NL8002041A - Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel. - Google Patents

Description

*

Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel·

De uitvin-ding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met analgetische en myotonolytische werking.

' Er zijn reeds vele combinaties, van analgetische 5 en myotonolytische actieve verbindingen bekend, die ter beschikking staan voor het behandelen van pijn.

Verrassenderwijze heeft men nu gevonden dat het gelijktijdig toedienen van een analgetisch werkzaam chinazolinon en een centraal werkzaam myotonolyticum zowel tot een versterkte en 10 gunstige analgetische als tot een myotonolytische werking leidt.

In het bijzonder werd gevonden dat het gelijktijdig toedienen van een analgetisch werkzaam chinazolinon en een centraal werkzaam myotonolyticum verrassenderwijze een sterkere analgetische werking dan de som van de werkingen van de afzonderlijke 15 Componenten (pluseffect of synergistische werking) geeft. Eveneens werd verrassenderwijze gevonden dat het toedienen van een analgetisch werkzaam chinazolinon de werking van een eveneens gelijktijdig toëge-diend, centraal werkzaam myotonolyticum potentieert- Bovendien werd gevonden, dat bijvoorbeeld bij honden het gelijktijdig toedienen van 20 een chinazolinon en een myotonolyticum, zoals hierboven vermeld, een onverwachte en aanzienlijke verhoging van de spiegel van het myotonolyticum in het bloedplasma (verhoging van de biobeschikbaar-heid) tenopzichte van het alleen toedienen van myotonolyticum veroorzaakt.

25 Dientengevolge leidt het gelijktijdig toedienen van een analgetisch werkzaam chinazolinon en een centraal werkzaam myotonolyticum evenals van geneesmiddelen die deze verbindingen als actieve bestanddelen gecombineerd bevatten, tot een bijzonder en onver- 800 2 0 41

J

- * 2 wacht voordeel bij de opwekking van analgesie, bijvoorbeeld ter behandeling van pijnaandoeningen en eveneens bij de behandeling van myotonische aandoeningen, bijvoorbeeld bij de behandeling van spierspasmen en tot spierrelaxatie. Het gelijktijdig toedienen van 5 de genoemde bestanddelen biedt een bijzondere mogelijkheid voor het behandelen van aandoeningen die een gelijktijdige analgetische en myotonische behandeling nodig maken.

De uitvinding heeft dus betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat als actieve bestanddelen 10 a) een analgetisch werkzaam chinazolinon en b) een centraal werkzaam myotonolyticum bevat.

Aangenomen wordt dat van de bij de uitvinding toegepaste analgetische en myotonolytische bestanddelen andere farmacologische werkingen bekend kunnen zijn.

15 Geschikte analgetisch werkzame chinazolinonen zijn verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met ten-hoogste 5 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een door een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen gesubstitueerde alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een polyhalogeenalkyl-20 groep met 1-5 koolstofatomen, een allyl- of een propargylgroep voorstelt en waarin R2 en R3' ^ie niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom, alkylgroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, alkylthiogroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, alkoxygroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, nitro- of trifluormethyl-25 groep weergeven, waarbij slechts een van de substituenten R2 of R^ een alkylthio-, nitro- of trifluormethylgroep is, of waarin R2 en R^ tezamen een 6,7-methyleendioxygroep vormen en R4 een rest met formule la voorstelt, waarin Y^ en Y2, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom, een alkylgroep met 30 tenhoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 3 koolstofatomen of een trifluormethylgroep voorstellen, waarbij echter tenhoogste een van de subs.tituenten Y^ of Y2 een trifluormethylgroep is.

Deze verbindingen met formule 1 zijn in het .

35 algemeen bekend,bijvoorbeeld uit de Britse octrooischriften 1.248.430, 80 0 2 0 41 w i 3 1.379.677 en de Duitse Offenlegungsschriften 1.248.430 en 2.058.722.

Ze bezitten een analgetische werking en een werking tegen ontstekingen.

In een groep verbindingen met formule 1 5 stelt een alkylgroep met tenhoogste 5 koolstofatomen, met uitzondering van een tertiaire alkylgroep waarvan het tertiaire kool-stofatoom rechtstreeks aan het stikstofatoom van de ring is verbonden, of een allyl- of propargylgroep of een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen voor.

10

Aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn die verbindingen waarin R^ een alkylgroep, in het bijzonder een isopropylgroepr weergeeft en hetzij R2 een waterstof- of chlooratoom, een alkylgroep, in het bijzonder de methylgroep, of een alkoxygroep, in het bijzonder de methoxygroep, vooral een alkylgroep, speciaal 15 een 7-alkylgroep en R^ een waterstofatoom voorstellen, hetzij R2 en R^ tezamen een 6,7-methyleendioxygroep vormen en R^ een fenyl- of halogeenfenylgroep, in het bijzonder een fluorfenylgroep, vooral een 4-fluorfenylgroep, is.

Aanbevolen verbindingen van deze groep zijn: 20 1) 1-isopropy1-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl-2-(1H)-chinazolinon; 2) l-isopropyl-4-fenyl-7-methy1—2(1H)-chinazolinon, 3) l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-6,7-methyleendioxy-2(1H)-chinazolinon; 4) l-isopropyl-4—feny1-6,7-methyleendioxy-2(lH)-chinazolinon; 5) l-cyclopropylmethyl-4-fenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon; en 6) 1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-fenyl-6-chloor-2(1H)-chinazolinon, in het bijzonder verbinding 1).

Als centraal werkzame myotonolytica komen verbindingen met formule 2 in aanmerking, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom of de iminogroep, η 1 of 2, Rj' een waterstof- of 30 halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een trifluormethylgroep of hydroxygroep, A een heterocyclisch 5-ring, die twee aangrenzende koolstofatomen gemeenschappelijk met de benzeenring heeft en stikstof, zuurstof of 35 zwavel bevat, tezamen met de gecondenseerde bensenring, echter geen 800 2 0 41 4 benzo-2,1,3-thiadiazool is en R^' en R^' aan een substitueeibais ring A zijn verbonden, waarbij R2' aan een koolstofatoom van de ring is verbonden en een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 4 kool-5 stofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een trifluormethylgroep of hydroxygroep en R^ aan een stikstofatoom van de ring is verbonden en een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstellen, waarbij indien A /”c /pyrrool weergeeft, het stikstofatoom van door een alkylgroep met tenhoogste 10 4 koolstofatomen is gesubstitueerd.

De verbindingen met formule 2 zijn algemeen bekend, bijvoorbeeld uit de Duitse Offenlegungsschriften 2.800.062, 2.653.005 en 2.416.024. De verbindingen bezitten verschillende farmacologische werkingen en zijn bijvoorbeeld myotonolytisch werkzaam.

15 In de verbindingen met formule 2 kan A bijvoor beeld /b / of / c /pyrrcol, / d /imidazool, /d /pyrrazool, / d_/ triazool, / b / of / c /furan, / c / of / d /isoxazool, / d_/oxazool,“ / c Jfurazan, / b 7 of / c 7thiofeen, / cJ of / d 7isothiazool, / d_7thiazool, / d_7(1,2,3-thiadiazoo]), / b_7 of / c_7pyrroline, 20 / b_7 of /“c 7dihydrofuran of / b 7dihydrothiofeen voorstellen. Het verdient aanbeveling dat A / b 7furan, / b 7thiofeen, / d 7oxazool of / d 7triazool, in het bijzonder / b /furan, weergeeft. Halogeen stelt steeds fluor, chloor, broom en jodium, bijvoorkeur broom of chloor, voor. Alkyl, alkoxy en alkylthio bevatten bij voorkeur 2 kool-25 stofatomen, in het bijzonder 1 koolstofatoom. In het algemeen geeft R^' geen hydroxyl, weer en is in het bijzonder een waterstof- of chlooratoom of de methylgroep. R^1 bevindt zich bijvoorkeur op de ortho-plaats tenopzichte van de heterocyclylaminogroep. Het verdient aanbeveling dat Η2! een alkylgroep, een waterstof- of halogeenatoom, 30 in het bijzonder chloor, voorstelt. De heterocyclylaminogroep bevindt zich bijvoorkeur op de 4- of 7-plaats van het ringsysteem. Bevindt de heterocyclylaminorest zich op de 4-plaats, dan is eventueel aanwezig R2' bijvoorkeur op de 3-plaats aanwezig. R2' is bijvoorkeur een alkylgroep. Het verdient aanbeveling dat n = 1.

35 Een andere groep geschikte, centraal werkzame 80 0 2 0 41 % 5 myotonolytica omvat verbindingen met formule 3, waarin ", R2" en R^", onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten-hoogste 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 4 kool-5 stofatomen, een nitro-, cyaan- of hydroxylgroep voorstellen.

De verbindingen met formule 3 zijn in het algemeen bekend, bijvoorbeeld uit het Belgische octrooischrift 844.532 en het Duitse Offenlegungsschrift 2.636.309. Ze zijn als myotonolytica en tegen beven en stijfheid werkzaam.

10 In de verbindingen met de formule 3 is halogeen bijvoor keur een fluor-, broom- of chlooratoom.

Aanbevolen verbindingen met de formule 3 zijn die verbindingen waarin een van de substituenten R^", R^" en R^" een waterstofatoom en in het bijzonder R^" een waterstofatoom voorstellen.

15 Het verdient aanbeveling dat een van de substituenten R^", R2" en R-j" een andere betekenis heeft dan waterstof. R^" is bij voorkeur een chlooratoom.

Verbindingen met formule 3 die aanbeveling verdienen zijn verbindingen met formule 3a, waarin R^", R^" en R^" de hier-20 voor aangegeven betekenissen hebben.

Vooral aanbevolen verbindingen met formule 3a zijn: 1) 5-chloor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzo-thiadiazool en 2) 5-chloor-7-methyl-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazool, in het bijzonder eerstgenoemde verbinding.

25 Een ander centraal werkzaam myotonolyticum is γ-amino-ff- (p-chloorfenyl)-boterzuur, bekend als Baclofen.

Het centraal werkzame myotonolyticum, in het bijzonder de verbindingen met de formules 2 en 3 evenals Y-amino-(3-(p-chloorfenyl) -boterzuur, kunnen zowel in de vorm van de vrije basen als van farma-30 ceutisch geschikte zouten, bijvoorbeeld zuuradditiezouten, worden toegepast. Dergelijke zoutvormen zijn bekend en omvatten bijvoorbeeld ' de hydrochloriden. De farmaceutisch geschikte zouten hebben in het algemeen een overeenkomstige, even grote werking als de overeenkomstige vrije basen. Alle vermelde hoeveelheden van deze verbindingen hebben 35 hierna betrekking op de hoeveelheid vrije base. Hetzelfde geldt voor 80 0 2 0 41 ί 6 de gewi chtsverhoudingen.

Bijzonder aanbevolen zijn de geneesmiddelen die a) als analgetisch werkzaam chinazolinon het l-isopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-methyl-2(1H)chinazolinon en 5 b) als centraal werkzaam myotonolyticum hetzij 5-chloor-4-(2-imidazo-line-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazool, hetzij γ-amino-g-(p-chloor-fenyl)-boterzuur bevatten.

Men kan de geneesmiddelen volgens de uitvinding op een bekende wijze, desgewenst onder toepassing van gebruikelijke, 10 galenische methoden, bereiden of vervaardigen. Dit kan bijvoorbeeld geschieden door een actief bestanddeel a) (analgetisch werkzaam chinazolinon) en b) (éen centraal werkzaam myotonolyticum) te mengen. Bovendien kunnen desgewenst gebruikelijke farmaceutische excipienten, zoals vulstoffen, verkorrelingsmiddelen, middelen die het doen 15 uiteenvallen bevorderen, bindmiddelen, glijmiddelen, suspendeermid-delen, bevochtigende middelen, stabilisatoren, kleurstoffen en verduurzamingsmiddelen, in de geneesmiddelen worden opgenomen.

Geschikt zijn de geneesmiddelen volgens de uitvinding vaste geneesmiddelen, bijvoorbeeld tabletten, poeders, korrels of 20 capsules, of suspensies of emulsies. Ze zijn bijvoorkeur in de vorm van een eenheidsdosis, in het bijzonder voor orale toediening. Deze eenheidsdosis kan de actieve bestanddelen a) en b) gescheiden bevatten, bijvoorbeeld in gescheiden lagen in een laag- of mantel-tablet of in capsules.

25 De uitvinding is derhalve gericht op een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel door hierin een actief materiaal a), zoals hiervoor gedefinieerd en een actief materiaal b), zoals hiervoor gedefinieerd, op te nemen en desgewenst dit geneesmiddel in een eenheidsdoseringsvorm te brengen.

30 Een ander aspect van de uitvinding betreft een verpakking of inrichting waaraan gelijktijdig een actief materiaal a) en een actief materiaal b), zoals hiervoor gedefinieerd, kunnen worden onttrokken, waarbij deze actieve materialen in deze verpakking of inrichting gescheiden aanwezig zijn. Geschikt zijn de actieve 35 materialen a) en b) in de verpakking of inrichting in gescheiden een- 80 0 2 0 41 ▼ 7 heidsdoses aanwezig. De verpakking of inrichting bevat bijvoorkeur handleidingen voor het gelijktijdig toedienen van een bepaalde hoeveelheid van de actieve materialen a) en b). Deze handleidingen kunnen bijvoorbeeld direct op de verpakking of de inrichting zijn gedrukt.

5 Zoals hiervoor reeds vermeld, bezit de combinatie van een a) analgetisch werkzaam chinazolinon en b) een centraal werkzaam myotonolyticum een versterkte analgetische werking, die verrassender-wijze aanzienlijk krachtiger is dan de som van de werkingen van de afzonderlijke bestanddelen. Deze werking werd bij standaardproeven 10 op dieren aangetoond, bijvoorbeeld volgens de Adjuvans Arthritis- pijnproef op ratten / A.W. Pircio en med. al., Europ. J. of Pharmacology 31, 207-215 (1975) /. Na orale toediening van een combinatie van een actief materiaal a), zoals bijvoorbeeld l-isopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-methyl-2-(lH)-chinazolinon en een actief materiaal b), zoals 15 bijvoorbeeld 5-chloor-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-1,2,3-benzothiadia-zool, in doses van 1,6-4,9 mg/kg respectievelijk 2,7-0,9 mg/kg, kan een, van toegepaste doses afhankelijk, synergisme worden vastgesteld.

Klinische onderzoekingen van de acute analgetische werking van orale eenheidsdoses wijzen er eveneens op dat het toedienen van,.

20 de actieve materialen a) en b) gecombineerd een krachtiger werking dan die van de afzonderlijke actieve materialen uitoefent.

Volgens een dergelijke proef werden eenheidsdoses die i) 1 mg van een centraal werkzaam myotonolyticum, zoals bijvoorbeeld 5-chloor-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-1,2,3-benzothiadiazool, 25 ii) 25 mg en iii) 100 mg van een analgetisch werkzaam chinazolinon, zoals bijvoorbeeld l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl-2(1H)-chinazolinon en iv) 1 mg van het myotonolyticum en 25 mg chinazolinon bevat, bij 48, overigens gezonde, personen die niet aan door migraine veroorzaakte 30 hoofdpijnen (meestal spiercontractie- (spannings-) hoofdpijnen, enkele met gecombineerde vasculaire- en spanningshoofdpijnen), leden via een dubbelblinde, willekeurige, gedeeltelijk cross-over wijze onderzocht. Personen met een klassieke migraine, bekende allergie tegen geneesmiddelen, storingen van het maag-darmstelsel, het cardio-35 vasculaire, hepatische en renale systeem, met een voorgeschiedenis van 800 2 0 41 8 heid zweren of afhankelijk/van geneesmiddelen en degene die analgetica, sedativa of andere psychotropische middelen binnen de voorafgaande 4 uren hadden ingenomen, werden van de proef uitgesloten.

Elke proefpersoon ontving twee van de vier identiek 5 gelijkende, te onderzoeken dosis (gedeeltelijk op cross-over-wijze) en de volgorde van het toedienen was willekeurig. Na het begin van de hoofdpijnen met een gemiddelde of sterke, doch niet lichte of onverdraagbare intensiteit, namen de patiënten tenminste 1 uur na het etende eerste dosis in. De tweede dosis werd niet voor 24 uren 10 na de eerste dosis gediend.

Elke proefpersoon be oordeelde de pijnintensiteit met behulp van i) een mondelinge beoordelingsschaal en ii) een horizontale lijn (visual analogue scale) 15 1, 2 en 3 uren na het toedienen van de te onderzoeken dosis.

Nevenwerkingen die aan de proef konden worden toegewezen werden eveneens opgenomen.

Uit de beoordeling van de analgesie, die met behulp van de standaardmethoden geschiedde, blijkt, dat de dosis iv) die de 20 combinatie van de actieve materialen a) en b) bevatte een aanzienlijk doeltreffender behandeling ten gevolge had dan de dosis i) ii) en iii) die de afzonderlijke materialen bevatten. Alle behandelingen werden goed getolereerd en het aantal nevenwerkingen was gering en willekeurig over de vier doses verdeeld.

25 De versterkte myotonolytische werking van de combinatie van de actieve materialen a) en b) / bijvoorbeeld 1-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl-2(1H)-chinazolinon en 5-chloor-4-(2-imidazoline-2-ylamino)2,1,3-benzothiadiazool / vergeleken met de werking van het actieve materiaal b) alleen kan eveneens door standaardproeven 30 op dieren worden aangetoond. Bijvoorbeeld bij de Thalamonal Rigor

Test op ratten waarbij de werking van van te voren oraal toegediende doses ter remming van de stijfheid, die door 7,5 mg/kg i.p.

Thalamonal was^nduceerd, objectief door geoefende waarnemers met behulp van Offner-Dynographen werd beoordeeld. Bij deze proef werd 35 een dosisafhankelijke versterking van de werking, bijvoorbeeld bij 80 0 2 0 41 9 doses van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht van het actieve materiaal b), zoals hiervoor genoemd in combinatie met het actieve materiaal a) in een gewichtsverhouding van 1:10 tot 1:50 /~fc}:a) / voor de combinatie van de actieve materialen vastgesteld.

5 Het gelijktijdig toedienen van de actieve materialen a) en b) is derhalve geschikt voor het teweeg brengen van analgesie, bijvoorbeeld ter behandeling van ontstekingen en pijnaandoeningen, zoals na operaties en hoofdpijnen, evenals bij de behandeling van myotonische aandoeningen, bijvoorbeeld bij het behandelen van spierspasmen en 10 voor relaxatie van spieren.

Het gelijktijdig toedienen van de actieve materialen a) en b) is bijzonder geschikt voor het behandelen van pijnaandoeningen die aan spierspasmen en acute, pijnlijke spier-skeletaandoeningen verbonden zijn, bijvoorbeeld bij het behandelen van spannings- of 15 spiercontactiehoofdpijnen, pijnen na operaties en reumatologische aandoeningen.

Een ander aspect van de uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze ter opwekking van analgesie en/of het behandelen van myotonische aandoeningen door tegelijkertijd werkzame doses 20 van de hiervoor gedefinieerde actieve materialen a) en b) toe te dienen. Bijvoorkeur geschiedt dit oraal.

De voor de hiervoor vermelde doelstellingen dagelijks toe te dienen doses van de actieve materialen a) en b) hangen natuurlijk van het specifiek toe te passen analgetisch werkzame chinazolinon en 25 het centraal werkzame myotonolyticum, evenals van de wijze van toedienen en behandelen, af. In het algemeen zal de dagelijks toete dienen dosis van het analgeticum tussen 40 en 90% van de voor de analgetische indicatie voorgeschreven gebruikelijke dagelijkse dosis liggen. Voor myotonolytische bestanddelen bedraagt de dagelijkse doses 30 20-90% van de voor de myotonische indicatie voorgeschreven, gebruike lijke dagelijkse dosis.

Een geschikte dagelijkse dosis van het actieve bestanddeel a) zal tussen ongeveer 25 en ongeveer 500 mg, bijvoorkeur tussen ongeveer 25 en 400 mg, liggen.

35 Een dagelijkse dosis van het bijvoorkeur toegepaste actieve 80 0 2 0 41 * ΓΟ materiaal l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl’-2(1H)-chinazolinon zal bijvoorkeur tussen ongeveer 25 en 200 mg liggen.

Geschikt worden de actieve materialen in een langzaam vrijkomende vorm of in partiele doses 2-4 malen daags in hoeveelheden 5 van bijvoorbeeld 25,50, 100 of 200 mg van het actieve materiaal a) of in een eenheidsdosis lx daags in hoeveelheden van bijvoorbeeld 25 of 50 mg van het actieve materiaal a) toegediend.

De gewichtsverhouding van het actieve materiaal a) tot het actieve materiaal b) ligt tussen ongeveer 5:1 en 100:1, bijvoor-10 keur tussen 25:1 en 100:1. Een bijzondere gewichtsverhouding voor de, bijvoorkeur toe te passen, actieve verbinding l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl-2(1H)-chinazolinon ligt tussen ongeveer 10:1, bijvoorkeur ongeveer 20:1, in het bijzonder tussen ongeveer 25:1 en ongeveer 50:1. Een andere geschikte gewichtsverhouding ligt tussen 15 ongeveer 10:1, bijvoorkeur 20:1 en ongeveer 30:1. Vooral aanbevolen wordt de gewichtsverhouding 25:1.

Voorbeeld I

Tabletten voor orale toediening 20 Tabletten, die de hierna genoemde bestanddelen bevatten, kunnen op een bekende wijze worden vervaardigd en kunnen ter behandeling van pijnen en/of spierspasmen een of twee malen daags worden toegediend:

Samenstelling Géwicht (mg) 25 l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7-methyl-2-(lH)- 100,0 chinazolinon 5-chloor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3- 2,288 (= 2,0 mg benzothiadiazool-hydrochloride base) polyoxyethyleen-polyoxypropyleen-polymeren 8,0' (Pluronic® F68) 30 maïszetmeel 20,0 gelatine 12,0 verknoopt polyvinylpyrrolidon, 30,0 lactose 65,712 magnesiumstearaat 2,0 35 240,0 80 0 2 0 41 5 11

De tabletten kunnen eveneens voorzien zijn van een breukgleuf, die het breken van de tabletten mogelijk maakt.

Voorbeeld II

Tabletten voor orale toediening

Tabletten die de hierna genoemde bestanddelen bevatten kunnen op een bekende wijze worden vervaardigd en ter behandeling van pijnen en/of spierspasmen een of tweemaal daags worden toegediend:

Samenstelling gewicht (mg) l-isopropyl-4- (4-fluorfenyl)-7-methyl- 100,0 2(1H)-chinazolinon 5-chloor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3- 2,288 (= 2,0 mg benzothiadiazoolhydro —chloride base) wijnsteenzuur 2,00 hydroxypropylcellulose 1,7 polyoxyethyleen-polyoxypropyleen-polymeren 4,0 (Pluronic® F68) natriumcarboxymethylzetmeel 11,0 waterige lacton 40,10 microkristallijne cellulose 53,012 magnesiumstearaat. 0,9

Deze tabletten kunnen eveneens voorzien^zifS van een breukgleuf, die het breken van de tabletten mogelijk maakt.

800 2 0 41

Claims (20)

1. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men a) een analgetisch werkzaam chinazolinon en 5 b) een centraal werkzaam myotonolyticum in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

1?

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als actief materiaal a) een verbinding met formule 1 toepast, waarin R^ een alkylgroep met tenhoogste 5 koolstofatomen, 10 een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een door een cycloalkyl- groep met 3-6 koolstofatomen gesubstitueerde alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een polyhalogeenalkylgroep met tenhoogste 5 koolstofatomen, een allyl- of propargylgroep voorstelt en waarin hetzij R2 en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, 15 fluor-, chloor- of broomatoom, een alkylgroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, een nitro- óf trifluormethylgroep weergeven, waarbij slechts een van de substituen-ten R2 of R^ een alkylthio-, nitro-, of trifluormethylgroep is, 20 hetzij R2 en R^ tezamen een 6,7-methyleendioxygroep vormen en R^ een rest met formule la weergeeft, waarin Y^ en Y2, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom, een alkylgroep met tenhoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 3 koolstofatomen of een trifluormethylgroep 25 weergeven, waarbij echter tenhoogste één van de substituenten of Y2 een trifluormethylgroep is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj in formule 1 een alkylgroep met tenhoogste 5 koolstofatomen met uitzondering van een tert.alkylgroep waarvan het tertiaire 30 koolstofatoom rechtstreeks aan het stikstofatoom van de ring is gebonden, een alyl-, propargyl- of cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen voorstelt.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men als actief materiaal a) l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-7- 35 methyl-2 (1H)-chinazolinon gebruikt. 800 2 0 41 Y

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men als actief materiaal a) l-isopropyl-4—fenyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon toepast.

6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, 5 met het kenmerk, dat men als actief materiaal b) een verbinding met formule 2, en/of een zuuradditiezout daarvan, toepast, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom of de iminogroep, η 1 of 2 en R^1 een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep 10 met tenhoogste 4 koolstofatomen, een trifluormethylgroep of hydroxyl-groep en A een heterocyclische 5-ring, die twee aangrenzende koolstofatomen gemeenschappelijk met de benzeenring heeft en stikstof, zuurstof of zwavel bevat, tezamen met de gecondenseerde benzeenring, echter niet benzo-2,1,3-thiadiazool is, voorstellen en R2' en R3' aan een 15 substitueerbare ring A zijn gebonden, waarbij R2' aan een koolstof-atoom van de ring gebonden, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een trifluormethylgroep of hydroxylgroep en R^1, 20 aan een stikstofatoom van de ring gebonden, een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstellen, waarbij, indien A / c /pyrrodLis, het stikstofatoom ervan door een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen is gesubstitueerd.

7. Werkwijze volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat 25 men als actief materiaal b) een verbinding met formule 3, en/of een zuuradditiezout daarvan, toepast, waarin R^", R2" en R^", onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkoxygroqpmet tenhoogste 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met tenhoogste 4 koolstofatomen, 30 een nitro-, cyaan- of hydroxygroep voorstellen.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men als actief materiaal b) een verbinding met formule 3a, en/of een zuuradditiezout daarvan, toepast waarin R^", R2" en R^" de in conclusie 7 aangegeven betekenissen hebben.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men * als actief materiaal b) 5-chloor-4-(2-imidazoline-2-ylamino]-2,l,3-benzothiadiazool en/of een zuuradditiezout daarvan gebruikt.

10. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief materiaal a) l-isopropyl-4-(4-5 fluorfenyl)-7-methyl-2(1H)-chinazolinon en als actief materiaal b) 5-chloor-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazool en/of een zuuradditiezout daarvan toe5ast.

11. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men als actief materiaal b) Y-amino-β-(p-chloor-10 fenyl)-boterzuur en/of een zuuradditiezout daarvan toe5ast.

12. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel gebruikt waarvan de gewichtsverhouding van actief materiaal a) tot actief materiaal b) tussen ongeveer 10:1 en ongeveer 50:1 ligt.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, mët het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen ongeveer 25:1 en ongeveer 50:1 ligt.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding ongeveer 25:1 bedraagt.

15. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, 20 met het kenmerk, dat men een geneesmiddel in eenheidsdoseringsvorm bereidtjof vervaardigt.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men een 5reparaat bereidt of vervaardigt dat 25-50 mg actief materiaal a) bevat.

17. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men de actieve materialen a) en b) tezamen en desgewenst met één of een aantal dragers toe5ast.

18. Werkwijzoi zoals beschreven in de beschrijving en/of 30 voorbeelden.

19. Werkwijze voor het toedienen van een analgeticum, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel volgens conclusie 1-18 toedient.

20. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van 35 een werkwijze volgens conclusie 1-18. 80 0 2 0 41 % -ΛΓ - Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no.: 80-02043 Ned. voorgesteld door Aanvrager dd. Bladzijde 31, regel 19: "lacton" moet zijn: "lactose" en Bladzijde 14, conclusie 19: "toedienen van een analgeticum" vervangen door: "opwekken van een analgetische en myoto-nolytische werking". / /6chut/RR f 8002041