NL8001752A - 4-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters als antimaagzuur- en antimaagzweerverbinding. - Google Patents
4-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters als antimaagzuur- en antimaagzweerverbinding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001752A NL8001752A NL8001752A NL8001752A NL8001752A NL 8001752 A NL8001752 A NL 8001752A NL 8001752 A NL8001752 A NL 8001752A NL 8001752 A NL8001752 A NL 8001752A NL 8001752 A NL8001752 A NL 8001752A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ethyl
- alkyl
- methoxy
- quinolinecarboxylate
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
, VO 295
Titel: ^-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters als antimaagzuur- en antimaagzveerverbinding.
De uitvinding betreft een aantal H-amincu3-chinolinecarbon-zuren en hun esters als nieuwe farmaceutica en preparaten daarvan.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding bepaalde U-amino-3-chino-linecarbonzuren en hun esters, -welke de maagzuurafseheiding door his-5 tamine, tetragastrine en voedingsmiddelen verminderen en aldus bruikbaar zijn voor het behandelen van maagzweren bij zoogdieren. Een aantal van deze verbindingen zijn nieuw.
Van bepaalde anilino-3-chinolinecarbonzuuresters en hun 6-chloorderivaten is een dmretische en een antidepressieve activiteit 10 bekend; zie .Amerikaans octrooischrift 3Λ70.186 en J. Med. Chem. (19^9), 12(6), 1096-7.
In de J. Chem. Soc. (1951), 1389-92 wordt de bereiding beschreven van 6-gesubstitueerde U-anilino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters. In de J. Indian Chem. Soc. 3^., 906-8 (1957) is de bereiding 15 beschreven van 7-gesubstitueerde Wamino-3-chinolinecarbonzuuramiden.
De J. Med. Fharm. Chem. 5.. 5^6-58 (1962) vermeldt de bereiding van anilino-7-chloor-3-chinolinecarbonzuur en zijn ethylester.
Antimaagzuurafscheidings- of antizweeractiviteiten van U-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters zijn tot dusver niet be-20 schreven.
De onderhavige verbindingen met antimaagzuur- en antimaagzweer-activiteit zijn de k-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters met 'de formule 1 van het formuleblad, waarin alkyl, fenyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, trifluormethyl, cyaan of dialkylamino, Rg alkyl, 25 fenyl, fenylalkyl of door 1-3 alkyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, cyaan, hydroxy, carbamoyl, carboxy, acetvl, trif luormethyl of nitro-gesubstituenten gesubstitueerd fenyl, R^ waterstof, alkyl, alkyldi-methylamino, alkyl-alkoxy of allyl, n is 0, 1 of 2 voorstellen en hun farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten. Het antimaagzuuraf-30 scheidingseffect werd aan de hand van een verminderde maagzuur- en zoutzuurafscheiding gemeten bij pylorus «—geligateerde ratten, wanneer de esters van lf-amino-3-chimolinecarbonzuur volgens de uitvinding oraal, subcutaan, intraperitoneaal, intraduodenaal of intraveneus werden toegediend. Een effectieve maagzweervermindèring-werd eveneens 35 aangetoond bij ratten met een pyloras-ligatuur. De verbindingen met 800 1 7 52 -2- de formule 1 bleken tevens de maagzuurafscheiding door histamine, tetragastrine en methacholine te verminderen. De maagzuurafscheiding bij Heidenhain-honden gestimuleerd door voedsel bleek eveneens te worden verminderd.
5 . De uitvinding betreft derhalve een nieuwe methode voor het tegen gaan van de maagzuurafscheiding bij zoogdieren door hieraan een zuur reducerende hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 toe te dienen, waarin , R^, R^ en n de bovenweergegeven betékenis bezitten.
Tevens betreft de uitvinding een werkwijze voor het behandelen 10 van maagzweren door toediening van een effectieve hoeveelheid van de genoemde verbindingen.
Voorts betreft de uitvinding nieuwe 4-atnino-3-chinolinecarbon-zuren en hun esters die speciaal geschikt zijn voor het bestrijden van maagzweren.
15. Ook de daarvan vervaardigde farmaceutica al of niet met geschikte dragers voor diverse wijzen van toediening maken deel uit van de uitvinding.
De alkylgroep als bovenomschreven omvat rechte en vertakte groepen met ten hoogste 8 koolstof atomen, b.v. methyl, ethyl, propyl, iso-20 propyl, butyl, isocutyl, t.butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, octyl e. d.
Karakteristieke fenylalkylgroepen zijn benzyl -methylbenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl e.d.
De onderhavige verbindingen kunnen worden bereid uitgaande van 25 passende 4-chloor-3-chinolinecarbonzuuresters als weergegeven door vergelijking A. De verbindingen met de formule 2 kunnen worden verkregen door het chloreren van passende 4-hydroxy-3-chinolinecarbonzuuresters en wel met fosforoxychloride, b.v. volgens J, Chem. Soc. (1951), blz. 1389-92. Deze reactie verloopt volgens B van het formuleblad.
30 De verbindingen met formule 3, waarin R^ ethyl is, kunnen worden bereid door verhitting van een mengsel van passend gesubstitueerde anilinen en diëthylethoxyethyleenmalonaat, waarbij tussentijds anilino-acrylaat wordt gevormd, gevolgd door een ringsluiting in een hoogkökend oplosmiddel, als difenyloxide als beschreven in H. Am. Chem. Soc.
35 68, 1204-8. Deze reactie wordt weergegeven door vergelijking C.
800 1 7 52 -3- u 4
De zuren volgens de uitvinding kunnen uit de overeenkomstige esters worden "bereid door een gebruikelijke hydrolyse, terwijl andere dan de "beschreven esters door herestering kunnen worden verkregen.
Voorkeursverbindingen vanwege hun hoge geneeskrachtige activiteit 5 komen overeen met de formule la van het formuleblad, waarin alkyl, fenyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, trifluormethyl, cyaad of dialkyl-amino-, Eg alkyl, femyl, fenylalkyl of door 1-3 alkyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, cyaan, carbamoyl, carboxyl, acetyl, trifluormethyl, of nitrosubstituenten gesubètitueerd fenyl, en E^ waterstof, alkyl, 10 alkyldimethylamino, alkyl-alkoxy of allyl voorstellen, en hun farmaceutisch geschikte additie zouten.
B.v. bleek het effect van 8-methQxy-^-/T2-methylfenyl)amino/- 3-chinolinecarbonzuurethylesterhydrochloride op door histamine veroorzaakte maagzuurafscheiding meer dan b3% hoger dan die van 6-methoxy-U 15 ^[2-methylfenyl)-amino7-3--chinolinecarbonzuurethylester bij een halve dosering.
Bij gebruik van de bovengenoemde methode volgens Price en Eoberts werden de volgende ethylesters met de formule 2 uit diëthylethoxy-'methoxymalonaat en aniline of bekende anilinederivaten bereid: 20 Ethyl-U-hydroxychinoline-3-carboxylaat uit aniline; smpt. 280-283°C.
Ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat uit 2-methoxy-aniline; smpt.. 2l3-2U6°C.
Ethyl l-bydroxy-8-ethoxy-3-chinolinecarboxylaat uit 2-ethoxy-25 aniline; smpt. 198-200°C.
Ethyl ^-hydroxy-5,8-dimethoxy-3-chinolinecarboxylaat uit 2,5-dimethoxyaniline; smpt. 197-19935°C.
Ethyl ^-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-3-chinolinecarboxylaat uit 2-methoxy-5-methylaniline; smpt. l80?:l82oC.
30 Ethyl hydroxy-8-fenyl-3-chinolinecarboxylaat uit 2-aminobi- fenyl; smpt. 250.252,5°C.
Ethyl U-hydroxy-8-methyl-3-chinolinecarboxylaat uit 2-methyl-aniline; smpt. 271-2jk0C.
Ethyl b-hy-d:oxy-8-trifluormethyl-3-chinolinecarboxylaat uit 2-35 trifluormethylaniline; smpt. 211-213,5°C.
O n /1 A 7 er o -u-
Ethyl !+-hydroxy-8-methylthio-3-chinolinecarboxylaat uit 2-methy1-thioaniline; smpt. 201-20U°C.
Ethyl 4-hydroxy-8-chloor-3-chinolinecarboxylaat uit 2-chloorani-line; smpt. 255-259°C.
5 Ethyl ^-hydroxy-6,8-dimethyl-3-chinolinecarboxylaat uit 2,1+- dimethylaniline.
Ethyl l+-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinecarboxylaat uit U-methoxy-** aniline; smpt. 283-28T°C.
Ethyl l+-hydroxy-8-cyano-3-chinolinecarboxylaat uit 2-cyan o-10 aniline; smpt. 23l+-236°C.
Ethyl l+-hydroxy-7-methoxy-3-chi noline carboxy laat uit 3-methoxy-aniline; smpt. 280-282,5°C.
Ethyl l+-hydroxy-8-dimethylamino-3-chinolinecarboxylaat uit 2-di-methylaminoaniline; smpt. 1T6-180°C.
15 Bereiding 1 illustreert de synthese voor het bereiden van de 1+- chloorverbindingen met de formule 2, die uitgangsmaterialen zijn voor de onderhavige verbindingen met de formule 1.
Bereiding 1 l+-chloor-8-methoxy-3-chinolinecarbonzuurethylester.
20 Een geroerd mengsel van ethyl l+-hydroxy-8-methaxychinoline-3-
O
carboxylaat (66,63 g of 0,269 mol) en 350 cm fosforoxychloride werd verwarmd tot alles in oplossing was gegaan en daarna 2 uren gekookt.
Ha koelen beneden 100°C werd het mengsel geconcentreerd op een ro- 3 terende verdamper. Het olieresidu werd opgelost m 100 cm aceton en 3 25 deze oplossing uitgegoten in 800 cm ijswater. Het gevormde mengsel werd met 6 H natriumhydroxideoplossing geneutraliseerd en het vaste
o O
materiaal achtereenvolgens geëxtraheerd met 1+50 cm·3, 250 cm en 3 .
100 cm methyleenchlonde. Deze extracten werden gecombineerd, met water gewassen, gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en geconcen- 30 treerd tot 68,16 g onzuiver produkt. Dit produkt werd opgelost in 3 .
500 cm hete tolueen en gefiltreerd cm eventueel.onoplosbaar materiaal te verwijderen. Vervolgens werd de tolueenoplossing gefiltreerd door een bed van 250 g fluorisil gevolgd door 2 1 tolueen en 1+ 1 chloroform.
De verkregen gezuiverde oplossing werd geconcentreerd tot 6¼,17 g van 35 een olie (89%) die kristalliseerde-tot een vaalwit materiaal bij afkoelen.
800 1 7 52 - ί -£ -5-
Dit materiaal smolt "bij 15-11°c. ""
Analyse: berekend voor C13H12K03C1: C 58,77; H k,55» TS 5,27, gevonden: C 58,58; H Ml; Έ 5,33'.
Bereiding 2-15 5 Onder toepassing van de methode volgens "bereiding 1 maar met ge bruikmaking van de passende uitgangsmaterialen werden de volgende k~ chloor-chinoline-3-carbonzuuresters "bereid en direct gebruikt: (2) Ethyl b-ehloor-3-chinolinecarboxylaat (3) Ethyl !+-chloor-8-ethoxy-3-chinolinecarbaxylaat 10 (it·) Ethyl U-chloor-5,8-dimethoxy-3-chinolinecarboxylaat (5) Ethyl U-ehloor-8-methoxy-5Hiiethyl-3-chinolinecarboxylaat, (6) Ethyl l+-chloor-8-fenyl-3-chinolinecarboxylaat (T) Ethyl Mhloor-8naethyl-3-chinolinecarbcKylaat (8) Ethyl U-chloor-8-trifluoraiethyl-3-chinolinecarboxylaat 15 (9) Ethyl U-chloor-8-methylthio-3-chinolinecarboxylaat (10) Ethyl b,8-dichloor-3-chinolineoarboxylaat (11.) Ethyl ^-chloor-ö, 8-dimethy 1-3-chinolinecarboxylaat (12) Ethyl Mhloor-6-methoxy-3-chinolinecarboxylaat (13) Ethyl U-chloor-8-cyaan-3-chinolinecarboxylaat 20 (lU) Ethyl k-chloor-7-methoxy-3-chinolinecarboxylaat (15) Ethyl 4-chloor-8-( dime thy lamino )-3-chinolinecarboxylaat.
Een algemene procedure voor het bereiden van esters met de formule 1 (R3_alkyl) is een omzetting van een passends U-chloor-3-chinoline-carbonzuurester met een passend amine in een polair aprotisch oplos-25 middel, zoals tetrahydrofuran of dioxan, gevolgd door een dunnelaag-chramatografie en modificatie van de temperatuur en de tijd ter completering van de reactie. In sommige gevallen kan het cm te zetten amine ook als oplosmiddel -worden gebruikt. Diverse oplosmiddelen zijn toepasbaar voor de herkristallisatie. Voor het bereiden van de 30 vrije base uit een zout wordt dit zout opgelost en een base, zoals natronloog toegevoegd, waarna de vrije base met een passend organisch oplosmiddel wordt geëxtraheerd. Om verdere zouten te bereiden wordt de vrije base met een alcoholoplossing van een zuur,b.v. fosforzuur of zwavelzuur gemengd.
35 Het bovenstaande is een algemene beschrijving hoe de esters vol- 800 1 7 52 -6- gens de uitvinding kunnen worden bereid. De volgende voorbeelden I en II illustreren de bereiding van deze esterverbindingen in het algemeen. De esters volgens de voorbeelden III-LXXI en LXXIV-LXXX werden eveneens bereid door omzetting van een passend amine met een passend ethyl U-5 chloor-3-chinolinecarboxylaat volgens een van de bereidingen 1-15.
De voorbeelden DXXXI-EXXXIV en LXXXIX illuireren de bereiding van esters, waarin R^ alkyl, alkyldimethylamino, alkylalkoxy of allyl is } door een herestering van esters, waarin R^ alkyl is. Een bereiding van de zuren en de zouten daarvan is weergegeven in de voorbéelden LXXII en 10 LXXIII, waarbij de ester wordt gehydrolyseerd tot een zuur. Metaalzouten van de zuren, zoals alkalimetaalzouten kunnen ook worden verkregen volgens gebruikelijke methoden, waarbij een alkalimetaalhydroxide wordt toegepast en de zouten worden geïèoleerd. De voorbeelden LXXXV-LXXXVIII illustreren verder de omzetting van vrije basen uit esters volgens de 15 uitvinding in hun zuuradditiezouten. Fysische cijfers en analysecijfers zijn weergegeven in de tabellen A en B. De weergegeven voorbeelden beperken de uitvinding niet.
Voorbeeld I..
Ethyl 8-methoxy-/T2-methylfenyl )amino/-3-chinolinecarboxylaat-20 hydrochloride._
Aan een oplossing van 5»31 g (19,98 mmol) ethyl U-chloor-8-
O
methoxy-3-chinolineearboxylaat, opgelost in ^0 car tetrahydrofuran
Q
werd 2,15 S (20.06 mmol) 0-toluidine toegevoegd, opgelost in Uo cm-3 tetrahydrofuran. Deze oplossing werd onder uitsluiting van vocht bij 25 60°C gedurende 18 uren geroerd. Het gevormde gele neerslag werd afgefiltreerd en met isoprqpylether gewassen. Opbrengst 7»13 g (95»7$)·
Dit produkt werd driemaal herkristalliseerd uit methyleenchloride: ethylacetaat; smpt. 191-193,5°C.
Analyserberekend voor C^^Hg^ClNgO^: C ,U3; H 5,68; H 7,51; 30 gevonden: C 614-,36; H 5,65; H 7,62.
Voorbeeld II
Ethyl k-(fenylamino)-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat♦
Aan een oplossing yan 6,0 g (22,5 mmol) ethyl lj-chloor-8-
O
methoxy-3-chinolinecarboxylaat in 80 cm tetrahydrofuran werd 2,3 g
O
35 (2h,B mmol) aniline in 60 cnr tetrahydrofuran toegeyoegd. Deze oplossing 800 1 7 52 £ + -7-.
werd even verwarmd en na 10 minuten "begon een geel neerslag te precipiteren. Het mengsel werd 18 uur tij kamertemperatuur "bewaard waarna .het oplosmiddel in een roterende verdamper werd verdreven. Het residu werd 3 .
opgelost m 200 cm methanol en de pH daarvan zwak "basisch gemaakt 5 (pH 8) met natriumbicarbonaat. 700 cm^ water werd toegevoegd en een olie vormde zich, die stolde "bij staan, waarna nog verder materiaal uitkristalliseerde. Dit neerslag werd afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd tot 6,9 g (95/0 onzuiver materiaal. Dit neerslag werd opge-lost in 300 cm hete isoöctaam en deze oplossing met kool gezuiverd 10 en gefiltreerd. Het volume van het filtraat werd ingedampt tot 150 cm.
Bij koelen scheiden zich zwakgele naalden af: 6,5 g (89$) met een smpt. 120-121°C.
Analyse: Berekend voor C^H^gHgO^: C 70,79; H 5»63; N 8,69;
Gevonden: C 70,91; H 5»65; H 8,77.
15 Voorheelden III-IXXI
III. Ethyl 8-me thoxy-U-£(2-me thy Ifenyl) amino/-3-chinolineearboxylaat door neutraliseren van voorbeeld I.
IV. Ethyl 8-methoxy-^-/i.-methylfenyl )aminoJ-3-chinolinecarhoxylaat-sulfaat (l:l) uit vb. III en zwavelzuur.
20 V. Ethyl 8-methoxy-^-Zl2~methylfenyl)amin<^-3-chinolinecarboxylaatfos- faat (1:1) uit vb. III en fosforzuur.
VI. Ethyl 8-methoxy-U-(fenylamino)-3-chinolinecarboxylaatbydrochloride uit bereiding 1 en aniline.
VII. Ethyl 8-methoxy-4-/(2-methoxyfenyl )amino7"-3-chinolinecarboxylaat-25 hydrochloride uit ber. 1 en o-anisidine.
VIII. Ethyl 8-methoxy-W^2-methylthiofei^l)amino7-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; ber. ber. 1 en 2-methylthioaniline.
IX. Ethyl ^-/(2-chloorfenyl)aminq7-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; ber. 1 en 2-chlooraniline.
30 X. Ethyl ^/(2-cyamofenyl)aminQ7-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat- hydrochloride; ber. 1 en 2-aminobenzonitrile.
XI. Ethyl-i:-Zl2-trif luormethylf enyl )amin6/-8-methoxy-3-chinolinecar-boxylaathydrochloride; ber. 1 en 2-trifluormethylaniline.
XII. Ethyl-4-^/2-(aminocarbonyl)fenyl7amino ^-8-methoxy-3-chinoline- 35 carboxylaatmonohydrochlorideethanol (5:2)j ber. 1 en 2 anthranilamide, -7- XIII. Ethyl 2-fluorfenyl)aminqZ-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat-hydrochloride; her. 1 en 2-fluoraniline.
XIV. Ethyl i4~/l2-acetylfenyl)aminq7-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat-hydrochloride; her. 1 en 2'-aminoacetofenon.
5 15· Ethyl ^-(butylamino)-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaathydrochloride her. 1 en n-hutylamine.
XVI. Ethyl 8-methoxy-lj-£( 3-methylfenyl )amino7-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloridemonohydraat; her. 1 en m-toluidine.
• XVH. Ethyl 8-methoxy-i|-j/I it-methylfenyl )aminq/-3-chinolinecarboxylaat-10 hydrochloridemononydraat; her. 1 en p-toluidine.
XVIII. Ethyl 8-methoxy-(2-methoxyfenyl )methylJamino|-3-chinoline-carboxylaat; her.. 1 en 2-methoxyben2ylamine.
XIX. Ethyl 8-methoxy-H-/j2-6-dimethylfenyl)aminoJsx4-chi£oline- *----carhoxylaat; her. 1 en 2,6-dimethylaniline.
15 XX. Ethyl 8-methoxy-lj—Zt 2,6-dimethylfenyl)amino/-3-chinoline-carhoxylaathydrohrcnd.de; vb'. XVIII en HBr.
XXI. Ethyl Snnethoxy-1*-Z(l-fenylethyl)amin<i7-3-chinolinecarboxylaatmone-hydraat; her. 1 en o-methylhenzylamine.
XXII. Ethyl U-ƒ(2-chloor-5-methoxyfenyl)amino7-8-methoxy-3-ehinoline-20 carhoxylaathydrohramide5 her. 1 en 2-chloor-5-methoxyaniline.
XXIII. Ethyl 8-methoxy-^-^l3-fflethylthio )fenyl7amino-3-chinolinecarhoxylaat; her. 1 en 3-methylmercaptoaniline.
XXIV. Ethyl Whenzylamino-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaatfosfaat (l:l)methanolaat (l:l); her. 1 en hen2ylamine.
• 25 XXV. Ethyl 8-methoxyA-£(2 ,^-dimethoxyfenyl)aminQ7-3-chinoline-carhoxylaat; her. 1 en 2,U-dimethoxyaniline.
XXVI. Ethyl ^-£(2-ethoxyfenyl)amino7'-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat-hydnochloride; her. 1 en 2-ethoxyaniline.
XXVII .Ethyl 8-methoxy-U-A-methoxy-2-methylfenyl)amino7-3-chinoline-30 carhoxylaat; her. 1 en 2-methyl-^-methoxyaniline.
XXVIII. Ethyl k-£{ 2-ethylfenyl) amino2-8-methoxy-3-chinoline-carhoxylaat; her. 1 en 2-ethylamiline.
XXIX. Ethy 2-ethylf enyl )amino7-8-methoxy-3-chIn olinecarhoxy laat-f osf aat (1:2'); vh. XXVIII en anhyd. H^PO^.
35 XXX. Ethyl (2-ethyIfenyl)amino7-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat- 800 1 7 52
A -W
-8- sulfaat (1:1.), vb. XXVIII en alcohol HgSO^.
XXXI. Ethyl ^-ZÏ2,6-dichloorfenyl)amina7-8-methoxy-3-chinolineearhox-ylaat; her. 1 en 2,6-dichlooraniline.
XXXII. Ethyl 8-methoxy-^-ZI2-methyl-5-nitrofenyl )amino^3-chinoline-5 carboxylaat; her. 1 en 2-methyl-5-nitroaniline.
XXXIII. Ethyl 8-methoxy- k-f£{ 2 -me thy If enyl )me t hy l7amin oj- 3-chinolinecarhoxylaathydrochlorideethanol (2:1); her. 1 en o-methyl-henzylamine, ethanol en water stof chloride.
XXXIV. Ethyl 8-ethoxy-2-methylf enyl )amino7-S-chinolinecanhoxylaat-10 hydrochloride; her. 3 en o-toluidine.
XXXV. Ethyl 8 -e thoxy- ^ -/2-(tri f luorme t hy If eny 1 )amino/’-3~chinoline-carhoxylaathydrohrcmide; her. 3 en o-trifluormethylaniline.
XXXVI. Ethyl 8-ethoxy-^-/(2-iaethoxyfenyl)aminQ7-3-chiholinecarhoxylaat-hydrochloride; her. 3 en o-anisidine.
15 XXXVII. Ethyl 8-ethoxy-^-/2-(methyl'thi of enyl )amino/-3-chin oline-carhoxylaatfosfaat (l:l); her. 3 en methylthioaniline en alcohol h3pou.
XXXVIII. Ethyl 5 58-dimethoxy-i)-(fenylamino)-3-chinolinecarhoxylaat-hydrochloridehemihydraat; her. k en aniline.
20 XXXIX. Ethyl SiS-dimethoxy-k-Z^-methylfenyliandn^-S-chinoline-carhoxylaat; her. k en o-toluidine.
XL. Ethyl T-methoxy-4-^j2-methylfenyl)aminq7-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; her. 1¼ en o-toluidine.
XLI. Ethyl ^-(fenylamino)6-methoxy-3-chinolinecarboxylaat; her. 12 25 en aniline.
XLII. Ethyl énaetboxy-lKZi2-methylf enyl )amino7-3-chinolinecarhoxylaat; her. 12 en o-toluidine.
XLIII. Ethyl ö-methoxy-ZJ 2-methoxyfenyl )amino7-5-methyl-3-chinoline-carhoxylaatdihydrochloride; her. 5 en o-anisidine.
30 XLIV. Ethyl 8-methoxy-5-methyl-V-/2-(methylthiofenyl)amino/-3-chinolinecarhoxylaatfosfaat (-2:3), her. 5 en 2-methylthioaniline.
XLV. Ethyl 8-methoxy-5-methyl-U-ZI2-methylf enyl )amino7-3-chinoline-carhoxylaat; her. 5 en o-toluidine.
XLVI. Ethyl 'h-jjk- (methylfenyl) amino/"-8-trifluoromethyl-3-chinoline-35 carhoxylaat; her. 8 en o-toluidine.
ΡΠΠ 1 7-Ji? -9- XLVII. Ethyl J+-/j2-methylfenyl )amino7-δ-methyIthio-3-chinolinecarboxylaat; her. 9 en o-toluidine.
XLVIII. Ethyl i+-/I*2-methoxyfenyl)amino/-8-methylthio-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; her. 9 en o-toluidine.
5 XLIX. Ethyl 8-methyltJiio-U-/2-methylthiofenyl) amino/-3-chinoline-carhoxylaat; her. 9 en 2-methyIthioaniline.
L. Ethyl 8-methyl-^-/2^-(methylthiofenyl)amino7-3-chinoline- carhoxylaathydrochloride; her. 7 en 2-methylthioaniline.
LI. Ethyl ^-/X2-methaxyfenyl)amino/-8-methyl-3-chinolinecarhoxylaat- ]_0 hydrochloride; her. 7 en o-anisidine.
LII. Ethyl 8-methylJ+-/j2-methylfenyl)methy]7amino-3-chinoline- carhoxylaathydrohrcmide; her. 7 en 2-methylhenzylamine.
LIII. Ethyl 8-chloor-l-/2(2-methoxyfenyl)aminö7-3-chinolinecarbox-ylaathydrochloride; her. 10 en o-anisidine.
X5 LIV. Ethyl 8-cyano-U-/T2-methylfenyl)amino7-3-chinolinecarhoxylaat- hydrochloride; her. 13 en aniline.
LV. Ethyl U-(fenylamino)-8-fenyl-3-chinolinecarhoxylaat; her. 6 en aniline.
LVI. Ethyl U-/j2-carhoxyfenyl)amino7-8-fenyl-3-chinolinecarboxylaat- 20 hydrochloridehemihydraat; her. 6 en 2-aminohenzoëzuur.
LVII. Ethyl U-henzylamino-8-fenyl-3-chinolinecarhoxylaat; her. 6 en henzylaminè., LYIII. Ethyl b-(fenylamino)-6,8-dimethyl-3-chinolinecarhoxylaat; her.
11 en aniline.
25LIX.· Ethyl b-(fenylamino)-3-chinolinecarhaxylaat; her. 2 en aniline.
LX. Ethyl U-(fenylamino)-3-chinolinecarhoxylaathydrochloride; her. 2 en aniline.
LXX. Ethyl J+-henzylamino-3-chinolinecarhaxylaathydrochloride; her. 2 en henzylamine.
30 LXII. Ethyl /J 2-methy If enyl) amino/-3-chinolinecarboxylaathydro- chloride; her. 2 en o-toluidine.
LXIII. Ethyl b-l2-(trifluormethylfenyl)amino7-3-chinolinecarhoxylaat-hydrochloride; her. 2 en 2-trifluormethylaniline.
LXIV. Ethyl 2-methoxyfenyl )aminq/-3-chinolinecarhoxylaathydro-35 chloride; her. 2 en o-anisidine.
80 0 1 7 52 Λ: ' ν -10- LXV. Ethyl 2+-/j2-methylthiofenyl)aminq7-3-chinolinecarboxylaathydro-chloride; her. 2 en 2-methylthioaniline.
LXVI. Ethyl (U-methoxy-2-methylfenyl)aminq2-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; her. 2 en 2-methyl-U-methoxyaniline.
5 LXVII. Ethyl /[2-chloorfenyl )amino7-3-chinolinecarhoxylaathydro-ehloride; her. 2 en 2-chlooraniline.
EXVIII. Ethyl 8-(dimethylamino )-i+-(fenylamino)-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride; her. 15 en aniline.
EXIX. Ethyl 8-(dimethylamino )-U-β.2-methylfenylj)amino7-3-chinoline-10 carboxylaat; her. 15 en o-toluidine.
EXX. Ethyl 8-cyano-2+-(fenylamino)-3-chinolinecarhoxylaat; her. 13 en aniline.
LXXI. Ethyl Zl2-hydroxyfenyl)amino/-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat; her. 1 en O-hydroxyaniline.
15 Voorbeeld LXXII.
8-methoxy-2+-/(2-methylfenyl)amino/-3-chinolinecarhonzuur.
Een mengsel van ethyl 8-methoxy-U-/T2-methylfenyl )amino7-3-chinolinecarboxylaat, 15 g (0,0^2+5 mol), 100 cm 3 H natronloogoplossing en 100 cnr ethanol werd 16 uur hij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel ·
O
20 werd met 300 cnr water verdund en aangezuurd tot pH 6,8 met 6 U zoutzuur-oplossing. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, met water en aceton gewassen en 1,5 uur aan de lucht, gedroogd.Dit vaste materiaal woog 13,2+1 g (98/0» smpt. 272°C onder ontleding.
Analyse: her. voor C^gH^ïïgO^: 0 70,12.; H 5,23; N 9»09; 25 gev.: C 70,10; H 5,27; Έ 9,09.
Voorbeeld 1XXIII
8-methoxy-2+-/T 2-methylf enyl )amino7-3-chinolineearbonzuur hydrochloride.
Een portie van 2+,35 g van het 8-methoxy-2+-/T 2-methylf enyl )aminq7- 3-ehinolinecarbonzuur volgens voorbeeld LXXII werd aangewreven met 3 30 100 cm hete absolute ethanol. Ha koelen werd het gevormde neerslag af gefiltreerd én aan de lucht gedroogd tot 3,87 g. Dit materiaal werd ge- . 3 suspendeerd in 25 cm absolute ethanol, waarna een overmaat water st of -chloride in ether werd toegevoegd. Een heldere oplossing werd verkregen. Toevoeging van isopropylether leverde een geel neerslag, dat werd op-35 gevangen en herkristalliseerd uit absolute ethanol/isopropylether fl η n 17R9 -11- waarbij 3,1^ g werd verkregen met een smpt. 257°C (ont.).
Analyse: her. voor C^H^NgO^Cl: C 62,70; ïï U,97; N 8,12; gev.: C 62,53; H U,93; N 8,18.
Voorteelden ISOV-DDOC
5 LXXIW^·'· Ethyl 8-methyl-U-/(2-methylfenyl)amino/-3-chinolinecarboxylaat-monohydrochloride; her. 7 en o-toluidine.
EXV. Ethyl 8-methoxy-5^l2-(3-“niethylethyl)fenyl7amino7-3-chinoline- carhoxylaat; her. 1 en o-isopropylaniline.
LXX7I. Ethyl 8-chloor-i+-£( 2-methylfenyl )amino7-3-chinolinecarhoxylaat 10 her. 10 en o-toluidine.
LXXVII. Ethyl £( 2-chloor-6-methylfenyl) aminoZ-8-methoxy-3-chinoline- ,· carboxylaatmonohydrochloride; her. 1 en 2-chloor-6-methylaniline.
LXXVIII. Ethyl 8-methoxy-^-A 2,3-dimethylfenyl)amino7-3-chinolinecarh-oxylaatmonosulf aat; her. 1 en 2,3-dimethylaniline.
15 LXXIX. Ethyl 8-methoxy-^-A2-nitrofenyl )amino7-3-chinolinecarboxylaat; her. 1 en 2-nitroaniline.
LXXX. Ethyl e-methoxy-l·-/.(2-nitrofenyl)aminq7-3-chinolinecarhoxylaat, ethylsulfaat (l:l), ethanol (1:1) uit vh. LXXIX en geconcentreerd zwavelzuur in absolute ethanol.
20 Voorbeeld 1XXXI
1-methylethyl 8-methoxy-U-A2-methylfenyl)aminq7-3-chinolinecarhoxylaat, monohydrochloride, monohydraat_
Aan 150 cm watervrije 2-propanol werden 2 natriumkorrels gevolgd door 5,38 g (15»99 mmol) etbyl-8-methoxy-U-A2-methylfenyl)amino7-3- 3 . . " 25 chinolinecarboxylaat, opgelost xn 50 cm watervrij 2-propanol. De oplossing werd geroerd en onder uitsluiting van lucht 6 uren gekookt, gedurende welke tijd 120 cm destillaat werd opgevangen in een Dean-
Starke-opvanger en weggeworpen. Het oplosmiddel werd drooggedampt en 3 3 het residu opgelost in 50 cm 2,9 M zoutzuur en 100 cm water daaraan 30 toegevoegd. Deze oplossing werd op pH 8 gebracht met 1 M waterig natrium- 3 bicarbonaat en de afgescheiden olie driemaal geëxtraheerd met 100 cm methyleenchloride. De gecombineerde extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat. Het op 1 osmi dde l· vre rd afgedestilleerd en U,60 g (82$) vrije base van de titelverbinding met smpt. 120-122°C na herkristalli-35 seren uit aceton/hexaan verkregen.
800 1 7 52 -12-
De vrije "base werd opgelost in isppropylether en ether /waterstof-chloride daaraan toegevoegd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu herkristalliseerd uit methyleenchloride/aceton, waarbij de titelverbinding in de vorm van een geel kristallijn materiaal met een 5 smeltpunt van lbO-lV3°C werd verkregen.
Voorbeeld LXHII
2- (methoxyethyl )-8-methoxy-l+-/.(2-methylf enyl )-amino7-3-chinoline- earboxylaat_;_ . _.__
Analoog voorbeeld LXXXI werd de verbinding volgens voorbeeld III 10 met 2-methoxyethanol heresterd tot deze titelverbinding.
Voorbeeld LXXXIII
3- (dirnethylamino) ethyl 8-methoxy-k-/.(2-methylfenyl) aminq7-3-chinoline - earboacylaat _ -_,_.__
Analoog voorbeeld LXXXI werd de verbinding volgens voorbeeld III 15 met 3-dimethylaminoëthanol i.p.v. natriumethoxide en tolueen heresterd tot de titelverbinding.
Voorbeeld LXXXIV
3- (dirnethylamino )propyl 8-methoxy-^-/( 2-methylf enyl) amino7"-3-chinoline- carboxylaat_;_' __
20 Analoog voorbeeld LXXXI werd de verbinding volgens voorbeeld III
met 3-dimethylamino-l-propanol heresterd tot de titelverbinding.
Voorbeeld LXXXV
2- (dirnethylamino) ethyl 8-methoxy-k-/J 2-methylfenyl )-aminq7-3- chinolinecarbaxylaat, fumaraat (1:1; 5);_ 25 Deze titelverbinding werd bereid uit de verbinding volgens voor beeld LXXXIII en fumaarzuur.
Voorbeeld LXXXVI
3- (dirnethylamino )propyl 8-methoxy-L-ƒ( 2 -methylfenyl) amin/-3-chinoline- carboxylaat, dihydrochloride, monohydraat ___ 30 Deze titelverbinding werd bereid uit de verbinding volgens voor beeld LXXXIV en ether/waterstofchloride.
Voorbeeld LXXXVII.
Ethyl 8-methoxy-U-/(2-methylfenyl)amino7-3-chinolinecarboxylaat, ethaan- sulfonaat (l:l) _· _ 35 Deze titelverbinding werd bereid uit de verbinding volgens voorbeeld q η η λ 7 co -13- III en ethaansulf onzuur in absolute ethanol.
Voorbeeld LXXXVIII.
Ethyl 8-methoxy-k- / (2-methylfenyl) amino/-3-chinoline carb oxylaat, 2- hydroxyethaansulfonaat (1:1).__ 5 Deze titelverbinding werd bereid uit de verbinding volgens voor beeld III en 2-hydroxyethylsülfonzuur in absolute ethanol.
Voorbeeld LXXXIX
Allyl 8-methoxy-V(2-methylfenyl )amino/-3-chinolinecarboxylaat
Analoog voorbeeld LXXXI werd deze verbinding met allylalcohol 10 in plaats van 2-propanol bereid.
15 20 25 30 ' 80 0 1 7 52 35 ^ -«k -14-
- . TABEL A
voorbeelden 1 - . 88
Voorbeeld Formule 1· 0
Wr- Ry r2 zout Smp.» C
~~ï b-CHsO- 2-ch3-c6h4- : CaHg- HCl 191-193-5 · 2 8-CH3O- CeHs- CaHg- - 120-121 3 8-CH3O- 2-CH3-CeH4- C2H5- - 138.5-1^0 4 8-CH3O- 2-CH3-CeH4- C2H5- H2SO4 192-194 5 8-CH3O- 2-CH3-CeH4- CgHs- H3P04 99”102 6 8-CH3O- CeHg- CaHg- HC1 165-5-168 7 B-CH30- 2-CH30-CeH4- CSH5- HCl 204-207 8 8-CH30- 2-CH3S-CeH4- CaHg- HCl 275-278 9 8-ch3o- 2-ci-c6h4- CaHg- HCl 193-194.5 10 8-CH3O- 2-CN-CeH4- CaHs- HCl 204-206.5 11 8-CH3O- 2-CF3-CgH4- CaHs- HCl 199-2Old 12 8-CH3O- 2-NHaOC-CeH4- CgH5- 1 HCl· 251-154
0-4c2HsOH
13 8-CH30- 2-F-CeH4- CSHS- HCl 204-205 14 8-CH30- 2-CH3C0-C gH4- CsHg- HCl 203-204d 15 8-CH3O- CH3(-CIfe)3- CaHg- HCl 171-172d lo 8-CH30- 3-CH3CeH4 CaHg- HCl*HaO 156-158d 17 8-CH3O- 4-CH3CeH4- CaHg- HCl-HeO 155-156<3 18 8-CH30- 2 -CH30-CeH4CHa - CaHg- - 132-137 19 8-CH30- 2,6(CH3)2CeHs- CaHg- - 1β0-1β3 20 8-CH30- 2,6(CH3)2CeH3- CaHg- HBr 182-184 21 8-CH3O- CeH5(CH3)CH- CaHg- HaO 97-99 22 8-CH30- 2-cl-5-CH30-CeH3- C2H5- HBr l60-l62 23 8-CH3O- 3-CH3 S-CeH4- CaHg- - 123-124.5 24 8-CH3O- CgHgCHa- CaHg- H3P04· 221-223
CH3OH
25 8-CH30- 2,4(CH3o)a-CeH3- CaHg- - 128-131 26 8-CHsO- 2-CaHsO-CeH4- CaHg- HCl 208d 27 8-CH3O- 2-CH3-4-ch3O-CeH3- CaHg- - 175-178 28 8-CH30- 2-CaHg-CeH4- CaHg- - 152-153 29 8-CH30- 2-CaHg-CeH4- CaHg- 2H3P04 140-142 30 8-CH3O- 2-CaH5-CeH4- C8H5- HaS04 177-178*5 31 8-ch3o- 2,6-cl-ceH3- CaHg- - 178-180 32 8-CH3O- 2-CHa-5-NOa-ceH3- CaHg- - 251.5-253 33 8-CH3O- 2-CH3-ceH4CHa- CaHg- HCl· 197-5-198
f C2 Hg OH
34 8-CaHgO- 2-CH3-CeH4- CaHg SCI 208-209 35 8-CaHgO- 2-CF3-CgH4- C8Hg- HBr l85-191<* 36 8-CaHgO- 2-CH30-CeH4- CaHg- HCl 205-206.5 37 8-CaHgO- 2-CH3S-CgH4- CaHg- H3P04 185-190 38 5,8(CH30)a- CgHg- CaHg- HCl^HaO 166-167 39 5,8(CHsO)a- 2-CH3-CeH4- C2H5- - 156-I58d 40 7-CH30- 2-CH3-CeH4- CaHg- HCl l47-159d 41 6-CH30- CgHg- CaHg- - 99.5-102.5 42 6-CH30- 2-CH3-CgH4- CaHg- HCl l§3d 43 5-CH3-8-CH30- 2-CH30-CgH4- CaHg- 2HC1 183-l85d 44 5-CH3-8-CH30- 2-CH3S-CeH4- C2H5- 1*5H3P04 204-205 45 5-CH3-8-CH3o- 2-cH3-CgH4- CaHg- - 167.5-169 46 8-CF3- 2-CH3-CgH4- Ca H5- - 147-148 47 8-CH3S- 2-CH3-CeH4- CaH5- - 168-170 48 8-CH3S- 2-CH30-CeH4- CaHg- HCl 169-172 49 8-CH3S- 2-CH3S-CeH4- CaHg- - 140.5-142 50 8-CH3- 2-CH3S-CeH4- CaHg- HCl 172-174d -15-
Tabel A (vervolg)
Voorbeeld ^
Nr. R, R0 R, zout Sara., C
_I_£_J
51 8-CH3- 2-CH30-CeH4- C2H5- HCl 185-133 52 8-CH3- 2-CH3-CeH4CH2- C2H5- HBr 182-183 53 8-Cl- 2-CH30-CeH4- C2H5- HCl 203-205d 54 8-CN- 2-CH3-CeH4- C2H5- HCl 215-219 55 8-ceH5- ceHs- c2h5- - 123-125 56 8-C6H5- 2-COOH-CeH4- C2H5- HCl'AHgO 213-214
57 8-CaH5- CeH5CH2- C2Hs- - I3O-I3I
58 6,8[cH3)g- C6H5- c2h5- - 164.5-155 59 H- CeH5- C2H5- - 100-102(a) 60 H- CeHs- C2H5- HCl 193-195Ö 61 H- CeH5CH2- C2H5- HCl 195-5-195 62 H- 2-CH3-CeH4- C2H5- HCl 170-171<3 63 H- 2-CFs-CeH4- C2H5- HCl 168.5-170 64 H- 2-CH30-CeH4- C2H5- HCl 172-174.5 65 H- 2-CH3S-CeH4- C2H5- HCl l85-l87d 66 H- 2-ch3-4-och3- c2h5- hcI 178-1790
CeH3- 67 H- 2-Cl-CeH4- C2Hs HCl 204-205d 68 8-(CH3)2N- CeH5- C2Hs- HCl 179-181 69 8-(CH3}2N- 2-CH3-CeH4- C2H5- - 110-114 70 8-cn c6h5- c2h5- - 194-196 71 8-CH30- 2-0H-CeH4- C2H5- - 229-231 72 8-CH30- 2-CH3-C6H4- H - 272(d) 73 8-ch3o- 2-ch3-c6h4 h hci 257 74 8-CH3- 2-CH3-C6H4- C2H5- HCl 162-164 75 8-ch3o- 2-(ch3)2ch-
CqH4- c2h5- - 136-138 76 8-ci 2-ch3-c6h4- c2h5- - 189-191 77 8-ch3o- 2-ch3-c6h4- c2h5- hci 207-209 78 8-ch3o- 2,3-(ch3)2-
CeHs- C2Hs- H2S04 177-181 79 8-CH30- 2-H02-CeH4- c2h5- - 180-182 80 8-CH30- 2-N02-CeH4- C2H5- C2Hs0H 85-90 81 8-CH30- . 2-CH3-C6H4- (CH3)2 HCl·Ha0 140-143 HC- 82 8-CH30- 2-CH3-C6H4- CH30 HCl 184-187 _ (CHa)2- 83 8-ch3o- 2-ch3-c6h4- (ch3)2 - 100-103 n(ch2)2-' 84 8-CH3O- 2-CH3-CeH4- (CH3)2 N(CH2)3- - 95-97-5 85 8-CH30- 2-CH3-CsH4- (CH3)2 N(CH2J2 fumarat^ I80-I89 86 8-CH3O- 2-CH3-CqH4- (CH3)2 .HaO 177-180 N(CH2)3- -HCl 87 8-CH30- 2-CH3-C6H4- C2H5- CHsCHa- 113-116
S020H
88 8-CH30 2-CH3-CsH4- C2H5 HO-CHs» 142-145
CHs S020H
(a) vergelijk met Smp. 99 - 100°C in J.Fhar.Chem Soc. 1389 (1950· 800 1 7 52
TA3EL B
-ι6-
Analytische ci.ifers over voorbeelden 1-88.
Vrb. Empirische berekend. gevonden
Hr. formule__5_^_ —_--_—_ 1 c20H2iClN2o3 64.63 5-68 7-51 64.36 5.65 7.62 2 CieHieN203 70.79 5-63 8.69 70.91 5-65 8.77 3 CsoHzo^Os 71.4 1 5-99 8.33 71-52 5-94 8.35 4 C20H22N20rS 55-29 5-10 6,45 55-68 5-02 6.42 5 c2oH23n2o7p 55-30 5-34 6.45 54.92 5-37 6.53 6 Ci8Hi9clN203 · 63.60 5-34 7.81 63.25 5.33 7.69 7 CsoïfeiClNaCU 61.78 5-44 7.20 61-55 5-57 7.07 8 C20¾ iC1N203S 59.33 5.23 6.92 59.04 5.38 6.87 9 Ci9HisCl2N203 58.03 4,61' 7.12 57.89 4.69 7.13 10 C20HieClN303 62.59 4.7310.95 62.23 4.95 10.73· 11 C20HisN203F3Cl 56.28 4.25 6.56 56.33 4.34 6.60 12 Cio4Hn2Cl5Ni5022 59-44 5.37 10.00 59-25 5-21 10.03 13 Ci9HiSn2o3fci 60.56 4.81 7-43 60.28 4.87 7.32 14 C2 xHa iN2o4Cl 62.92 5.28 6.99 62.56 5-48 6.76 15 CivHasNaOsCl 60.26 6.84 8.26 59-39 6.80 8.20 16 C20H23N2o4Cl 61.46 5-93 7.17 61.40 5-92 7-21 17 C20H23N204C1 61.46 5..93 7.17 61.73 5-76 7-33 18 C2iHa2N204 68.84 6.O5 7.65 68.61 6.04 7-51 19 CsiHsaNaOs 71-98 6.33 7.99 72.16 6.33 5.01 20 CaiHaaBrNgOa 58.48 5-37 6.49 58.48 5-41 6.52 21 CaiHg^O.* 68.46 6.57 7.60 68.47 6.51 7-59 22 C2 0¾ oN204clBr 51-35 4.31 5-99 51-27 4.30. 6.04 23 C20h20n2o3s 65.20 5.47 7.60 65.18 5-48 7.65 24 CaiHarNaOsP 54.08 5-84 6.01 54.32 5.58 6.23 25 CaiHga^Os 65.96 5-80 7-33 66.06 5-75 7.28 26 C2iïfe-3N204C1 62.61 5-75 6.95 62.61 5-84 6.94 27 c2iH22n2o4 68.84 6.05 7.65 68.94 6.06 7.68 28 CaiifeaNsOa . 71-98 6-33 7-99 72.02 6.29 8.03 29 CaiHasNaOuPa 46.16 5-17 5-13 46.07 5-22 5-12 30 CaiHa^NaOvS 56.24 5.39 6.25 56.09 5-43 6.24
31 Ci9H16N203C12 58.33 4.12 7.16 58.52 4.13 7.2I
32 · C2oHi9N305 62.99 5.O2 11.02 63-02 5.08 11.03 33 C44H5aN407cl2 64.46 6-39 6.83 64.09 6.22 6.96 34 C2iHa3Na03cl 65-20 5-99 7-24 65.25 6.01 7.26 35 CaiHa0N203F3Br 51-97 4.15 5-77 52.22 4.14 5.89 36 CaiHa3Na04Cl 62.61 5-75 6.95 62.67 5-76 7-05 37 CaiHssNaOySP 52-50 5-75 5-83 52.08 5-35 5-77 38 C20H2iC1N204 60.37 5-57 7.04 60.22 5-55 7-05 39 c2 iH22n2o4 68.84 6.05 7.67 69-19 6.09 7-70 40 CaoHaiNaOaCl 64.43 5-68 7-51 64.71 5-76 7-54 41 Ci9H18Na03 70.79 5-63 8.69 70.96 5-56 8.62 42 C2oH2iNa03cl 64.43 5.68 7.51 64.40 9-67 7-62 43 C21¾ 4N2o4cl2 57.41 5-50 6.38 57*02 5-79 6.25 44 c42H53N40ieS2P3 47.64 5-04 5.29 48.06 5-08 5-43 45 CaiHa2N203 71-98 6-33 7-99 72-32 6.35 8.02 46 CaoHi7F3N202 64,17 4.58 7.48 64.16 4.62 7-49 47 CaoH2oN2OaS 68.16 5.72 7.95 68.19 5-76 8-.14 48 c20 HaiClNa03S 59-33 5-23 6.92 59-55 5.32 8.8d 49 C2 0¾ 0^2 02 Sa 62.47 5-24 7-29 62.16 5-16 7-12 800 1 7 52 -17-
Mf- ·\ TABEL B (vervolg)
Vrb. Smperische Berekend gevonden., ïïr. formale _ _ C Η T C Η ! ΪΓ 50 C2oH3iN202SCl 61.77 5-44 7.20 ' 61.84 5.4l 7.31 51 c2 0¾ xclN203 64.73 5.68 7.51 64.47 5.61 7.50 52 C2iH23BrN2o2 60.73 5.58 6.93 60.76 5.60 6.82 53 CX9HX8N203Cl2 58.03 4.61 7.12 57.97 4.65 7.11 54 c20hX7n3o2 72.49 5*17 12.68 72.16 5-26 12.54 55 Ca^oNgOa 78.24 5.47 7-60 78.22 5.47 7-50 5β csoH44ci2N409 65.57 4.84 6.11 66.04 5.00 6.09 57 c25Hs3n2o2 78.32 6.05 7.31 78.52 5.90 7.30 58 c20Hs0n2o2 74.98 6.71 8.74 75-22 6.37 8.77 59 CxeHxeN202 73.96 5.52 9.58 74.12 5.64 9.42 60 CX8HX7N202Cl 65.75 5.21 8.52 65.85 5.29 8.56 61 cX9hX9cin2o2 66.56 5-59 8.17 66.80 5.61- 8.12 62 CX9HX9N202C1 66.57 5.59 8.17 66.80 5-70 8.19 63 CX9HxeN202F3Cl 57.5I 4.Ο6 7.06 57.85 4.08 7.I3 64 Ci9Hi9cin2o3 63.60 5-34 7.81 63.67 5.30 7.78 65 CX9HX9N202SC1 60.87 5.II 7.47 6Ο.97 5.3Ο 7.39 66 C2OHbiN203c1 64.43 5.68 7.51 64.14 5.70 7-52 67 CX8H16N202C12 59.52 4.44 7.71 59.26 4.42 7.67 68 C20H22N302C1 64,60 5.96 11.30 64.60 5.96 11.39 69 QaiifesNsOa! 72.18 6.63 12.03 72.24 6.57 12.09 70 CX9HXSN302 71.91 4.76 13-24 71.95 4.86 13-25 71 cX9hX8n2o4 67.45 5.36 8.78 67.49 5.38 8.50 72 CX8HleN203 70.12 5.23 9.09 70.10 5-27 9-09 73 CX8H17N203C1 62.70 4.97 8.12 62.53 4.93 8.18 74 C20¾ xClN202 67.32 5.93 7.85 67.22 5.92 7.83 .75 c22h24n203 72.51 6.64 7.69 72.56 6.55 7.67 76 CX9HX7N202cl 66.90 5.03 8.22 66.60 5.14 8.20 77 c20h20n2o3ci2 58.98 4.95 6.88 58.90 4.94 β.90 78 c2XHs4n2o7s 56.24 5.39 6.25 56.37 5-42 6.28 79 CX9H1tN305 62.12 4.66 11.44 62.05 4.66 11.54 80 C23Ha 9n30xos 51.20 5-42 7.79 51.20 5.35 8.01 81 QaiHasClNaCU 62.30 6.22 6.92 62.49 6.2 3 6.94 82 C2XH23C1N204 62.61 5.75 6.95 62.72 5.76 7.04 83 C22H25n303 69.64 6.64 11.07 69.73 6.64 11.07 84 C23H27N303 70.21 6.92 10.68 70.42 6.95 10.67 85 c28h3Xn3o9 60.75 5-64 7.59 60.89 5-69 7-53 86 c23h31ci2n3o4 57.03 6.45 8.67 57.05 6.31 8.79 87 c^HgeNsOeS 59-18 5.87 6.27 59-16 5-93 6.25 88 CsijHaeNaC^S 57.13 5-67 6.06_ 57.08 5.71 6.10 80 0 1 7 52 ψα -18-
Fazmacologie.
De activiteit van 1*- ami no-3-chinoline carbonzuren en hun esters volgens cfe uitvinding op de ma ag zuur si’s che i di ng werd nagegaan "bij ratten en honden. De remming van de afscheiding werd gemeten en uitgedrukt in 5 termen van het percentage maagzuur dat werd afgescheiden. Antizweer-bepalingen werden eveneens hij ratten uitgevoerd. De resultaten van deze proeven met een voorkeursverbinding volgens de uitvinding zijn hieronder beschreven. Andere verbindingen volgens de uitvinding leverden:.kwalitatief overeenkomstige effecten bij een of meer van deze proeven.
10 Tabel C
Effect van de verbinding volgens voorbeeld X op een gestimuleerde maagzuurafscheiding
Soort Dosis Route Stimulerend Remming % (l) (umol/kg middel 15 _ . ___________
Rat ^ 0 ,3 - 8,1 IV hid: amine 1*3-96 o rat 0,3 - 10,T ID histamine 1*0 - $0 2 rat 0,3 - 8,1 IV tetragastrine 2T - 85 2 rat 0,9 - 8,1 IV methacholine 25 - 76 20 hond ^ 2,7 en 8,1 IV voedsel 50 en 83
O
hond 32,1* PO voedsel 56 1 De remming werd gemeten aan de hand van de afgifte van maagzuur.
2 Ratten werden bekeken volgens een modificatie van de methode van 25 Ghosh en Shield, Brit. J. Pharmacol. (1958), 13., 5^-61.
3 De honden waren Heidenhain-honden.
De verbinding volgens voorbeeld I werd toegediend aan ratten met . een pylorus-ligatuur zonder kunstmatige stimulering van de maag zuur afscheiding. De gebruikte doses bedroegen 33-131* ytaaol/kg; de maagzuur-30 afscheiding werd met 38-55% geremd.
De maagzweereffecten van de verbinding volgens voorbeeld I werden nagegaan bij ratten volgens de methode van Shay (Gastroenterology £, 1*3-61 (l9l*5)). Een bescherming tegen zweervorming van l*-90% werd verkregen bij doses van 12-198 /Umol/kg.
35 Effectieve hoeveelheden van de onderhavige verbiiidingen met de 800 1 7 52 -19- formule 1 kunnen -worden toegediend aan levende patiënten voor therapeutische doeleinden cm de zuurafgifte door histaminestimulering en maagzweren tegen te gaan hij zoogdieren en wel volgens gebruikelijke methoden van toediening voor farmaceutica in gebruikelijke vormen, tj zoals oraal in oplossing, emulsies, suspensies, pillen, tabletten, troches, zuigt'abletten, korrels, capsules e.d. in farmaceutisch geschikte dragers; parenteraal in de vorm van steriele oplossingen of mengsels.
De gebruikte farmaceutische drager kan b.v. vast of vloeibaar 10 zijn. Voorbeelden van vaste dragers zijn lactose, saccharose, talk, gelatine, agar, pectine, arabische gom, magnesiumstearaat, stearine-zuur e.d. Voorbeelden van vloeibare dragers zijn stropen, aardnoot-olie, olijfolie, araehisolie, water of een parenteraal geschikte vloeistof.
15 Hoewel zeer kleine hoeveelheden van de onderhavige actieve stof fen reeds effectief zijn, wanneer de maagirritatie gering..is, of bij patiënten met een laag lichaamsgewicht, zullen eenheidsdoseringen van gewoonlijk 2 tot 6 mg/kg patiënt worden toegepast. Eenheidsdo-seringen kunnen derhalve variëren van-100 tot 500 mg actief bestand-20 deel, voor volwassenen bij voorkeur 200-500 mg. Het actieve bestanddeel wordt gewoonlijk in gelijke doseringen een- of viermaal daags toegediend. De dagelijkse dosis zal variëren van 100 tot ca. 1200 mg, liefst van 300 tot 900 mg per dag. Het is alleen nodig, dat het actieve-bestanddeel in een effectieve hoeveelheid aanwezig is, 25 d.w.z. dat een dosis wordt toegepast, die consistent is met de doseringsvorm.. De nauwkeurige afzonderlijke doses en de dagelijkse doses kunnen het best worden bepaald volgens gebruikelijke medische principes op aanwijzing van een dokter of veearts.
De volgende recepten zijn repretentatief: ' 30 1. Capsules
Bestanddelen hoeveelheden, mg
Actief bestanddeel, b.v. 200 ethyl 8-methoxy-l|— (2-methyl-f enyl )amino-3-chinolinecarboxylaat 35 'hydrochloride.
saccharose 100 zetmeel 30 talk 5 stearine zuur 3 -^n —*— 33ö 800 1 7 52 •Si -¾1 -20-
Deze bestanddelen werden gemengd en afgevuld in gelatinecapsules.
2. Tabletten
Bestanddelen hoeveelheden in mg per tablet
Actief bestanddeel, b.v ethyl 8-methoxy-^-(2-methylfenyl) 5 amino-3-chinolinecarboxylaathydrochloride 350,0 alginezuur 20,0 calcium en ammoniumalginaat ^0,0 zetmeel 5^,0 lactose 75»0 10 magnesiumstearaat 2,2 721,2
Alle bestanddelen behalve magnesiumstearaat en de helft van het calciumammoniumalginaat werden samengevoegd en gemengd en met ethanol gegranuleerd. Vervolgens werd dit mengsel geleid door een 15 zeef HO. 8 en 16 uur bij 75°C gedroogd. Het aldus gedroogde gevarieerde materiaal werd vervolgens goed gemengd met de rest van het calciumammoniumalginaat en magnesiumstearaat waarna werd getabletteerd.
‘3· Intraveneuze injectie
Bestanddelen hoeveelheden, mg 20 Ethyl 8-methoxy-H-(2-methyl- fenyl)amino-3-chinolinecarboxylaat- hydrochloride 200 water 2.000 conserveermiddel, b.v. chloorbutanol. 20 25 2,200
Diverse modificaties en equivalenten zullen deskundigen duidelijk zijn en kunnen hoewel niet specifiek beschreven zonder van de geest van de uitvinding af te· wijken worden toegepast. Ook deze uitvoeringsvormen van de uitvinding vallen binnen het bestek daarvan.
800 1 7 52
Claims (34)
1. Werkwijze voor het remmen van de maag zuur af scheiding en/of het "behandelen van maagzweren hij zoogdieren, met het kenmerk, dat men aan het zoogdier een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 van het formuleblad toedient, waarin R1 alkyl, fenyl, 0-5 alkyl, S-alkyl, halogeen, trifluormethyl, cyaan of dialkylamino, Rg alkyl, fenyl, fenylalkyl, of met 1-3 alkyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, cyaan, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, acetyl, trifluormethyl of nitrosubstituenten gesubstitueerd fenyl, R^ waterstof, alkyl, alkyli dimethylamino, alkyl-alkoxy of allyl, en n 0,1 of 2 voorstellen, 10 danwel een farmaceutisch geschikt additie zout daarvan.
2. Verbindingen voor het remmen van de maagzuur af scheiding en/of het behandelen of tegengaan van maagzweren bestaande uit een h-amino- 3-chinolinecarboxylaat met de formule la, waarin alkyl, fenyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, trifluormethyl, cyaan of dialkylamino, R2 alkyl, 15 fenyl, fenylalkyl, of met 1-3 alkyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, cyaan, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, acetyl, trifluormethyl of nitro-sugstituenten gesubstitueerd fenyl, R^ waterstof, alkyl, alkyldimethyl-amino, alkyl-alkoxy of allyl voorstellen en bun farmaceutisch geschikte additiezouten.
3. Geneesmiddel voor het remmen van de maagzuurafscheiding en/of het behandelen van maagzweren' bij zoogdieren, bestaande uit een farmaceutische drager en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met dé fofmule la van het formuleblad, waarin R^ Alkyl fenyl, O^alkyl, S-alkyl, halogeen, trifluormethyl, cyaan of dialkylamino, Rg alkyl, 25 fenyl, fenylalkyl of met 1-3 alkyl, 0-alkyl, S-alkyl, halogeen, cyaan, hydroxyl, carbamaoyl, carboxyl, acetyl, trifluormethyl of nitrosubstituenten gesubstitueerd fenyl, R^ waterstof, alkyl, alkyldi-methylamino, alkyl-alkoxy of allyl voorstellen of een farmaceutisch geschikt additiezout daarvan. 30 1+. Ethyl 8-methoxy-/(2-methylfenyl)amino7-3-chinolinecarboxylaat.
5. Ethyl 8-methoxy-^-/i2-methylfenyl) amino/-3-chinolinecarboxylaat- hydrochloride.
6. Ethyl 8-methoxy-U-_/'(2-methoxyfenyl)amino/-3-chinolinecarbaxylaat.
7. Ethyl 8-methoxy-ij—/(2-methoxyfenyl )amino/-3-chinolinecarboxylaat- 35 hydrochloride. 800 1 752 ' '4SP. -22-
8. Ethyl 8-methoxy-^/^2-methylthiof enyl )amino7-3-chinolinecarboxy laat.
9. Ethyl 8-me thoxy- p 2-methyIthi ofenyl) amino/- 3 -chinoli ne c arb oxy laat -hydrochloride.
10. Ethyl 8-methoxy-k-/2(2-trifluormetbylfenyl)aminQ7-3-chinoline-5 carboxylaat.
11. Ethyl 8-methoxy-^-//2-trifluormethylfenyl)aminc^3*-chinolinecarbox-ylaathydrochloride.
12. Ethyl 2-ethoxyfenyl)aminoJ-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat.
13. Ethyl b-P2-ethoxyfenyl)amino7-8-methoxy-3-chinolinecarhoxylaat-10 hydrochloride. lb. Ethyl b-H2-ethylfényl)amino7-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat.
15. Ethyl b-[l 2-ethylf enyl) aminoj - 8-me tho3y-3 -chin oline c arb oxyl aat -fosfaat (1:2),
16. Ethyl b-U2,6-dichloorfenyl )amino7-8-methoxy-3-chinolinecarboxylaat.
15 IT· Ethyl 8-ethoxy-h-/(2-methylfenyl)amino/-3-chinolinecarboxylaat.
18. Ethyl 8-e thoxy- £( 2 -me thy If eny 1) amin oj- 3-chi noline c arb oxy laat -hydrochloride.
19. Ethyl 8-ethoxy-ii-// 2-methoxyfenyl )amino_/-3-chinolinecarboxylaat.
20. Ethyl 8-ethoxy-i(-/l2-methoxyfenyl)amino7-3-chinolinecarbo2ylaat-20 hydrochloride.
21. Ethyl 8-methoxy-^-7( 2-methoxyfenyl) amino7'-5-methy 1-3-chinoline-carboxylaat.
22. Ethyl 8-methoxy-U- A 2-methoxyf enyl )amino7-5 -methyl-3-chinolinei· carboxylaatdihydrochloride.
23. Ethyl b~p2-methoxyfenyl)aminoj-8-methyl-3-chinolinecarboxylaat. 2b. Ethyl ZT 2-methoxyfenyl)amino/-8-methy 1-3-chinolinecarboxylaat- hydrochloride.
25. Ethyl b-P 2-methoxyf enyl) aminqJ-3-chinolinecarboxylaat.
26. Ethyl b-f{2-methoxyfenyl)aming7-3-chinolinecarboxylaathydrochloride. 30 27· Ethyl b- [/£.-(methylthio)fenyl7a,minoj>-3-chinolinecarboxylaat.
28. Ethyl l4-/Z2-(methylthio)fenyl7aminoJ-3-chinolinecarboxylaat-hydrochloride .
27· Ethyl 8-methyl-li-Z(2-methylfenyl)amino7-3-chinolinecarboxylaat-monohydrochloride,
30. Ethyl 8-methoxy-^-£/2-(l-methylethyl)feny^amino^-3-chinoline- 800 1 7 52 -23- carboxylaat.
31. Ethyl 8-chloor-W/"( 2-methy If enyl )amino7-3-chinolinecarbaxy laat.
32. Ethyl ^-/l2-chloor-6-methylfenyl)aminQ7-8-methoxy-3-chinoline-carboxylaat, monohydrochloride.
33. Ethyl 8-methoxy-4-/1 2,3-dimethyIfeny1)amino7-3 -chinolinec ar- boxylaat, monosulfaèt. 3b. 1-methylethyl 8-methoxy-lt—/72-methylfenyl)amino/-3-chinoline-carhoxylaat, monohydrochloride, monohydra&t.
35· Ethyl 8-methoxy-i|-iT2-methylfenyl)amino7-3-chinolinecarhoxylaat, 10 ethaansulfonaat (l:l).
36. Ethyl 8-methoxy-U-/( 2-methylfenyl) amino/-3-chinolinecarboxylaat, 2-hydroxyethaansulfonaat (l:l).
37· Ethyl 8-methoxy-i+-ZI 2,6-dime thy If eny 1 )amin^-3-chinolinecarhoxy-laat.
38. Ethyl 8-methoxy-i4·-/7 2,6-dime thy If enyl) amino/3-chinoline- carhoxylaathydrohromide.
39. Ethyl 4 Ck2-methylfenyl)aminq2-3-chinolinecarhoxylaathydro-chloride. b0. Ethyl 8-dimethy lamino-H-/(2-methylf enyl) amino7-3-chinoline-20 carboxylaat. 800 1 7 52
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2398179A | 1979-03-26 | 1979-03-26 | |
| US2398179 | 1979-03-26 | ||
| US12715380 | 1980-03-04 | ||
| US06/127,153 US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1980-03-04 | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001752A true NL8001752A (nl) | 1980-09-30 |
Family
ID=26697875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001752A NL8001752A (nl) | 1979-03-26 | 1980-03-25 | 4-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters als antimaagzuur- en antimaagzweerverbinding. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4343804A (nl) |
| JP (1) | JPH02117663A (nl) |
| AR (1) | AR230268A1 (nl) |
| AT (1) | AT372373B (nl) |
| AU (1) | AU528388B2 (nl) |
| BR (1) | BR8001779A (nl) |
| CA (1) | CA1147338A (nl) |
| CH (1) | CH644105A5 (nl) |
| DE (1) | DE3011490A1 (nl) |
| DK (1) | DK156056C (nl) |
| EG (1) | EG15009A (nl) |
| ES (1) | ES489887A0 (nl) |
| FI (1) | FI77452C (nl) |
| FR (1) | FR2452485B1 (nl) |
| GB (1) | GB2047244B (nl) |
| GR (1) | GR68006B (nl) |
| HK (1) | HK67983A (nl) |
| IE (1) | IE49577B1 (nl) |
| IL (1) | IL59628A (nl) |
| IN (1) | IN151446B (nl) |
| IT (1) | IT1133079B (nl) |
| MX (1) | MX6264E (nl) |
| NL (1) | NL8001752A (nl) |
| NO (1) | NO153927C (nl) |
| NZ (1) | NZ193252A (nl) |
| PH (1) | PH16416A (nl) |
| PL (1) | PL125030B1 (nl) |
| PT (1) | PT71008B (nl) |
| SE (1) | SE435837B (nl) |
| SG (1) | SG33683G (nl) |
| YU (1) | YU41702B (nl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| GB8621425D0 (en) * | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8804446D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804447D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5432182A (en) * | 1989-02-23 | 1995-07-11 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Compounds substituted quinoline derivatives |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| DE3917233A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5362743A (en) * | 1993-03-09 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Aminoquinoline derivatives |
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| EP0720601B1 (en) * | 1993-08-10 | 2000-10-25 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cck receptor ligands |
| US5650415A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| KR0169813B1 (ko) * | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| US6875769B2 (en) * | 1996-05-23 | 2005-04-05 | Pfizer Inc. | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| JP4537582B2 (ja) | 1998-09-29 | 2010-09-01 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン |
| AU776933B2 (en) * | 1999-12-28 | 2004-09-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having sulfonamide groups |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| NZ540612A (en) | 2003-01-14 | 2008-02-29 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| DK1606261T3 (da) | 2003-03-10 | 2010-01-18 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af roflumilast |
| EA010023B1 (ru) * | 2003-07-14 | 2008-06-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма |
| EP2258350B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-12-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| WO2011022216A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress |
| JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
| CN103221410B (zh) | 2010-09-22 | 2017-09-15 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
| EP4445956A3 (en) | 2015-01-06 | 2024-12-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor |
| PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
| SG11201903059SA (en) | 2016-11-11 | 2019-05-30 | Bayer Animal Health Gmbh | New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives |
| MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
| EP3700527A4 (en) * | 2017-10-25 | 2021-03-10 | Children's Medical Center Corporation | PAPD5 INHIBITORS AND METHOD OF USING THEM |
| PT3790874T (pt) | 2018-05-09 | 2023-05-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Derivados de quinolina antelmínticos |
| ES2987794T3 (es) | 2018-06-06 | 2024-11-18 | Arena Pharm Inc | Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1 |
| CN119798159A (zh) | 2019-04-24 | 2025-04-11 | 儿童医学中心公司 | Papd5抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470186A (en) * | 1967-06-02 | 1969-09-30 | American Cyanamid Co | Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters |
| JPS4838712A (nl) * | 1971-09-18 | 1973-06-07 |
-
1980
- 1980-03-04 US US06/127,153 patent/US4343804A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-14 IL IL59628A patent/IL59628A/xx unknown
- 1980-03-22 GR GR61513A patent/GR68006B/el unknown
- 1980-03-24 AT AT0156480A patent/AT372373B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 MX MX808722U patent/MX6264E/es unknown
- 1980-03-24 FR FR8006516A patent/FR2452485B1/fr not_active Expired
- 1980-03-24 IE IE605/80A patent/IE49577B1/en unknown
- 1980-03-24 FI FI800910A patent/FI77452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 CH CH234080A patent/CH644105A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 DK DK128380A patent/DK156056C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 NZ NZ193252A patent/NZ193252A/en unknown
- 1980-03-25 PH PH23804A patent/PH16416A/en unknown
- 1980-03-25 DE DE19803011490 patent/DE3011490A1/de active Granted
- 1980-03-25 NO NO800858A patent/NO153927C/no unknown
- 1980-03-25 PT PT71008A patent/PT71008B/pt unknown
- 1980-03-25 ES ES489887A patent/ES489887A0/es active Granted
- 1980-03-25 GB GB8009991A patent/GB2047244B/en not_active Expired
- 1980-03-25 SE SE8002292A patent/SE435837B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 EG EG80174A patent/EG15009A/xx active
- 1980-03-25 BR BR8001779A patent/BR8001779A/pt unknown
- 1980-03-25 NL NL8001752A patent/NL8001752A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-25 PL PL1980222993A patent/PL125030B1/pl unknown
- 1980-03-25 IN IN345/CAL/80A patent/IN151446B/en unknown
- 1980-03-26 IT IT67465/80A patent/IT1133079B/it active
- 1980-03-26 CA CA000348417A patent/CA1147338A/en not_active Expired
- 1980-03-26 AR AR280455A patent/AR230268A1/es active
- 1980-03-26 AU AU56848/80A patent/AU528388B2/en not_active Ceased
- 1980-03-26 YU YU844/80A patent/YU41702B/xx unknown
-
1983
- 1983-06-13 SG SG336/83A patent/SG33683G/en unknown
- 1983-12-15 HK HK679/83A patent/HK67983A/xx unknown
-
1989
- 1989-09-26 JP JP1250369A patent/JPH02117663A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8001752A (nl) | 4-amino-3-chinolinecarbonzuren en hun esters als antimaagzuur- en antimaagzweerverbinding. | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| EP0637300B1 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| JP4205430B2 (ja) | 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体 | |
| HU217623B (hu) | Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| CZ302896A3 (en) | Condensed bicyclic thiophenone compound, process of its preparation, its use, antagonistic preparation, conception control preparation and menorrhoeal cycle control preparation | |
| JP2005502662A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類 | |
| SK3192003A3 (en) | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use | |
| CZ391891A3 (en) | Xanthine derivatives,process of their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| DE2740588A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US8349854B2 (en) | Salts of 4-aniline quinazoline derivative | |
| DE69021101T2 (de) | Imidazochinolon-Derivate. | |
| ITMI941494A1 (it) | Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici | |
| AU2702799A (en) | Phenanthroline derivatives | |
| CS217997B2 (en) | Method of making the new derivatives of the pyrimidine | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| EP1057829A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR840000768B1 (ko) | 4-아미노-3-퀴놀린카복실산 및 에스테르의 제조방법 | |
| CA2125681A1 (en) | 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US6242444B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CA1161757A (en) | 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters- antisecretory, anti-ulcer compounds | |
| CS216527B2 (cs) | Způsob výroby 4-amino-3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich esterů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |