NL8001982A - Antibiotisch werkzame stof en werkwijze ter bereiding en toepassing van deze stof en farmaceutisch preparaat, dat deze stof bevat. - Google Patents
Antibiotisch werkzame stof en werkwijze ter bereiding en toepassing van deze stof en farmaceutisch preparaat, dat deze stof bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001982A NL8001982A NL8001982A NL8001982A NL8001982A NL 8001982 A NL8001982 A NL 8001982A NL 8001982 A NL8001982 A NL 8001982A NL 8001982 A NL8001982 A NL 8001982A NL 8001982 A NL8001982 A NL 8001982A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- antibiotic
- water
- butanol
- methanol
- active substance
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N (e)-3-[(6r,6as)-4-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound CO[C@H]1NC2=C(O)C(C)=CC=C2C(=O)N2C=C(\C=C\C(N)=O)C[C@@H]12 YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 241000187712 Actinoplanes sp. Species 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 hydroxy-chloro-substituted phenylglycine Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 21
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 21
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 5
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 2
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 2
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical group CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000194106 Bacillus mycoides Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10G—CRACKING HYDROCARBON OILS; PRODUCTION OF LIQUID HYDROCARBON MIXTURES, e.g. BY DESTRUCTIVE HYDROGENATION, OLIGOMERISATION, POLYMERISATION; RECOVERY OF HYDROCARBON OILS FROM OIL-SHALE, OIL-SAND, OR GASES; REFINING MIXTURES MAINLY CONSISTING OF HYDROCARBONS; REFORMING OF NAPHTHA; MINERAL WAXES
- C10G49/00—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00
- C10G49/02—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00 characterised by the catalyst used
- C10G49/08—Treatment of hydrocarbon oils, in the presence of hydrogen or hydrogen-generating compounds, not provided for in a single one of groups C10G45/02, C10G45/32, C10G45/44, C10G45/58 or C10G47/00 characterised by the catalyst used containing crystalline alumino-silicates, e.g. molecular sieves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J29/00—Catalysts comprising molecular sieves
- B01J29/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
- C01B33/20—Silicates
- C01B33/26—Aluminium-containing silicates, i.e. silico-aluminates
- C01B33/28—Base exchange silicates, e.g. zeolites
- C01B33/2807—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures
- C01B33/2884—Zeolitic silicoaluminates with a tridimensional crystalline structure possessing molecular sieve properties; Isomorphous compounds wherein a part of the aluminium ore of the silicon present may be replaced by other elements such as gallium, germanium, phosphorus; Preparation of zeolitic molecular sieves from molecular sieves of another type or from preformed reacting mixtures the aluminium or the silicon in the network being partly replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
- C07C1/0435—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/02—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon
- C07C1/04—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon from oxides of a carbon from carbon monoxide with hydrogen
- C07C1/0425—Catalysts; their physical properties
- C07C1/043—Catalysts; their physical properties characterised by the composition
- C07C1/0435—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof
- C07C1/044—Catalysts; their physical properties characterised by the composition containing a metal of group 8 or a compound thereof containing iron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10G—CRACKING HYDROCARBON OILS; PRODUCTION OF LIQUID HYDROCARBON MIXTURES, e.g. BY DESTRUCTIVE HYDROGENATION, OLIGOMERISATION, POLYMERISATION; RECOVERY OF HYDROCARBON OILS FROM OIL-SHALE, OIL-SAND, OR GASES; REFINING MIXTURES MAINLY CONSISTING OF HYDROCARBONS; REFORMING OF NAPHTHA; MINERAL WAXES
- C10G35/00—Reforming naphtha
- C10G35/04—Catalytic reforming
- C10G35/06—Catalytic reforming characterised by the catalyst used
- C10G35/065—Catalytic reforming characterised by the catalyst used containing crystalline zeolitic molecular sieves, other than aluminosilicates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2529/00—Catalysts comprising molecular sieves
- C07C2529/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites, pillared clays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/045—Actinoplanes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/827—Actinoplanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Geology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
*
A
Antibiotisch werkzame stof en werkwijze ter bereiding en toepassing van deze stof en farmaceutisch preparaat, dat deze stof bevat.
De uitvinding betreft een antibiotische stof, die in deze beschrijving de willekeurige aanduiding antibioticum A/16686 heeft gekregen; een werkwijze ter bereiding van deze stof door het kweken van een tot nu toe onbeschreven stam, die taxono-5 misch als een nieuwe stam van het geslacht Actinoplanes kan worden aangemerkt; en op het gebruik van deze stof als bacteriedodend middel.
Antibioticum A/16686 is een glycopeptidehoudend antibioticum met een basisch karakter, dat zuur-additiezouten kan 10 vormen. De fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten van antibioticum A/16686 vallen daarom eveneens onder de uitvinding.
Voor het gemak wordt in deze beschrijving de uitdrukking "antibioticum A/16686” gebruikt voor het aanduiden van een antibioticum, dat zowel uit de vrije base als uit een fysiologisch 15 aanvaardbaar zuur-additiezout van die base kan bestaan.
Antibioticum A/16686 remt in vitro de groei van bepaalde pathogene bacteriën, meer in het bijzonder van Gram-posi-tieve bacteriën. Bovendien wordt door parenterale toediening van antibioticum A/16686 in muizen een hoge graad van bescherming tegen 20 ter toetsing toegediende besmettingen verkregen.
Zoals reeds werd opgemerkt, wordt antibioticum A/16686 verkregen door het kweken van een nieuwe stam van het geslacht Actinoplanes. Een cultuur van deze stam, die uit een in Vaghalbod (India) genomen grondmonster werd geïsoleerd, is 30 25 januari 1979 opgenomen in de permanente collectie ATCC (American
Type Culture Collection), 12301 Parklavn Drive, Rockville, Maryland 20852, Verenigde Staten van Amerika, waar de stam onder toelatings-nummer ATCC 33076 wordt bewaard.
Er volgt nu een beschrijving van de kenmerken van 80 0 1 9 82 s * 2 4
Actinoplanes sp. ATCC 33076.
Morfologie
De steun groeit goed op verschillende voedingsbodems en heeft oranje mycelium. Dit scheidt geen kleurstof af en vormt 5 geen luchtmycelium. Bij microscopisch onderzoek blijkt het vegetatieve mycelium uit vertakte hyfen met een diameter van ongeveer 1 ^urn te bestaan. Alleen op aardappel-agar worden enkele sporangiën gevormd. Deze zijn bolvormig met een erg onregelmatige oppervlakte en een doorsnede van 5»0 tot 9*0 ^um. Nadat de wand van het 10 sporangium is gebarsten, kan het vrijkomen van sporen worden waargenomen. De bijna kogelvormige sporen zijn beweeglijk (diameter 1,0-1,5 ^um). Bij analyse van de celwandkomponenten kan de aanwezigheid van meso-diaminopimelinezuur en een suikerpatroon van het type D (Lechevalier et al., Chemical composition as a criterium 15 in the classification of Actinomycetes, Adv. Applied Microbiology, 1^, 1971, Academie Press N.Y.) worden waargenomen.
Kenmerken bij het kweken
In Tabel A zijn de kenmerken van Actinoplanes sp. ATCC 33076 vermeld, als deze op verschillende standaardvoedings-20 bodems wordt gekweekt die worden aanbevolen door Shirling en Gottlieb (Intern. J. System. Bact. _1j6, 313-3^0, 1966) en door Waksman (The Actinomycetes, Vol. II The Williams and Wilkins Co. 1961). De kenmerken van de culturen werden 6 tot 1¼ dagen na het begin van de bebroeding bij 30°C bepaald.
25 Tabel A
Kenmerken bij het kweken
De bij enkele voedingsbodems vermelde nummers zijn de door Shirling en Gottlieb in "Methods for characterization of Streptomyces species, Intern J.System. Bact., 16, 313-3^0, 1966" aan deze voe-30 dingsbodems gegeven nummers.
Voedingsbodem Kenmerken cultuur
Nr. 2 (gistextract-moutagar) Overvloedige groei, gerim- peld oppervlak, lichtbruin 12 E 12 8001982 * 3
Voedingsbodem Kenmerken cultuur
Nr. 3 (havermoutagar) geringe groei, dun, lichtoranje 9 B 6
Nr. 4 (anorganische zouten-zet- matige groei, korstige opper- ' meel-agar) vlakte, oranje 11 L 12
Nr. 5 (glycerol-asparagine-agar) geringe groei, glasachtig
Nr. 6 (pepton-gistextract-ijzer- geringe groei, glasachtig tot agar) lichtbruin
Nr. 7 (tyrosine-agar) geringe groei, gladde opper- ^ vlakte, bruin 5 D 11
Havermoutagar (volgens Waksman) overvloedige groei, gerimpelde oppervlakte, oranje tot bruin 12 C 10
Agar volgens Hickey en Tresner overvoedige groei, korstige oppervlakte, oranje 116 8 ς Glucose-agar volgens Czapek matige groei, korstige opper- vlakte, oranje 11 G 8
Glucose-asparagine-agar geringe groei, korstig opper vlak, lichtoranje 11 F 6
Voedingszoutenagar matige groei, glad oppervlak, oranje 11 G 8 20 Aardappelagar overvloedige groei, gerimpeld oppervlak, bamsteenkleurig 12 E 10
Agar van Bennett overvloedige groei, gerimpeld oppervlak, oranje 11 C 8
Calciummalaatagar matige groei, glad oppervlak, lichtoranje, 10 C 6 25 ...
Ondermelkagar overvloedige groei, gerimpeld oppervlak, oranje 9 C 2
Agar volgens Czapek matige groei, korstig opper vlak, oranje 10 D 7
Ei-agar matige groei, glad oppervlak glasachtig tot lichtoranje 30 ...
Pepton-glucose-agar overvloedige groei, gerimpeld oppervlak, oranje 11 G 11
Agar zeer geringe groei, glad opper vlak, oranje
Aardappel geringe groei, korstig, licht bruin 35
Gelatine zeer geringe groei, dun, glas achtig 800 1 9 82 * / k
Voedingsbodem Eigenschappen cultuur
Cellulose zeer geringe groei, dun, glas achtig 5 Koolstofverbruik
In Tabel B worden de resultaten weergegeven van een onderzoek naar de assimilatie van verschillende koolstofbronnen volgens de methode van Pridham en Gottlieb (J. Bact. j>6, 107» 19^8).
Tabel B
10 Koolstofbron__Assimilatie_
Inositol -
Fructose +
Rhamnose +
Mannitol 15 Xylose +
Raffinose -
Arabinose +
Cellulose
Saccharose + 20 Glucose +
Mannose +
Lactose -
Salicien + + positief 25 - geen groei
Fysiologische eigenschappen
In Tabel C zijn de fysiologische eigenschappen van de stam vermeld.
8001982 5
•V
Tabel C
Proef_Resultaat_
Zetmeelhydrolyse positief H^S-ontwikkeling positief 5 Tyrosinase-reactie negatief
Caseïnehydrolyse positief oplosbaar maken van calciummalaat negatief vervloeiing van gelatine positief coagulatie 10 lakmoesmelk peptonisatie negatièf ontleding cellulose negatief
Om het antibioticum A/16686 te vormen wordt stam 15 Actinoplanes sp. ATCC 33076 onder aërobe voorwaarden in een waterig voedingsmilieu gekweekt, dat een assimileerbare koolstof-bron, een assimileerbare stikstofbron en voedingszouten bevat. Allerlei voedingsmedia die in de techniek gewoonlijk voor fermentatie worden gebruikt zijn bruikbaar, maar men geeft wel de voor-20 keur aan bepaalde media. Als koolstofbron gebruikt men bij voorkeur glucose, fructose, mannose, saccharose, en dergelijke. Als stikstofbron gebruikt men bij voorkeur soyameel, pepton, vleesextract, gistextract, trypton, aminozuren, en dergelijke. Onder de anorganische zouten, die in de voedingsmedia opgenomen kunnen worden, be-25 vinden zich de gebruikelijke, oplosbare zouten, die natrium-, kalium-, ijzer-, zink-, kobalt-, magnesium-, calcium-, ammonium-, chloride-, carbonaat-, sulfaat-, nitraat- en soortgelijke ionen kunnen afsplitsen.
De antibioticum-vormende stam wordt gewoonlijk 30 voorgekweekt in geschudde kolven. De daarmee verkregen cultuur wordt gebruikt voor het enten van fermentatievaten, waarin behoorlijke hoeveelheden antibioticum A/16686 gevormd kunnen worden. Men kan voor het kweken vein de entcultuur dezelfde voedingsbodem gebruiken als voor de grotere fermentaties, maar noodzakelijk is 35 dit niet.
800 1 9 82 .* 6 Λ
De A/16686-vormende stam kan bij temperaturen in het traject van ongeveer 20° tot ongeveer 37°G gekweekt worden, maar men past bij voorkeur temperaturen van ongeveer 28-30°C toe.
Men kan de vorming van het antibioticum tijdens de 5 fermentatie volgen door monsters van de cultuur of van extracten van het mycelium op hun antibiotische activiteit te toetsen. Hierbij kan men gebruik maken van organismen, waarvan bekend is, dat ze gevoelig zijn voor antibioticum A/16686. Een organisme, dat zich bijzonder goed leent voor dit onderzoek is Sarcina lutea. De 10 biologische toets kan gemakkelijk met behulp van de agar-diffusie-proef op agarplaten worden uitgevoerd. De maximale vorming van antibiotisch actief materiaal treedt gewoonlijk op tussen de derde en de vijfde dag. Het antibioticum, dat tijdens de fermentatie van stam Actinoplanes sp. ATCC 33076 wordt gevormd, bevindt zich 15 zowel in de kweekvloeistof als in de myceliummassa. Men kan daarom antibioticum A/16686 afscheiden door afzonderlijke extractie van de vloeistof en het mycelium.
Men kan. het mycelium het beste extraheren met methanol, maar ook andere lagere alkanolen en chloroform zijn bruik-20 baar. Antibioticum Al6686 wordt in ruwe vorm op in de techniek bekende wijze uit het extrakt afgescheiden. De kweekvloeistof wordt op analoge wijze geextraheerd, bij voorkeur met n-butanol, waarna een tweede hoeveelheid ruw antibioticum verkregen wordt door dit uit de butanoloplossing neer te slaan. Het ruwe antibioticum A/ 25 16686 wordt vervolgens gezuiverd door het uit de extractievloei- stoffen afgescheiden produkt met een mengsel van chloroform: ethanol: water (U:7:2) te behandelen, het daarbij gevormde olieachtige produkt af te scheiden en dit in water te gieten. Door deze behandeling wordt het produkt vast en kan afgefiltreerd worden en 30 verder gezuiverd door chromatografie over een kolom silicagel met een mengsel van acetonitril: 0,01 N HC1 (1; 1) als elutiemiddel. Op deze wijze wordt antibioticum A/16686 afgescheiden in de vorm van het hydrochloride, dat van zouten ontdaan kan worden door het over een kolom verknoopt dextran egel te chromatograferen.
35 Elke fase van de beschreven zuivering wordt gevolgd 8001982 * t τ via dunne-laagchromatografie met behulp van een geschikt oplosmid-delsysteem, bijvoorbeeld een basisch systeem, zoals n-propanol: n-butanol; H-ammoniumhydroxyde (2:3:¼) (bovenste fase); of methanol: 10% ammoniumacetaat in water: 10% ammoniumhydroxyde (10:9:1), waarin 5 eventueel aanwezig zuur-additiezout van antibioticum A/16686 in de vrije base wordt omgezet. Alle genoemde fasen zijn daarom gericht op het isoleren van zuiver antibioticum A/16686, dat gekenmerkt wordt door een bepaalde R^-waarde in elk der gebruikte oplosmiddel-systemen.
10 Men kan ook met goed gevolg andere, in de techniek bekende zuiveringsmethoden gebruiken, zoals de gewone extractie-. en adsorptiemethoden. Deze andere methoden kunnen gemakkelijk stap voor stap uitgewerkt worden door het zuiveringsproces op de beschreven wijze via dunne-laagchromatografie te volgen. Als men 15 hierbij de d.l.c.-vlek van antibioticum A/16686 met een speciale R^-waarde volgt, zal een deskundige gemakkelijk vast kunnen stellen, welke bewerkingen bruikbaar zijn bij het isoleren van zuiver antibioticum A/16686.
Desgewenst kan het zuivere antibioticum-A/l6686-hydro-20 chloride, dat op de beschreven wijze wordt verkregen, in de vrije base worden omgezet of in een ander, fysiologisch aanvaardbaar zuur-additiezout, wat op bekende wijze kan worden uitgevoerd.
Antibioticum A/16686 is een bacteriedodend middel en is vooral actief tegen Gram-positieve miero-organismen. Bijzonder-25 heden over het in-vitro activiteitsspectrum van antibioticum A/16686 zijn in de nu volgende Tabel D samengevat: 800 1 9 82 8 *
Tabel D '
Organisme M.I.C.( ,ug/cm ) anti bioticum A/16686 S. aureus ATCC 6538 0,16 S. aureus ATCC 91^ 0,16 5 S. aureus Tour 0,31
Staphylococcus 10B Ciba 0,08 S. epidermidis ATCC 12228 0,08 S. saprophyticus NCTC 7292 0,16 M. flacus ATCC 1021+0 0,016 10 S. lutea ATCC 93U1 0,02 S. pyogenes C 203 SKF 131+00 0,01 S. pneumoniae Felton UC 1+1 0,05 S. faecalis ATCC 7080 0,31 S. foecium ATCC 1051+1 0,08 15 S. agalactiae ATCC 7077 0,02 S. mutans ATCC 27607 0,08 C. diphtheriae var.mitis ATCC 11051 0,31 C. xerosis NCTC 9755 0,02 B. subtilis ATCC 6633 0,062 20 B. cereus var.mycoides ATCC 11778 0,08 C. perfringens ISS 3051+3 0,16 P. acnes ATCC 6919 0,1+ P. acnes ATCC 6922 0,8 P. acnes ATCC 2571+6 0,1+ 25 _
In Tabel E zijn de resultaten weergegeven van’ een aantal proeven, waarbij de werking van antibioticum A/16686 op verscheidene, klinisch geïsoleerde stammen van Staphylococcus aureus, Strep-30 tococcus pyogenes, Streptocuccus pneumoniae en Streptocuccus faecalis werd onderzocht.
» 80 0 1 9 82 9
Tabel E
O
Organisme M.I.C.(/Ug/cmJ) anti bioticum A/16686 S. aureus 5^-310 L 1096 0,62 5 S. aureus 5^-560/1 L 109T ' 0,31 S. aureus 5^635 ^ 1098 0,31 S. pyogenes L 33 0,0¾ S. pyogenes L 79¾ 0,08 S. pyogenes L 800 0,0¾ 10 S. pyogenes L 801 0,16 S. pyogenes L 802 0,08 S. pyogenes L 803 0,08 S. pyogenes L 80¾ 0,62 S. pyogenes L 805 0,08 15 S. pneumoniae L 1055 0,0¾ S. pneumoniae L 1102 0,0¾ S. pneumoniae L 117¾ 0,08 S. faecalis L 768 0,31 S. faecalis L 876 0,31 20 S. faecalis L 922 0,31 S. faecalis L 9¾9 0,31 S. faecalis L 965 0,31 S. faecalis L 1139 0,62 S. foecium L 763 0,l6 25 _:_;_
Ontdekt werd, dat antibioticum A/16686 ook in vivo een hoge activiteitsgraad tegen verschillende pathogene organismen vertoont. De werkzaamheid van antibioticum A/16686 blijkt duidelijk uit Tabel F, waarin de ED^Q bij muizen tegen drie verschillende 30 micro-organismen is vermeld.
80 0 1 9 82 - 10
Tabel F
ED,-q, mg/kg sub cut aan S. aureus Tour S.pyogenes C203 ISM S. pneumoniae
Felton UC In 5 A/16686 2kt6 0,09 0,2
Gebleken is, dat antibioticum A/16686 bij gebruik met proefdieren een relatief geringe giftigheid heeft. De LD^ bij muizen bij intraperitoneale toediening ligt bijvoorbeeld ongeveer 10 tussen 500 en 750 mg/kg.
De uitvinding betreft derhalve tevens de toepassing van antibioticum A/16686 als bacteriebestrijdend middel, waarbij met toepassing alle mogelijkheden van industriële toepassing worden bedoeld, met inbegrip van de verwerking van antibioticum A/16686 in 15 farmaceutische produkten. Dit laatste vormt tevens een afzonderlijk aspect van de uitvinding.
Deze farmaceutische produkten, die geschikt zijn voor orale, plaatselijk of parenterale toediening, worden op de gebruikelijke, in de farmaceutische techniek bekende wijzen vervaardigd.
20 Voorbeelden van dergelijke produkten worden bijvoorbeeld beschreven cLe in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 druk, 1975 Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania. De farmaceutische produkten kunnen de vorm hebben van tabletten, capsules, poeders, zalven, vloeibare oplossingen, injectievloeistoffen, en dergelijke. De 25 doseringseenheden kunnen 0,5 tot 99$, en bij voorkeur 5 tot 80JS, van de actieve stof bevatten. De dagelijkse dosis kan vastgesteld worden met inachtneming van verschillende factoren, zoals het lichaamsgewicht, het ziekte-vervekkende organisme, en de duur en de wijze van toediening.
30 De uitvinding wordt nu nader toegelicht met de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Fermentatie van stam Actinoplanés sp. ATCC 33076
Men kweekt Actinoplanés sp. ATCC volgens de schud-35 methode in kolven met een kweekvloeistof van de volgende samen- 800 1 9 82 k 11 stelling: vleesextract 3 g/liter gistextract 5 g/liter trypton 5 g/liter 5 oplosbaar zetmeel 2k g/liter glucose 1 g/liter
CaCO^ U g/liter kraanwater 1 liter
De kolven worden ongeveer 96 uur bij 28-30°C geschud, 10 waarna de culturen (telkens 1 liter) gebruikt worden om de fermen-tatievaten te enten, die elk 10 liter kweekvloeistof van de volgende samenstelling bevatten: vleesextract 1*0 g pepton 1*0 g 15 gistextract 10 g natriumchloride 25 g soyameel 100 g glucose 250 g
CaCO^ 50 g 20 kraanwater 10 liter
De fermentatievaten worden geroerd en aëroob bij 28-30°C bebroed. De antibiotische activiteit van de culturen wordt met tussenpozen bepaald met behulp van de agar-diffusiemethode en Sarcina lutea als proef organisme. De maximale activiteit wordt 72 25 tot 120 uur na het begin van de fermentatie bereikt.
Voorbeeld II
Afscheiding van antibioticum A/16686
De gehele hoeveelheid kweekvloeistof (170 liter), die op de in voorbeeld I beschreven wijze werd bereid, wordt tot 180°C 30 af gekoeld en met behulp van HC1 18?5 op een pH van 3,5 gebracht. De zure vloeistof wordt met een filtreerhulpmiddel (Clarcel Flow-Ma) gefiltreerd, waarna de op het filter achtergebleven myceliumkoek met water wordt gewassen. Hierna worden de gefiltreerde kweekvloeistof en het mycelium afzonderlijk verwerkt.
35 a) Men gebruikt 30 liter methanol om de myceliummassa te extraheren.
800 1 9 82 * 12
Vervolgens wordt deze massa nogmaals geëxtraheerd, nu met een mengsel van methanol en water (30 1 methanol en 5 1 water). Het afgewerkte mycelium wordt weggegooid en de "beide methanolextracten worden onder vacuüm en bij een temperatuur van minder dan 1+0°C in-5 gedampt, tot een waterig concentraat (é liter) is verkregen. Dit waterige concentraat wordt driemaal met 10 liter n-butanol geëxtraheerd. De extracten worden bij elkaar gevoegd en onder vacuüm sterk’ingedampt. Het verkregen concentraat wordt in petroleumether gegoten, waarbij een neerslag ontstaat, dat door afgieten wordt 10 afgescheiden en bij een nieuwe hoeveelheid petroleumether gevoegd. Dan wordt het neerslag afgefiltreerd en bij kamertemperatuur onder vacuum drooggedampt. Men verkrijgt hierbij 80 g ruw antibioticum
O
A/16686 met een M.I.C. tegen S.pneumoniae UC 1+1 van 0,1 ^ug/cm'. b) De gefiltreerde kweekvloeistof wordt, samen met het waswater 15 (in totaal 165 l) tot 10°C afgekoeld en door toevoeging van 2,5 1 geconcentreerd HC1 op een pH van 3,5 gebracht. De verkregen oplossing wordt met 80 1 n-butanol geëxtraheerd, waarna het organische extract onder vacuüm bij een temperatuur van minder dan 35°C wordt ingedampt tot een butanolconcentraat van 6 liter is ver-20 kregen. Dit concentraat wordt bij petroleumether gevoegd, het hierbij ontstane neerslag wordt door afgieten afgescheiden en bij een tweede hoeveelheid petroleumether gevoegd. Het neerslag wordt nu afgefiltreerd en bij kamertemperatuur onder vacuüm drooggedampt. Men verkrijgt hierbij 26,3 g ruw antibioticum A/16686 met een
O
25 M.I.C. tegen S.pneumoniae UC 1+1 van 0,8 ^ug/cm .
Voorbeeld III
Zuivering van antibioticum A/16686
Men behandelt 1+7,7 g van het volgens voorbeeld II a) verkregen ruwe antibioticum Α/Ί6686 met 1,1+ liter chloroform:etha-30 nol:water-mengsel (1+:7:2 volumeverhouding), waarbij een olie-achtig produkt ontstaat, dat men van de oplossing afgiet. Vervolgens voegt 3 men nog eens 70 cm van het oplosmiddelmengsel bij het olie-achtige produkt en giet dit weer af. Het olie-achtige produkt wordt door
O
behandeling met 1+1+0 cnr water vast, waarna het af gecentrifugeerd 35 en afgefiltreerd wordt.
800 1 9 82 13 . , 3 a) Het afgescheiden neerslag wordt in 170 cm water gesuspendeerd
O
en door toevoeging van 400 cnr methanol opgelost, waarna de oplossing gefiltreerd wordt. Vervolgens worden de oplosmiddelen onder vacuüm af gedampt hij een temperatuur, die steeds lager is dan 35°C, 3 5 waarbij n-butanol wordt toegevoegd, zodat ongeveer 50 cm butanol- 3 ...
concentraat wordt verkregen. Hier voegt men 500 cm diethylether bij, waarbij een neerslag ontstaat, dat afgefiltreerd en onder vacuüm bij kamertemperatuur gedroogd wordt. Men verkrijgt 1,012 g tamelijk zuiver antibioticum A/16686 met een M.I.C. tegen S.pyogenes 3 10 van 0,025 ^ug/cm . Het op deze wijze verkregen, tamelijk zuivere antibioticum A/16686 wordt vervolgens op de volgende wijze verder gezuiverd: Men lost 1,58 g van het verkregen antibioticum A/16686 met een M.I.C. tegen S. pyogenes van 0,025 /Ug/cm op in een mengsel van 1 vol.deel acetonitril op 1 vol.deel water en brengt de ver-15 kregen oplossing in een kolom met 4-30 g silicagel 60 (Merck 0,06-0,2 mm), die met hetzelfde mengsel is bereid. De kolom wordt eerst met hetzelfde acetonitril-watermengsel ontwikkeld, waarbij men 70 . 3 fracties, elk van 20 cm', opvangt. Vervolgens gaat men over op acetonitril: 0,01 N HC1 (1:1, vol. verhouding) en vangt hiermee nog . 3 20 eens 290 fracties, elk van 20 cm', op. Het elueren van de kolom wordt gevolgd met behulp van dunne-laagchromatografie op 60 F si-licagelplaten en door de fracties tegen Sarcina lutea te toetsen.
De fracties 130 tot 2β5 worden bij elkaar gevoegd, waarna de oplosmiddelen onder vacuüm onder toevoeging van n-butanol worden af- 3 25 gedampt, zodat 20 cm n-butanolconcentraat wordt verkregen. Dit concentraat wordt in een grote hoeveelheid ethylether gegoten, waarna het daarbij ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en bij kamertemperatuur onder vacuüm over P2°$ gedroogd. De opbrengst is 1,015 g antibioticum A/16686.
30 Van het verkregen antibioticum lost men 0,67 g op in 3 3 een mengsel van 24 cnr water en j6 cnr methanol. De verkregen oplossing wordt in een kolom van 3,0 x 62,0 cm met 220 g Sephadex LH-20 gebracht, die was bereid met methanol: water (7:3, vol.verhouding). De kolom wordt ontwikkeld met hetzelfde mengsel, waarbij
O
35 fracties van 10 cm worden opgevangen. De fracties 24 tot 32 wor- 800 1 9 82
1U
den bij elkaar gevoegd, waarna de oplosmiddelen onder toevoeging
van n-butanol onder vacuüm bij een temperatuur van minder dan 35°C
3 worden afgedampt en een butanolconcentraat van ongeveer 10 cm achterblijft. Deze oplossing wordt in ethylether gegoten, waarin het 5 gezochte zuivere antibioticum A/16686 neerslaat. Het neerslag wordt afgefiltreerd, met ethylether gewassen en onder vacuüm bij kamertemperatuur over gedroogd. Men verkrijgt 0,26 g zuiver antibioticum A/16686.
b) Het filtraat wordt ondervacuüm bij een temperatuur van minder 10 dan 35°C onder toevoeging van n-butanol afgedampt, waarbij 50 cm^ n-butanolconcentraat wordt verkregen. Door toevoeging van petro-leumether ontstaat een neerslag, dat afgefiltreerd en onder vacuüm bij kamertemperatuur gedroogd wordt. Men verkrijgt hiermee 1+2,9 g gedeeltelijk gezuiverd antibioticum A/16686, dat een M.I.C.-waarde 15 tegenover S. pyogenes van 0,2 ^ug/cm heeft. Deze antibiotische stof wordt in 2,5 1 water gesuspendeerd en opgelost door toevoeging van 1 N KaOH tot een pH van 7 is bereikt. Vervolgens wordt de waterige oplossing driemaal met 5 liter n-butanol geëxtraheerd, de extracten worden samengevoegd, met water gewassen en onder vacuüm 20 bij een temperatuur van minder dan 35°C tot 200 cm^ ingedampt.
Men voegt diethylether bij het concentraat, waardoor een neerslag ontstaat, dat afgefiltreerd en onder vacuüm bij kamer- 3 temperatuur gedroogd wordt. Het gedroogd produkt wordt in 160 cm
van de bovenste laag van een mengsel van n-propanol:n-butanol:1 N
25 ammoniumhydroxyde (2:3:1+, vol.verhouding) opgelost. De verkregen oplossing wordt in een kolom van 7,5 x 100 cm gebracht, die 1,7 kg silicagel 60 (Merck 0,06-0,2 mm) bevat, bereid in het bovengenoemde oplosmiddelmengsel. De kolom wordt met hetzelfde mengsel ontwikkeld, ... 3 waarbij fracties van 300 cm worden opgevangen. De elutie van de 30 kolom wordt gecontroleerd met behulp van dunne-laagchromatografie.
De fracties 21 tot 26 worden bij elkaar gevoegd en onder vacuüm bij een temperatuur van minder dan 35°C onder toevoeging van n- 3 butanol afgedampt, waarbij 50 cm n-butanolconcentraat wordt verkregen. Door toevoeging van diëthylether wordt een neerslag gevormd, 35 dat afgefiltreerd wordt, met diëthylether gewassen en onder vacuüm 800 1 9 82 15 bij kamertemperatuur over P^Q,- gedroogd. Men verkrijgt 1,875 behoorlijk zuiver antibioticum A/16686, dat op dezelfde wijze als hierboven voor a) is beschreven derder wordt gezuiverd.
In de vorm van het hydrochloride bestaat antibioticum 5 A/16686 uit een wit, kristallijn, licht hygroscopisch materiaal, dat bij 224-22è°C smelt. Het is zeer geod oplosbaar in water en dimethylformamide, oplosbaar in methanol, ethanol, propanol en butanol, maar onoplosbaar in ethylether, petroleumether en benzeen. De elementenanalyse van antibioticum A/16686 dat eerst bij 140°C 10 onder een inerte atmosfeer is gedroogd, levert (als gemiddelde van verscheidene analyses) ongeveer de volgende procentuele samenstelling op: koolstof 51,75/1»; waterstof 6,34#; stikstof 9,96$; chloor (het gehele gehalte) 5,84?; chloorionen 4,74#; en residu 1$.
In Figuur 1 van de begeleidende tekeningen is het in-15 frarood absorptiespectrum in nujol weergegeven.
In dit spectrum worden de volgende absorptiemaxima waargenomen ( in cm“^): 3290-3070, 2930 en 2860 (nujol), 1765, 1630, 1510, 1455, 1375 (nujol), 1230, 1175, 1130, 1065, 1030, 1015, 980, 840 en 820.
2Q In Figuur 2 van de bijgevoegde tekeningen is het ultra violet absorptiespectrum afgeheeld, en daarin kunnen de volgende absorptiemaxima worden waargenomen: a) in methanol 232 nm (e!* = 178) 1 cm 25 265 nm (E = 107) i cm b) in methanol met 0,1 N HC1 231 nm (E?* = 167) Ί cm 30 270 nm (E^cm “ 96)
c) in methanol met 0,1 N NaOH
250 nm (e]* = 232) • 1 cm 295 nm (schouder) 35 800 1 9 82 16 d) in methanol met een buffer voor een pH van 7,38 231 nm (E.1^ = 167) 1 cm 1¾ 270 nm (E* = 96) I cm 5 De ultraviolet spectra werden geregistreerd met een
Beckmann DK-2 Spectrofotometer.
Antibioticum A/16686-hydrochloride heeft een specifieke draaiing /“α_7^ van +1*9,7° (c * 0,1*3# in DMF)
Antibioticum A/16686 vertoont de volgende, kenmerkende 10 reacties: ninhydrien (3# oplossing in ethanol) negatief ninhydrien (3# oplossing in ethanol + natriumacetaat) positief 1# FeCl^ + 1# K^Fe (CN)g (oplossing in water) positfef(groen)
Molisch positief 15 Fehling negatief
Biureet positief
Anthron positief
Millon negatief
Geconcentreerd HgSO^ negatief 20 KMnOj^, in water positief
In de volgende tabel zijn de Rf-waarden van antibioticum A/16686 bij papierchromatografie met verschillende elutie-systemen en S.aureus ATCC 6538 als proeforganisme vermeld:
Tabel G
25 Resultaten papierchromatografie (Whatman papier, nr. 1)* met antibioticum A/16686)
Elutiesysteem R^-waarde 1) n-butanol, verzadigd met de buffer van Sorensen, pH 6,0 0,00 2o 2) n-butanol, verzadigd met water, dat 2# p-tolueen- sulfonzuur bevat 0,00 3) n-butanol, verzadigd met water, dat 2% ammonium- hydroxyde bevat 0,00 1*) buffer van Sorensen, pH 6,0, verzadigd met n- butanol 0,05 2^ 5) n-butanol rmethanol: wat er, 1*:1:2 0,1*3 800 1 9 82 .
17
Elutiesysteem R^-waarde 6) ethylacetaat, verzadigd met water 0,00 7) n-butanol:azijnzuur:water 2:1:1 0,52 8) n-butanol:pyridine:water 4:3:7 0,87 5 Dalende chromatografie
Rm: 40 cm
Hoeveelheden: 20 /Ug verbinding, opgelost in water: methanol (2 mg/cm ). D R^-waarden van antibioticum A/l6686in verschillende dunne-laagchromatografie-systemen zijn in de nu volgende 10 tabel H weergegeven (de voorwaarden zijn eveneens in de tabel vermeld).
Tabel H
Elutiesysteem (vol. verhouding) R^-waarde 1) n-propanol:n-butanol: 1N amraoniumhydroxyde 2:3:¼ ^ (bovenste fase) 0,15 2) n-butanol:azijnzuur:water 4:2:5 0,61 3) n-butanol:ethanol:0,1 N zoutzuur 0,61 4) chloroform:ethanol:10% azijnzuur k:J:2 0,00 5) n-butanol:azijnzuur:water U:1:5 0,17 2q 6) methanol:1052 ammoniumacetaat in water: 1052 ammo- niumhydroxyde 10:9:1 0,52 7) n-butanol:pyridine:water:azijnzuur 6:4:3:1 0,45 8) methanol:10# ammoniumacetaat in water:10¾ ammoniumhydroxyde 10:9:1 0*11 9) 0,25 M NaHgPO^ in water:acetonitril 1:1 0,68 25 10) methanol:1052 ammoniumacetaat in water 1:1 0,65 11) n-butanol:azijnzuur:water 4:2:5 0,77
Rm: ongeveer 140 mm
O
Hoeveelheden: 2-5 ^uliter van een oplossing (1 mg/cm ) van de verbinding in acetonitril:water 1:1 30 Zichtbaar maken: a) bioautografie op agarplaten, geënt met B.subti-lis ATCC 6633; b) verkolen door verhitting met o-nafthol-zwavelzuur; c) jodiumdamp; d) chloor-toluxdinereagens; e) ultraviolet licht bij 25¼ nm 1 tot 7 — Silicagel 60 F,,^-platen (Merck); zichtbaar te maken volgens a, b, c, d, e 35 8 en 9 — Gesilaniseerde silicagel 60 Fg^ (Merck); zichtbaar te 8001982 18 maken volgens e 10 en 11 — Cellulose F platen (Merck); zichtbaar te maken volgens a.
Bij bepaling met zeer nauwkeurige chromatografische 5 technieken, blijkt het op de in Voorbeeld III beschreven wijze afgescheiden en gezuiverde antibioticum A/16686 voor 70-805? uit een eerste komponent te bestaan en voor de overige 30-205? uit tenminste twee andere komponenten.
Het volgens de voorbeelden geïsoleerde antibioticum 10 A/16686-hydrochloride is het hydrochloride vein een chloor-houdend basisch glycopeptide, dat zich op verschillende manieren van andere antibiotica van de klassieke glycopeptidegroep onderscheidt: zo bevat het chloor en heeft het een grotere verscheidenheid aan aminozuurkomponenten. Analyse met behulp van een aminozuur-autoana-15 lysator van de aminozuren in antibioticum A/16686, nadat men het 6 uur lang bij 110°C in 6 N zoutzuur had gehydrolyseerd, duidde op de aanwezigheid van de hieronder vermelde aminozuren: ornithine (118 ^ug/mg =0,58 ^umol/mg), asparaginezuur (29,2^ug/mg 1 0,22 jA/ mg), threonine (68 yug/mg = 0,57 /uM/mg), glycine 25 /Ug/mg 1 0,33 20 ^uM/mg), analine (29 ^ug/mg » 0,32 ^uM/mg), leucine U1 ^ug/mg 1 0,31 yUM/mg) en fenylalanine {b2 ^ug/mg.= 0,25 yuM/mg).
Met de kolom voor neutrale en zure aminozuren werden nog eens vier toppen vastgesteld. Twee van deze aminozuren konden met behulp van gaschromatografie-massaspectrometrie geïdentificeerd 25 worden, nadat ze in de overeenkomstige methylester-trifluoracetyl-derivaten waren omgezet. Vastgesteld werd, dat ze de structuurfor-mules 1 en 2 hebben.
Voorbeeld IV
Afscheiding van dé vrije base 30 Als men een oplossing van antibioticum A/16686-hydro-
O O
chloride (0,0 g) in water (3 cm ) met ethanol (8 cm ) behandelt met 3 2 cm 1,2-epoxybutaan ontstaat een neerslag, dat men een dag bij lage temperatuur laat staan en dan afcentrifugeert, met ethanol wast en onder vacuüm bij kamertemperatuur over Ρ,,Ο^ droogt. Hierbij 35 verkrijgt men 0,016 g van de vrije base.
800 1 9 82 19
Door behandeling van deze vrije, basische vorm van antibioticum A/16686 met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch zuur kan men het overeenkomstige zuur-additiezout bereiden. Farmaceutisch aanvaardbare zuren zijn niet giftige zuren, 5 die bruikbaar zijn voor de bereiding van geschikte zouten, voor verwerking in therapeutische preparaten, zoals zoutzuur, broomvater-stofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, wijnsteenzuur, azijnzuur, bamsteenzuur, melkzuur, glutaminezuur en methaansulfonzuur. 1 800 1 9 82 t
Claims (8)
1. Antibiotisch werkzame stof, in de vorm van het basische antibioticum A/16686 of van een niet-giftig, farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, met het kenmerk, dat deze in de vorm van het hydrochloride:
5 A) een witte, kristallijne stof is, die bij 22k-226°C smelt; B) zeer goed in water en dimethylformamide oplost; goed in methanol, ethanol, propanol en butanol oplost; en onoplosbaar is in diëthyl-ether, petroleumether en benzeen; C) volgens de elementanalyse bij benadering de volgende samenstel-10 ling heeft: 51,73? C, 6,3*+? H, 9,96? N, 5,81+? Cl (in totaal), k,7k% Cl-ionen en 1? residu; D) een infrarood absorptiespectrum in nujol vertoont, waarin de volgende absorptiemaxima waarneembaar zijn: (zie figuur 1 van de begeleidende tekeningen): 3290-3070, 2930 en 2860 (nujol), 1765, 15 1630, 1510, 11+55, 1375 (nujol), 1230, 1175, 1130, 1065, 1030, 1015, 980, 81+0 en 820 cm"^; E) een ultraviolet absorptiespectrum met de volgende absorptiemaxima (zie figuur'2 van de bijgevoegde tekeningen) heeft: a) in methanol: 20 232 nm (e|* 178) 1 cm 265 nm (>!* = 107) 1 cm b) in methanol met 0,1 N HC1: 231 nm (e]* = 167) i czn 25 270 nm (e!* = 96) Ί cm_ c) in methanol met 0,1 N NaOH: 250 nm (E^cm = 232) 30 295 nm (schouder) d) in methanol met een buffer, pH « 7,38: 231 nm (E^cm * 167) 270 nm (E^cm = 96) 800 1 9 82 F) een specifieke draaiing, /“a van + 1*9»7° (c = 0,43# in DMF) vertoont; G) de volgende, kenmerkende reacties vertoont: ninhydrien (3% oplossing in ethanol) negatief 5 ninhydrien (3% oplossing in ethanol + natriumacetaat) positief Λ$ FeCl^ + 1# K3Fe(CN)6 positief (groen) Pehling negatief Molisch positief
10 Biureet positief Anthron positief Millon negatief Geconc. HgSO^ negatief KMnO^ positief
15 H) bij papierchromatografie op Whatman papier nr 1 met S.aureus ATCC 6538 als proeforganisme de volgende R^-waarden vertoont: Elutiesysteem Ef-waarde 1. n-butanol, verzadigd met buffer van Sorensen, pH = 6,0 0,00 2Q 2) n-butanol, verzadigd met water, dat 2% p-tolueen- sulfonzuur bevat 0,00 3. n-butanol, verzadigd met water, dat 2% ammonium- hydroxyde bevat 0,00 *0 buffer van Sorensen, pH 6,0, verzadigd met n- butanol 0,05 25 5) n-butanol:methanol:water 4:1:2 0,43 6. ethylacetaat, verzadigd met water 0,00 7. n-butanol:azijnzuur:water 2:1:1 0,52 8. n-butanol:pyridine:water 4:3:7 0,87 i) in de verschillende, hieronder vermelde systemen..voor dunne- 2o laagchromatografie de volgende R^-waarden vertoont: 8001982 * Elutiesysteem (volumeverhouding) R^-waarde 1. n-propanol:n-butanol: N aromoniumhydroxyde 2:3:^ (bovenste fase) 0,15 2. n-butanol:azijnzuur:water b:2.:5 0,61 ^ 3) n-butanol:ethanol:0,1 M zoutzuur 0,61 b) chloroform:ethanol:T0¾ azijnzuur b:J:2 0,00 5. n-butanol:azijnzuur:water 1:5 0,17 6. methanol:10¾ ammoniumacetaat in water:10# ammonium- hydroxyde 10:9:1 0,52 7. n-butanol:pyridine:water:azijnzuur 6:U:3:1 0,1+5 10 8) methanol: 10¾ ammoniumacetaat in water :10¾ ammonium- hydroxyde in water 10:9:1 0,11 9) 0,25 M NaHgPO^ in water:acetonitril 1:1 0,68 10. methanol:10¾ ammoniumacetaat in water 1:1 0,65 11. n-butanol:azijnzuur:water ^:2:5 0,77 15. tot 7 op silicagel 60 -platen; 8 en 9 op gesilaniseerd Silocagel 60,^ 10 en 11 op cellulose F platen. J) na 6 uur hydrolyse bij 110°C in 6 N HC1 een aminozuur-analyse vertoont, die duidt op de aanwezigheid van tenminste de volgende, herkende aminozuren: ornithine, asparaginezuur, threonine, glycine, 20 alanine, leucine, fenylalanine, p-bydroxyfenylglycine en hydroxy-chloorgesubstitueerde fenylglycine.
2. Werkwijze ter bereiding van een antibiotisch Werkzame stof volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de stam Actinoplanes sp. ATCC 33076 kweekt in een voedingsvloeistof, die 25 assimileerbare koolstof-, en stikstofbronnen en anorganische voe-dingszouten bevat, dat dit aëroob en in ondergedompelde toestand wordt uitgevoerd tot een aanmerkelijke hoeveelheid antibioticum A/16686 is gevormd, en dat men de stof met antibiotische werking op in de techniek bekende wijze isoleert.
3. Werkwijze ter bereiding van een antibiotisch werk zame stof volgens conclusie 1 en 2, met het lenmerk, dat men de stam Actinoplanes sp. ATCC 33076 in een kweekvloeistof, die assimileerbare koolstof- en stikstofbronnen en anorganische voedingszouten bevat, kweekt, dat dit aëroob en in ondergedompelde toestand wordt 35 uitgevoerd tot een aanmerkelijke hoeveelheid stof met antibiotische werking is gevormd, dat men de stof met antibiotische werking af- 8001982 λ * scheidt door afzonderlijke extractie van kweekvloeistof en mycelium met een organisch oplosmiddel, bestaande uit een lagere alkanol of chloroform, dat men de uit de extracten verkregen antibiotische stof behandelt met een mengsel van chloroform:ethanol:water 5 (^:7:2), dat men het zich daarbij afscheidende, olie-achtige produkt in water giet, dat men het ontstane neerslag afscheidt en verder zuivert door chromatografie over een kolom silicagel met een mengsel van acetonitril: 0,01 N HC1 (1:1) als elutiemiddel en daarmee antibioticum A/16686-hydrochloride verkrijgt, dat voor chromato-10 grafie over een kolom met verknoopt dextrinegel van zouten wordt ontdaan, en dat men desgewenst het gezuiverde antibioticum A/16686— hydrochloride op bekende wijze in de vrije base of in een ander, fysiologisch aanvaardbaar zout omzet. k. Antibiotisch werkzame stof volgens conclusie 1, met 15 het kenmerk, dat deze in antibioticum A/16686-hydrochloride bestaat.
5. Toepassing van antibioticum A/16686 in de vorm van de vrije base of van een fysoplogisch aanvaardbaar zuur-additie-zout als bacteriebestrijdend middel.
6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit 20 als actieve stof antibioticum A/16686 in de vorm van de vrije base of van een fysiologisch aanvaardbaar zuur-additiezout bevat. 800 1 9 82
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912298 | 1979-04-07 | ||
| GB7912298 | 1979-04-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001982A true NL8001982A (nl) | 1980-10-09 |
| NL192989B NL192989B (nl) | 1998-03-02 |
| NL192989C NL192989C (nl) | 1998-07-03 |
Family
ID=10504421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001982A NL192989C (nl) | 1979-04-07 | 1980-04-03 | Antibioticum, werkwijze voor de bereiding en farmaceutisch preparaat dat dit antibioticum bevat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4303646A (nl) |
| JP (2) | JPS5697237A (nl) |
| AR (1) | AR222217A1 (nl) |
| AT (1) | AT370130B (nl) |
| AU (2) | AU533951B2 (nl) |
| BE (1) | BE882632A (nl) |
| CA (1) | CA1142866A (nl) |
| CH (1) | CH655515B (nl) |
| DE (1) | DE3013246A1 (nl) |
| DK (1) | DK149336C (nl) |
| ES (1) | ES490236A0 (nl) |
| FI (1) | FI65630C (nl) |
| FR (1) | FR2452931A1 (nl) |
| GR (1) | GR67279B (nl) |
| HK (1) | HK23584A (nl) |
| HU (1) | HU181534B (nl) |
| IE (1) | IE49327B1 (nl) |
| IL (1) | IL59704A (nl) |
| IT (1) | IT1212411B (nl) |
| LU (1) | LU82327A1 (nl) |
| MX (1) | MX5958E (nl) |
| NL (1) | NL192989C (nl) |
| NO (1) | NO155496C (nl) |
| NZ (1) | NZ193357A (nl) |
| PH (1) | PH17230A (nl) |
| PT (1) | PT71064A (nl) |
| SE (1) | SE441188B (nl) |
| SG (1) | SG22687G (nl) |
| YU (1) | YU41917B (nl) |
| ZA (1) | ZA801629B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0046201B1 (en) | 1980-08-16 | 1984-04-11 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antibiotic a/16686 factor a2, the process for the preparation thereof, and the co-produced antibiotic a/16686 factors a1 and a3 |
| US4375513A (en) * | 1980-12-18 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Biologically pure culture of Actinoplanes missouriensis |
| US4613503A (en) * | 1984-10-11 | 1986-09-23 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| US4859599A (en) * | 1984-10-11 | 1989-08-22 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| GB8624806D0 (en) * | 1986-10-16 | 1986-11-19 | Pfizer Ltd | Glycopeptide antibiotic |
| GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
| GB8729989D0 (en) | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Lepetit Spa | Novel hydrogenated derivatives of antibiotic a/16686 |
| GB8808658D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Lepetit Spa | Aglycons of a/16686 antibiotics |
| US20030113715A1 (en) * | 2000-01-21 | 2003-06-19 | Daniel Santi | Method for cloning polyketide synthase genes |
| ATE292684T1 (de) * | 2000-10-13 | 2005-04-15 | Ecopia Biosciences Inc | Ramoplaninbiosynthesegenkluster |
| US7257562B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-08-14 | Thallion Pharmaceuticals Inc. | High throughput method for discovery of gene clusters |
| US20030211567A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-11-13 | Ecopia Biosciences, Inc. | Compositions, methods and systems for discovery of lipopeptides |
| AU2003212278A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | A process for the production of ramoplanin-like amide derivatives |
| WO2003089641A2 (en) * | 2002-04-17 | 2003-10-30 | Ecopia Biosciences Inc. | Dual condensation/epimerization domain in non-ribosomal peptide synthetase systems |
| WO2003103699A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Use of ramoplanin to treat diseases associated with the use of antibiotics |
| AU2003274927A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Genome Therapeutics Corporation | Methods and reagents for preventing bacteremias |
| US20040127403A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Francesco Parenti | Methods for treating and preventing Gram-positive bacteremias |
| WO2004096143A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Methods for reducing or preventing transmission of nosocomial pathogens in a health care facility |
| US20170028016A1 (en) | 2014-04-16 | 2017-02-02 | Nanotherapeutics, Inc. | Methods of treatment of c. difficile spores with ramoplanin |
| US20180002741A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method of diagnosis and treating gastrointestinal and neurological diseases associated with species of genus clostridium |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790627A (fr) * | 1971-10-27 | 1973-04-27 | Lilly Co Eli | L'antibiotique a477 et son procede de preparation |
| GB1458512A (en) * | 1973-11-22 | 1976-12-15 | Lepetit Spa | Antibiotic substance |
| US4038383A (en) * | 1975-01-17 | 1977-07-26 | Pfizer Inc. | Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes |
| US4001397A (en) * | 1975-08-11 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | Antibiotic compound 41,012 |
| US4115552A (en) * | 1976-04-19 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | Factor A and B of antibiotic A-4696 |
| US4169887A (en) * | 1978-02-21 | 1979-10-02 | Pfizer Inc. | Antibiotics produced by species of actinoplanes |
| JPS54135703A (en) * | 1978-04-11 | 1979-10-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antibiotic ab-102 and preparation thereof |
-
1980
- 1980-03-20 ZA ZA00801629A patent/ZA801629B/xx unknown
- 1980-03-21 FI FI800881A patent/FI65630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-22 GR GR61511A patent/GR67279B/el unknown
- 1980-03-25 IL IL59704A patent/IL59704A/xx unknown
- 1980-03-25 NO NO800869A patent/NO155496C/no unknown
- 1980-03-31 US US06/135,560 patent/US4303646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-31 PH PH23840A patent/PH17230A/en unknown
- 1980-04-01 DK DK140080A patent/DK149336C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 CH CH256780A patent/CH655515B/it unknown
- 1980-04-01 AU AU57036/80A patent/AU533951B2/en not_active Expired
- 1980-04-02 ES ES490236A patent/ES490236A0/es active Granted
- 1980-04-03 BE BE0/200117A patent/BE882632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 NL NL8001982A patent/NL192989C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 IT IT8021162A patent/IT1212411B/it active
- 1980-04-03 FR FR8007547A patent/FR2452931A1/fr active Granted
- 1980-04-03 PT PT71064A patent/PT71064A/pt unknown
- 1980-04-03 HU HU80822A patent/HU181534B/hu unknown
- 1980-04-03 SE SE8002601A patent/SE441188B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 IE IE697/80A patent/IE49327B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 DE DE19803013246 patent/DE3013246A1/de active Granted
- 1980-04-03 LU LU82327A patent/LU82327A1/fr unknown
- 1980-04-03 NZ NZ193357A patent/NZ193357A/xx unknown
- 1980-04-04 YU YU935/80A patent/YU41917B/xx unknown
- 1980-04-04 AT AT0187480A patent/AT370130B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-07 AR AR280577A patent/AR222217A1/es active
- 1980-04-07 JP JP4476480A patent/JPS5697237A/ja active Granted
- 1980-04-07 MX MX808745U patent/MX5958E/es unknown
- 1980-04-08 CA CA000349360A patent/CA1142866A/en not_active Expired
- 1980-06-04 AU AU59036/80A patent/AU535727B2/en not_active Ceased
- 1980-12-11 US US06/215,310 patent/US4328316A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-15 HK HK235/84A patent/HK23584A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-06 SG SG226/87A patent/SG22687G/en unknown
- 1987-04-13 JP JP62088966A patent/JPS62282579A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192989C (nl) | Antibioticum, werkwijze voor de bereiding en farmaceutisch preparaat dat dit antibioticum bevat. | |
| NO149239B (no) | Offshore-konstruksjon. | |
| JPH0637508B2 (ja) | 抗生物質Ａ４０９２６複合体およびその純粋な因子ＰＡ、ＰＢ、Ａ、ＢおよびＢｏ | |
| GB2220657A (en) | Antifungal fermentation product | |
| KR940000759B1 (ko) | 신규 글리코펩티드계 항생물질의 제조방법 | |
| EP0046201A2 (en) | Antibiotic A/16686 factor A2, the process for the preparation thereof, and the co-produced antibiotic A/16686 factors A1 and A3 | |
| US4248863A (en) | Antibiotics saframycins A, B, C, D and E and process for producing the same | |
| US4081531A (en) | Antibiotic mimosamycin | |
| US4764602A (en) | Antibiotics, and their production | |
| DK143570B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af maytansinol maytanacin og eller maytansinolpropionat | |
| US4292309A (en) | Antibiotics C-14482 B1, B2 and B3 | |
| JPS5948992B2 (ja) | 抗生物質ｃ−１４４８２ａ↓１ | |
| US5281417A (en) | Antitumor process employing novel fermentate of an Actinomadura strain | |
| US3991183A (en) | Antibiotic produced by a species of micromonospora | |
| CA1046965A (en) | Naphthyridinomycin antibiotics from streptomyces | |
| WO1989002441A1 (en) | Antibiotic compounds | |
| GB2045231A (en) | Antibiotic A/16686 and its preparation from actinoplanes | |
| KR830001443B1 (ko) | 항생물질 a/16686의 제법 | |
| JPS6317834B2 (nl) | ||
| JPH10114777A (ja) | 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法 | |
| GB2105706A (en) | A-32724 antibiotics and process for production thereof | |
| KR830001245B1 (ko) | 항생물질 마이코플라네신의 제조방법 | |
| KR810001056B1 (ko) | 항생물질 c-15003의 제조법 | |
| JPS5929237B2 (ja) | 抗生物質ｃ−１４９１９ｅ−１およびｅ−２ | |
| EP0137692A2 (en) | New antibiotic, neocopiamycin A and the production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: BIOSEARCH ITALIA S.P.A. |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000403 |