NL8002061A - N-4-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl aceetamide en verwante verbindingen. - Google Patents

Description

VO 0359 ?

Titel: ff-[4-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyri.midinyl]aceeta.nri,de en verwante verbindingen.

De uitvinding betreft N-[U-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidiny1]aceetamide en verwante verbindingen alsmede bun bereiding.

Meer in het bijzonder betreft de uitvinding nieuwe bruikbare verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin Am (1-oxoalkyl)amino, alkyl-5 sulfonylamino, [(alkylamino)carbonyl]amino, (alkoxycarbonyl)amino of bis(alkoxycarbonyl)amino; Ak waterstof, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl of alkynyl en Ph al of niet door een of meer halogeenatomen, alkylgroepen, alkoxygroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerd fenyl voorstellen en de ÏJ-acyl- en ΓΓ- s ulf onylalkylderi vat en daarvan.

10 Van de groepen Am, genieten die, waarbij elk van de oxoalkyl, alkyl of alkoxygroepen minder dan 5 koolstof at omen tellen de voorkeur, b.v.: formylamino, acetylamino, (1-oxopropyl)amino, (2-methyl-1-oxo-propylamino, (1-oxobutyl)amino, diacetylamino, bis(1-oxopropyl)amino, bis(2-methyl-1-oxopropyl)amino, bis(1-oxobutyl)amino, [(methylamino)-15 carbonyl]amino, [(ethylamino)carbonyl]amino, {[(1-methylethyl)-amino] carbonyl }amino·, { [(1,1 -dimethylethyl)aminojcarbonyl}amino, [(propyl-amino) carbonyl] amino, {[(1-methylpropyl)amino]carbonyl}amino, {[(2-methylpropyl)amino]carbonyl}amino, [(butylamino)carbonyl]amino, (methoxycarbonyl)amino, (ethoxycarbonyl)amino, [(1-methylethoxy)carbonyl] 20 amino, [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino, (propoxycarbonyl)amino, [(1-methylpropoxy)carbonyl]amino, [(2-methylpropoxy)carbonyl]amino, (butoxycarbonyl)amino, bis(methoxycarbonyl)amino, bis(ethoxycarbonyl) amino, bis[(1-methylethoxy)carbonyl]amino, bis[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino, bis(propoxycarbonyl)amino, bis[(1-ethylpropoxy)carbonyl] 25 amino, bis[(2-methylpropoxy)carbonyl]amino, en bis(butoxycarbonyl)amino.

De groepen, anders dan waterstof, weergegeven door Ak, zoals de . oxoalkylen, alkylen en alkoxys tellen eveneens bij voorkeur minder dan 5 koolstof atomen; b.v. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, prppyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxy-30 ethyl, 2-hydroxye.thyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxy-propyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 3-hydroxy- 1- methylpropyl, 1-(hydroxymethyl)propyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 2- hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 35 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, k-hydroxybutyl, methoxymethyl, ethoxy-methyl, (1-methylethoxy)methyl, propoxymethyl, 1-methylethyl, (1- 800 2 0 01 > -2- % methyletky‘)methyl, propoxymethyl, 1-methylethyl, 2-methylethyl, 1-ethoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 3-methy1-propyl, ethenyl, 1-methylethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-5 butynyl, en 3-butynyl, waarbij alkoxyalkylgroepen als ethoxymethyl, l-methoxyethyl,2-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 2-ethoxyethyl en 3-methoxypropyl bijzonder gunstig zijn.

Wanneer Ph in formule 1 een gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, telt deze bij voorkeur 1 tot 3 substituenten, hoewel tot 5 substituenten 10 kunnen voorkomen. Van deze substituenten genieten alkyl- en alkoxy-groepen met ten hoogste 5 koolstofatcmen en halogeenatamen zoals fluor, chloor en broom, de voorkeur. De plaatsing van de substituenten op de benzeenring in vergelijking tot de aanhechting van de pyridine-ring is niet kritisch, en meer dan een soort substituent (b.v. alkyl 15 en halogeen) kunnen aanwezig zijn.

i+-azopyrimidinen kunnen onder gunstige voorvaarden deelnemen bij het z.g. azidcmethine-tetrazoolevenwicht (J. Org. Chern. ^0, 829 (1965)). De tetrazoolbestanddelen van dergelijke evenwichtmengsels kamen overeen met de formule 2 van het formuleblad, waarin Am, Ak en 20 Ph de bovenweergegeven betekenis bezitten; en de relatieve hoeveelheden van de beide tautcmere vormen van de onderhavige verbindingen zijn afhankelijk van de fysische toestand van de betreffende stoffen en hun omgeving, of ze vast of vloeibaar zijn en indien opgelost in wat voor vloeistof en bij welke temperatuur en pH. Vanwege de diverse vormen, 25 waarin deze tautameren optreden, kunnen ze niet direct door een enkele formule worden weergegeven, maar worden ze hier voor het gemak uitsluitend als aziden aangeduidj. de uitvinding betreft echter zowel de azido als. de tetrazoolvormen,

De onderhavige verbindingen zijn van waarde vanwege hun gun-30 stige farmacologische eigenschappen. Zij zijn b.v. sterke diuretica; bij een bepaling omtrent een toename van het urinevolume als beschreven door Lipschitz (J. Pharmacol. Exp. Therap., 7£, 97 (19*0)) en bij opstellen van effectdoses volgens Finney (Statistical Method in Biological Assay, 2e druk, Charles Griffin & Company, Limited, Londen 35 (196*0)» bleken N-yTi—azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyi) aceetamide, N-acetyl-N-££-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidi- 800 2 0 61 f -3- tljIlJaceetamide en diethyljGHazido-5-(2-methoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl/imidodi carbon aat 9^, 23,¾ resp. 5,8 maal zo actief als dihydrochloorthiazide. Daarvan zowel structureel als farmacologisch verschillend, bleek het ^azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidi-5 namine slechts 1,¾ maal zo actief als dihydrochloorthiazide "bij een identieke proef.

Voor therapeutische doeleinden worden de onderhavige verbindingen gewoonlijk gecombineerd met een of meer hulpstoffen voor de beoogde wijze van toediening. Voor orale preparaten wordai ze gemengd 10 met lactose, saccharose, zetmeel, celluloseëstersvan alkaanzuur, cellulosealkylester, talk, stearinezuur, magnesiumstearaat, mag- . nesiumoxide, natrium- en calciumzouten van fosfor en zwavelzuur, gelatine, arabische gcm, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidón en/of polyvinylalcohol en aldus getabletteerd of gecapsuleerd voor een 15 goede toedieningsvorm; ook kunnen ze worden opgelost in water of een geschikte andere vloeistof; terwijl parenterale toediening kan worden geëffectueerd via steriele vloeistoffen waarbij het actieve materiaal is opgelost in water, polyethyleenglycol, propyleenglycol, ethanol-mengsels, maisolie, katoenzaadolie, aardnootolie, sesamolie, benzyl-20 alcohol, natriumchloridehoudend water en diverse buffershoudend water.

Andere hulpstoffen en wijzen van toediening kunnen eveneens worden toegepast, zie b.v. Martin in Remmingtün’s Pharmaceutical Sciences, lUe druk, Merck Publishing Co., (1965).

Passende doses voor elke stof zijn natuurlijk afhankelijk van de 25 aard en de ernst van de te behandelen afwijking, de wijze van toediening en de diersoort, die wordt behandeld.

De amiden volgens de uitvinding kunnen worden bereid door in pyridine van ca. 25°C een 2-aminopyrimidine met de formule 3 waarbij Ak' en Fh de bovenweergegeven betekenis bezitten, in contact te brengen 30 met een alkaanzuur anhydride en de gevormde 2-(l-oxoalkyl)amino en 2-^is (l-oxy alkyl )amino_7produkten die bij fractioneel kristalliseren optreden, te scheiden. De onderhavige formamiden kunnen voorts worden bereid door bij ca. 25°C een 2-aminopyrimidine met de formule 3 net een gemengd anhydride van azijnzuur en mierezuur in contact te brengen .

35 Indien een uitgangsmateriaal met de formule 3 een 5-hydroxyalkyl- 80 0 2 0 61

V

-U- substituent bevat, wordt de hydnxylgroep hiervan tijdens de genoemde behandeling veresterd, maar deze ester is gemakkelijk verzeepbaar door een langdurig contact met kaliumcarbonaat in waterige methanol van ca. 25°C.

5 De ureumverbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door in pyridine van ca. 25°C een 2-aminopyrimidine met de formule 3 met isocyanaatalkanen in contact te brengen.

De onderhavige dialkylimidocarbonaten kunnen worden bereid door in pyrimidinen van ca. 25°C een 2-aminopyrimi dine met de formule 3 10 in contact te brengen met dialkyldi carbon aten.

En uiteindelijk kunnen de onderhavige carbamaten worden verkregen door dialkylimidodicarbonaten in een waterige methanoloplossing met kaliumbicarbonaat te verwarmen.

De vólgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

15 Voorbeeld I:

Aan een oplossing van 1¼ gew.dln k-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinamine (Amerikaans octrooischrift 3. **12.09*0 in 105 dln 9%%'s mi ere zuur werd onder roeren in T0 minuten 35 dln azijnzuur-anhydride toegevoegd. De verkregen oplossing liet men *1-8 uur bij 20 kamertemperatuur staan, waarna in 1200 dln ijskoud water werd uitgeroerd. Het verkregen mengsel liet men een nacht bij kamertemperatuur staan, waarna het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd, gewassen met koud water, in vacuo bij 30°C onder stikstof een nacht gedroogd, en vervolgens geëxtraheerd met ca. 350 dln kokend l,l'-oxybisethaan.

25 Het extract werd door destilleren geconcentreerd tot ca. 20# van zijn oorspronkelijke volume, waarbij een neerslag ontstond dat wer.d afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Het aldus verkregen produkt was H-/JÏ-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinylZformamide met een smeltpunt van 105-106°C. Dit kwam overeen met de formule *+ 30 van het formuleblad.

Voorbeeld II:

Aan een oplossing van ca. 28 dln b-azido-5-(2-ethoxyethyl)- 6-fenyl- 2-pyrimi din amine in 100 dln pyridine werd onder roeren 51 dln azijnzuur anhydride toegevoegd. De resulterende oplossing liet 35 men 72 uur bij kamertemperatuur staan, waarna de vloeistof werd af ge- 800 2 0 61 -5- destilleerd in vacuo bij 25°C. Het residu werd opgenamen in 200 din dichloormethaan. Dit dichloormethaanexfcract werd met koud water gewassen, met vatervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, gemengd met actieve kool, opnieuw gefiltreerd en uiteindelijk drooggedampt door destillatie.

5 Het residu werd opgenamen in 250 dln kokend l,l'-oxybisethaan. De verkregen oplossing liet men 18 uur bij kamertemperatuur staan, waarna het onoplosbare materiaal werd af gefiltreerd en aan de lucht gedroogd.

Het aldus geïsoleerde produkt was H-/5-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-f enyl-2-pyr imi dinyl7aceetami de met een smeltpunt van 132^:1330C en 10 de formule 5«

De oxybisethaanmoederloog werd op ca. bö% van zijn oorspronkelijk volume door destilleren geconcentreerd en daarna gemengd met een gelijk volume pentaan. Het verkregen mengsel werd afgekoeld op ca. 5°C.

Er ontstond een neerslag dat werd af gefiltreerd en gedroogd. Het aldus 15 verkregen produkt was H-acetyl-lï-/l~azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyj7-aceetamide met een smeltpunt van 78-79°Cen de formule 6 van het formuleblad.

Voorbeeld III:

Aan een oplossing van 9 dln ^-azido-5-(2-ethoxyethyl )-6-fenyl-20 2-pyrimidinamine in 100 dln pyridine werden onder roeren 39 dln propaan-zuuranhydride toegevoegd. De verkregen oplossing werd vervolgens 2k uren bij kamertemperatuur bewaard en 3 uren bij 6o°C geroerd, waarna men het geheel weer 16 uur bij kamertemperatuur liet staan en droog-dampte bij h-0°C onder vacuum. Het residu werd geroerd met 100 dln 25 water van kamertemperatuur gedurende 3 uren, waarna het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met 500 dln l,l'-oxybisethaan. Het ozybisethaan-exfcract werd achtereenvolgens gewassen met een waterig 5#'s natrium-bicarbonaatoplossing en koud.water, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, gemengd met actieve kool, opnieuw gefiltreerd 30 en uiteindelijk op ca. J% van zijn origineel volume ingedampt. Het concentraat werd verdund met 25 dln pentaan en het gevormde neerslag af gefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Dit was H-/5'-azido-5- (21 ethoxyethyl)-6-feny 1-2-pyrimidinyl2-propanamide met een smeltpunt van 90°C. Dit produkt kwam overeen met de formule 7 van het forarule-35 blad.

800 2 0 61 .

-6-

De oxybisethaan-pentaanmoederloog werd op ca. h0% van zijn oorspronkelijk volume ingedampt en daarna verdund tot "beginnende neerslag-vorming door te roeren in hexaan. Het verkregen mengsel werd op ca.

5°C gekoeld en het gevormde neerslag afgefiltreerd en aan de lucht ge-5 droogd. Het aldus geïsoleerde produkt was N-,/Ï-azido-5-(2-ethoxyethyl- 6-fenyl-2-pyrimidinyl7'-H-(l-oxopropyl)propaan amide met de formule 8 van het formuleblad.

Voorbeeld IV:

Vervangt men bij voorbeeld III het propaanzuuranhydride door 10 56 dln 2-methylpr opaanzuur anhydride, dan verkrijgt men het H-/5-azido- 5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl72-methylpropaanamide met de formule 9 en N-/5-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl7-2-methyl-H-( l-oxo-2-methylpropyl )prcpaanamide met de formule 10.

Voorbeeld V: 15 Aan een oplossing van 85 din h-azido-5-(2-ethoxyethy1)-6- fenyl-2-pyramxdinamine in T50 din pyridine werden 105 dln isocyahato-methaan toegevoegd. De verkregen oplossing werd 7 uren bij kamertemperatuur geroerd, daarna 53 uur bij kamertemperatuur bewaard, 200 dln methanol toegevoegd en opnieuw 2 uren geroerd. De verkregen oplossing 20 werd uit gegoten in 5000 dln ijskoud water. Het verkregen mengsel werd nog bij 0-5°C geroerd tot een granulair neerslag optrad. Dit neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen, aan de lucht gedroogd en her-kristalliseerd uit l,l'-oxybisethaan tot het N-/JUazido-5-(2-ethoxyethyl )-6-fenyl-2-pyrimidiny£7-H '-methylureum met een smeltpunt 25 van 128-130°C en de formule 11 van het formuleblad.

Voorbeeld VI:

Vervangt men bij voorbeeld V_het isocyanaatmethaan door 1^8 dln l-isocyanato-l,l-dimethylethaan dan verkrijgt men het N-/3+-azido-5-(2-ethoxyethyl) -6-feny 1-2-pyrimidinyjJ-N1 -tl ,1-dimethylethyl )ureum met 30 de formule 12.

Voorbeeld VII:

Aaii een oplossing van lU dln !+-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinamine in 100 din pyridine werd onder roeren in 1 uur 68 dln dimethyldicarbonaat toegevoegd. De verkregen oplossing werd 1 uur bij 35 kamertemperatuur bewaard en daarna in vacuo drooggedampt. Het residu 80 0 2 0 61 -7- werd met methylbenzeen geëxtraheerd en dit extract gechramatografeerd over silicagel onder toepassing van methylbenzeen en mengsels daarvan met toenemende hoeveelheden ethylacetaat als ontwikkelvloeistoffen.

Uit de eluaten werd het dimethyl/I+-azido-5-( 2-ethoxyethyl )-6-feny 1-2-5 pyrimidinyl/imidodicarbcnaat geïsoleerd door het oplosmiddel in vacuo te verdrijven. Het verkregen produkt kwam overeen met de formule 13· Voorbeeld VIII:

Vervangt men het dimethyldi carbonaat van voorbeeld VII door 8l dln diëthyldicarbonaat dan verkrijgt men het diëthyl0-azido-5-10 (2-ethoxyethyl )-6-fenyl-2-pyrimidinyX7imidodicarbonaat. Ia herkris- talliseren .uit een mengsel van l,l'-oxybisethaan en pentaan smolt dit produkt bij 37-38°C, het kwam overeen met de formule ik van het formuleblad.

Voorbeeld IX: 15 Vervangt men bij voorbeeld VII het dimethyldicarbonaat door 110 dln di(l,l-dimethylethyl)dicarbonaat dan verkrijgt men het bis(1,1-dimethylethyl) /Vazi do- 5 - (2-ethoxyethy 1) -6-feny1-2-pyrimi diny3jimido-dicarbonaat met de formule 15.

Voorbeeld X: 20 Aan een oplossing van h dln dimethylZ^-azido-5-(2-ethoxyethyl) - 6-fenyl-pyrimi dinyï/imi dodi c arbonaat in 1+0 dln methanol werd een oplossing toegevoegd van 1 dl kaliumbicarbonaat in 10 dln water. De verkregen oplossing werd 5 uren gekookt en daarna een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Hierna werd ca. 1 dln azijnzuur toegevoegd, waarna 25 de vloeistoffen in vacuo werden af gedestilleerd. Het residu werd verdeeld tussen Ι,Ι’-oxybisethaan en water. De waterfase werd weggeworpen terwijl de etherfase met watervrij natriumsulfaat werd gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu was het methyl/J-azido-5-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl7carbamaat dat verder werd gezuiverd 30 door herkristalliseren uit een mengsel van Ι,Ι'-oxybisethaan en pentaan. Dit produkt kwam overeen-met de formule l6.

Voorbeeld XI:

Vervangt men bij voorbeeld X het uitgangsmateriaal door k dln diëthylZk-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl7imido-35 dicarbonaat dan verkrijgt men het ethyl/T-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6- 800 2 0 61 -8- fenyl-2-pyrimidinylZcarbamaat met een smeltpunt van 103-103,5°C en de formule 17·

Voorbeeld XII:

Vervangt men bij voorbeeld X het uitgangsmateriaal door b dln 5 bis (dimethylethyl )Zj+-azido-5-( 2-ethoxyethyl-6-f enyl-2-pyrimidinyl/imido- dicarbonaat dan verkrijgt men het (l,l-dimethylethyl ,/JUazido-5-(2-ethozyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl7carbamaat met de formule 18,

Voorbeeld XIII: k,26 dln i+-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinam£ne 10 en 3,5 dln methaansulf onzuur anhydride werden opgelost in 100 dln methyleenchloride. De verkregen heldere oplossing werd 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd deze oplossing gekoeld in een ijsbad tot 2°C. Aan deze koude oplossing werd onder goed roeren in 2 uren een oplossing van 2,k vol.dln pyridine en 15 vol.dln methyl-15 eenchloride toegevoegd. De oplossing werd nog.l uur in een koelend bad geroerd, waarbij zich een neerslag begon te vormen. Het mengsel werd hierna nog 2 uren in een koelbad geroerd en daarna 22 uren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd hierop afgedestilleerd en het verkregen residu opgelost in methyleenchloride. Deze methyleenchloride-20 oplossing werd tweemaal met water gewassen. Het methyleenchloride-extract werd hierna gedroogd met watervrij natriumsulfaat, gedroogd, met actieve kool gemengd, opnieuw gefiltreerd en geconcentreerd. Dit concentraat werd hierna met ethylether verdund. Het gevoimde neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd.

25 Dit neerslag werd geëxtraheerd met methylbenzeen en het extract over silicagel gechramatografeerd onder toepassing van methylbenzeen en mengsels daarvan met toenemende hoeveelheden ethylacetaat als ontwikkelvloeistoffen. Uit deze eluaten werd het H-^-azido-2-(2-ethoxyethyl) -6-fenyl-2-pyrimi dinyl7-N- (methylsulfonyl )methaansulfon- .

30 amide geïsoleerd door het oplosmiddel in vacuo af te destilleren.

Dit produkt smolt bij 65-66°C en kwam overeen met de formule 19. Voorbeeld XIV: 11,1 dln 2-amino-^-chloor-5-ethoxyethyl-6-fenylpyrimidine (zie Amerikaans octrooischrift 3.^12.09*0, 7,66 dln methaansulfonyl-35 chloride, een katalytische hoeveelheid U-dimethylaminopyridine en 800 2 0 61 -9- 150 rol.din methyleenchloride werden gecombineerd. De aldus verkregen oplossing werd in een koelbad geplaatst en aan deze gekoelde oplossing onder roeren in 3 uren een oplossing van 6,h dln diïsopropylethyl-amine in 50 vol.dln methyleenehloride toegevoegd. Het koelbad werd 5 vervolgens verwijderd en het mengsel k dagen bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd met water geëxtraheerd, de extracten met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd met methylbenzeen geëxtraheerd en dit extract gechroma-tografeerd over silicagel onder toepassing van methylbenzeen en mengsels 10 van methylbenzeen met toenemende hoeveelheden ethylacetaat als ontwik-kelvloeistof. Uit de eluaten werd het N-^-chloór-5-(2-ethoxyethyl )- 6-fenyl-2-pyrimi dinylZmethaansulfon amide geïsoleerd door het oplosmiddel in vacuo af te destilleren. Het verkregen produkt kwam overeen met de formule 20.

15 Aan een oplossing van 7^ din H-i£-chloor-5-(2-ethoxyethyl)-6- f eny 1-2-py rimi diny l7me thaansulf on amide in 1100 dln dime thylsulf oxide werd een oplossing toegevoegd van ca. 23 dln natriumazide. Deze oplossing werd i* uren onder roeren verwarmd op 60-75,OC, waarna de verwarmingsbron werd verwijderd en nog 17,5 uur werd geroerd. Daarbij · 20 werd een neerslag verkregen, waarna het verkregen mengsel werd uitgegoten in 8000 vol.dln water en daarmede in 15 minuten gemengd. Ver-' volgens werd het onoplosbare materiaal af gefiltreerd, met koud water gewassen, in vcuo bij 65° gedroogd en uit ethylether herkristalliseerd '1tot ll-A-azi do-5- (2-ethoxyethyl) -6-fenyl-2-pyrimidinyl/methaansulfon-25 amide.

Van de onderhavige verbindingen werden qp de volgende wijze een aantal farmaceutische preparaten bereid:

Tabletten i|0 mg H- (acetyl) -N-2£-azi do-5- (2-ethoxyethyl) -6-feny1-30 2-pyrimidiny^7aceetamide werd opgelost in isopropanol en verdeeld over 7^,7 mg lactose. Dit mengsel werd aan de lucht gedroogd en geleid door een zeef van Uo mesh. 30 mg maïszetmeel en i+,5 mg polyvinylpyrrolidon werden aan het lactosemengsel toegevoegd en goed daarmee gemengd, waarna opnieuw werd geleid door een zeef van ^0 mesh.

35 Dit mengsel werd vervolgens gegranuleerd met isopropanol, op schotels 800 2 0 61 -10- uitgespreid en 16 uur bij 50°C gedroogd. Het gedroogde granulaat werd opnieuw gezeefd en de granules goed gemengd met 0,8 mg magnesiumstea-raat, "waarna dit mengsel tot een tablet van een passende grootte werd geslagen. Het aldus verkregen tablet bevatte Uo mg actieve stof.

5 Capsules: 1*0 mg U- (acetyl )-N-A-azido-5- (2-ethoxyethyl) -6-fenyl-2-pyri-midinyl/aceetamide werd goed gemengd met 75 mg maïszetmeel en 75 mg lactose, waarna werd gezeefd door een zeef van Uo mesh en opnieuw gemengd. 10 mg talk werd toegevoegd en dit mengsel goed gemengd en 10 afgevuld in een passende harde gelatinecapsule onder toepassing van een vulling van 200 mg. Verkregen werd een capsule met daarin 1*0 mg actieve stof.

Bij het bereiden van tabletten en capsules kunnen een reeks excipiëntia worden toegevoegd. B.v. kunnen worden genoemd suikers 15 als lactose, saccharose, mannitol of sorbitol, zetmeelsoorten als maïszetmeel, tapiocameel, aardappelmeel; cellulosederivaten. als natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose of methylcellulose; gelatine, caleiumfosfaten als dicalciumfosfaat en tricalcium-fosfaat, natriumsulfaat, calciumsulfaat, polyvinylpyrrolidon, poly-20 vinylalcohol, stearinezuur, aardalkalimetaalstearaten zoals mag-nesiumstearaat, stearinezuur, plantaardige oliën als aardnootolie, katoenzaadolie, sesamolie, olijfolie, maïsolie; bevoehtigingsmiddelen (non-ionogeen, kationogeen of anionogeen); ethyleenglycolpolymeren, beta-cyclodextrinen, vetalcoholen, gehydrolyseerde graan vaste stoffen, 25 alsmede andere geschikte verenigbare vulmiddelen, bindmiddelen, uiteenvalmiddelen en glijmiddelen die in de farmacie gebruikelijk zijn.

Parenterale- produkten: 10 mg N-(acetyl )-N-A-azido-5-( 2-ethoxyethyl)-6-feny 1-2-

O O

30 pyr imi diny l7 ace et ami de werd opgelost in 1 cm3 ethanol en 5 cm3 sesamolie, gefiltreerd en afgevuld in een ampul en deze goed gesloten. De ampul werd vervolgens gesteriliseerd op een passende wijze. Aldus verkreeg men een ampul met daarin 10 mg actieve stof op 5 cm .

Bij het bereiden van- parentale proditkten kunnen een 35 groot aantal vehicula en oploshulpmiddelen worden gebruikt. Met name ƒ 80020?1 % -11- * plantaardige oliën als aardnootolie, maïsolie ,katoenzaadolie, sesamolie, benzylalcohol, zoutoplossingen, fosfaatbuffers, water, ethyl-eenglycolpolymeren, ureum, dimethylaceetamide, triton, dioxolanen, ethylcarbonaat, ethyllactaat, glycerolformaal, isqpropylmyristaat, 5 bevochtigingsmiddelen (nonionogeen, kationogeen en anionogeen), polyalcoholen en ethanol.

Sup-positoria: 760 mg cacaoboter werd gesmolten, liefst op een water- of stoombad ter vermijding van locale oververhitting, waarna h-0 mg 10 U—(acetyl )-IT-j/Ï-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl.-2-pyrimidinyl7 aceet- amide in de smelt werd geëmulgeerd of gesuspendeerd. Vervolgens werd deze massa uitgegoten in gekoelde metalen mallen, <üe met chroom waren gevoerd, en waarin de zetpil, snel stolde. Het toale gewicht van een ✓ zetpil bedroeg 800 mg.

15 Bij de bereiding van suppositoria uit de verbindingen volgens de uitvinding kunnen een groot aantal vehicula en bases worden toegepast. B.v. kunnen worden genoemd: triglyceriden van oliezuur, palmitine-zuur en stearinezuur (cacaoboter), gedeeltelijk gehydrogeneerde ka-toenzaadolie, vertakte verzadigde vetalcoholen als suppositoriumbasis 20 G, gehydrogeneerde kokosnootolietriglyceriden van C^-C^ vetzuren, in water dispergeerbare vehicula als polyethyleenglycolen, glycerol, gelatine, polyoxyl h-0 stearaten en polyethyleen-1+-sorbitanmonostea-raten alsmede materialen, die het smeltpunt van een zetpilbajsis kunnen verhogen, zoals bijenwas en spermaceti.

800 2 0

Claims (10)

1. Verbindingen met de formule 1 van bet formuleblad, waarin Am alkylsulfonylami.no, (1-oxoalkyl)amino, bis(1-oxoalkyl)amino, [(alkyl-amino) carbonyl] amino, (alkoxycarbonyl)amino of bis(alkoxycarbonyl)amino, in welk geval de koolstofketen van de oxoalkyl, alkyl en alkoxy groepen 5 liefst minder dan 5 koolstofatomen telt, Ak waterstof, alkyl, hydroxy-alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl of alkynyl en Ph al of niet door 1 of meer halogeenatomen, alkyl-, alkoxy- en/of nitrogroepen gesubstitueerd fenyl voorstellen, alsmede hun N-acyl- en N-sulfonylalkylderivaten.

2. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 21, waarin Am 10 (1-oxoalkyl)amino voorstelt, waarbij de oxoalkylgroep minder dan 5 kool stofatomen telt. 3. ii- [lt-azido-5- (2-ethoxyethyl) -6-f enyl-2-pyrimidinyl] aceetamide. li·. - Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 21, waarin Am bis(1-oxo-alkyl)amino voorstelt, waarbij de oxoalkylgroep minder dan 15. koolstofatomen telt.

5. H-acetyl-N-[^-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl]-aceet amide.

6. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 21, waarin Am [(alkylamino)carbonyl]amino voorstelt, waarbij de alkylgroep minder dan 20 5 koolstofatomen telt. j. U- [l-azido-5-(2-ethoxyethyl) -6-fenyl-2-p3rrimidinyl]-N1 -methyleen.

8. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 21, waarin Am (alkoxycarbonyl)amino voorstelt, waarbij de alkoxygroep minder dan 5 koolstofatomen telt. ' -

9. Ethyl[^-azido-5-(2-ethoxyethyl)-6-fenyl-2-pyrimidinyl]carbamaat.

10. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 21, waarin Am bis (alkoxycarbonyl) amino voorstelt met een alkoxygroep van minder dan 5 koolstofatomen.

11. Di ethyl [U-azido-5- (2-ethoxyethyl) -6-fenyl-2-pyrimidinyl] imido-30 dicarbonaat.

12. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin Ak waterstof, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy alkyl, alkenyl of alkynyl en Ph een al of niet door een of meer halogeenatomen, alkylgroepen, alkoxy-groepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde fenylgroep voorstellen. $ 5 0 2 C ·· $ Λ -IB-

13. Geneesmiddelen met daarin als actieve stof een of meer van de verbindingen volgens conclusies 1-12. 800 2 0 51