <#> •Ρ 01 Ιβ (Ό Ü 4)¾ X + + e μ ή ί \ ν <ρ «sea γ·* ιθ σ>

Ή 1Β Λ ^ I II

Ο 04 Β « 3 ϋ «J +> #

IllC „

4J U X

ö «s «s ^ ιλ θ' ο n a ιο οο «3 υ a — + + +- ο e ιλ« ι-ι Ό ¢3 θ' Ο Ο ο e μ 3 χ ο ο ο ra e ν. ο ο tn Ö1 Ό * Η · · · δ «J > γο ΙΠ 10 Β ^ · gl *-4 *Η ***4 •Ρ e et -Ρ *~4 *η ·* Üi Ο ϋ (β 5 X C Tf C0 χ -ho η σι νο tn 0 ui r·' c, *- * •w ο η ο vc cs in i4 \ o ^ »* *h me to tn Λ Ό *H Ή rt -H > Λ

E-t S

NX! P

•η o +j ^ _ e

P oi 3 «S <d P

p -p o u u e e a n *v. > e so , e 5 o H I s 2 Ü ·· 01 *> -p · h s > e e u ή o -p •H 01 OS *P «$

p t-t 0 P <P

e Ö f-l P H

ωο 0 Ή •h xj e p I U m £ P 01 I Ή e -η o <w

•p Ö Ο O Ο P

a ο ν. ο η a e

H C ^ \ OP

e> ο ^ o c ή e is r-i o r· e •p e w d Ό S3

3E tj O

55 3 ΐ Ö Έ Oö >„ ί ! •»4

<W U

0« * I 5 *C ff) U 8 &Γ

SH I I I P

H > > > « >

ε e H W H

CQ W K ^ 80 0 2 3 88 * * 29

Zoals uit tabel J blijkt, is de viscositeit van het mengsel niet veel lager dan die van het niet-ionisch contrastmiddel omdat de viscositeit van het Ionisch contrastmiddel (ioxa-glaat) al betrekkelijk hoog is. Verder is in tegenstelling tot 5 andere Ionische contrastmiddelen, ioxaglaat alleen minder intraveneus toxisch dan metrizamide alleen. Maar de toxiciteit van het mengsel bleek zelfs lager dan die van de meng componenten afzonderlijk.

10 800 2 3 88 30 I I φ - 0 ο ο •η »-ι ιη 1 ί 2 5 ρ · · 0 < > > θ'

Η «"} X

Ρ 0 <1 X νο ο ö *> -· 0 η + + Ρ Ρ Ό X \ 'v ~ ρ ρ ρ « m ω 0 0 0 0 £ X -Η .Η -Η 33 Λ ^ X » » Ρ

β. C

S 4J Η S « Κ ·Η Ο Ρ 3* X 0 Τ< U «τ m Ρ Ρ 0 +3 <#> «· σ> -η Λ Μ Λ + + ϋ Ρ Ρ Ο X V. \ Ρ Ρ ö 0 0 ττ m X Ή οΜΕκσϊ'ίο ρ

υ Μ ~ X t I Ρ S

£ &

0 Ο» S

Ό ιη&ι Ο Ο Ο Ρ 0 W Ρ G .X COOP Ρ .-4 # 3\ 03 Ο Ο U 0 0 73 Η - * ' Ο Ρ ιη 0 · ω τη ιη ν 0 C ^ Φ ^4 w* S 3 · S φ 0 Ö Ρ -- Ό S' ε β ö Ο ·Η Ρ Ρ ,, 5 0 Ρ *· Ρ § 0 0 υ 0 δ tóg p X (Ν Ν ^ PCOOr'-CO'iTTCN Λ id ρο αι αι tn ^oinocflco ϋ

Jr-) in r- in «. * » « «. » ν *. ν » m

Ia 0 n m ci ro ττ tn Μσιηοο3θ»οισι 0 pa Js Uo m CNrtn m cn »-i τη Λ d ρ «τ'. W _.

Επ Ο Ή Ή » S

< > Λ i I

o A E 3 COP Λ o m s 0 0 0 . ., -4 -WO UOO P 0 4öN \ V ft 010 (U ο 0010 «00000 Pi*

s H IS203SSS22S 0H

.. M 0 S o

> E Ρ OOP

ί g 0 m P

0 OP Ό -Η ΤΊ «

Ρ WO Ö ί> ·Η H

Ρ Ρ 0 Ο I Λ rj

0 £3 τ', 0 P

wo w in p •η λ ο s λ

10 P 0 P

P ω S > p 0 1-) 0 p e c o in c c -η οι n m h tr· 0

do \ ο --H v^c*HO3P0rrin E> 0 P

Ρ O *H \ C --1 \ \ \ \ ^. P C P

tji ο\ιη c \ οι co o is in _ _ « a ü p c co -η o cc r- c in TT Ό 0 h

*1 3 P .C S

»0 0 0 0 3 S P W -Η

0 3 Ρ Ρ P

•CP 1¾ § ΐ

SI 8 I S

al» t ο n m Ή O' h *p · ft ι-t P fc 1 *_J φ RJ · g H rtfflo SU>

I 0 >>> OWfeOWHip X

ίο ^ itifiir K ?ί wm >>>>>>> xx* 800 2 3 88 31

Uit de resultaten in tabel K blijkt, dat de viscositeit van het mengsel (V~c) aanzienlijk lager is dan die van de niet-ionische component (V-A), De systemische veiligheid is iets verminderd maar toch nog volkomen aanvaardbaar. Bij de gelso-5 leerd konijnehart preparaat (GKHP) proef veroorzaakten zowel MP- 10007 alleen als Na/Ca iothalamaat alleen ventriculaire fibrillatie. Het mengsel daarentegen vertoonde echter geen enkele aritmogene activiteit. De contractiele krachtwerkingen van .het mengsel waren trifasisch en matig terwijl die van Na/Ca iothalamaat aanvankelijk 10 sterk waren en bijna volledige stilstand van contracties tot gevolg hadden.

15 800 23 88

X

32

X dP

X O #

φ O O

H »1 tn S *»*-* •H fa fa β M . · 0) < > > 0>

Η ·> X

0 < X o e <*> · +> u> + + O *> Ό X \ "v e 0 p -P Λ n on -rj

m Λ « B X +J

in S3 Λ — X I I ®

O i—I

H

fa · X *W

S Ü r; X ^ +» & M O <J VO ·Η Λ 0 « ·Ρ <#> ^11 *-< φ Ή Ρ Λ + + +J *Η +J ϋ X V V. ·Ρ ö Φ ιο «» ο υ Ρ ο ρ Β χ σι ή 5 ο Μ — X I I X Λ s . φ ο» ο <5

η ό mO'· ο ο ο 4J

Η Ρ Q JX 000¾ Λ φ Φ η ν. η Ο ο Λ η U) *0 Η ... ο φ tjilO* <Τι Ο Ο θ' ÖÖ>& ^ Ν Φ Φ . Β Ρ &>

Β Ε -Η ^ Φ C

<0 Ti 4J Ö g β ο 2 Ιβ Ή ο Β Φ U +) £ j 3 4-> Ν ν m omcofs^-tnrr υ Η τΗΟ X OOO-HOOOCOCNCNCN « ►3 « tn Γ" tn ·*». ïj *.·«.**·.·. ® H £ o ro fa N ^ co ·ς· <t O cn o C 03 Λ (B+J O U CN r-tfflcvi .-t »-i *h < O «Tl H Ö

Eh Η <rl -Η Φ ®

\ > Λ to V

Γ0 D> ·Η O Λ I Λ 2 SS . « s m · (ho υ u « 3 « fa ON \\Ό -PS*

2 O «J UJ Ö «J (O (C « Λ β ® H

η ISS«ISSSSSS g £ ·· IÖ O Ü Φ H -P ü « *rj

> S to in -P

£ Β P *W T-, Λ

φ U Ή Φ > ·Η H

•rt m Ό Ό I Λ H

p -H O C O Ή

Φ fi -r·. o P » P

WO o S Λ •Η Λ Ή Φ Ή 10 ε fe ή

Pto Φ φ -Η Β tr φ •wö oom oo^csnrfin > © Ρ c ο \ ο >-ι \ c η μ η rf ιη »_3 cr> ^ Ή C -Η \ Ο Η \ \ \ S. \ _ <Β 0> o\m c \ σι co > νο λ Ό ® η fits .Η Ο CO »-ι Ο CO Γ- U5 ΙΛ >51· r4 Λ ΰ η ο Φ ο υ ΓΠ -Η Μ -Η g Ε <Η -Η Ρ ο 3 λ: § ν Λ -Η Ο 5 g

8? «SS

2° ϊ S , m -η η Ό · Η\ ιΗ Ρ fa C Φ « 1 ί <«u OWfaOKWiB su>

C Η III I I I I I I I

φ Η HHH HHHHHHH

Β Φ >>> >>>>>>>

w Ίο XXX

800 2 3 88 33

Uit de resultaten in tabel L blijkt dat de viscositeit van het mengsel (VI-C) weer aanmerkelijk lager is dan die van het niet-ionisch contrastmiddel (Vi-A) en dat de veiligheid van het mengsel niet minder is» Bij de geïsoleerd konijnehart preparaat 5 (GKHPJ proef met het mengsel trad geen ventriculaire fibrillatle op zoals met MP-10013 alleen en Na/Ca iothalamaat alleen. Verder vertoonde het mengsel een stimulerende activiteit op de contract!liteit die door het Na/Ca iothalamaat alleen aanmerkelijk werd verlaagd.

10 800 2 3 88 34 [I 7 ï ο ο ο •Η in rl Ρ w ·»*·

5 · * S

•Η h Eli C

Ll . . φ < > > 0>

0 Η X

Φ Φ X

Ή 3 <#> ^ -* Ή 01 + + Ο Ο +> <0 X \ Ν Φ U ·Η ιβ η η *Η eu «c αί β χ ·η ν κ β ί« ι χ ι « ϋ Ι-Ι X -Η +J — X Μ ο Μ< σ> Λ ιβ -Ρ <#» *τ ω ή Η Λ + + Ή +J ο χ \ \ ·ρ C Λ « ^ ^ Μ Ο Μ 6 d X cn 2 Η Ui- I X I Λ 0) w 01 5 ί 3 ο ο— ο ο c -Ρ ε Ό ΙΠ0> Ο Ο Ο (β hQi Ο Ο Ο Η +ι Φ ί-3 \ .»» ο <0 *0 Μ η (J\ θ' (0 <0 * Η Η Η 6 fi > Φ θ' 3 β · ε « Η Β Ή — *-»·£+ Φ υ § Λ -U „2 4J Ή Cj Ο ς ο Φ υ δ £ •Η 4-> Μ (Ν Η ϋ j ν, -wo χ σ σ> ο « Κ Η ΙΛ Γ— WJ ·*·.«. Ιβ CQ Ο όσια Ν 1C Η Λ < Ό υ ο ·~· η

Ε-ι τ η -ο < > G

ε *η ή ι - β

δ > Λ Η +J

α η νι ή ο > β a η λ , - £ Λ u +j β ·* ma β β Μ I β Η Ή ο Ο Ο Φ Ο 01 W CN X V -Ρ U >1 >0 ιβ ιβ ® οι η η 2 12 Β -Η « · β ο > § β •Η Ü β -Η νι ε m ο -a β Λ 3 *Η Ή τι β W Ο ·Η > Vl ·Η Η m ό ι +> Λ η •Η ο 0 Ο Ή c τι νι δ to μ ο Ο Μ C Λ •W .C Ti I β Ti ι υ r ο > m u ίο νι β β Ti εη λ & ο •Η a coin £> U Φ Vi CO C \ νί C Ο» -Η Η τ Ο ν», >ι β Ο» \ ο ιη *0 W Φ Η GC Ο »1 ω Η £ 3 •we Φ Εη ο ο IQ Ή > Β Ή 3 S m J ri h ,§ -Η Q Ό § g Ö Ή Vi Φ £. >

> τι ffl <W TJ

I <H O II

01 ,X *W

η o ·ϋ Οι H O VI Cu C < O ü Φ Vl (Ö · 1 Ή til is CC u >

§W Η Η H

Η Η Η H

§2 > > > X S

W 01 XXX

800 2 3 88 35 üit tabel M blijkt, dat de viscositeit van het mengsel (VII-C) aanmerkelijk lager was terwijl de systemische toxiciteit niet opvallend hoger was geworden. Het mengsel was bovendien aanzienlijk minder cardiotoxisch voor wat ventriculaire aritmie en 5 myocardiale depressie betreft.

°e gegevens uit de voorgaande proeven zijn gedetailleerd samengevat in onderstaande tabellen N-R.

10 800 2 3 88 36 υ ο Γ η *Π <*>* λ λ ^ λ λ λ λ λ ^ Ή 0 Λ Λ Ο Ό Ο Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Q «W» ν»^ ># «««ο *w *—» *w 'w' w» v_* *·»» .μ 0· <n cn m io <n 0 oo o *-·*-< o o •rftO ****** * ^ % * * * * • fticior'vwtn’i rf n cn m o co c\ +J O «X PO (N «H r-< Ή »-<

β -H

o « 0) o 0 +> (0

0 hH

6 > § »

Ö» pH H

β V N

Ή W (T

w o> 0

Md ε O ® * H S 4J 0

ft 3 -H

O Ö O -P

H iON® e· Λ) S a ^ Λ ι^ι Λ Λ «*·ί Λ Λ Λ Λ Ο ι« J-+) ο co — ο ΜίΝ'-' — σ'ΐη— οοοΜοσι ig β οβ r- η »-f r" «-> in *-i£) mm cove m ο ο σι ο η ν)® η® σ\ <n m e m cd 0 *? m ^ 0 —ι *-ι ei μ ~ cs ^ 5 β β c ο ο u η 3 OO 0 00 00 0^00^2 00 0 0 02 02 00 ho 2 2 U 2 Ü 2 OS2 2U 2 2 22 22 Μ Η 4J pH β 0 Ο Ο <#> § 0 1^ 0 -Η JC Π Μ Ό Ο -Η Ο 0 β Ö τι ζ ΐ* af j ο I υ Μ ·Η 0 4-> Μ (Π ® «Η COOOCO Ο C ο moe Ο <β+> -Η β \ \ V \ C C Ο C ο ** ν £> 51 C-I00 β 0 C Ο Ο Ο ^ ·η ι-< «ί —ι Vs, V V \ u τΐ ocoo^Vs.'n.'s. Vs. in ο ο ο 0+j οι ^ ^ ^ ^ ο ο ο c ο roef' νο 6 β β β 0 0 τί 0 Μ Ο Ό •Η β 3 § β ο ο 3 0 0 J -Η •Η Β Μ Ό »3 0 0 Ρ Ή >1-1 0 Ό TJ 0 β 1-1

β J

> Ό +J 4-> +J 4-> μ μ +J

•3 0004J 0000 μ ε 000® μ 0 0 0 0 -Η μ SB 0 0 0 S § S§ § m £ W 0 0 NO 00000

p O0 Η I—I *p) N rH pH pH pH pH

H W H 0 0 >H iH tn®000 m ·ρΐ·ο i £ +J ii 0 χ; χ; £ ,c ο ββ +1+J0+J X μ μ μ μ o So 00·*.® 00000

δ H O WH02 HHWHW

•Η > ρ-Ι 0 üS o » j ® «

Cfl *0 VVV V

ri ε *h h *ri *ri *d *ri eSe^-fno SiSi OW 0 O ph Ό 0000

•H0NOOfH NNNN

I Vl Ή O c s τ'τ^τΐτ1

μ μ μ ph th 0 »h Η Μ H

® β μ i i ft +1 5 tl S

•H p 0 ft ft O $ $ $ $ 2ÜS2SH 2S22 800 2 3 88 37 ü

O

p- n 5 « 5 § 5 £ §ββββ£53ϋ

•W WWW

Λ ^ιλ es\ p* mm oh^cdovococncm η m * % «. - 2 n. cvjff> o in c m cNP-cNcnococNCNo φ Q ,-4 Tt CO CM CM <H H f>J Ή *1 _,

X

0) 8 0)

X

>

H

\ ï ^ ε x <a 3 X λ

N 2 o oS ?ΝΠ« ‘ O CO C£2i7£!nSmS

x!+j m o <n m * - *->x in«*-4t/)«— rMm'S'ifiHmc'jm'p Π r* ftjw H^fhlf5w HIT) ^ ΗΙΛ (N Π ^ ΙΠ ^ H M ^ ^ Ö)§ WW wwww WW W WW wwwwwwwww g§ 2 ll S*8ii 28 2 28 222222222

H ü O

iJ

Bi X! i

Η O X

> (0 Ό X O ti ΤΊ

X X

S I o j m 5 ino m c .-«in csm'ïw.HincNm^; g 2 Ö i2m ^ m - - cNm^m^-t^m^· tó Ö Λ V V V \ Sy \ \r \ \. Ny N* \ \. \ \ | t° £ ° S S § £ A % V „ g §

SS

0 o

> T-i rH

o

£ jj jj XX XXXXXXXXX

Jiiöiëx <0 <0 toestotototoesato t SS s *» 11 sgggggggg * $ 88 o s § § fiiiiiiii

mS .h S n Η HH XHHHXXHHrH

m2 XP x tr- <0 «β (ΒΛιββιΟιΰΛβίΟ 15 ij XX X e XX ΛΧΧΧΧΧΛΛΧ

öti <tf «J X x XX +)'ti+,,}i'tiiirtn,K

00 χ x £ 2 2 2 wmwwhhhhh

HO QQ Σ Η HH HHHHHHHMM

H

O

X Φ U Ό ffl β> ® ® W X Ό Ό Ό Ό e | =! t t S ph r- r~r~t-«r'-mmmmm

Sm Se S S oc oOCOhhhhh

xS NN S N co OOCOOCOCC

1 2 -η X X OO OOOOOOOCO

«j i) Ii Ij ü Li w «H iHHrHHHHHHH

Old jj 4J .p 4J (| I I i I I I I I I

3 8 II I I SI ilisèilll 800 23 88 38 ü o r^ m

/K

1-1 O Ό P ^ w

A

CN »9* P 0 - « •Η L· CO «3 o ü p

P

m

B

M

P

>

H

V

O

0

S S

k 0 * P 0) k Ρ Ή k 0

OP 0 P

N <0 Ρ 0

k O O O E

£ p in in s o o d m ρ m o u ia ju w w w o tn

PO W P

O d d <0 <0 (0 p > a oo z z u > i ,· O HO ' 0 k > o u e

OS k O P

W _ O P .* f

> E P 2 k E

Ad 2 _ e p ü ρ ΌΡΟ Μ Ό Ό P 0 01

•HO POEP

d T-ι o ρ p > ZO P <k 0 p A Ή x <n o

iJ 10 O P P

K P 0 Q 0 > k

CO φ p tn in O klP

<Pdto«H k 03 o o

eh do\^ ca ikS

p tn in i nop n* co m p p i

d d ·") H S O

p β) H * fi k

Ό 0 k 5 Ό A

a ε seipo o d p ΰ β> 5

A p d β 8 ρ R

k ό 8 ε ϋ ρ ω 0 0 0 ο , a _ >τ- Ο Ρ Ο Ό Ρ 01 0) ο Η β ρ ε k « Η > 03 Ρ η d 1 ο d ο 8 to χ *c ΰ ρ ο ρ o

Ό PP O k d Ρ O

P (0(0 fi P P | Ü g (0(0 Ρ O Ρ Z ffl ρ ε ε p o (o A 0 (βίο ίο p c d d 0(0 pp ft, i « 8 8

Olk (0« 0 O A 0 O

PP AA AU ,

titi PP A Μ Ρ P

00 OO ^ O 0 0 HO HH 4^ Ö 4J e ε p u c t· c· d d

p o Ό o P P

0 Ρ Ρ Ό Ρ p .d *0 P 0 P 0 0 OP 0 p 0 ft, ft 01 ρ P <W P 0 0 Ρ Ε Ρ P A P A Λ

d Ρ n 0 POP

ooi p »0 ë O Ë d C

P0 CP 0 k 0 '0 '0

Ik Cg Ο· K O' '0 '0 PP p (0 0 d l ft, —

PO ft 0 « Λ O P

ZO S H ^ www 800 2 3 88 39 . I dfi cn m ^ ^ I V k.

SO) to in o _ o m > d οι a o —< cn cn η Μ σ » o m w <5 v* % I ·. I » I - 10 σι *· m «η Scnv» n ft ro in cn cn σ> * '

0 O0 0 W «Η * *H *► oH »» o-4 COCO *"* CD

E tPO 9 «-1 VÜ CO * ^ B Μ M t? -4 -» -* n* I (0 +) D> w w s^ w

H 01 O H Ό O

Ό 01 I

-4 O'- 4-1 U

EC MO

ij 3 o ft me ij Q, ooooooooo

S mco w η H -4,-(,-4 *4 ^( -4 CN CN CN CD 00 CD -(-(-4 CN CN CN CN

Sc 0 0 NN\ N\\ NS'S \\s »S V>V\ 3 HHM CN m CO —( CN fs OJ >f [S —( CN CN CN in CO 0 0-4 —i CN --( cn c > 0 H Ü» o 4J « "S g s o < tn

J2 X

U T-1 jh m x oinooinomcoooccoocinoinccoc _j sT t . . ...... *.«.·, - S * Wkk s - ---- ft Η (ή h —( cn -¾1 mft-o r- co o won cocno p-ocn co cn o cn .¾ rjfj Q —(—(—( —I—4CN -4 -4 CN —I CN CN -4 -4 —< —(—t C O O'

C O Ο N

44 A

s«* § * « a Λ- " 4J w o

-4 r-* ο o 5 £ S

j; cn w N 55 Η λ

O

° ts

£ Ο > Λ I

β -4 O 0 -4 < C -rl 01 Ό £h +J -4 0 CO C τ'.

«Μ Ο _

> 4J *H A

41 φ Λ 01 O C O O O O C

-40 0-4 > >. > > 2 2 2 a d tI c o c ο o --( --( r4 “oco o c c c \ ^s o s ft ^

-4 3 C C

H —4 -4 0 ο Ό ·2 _ X 0 3 § •n 0 3

o A -I

N C Μ Ό 3 0 O 0 0 0 > T-.

c

O 4J

> 0

<0 E M

4J tn c c -4 -4 01 0 01 +J 0 3 -4 Ο ft < 0

I—I

Φ S o +j -y Ό to to to E -4 x * h <e <c g

+j E^^nOÊEO

Oj (0 O —· Ό O <0 N

(β NCO-4HH-4

U -H O C E <ti « M

4-1 14 -(-4 40 43 jq -y ö +1 I I ft 4-1 +) 0 0 O ft ft 0 0 0 ·Η

Ü ES2HHHO

800 2 3 88 40 co m m *-> I dp m

Pi m m co «I in in en ο oh co η ο ή o co in > C Φ Ji O *· * I ·> I » I O H *> * S \ «. in x* *y χ? O cm θ' * I cm no ϊ B H co Η χΗχ.χΗχ.χ-ιχ.σιΓ'· H h op 0 c* «? c - ino Φ D> η η h t·* Q P P w w w w 4 4J 0>

<W P

p a a a,

P

IS β a xtf x* CM -¾1 CM CM CO CO CO 00 CO CO CO 03 00 CD CD 03 00 CM x? CM CM M1 CM

O « \S\ SSS \W SSS VSN \N\N NN\ \N\ HHO CM O' CM CM O CM CO Xtf in rt in l£ O O' LO CO *C CO CO OfOCM O N rt Λ Η P *J Λ 0> § 0 < 0>

CP

0) x ooo ooo ooo oco oco oooo ooo ooo τ| N *· *· "X XXX XXX XXX XXX X X X X XXX XX» WH CD O CM in CO CD CO '•tf in O’ in 10 C CM CO 00 ΦΟ O CMCO^P CM CO ο*

ft HH HHH ΗΗΗ HHH HH rtHH HHiH

a cr· Ο Λ 0

j ϋ u O Ο O

O ® <g 0 S S 0 > h 43 υ g a u « as sx s ns ^ \ WOO 18 O’ (0 0 A 0 0 0 0 >wn a s a a a a a-a a λ § Ο Ο Ή w >a

Hi -ho w a -η m o

< H A

t o 4J η oomcoo m in Φ h c c ·η cm to rr h h

H a Η Ο V N N N N N

tj o \ \ m c c c mm h ο o co co t" ic oooo 5 § Ή e 0 3 Λ H P tp 0 0 > t~ 43 +; « 0 0 0 I o

0 N

r-t H

0 )4 5 0

HO

0 H C

Ό 4) 0 •H 43 Ό Ό

6 0 43 Η H

43 0 0 g g M 0 0 <8 0

0 N Η N N

P ft CP H H

43 P 0 P P

fi 43 X 43 +J

0 0 0 V Φ

CJ SHE E

800 2 3 88 41

I dP

> e S j? in o m in o o o —· 3 >— «. v ·. * ·« ** *· ^ II) H IN CN V y> 01 5 2 03 ino 3 Cji 0 p p h3 P O' Ή P P 0 ® ft mc& ΤΓ CN x-l CN O’ CN CN O' O' CN CN W ^ Ό τΐ Γ'Γ^Γ' Γ^Γ’Γ4 δ ff VN\ \NN \\V \N\ \VN \>X >>>

HHO r( (N ή »-i CS CN O CO *-i *-t *-< θ'-·»-* ΟΟΌ OOCN

ld Η P

P ld G> i %

< O

m S1 o o o o o o o in o cinc coo ooo ooo . V KVK fc. % ·- kWV ^ ^ ^ ^ v v ^ njH n n d1 ih es n o co in co r- d c in o oino vccoo

S«—« I v-« Η Η H «-t'-t'-l r-l Ή Ή rt Η Μ H rt CS Ό Ό CN

& Α β υ ο ν. υ . Λ cn Ε id ν^- et id ιβ ιβ 43 +j êoMüuuü o e 3 \ "n» o \ x \ v x.

S o o « « g « $ S Jf $

OWN E ES E E E E E

% tü > A$ 8 <0 Tl o O So o

Ki *H fC

M p 8 O e <n O in in in *C®tI po co «o co w t· ^ -g g ^ ^ ^ > .η r- r« cd r~ co ω m d e Ö τ| 0) Ό „ 3 S O 3 Λ -η P Ό « O > το « #> p Ö P -* o 5 «o p p <o ® n o id id <d <d τΐ

ti n η λ Λ S P

ρ τΐ &» E È ® ® 4j ρ id « <d h p

TO P P rj W (C P

^4 *H 0 Λ β ® Q £ Η Λ Ρ P 3

•0 < < X Ρ P O O

<0 U ® ® O O H Ö

nH Ό Ό Ό Η Η X O

£ -Η -Η -Η \ X H u

5 g £ g Γ- CO O E

M TO (d 8 C Ό Ό 3 ld N N N C C -H Tl p -rl -W -H O O £ *0 P P P H jj £ C p p p I I O. is O ® « « gj £* O v O E EESEW|9{ 800 2 3 88 42 <#> o» _ ti Ό H H U 0) 4)

igrQ m f-4 O PO IE tN W

in 5 po -4 .-i -4 ro cn co WHO + I I I + + +

H *? M

0) ® 0 i m O > +) Cr m c _ 0 4) & ui c

+) <*> H

tic u 0 0 4) 9 üj> +1¾ ft τρ *t tn —h r» co in oi r- tn m £j VD <Jl 00 t 0> «-< CO CN f- Γ- 9 ti Bi O + I+I+I++ ·+ + A 4) OU O 0 4»

Ui Μ K > H f-1 ti h

O H U

H U 4) LH

(De. in oom- -4 co ft S<0 uj - - — - T-ι n » ui * w * -

d 4JIQ O B· PO · · * 01 IC N H •‘PO - -4 ·Ν 10 N

O *H H rp - , ΰ 4) 4» PO.CN.rO.Ol.CN.-.

4» N a> 4» CN H f rl Η Η Ι+||+||+|·^-+|·Η+*|^+| ί! Μ + Ο +)+>+) 0 0^¾ 000 (0 Η ι4 f-l Η Η Η dP Η Η Η Η ι-4 C +> » Η Η Ή ο f* ο ο» —* u u u _ •Η ΓΟ ο— -Λ Α Α c co ·η η οο οο ( Vi — ft ΡΟ Η Η Η C - - - · ΙΟ ‘ Ν · +>ΰ +) &> Cr- Ο - «Η Ι+ι +J 4-1 -σι ΓΟ 10 CO CN - CN - ΙΕ - Γ- 4»ο ö δ δ pi ·ρ -Η , - , , ο , t- ,ο , +ί > ο η η -η po +·1 4) 4) 4) ι + | ο -Η —< +| f? +| γν +| <η +| ti Λ ο S * 4) 4» ΤΊ Η Η Η ti -ri 4) Η Η 0 Ο 0 0+) rl ί ϊ Η Η Η > Ο 04)4-1 3 3 3

PfUUOO τΗΟΟΟΟ 10 rj +) +1+JC «. f4 f4 Η - in Ν ft Γ- - j S ti ft Ό ΐ£ οι η 4 U U Ο C C - co - Ο - Έ - C ro ω οι S nou ι --4+) +> +) - -4 -in -po -in -σι - cn cqöo üfiOC t-.ö S ö lo.io.ifi.in vo.in, <40 o po up +| 4) δ δ po +1 »4 +·] »h +| oo +| r- +| η· +1 ^ ^ o .-.¾ >>> U O > · d

4»ï . ü O dP dP dP

S 3 0 4)+) h » m w ooc _ +)¾ +j — cc c c in -4 σι f4 O +| C -ff -4 -4 - - - rf fT in .-1 4)t~! gih ro cn in in oo co o tn ft - — - co - +) oog) ι -ή - ·*- - - rp --4 - cn o m oi fp -co •h ti 4 >0 in 01.¾ ¾ ¾ PO , o , Ρ- Η V u U U «H CU +1 Η Η H fp +1 ft -+I .1 +1 01 +| ) ·+! -4 +1

ι-I 4) 4)4)0 OOO

+) Ώ +) «3 OOO

0+) c d i OD D- O 4) i H 5) 4)4) UHUW £ A A 10 ^

+) 4J>0 01 OCCO-COPor-OluP

d Bi > 1—. in <h - +) +) +) - - - cu - -O-CM-10-

Od f4 «H -CO 4) 4) 4) 4Pf44p«Hicn -ie -¾1 -01

U f4 dP+) I , Tt -rl -rl Ol.CO.Ol.r-.C.PO

m c IE +| 2 2 Z ι +1 ι +1 ι +] CN +| cu +i in +|

4) ui H O

OH — H C- A i ,, Ό 0 O D ΰ U H « 4 C- 5 5

0 4}^¾ C O O

ü ¾ ti 0 ° O o

η Ώ Ο τι -4 N N

> Η Η V H f4

Sglr; O U U ~ — +)+)ΙΓ.

4)0) — — — O O »4 H 4 rl 0 0Λ—.O H --« H \ a ü c f" — —— —— —— Otn o ui ia 0 — — Λ o o— 2Λθ\-4ν.οο Ό tJ4 4) 43 43 ^ AC V.— C O — 4 o ia w w β «4 λ π + er. —η m fa

ε f4 d f4 H O^ O'V, 02 +)\ H CO HO

4 fl 3 i Γ- ro o EC OO 0\ oo i—' SU

U) 3 0— O— -4— fO— O—' N—' OO O'-· O 0 \ OOS NO OO CO 4 C H H NÜH ΝΟΝΟ

U 43 3 4\ OS OS S \ «o UO f4\ O O HZ HZ

+)fcH Μ0^ι0·-<0 O O A O +) U UW OU U U

04)¾ +> O IC I C 0.0 +1\ 0\ +)\ +} — +) — O > O β »4 Οι «4 0j»4 0·^ OOHO 4)0 00 4)¾ 0¾ υ-·η 2-gwgw^wöS eg § 2 η Z S'-Z’- 800 23 88 43 <#> σ> C3

Η M

|§® in -< CO uo cm in Mr 2 § + + ΐ ? ? + + 1» cp > &> <*» -p) V) © o +) <0 Γ- ni _ „ _ Γ? _ md cm cm vc o co o »( η o ic v n

Die Φ ί-ί m % S r- -«i <n -< -< nco on I + 1++ + I+++I + 0 « « > © 00 _ O' a, m vo - nr men - t- - - m - m---inpH - η m o nr in c »h m m -cm o σι -*h o cm © o) in in +1 I +1 ie +1 »-< +1 I +1 I +1 σι +| P Ό •Η Ό H *H *H £ ®S o PH r- oin° fn I. (JJ » fl » O * CO - Γ- — m pH C - o 4J Di ο -m -σι -m «-cm -co -r- 3 d d cm pr cm. in. pH ^o vo.m.

O o -5 -π m +j ph -p| cm +1 m+|cM+|m+|m+| > U fi Λ © W ® -H ~ > Η Ό tT- 2 η -η m m t- ccmco jj ii j/ o vo - o - - - - m - - d n-. co -1¾1 -cot- co μ1 o in —ph c cm 8© p| I VC M· CN m -pH -pH -CM O Tt -pH *5

ei g 2 +| Ξ +i S +i S +i S +i 2 +| 3 +i S

^ > 2 * $ B · Ο Ό ^ « o « u 5 a · w <o — 10

** ΌΟ C pH CO - - pH r— r— — m 01 CM

e>Hcm -- - ph in ic co - - - co in -- didtSi cm in m ph -h-i - co m r- - ph nr co ·η lUS £ 'f+lT+lS+l 3 +1 T +1 ? +1 ? +i Λ ® ® +1 ® S 5 » +> nin>o vc o m mmeo © >T-;3in cm c nr ph oo c min cm cc co - h pi ® pH -pH -pH -CM -pH -pH -pH -«ί HP ij % I c oi. in, oi . m . in . r- . w c cm +i <n +1 vc +1 vo +1 enr +! οι +1 *h +1 5 <4-1 d “ε S — P-. 2 «

in -H <C © P ~ ~ ‘d p4*0 © λ — λ p , , +J © co ο ο o © © p -p © d 0-1-. N n m o « <o 5 © s •H p| P hHN NO Η © g I u »d nonces σ | f jo rj +)0 +)m+>i^nz®iogH w

β V. β w -P V. K pH pH ® P

p4 “ pS -h O hH ©cno S 2 Λ Ö ©cc <e r- ό o s s pjp.dp-'d'-'P'— ® ιπΗδ \ p> -s. s \ \ \c +)m pm om > in Dpi © « 2 © © ©πΟρηΟρηΗρη --

4J U 5 U U 13 \ U U PH u PH U «U

ri J fl *)« 4Jp>m 4I\ l \ IV Di\ p- ^ n S Ο ®Ό © Ό ©dco Φ©0η«ΡηΛ 0« ©dOO© U^-m Σ ~ S'-''- SS SS SS HZ w~w-p-p 800 2 3 88 44 <*> o» _ d *0 H H k 0 0 Ό Φ

Ό d <5j* r^uSCN ncN

h 3 I I t I o I I

I fc 9 9 Ö > § B» O' d d

H # H

(0 k (0 0 (0 0 -U 'O m cm O O cn ο h Bid r~ Min «η aio nm nn ft o> 3 I 1+1+ 1+1+ 1+1 + 0 on η δα» ο» · s >

Ό W Ό H

•H 0 _ SB! tn 00 tjï cm in v co * cm o m pp

Bl d k 0 ·> »0 p- T-ι p p ID ^ * δ© 0Ό o **· » » · cs-h po*h m cm oo * *-· co «η k a c, r-i r? 0.0 0 0 *-< , *-« . , , C , .

+ 0 CM I +| Η Η ·Η I +| » +1 C +| N +| I +| CM +J

d d Ό Ό + + + 0 0 Ή *0 0 0 0

0 1-4 Η Η H

fi S Η Η H

0 d p-< 0 H ·+ Ή x; 0 ο o k k k m

O d — Η Λ ,Q Λ » 10 (“*··-· V0 V

oi x, οι λ co ‘ ή »i f) win *>- * * *· *· η τη +000 »-m in M-ι M4 *-»-i in in mm co »-< o *-< <0 rr oh ίο η η ™ 7 +1 0 0 0 7 +| o +1 ocT +1 in +1 * +1 ο +1 h u Λ d x nnn

0 0 ·η Η Η H

SO 0 Η H 0 0 0

d rl fl S Η Η H

0 0 0 + 3 3 3 0Nno0 ooo _ _ _ Λ

χ; + ++ o oo Η η h in <T> m <t i£> O

Oi o 0 c ό ic m « k + k *- *- - » _ *- οι O 0 Μ I - I 4-> + + in Tf co*-i mic c -ή com ·»? in μΟ η <#> o d 0 o m.d d d H d o m i +| 0 0 0 m +1 0i +| o +| 0· +i m +| cm +| «OP* · *-* Ό > > > < H m > * d E-ι l «00 op op <*> + d 0 0 +

00 · 01 01 COC

•H > AA w C O O

C +| ο ίο ,η ,h «p* mt^mooio0,0' 0 Οι h m cm - m-o-m-o - » » ·» ^

rC H d 0 0 I ^0»·». *p- ^0* p- m p- in p P-ι m CM O CM

iö+ η > Ό in 01.¾ Ό Ό m cm. O ,i0 >0 k u k ti t +1 η η h i +1 i +1 i +1 » +1 t +1 i +1 k 0 0 0 0 0 0 d+ Ό+0 000 0 d ddS S-&& + 0(3h 000 _ uöMtfl + + £ m ω 0d 0 η cm minco*ifi*pp0,icio + 0 > m m c - + + + - ·» *· cm -0C·· p ύ O H r-4 kv40 0 0 <-· CM H cn <* * O G ·“< 0S 0P+ I Γ- , Η Η H ^ CM.-H.m ^ P' , to 3 , o i +1 a a a ι +l » +1 » +1 » +1 » +1 » +1 *· OH’ Η Ό 0 0 . -p + το Λ S .. , H U 3 ΰ ti

0 d -p SS

ti 0 H IQ O 0 0 m 0 d o o o o

+ 5 -O *1 N N

L + η \ *H H

00ΙΛ Okkp-p

Eg + o >— + + m

Ol 0] «·”*"» /«1 10 *J «H

HHH 0 U Λ Ό SS

Odd w pp ^ + S ^p* pp q in Qm Ό 0 ~ Λ o O ~ a Λ O \.*H v^co lOtPH 0 Λ Λ —' +0+0 V, *-» O 0 V. 0 ^

Hd Ό w w β h «J η + (ji «o m Ό 1 H d Η H 0^- «a +v ^03 H«

+ Ό0 S p» n 0 SOOOO^doE'-'gU

013 0«-p «-Ip-p Ό--Ρ 0 'pp' Ν'-p 00 0W0 0V.

0OS NO CC OO HO Η H NU Η Ν0Ν0 k + S -H -Pp C \ O \ S\ 00 k 0 -H\ tr. 0 H a H a + k h ko-o^o 3 o x: u + u k« 0U k k dOO +0 (O IO ftO+\0\+'^vX'V.+. p-'+'-p o > o 0 p-< 0|<H ft<-< o 0 0 H 0 00 00 0 Ό 0Ό u^-m ς— S'- S'- η— HZ o a sa h a S'- s — 800 2 3 88 45 dP O» a Ό ft Η ^ φ φ «ό cm η ®* cn _ 'J'

Ό ö III I I O I

ft ® ε u Φ Φ o > O' fi dP ft Ü mm n CM ®* 00 VO η Ο n

XJIO »-* Γ~ -H «* TH fO 011*1 rtlH Plrt HH

0)Ö I + I + I + I +I+I+I + & Λ ο h S £ o in *-* cm r* co rn u ® ---CO-··*·*· j) iQ o O *-i O *-h CO t~~ «.«-I CvO CO»-* CO*-1 ^ ® n *-* +1 *-· + i Vs) +1 I + | cm +| *-h +} c +| Ό Ό 1 •Η Ό

« tH

-° I

H ®

Qf Jji ^ rjwei in co in co ®* cm «-< 0) Ü ‘ - - - — Γ** — - · O 4-) c> -w ο "Ο* «ή vo co m *h no *o o co vr

i_3 Li d fo k % ^ ^ , LH

O S *5 ίη ^ n +| n +| η +-1 n +| n +| ci +| o +|

> A C -H

os ® s K ® ft iw > Η Ό ' ® 0 ®

Li η Φ 4J4JHO σι η η n cm p- g β 10 --- — - - * Ο ΟΛΑ I voncoinn^j* in c n in coco m m* +

j ° G ö n vc +1 cm" +| ^+1 c + 1 in +1 co + | ο +| S

a > ~ 3 » < · o to 'g

Eh O ffl , , S

• in +1 10 ij w

®o CM 01 CM VO C **· Cnr-ΟΉ VO CM

ö> h *0 ro «. *k. ·». k *. k O * *> *· ^ * m * t; nj Vi i η --η cm cm μ* n -cm co cm η n - cm t-i

•w > ® in . »H . «Η , oi,*h,*h.oi, -H

i +1 I +1 I +1 i +1 I +1 i+l i+l *Q

« ® £ Ό 4-> " a a Tj ® ft t* G o) 10

Oj*rj ft in co cm n r- cm vo co o *H

m cm - *y - - - in·- «.-in*· -- r-i fi ft -cm -cm n »-i -on--» - »-* cm »-i ·*) dP +) I σ, σ·· . »-i , m , *i , O' , h c i+l i+l i+l i+l i+I i+l i+l Λ Ή λ ε" , .a *r β £

03 4J4-) —' ® X! v H

in -π ® ® 4-> , w w ,, "d

ÜO ooc® ® +J 4-) ® H

ο -η N N η Ο « ® ® ® P

•H -W \ NO H ® « § O

i a nonc-wg gi ε ε « ij 4JO 4Jn+r-na « « ® η m ® a ¢^¢-^44^. x η r-t g -¾ H *H Ή ^ ® λ ^ S'1 0 ί ^ Λ ?! ®ce ar-Qoss τΐ« 4)« ® •O 0 * v, s v-v- -x04Jin+inom > in ® ®ze® ®n O·*-» o*-· h^h — ft c *π υ Ό - *o CJ B\ h\ h\ w n E*Hfi ·Η S <H ® ft S, rlO \1D SW HID Ή M1 CM W (*1 S in ® Sz 8CJ ENi Er- n- co n co οω ws Ss 8< S\^ S- o« hw ii ii ii ii ii floe N« N® Nflin N O O -rj ii r* h ft Z ft Z ft -H fl Ο® Ο® E 2 12 2 2 2

+ Μ -H U U 1h \ UO - U -< U ® U

C®O 4J— + <-* m + \ I'm- I \ C- \ 0>0 ®Ό ΦΌ ®X3C0 ®® Αι® 0*® Ο® ®Λ0Ό® U'-'t-i Sw Sw 2 w w 2¾ SS 2B Η Z — — www 800 23 88 46

' *i I C

•H >4 ® *2 ~ W ® H rt Λ 0 <o > ® r -r r tO O 10 o

® ® C OOOOOC^O OOQOOO OOOO

H Λ T-i -< «"<

® 0 *H

Ό to Λ s -η o < B m S» I ® 3 ·Η Ή

Cv O «W 4J

•S w ® h r- o o o o o o O O O O O O OOOO

tn +» w h <*> ooom n (3 Ή Ή m -I m o ® « w Η > Η Λ & h tn φ Φ Ό Ή

Ό H 4J

h · no _ g » +J φ «4* <4· -C 'ί *4* ^ φ ΙΟ 10 ΙΟ ΙΟ Φ M< NP TT ^ 4J H C τι ή to Φ ie c Φ m < -h W Cl ^ o +J Ö N 2 \ Ü φ Λ 10 Z 10

OHO U U CS V, U CS

ü m 4 4 NS Ü «SStf'vSeeieie c -hm o υ w z υ υζυζζυυυυ O 3 CS V \ SS S S S S SS s s s s ,C > 00 <0 «3 «trio (0 (0 RJ fö « C~. β 4 4 4 O MN zzzszzzzzzzzzzz « c •Η φ c _ g o si X 3

•Η Φ OM

φ (0 Ό

Ot C H -HO

. « r* g T-.

►3 ιβ o W Φ Μ Λ (a £ # | o < o 4J0J ooooooo o m tn c c m o to in tn

En « r« Φ-h \ \ \ s c c c c « o η h

•Η n MC C C O C -I ^ -I \ \ \ \ \ S S S S

a do cooc'vs.'s s»totocoio ctointo Oö M «-v-H^^OOC O 03 CO P- C" 03 C" CO CD 03 ί 4 C1 » > Ö Ö •P Μ ® Φ Φ Ό

MM SB

cs al gi3 8 3 > C >1-,

Φ Cl U

c c *H 0 ^ U 0)

Mg Ό

dl 3 TJ

? Μ M -P -P -P .¾¾¾ <Π E ββ-Ρ <0 -P Rt ® <0 o o Ü nj (0 (3 4J IC iC-P<0««

Sn to g 0 <0 <0 0 S S 5 5 § ,C 10 (ΟΝΟΛΝ O 10 Λ 10 (0

’ O' C OW Μ Μ N Μ M NiHiHMiH

§q} to+l IC W M O' W M tT 4 4 4

® M C X4JW(0-P W IC .C Λ ,C

4J co 4J ιβ -P X <0 ^ £ •H 4J OO Ο Μ ® 0 Μ Φ0000

WO H HQSHC SHMHW

< g

pH

Φ Λ Ό o <0 ® « « « W Μ Ό Ό Ό *0

Mg *H ιΗ Μ M M H

C+J ε r- <n o g B B r~ m o om oomiö ίο ie o o μ ό

M (0 N O O M N NNCCM

IW -HOOS M -H-HOCg 4J4J W»ht-i3 H WWm«-i(0 OC +JII0: +j +J+JII& •HO ®cucuo « φ 5 & & fi

ZO SSSH S SEEZW

800 2 3 88 47

Voetnoten tabel Rs (a) ventriculaire tachycardie, multifocale PVCs, totale A-v dissociatie# PACs.

(b) ventriculaire tachycardie# multifocale PVCs.

5 (c) ventriculaire tachycardie, multifocale PVCs# totale A-V

dissociatie# ventriculaire stilstand.

De eigenschappen van de mengsels van voorbeeld I en II met inbegrip van de viscositeit werden gewaardeerd met punten van 0 (meest gewenst) tot 100 (minst gewenst). De punten-10 waardering is aangegeven in onderstaande tabel S. Daaruit blijkt, dat nagenoeg al de mengsels betere eigenschappen hebben dan de niet-ionische en ionische contrastmiddelen afzonderlijk.

15 800 23 88 t 48 i φ ® μ ο ό « λ ® Η Λ « Ο " φ S λ u η S Βι 4) Ό ® Ö Μ Ρ Ο σ' Ο Ο Ο Ρ'Γ·' Γ'ΙΛ •Η Ρ Ή © ® ΙΠ ·»3· V0 ^ Γ> ιο Ή ιο ιο mm s a n ετ>Λ ® 3 ® ® υ> G-Τ' r·» ρ Φ in c r« o es p* <r»c σ', o i4 -w m m cn o < E ^ ρ cn μ 4 OCOOOOOOO rf ΓΙΟ Η Tf ^ 10 CN O CO 'ί Γ- CO Μ’ 10 EC m «-·

I P

0 t) «5 4) P 4->

JJ -H 10 CN C CN »H TH Tf rn rl O ID

d ^ io r- o <n co co «s1 co oo r- ic Ο -H *4

U P

•Η P +j

0 «5 S

p p § 8 i-ι n n .m hcovp m io ic —f o c m -h in id > £ ic mm tt in in r* c c^Piovo

• -η Λ ^ ^ tJ

hop * 0 £ H c 1 \ ^ Ή 4) « WO Ό,

rn n 4J ·Η *H

0 ft g ο ^ <n ο -η en incBO'ü* j 014) 3cr~ id c~~ id io in in η (0 c ΓΗ -H JJ N*iin N Ή

« > -H

P ti „ S 4» « •C P Σ *

Ο -H

m Ό Ö -ri •Η Λ

1 O 4J 01 4} *H

vi g cm in m c c in cc cm

do m μ -ή· in r- cc N H

-h c \ \ \ \ \ \ r1^ £> tr. ommmccm\\ cm d d h co r- r- ic m cs cc *-< c ή V Ό „ 3 g ê -η P T3 4) 0 > Τ' IÖ

p P Ρ Ρ P

ο <0 <0 <0 « P

H 10 10 <0 10 <0 ε ε ε ε η Η (OplCPCftRig Ρ φ Ε (0 f—i (0 fH fi Ρ 3 *0 <π (0 (0 (0 Κ! <0 (0 ι—I *0 C ® ® 43ga)P4)è«P4)PP« ® © 0 •Α ΌΌ 'OS'OP'ÖS'OP'OPP-C Ό Ό Ν g ·Η Ή ·ΗΗ·Η0·ΗιΗ·Η0·Η0 0Ρ *Η ρ *Η ρ εε ε« eh e« §η gH η ο §§Η οι eSioieSieS η 3 3 ρ

(0 NNPNPNUNPNÜNÜU NNlC

ρ hMiöPHpgpHpgpSgü hHC

d JJ 4-) έ Ρ P\4J Ρ'ν.Ρ'νν.\ pp Ο φφιβ φ ιο Φ« (ΙΟ Φ« Φ3 3 3 φφ(0 υ ESHSëEëEiSSSSZSS ES2 800 2 3 88 ν'* 49 I α> α> μ ο ό « λ β Η id Ο -»

0) 5 Λ H

ί§ § β w ® η -t m Γ- ^ Ο σ, £ £ g •η -Ρ «η ο α> ιη νο m ι> vcvD ΐ"* σιρ- νο 8 α μ «ρλ Φ 3 Ο d C C- *5 Η Ü Φ ο ο ο c ^ ο ο go ο

U j Ο ^ ZL

< 8 - ^

£ & VOCOP'O 00 Ο SmS

3 η ui t" νο ο co co ο EC » ^-ι *->

I 4J ϋ Ή id O

Η jj ooovo μ ο *-< vc c co £ 3 ° c co S «nor- f' o *" 0 Ή ^ **

U -P

♦H

la s 2 s*2 n oo «-I cScNin o « o en £ g % ioSr-OOvotno «ct-.co >-hü ^ 5 ^ Ti g t ff

^ Λ β) O

» ε h 0 «p λ ^ ^

S fl} co co r* -c c V0 00 OOVO

w I® ? £ VO CS|CVC <N | o ® ffl

ë MN

s *s 3 B

EH ü «H +{ T, in Tl ® ® «ho ε s Ö *n ° Λ 1 o 4J 01 Φ «w ÖO tncoc C ir> c pcc K .¾ ^romc \ c > p 2 01 N \ S Ή OV.-I o > r a a Lc c c \ c vn \ cc \

g COr^f'C *· CO C •-ir'C

Ό P 8 O 3 £ «H P Ό O 0 > ft 15 S \ 55 *

+J \ O

+i <d « +> > p id <ö O £ ~ 2 o ie o \ *s n * „ p £

H 0 N ld o d o u SS

β N «H S N SN S \®,S

ί§ φ Tl 0> -ij 0) 4-> Tt ® ® H ^ i ® ® C C

2 φρ ό id ό d p 'S 3 tf, 5* i} 2 2 S m g fl « γ| Ή τΗβ ld ·Η «Η Φ S d pp** Ρ g Ρ go Ë ο -Η I Ë2 Nd @§οο m Β α ΐ3 (0NQ δ Β idO id id η η S Ν Ν Ο Ν «Η NNUUN Ν Ν

Li —ja* .^j *? ·Η Μ tó *Η *Η 2 ν, ·Η -Η «Η <0 <d £ ül isS \ ü ut sü ί ϊ\ \ δ ιι ιι 1¾ ι ι α ιι ι ιι ι 800 2 3 88

V

50

ο Λ S

Ό « Λ Ο Η « ' Ο « ϊ Λ Μ 0 0 0» ο Ό g Β h r» co r- νο ιο ιο ο οο •η ρ Η Ο Ο covo γ*» 03vc r*· oom co S h ΟΛ 0 9 0« O CU 'O Η p •riO ooo ooc ooo h T| o oooo o (9jg l-l l-l ιΗ »H Η Ή p & iu« ion iooï ino oh i o r- i o co iioo

K to *-* «H H

I P υ p « o pp too i o o i r- o c3 h loo too i r- o 0 p *< H lH *”*

ü P

P

o X p O P P p « Λ 4J ·,< «on o « r- oo c « co co c O «0 «O c» o«intn osmin o g " i "I "3

ê * « s I

K I P £ « > p p p o ra 0 O w

OP h h N

0 ρ \ c o n s o co *-ι h c cn o rao r-cio -h n o t~- noem ^ p 4J C *-! «-·«-< O*-1

CQ > C o P

O CS

J E h i-1 « W Λ 9 I » 8- « 0 P £j A o

< ra Ό E E H

rj» C \ P C \ P O \ P

c ö o m v* c m v. c m v.

ρ φ p co c p co o ρ σ. c

<C

9 §

Ü P

P Ό o o > -n pp pp pp « « « « « « « « « « « «

o i i i i i I

»0 PP P H rl H

P *£< «C Λ »C

E PP PP s p r-p-oo η n o 0 0000 (0 OCH Η Ρ ρ Η Η ό ό h h « CO ΟΟ Ρ P _ _ p oo«« oo«« SS«« p ρ ρ ü O ρ ρ ü o « « u u d I I V. "S. I I \ \ & CU \ V.

o αοι«« cu cu « « oo««

0 E S Z Z E E Z Z HHEZ

800 2 3 88

Claims

1. Röntgencontrastmiddel met een j odiumconcentra-tie van ongeveer 34-40 %, in het bijzonder geschikt van angiocardio-grafie, met het kenmerk» dat het röntgencontrastmiddel bestaat uit 5 een waterige oplossing van een mengsel van een niet-ionisch röntgencontrastmiddel en een Ionisch röntgencontrastmiddel# welke waterige oplossing een viscositeit bezit van niet meer dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C# waarbij het niet-ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een hogere viscositeit bij 37° c bezit dan het 10 waterig mengsel en het ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een lagere viscositeit bij 37° C bezit dan het waterig mengsel.

2. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk# dat het niet-ionisch contrastmiddel alleen in 15 waterige oplossing een viscositeit bezit hoger dan ongeveer 9-12 cps bij 37° c.

3. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bezit lager dan ongeveer 9-12 cps bij 37°C. 20

4. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk, dat de acute intraveneuze toxiciteit tenminste even laag is als die van het ionisch contrastmiddel afzonderlijk.

5. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk# dat de jodiumconcentratie ongeveer 37 % bedraagt. 25

6. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk# dat het niet-ionisch contrastmiddel N-(N-methyl-3 # 5-di-aceetamido-2,4,6-tri-iodobenzoyl)-glucosamine is.

7. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk# dat het niet-ionisch contrastmiddel 3,5-bis-glu- 30 conamido-2#4,6-tri-iodo-N-methvlbenzamide is.

8. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# met het kenmerk# dat het niet-ionisch contrastmiddel N-(2-hydroxy-ethyl)-2,4,6-tri-iodo-bis-3,5-(2-keto-L-gulonamido)benzamide is.

9. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1# 35 met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel N,N'-(2,3-di- 800 23 88 ν’ hydroxypropyl)-2,4,6-tri-iodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isof talaunide is >

10. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel L-5-cX-hydroxy-propionylamino-2,4,6-tri-iodo-isoftaalzuur di(1,3-dihydroxyisopropyl- 5 amide) is.

11. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 5-aceetamido-2,4,6-tri-iodo-N-methylisoftala-minezuur is. 10

12. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 3,5-diaceetaunido-2,4,6-tri-iodobenzoêzuur is.

13. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zout van 3-(acetylamino)-5-(acetylmethylamino)-2,4,6- tri-iodobenzoêzuur is.

14. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 2,4,6-tri-iodo-3-N-hydroxyethvlcarbamoyl-5- 20 (2,4,6-tri-iodo-3-N-methylcarbamoyl-5-N-glycylaminobenzoëzuur is

15. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel in waterige oplossing stabiel is.

16. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, 25 met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel ad-leen in waterige oplossing een viscositeit bezit hoger dam ongeveer 9-12 cps bij 37° C.

17. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel alleen in waterige 30 oplossing een viscositeit bezit lager dam ongeveer 9-12 cps bij 37° c.

18. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de acute intraveneuze toxiciteit tenminste even laag is als die van het ionisch contrastmiddel afzonderlijk. 35

19. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, 800 2 3 88 •k' mat, het kenmerk/ dat de jodiumconcen.tr at ie ongeveer 37 % bedraagt.

20. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk» dat het niet-ionisch contrastmiddel N-(2-hydroxy-ethyl)-2,4,6-tri-iodo-bis-3,5-¢2-keto-L-gulonamido)benzamide is. 5

21. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-tri-iodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isoftalamide is.

22. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, 10 met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel L-5-0i-hydroxy- propionylamino-2,4,6-tri-iodo-isoftaalzuur di (1,3-dihydroxy|>ropyl-amide) is.

23. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het Ionisch contrastmiddel een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zout van 5-aceetamido-2,4,6-tri-iodo-N-methylisoftala-minezuur is.

24. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 3,5-diaceetamido-2,4,6-tri-iodobenzoëzuur is. 20

25. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 3-(acetylamino)-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-tri-iodobenzoëzuur is.

26. Röntgencontrastmiddel volgens conclusie 15, 25 met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 2,4,6-tri-iodo-3-N-hvdroxyethylcarbamoyl-5-(2,4,6-tri-iodo-3-N-methylcarbamovl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl)-glycylaminobenzoëzuur is.

27. Werkwijze voor het bedrijven van angiocardio-30 grafie waarbij een röntgencontrastmiddel met een jodiumconcentratie van ongeveer 34-40 % wordt toegepast, met het kenmerk, dat het röntgencontrastmiddel bestaat uit een waterige oplossing van een mengsel van een niet-ionisch contrastmiddel en een ionisch contrastmiddel, welke waterige oplossing een viscositeit bezit van niet 35 meer dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C, waarbij het niet-ionisch 800 2 3 88 contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bij 37° C bezit hoger dan die van het waterig mengsel en het Ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bij 370 C bezit lager dan die van het waterig mengsel.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het ken merk, dat het niet-ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bezit hoger dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C.

29. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat het ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing 10 een viscositeit bezit lager dam ongeveer 9-12 cps bij 37° C.

30. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de acute intraveneuze toxiciteit van het contrastmiddel tenminste even laag is als die van het ionisch contrastmiddel afzonderlijk.

31. Werkwijze volgens conclusie 27, met het ken merk, dat de jodiumconcentratie van het contrastmiddel ongeveer 37 % bedraagt.

32. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat het niet-ioniech contrastmiddel in waterige oplossing 20 stabiel is.

33. Werkwijze volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat het niet-ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bezit hoger dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C.

34. Werkwijze volgens conclusie 32, met het ken-25 merk, dat het ionisch contrastmiddel alleen in waterige oplossing een viscositeit bezit lager dan ongeveer 9-12 cps bij 37° C.

35. Werkwijze volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat de acute intraveneuze toxiciteit van het contrastmiddel tenminste even laag is als die van het ionisch contrastmiddel af- 30 zonderlijk,

36. Werkwijze volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat de jodiumconcentratie van het contrastmiddel ongeveer 37 % bedraagt.

37. Röntgencontrastmiddel en werkwijzen voor het 35 bereiden en toepassing daarvan zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 800 23 88