NL8001868A - Verbindingen met antitumor- en antibacterieele werk- zaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; prepa- raraten met antitumor- en antibacterieele werkzaamheid. - Google Patents
Verbindingen met antitumor- en antibacterieele werk- zaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; prepa- raraten met antitumor- en antibacterieele werkzaamheid. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001868A NL8001868A NL8001868A NL8001868A NL8001868A NL 8001868 A NL8001868 A NL 8001868A NL 8001868 A NL8001868 A NL 8001868A NL 8001868 A NL8001868 A NL 8001868A NL 8001868 A NL8001868 A NL 8001868A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- bbm
- methanol
- water
- gives
- butanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 21
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 16
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 14
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 11
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OMDFZKXSWRGNGX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)O OMDFZKXSWRGNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 claims description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- QMZVWFQMMLKHLS-LPQVFZKKSA-N luzopeptin a Chemical compound C([C@H](C(N1N=CC[C@@H]([C@H]1C(=O)NCC(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@H](C(=O)OC1)C(C)(C)O)OC(C)=O)=O)NC(=O)C2=NC3=CC=C(C=C3C=C2O)OC)OC(=O)[C@H](C(C)(C)O)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)CNC(=O)[C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)CC=NN2C(=O)[C@@H]1NC(=O)C1=NC2=CC=C(OC)C=C2C=C1O QMZVWFQMMLKHLS-LPQVFZKKSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- IQMUMKJNLGYVNS-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCCCO IQMUMKJNLGYVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- KEKNHSVGJZJNFK-KFCKXDMLSA-N antibiotic bbm 928c Chemical compound C([C@H](C(N1N=CC[C@H](O)C1C(=O)NCC(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@H](C(=O)OC1)C(C)(C)O)=O)NC(=O)C2=NC3=CC=C(C=C3C=C2O)OC)OC(=O)[C@H](C(C)(C)O)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)CNC(=O)C2[C@@H](O)CC=NN2C(=O)[C@@H]1NC(=O)C1=NC2=CC=C(OC)C=C2C=C1O KEKNHSVGJZJNFK-KFCKXDMLSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- HIWMCVYLBVFQQN-VBOHDVKSSA-N luzopeptin b Chemical compound C([C@H](C(N1N=CC[C@H](O)[C@H]1C(=O)NCC(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@H](C(=O)OC1)C(C)(C)O)=O)NC(=O)C2=NC3=CC=C(C=C3C=C2O)OC)OC(=O)[C@H](C(C)(C)O)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)CNC(=O)[C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)CC=NN2C(=O)[C@@H]1NC(=O)C1=NC2=CC=C(OC)C=C2C=C1O HIWMCVYLBVFQQN-VBOHDVKSSA-N 0.000 claims description 3
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical group C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 21
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 8
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 8
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- AUJXLBOHYWTPFV-RQLJINDISA-N n-[(4s,7r,11s,17s,20r,24s)-2,4,12,15,17,25-hexamethyl-29-methylsulfanyl-3,6,10,13,16,19,23,26-octaoxo-11,24-di(propan-2-yl)-7-(quinoxaline-2-carbonylamino)-9,22-dioxa-28-thia-2,5,12,15,18,25-hexazabicyclo[12.12.3]nonacosan-20-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1C)NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-RQLJINDISA-N 0.000 description 3
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000633607 Bos taurus Thrombospondin-2 Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-JRTVQGFMSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,4,5,6-tetrahydroxy-3-methoxyhexanal Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWTLUPDHBKBULE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QWTLUPDHBKBULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-11,12-dihydroindolo[2,3-a]carbazole-6-carbonitrile Chemical compound N1C2=C3NC4=CC=C[CH]C4=C3C(OC)=C(C#N)C2=C2[C]1C=CC=C2 ADLSFYJDHWUKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical compound CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000316922 Caldicoprobacter faecalis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-KMHATNSDSA-N D(+)-Melezitose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-KMHATNSDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009858 Echinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 208000000175 Nail-Patella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-UHFFFAOYSA-N O3-methyl-D-galactose Natural products O=CC(O)C(OC)C(O)C(O)CO RMTFNDVZYPHUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-MBMOQRBOSA-N alpha-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N azane;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound N.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- OQKFGIANPCRSSK-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;acetate Chemical compound [NH4+].OC.CC([O-])=O OQKFGIANPCRSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000012225 czapek media Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012869 germination medium Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003450 growing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229930183794 quinomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700038839 quinomycin Proteins 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N quinomycin A Natural products CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- -1 tetrachloride - chloroform - methanol - water Chemical compound 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i VO 307
Verbindingen met antitumor- en antibacteriële werkzaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvanj preparaten met antitumor- en anti-bacteriële werkzaamheid.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw antitumor-anti-biotisch complex alsmede op werkwijzen voor het bereiden, winnen en scheiden in biologisch actieve verbindingen.
Gebaseerd op thans ter beschikking staande spectraalgege-5 vens en fysisch-chemische eigenschappen, blijkt het antitumor- antibiotische complex volgens de uitvinding structureel verwant te zijn aan de chinoxalinegroep van antibiotica zoals echinomyci-ne, Dell, et al., J. Am. Chem. Soc. 97, 2497 (1975), chinomycinen Shoji, et al., J. Antibiotics 14A, 335 C1961) en triostine C, 10 The Merck Index, 9th Ed., 9399. Het antitumor-antibiotische com plex verschilt echter van deze antibiotica in de volgende opzichten: 1. Het complex volgens de uitvinding en de componenten daarvan bevatten een chinolinekern als chromofoor in plaats van chinoxali- 15 ne zoals in de actinoleukinegroep van antibiotica.
2. Het complex volgens de uitvinding en de componenten daarvan bevatten geen zwavel in tegenstelling tot de aanwezigheid van disulfide of thioacetaalbruggen in de structuur van actinoleukine-antibiotica.
20 3. Het complex volgens de uitvinding en de componenten daarvan ver tonen een betrekkelijk zwakke antimicrobiële werking in vergelijking tot de actinoleukinen die sterke antibacteriële antibiotica zijn.
De uitvinding verschaft een nieuw antitumor-antibiotisch 25 complex, dat algemeen zal worden aangeduid met BBM-928. Het complex dat tenminste zes componenten bevat wordt bereid door een ΒΒΓ1-92Β producerende stam van actinomyceten (ATCC 31491) of een mutant daarvan te kweken in een waterhoudend voedingsmedium waarbij onder- 800 1 868 - 2 - gedompelde aerobe omstandigheden worden toegepast. De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het winnen van het BBM-928 complex uit het cultuurmedium en het scheiden van het complex in zijn biologisch actieve componenten door tegenstroomse 5 verdelings- en chromatografische technieken.
De uitvinding strekt zich uit over het BBM-928 complex en de biologisch actieve componenten BBM-928 A, B, C, D, E en F daarvan. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de componenten BBM-928 A, B, C ,en D in verdunde vormen, als echte concentraten 10 en in gezuiverde vorm.
Fig.l is het infraroodabsorptiespectrum van BBM-928 A in kaliumbromide.
Fig.2 is het infraroodabsorptiespectrum van BBM-928 B in kaliumbromide.
15 Fig.3 is het infraroodabsorptiespectrum van BBM-928 C in kaliumbromide.
Fig.4 is het infraroodabsorptiespectrum van BBM-928 D in kaliumbromide.
Fig.5 toont het protonenmagnetisch resonantiespectrum van 20 BBM-928 A opgelost in gedeutereerd chloroform onder toepassing van TMS als interne standaard, bepaald met een NMR-spectrometer bij een frequentie van 90 MHz.
Fig.6 toont het protonenmagnetisch resonantiespectrum van BBM-928 B opgelost in gedeutereerd chloroform onder toepassing van 25 TMS als interne standaard, bepaald met een NMR-spectrometer bij een frequentie van 90 MHz.
Fig.7 toont het protonenmagnetisch resonantiespectrum van BBM-928 C opgelost in gedeutereerd chloroform onder toepassing van TMS als interne standaard, bepaald met een NMR-spectrometer bij 30 een frequentie van 90 MHz.
Fig.8 toont het protonenmagnetisch resonantiespectrum van BBM-928 D opgelost in gedeutereerd chloroform onder toepassing van TMS als interne standaard, bepaald met een NMR-spectrometer bij een frequentie van 90 MHz.
35 De uitvinding heeft betrekking op een nieuw antitumor-anti- 80 0 1 8 68 •F * - 3 - biotisch complex dat hier willekeurig is aangeduid als BBM-928.
Het complex is naar men aanneemt structureel verwant met de actino-leukinegroep van antibiotica en wordt verkregen door fermentatie van een tot op heden nog niet geïdentificeerde stam van actinomy-5 ceten. Elke actinomycetenstam die BBM-928 in een cultuurmedium kan vormen, kan worden toegepast, waarbij de voorkeur uitgaat naar een actinomycetensoort microorganisms van de stam No.G455-101 in de Bristol-Banyu cultuurverzameling. Het microarganisme werd geïsoleerd uit een bodemmonster, dat op de Filippijnen is verzameld en 10 bij de Amerikaanse type cultuurverzameling van microörganismen ATCC is gedeponeerd als ATCC 31491.
Het nieuwe antitumor-antibiotische complex volgens de uitvinding heeft tenminste zes componenten, aangeduid als BBM-928 A, B, C, O, E en F. De componenten A, B, C en D van het BBM-928 com-15 plex zijn in kristallijne vorm geïsoleerd,· de chemische structuren van de componenten A, B en C zijn geïdentificeerd. Het complex (en de individuele componenten] volgens de uitvinding hebben antitumor- en antibacteriële eigenschappen. Met betrekking tot de anti-bacteriële werking zijn het complex en de individuele componenten 20 daarvan bruikbaar voor toevoeging aan voeder voor dieren en als therapeutische middelen voor het behandelen van bacteriële infectie bij zoogdieren. Bovendien kunnen de antibiotica gebruikt worden voor het reinigen en steriliseren van labaratoriumglaswerk en chirurgische instrumenten en in combinatie met zepen, wasmiddelen en 25 wasoplossingen worden gebruikt voor sanitairdoeleinden. Wat de anti- tumorwerkingen betreft, zijn het complex en de individuele componenten daarvan bijzonder nuttig voor toepassing tegen een verscheidenheid aan intraperitoneaal geïmplanteerde muistumoren.
Actinomycetes sport jstam Mo_.C!_455-1Q1.
30 Thans zal een algemene beschrijving worden gegeven van het microörganisme dat bij voorkeur wordt toegepast voor het bereiden van het antibioticum-antitumorcomplex BBM-928. Waarnemingen werden verricht van de kweekeigenschappen, fysiologische en morfologische eigenschappen van het organisme volgens standaard taxonomische 35 methoden, waarvoor b.v.kan worden verwezen naar Shirling et al..
Int. J. Syst. Bacteriol. 16_, 313 (1966] en Lechevalier et al., Biol.
ö η n 1 ft fift .-4-
Actinomycetes Related Org. _11, 78 (1976).
Micromorfologie:
Stam No. G455-1Q1 vormt zowel substraat- als luchtmycelia, en het substraatmycellum is goed ontwikkeld, lang en vertakt (een 5 breedte van 0,5 - 0,8 ym). Aparte fragmentatie van het substraat- mycelium wordt niet waargenomen. Anders dan gewone soorten Strepto-myces, draagt stamG455-101 slechts korte of rudimentaire luchtmycelia, of vormt ze in bepaalde agarmedia geheel niet. Korte of lange sporenketens worden in het luchtmycelium gevormd, welke 2 -10 50 ovale sporen bevatten in een keten (meestal 5-20 sporen).
Sporenketens zijn recht, kronkelig of lusvormig. De sporen zijn bolvormig (0,3 - 0,4 ym), ovaal of cilindrisch (0,3 x 1,5 - 3,0 ym) van vorm en hebben een glad oppervlak. Sporen worden vaak gescheiden door lege hyphae. Een amorf sporangiumachtig blaasje dat een 15 korte gewonden sporenketen omhult, wordt af en toe op het luchtmy celium waargenomen.
Samenstelling yan_de_celwand_en_suikercgmpongnten van de_hele_cel:
De celwand van stam G455-101 bevat meso-diaminpimelinezuur maar bevat geen glycine. Hydrolysaat van hele cellen toont de aan-20 wezigheid van glucose, mannose en madurose (3-O-methyl-D-galacto- se). De bovengenoemde celwandsamenstelling en suikercomponenten van de hele cel tonen aan dat stam G455-101 een actinomycetensoort met celwandtype IIIB is.
!Sbi§§!lz_ë^fysi0i0g--------2®!2§?!)?PB§n: 25 Stam (3455-101 groeit overvloedig, vormt rose of grijsachtige rose luchtmycelium en produceert een roodachtig, niet in water oplosbaar pigment in agarmedia met hoge voedingswaarde, b.v. gist-extract-» moutextractagar en havermeelagar. In anorganische zouten » zetmeelagar, glycerol - asparagineagar en tyrosineagar geeft hij 30 echter slechte groei, vormt wit of beige rudimentair luchtmycelium, en produceert een kleine hoeveelheid roodachtig pigment. Melanoide-pigment wordt in pepton-gist-ijzeragar en tyrosineagar niet geproduceerd. Nitraat wordt tot nitriet gereduceerd. Hij groeit overvloedig bij 28°C, 37aC en 45°C, maar groeit niet bij 10°C of bij 50°C.
35 Pentosen en hexosen worden door de stam goed gebruikt. De kweek- eigenschappen en fysiologische eigenschappen van stam G 455-1C1 800 1 8 68 - * i - 5 - zijn in de tabellen A en B weergegeven. Het gebruik van koolstof-bronnen is in tabel C weergegeven.
Tabel A
%
Kweekeigenschappen van stam G455-101 5 1. Czapek’s agar G geen of weinig groei (sucrose - nitraatagar) r donKsr „3e A wit tot lichtrose D geen 10 2. Trypton - gistextract- matige groei, floccose, bouillon (ISP No.l) _ gesedimenteerd en niet ge- pigmenteerd 3. gistextract - moutextract- G overvloedig 15 a^ar No.2] R dieprood tot roodbruin A overvloedig, grijsachtig rose tot puperrose D geen 20 4. havermeelagar. CISP No.3) G overvloedig R sterk gelig rood A matig rose D grijsachtig geel 25 5. anorganische zouten - zet- G slecht meelagar (ISP No.4] R licht geelbruin tot donker rood A weinig, wit tot beide - 0 geen 30 6. glycerol-asparagineagar G slecht (ISP No.5) R gelig rose tot roodbruin A weinig, wit D geen 800 1 8 68 35 - 6 -
Tabel A (vervolg) 7. pepton-gistextract-ijzeragar G slecht, geplooid CISP No.6) D . . . ...
R sterk roodachtig A geen 5 D licht geeloranje 8. tyrosineagar (ISP No.7) G slecht R donkerrood A weinig, wit 10 D geen 9. glucose-ammoniumzoutenagar G slecht R roodbruin A weinig, lichtgrijs 15 0 geen 10. Bennett Js agar G matig R roodbruin A beperkt,grijsachtig rose 20 D geen x waargenomen na incubatie bij 37°C gedurende 3 weken xx afkortingen: G - groei R - kleur achterzijde van substraatmycelium 25 A - luchtmycelium D - diffundeerbaar pigment
Tabel B
Fysiologische eigenschappen van stam G455-1Q1 30 Test___________________ Responsie __Met hode _gn ^medium nitriet uit nitraat positief anorganisch medium: Czapek's sucrosenitraatbouillon nitriet uit nitraat positief organisch medium: 0,5% gist- extract, 1,0% glucose, 0,5% 35 KN03, 0,1% CaC03 8001868 1 t - 7 -
Tabel B (vervolg] casefnehydrolyse in zwak positief Luedemann's agarmedium agarmedium 5 taptemelkcoagulatie positief gelatine-vloeistoftest negatief 15% gelatine in trypton- gistextractbouillon (ISP No.l medium] i-^S-vorming uit L-cyste- positief L-cysteine (0,1%] toegevoegd ine · aan trypton-gistextract- bouillon (ISP No.l medium) plus agar. f^S-detectie met een papierstrip die 10% aq. loodacetaatoplossing bevat
vorming van melanoxde negatief pepton-gist-ijzeragar (ISP
No.S) en tyrosineagar (ISP
· No.7)
Catalasereactie positief at^‘ °Pl°ss*nS
oxydatiereactie positief Kovacs' reagens groei-temperatuur overvloedige Bennett's agar 7n groei bij
28, 37 en 45°C
Slechte groei bij 20°C.
Geen groei bij 10 en 50°C
25 Tabel C
Gebruik van koolstofbronnen voor stam G455-101 PG Lm 1. glycerol ++ + 2. D(-)-arabinose + + 30 3. L(+)-arabinose + + 4. D-xylose ++ + 5. D-ribose ++ + 6. L-rhamnose ++ + 7. 0-glucose + + 35 8. D-galactose ++ + 9. D-fructose ++ + unn18 68 - a -
Tabel C (vervolg) 10. D-mannose + + ++ + 11.. LC-)-sorbose 12.. sucrose 5 13.. lactose · 1. ~ .
14. cellobiose + + 15. melibiose -, _+ 16. trehalose + + 17. raffinose 10 18. D(+)-melezitose - 19. oplosbaar zetmeel + 20. duloitol 21. inositol + 22. D-mannitol ++ + 15 23. D-sorbitol 24. salicine 25.. cellulose ' + + 26. chitine + + 27. Keratine + + 20 Basaal medium PG : Pridham - Gottlieb’s anorganisch medium, aan- gevuld met 0,1% gistextract.
Lm ; Luedemann’s organisch medium Incubatie gedurende 2 weken bij 37°C.
Vanzelfsprekend is de bereiding van het BBM-928 complex vol-25 gens de uitvinding niet beperkt tot toepassing van de bijzondere actinomyceten stam G455-101 beschreven door de bovenstaande groei en microscopische eigenschappen. Deze eigenschappen worden slechts ter illustratie gegeven en de uitvinding beoogt dan ook toepassing van stammen of mutanten, verkregen uit het bovenstaand beschreven 30 organisme met bekende methoden zoals blootstelling aan röntgen straling, ultraviolette straling, stikstofmosterd, blootstelling aan fagen, en dergelijke, waarmede BBM-928 complex of individuele componenten daarvan kunnen worden bereid. §sreiding_vanj3ntitumpr^ntibiotisch_BBM-928_cgmplexj: 35 De werkwijze volgens de uitvinding voor het bereiden van het antitumor-antibiotisch BBM-928 complex omvat kweken door fermen- 8001868 * % - 9 - tatie van actinomycetes stam G455-101 in een waterhoudende oplossing, welke een assimileerbare koolstofbron en een assimileerbare stikstofbron bevat onder ondergedompelde aerobe omstandigheden totdat een aanzienlijke antitumor- en antibiotische activiteit aan de 5 oplossing is meegedeeld. Gebruikelijke fermentatiemethoden worden voor het kweken van actinomycetes stam G455-1Q1 toegepast. Voor de bereiding van de antibiotische-antitumormiddelen volgens de uitvinding geschikte media bevatten een assimileerbare koolstofbron zoals zetmeel, glucose, dextrine, maltose, lactose, sucrose, fructose, 10 mannose, melasse, glycerol, en dergelijke. Het voedingsmedium bevat tevens bij voorkeur een assimileerbare stikstofbron zoals eiwit, eiwithydrolysaat, polypeptiden, aminozuren, maisweekwater, casei'ne, ureum en dergelijke alsmede anorganische zouten met voedingswaarde, die anorganische anionen en kationen zoals kalium, natrium, ammo-15 nium, calcium, sulfaat, carbonaat, fosfaat, chloride, nitraat en dergelijke leveren.'
Bij de bereiding van het ΒΒΠ-92Β complex kan elke temperatuur die tot een bevredigende groei van het organisme leidt, worden taegepast. Temperaturen die variëren van ongeveer 20 tot onge-20 veer 45°C zijn bruikbaar, waarbij voor optimalisering van de groei van het organisme bij voorkeur een temperatuur van ongeveer 28 tot ongeveer 34°C wordt gekozen. De grootste voorkeur gaat uit naar een temperatuurgebied van 30 - 32°C. Een maximum bereiding van het BBM-928 complex wordt in het algemeen na ongeveer 4-6 dagen be-25 reikt. In de fermentatieperiode worden bekende methoden toegepast.
De bereiding van kleine hoeveelheden wordt b.v. geschikt uitge-voerd in schudkolven of met oppervlakteculturen. De bereiding van grote hoeveelheden wordt bij voorkeur uitgevoerd ander andergedom-pelde aerobe kweekomstandigheden in steriele vaten. Bij vatfermen-30 tatie wordt eerst een vegetatief entpreparaat bereid in een voe- dingsbouillon door de bouilloncultuur te enten met een spore van het organisme teneinde een jonge actieve entcultuur te verkrijgen die vervolgens aseptisch in het fermentatievatmedium wordt overgebracht. Beluchting in vaten en flessen kan worden verkregen door 35 steriele lucht door of op het oppervlak van het fermentatiemedium 8001868 - 10 - te dwingen, waarbij verdere agitatie in de vaten wordt verkregen met behulp van een mechanische roerder. Antischuimmiddelen zoals siliconenolie, sojabonenolie en varkensreuzelolie kunnen naar behoefte worden toegevoegd, 5 Antibioticumgehalten in de fermentatiebouillon of de extrac ten van BBM-928 complex kunnen worden vastgesteld met behulp van papierschijfagar-diffusieanalyse met Sarcina lutea als testorganisme en onder toepassing van voedingsagar als analysemedium. De pH wordt voor een optimale gevoeligheid van het analysesysteem dat 10 ƒ voor de bepaling van de optimale bouillonsterkte wordt gebruikt, ingesteld op 9,0.
Het BBM-928 complex wordt uit de fermentatiebouillon geïsoleerd op bekende- wijze, b.v. met oplosmiddelextractieprocédés. De zuivering wordt bij voorkeur uitgevoerd volgens preparatieve tegen-15 stroomse verdelings- en chromatigrafische procédés, zoals nader in de voorbeelden II en III zal worden toegelicht, om BBM-928 componenten A, B, C, 0, E en F te verkrijgen.
Fysisch-chemische_eigenschagpen yan_BBM-928_componenten_A C_,_ en D van voorbeeld III: 20 Individuele componenten van BBM-928 tonen oplosbaarheid en kleurreacties die op elkaar lijken. Ze zijn b.v. gemakkelijk oplost-baar in chloroform en methyleenchloride, licht oplosbaar in benzeen, ethanol, methanol en n-butanol en onoplosbaar in water en n-hexaan. Positieve reacties met ijzer(III)chloride en Ehrlich-reagens worden 25 verkregen, met negatieve reacties op Tollens, akaguchi en ninhy- drien.
karakteristieke fysisch-chemische eigenschappen van BBM-928 componenten van voorbeeld III zijn in tabel D weergegeven.
Tabel D
38 Fysisch-chemische eigenschappen van BBM-928 componenten
A, B, C en D
BBM-928
A B C D
Smeltpunt, °C 246 - 248 214 - 217 244 - 248 224 - 227 35 (c, 1, CHC13) -27° -74° -91° -13° 8001868 - 11 -
Tabel D (vervolg]
Analyse; gevonden C: 53,19 50,14 51,77 50,75 H: 5,40 5,29 5,29 5,25 5 N: 12,92 12,34 13,55 12,58 (door verschil] 0: 28,49 32,23 29,39 31,42 in nm (E^ 3 'max 1 cm in EtDH 235(586] 235(570] 235(638] 235(5503 264(415] 264(4003 264(442] 264(380] 10 345(165] 345(163] 345(173] 345(155) in EtOH-HCl 234(610) 234(556) 234(650) 234(565) 264(410) 264(446) 264(442) 264(405) 345(165) 349(188) 345(173) 345(165) 15 i in EtOH-NaGH 230(564) 230(530) 230(580) 230(650) 256(763) 256(775) 256(704) 256(930) 330(180) 330(116) 330(117) 330(140) 383(170) 383(122) 383(122) 383(145) 20 mol-gewicht (osmometer, in CHClg) 1.450 - 1.470
Infrarood (IR) en Kernmagnetische resonantie (NMR) spectra van componenten A, B, C en D zijn weergegeven in de fig.l - 4 en 5 - 8. De NMR-spectra van BBM-928 A (fig.5), BBM-928 B Cfig.B), en BBM-928 C (fig.7) lijken sterk op elkaar met als enig verschil de aanwezigheid van acetylgroepen in component A (J :2,03 dpm, 2 mol-equivalent) en B (X: 2,05 dpm, 1 mol-equivalent) maar niet in 30 C. Bij acetylering met azijnzuuranhydride in pyridine, werden 2, 3 en 4 mol equivalenten acetylgroep in resp. BBM-928 componenten A, B en C ingeleid. De drie aldus verkregen acetyleringsprodukten vertoonden identieke eigenschappen in TLC, UV, IR en NMR-spectra, waaruit blijkt dat BBM-928 A een monoacetylderivaat van BBM-928 B 35 en een diacetylderivaat van BBM-928 C is, 8001868 - 12 -
Zure hydrolyse van BBM-928 A gaf 5 n-butanol-oplosbare, UV-absorberende fragmenten (I - V) en vijf in water oplosbare, nin-hydrinepositieve materialen CNPS-1 - NPS-5]. Laatstgenoemde materialen werden door Dowex 50 x 4 chromatografie gescheiden en gei'den-5 tificeerd als de volgende aminozuren:
Verbinding Rf CS-123)* Identificatie NPS-1 0,72 ^-hydroxy-N-methylvaline (HM-Val) NPS-2 0,49 glycine (Gly] 10 NPS-3 0,46 serine CSer) NPS-4 0,45 sarcosine (Sar) NPS-5 0,23 niet vastgesteld x TLC, silicagelplaat S-123: 10% ammoniumacetaat - methanol - 10% ammoniakoplossing 15 C9 : 10 : 1) , De vijf UV-absorberende fragmenten bleken de volgende struc turen te hebben:
Fragment I: formule 1 C14H14N2D6 20 MS/ m/e 306 (M+) ^ MeOH 227 233 25 345 nm max
Fragment II: formule 2 C20H25N3°8 25 MS: m/e 377 CM+-58) ^MeOhi 22g 234 345 nm max
Fragment III: formule 3 λΜβ0Η : 230, 235, 262, 345 nm max 30
Fragment IV: formule 4 C10H7ND4 MS: m/e 205 CM+) ^MeOlH ; 22fli 260 354 nm max 35 8001868 - 13 -
Fragment V: formule 5 C23H30N4°9 A Ms0H ; 230, 235, 262, 345 nm max 5
Bij zure hydrolyse (SN HC1], gaven de fragmenten I, II, III en V de volgende afbraakprodukten:
Hydrolyseomstandigheden * dichte buis onder terugvloeikoeling gekookt 1 Fragment 11Q°C,2Q uren 11Q°C, 3 uren_ I IV, Ser II IV, Ser, HM-Val I, HM-Val
III IV
15 V - I, HM-Val, Sar
Ser: serine HM-Val: /3 -hydroxy-N-methylvaline
Sar: sarcosine
20 Basische hydrolyse van BBM-928 A of BBM-928 C met 0,1N NaOH
gedurende 3 uren bij 25°C gaf fragment VI (afkortingen Ser, HM-Val, en Sar zoals boven, terwijl Gly glycine voorstelt en het symbool X een onbekend gedeelte voorstelt] met formule 6 van het formuleblad.
25 Behandeling van fragment VI met Q,1N HC1 gedurende 1 uur bij 110°C gaf fragment VII met formule 7 plus HM-Val.
Behandeling van fragment VI met 0,1N NaOH gedurende 40 uren bij 37°C gaf fragment VIII met formule 8 plus fragment I.
Behandeling van fragment VII met Q,1N NaOH gedurende 40 uren 30 bij 37°C gaf fragment IX met formule 9 plus fragment I.
Het onbekende gedeelte CX) heeft een molecuulformule C5HgN202 (in peptidevorm], gebaseerd op microanalyse van fragment IX en andere peptidefragmenten die (X] bevatten en onderstaande speetTaalanalyse.
35 9001868 C-NMR proton-NMR toegekend aan 30,14 Cti 2,36 dpm (2H, m) -Cl·^- - 14 -13 61,4 Cd) l 4,2 - 4,5 C2H, m) 2 x -CH^ 61.7 Cd] j '(0 of N) 5 140.7 Cd) 6,76 C1H, t) -CH«N- 171 Cs) - -CO- (amide)
-OH
NH
10 Volgens spectraalgegevens voor de fragmenten VIII en IX
en een 360 MHz protonen NMR van ΒΒΜ-92Θ A^ van voorbeeld IV, bleek dat het onbekende aminozuurgedeelte (X) het best met de tetrahydro-pyridazinestructuur met formule 10 kan worden weergegeven.
Gebaseerd op de resultaten van de bovenstaand beschreven 15 ontledingsproeven, spectraalgegevens, microanalyse en molecuulge- wichtbepalingen, kunnen BBM-928 A, B en C naar men aanneemt het best worden weergegeven met formule 11 van het formuleblad, waarin R^ R2 Ser: serine " Gly: glycine 20 BBM-928 A Ac Ac Sar: sarcosine BBM-928 B Ac H HM-Val: β -hydroxy-N-methyl- BBM-928 C Η H Valine
AntimicrobiSle_werking:
De antimicrobiële werking van BBM-928 componenten werd be-25 paald. tegen een verscheidenheid van bacteriën en schimmels door de agarverdunningsreeksmethode in voedingsagar bij een pH van 7 onder toepassing van Steer's multi-entapparatuur. De entgrootte werd gestandaardiseerd tot het aanbrengen van een hoeveelheid van 0,0025 3 4 3 cm testorganismen, bevattende ongeveer 10 cellen/cm voor alle 30 bacteriën en schimmels behalve voor zuurbestendige bacteriën, waar- 6 3 voor een 10 cellen/cm suspensie werd gebruikt. De minimum remmende concentraties (MIC), bepaald na een incubatie gedurende 1'nacht bij 37°C, zijn in tabel E aangegeven. Hieruit blijkt dat BBM-928 componenten matig tot zwak werkzaam tegen gram-positieve en zuur-35 bestendige bacteriën zijn, maar praktisch inactief zijn tegen gram- 3001868 - 15 - negatieve bacteriën en schimmels.
De activiteit van profagen-inductie in lysogene bacterium (ILB) werd voor BBM-928 componenten bepaald. Met de BBM-928 compo- 3 nenten A, B en C werd tot een concentratie van 100 yg/cm geen sig-5 nificante ILB-activiteit aangetoond.
Tabel E
In vitro antimicrobiële werking van BBM-928 componenten tegen aerobe bacteriën BBRI- BBM-928 componenten CMIC in ug/cm^)
10 code Testorganisme A B C D s F
Sa-1 S.aureus 209P 12,5 25 50 100 100 25
Sp-1 S. pyogenes S-23 6,3 12,5 25 50 50 12,5
Sl-1 Srlutea PCI 1001 6,3 12,5 50 50 50 25
Mf-1 M. flavus D12 12,5 25 50 100 100 25 15 Cr-1 C. xerosis 53K-1 25 50 >100 >100 >100 50
Bs-1 B. subtilis PCI 219 25 25 100 100 100 25
Bg-1 B. megaterium D2 ::25 25 50 100 100 25
Ba-3 B. anthracis A9504 6 ,3 12 ,5 25 50 50 12,5 M6-1 M.· smegmatis 607D87 25 25 25 100 ~ 100 25 20 Mp-1 M. phlei D88 12,5 12,5 12,5 50 50 12,5
Ec-1 E. coli NIHJ >100 >100 >100 >100 >100 >100
Kp-1 K. pneumoniae D-11>100 >100 >100 >100 >100 >100
Pa-3 P.aeruginosa A9930>100 >100 >100 >100 >100 >100
Pv-1 P.vulgaris A9436 >100 >100 >100 >100 >100 >100 25 Pm-1 P.mirabilis A9554 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Pg-1 P.morganii A9553 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Sm-1 S.marcescens A2001S>100 >100 >100 >100 >100 >100
Al-1 A.faecalis ATCC8750>100 >100 >100 >100 >100 >100
Ca-1 C.arbicans IAM4888 >100 >100 >100 >100 >100 >100 30 Cn-3 C.neoformans 100 >100 >100 >100 >100 >100
Antitumcractiviteit:
Vergelijkend onderzoek van BBM-928 componenten A, B, C en D met mitomycine C op antitumorwerking werd uitgevoerd met de intra-35 peritoneaal geïmplanteerde tumoren: P388 leukemie, L1210 leukemie,
80 0 1 80S
- 16/17 - B16 melanoma, Lewis Lung (LL) carcinoom, en sarcoma 180 ascites (S180). Testoplossingen van de ΒΒΙΊ-928 componenten in 0,9% pekel, bevattende 10% dimethylsulfoxyde en mitomycine C in 0,9% pekel, werden eenmaal per dag toegediend volgens doseringsschema’s, die 5 varieerden van een enkelvoudige eendaagse behandeling tot meervoudige dagelijkse behandelingen. Door de dosering te variëren werd de minimum effectieve dosis (MED) bepaald, die een middelwaarde voor de overlevingsduur voor de behandelde dieren gaf welke tenminste 1,25-maal zo groot was als die van een controlegroep. Dit werk-10 zaamheidsniveau wordt geacht een maat te zijn voor een signifante antitumorwerkzaamheid. De resultaten staan in tabel F, tezamen met berekende werkzaamheidsverhoudingen, waaruit blijkt dat ΒΒΙΊ-928 A aanzienlijk sterker is dan mitomycine C met een factor van 10 -300, afhankelijk van de tumorstam en het doseringsschema. Intrape-15 ritoneale LD^g-waarden voor ΒΒΙΊ-928 componenten A, B, C en D en mitomycine C, bepaald met de methode van Van der Waerden, Arch. Expt. Path. Pharmak., 195, 389 (1940) zijn eveneens in tabel F weergegeven.
Tabel F
20 Antitumorwerkzaamheid en toxiciteit van BBM-928 A,
B, C en D en mitomycine C
Behande- Minimum effectieve dosis (MED, mg/kg/dag) LD^g,i.p. ling (a) P38B L121Q B16 LL S180 (mg/kg/dag) BBM-928A 0,003 >0,1 0,003 0,03 0,003 0,13 25 BBM-928B 0,1 - - - 0,18 BBM-928C - 0,81 BBM-928D 0,003 - - - 0,083 mitomycine CO,13 1 0,3 0,3 9,3
Behande-30 llngjtil BBM-928A 0,001 0,003 0,003 0,003 0,0001 0,013 mitomycine C 0,1 0,3 0,3 0,3 0,03 1,4
Activiteitsverhouding (BBM-928A ten opzichte van mitomycine C) 35 Behandeling (a) 30 - 300 10 100 8001868 - 18 -
Tabel F (vervolg)
Behandeling (b) 100 100 100 100 100 a. eenvoudige behandeling op dag 1.
5 b. dagelijkse behandelingen van dag 1 tot dag 9.
Voorbeeld_I
Bereiding_van_BBM;928_cgmgle><
Agarfermentatie - Een goed gegroeide agarhelling van een stam van Actinomycetes, G455-101, werd gebruikt voor het enten 10 van vegetatief medium dat 2% oplosbaar zetmeel, 1% glucose, 0,5% farmamedia, 0,5% gistextract, 0,5% NZ-amine (type A) en 0,1% CaCOg bevatte, waarbij de pH voor de sterilisatie op 7,2 werd ingesteld.
De entcultuur werd gedurende 72 uren bij 32°C geïncubeerd op een 3 roterend schudapparaat (250 omw./min), en 5 cm van het gegroeide 3 15 materiaal werd overgebracht in een 500 cm Erlenmeyerkolf die 100 3 o cm fermentatiemedium, bestaande uit 2% oplosbaar zetmeel, 1% farmamedia, 0,003% ZnSO^.7Η^0 en 0,4% CaCOg bevatte. De bereiding van het BBM-928 complex bereikte in het algemeen zijn maximum na ongeveer 5 dagen schuddend kweken.
20 Vatfermentatie - Een entcultuur werd gedurende 4 dagen in 3 ERlenmeyerkolven geschud en geënt in 100 dm ontkiemingsmedium, bestaande uit 2,0% havermeel (Quaker Products, Australië), 0,5% glucose, 0,2% droge gist, 0,0008% MnC^^h^O, 0,0007% CuSO^^I^Q, 0,0002% ZnSO^.fl^O en 0,0001% FeSO^.71^0 in een 200 dm^ entvatfer-25 mentator die gedurende 54 uren bij 30°C geroerd werd met 200 omw./ 3 minuut. Een 15 dm deel van de entcultuur werd vervolgens geéYit in 3 170 dm fermentatiemedium, dat 2,0% oplosbaar zetmeel, 1,0% farma- •3' media, 0,003% ZnSO^^h^O en 0,4% CaCO^ bevatte in een 400 dm vat-fermentator die met 200 omw./minuut bij 30°C werd bedreven met een 3 30 beluchtingssnelheid van 150 dm per minuut. De pH van de bouillon steeg geleidelijk met het voortschrijden van de fermentatie en bereikte 8,4 - 8,5 na 100 - 120 uren, op welk moment een antibioticum- 3 sterktepiek van 30 yg/cm werd verkregen.
35 8001868 - 19 -
y°orbseld_II
Isolatie van_BBM^28_cgrn£le><_door oglosm^delextractie: 3
Men filtreerde 170 dm , pH 8,5, van de uit voorbeeld I verzamelde bouillon met een klaarmiddel; In zowel de myceriële koek’ 5 als in het filtraat werd werkzaamheid aangetroffen. De myc eriële koek werd tweemaal geëxtraheerd met een oplosmiddelmengsel van ace- 3 ton en methanol Cl : 1, 30 dm , 2-maal). De extracten werden gecombineerd en verdampt onder verminderde druk, waarbij een waterig concentraat werd verkregen dat met π-butanol werd geëxtraheerd.
10 Het bouillonfiltraat werd tweemaal met n-butanol C2 x 40 dm ) ge- • extraheerd. Concentratie van de gecombineerde n-butanolextracten onder verminderde druk en lycfilisatie van het residu gaf 21,4 g van een ruwe vaste stof. Volgens een analyse met dunnelaagchromato-grafie was dit materiaal een complex, bestaande uit 3 hoofdcomponen-15 ten A, B en C, en drie bijcomponenten D, E en F met Rf-waarden als in tabel G zijn aangegeven.
Tabel G
Silicagel TLC van BBM-928 componenten
Rf-waarden x 20 Systeem N-118 xx Systeem N-103 xxx BBM-928A 0,71 0,48 BBM-928B 0,53 0,26 BBM-928C 0,27 0,07 BBM-928D 0,73 0,53 25 BBM-928E 0,56 0,34 BBM-928F 0,39 0,17 x: detectie met UV scanner CShimadzu CS-910) bij 345 nm xx: n-butanol - methanol - water C63 : 27 : 10) xxx:xyleen - methylethylketon - methanol (5:5:1)
30 Voorbeeld_III
?yiy?iiQg_y§D_§0öl9?8_cgmgl§x.
Het ruwe complex van voorbeeld II werd gezuiverd door een 3 preparatieve tegenstroomse verdelingsapparatuur (Mitamura, 100 cm per buis) onder toepassing van een oplosmiddelsysteem van koolstof-35 tetrachloride - chloroform - methanol - water (5 : 2 : 5 : 1). Na 800 1 8 68 - 20 - 50 doorgangen werden buizen 5-20 verenigd en geconcentreerd, waarbij 4,4 g van een lichtgeel poeder werd verkregen dat de componen- . ten A, B, D, E en F bevatte. Dit mengsel werd opgelost in een kléine hoeveelheid chloroform en op een kolom van sillcagel C-200 3 5 C500 cm 3 gebracht, die vooraf met ethylacetaat was behandeld. De kolom werd ontwikkeld met ethylacetaat met een toenemende hoeveelheid methanol (2 - 5 vol.%3 en de fracties werden met een optische dichtheid bij 345 nm gevolgd. De bij component D werd eerst geëlu-eerd met ethylacetaat, gevolgd door component A. De componenten 10 E, B en F werden vervolgens in die volgorde bij een methanolcon- centratie van 3% geëlueerd. Elke fractie welke de geschikte component bevatte, werd onder verminderde druk verdampt en het residu uit chloroform-methanol gekristalliseerd. Eveneens werd een ruw preparaat van component C verkregen uit buizen 21 - 35 van de bo-15 venstaand beschreven tegenstroomse verdeling. Zuivering van compo nent C werd uitgevoerd door silicagelchromatografie en kristallisatie uit chloroform-methanol. De opbrengsten voor de componenten A, B, C, D, E en F waren resp. 980 mg, 420 mg, 848 mg, 130 mg, 119 mg en 114 mg.
20 Voprbeeld_iy
Verdere zuivering_yan^compgnent_BBri-92SA_van_voorbeeld^III
Dunnelaagchromatografie-analyse van de ΒΒΙΊ-928Α component van voorbeeld III (onder toepassing van een systeem dat uit 10% methanol in tolueen bestond] toonde aan dat het monster niet volle-25 dig homogeen was. Het bevatte extra materiaal dat net voor de BBM-928A component liep. De volgende trappen werden ter zuivering uitgevoerd.
(13 Het monster werd chromatografisch behandeld op silica-gel onder toepassing van een lineaire gradiënt van chloroform tot 30 6% methanol-chloroform. Fracties die geëlueerd werden tussen 2,4 en 3,3% methanol-chloroform (die de BBN-928A component plus enige verontreiniging bevatten] werden voor de volgende trap samengebracht .
(23 Een concave gradiënt werd gecreëerd onder toepassing 35 van drie vaten die 2% methanoltolueen in de eerste twee en 6% metha- 3001868 - 21 - noltolueen in de derde bevatten. Het mengsel van trap (1), chroma- tografisch over een silicagelkolom behandeld met deze gradiënt, gaf een bijcomponent die eerst geëlueerd werd, dicht op de hielen gevolgd door de gezuiverde BBM-928A component Chier aangeduid als 5 ΒΒΙΊ-928Α ).
P
Het molecuulgewicht van BBM-928Ap, bepaald door velddesorp-tiemassaspectrometrie, bedroeg 1427, overeenstemmend met een empy-rische formule van Cg^H^N^O^ (molecuulgewicht 1427,417).
Elementairanalyse (monsters gedurende 18 uren op 100°C ge-10 droogd): berekend voor Cg^H^gN^^Q^^ï C 53,85, H 5,51, N 13,74, 0a:26,90.
gevonden0 : C 52,47, H 5,48, N 13,81, 0 :28,243 a. door verschil b. gemiddelde van drie bepalingen.
8001868
Claims (5)
1. Antitumorantibiotische verbinding BBM-928A met de volgende eigenschappen: a. oplosbaar in chloroform en methyleenchloride, enigszins oplosbaar in benzeen, ethanol, methanol en n-butanol, en nagenoeg on- 5 oplosbaar in water en n-hexaanj b. geeft een positieve reactie met ijzer(III)chloride en Ehrlich-reagens en een negatieve reactie met Tollens, Sakaguchi en • ninhydrinereagens; c. is een effectief antitumormiddel tegen P388 leukemie, 11210 leu- 10 kemie, B16 melanoma, Lewis Lung carcinoom, sarcoma 180 ascitep tumoren, intraperitoneaal geïmplanteerd in de muis; d. heeft een smeltpunt van 246 - 248°C; 25 e. heeft een specifieke rotatie van ZH7D = 27° (c 1, EHClg); f. heeft een molecuulgewicht van 1427; 15 g. heeft een elementairsamenstelling van ongeveer 52,47% koolstof, 5,48% waterstof, 13,81% stikstof en 28,24% zuurstof; h. vertoont bij silicageldunnelaagchromatografie een R^-waarde van 0,71 met het oplosmiddelsysteem n-butanol - methanol - water (63 : 27 : 10); en een Rp-waarde van 0,48 met het oplosmiddel- 20 systeem xyleen - methylethylketon - methanol (5:5:1); i. geeft bij zure hydrolyse in water oplosbare ninhydrine positieve materialen, waaronder /3-hydroxy-N-methyl-valine, glycine, serine en sarcosine; j. geeft bij basische hydrolyse fragment VI met formule 6, waarin
25 Ser setine voorstelt, Gly glycine voorstelt, Sar sarcosine voor stelt, HM-Ual /3-hydroxy-N-methylvaline voorstelt en het symbool X een aminozuurgedeelte voorstelt; k. heeft een infraroodabsorptiespectrum in kaliumbromide in hoofdzaak ivolgens fig.l; en 1. geeft bij oplassen in gedeutereerd chloroform een protonen-NMR- spectrum in hoofdzaak -volgens fig.5.
2. Antitumorantibioticum volgens conclusie 1, waarin het amino-' 8001868 - 23 - zuurgedeelte X de empirische formule C_HcN_CL in peptidevorm heeft.
3. Antitumorantibioticum volgens conclusie 2, met het Kenmerk, dat het aminozuurgedeelte X in peptidevorm de tetrahydropyridazine-groep met formule 10 is.
4. Antitumorantibioticum volgens conclusie 1, met formule 11, •waarin Ser serine voorstelt, Gly glycine voorstelt, Sar sarcosine voorstelt, HM-Val /3-hydroxy-N-methylvaline voorstelt, en en R2 acetyl zijn.
5. Antitumorantibiotische verbinding 8BP1-928B met een chinoline- 10 chromofoor welke bij zure hydrolase in water oplosbare componenten waaronder serine, glycine, sarcosine en/3-hydroxy-N-methylvaline geeft, en welke in nagenoeg zuivere vorm de volgends eigenschappen heeft: a. oplosbaar in chloroform en methyleenchloride, enigszins oplos- 15 baar in benzeen, ethanol, methanol en n-butanol, en nagenoeg on oplosbaar in water en n-hexaanj b. geeft een positief reactie met ijzer(III]chloride en Ehriich-reagens en een negatieve reactie met Tollens, Sakaguchi en nin-hydrienreagens; 20 c. is een effectief antitumormiddel tegen P388 leukemie intraperi- toneaal geïmplanteerd in de maag; d. heeft een smeltpunt van 214 - 217¾ e. heeft een specifieke rotatie van =* -74° Cc 1, CHClg); f. heeft een elementairsamenstelling van ongeveer 50,14% koolstof, 25 5,29% waterstof, 12,34% stikstof, en 32,23% zuurstof; g. vertoont bij silicageldunnelaagchromatografie een R^-waarde van 0,53 met het oplosmiddelsysteem n-butanol - methanol - water (S3 : 27 ; 19], en een R^-waarde van 0.26 met het oplosmiddelsysteem xyleen - methylethylketon - methanol (5 : 5 : 1]; 30 h. heeft een infraroodabsorptiespectrum in kaliumbromide in hoofd zaak volgens fig.2; en i. bij oplossen in gedeutereerd chloroform geeft het een protonen-NMR-spectrum in hoofdzaak volgens fig.6.
6, Verbinding volgens conclusie 5 met de structuur volgens for- 35 mule 11, waarin Ser serine voorstelt, Gly glycine voorstelt, Sar 8001868 * ί - 24 - sarcosine voorstelt, HM-Val /3 -hydroxy-N-methylvaline voorstelt, R^ acetyl voorstelt, en R2 waterstof is.
7. Antitumorantibiotisohe verbinding BBM-928C met een chinoli-neohromofoor, welke verbinding bij zure hydrolyse in water oplos-5 bare componenten waaronder serine, glycine, sarcosine, en /3-hy- droxy-N-methylvaline geeft, en in nagenoeg zuivere vorm de volgende eigenschappen heeft: a. oplosbaar in chloroform en methyleenchloride, enigszins oplosbaar in benzeen, ethanol, methanol en n-butanol, en nagenoeg on- 10 oplosbaar in water en n-hexaan; b. geeft een positieve reactie met ijzer[III]chloride en Ehrlich-reagens en een negatieve reactie met Tollens, Sakaguchi en ninhydrinereagensj c. is een effectief antitumormiddel tegen B388 leukemie, L1210 leu- 15 kemie, BIS melanoma, Lewis Lung carcinoom, en sarcoma 180 ascii: tes tumoren, intraperitoneaal geïmplanteerd in de muis; d. heeft een smeltpunt van 244 - 248°C; e. heeft een specifieke rotatie = -91° Cc 1, CHClg); f. heeft een molecuulgewicht van ongeveer 1470; 20 g. heeft een elementairsamenstelling van ongeveer 51,77% koolstof, 5,29% waterstof, 13,55% stikstof, en 29,39% zuurstof,· h. vertoont bij silicageldunnelaagchromatografie een R^-waarde van 0,27 met een oplosmiddelsysteem n-butanol - methanol - water (63 : 27 : 10], en een R^-waarde van 0,07 met het oplosmiddel- 25 systeem xyleen - methylethylketon - methanol (5:5:1); i. heeft een infraroodabsorptiespectrum in kaliumbromide in hoofdzaak volgens fig.3; en j. bij oplossen in gedeutereerd chloroform geeft het een protonen-NMR-spectrum in hoofdzaak volgens fig.7.
8. Verbinding volgens conclusie 7, met de structuur volgens formule 11, waarin Ser serine voorstelt, Gly glycine voorstelt, Sar sarcosine voorstelt, Htl-Val /3-hydroxy-N-methylvaline voorstelt, R^ en Rj waterstof voorstellen.
9. Antitumarantibioticum BBM-928D met de volgende eigenschap- 35 pen: too 1868 - 25 - a. oplosbaar in chloroform en methyleenchloride, enigszins oplosbaar in benzeen, ethanol, methanol en n-butanol, en nagenoeg onoplosbaar in water en n-hexaanj b. geeft een positieve reactie met ijzer(III]chloride en Ehrlichf 5 reagens en een negatieve reactie met Tollens, Sakaguchi en ninhydrinereagensj c. is een effectief antitümormiddel tegen intraperitoneaal geïmplanteerde P388 leukemie bij de muis; d. heeft een smeltpunt van 224 - 227°C; 10 e. heeft een specifieke rotatie van L«3% = -13° (c 1, CHC13); f. heeft een elementairsamenstelling van ongeveer 50,75% koolstof, 5,25% waterstof, 12,58% stikstof, en 31,42% zuurstof; g. vertoont bij silicageldunnelaagchromatografie een R^-waarde van 0,73 met het oplosmiddelsysteem n-butanol - methanol - water
15 C63 : 27 ; 10], en een R^-waarde van 0,53 met het oplosmiddel- systeem xyleen - methylethylketon - methanol (5 : 5 : 1]; h. heeft een infraroodspectrum in kaliumbromide in hoofdzaak volgens fig.4; en i. geeft bij oplossen in gedeutereerd chloroform een protonen-NMR- 20 spectrum in hoofdzaak volgens fig.8.
10. Fermentatieproces voor het bereiden van antitumorantibiotisch BBM-928 complex, waarbij een stam van Actinomyceten met de eigenschappen van stam G455-101 wordt gekweekt in een waterhoudende oplossing, welke een assimileerbare koolstofbron en een assimileer- 25 bare stikstofbron bevat onder ondergedompelde aerobe omstandigheden, totdat het verkregen BBM-928 complex een aanzienlijke antitumor-en antibiotische activiteit aan de oplossing meedeelt.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, waarbij bovendien het BBM-928 complex uit het cultuurmedium wordt gewonnen.
12. Werkwijze volgens conclusie 10, waarbij bovendien het BBM- 928 complex gescheiden wordt in de componenten A, B, C, D, E en F, welke componenten de volgende R^-waarden in silicageldunnelaagchro-matografie vertonen: 8001868 ψ - 26 - R_P~waarden π-butanol-methanol- xyleen-methylethyl-water (63:27:10) Keton-methanol(5:5:1) ^ 1 — I'··" BBM-928A 0,71 0,48
5 BBM-928B 0,53 0,26 BBM-928C 0,27 0,07 BBM-928D 0,73 . 0,53 BBM-928E .0,56 0,34 BBM-928F 0,39 0,17 10. 13. Preparaat met antitumaractiviteit en/of antibiotische werk zaamheid, gekenmerkt doordat het het BBH-928 complex of een van zijn componenten bevat. 8001868
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648879A | 1979-04-02 | 1979-04-02 | |
| US2648879 | 1979-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001868A true NL8001868A (nl) | 1980-10-06 |
Family
ID=21832125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001868A NL8001868A (nl) | 1979-04-02 | 1980-03-28 | Verbindingen met antitumor- en antibacterieele werk- zaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; prepa- raraten met antitumor- en antibacterieele werkzaamheid. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS55162752A (nl) |
| AR (1) | AR223372A1 (nl) |
| AT (1) | AT371144B (nl) |
| AU (1) | AU533672B2 (nl) |
| BE (1) | BE882574A (nl) |
| CH (1) | CH647247A5 (nl) |
| DE (1) | DE3012565A1 (nl) |
| DK (1) | DK153501C (nl) |
| ES (1) | ES8104411A1 (nl) |
| FI (1) | FI67403C (nl) |
| FR (1) | FR2452930A1 (nl) |
| GB (1) | GB2050384B (nl) |
| GR (1) | GR66663B (nl) |
| HU (1) | HU184256B (nl) |
| IE (1) | IE49191B1 (nl) |
| IL (1) | IL59746A (nl) |
| LU (1) | LU82318A1 (nl) |
| NL (1) | NL8001868A (nl) |
| NO (1) | NO155780C (nl) |
| PH (1) | PH16970A (nl) |
| SE (1) | SE441930B (nl) |
| SU (1) | SU999981A3 (nl) |
| YU (1) | YU41700B (nl) |
| ZA (1) | ZA801856B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4416874A (en) | 1982-03-05 | 1983-11-22 | Bristol-Myers Company | Injectable compositions of BBM-928A |
| AU566569B2 (en) * | 1983-01-31 | 1987-10-22 | Bristol-Myers Company | Luzopeptin e2 |
| EP0139024B1 (en) * | 1983-09-14 | 1988-01-07 | Bristol-Myers Company | Injectable compositions of bbm-928a |
| US6749993B2 (en) | 2002-02-06 | 2004-06-15 | Konica Corporation | Planographic printing precursor and printing method employing the same |
| JP2003300382A (ja) | 2002-04-08 | 2003-10-21 | Konica Minolta Holdings Inc | 熱転写中間転写媒体を用いた画像形成方法 |
| JP2004188848A (ja) | 2002-12-12 | 2004-07-08 | Konica Minolta Holdings Inc | 印刷版材料 |
| JP2004322511A (ja) | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 印刷方法 |
| JP2006056184A (ja) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 印刷版材料および印刷版 |
| CN101316721A (zh) | 2005-11-01 | 2008-12-03 | 柯尼卡美能达医疗印刷器材株式会社 | 平版印刷版材料、平版印刷版、平版印刷版的制备方法和平版印刷版的印刷方法 |
| JP4878612B2 (ja) * | 2008-07-16 | 2012-02-15 | スタンレー電気株式会社 | 車両用信号灯具 |
| RU2420568C2 (ru) * | 2009-05-20 | 2011-06-10 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе Российской академии медицинских наук | Штамм и способ получения антибиотика митомицина с путем биосинтеза |
| US9052217B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-06-09 | Honeywell International Inc. | Variable scale sensor |
-
1980
- 1980-03-19 GB GB8009192A patent/GB2050384B/en not_active Expired
- 1980-03-21 PH PH23791A patent/PH16970A/en unknown
- 1980-03-24 IE IE598/80A patent/IE49191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 YU YU812/80A patent/YU41700B/xx unknown
- 1980-03-26 GR GR58775A patent/GR66663B/el unknown
- 1980-03-28 NL NL8001868A patent/NL8001868A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-28 FI FI800973A patent/FI67403C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 ZA ZA00801856A patent/ZA801856B/xx unknown
- 1980-03-31 IL IL59746A patent/IL59746A/xx unknown
- 1980-03-31 DE DE19803012565 patent/DE3012565A1/de active Granted
- 1980-03-31 DK DK138780A patent/DK153501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-31 FR FR8007145A patent/FR2452930A1/fr active Granted
- 1980-03-31 AU AU57002/80A patent/AU533672B2/en not_active Ceased
- 1980-04-01 ES ES490209A patent/ES8104411A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 HU HU80775A patent/HU184256B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 SE SE8002521A patent/SE441930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 BE BE0/200071A patent/BE882574A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 SU SU802906901A patent/SU999981A3/ru active
- 1980-04-01 NO NO800967A patent/NO155780C/no unknown
- 1980-04-01 CH CH2570/80A patent/CH647247A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 LU LU82318A patent/LU82318A1/fr unknown
- 1980-04-02 AR AR280558A patent/AR223372A1/es active
- 1980-04-02 AT AT0180380A patent/AT371144B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 JP JP4205180A patent/JPS55162752A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-09 JP JP62253589A patent/JPS63139192A/ja active Granted
- 1987-10-09 JP JP62253588A patent/JPS63139191A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4923990A (en) | Pyrindamycins A and B and duocarmycin A antibiotics derived from certain streptomyces culture | |
| FI77264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. | |
| EP0095154B1 (en) | Biologically active ws 6049 substances, a process for the production thereof and their pharmaceutical compositions | |
| NL8001868A (nl) | Verbindingen met antitumor- en antibacterieele werk- zaamheid; werkwijze voor het bereiden daarvan; prepa- raraten met antitumor- en antibacterieele werkzaamheid. | |
| HU210868A9 (en) | Phthalinide derivative, pharmaceutical composition and use | |
| US4360458A (en) | Antitumor antibacterial agents | |
| US4734493A (en) | Novel anthracycline antibiotics | |
| US4451456A (en) | Antitumor antibacterial agents | |
| US4550021A (en) | Antitumor antibiotic 81-484 and process for its production | |
| US4780416A (en) | Microorganism for BBM 928 production | |
| US4631256A (en) | Fermentation process for BBM-928 | |
| NL8401572A (nl) | Antibiotica. | |
| EP0213320B1 (en) | Physiologically active formamides | |
| US5109133A (en) | Antibiotic trienomycins and their production | |
| US4835287A (en) | Antibiotic substance | |
| EP0205981B1 (en) | A novel anti-tumor and antimicrobial compound, its microbiological preparation and its use as medicament | |
| US4701324A (en) | Novel cell-cidal antibiotic 82-85-8A and its production | |
| US5717110A (en) | UCH15 compounds | |
| EP0721957A1 (en) | Compound ge3 | |
| US4612285A (en) | Novel antitumor antibiotic awamycin and its production | |
| NL8400237A (nl) | Cyclisch depsipeptide-antibioticum en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| JPH03155793A (ja) | 新規物質ｄｃ１１４―ｃ | |
| JPH01121296A (ja) | 新規物質ｄｃ−１０５およびその製造法 | |
| DK145581B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-14919-e-1 og-e-2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |