NL8002025A - 5-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. - Google Patents
5-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002025A NL8002025A NL8002025A NL8002025A NL8002025A NL 8002025 A NL8002025 A NL 8002025A NL 8002025 A NL8002025 A NL 8002025A NL 8002025 A NL8002025 A NL 8002025A NL 8002025 A NL8002025 A NL 8002025A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- pyran
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- -1 benzyloxy hydroxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- OKVDJUIQORRIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OKVDJUIQORRIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMXVESGATWXZOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound CN(C)C=C(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 JMXVESGATWXZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHKLHVESCJBEG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylpyran-2-carbonitrile Chemical compound O=C1C=C(C#N)OC=C1C1=CC=CC=C1 NMHKLHVESCJBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMUAVNOJXJKPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 QMUAVNOJXJKPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHWXRBHKBPSZNT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC(C(N)=O)=CC1=O FHWXRBHKBPSZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEMHMSNBLSYOHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 SEMHMSNBLSYOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIBSADNOQIVNPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(OC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 XIBSADNOQIVNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPQDSDRQRADMD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylphenyl)propan-2-one Chemical compound CCCCC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 OYPQDSDRQRADMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMOVGLICMFTNK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)-2-(dimethylaminomethylidene)butane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C=C(C(C)=O)C(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NWMOVGLICMFTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOOYAAXBIYNQY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-(2-nitroprop-1-enyl)benzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=C(C)[N+]([O-])=O)C=C1 LSOOYAAXBIYNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroprop-1-ene Chemical class CC=C[N+]([O-])=O RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(O)C(O)=O RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 2-hexenoic acid Chemical class CCCC=CC(O)=O NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine;hydrate Chemical compound O.NC=1N=NNN=1 JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VKDIIYHXPBYZPL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=CN(C)C)C(C)=O)C=C1OC VKDIIYHXPBYZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVVYLZFDBDNQW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-one Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(=CN(C)C)C(C)=O)C=C1 DAVVYLZFDBDNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYSGWXYWJPGHU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenoxy)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-one Chemical compound CN(C)C=C(C(C)=O)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VSYSGWXYWJPGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIRVPGJOBURPV-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-3-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound CCN(CC)C=C(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 UDIRVPGJOBURPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGMAEFVJNPESF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-(4-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=CN(C)C)C(C)=O)C=C1 KEGMAEFVJNPESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCCCC1 OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- INFOENYJTYTSCM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyran-2-carboxamide Chemical compound C=1C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=COC=1C(=O)NC1=NN=NN1 INFOENYJTYTSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZYCPMGFFPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(=O)N)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 FAZYCPMGFFPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPPBPWTMQTEEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)O)=C1 ISPPBPWTMQTEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDIAAZMYYAUIB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=COC(C(O)=O)=CC1=O GQDIAAZMYYAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODGSVJRBBGAGC-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 UODGSVJRBBGAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHPEJMHPSQGCQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=COC(C(O)=O)=CC1=O ZPHPEJMHPSQGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOSFEFHEYDCIB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methyl-4-oxopyran-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(=O)NC)=CC(=O)C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 AHOSFEFHEYDCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQNPPVDAHALT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butylphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=COC(C(O)=O)=CC1=O HDBQNPPVDAHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNOQNHLYZTQD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(SC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JOMNOQNHLYZTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHHKLGLDBWISJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(OC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XQHHKLGLDBWISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXAZRICRZIONY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=COC(C(O)=O)=CC1=O VUXAZRICRZIONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZYSMJTSLPQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)pyran-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC(C=2NN=NN=2)=CC1=O OMZYSMJTSLPQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWAWFVWDVUMQO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC(C#N)=CC1=O KTWAWFVWDVUMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNTYFCWOWYKNW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC(C(O)=O)=CC1=O IGNTYFCWOWYKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZGGQOJNWIYLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=COC(C(O)=O)=CC1=O ORZGGQOJNWIYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFGIJBZOJFLSR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylbenzoyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)C1=COC(C(O)=O)=CC1=O RPFGIJBZOJFLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHYWNKRMFDEOP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1=COC(C(O)=O)=CC1=O UYHYWNKRMFDEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRDBFNLPGTRET-UHFFFAOYSA-N 5-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 XWRDBFNLPGTRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVKSYYVLIAHCW-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)pyran-4-one Chemical compound O=C1C=C(C=2NN=NN=2)OC=C1C1=CC=CC=C1 CHVKSYYVLIAHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QWAITQSYZCYOOL-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium methanimidate Chemical compound C[NH2+]C.[NH-]C=O QWAITQSYZCYOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOWPCPCDLBDCPZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylformamide Chemical compound CCO.CNC=O IOWPCPCDLBDCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGTVVWPNWDXAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxylate Chemical compound O=C1C(Br)=C(C(=O)OCC)OC=C1C1=CC=CC=C1 NDGTVVWPNWDXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLHDRZAUJATZGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-phenoxypyran-2-carboxylate Chemical compound O=C1C=C(OC=C1OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC GLHDRZAUJATZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXHRQTWVMJEHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-phenylsulfanylpyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1 LIXHRQTWVMJEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFZTOBXBVIVES-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)O)=C1 UWFZTOBXBVIVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMNCNYSYZHXQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-methoxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 FLMNCNYSYZHXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEOWBWLLRCKPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 OMEOWBWLLRCKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OERLWOAKBZNLNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-butylphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=COC(C(=O)OCC)=CC1=O OERLWOAKBZNLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBNPXGOXSVFPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(SC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 GDBNPXGOXSVFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBAKUAXJVNGAJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(OC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 GBAKUAXJVNGAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXTZZYDRTHHQBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxybenzoyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 BXTZZYDRTHHQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUMCCZXCJYZSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 HCUMCCZXCJYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTJZWNAOCJEBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(SC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 NBTJZWNAOCJEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJGMUQWRHPLQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylbenzoyl)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 LDJGMUQWRHPLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJJMTXEFPOHHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 KDJJMTXEFPOHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKLALUPHUFBTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(dimethylamino)-2,4-dioxo-5-phenylhex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)C(=CN(C)C)C1=CC=CC=C1 SLKLALUPHUFBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenylethenamine Chemical compound CCN(CC)C=CC1=CC=CC=C1 DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- AHMXSNTWMKNPGT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(=O)NC)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 AHMXSNTWMKNPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N/ 2 9.5 6 2 -Kp/vdM * - 1 - 5-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyranon-verbindingen en hun toepassing in de farmacie.
Bepaalde pyran-4-onverbindingen zijn reeds in de literatuur beschreven, zie bijv. Annalen 453, 148 (1927), J.
5 Chem. Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308, 489 (1975), Angew. Chem. Internat. Edit. 4^, 527 (1965) en J. Org. Chem. ^8, 2266 (1963) en 30, 4263 (1965) .
De farmaceutische eigenschappen van deze verbindingen zijn echter niet onderzocht en in geen van deze geval-10 len werd enige bruikbare biologische activiteit beschreven.
Gevonden werden thans nieuwe pyran-4-onverbindingen met een andere structuur dan de uit de literatuur bekende verbindingen, die bruikbaar zijn in de farmacie en in het bijzonder bij de behandeling van plotseling optredende 15 overgevoeligheidsreacties.
De uitvinding verschaft verbindingen met formule 15 5 1, waarin R COOR , CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of 5-tetra- 5 zolylaminocarbonyl is, waarbij R waterstof of C. ,-alkyl is, 2 3 1-0 R waterstof of C^g-alkyl is, R een groep met formule 20 R^-(Z) - voorstelt, waarbij m 0 of 1, Z O, S, SO, S09 of CO en g in Δ R fenyl is, welke groep eventueel gesubstitueerd kan zijn door ëên of meer halogeen-, C^^-alkyl, C2_g-cycloalkyl, C^_^- alkoxy, benzyloxy, hydroxy, nitro, C^^-alkylthio, C^^-alkyl- sulfinyl, C, .-alkylsulfonyl, amino en NHR^-groepen, waarbij 7 4 25 R C2_g-acyl is en R waterstof, C^_g-alkyl of halogeen is, alsmede zouten van deze verbindingen.
Met de term C^g-alkyl of C1_g-acyl worden zowel rechte als vertakte koolstofketens aangeduid, bijv. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl 30 en n-hexyl, waarbij de methyl- en ethylgroepen en de overeenkomstige acylgroepen, die daarvan zijn afgeleid, de meeste 15 5 voorkeur genieten. In het geval dat R COOR en R alkyl is, worden ook gesubstitueerde alkylgroepen bedoeld, die beschouwd dienen te worden als equivalent met het oog op het feit, dat 35 het dikwijls alleen al noodzakelijk is om een estergroep toe 800 2 0 25 \ - 2 - te passen, die gemakkelijk wordt gesplitst in het vrije zuur. Voorbeelden van dergelijke gesubstitueerde alkylgroepen zijn onder meer acetoxymethyl, methylthiomethyl, methylsulfinyl-methyl en methylsulfonylmethyl.
5 Met de term halogeen worden fluor, chloor, broom of jodium aangeduid, in het bijzonder chloor of broom.
Met de term gesubstitueerd fenyl wordt aangeduid één of meer substituenten in de fenylkern, zoals 1-3 substi-tuenten en bij voorkeur een enkele substituent. Een Cg_g-10 cycloalkylgroep is bij voorkeur cyclopropyl of cyclohexyl en indien de substituent C^_^-alkoxy, C^_^-alkylthio, alkylsulfinyl of C^^-alkylsulfonyl is, kan de C^^-alkyl-groep een van de hiervoor genoemde voorbeelden zijn, bij voor- 7 keur methyl of ethyl. Een groep met formule NHR is bij voor-15 keur aceetamido.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 worden tevens zouten van deze verbindingen begrepen, bijv. die waarin Rx COOH of 5-tetrazolyl is, of verbindingen waarin 6 zure of basische groepen verbonden zijn met de substituent R . 20 De zuuradditiezouten zijn bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische additiezouten van de verbindingen met geschikte zuren, zoals met anorganische zuren, bijv. zoutzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of met organische zuren, zoals organische carbonzuren, bijv.
25 hydroxyazijnzuur, maleïnezuur, hydroxymalelnezuur, fumaarzuur, malonzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, salicylzuur, o-ace-toxybenzoëzuur, nicotinezuur of isonicotinezuur, of organische sulfonzuren, bijv. methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, 2-hydroxyethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of naftaleen-2-30 sulfonzuur. De zouten van zure verbindingen zijn bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zouten van geschikte minerale basen, zoals alkalimetaalhydroxiden, in het bijzonder de kalium- of natriumzouten, of aardalkalimetaalhydroxiden, in het bijzonder de calciumzouten, of van organische basen 35 zoals amines. Behalve de farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn ook andere zouten inbegrepen, zoals bijv. de zouten met picrinezuur of oxaalzuur. Deze kunnen dienen als tussenproduk-ten bij de zuivering van de verbindingen of bij de bereiding 800 2 0 25 » # - 3 - van andere, bijv. farmaceutisch aanvaardbare zouten of ze zijn bruikbaar voor identificatie, karakterisering of zuivering van de verbindingen.
Bij de verbindingen met formule 1 bezitten sommige 5 voorkeursgroepen één of meer van de volgende bijzonderheden: (a) R1 is COOR5, CONHR5 of 5-tetrazolyl 15 5 (b) R is COOR , waarbij R waterstof of C^_g- alkyl is 2 4 (c) R en R zijn beide waterstof 3
10 (d) R is R -(Z) -, waarbij m 0 of 1 en Z O of CO
m is g (e) R is fenyl, dat gesubstitueerd kan zijn door 1-3 halogeen-, C^^-alkyl-, methoxy-, benzyl-oxy- of hydroxysubstituenten 4 15 (f) R is waterstof of C^g-alkyl.
Een groep voorkeursverbindingen is die met formule 15 5 5 2, waarin R COOR of CONHR is, waarbij R waterstof of 3 6 C1_g-alkyl is en R R -(Z) - is, waarbij m 0 of 1, Z O, S of CO en R5 fenyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen, 20 methyl, methoxy of hydroxy, of een zout daarvan is.
Een verdere voorkeursgroep is die met formule 2, 3 6 6
waarin R R -(Z) — is, waarbij m 0 of 1, Z O of CO en R
fenyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen, methyl, methoxy of hydroxy, is.
25 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1,
O
waarbij men een verbinding met formule 3, waarin R C. --alkyl is of (R°)2N een verzadigde heterocyclische ring, zoals morfolino, piperidino of pyrrolidino, is laat reageren met 5 30 zuur, evt. gevolgd door omzetting van de COOR -groep in een andere R^-substituent, of door de invoering van één of meer β substituenten in de R -groep. De reactie kan worden uitgevoerd in zowel waterig als niet-waterig milieu, bij voorkeur door toepassing van een mineraal zuur, zoals bijv. zoutzuur of 35 zwavelzuur bij een temperatuur van 0-100°C, in het bijzonder van 10-50°C.
Indien het gewenst is om een verbinding met formu- 4 le 1 te bereiden, waarin R halogeen is, kan men een verbin- 800 2 0 25 - 4 - 4 ding met formule 3, waarin R waterstof is, laten reageren met halogeen, waarbij waterstofhalogenide vrijkomt en ringsluiting ontstaat tot het gehalogeneerde eindprodukt met formule 1.
Verbindingen met formule 3 worden gemakkelijk ge-5 vormd zonder dat zij worden geïsoleerd, door reactie met een 4 verbinding met formule 4, waarin R waterstof of C^^-alkyl is, met een dialkyloxalaat met de formule (COOR^)2 in aanwezigheid van een base. Het produkt dat uit deze reactie wordt verkregen kan vervolgens worden aangezuurd en de ringsluiting 10 wordt bewerkstelligd zonder isolering van een tussenprodukt met formule 3. De verbindingen met formule 4 zijn nieuw en maken deel uit van de uitvinding.
De reactie van een dialkyloxalaat met een verbinding met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een orga-15 nisch oplosmiddel, zoals een alcohol of een ether, bijv. ethanol, diethylether of dimethoxyethaan, bij voorkeur bij een temperatuur van 0-100°C. De reactie moet worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals een alkalimetaalalkoxide.
Het tussenprodukt met formule 4 kan gemakkelijk 20 langs twee verschillende wegen worden verkregen. Volgens de eerste weg laat men een keton met formule 5 reageren met een 9 dialkylamidedialkylacetaal met formule 6, waarin R C^_g- alkyl is. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C. De amide-acetalen met formule 6 25 kunnen volgens bekende methodes worden bereid, zoals alkyle- 2 8 ring van amides met formule R C0N(R )~ met bijv. trialkyl- 9 Δ oxoniumfluorboraten met formule (R )3OBF4, gevolgd door behandeling van de verkregen complexen met alkalimetaalalkoxiden.
De tweede weg voor het bereiden van de verbin-30 dingen met formule 4 bestaat uit acylering van een verbinding met formule 7, onder omstandigheden die voor acyleringsreac-ties gebruikelijk zijn, bijv. bij een temperatuur van 0-l50°C. Geschikte acyleringsmiddelen zijn verbindingen met de formule 4 R CH^COX, waarin X halogeen, in het bijzonder chloor, is of Δ 4 35 met de formule (R C^CO^O. De enamines met formule 7 kunnen worden bereid door het geschikte aceetaldehyde te laten reageren met een dialkylamine, in aanwezigheid van een base, bijv. kaliumcarbonaat.
80 0 2 0 25 £ ·* - 5 -
Het zal de deskundige duidelijk zijn, dat de verbindingen die volgens boven genoemde werkwijze worden bereid, 15 .5 waarin R COOR is, waarbij R waterstof of C^g-alkyl is, gemakkelijk op de volgende wijze kunnen worden omgezet in ver- 5 bindingen met andere R-substituenten: 15 5 verbindingen waarin R COOR is, waarbij R c1_6” alkyl is, kunnen worden omgezet in het overeenkomstige vrije zuur, waarin R1 COOH is, door hydrolyse in aanwezigheid van een zuur, zoals een mineraal zuur, bijv. zoutzuur, of door 10 reactie met boriumtrihalogenide in een inert oplosmiddel, met lithiumjodide in DMF, of met natriumjodide in een mengsel van methylethylketon en pyridine. Dergelijke werkwijzen zijn 1 5 bekend. Omgekeerd kunnen verbindingen, waarin R COOR is, 5 waarbij R C1_g-alkyl is, worden bereid uit het vrije zuur 15 door verestering van de vrije carboxylgroep met de geschikte alcohol of door behandeling met een alkylhalogenide, in aanwezigheid van een base. Zouten van het vrije zuur kunnen uiteraard eenvoudig worden bereid door reactie met een base.
1 5
Verbindingen, waarin R CONHR is, kunnen worden 15 5
20 bereid door een verbinding, waarin R COOR is, waarbij R
Cj_g-alkyl is, te laten reageren met ammonia of het geschikte amine met de formule R^NH9. Ze kunnen eveneens worden bereid Δ 5 door de reactie van ammonia of een amine met formule R ΝΗ2 met het geschikte acylchloride, dat op zijn beurt kan worden 25 verkregen uit het vrije carbonzuurderivaat door reactie met thionylchloride. Deze reacties zijn eveneens bekend.
Verbindingen waarin R1 een cyaangroep is, kunnen worden bereid door dehydratatie van de amides, waarin R1 COHH2 is. Een geschikt wateronttrekkend middel is bijv. een mengsel 30 van trifenylfosfine en koolstoftetrachloride.
Verbindingen, waarin R1 5-tetrazolyl is, kunnen worden bereid door reactie van het cyaanderivaat, waarvan de bereiding hierboven is beschreven, met bijv. natriumazide en ammoniumchloride in dimethylformamide. Zouten kunnen worden 35 bereid uit de 5-tetrazolylderivaten door additie van een base volgens standaardtechnieken.
Het zal eveneens duidelijk zijn, dat vele verbindingen met formule 1 kunnen worden omgezet in andere verbin- 80 0 2 0 25 - 6 - g dingen met formule 1 door invoering van groepen in de R -kern door middel van eenvoudige en bekende chemische reacties.
g
Indien een nitrosubstituent is gewenst in de R -groep, kan de ongesubstitueerde verbinding worden genitreerd met een mengsel 5 van geconcentreerd salpeterzuur en zwavelzuur volgens gebruikelijke methoden. De nitroverbinding kan vervolgens worden omgezet in andere substituenten, zoals amino of acylamino. De aminoverbinding kan worden gediazotiseerd en het verkregen diazoniumzout kan worden omgezet in een verscheidenheid van 10 andere produkten, bijv. door ontleding in een alcohol, teneinde overeenkomstige door alkoxy gesubstitueerde verbindingen te verkrijgen, of door reactie met een cuprohalogenide, om de overeenkomstige door halogeen gesubstitueerde verbinding te verkrijgen. Door hydroxy gesubstitueerde verbindingen kunnen 15 worden bereid uit de overeenkomstige methoxyverbindingen door ethersplitsing, bijv. met boriumtribromide. Door alkylsulfonyl en alkylsulfinyl gesubstitueerde arylderivaten kunnen worden bereid door oxidatie van de overeenkomstige alkylthioverbin-ding door reactie met bijv. m-chloorperoxybenzoëzuur.
20 Op soortgelijke wijze kunnen indien in formule 1 Z SO of SO2 is, de verbindingen worden bereid door oxidatie van de analoge thioverbinding.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met formule 1 of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding heeft ook betrekking op de toepassing van een verbinding met formule 1 als farmaceuticum en in het bijzonder voor de toepassing bij de behandeling van 30 plotseling optredende overgevoeligheidsreacties.
De pyranonen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten blijken nuttig te zijn bij de profylactische en therapeutische behandeling van plotseling optredende overgevoeligheidsziekten, zoals astma en bij de verlichting 35 van status asthmaticus. Ze bezitten ook een lage toxiciteit.
Deze werkzaamheid is aangetoond in Guinese biggetjes, waarbij ofwel de "guinea-pig chopped lung test", beschreven door Mongar en Schild in de Journal of Physiology 80 0 2 0 25 «, » - 7 - (Londen) 131, 207 (1956),ofwel Brocklehurst in de Journal of Physiology (Londen) 151, 416 (1960) , ofwel de "Herxheimer"-test, beschreven in de Journal of Physiology (Londen) 117, 251 (1952) werd gebruikt. Sommige verbindingen vertonen bijv. een 5 grotere remming dan 15 % van de "mediator release" in de "guinea-pig chopped lung test", In de "Herxheimer"-test, die is gebaseerd op een allergisch bronchospasma, dat opgewekt wordt in guinese biggetjes en veel lijkt op een astmatische aanval bij de mens, hebben verbindingen werkzaamheid vertoond 10 bij doseringen van 25-200 mg/kg.
De verbindingen kunnen op verschillende manieren worden toegediend, hoewel zij in het bijzonder doeltreffend zijn bij orale toediening. De verbindingen kunnen dus oraal, rectaal, plaatselijk en parenteraal worden toegediend, bijv.
15 door injectie. De toediening van de verbinding vindt gewoonlijk plaats in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Derge-lljke preparaten worden op in de farmacie gebruikelijke wijze bereid en bevatten gewoonlijk tenminste één werkzame verbinding of werkzaam zout daarvan, volgens de uitvinding in com-20 binatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Bij het bereiden van de preparaten volgens de onderhavige uitvinding wordt het werkzame bestanddeel gewoonlijk gemengd met een drager, of verdund door een drager, of ingesloten in een drager, die in de vorm kan zijn van een kapsule, sachet, papier of 25 andere houder. Indien de drager als verdunningsmiddel wordt gebruikt, kan dit een vast, half-vast of vloeibaar materiaal zijn, dat dienst doet als vehicle, excipiens of medium voor het werkzame bestanddeel. Het preparaat kan de vorm hebben van tabletten, uiteenvallende tabletten, sachets, cachets, elixers, 30 suspensies, aerosolen (als een vaste stof of in een vloeibaar milieu), zalven, die bijv. tot 10 gew.% werkzame verbinding bevatten, zachte en harde gelatinekapsules, suppositoria, in-jectiesuspensies en steriel verpakte poeders.
Voorbeelden van geschikte dragers zijn o.m.
35 lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, zetmelen, acaciagom, calciumfosfaat, alginaten, tragacanth, gelatine, siroop, methylcellulose, methyl- en propylhydroxybenzoaat, talk, magnesiumstearaat of minerale olie. De preparaten vol- 80 0 2 0 25 - 8 - gens de uitvinding kunnen zoals bekend is in de farmacie, worden geformuleerd om snelle, vertraagde of uitgestelde afgifte van het werkzame bestanddeel te geven na toediening aan de patient.
5 De preparaten worden bij voorkeur geformuleerd in een eenheidsdoseringsvorm, waarbij iedere dosering 5-500 mg, meer gebruikelijk 25-200 mg, van het werkzame bestanddeel bevat. Met de uitdrukking "eenheidsdoseringsvorm” wordt bedoeld fysisch afzonderlijke eenheden, die geschikt zijn als 10 eenheidsdoseringen voor mens en dier, waarbij iedere eenheid een van tevoren bepaalde hoeveelheid werkzame stof bevat, die is berekend op het gewenste therapeutische effect, in combinatie met de verlangde farmaceutische drager.
De werkzame verbindingen zijn effectief in een 15 groot doseringsbereik en de dagelijkse dosering zal bijv. normaliter in het gebied van 0,5-300 mg/kg vallen en bij de behandeling van volwassen mensen nog gebruikelijker in het gebied van 5-100 mg/kg. Het zal echter duidelijk zijn, dat de hoeveelheid van de verbinding die werkelijk wordt toegediend, 20 zal worden bepaald door een arts, in het licht van de relevante omstandigheden, zoals de te behandelen ziekte, de keuze van de toe te dienen verbinding en de wijze van toediening. Daarom zijn de boven aangegeven doseringsgebieden bedoeld om de omvang van de uitvinding op enige wijze te beperken.
25 De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.
VOORBEELD I
4-dimethylamino-3-fenyl-3-buten-2-on.
Een geroerd mengsel van 26,8 ml benzylmethylketon en 30,0 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd gedurende 30 1,5 uur in een destillatie-apparaat verwarmd op een oliebad bij 95-100°C. Methanol werd langzaam afgedestilleerd. De achterblijvende vluchtige verbindingen werden onder verminderde druk verwijderd en de resulterende olie werd gekristalliseerd uit ether-petroleumether (40-60°C), waarbij de in de 35 aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt 60°C.
VOORBEELDEN II-XV
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werden onderstaande verbindingen bereid.
800 2 0 25 - 9 - Z COCH3 Y CHN(CH3)2
voorbeeld nr. Z R smp. °C
II - 4-C1 81 III - 2-CH30 49-52 5 IV - 4"CH3 olie V OH 99-101 VI 0 4-C1 113-115 VII 0 4~CH3 91-93 VIII 0 4-CH30 112-114 10 IX 0 2-CH30 142 X S H 74-76 XI S 4-Cl 98-100 XII S 4-CH30 74-76 XIII S02 4“CH3 123-124 15 XIV CO 4-Cl 122 XV CO 4-CH30 126
VOORBEELD XVI
4-dimethylamino-3-(4-methoxyfenyl)-3-buten-2-on. Een geroerd mengsel van 8,2 g 1-(4-methoxyfenyl)-20 2-propanon en 9,5 ml dimethylformamide diethylacetaal werd gedurende 30 min. op een oliebad verwarmd bij 95-10Ö°C. Het vluchtige materiaal werd bij verminderde druk verwijderd en het residu werd gekristalliseerd uit ether-petroleumether (40-60°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd ver-25 kregen. Smp. 56-58°C.
VOORBEELD XVII
ethyl-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat.
Een oplossing van 30,3 g 4-dimethylamino-3-fenyl- 3-buten-2-on en 43,5 ml diethyloxalaat in 75 ml ethanol werd 30 toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriumethoxide, die was bereid door 5,5 g natrium op te lossen in 150 ml ethanol. Het geroerde mengsel werd gedurende 1 uur aan een terugvloei- 800 2 0 25 - 10 - koeler verwarmd, vervolgens afgekoeld tot 20-25°C en aangezuurd door toevoeging van 150 ml 5N zoutzuur. Het mengsel werd nog eens een uur geroerd, vervolgens afgekoeld tot 5°C en verdund met 300 ml water. De vaste, in de aanhef genoemde, ver-5 binding werd herkristalliseerd uit ethanol-water. Smp. 110-112°C).
VOORBEELDEN XVIII-XXVI
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XVII werden onderstaande verbindingen bereid.
R-- O
ïo ^ | \ C00C9H,- 0 Δ 5
voorbeeld nr. Z R smp. °C
XVIII - 2-CH30 69-71 XIX - 4~CH3 101-102 XX OH 91-93 15 XXI 0 4-C1 127-129 XXII 0 4-CH3 77-79 XXIII S 4-Cl - 91-92 XXIV S02 4"CH3 151-153 XXV CO 4-Cl 108-109 20 XXVI CO 4-CH30 81-84
VOORBEELD XXVII
4-diethylamino-3-feny1-3-buten-2-on.
Een oplossing van 1,75 g diethylstyrylamine in 5 ml azijnzuuranhydride werd gedurende een uur gekookt aan een 25 terugvloeikoeler en vervolgens onder verminderde druk (0,02 mm) gedestilleerd in een bol-tot-bolapparaat (oventemperatuur 150°C). Het produkt werd gekristalliseerd uit ether-petroleum-ether (40-60°C) bij lage temperatuur, waarbij kristallen van 80 0 2 0 25 • » - 11 - het in de aanhef genoemde produkt werden verkregen, die omstreeks kamertemperatuur smolten.
Deze verbinding werd met diethyloxalaat gereageerd volgens de methode beschreven in voorbeeld XVII, waarbij een 5 produkt werd verkregen, ethyl-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat, dat identiek was aan dat van voorbeeld XVII.
VOORBEELD XXVIII
4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur.
4,9 g ethyl-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat 10 werd verwarmd met 12 ml geconcentreerd zoutzuur gedurende 1,5 uur op een stoombad. Het mengsel werd afgekoeld en de vaste titelverbinding werd herkristalliseerd uit ethylacetaat-dimethylformamide. Smp. 225-227°C (onder ontleding).
VOORBEELD XXIX
15 5-(4-chloorfenylthio)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Een oplossing van 5,0 g ethyl-5- (4-chloorfenylthio)- 4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 40 ml dioxaan en 20 ml geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 2 uur gekookt aan een terug-vloeikoeler en vervolgens onder verminderde druk verdamp. Het 20 vaste residu werd gedroogd en herkristalliseerd uit ethyl-acetaat-petroleumether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 165-167°C (onder ontleding) .
VOORBEELD XXX
25 5-(4-methylfenylsulfonyl)-4-oxo-4H-pyraan - 2- carbonzuur.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIX. Smp. 210°C (onder ontleding).
VOORBEELD XXXI
30 5-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat (smp. 121-123°C) werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII en gehydrolyseerd volgens de methode beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij de in de aanhef 35 genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 232-234°C (onder ontleding) .
VOORBEELD XXXII
5-(2-methoxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
800 2 0 25 - 12 -
Ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat (smp. 74-76°C) werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII en gehydrolyseerd volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij het in de aan-5 hef genoemde zuur werd verkregen. Smp. 202-203°C.
VOORBEELD XXXIII
4-oxo-5“fenylthio-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Ethyl-4-oxo-5-fenylthio-4H-pyraan-2-carboxylaat (smp. 79-8l°C) werd bereid volgens de methode, beschreven in . 10 voorbeeld XVII en gehydrolyseerd volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij het in de aanhef genoemde zuur werd verkregen. Smp. 178-l8l°C.
VOORBEELD XXXIV
Propyl-5-(4-methoxyfenylthio)-4-oxo-4H-pyraan-2-15 carboxylaat.
Ethyl-5-(4-methoxyfenylthio)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat (smp. 90-92°C) werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII en gehydrolyseerd tot het zuur (smp. 190-193°C) volgens de methode, beschreven in voorbeeld 20 XXIX. Een oplossing van 5,4 g van dit zuur in 50 ml koolstof-tetrachloride, 2,0 ml n-propanol en 2,7 ml triethylamine werd gedurende 7 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, vervolgens gekoeld, met verdund zoutzuur gewassen en daarna met een oplossing van natriumcarbonaat, gedroogd en verdampt. Het residu 25 werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen.
Smp. 91-93°C.
VOORBEELD XXXV
N-methy1-4-oxo-5-feny1-4H-pyraan-2-carboxamide.
30 Een geroerde suspensie van 4,3 g 4-oxo-5-fenyl- 4H-pyraan-2-carbonzuur in 50 ml droge benzeen en 10 ml thio-nylchloride werd gedurende 12 uur gekookt aan een terugvloeikoeler. De heldere oplossing werd verdund met 50 ml petroleum-ether (60-8Q°C) en afgekoeld, waarbij kristallen van het zuur-35 chloride werden verkregen. Smp. 175°C.
Een oplossing van 0,338 g methylamine in 4,5 ml droge pyridine werd toegevoegd aan een geroerde en gekoelde suspensie van 2,5 g van het zuurchloride in 15 ml droge pyri- 800 2 0 25 - 13 - dine. De oplossing werd gedurende een uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens afgekoeld en verdund met 50 ml water. De vaste titelverbinding werd gedroogd en herkristalliseerd uit chloroform-petroleumether (60-80°C). Smp. 196-198°C.
5 VOORBEELDEN XXXVI en XXXVII
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXV werden onderstaande verbindingen bereid.
R\f^\ 0 ^T1 \ /\ 5
0 CONHR
5 o
voorbeeld nr. R R smp. C
10 XXXVI CH3 CH30 182-184 XXXVII n-C4H9 H 157-160
VOORBEELD XXXVIII
4-oxo-5-fenyl-N-(5-tetrazolyl)-4H-pyraan-2-carboxamide.
15 Een geroerde suspensie van 0,9 g 5-aminotetrazool- hydraat in 50 ml benzeen werd verwarmd, waarbij water werd verwijderd met behulp van een Dean-Stark-afscheider, totdat geen water meer werd gedestilleerd. Het mengsel werd gekoeld en gefiltreerd en de vaste stof werd onmiddellijk opgelost in 20 20 ml droge pyridine. 2,0 g vast 4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-carbonzuurchloride, dat bereid was zoals beschreven in voorbeeld XXXV, werd in gedeeltes toegevoegd aan de gekoelde en geroerde pyridine-oplossing. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, gekoeld en verdund met 50 ml 25 water. De vaste titelverbinding werd herkristalliseerd uit dimethylformamide. Smp. >300°C.
VOORBEELD XXXIX
N-b uty1-4-oxo-5-fenoxy-4H-pyraan-2-carboxamide. Ethyl-4-oxo-5-fenoxy-4H-pyraan-2-carboxylaat werd 800 2 0 25 - 14 - tot het zuur gehydrolyseerd (smp. 204-206°C, onder ontleding) volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIX. Een geroerde suspensie van 3,6 g van dit zuur in 40 ml droge benzeen en 7,7 ml thionylchloride werd gedurende 12 uur gekookt aan een 5 terugvloeikoeler, waarna de verkregen heldere oplossing onder verminderde druk werd verdampt. De achterblijvende olie werd tweemaal opgelost in droge benzeen en opnieuw verdampt, waarbij het ruwe zuurchloride werd verkregen, dat werd gereageerd met 1,5 ml butylamine in droge pyridine volgens de methode, 10 beschreven in voorbeeld XXXV. Hierbij werd het titelprodukt verkregen met een smp. van 149-151°C.
VOORBEELD XL
5-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxamide.
Aan een geroerde suspensie van 12,4 g ethyl-5-15 (4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 120 ml ethanol werd bij 5-lO°C 80 ml van een koude geconcentreerde (30 %) ammonia-oplossing toegevoegd. Het mengsel werd nog 30 min. bij 0-5°C geroerd, waarna de vaste titelverbinding werd gewassen met water en gedroogd. Smp. 262-263°C (onder ontle-20 ding).
VOORBEELD XLI
5-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonitril.
Een suspensie van 8,0 g 5-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxamide en 17,1 g trifenylfosfine in 80 ml 25 koolstoftetrachloride, 160 ml methyleenchloride en 4,55 ml triethylamine werd gedurende 3,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit geroerde mengsel werd onder roeren 100 ml 2N zoutzuur toegevoegd, waarna de oplosmiddellaag werd gewassen met water, gedroogd en verdampt. Het vaste residu werd ge-30 kristalliseerd uit chloroform-petroleumether (60-80°C), waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 165-167°C.
VOORBEELD XLII
4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carbonitril.
Aan een geroerde suspensie van 4,8 g ethyl-4-oxo-35 5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat in 40 ml ethanol werd bij 10-15°C 40 ml geconcentreerde ammonia-oplossing toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens gedurende 30 min. bij 10-15°C geroerd. Vervolgens werd de vaste verbinding herkristalliseerd uit di- 800 2 0 25 - 15 - methylformamide-ethanol, waarbij 4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxamide werd verkregen. Smp. 245-248°C (onder ontleding).
Een suspensie van 3,5 g van dit amide en 8,54 g trifenylfosfine in 10 ml koolstoftetrachloride, 20 ml methy-5 leenchloride en 2,3 ml triethylamine werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 60 g ijs en 30 ml 2N zoutzuur toegevoegd, gevolgd door voldoende chloroform om al het vaste materiaal op te lossen. De oplosmiddellaag werd gewassen met water, gedroogd en verdampt en het residu werd 10 gekristalliseerd uit chloroform-petroleumether (60-80°C) en vervolgens uit ethanol, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 177-179°C.
VOORBEELD XLIII
5-fenyl-2-tetrazol-5-yl-4H-pyran-4-on.
15 Een mengsel van 2,0 g 4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2- carbonitril, 1,0 g natriumazide en 0,8 g ammoniumchloride in 20 ml dimethylformamide werd gedurende een uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 20 g ijs toegevoegd en de heldere oplossing werd aangezuurd met 20 ml 2N zoutzuur, waar-20 bij een licht gekleurde vaste stof werd verkregen, die werd herkristalliseerd uit ethanol. De verkregen titelverbinding had een smeltpunt van 237-238°C (onder ontleding).
VOORBEELD XLIV
5-(4-methoxyfenyl)-2-tetrazol-5-yl-4H-pyran-4-on. 25 Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XLIII. Smp. 242-245°C (onder ontleding) .
VOORBEELD XLV
ethyl-5-(2-hydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-30 carboxylaat.
3,0 ml boriumtribromide werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,2 g 5-(2-methoxyfenyl)- 4- oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 100 ml methyleenchloride bij 5- 10°C. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur 35 geroerd, vervolgens gekoeld tot 5°C en voorzichtig verdund met 50 ml water. De vaste titelverbinding werd herkristalliseerd uit ethanol. Smp. 187-189°C.
VOORBEELD XLVI
80 0 2 0 25 - 16 -
Ethyl-5-(4-hydroxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.
Ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat (smp. 106-107°C) werd bereid volgens de methode, 5 beschreven in voorbeeld XVII, waarna de methoxygroep werd gesplitst volgens de methode beschreven in voorbeeld XLV, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 206-208°C.
VOORBEELD XLVII
10 Ethyl-5-(2-hydroxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.
Deze verbinding werd bereid volgens een methode, die gelijk is aan die, welke beschreven is in voorbeeld XLV. Smp. 111-113°C.
15 VOORBEELD XLVIII
5-(4-hydroxyfenoxy)-4~oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
8,8 ml boriumtribromide werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,35 g ethyl-5-(4-methoxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 50 ml methy-20 leenchloride, waardoor de oplossing zachtjes kookte. De damp werd gekoeld door een terugvloeikoeler. De oplossing werd nog 2 uur aan een terugvloeikoeler gekookt, vervolgens gekoeld en voorzichtig verdund met 25 ml water. De vaste titelverbinding werd herkristalliseerd uit water. Smp. 257-258°C (onder ont-25 leding).
VOORBEELD XLIX
5-(2-hydroxyfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XLVIII. Smp. 193-194°C (onder ontle-30 ding).
VOORBEELD L
5-(4-methoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Behandeling van ethyl-5-(4-methoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat met boriumtribromide onder de omstan-35 digheden, beschreven in voorbeeld XLV, bracht een voorkeurssplitsing van de estergroep teweeg, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 185-190°C (onder ontleding).
800 2 0 25 - 17 -
VOORBEELD LI
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-dimethylamino-3-buten-2- on.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode, 5 beschreven in voorbeeld I. Smp. 94°C.
VOORBEELD Lil
Ethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode, 10 beschreven in voorbeeld XVII. Smp. 141-143°C.
VOORBEELD LUI
5-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbon-zuur.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode,
15 beschreven in voorbeeld XXIX. Smp. 210-212°C (onder ontleding). VOORBEELD LIV
Ethyl-5-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode, 20 beschreven in voorbeeld XLV. Smp. 206-208°C.
VOORBEELD LV
5-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbon-zuur.
Deze verbinding werd bereid volgens de methode,
25 beschreven in voorbeeld XXIX. Smp. 284-285°C (onder ontleding). VOORBEELD LVI
5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methy1-4-oxo-4H-pyraan- 2-carboxamide.
5-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbon-30 zuurchloride (smp. 130°C) werd volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXXV bereid. De aldus verkregen verbinding werd gereageerd met methylamine, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 213-215°C.
VOORBEELD LVII
35 5-(3,4-dibenzyloxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carbonzuur.
Een mengsel van 3,0 g ethyl-5-(3,4-dihydroxyfenyl)- 4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat, 6,0 g watervrij kaliumcarbonaat 800 2 0 25 - 18 - en 3,0 ml benzylbromide in 30 ml droge dimethylformamide werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd gekoeld, aangezuurd met 20 ml 2N zoutzuur en verdund met 80 ml water. Het vaste produkt werd 5 herkristalliseerd uit ethanol, waarbij ethyl-5-(3,4-dibenzyl-oxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werd verkregen. Smp. 122-125°C.
Een geroerde oplossing van 7,5 g van deze ethyl-ester en 15 g droog lithiumjodide in 120 ml droge dimethyΙ-ΙΟ formamide werd gedurende 6 uur onder stikstof verwarmd op een oliebad bij 165-170°C. De oplossing werd gekoeld en aangezuurd met 500 ml IN zoutzuur. De vaste verbinding werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 206-208°C.
15 VOORBEELD LVIII
Ethyl-5-(4-t-butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.
3-(4-t-butylbenzoyl)-4-dimethylamino-3-buten-2-on werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVI en 20 zonder zuivering toegepast voor de bereiding van de in de aanhef genoemde verbinding volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII. Smp. 82-85°C.
VOORBEELD LIX
5-(4-t-butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur. 25 Deze verbinding werd bereid door splitsing van de ethylester, zoals beschreven in voorbeeld XLVIII. Smp. 133-145°C.
VOORBEELD LX
3-(4-t-butylfenoxy)-4-dimethylamino-3-buten-2-on. 30 Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld I. Smp. 98°C.
VOORBEELD LXI
5-(4-t-butylfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Ethyl-5-(4-t-butylfenoxy)-4-oxo-4H-pyraan-carboxy-35 laat (smp. 108-110°C) werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII en gehydrolyseerd, zoals beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 190-193°C (onder ontleding).
800 2 0 25 - 19 -
VOORBEELD LXII
3-/4-(cyclohexyl)-fenoxy7-4-dimethylamino-3-buten-2-on.
31 ml vers gedestilleerd chlooraceton werd toege-5 voegd aan een oplossing van 1,0 g natriumjodide in 50 ml droge aceton. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur weggezet en vervolgens in een periode van 1 uur toegevoegd aan een geroerd en aan een terugvloeikoeler kokend mengsel van 52,8 g 4-(cyclohexyl)-fenol en 52 g watervrij 10 kaliumcarbonaat in 100 ml droge aceton. Het geroerde mengsel werd gedurende 5 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, gefiltreerd en verdampt, waarbij een bruine olie achterbleef, die kristalliseerde uit ether-petroleumether (40-60°C), waarbij 1- /4-(cyclohexyl-fenoxy7“2-propanon werd verkregen. Smp. 58°C.
15 De titelverbinding werd uit dit keton bereid
volgens de methode, beschreven in voorbeeld I. Smp. 137°C. VOORBEELD LXIII
5>-[4- (cyclohexyl) -fenoxy7-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
20 Ethyl-5-/4-(cyclohexyl)-fenoxy7“4-oxo-4H-pyraan- 2- carboxylaat (smp. 159°C) werd bereid volgens de methode,, beschreven in voorbeeld XVII en gehydrolyseerd, zoals beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 187-190°C.
25 VOORBEELD LXIV
5-(4-butylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.
Een geroerde oplossing van 13,5 g 4-butylbenzaldehyde, 9,0 ml nitroethaan en 1,6 ml butylamine in 20 ml ethanol werd gedurende 6 uur gekookt aan een terugvloeikoeler en ver-30 volgens verdampt. Het residu werd onder verminderde druk gedestilleerd, waarbij 1-(4-butylfenyl)-2-nitropropeen werd verkregen. Kookpunt 124-125°C/0,15 mm.
Gedurende een periode van 6 uur werd aan een geroerd mengsel van 7,6 g van dit nitropropeen, 13,6 gijzer-35 poeder en 0,1 g ferrichloride in 50 ml water 6,5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, terwijl de oplossing werd gekookt aan een terugvloeikoeler. Het mengsel werd onderworpen aan stoomdestillatie en het destillaat werd geëxtraheerd met ¢00 2 0 25 - 20 - ether. Het extract werd gedroogd en verdampt en het residu werd gedestilleerd onder verminderde druk, waarbij l-(4-butyl-fenyl)-2-propanon werd verkregen.
4,6 g van dit keton werd gereageerd met 4,0 ml 5 dimethylformamide dimethylacetaal, zoals beschreven in voorbeeld I, waarbij 3-(4-butylfenyl)-4-dimethylamino-3-buten-2-on werd verkregen, dat zonder zuivering werd toegepast voor de bereiding van ethyl-5-(4-butylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxy-laat (smp. 65°C), volgens de methode, beschreven in voorbeeld 10 XVII.
Deze ester werd gehydrolyseerd volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIX, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 193-195°C.
VOORBEELD LXV
15 Ethyl-3-broom-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxy- laat.
Een suspensie van natriumethoxide werd bereid door toevoeging van 1,6 ml ethanol aan een geroerde suspensie van 1,3 g natriumhydride (50 % dispersie, gewassen met petroleum-20 ether van 40-60°C) in 50 ml ether, onder stikstof. Een oplossing van 4,8 g 4-dimethylamino-3-fenyl-3-buten-2-on en 5,2 ml . diethyloxalaat in 50 ml ether werd aan de geroerde natrium-ethoxidesuspensie toegevoegd bij 5-10°C, waarna de verkregen heldere oplossing gedurende 2 uur bij kamertemperatuur werd 25 geroerd, vervolgens gekoeld en behandeld met 2,5 ml ijsazijn en 50 ml water. Ethylacetaat werd toegevoegd om de vaste stof, die werd gevormd op te lossen en de oplosmiddellaag werd gewassen met water, gedroogd en verdampt. Het vaste residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C), 30 waarbij ethyl-6-dimethylamino-2,4-dioxo-5-fenyl-5-hexenoaat werd verkregen. Smp. 110°C.
Een oplossing van 0,73 ml broom in 10 ml chloroform werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,1 g van dit hexenoaat in 50 ml chloroform bij -20 tot 35 -25°C. De oplossing werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, gewassen met water en verdampt. De achtergebleven vaste stof werd gekristalliseerd'uit ethanol-water, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 134°C.
800 2 0 25 - 21 -
De volgende voorbeelden illustreren farmaceutische formuleringen, die verbindingen met formule 1 bevatten. De werkzame verbinding, die werd toegepast, was ethyl-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat. Deze verbinding kan echter wor-5 den vervangen door andere werkzame vaste verbindingen volgens de uitvinding.
VOORBEELD LXVI
Tabletten, die elk 50 mg werkzame stof bevatten, werden als volgt bereid: 10 werkzame verbinding 50 mg zetmeel 200 mg lactose 200 mg polyvinylpyrrolidon 20 mg (als 10 % oplossing in water) 15 natriumzetmeelglycolaat 20 mg magnesiumstearaat 10 mg TOTAAL 500 mg
Het zetmeel, de lactose en de werkzame verbinding werden door een zeef gevoerd en grondig gemengd. De oplossing 20 van polyvinylpyrrolidon werd gemengd met het verkregen mengsel en de combinatie werd door een nr. 12 mesh B.S.-zeef gevoerd. De aldus verkregen korreltjes werden gedroogd bij ca. 55°C en door een nr. 16 mesh B.S.-zeef gevoerd. Het magnesiumstearaat en het natriumzetmeelglycolaat, die tevoren door een nr. 60 25 mesh B.S.-zeef waren gevoerd, werden vervolgens aan de korrels toegevoegd, die na het mengen in een tabletteermachine werden geperst tot tabletten met een gewicht van 500 mg elk.
VOORBEELD LXVII
Kapsules, die elk 50 mg van het werkzame bestand-30 deel bevatten, werden als volgt bereid: werkzame verbinding 50 mg zetmeel 42 mg lactose 45 mg magnesiumstearaat 3 mg 35 TOTAAL 140 mg
De lactose, het zetmeel, magnesiumstearaat en het werkzame bestanddeel werden door een nr. 44 mesh B.S.-zeef gevoerd en afgevuld in harde gelatinekapsules in hoeveelheden van 140 mg.
800 2 0 25 - 22 -
VOORBEELD LXVIII
Suppositoria, die elk 25 mg werkzaam bestanddeel bevatten, werden als volgt bereid: werkzame verbinding 50 mg 5 verzadigde vetzure glycerides tot 2.000 mg
Het werkzame bestanddeel werd door een nr. 60 mesh B.S.-zeef gevoerd en gesuspendeerd in de verzadigde vetzure glycerides, die tevoren onder een minimum aan warmte waren gesmolten. Het mengsel werd vervolgens uitgegoten in een vorm 10 voor suppositoria met een nominale capaciteit van 2 g en vervolgens afgekoeld.
15 800 2 0 25
Claims (13)
1, Z 0, S, SO, SO2 of CO en R fenyl is, welke fenylgroep gesubstitueerd kan zijn door één of meer halogeen-, C^^-alkyl-, C3_g-cycloalkyl-, C^^-alkoxy-, benzyloxy-, hydroxy-, nitro-, C, .-alkylthio-, C, .-alkylsulfinyl-, C. .-alkylsulfonyl-, 1-4 η 1-4 _ 1-4 . 10 amino- en NHR -groepen, waarbij R C2_g-acyl is en R waterstof, C^g-alkyl of halogeen is, alsmede zouten daarvan.
1. Een verbinding met formule 1, waarin R COOR , 5 CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of 5-tetrazolylaminocarbonyl is, 5 2 waarbij R waterstof of C^^-alkyl is, R waterstof of C^g- 5 alkyl is, R5 een groep met formule R5-(Z) - is, waarin m 0 of 6 m
2. Een verbinding volgens conclusie 1, waarin R4 waterstof of C^g-alkyl is.
3. Een verbinding volgens conclusie 2, waarin R1 15 COOR5, CONHR5 of 5-tetrazolyl is.
4. Een verbinding volgens conclusie 2 of 3, waarin 3 6 R R -(Z) - is, waarbij m 0 of 1 en Z 0 of CO is. m ^
5. Een verbinding volgens conclusie 2, waarin R 5 5.5 2 COOR of CONHR is, waarbij R waterstof of C, -alkyl is, R 3. j-""o 20 waterstof en R een groep met formule R -(Z) - is, waarbij m 6 ^ 0 of 1, Z 0, S of CO en R fenyl is, welke fenylgroep gesubstitueerd kan zijn door halogeen, methyl, methoxy of hydroxy.
6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit een verbinding bevat volgens conclu- 25 sie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit een verbinding bevat volgens een der conclusies 2-5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 30 te samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6 of 7 in eenheidsdoseringsvorm.
9. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men 35 tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt.
10. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding 800 2 0 25 - 24 - volgens formule 1, zoals gedefiniëerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 3, g waarin R C1 ..-alkyl is, laat reageren met zuur, desgewenst i_b 5 i gevolgd door omzetting van de COOR -groep in een andere R -5 substituent of door invoering van één of meer substituenten in g de R -groep. 4
11. Een verbinding met formule 4, waarin R water-8 2 3 stof of C1_g-alkyl is, R C^g-alkyl is en R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.
12. Een verbinding, zoals gedefiniëerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat deze wordt toegepast als farmaceuticum.
13. Een verbinding, zoals gedefiniëerd in een der conclusies 2-5, met het kenmerk, dat deze 15 wordt toegepast bij de behandeling van plotseling optredende overgevoeligheidsreacties of -ziekten. 20 800 2 0 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912063 | 1979-04-05 | ||
| GB7912063 | 1979-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002025A true NL8002025A (nl) | 1980-10-07 |
Family
ID=10504372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002025A NL8002025A (nl) | 1979-04-05 | 1980-04-04 | 5-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364956A (nl) |
| JP (1) | JPS55133376A (nl) |
| AR (1) | AR225918A1 (nl) |
| AT (1) | AT368499B (nl) |
| AU (1) | AU535315B2 (nl) |
| BE (1) | BE882644A (nl) |
| CA (1) | CA1142944A (nl) |
| CH (1) | CH646967A5 (nl) |
| CS (1) | CS214826B2 (nl) |
| DD (1) | DD150002A5 (nl) |
| DE (1) | DE3012597A1 (nl) |
| DK (1) | DK142180A (nl) |
| ES (1) | ES490122A0 (nl) |
| FI (1) | FI801020A7 (nl) |
| FR (1) | FR2453168A1 (nl) |
| GB (2) | GB2047697B (nl) |
| GR (1) | GR67760B (nl) |
| HU (1) | HU184257B (nl) |
| IE (1) | IE49581B1 (nl) |
| IL (1) | IL59748A (nl) |
| IT (1) | IT1143086B (nl) |
| LU (1) | LU82334A1 (nl) |
| NL (1) | NL8002025A (nl) |
| NZ (1) | NZ193343A (nl) |
| PH (1) | PH14895A (nl) |
| PL (1) | PL123700B1 (nl) |
| PT (1) | PT71050A (nl) |
| RO (1) | RO81048A (nl) |
| SE (1) | SE8002515L (nl) |
| SU (1) | SU976850A3 (nl) |
| YU (1) | YU92080A (nl) |
| ZA (1) | ZA801977B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603144A (en) * | 1984-08-16 | 1986-07-29 | G. D. Searle & Co. | Kojic acid ether-ester derivatives |
| DE3600287A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 1-arylpyrazole |
| JPH0778059B2 (ja) * | 1986-03-11 | 1995-08-23 | ダイセル化学工業株式会社 | ピロン−３−カルボキサミド誘導体及び除草剤 |
| DE3831695A1 (de) * | 1988-09-17 | 1990-03-22 | Hoechst Ag | Elaiophylinderivate, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende arzneimittel |
| GB8920519D0 (en) * | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Rhone Poulenc Ltd | New compositions of matter |
| US5747424A (en) * | 1989-09-11 | 1998-05-05 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazol |
| US5650533A (en) * | 1989-09-11 | 1997-07-22 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| DE4031723A1 (de) * | 1990-10-06 | 1992-04-09 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha),(beta)-ungesaettigten carbonylverbindungen |
| TW587079B (en) | 1998-09-25 | 2004-05-11 | Almirall Prodesfarma Ag | 2-phenylpyran-4-one derivatives |
| AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| PE20011333A1 (es) | 2000-03-16 | 2002-01-16 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2 |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| JP4980208B2 (ja) * | 2005-03-24 | 2012-07-18 | オリヱント化学工業株式会社 | 荷電制御剤及びその関連技術 |
| US20090053641A1 (en) * | 2005-03-24 | 2009-02-26 | Kazuyoshi Kuroda | Charge control agent and related art |
| JP7149073B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-10-06 | コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | 化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065290A (en) * | 1975-07-03 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones |
| US4060533A (en) * | 1976-06-25 | 1977-11-29 | Sandoz, Inc. | Pyranone carboxamides |
-
1980
- 1980-03-31 IL IL59748A patent/IL59748A/xx unknown
- 1980-03-31 ES ES490122A patent/ES490122A0/es active Granted
- 1980-04-01 AU AU57031/80A patent/AU535315B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-04-01 FI FI801020A patent/FI801020A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 DK DK142180A patent/DK142180A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 PH PH23844A patent/PH14895A/en unknown
- 1980-04-01 DE DE19803012597 patent/DE3012597A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-01 SE SE8002515A patent/SE8002515L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-04-02 HU HU80785A patent/HU184257B/hu unknown
- 1980-04-02 IE IE671/80A patent/IE49581B1/en unknown
- 1980-04-02 CH CH258980A patent/CH646967A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 NZ NZ193343A patent/NZ193343A/xx unknown
- 1980-04-02 GR GR61605A patent/GR67760B/el unknown
- 1980-04-02 PT PT71050A patent/PT71050A/pt unknown
- 1980-04-02 AT AT0181880A patent/AT368499B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 ZA ZA00801977A patent/ZA801977B/xx unknown
- 1980-04-02 FR FR8007447A patent/FR2453168A1/fr active Granted
- 1980-04-03 DD DD80220217A patent/DD150002A5/de unknown
- 1980-04-03 YU YU00920/80A patent/YU92080A/xx unknown
- 1980-04-03 GB GB8011365A patent/GB2047697B/en not_active Expired
- 1980-04-03 PL PL1980223229A patent/PL123700B1/pl unknown
- 1980-04-03 BE BE6/47126A patent/BE882644A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 CA CA000349145A patent/CA1142944A/en not_active Expired
- 1980-04-03 GB GB08312570A patent/GB2123814B/en not_active Expired
- 1980-04-04 LU LU82334A patent/LU82334A1/fr unknown
- 1980-04-04 SU SU802905747A patent/SU976850A3/ru active
- 1980-04-04 NL NL8002025A patent/NL8002025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-04 JP JP4455080A patent/JPS55133376A/ja active Pending
- 1980-04-04 IT IT48348/80A patent/IT1143086B/it active
- 1980-04-04 CS CS802358A patent/CS214826B2/cs unknown
- 1980-04-05 RO RO80100749A patent/RO81048A/ro unknown
- 1980-04-07 AR AR280568A patent/AR225918A1/es active
-
1981
- 1981-09-17 US US06/303,307 patent/US4364956A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8002025A (nl) | 5-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. | |
| EP0139421B1 (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| DE68920796T2 (de) | Chinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| CS252835B2 (en) | Method of alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl acids production | |
| US4698344A (en) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments | |
| Child et al. | Fenbufen, a new anti-inflammatory analgesic: synthesis and structure-activity relationships of analogs | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| NL8002024A (nl) | 6-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. | |
| CA1244420A (en) | Quinolone derivatives | |
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| LU83649A1 (fr) | Quinolones,leurs procedes de preparation et composition therapeutiques les contenant | |
| AU622545B2 (en) | Indole derivative and method of production thereof | |
| EP0017578B1 (fr) | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments | |
| JPS5817186B2 (ja) | 新規芳香族カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US3301859A (en) | Cinchoninic acids and use in process for quinolinols | |
| CA1111034A (en) | Azathianaphthalene derivatives, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them and their use | |
| CA1247628A (en) | Resorcinol ethers | |
| RU1831473C (ru) | Способ получени производного нафталина | |
| CA1318676C (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| EP0076212B1 (en) | A method for preparing 1-aryl-3-arylamino-2-pyrazolin-5-ones | |
| RU1838301C (ru) | Способ получени производного хинолина или его соли | |
| KR840002307B1 (ko) | 5-치환 피라논 화합물의 제조방법 | |
| US4120960A (en) | Therapeutic agents | |
| US4701527A (en) | Synthesis of salicylamides with improved reaction kinetics and improved effective yields |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |