NL8000715A

NL8000715A - Pyrimido-2-benzazepinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze pyrimido-2- benzazepinen bevatten.

Info

Publication number: NL8000715A
Application number: NL8000715A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-05
Publication date: 1980-08-11
Also published as: IL59316A0; CA1138863A; AU535233B2; FI800367A7; FR2450833B1; PT70794B; IT8019740A0; FR2450833A1; GB2043636A; IL59316A; EP0014470A3; AU5529680A; DD149066A5; EP0014470B1; IE800227L; ES8101590A1; MTP864B; ATE14225T1; RO79168A; GB2043636B

Description

> * IT.O. 28.602

Pyrimido-2-benzazepinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze pyrimido-2-benzazepinen bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op pyrimido-2-benzazepinen met de algemene formule 1, waarin A een van de groepen met de formules 20, 21, 22 of 23 η voorstelt, H waterstof, chloor, broom, alkyl met een 4 5 5 klein aantal koolstofatomen, de groep HE R , de groep -CH2-C0-R7, de groep -M(CH2)mim8R9, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koo1stofatomen, mercapto of alkylmercapto o met een klein aantal koolstofatomen is, R waterstof, amino of dialkylamino met een klein aantal koolstofatomen 10 is, B? waterstof, acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, X waterstof, halogeen, trifluorme-thyl, ethyl, a-hydroxyethyl of acetyl is, Y waterstof of halogeen, R^ en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het stikstof-15 atoom waaraan zij* zijn gebonden, een heterocyclische vijf-tot zeven-ring vormen, die een zuurstof- of zwavelatoom of de groep ^ H-alkyl met een klein aantal koolstofatomen kan bevatten, b7 hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of HR8R^ is, waarbij R8 en R^ elk waterstof of al-20 kyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, n 0 of 1 is en m 1 tot 7 is, met dien verstande, dat 1 2 (1) ten minste een van de groepen R en R waterstof is, (2) wanneer R^ acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, A de groep met formule 20 is, X water- 25 stof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl is en, wanneer R^ de groep -M(CH2)mÏÏR8R^ is, dan R8 en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, (3) wanneer A de groep met formule 23 is en R de groep -HH(CH2)mHR8R^ voorstelt, dan R8 en R^ elk alkyl met 30 een klein aantal koolstofatomen zijn en Λ (4) wanneer n 1 is, R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal 7 koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CHo-CO-R' n (waarbij R' de hiervoor vermelde betekenissen bezit) 35 is en A de groep met formule 20 of 21 is, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

8000715

Deze verbindingen vertonen een farmacologische activiteit als anxiolytica en sedativa.

Zoals hier gebruikt betekent alkyl met een klein aantal koolstofatomen rechte of vertakte koolwaterstofgroe-5 pen met 1 tot 7 koolstofatomen, bij voorkeur 1 tot 4 koolstof atomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl en dergelijke.

De uitdrukking "halogeen" stelt alle vier vormen daarvan voor, dat wil zeggen fluor, chloor, jood en broom ten-10 zij' uitdrukkelijk anders is aangegeven.

De uitdrukkingen "alkoxy met een klein aantal koolstof atomen" en "alkylmercapto met een klein aantal kool-stofatomen" geeft een deel van de formule -0-alkyl met een klein aantal koolstofatomen en -S-alkyl met een klein aan-15 tal koolstofatomen respectievelijk, waarin alkyl met een klein aantal koolstofatomen de hiervoor vermelde betekenissen bezit.

Wanneer de uitdrukking "heteroatoom" of "koolstof-atoom nucleofielen" gebruikt wordt, worden delen bedoeld 20 zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 835.249.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten" wordt gebruikt om zouten te omvatten met, zowel anorganische als organische farmaceutisch aanvaardbare sterke zuren zoals sulfonzuur, waterstofchloride, salpeterzuur, 25 methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur. Dergelijke zou ten kunnen nog al gemakkelijk gevormd worden door deskundigen op het gebied van de stand der techniek en met het oog op de aard van de in zoutvorm te brengen verbinding.

Onder de verbindingen met formule 1 verdienen die 30 verbindingen, waarin Δ de groep met formule 20 voorstelt en n 0 is de voorkeur.

Verbindingen met formule 1 die in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn verbindingen waarin A de groep met formule 20 is, n 0 is en 35 R en R^ elk waterstof en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep NR2^ (waarin R^ en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), hydroxy, chloor, broom, de. groep -M-(CH0) NR®r9 (waarin R® en R^ elk alkyl met een klein dm η 40 aantal koolstofatomen zijn) of de groep -CE^-CO-R' (waar- 8000715 3 in έ7 de hiervoor vermelde betekenissen bezit), waarbij waterstof, amino en alkyl met een klein aantal koolstof-atomen in het bijzonder de voorkeur verdienen, is of 2*1 5 R waterstof is, R·' hydroxy is en B waterstof, alkyl met 4 5/ een klein aantal koolstofatomen of de groep HE Ir (waarin 4 5 R en Ry elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof atomen zijn) is; of 13 2 R en E^ elk waterstof zijn en E amino of dialkyl amino 10 met een klein aantal koolstofatomen is, waarbij de dimethyl amino groep de groep is die de voorkeur verdient.

Voorts verdienen die verbindingen met formule 1 de voorkeur, waarin X halogeen is, waarbij chloor in het bijzonder de voorkeur verdient, en/of waarin Y waterstof, 15 chloor of fluor is.

Een verbinding volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur verdient is 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5ïï-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine.

Andere voorbeelden van voorkeursverbindingen volgens 20 de uitvinding zijn 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzaze-pine; 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido-[5.4-d] [2]benzazepine; 25 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-B.ïï-dimethyl-5H-pyrimido- [ 5 «4-d] [ 2]benzazepine-4-am-ine; 9-chlo or-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzaz e-oin-2-ol; en 9-chloor-ÜT.N-dimethyl-7-C 2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-30 [5.4-d][2]benzazepin-2-amine.

Volgens de onderhavige uitvinding kunnen verbindingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten ervan bereid worden door a) ringsluiting van een verbinding met de algemene for- 35 mule 2, waarin X en Y de hiervoor vermelde betekenis- 11 sen bezitten en R waterstof, alkyl met een klein aan-

g n 8 Q

tal koolstof atomen of ÏJR R7 is, waarin R en E·7 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of b) dehydrogenering van een verbinding met de algemene for- 11 40 muüe3) waarin X, Y en R de hiervoor vermelde beteke- 8000715 nissen bezitten, of c) omzetting van een verbinding met de algemene formule 4, waarin X en T de hiervoor vermelde betekenissen 21 bezitten, p 0 of 1 is en R dialkylammo voorstelt, 5 met cyaanamide, of d) reactie van een verbinding met de algemene formule 4 12 met een verbinding met de algemene formule 5» waarin R waterstof, mercapto, alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen, alkyl met een klein aantal koolstofatomen 10 of Ï3R R·7 is, waarin R en R·7 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of e) reductie van een verbinding met de algemene formule 1a, 1 2 waarin X, Y, R 1 en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of 15 f) alkylering met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen van een verbinding met de algemene formule 1 2 1b, waarin X, Y, R en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of g) oxydatie van een verbinding met de algemene formule 1c, p 20 waarin X, Y en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit- 1 3 ten en R ^ waterstof, alkyl met een klein aantal koolstof-atomen, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, NR^R^ (waarin Η2*-"1 en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het 25 stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5- tot 7-ring vormen, die een zuurstofatoom kan bevatten), chloor, broom of de groep -CE^-CO-R',(waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen heeft) voorstelt, met dien ver- 13 2 stande, dat ten minste een van de groepen R ^ en R water-30 stof dient te zijn, of h) alkylering met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen van een verbinding met de algemene formule ld, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen be- 14 zitten en R mercapto of hydroxy voorstelt, of 35 i) omzetting van een verbinding met de algemene formule le, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, tot de overeenkomstige 2-hydroxyverbinding, of k) omzetting van een verbinding met de algemene formule lf, waarin X en Y de hiervoor vermelde betekenissen bezit-40 ten tot een overeenkomstige 2-chloor- of broomverbinding, 8000715 * * 5 of l) behandeling van een verbinding met de algemene formule 1g, waarin X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen be-15 zitten en R 7 chloor of broom voorstelt, 5 met waterstofsulfide, met een alkylmercaptan met een klein aantal koolstofatomen, met een alkanol met een klein aantal λ 5 koolstofatomen, met een verbinding met de formule NE R , waarin R4 en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten,

Q Q

met een verbinding met de formule HQN-(CHo) NR R , waarin Q Q C. C. m 10 R , R7 en m de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of met het carbanion van een verbinding met de algemene formule 24 of 25 waarin R^ alkoxy met een klein aantal koolstofato- 21 men is en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit, of m) omzetting van een verbinding met de algemere formule 1h, 71 15 waarin R' , X, Y en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, tot het overeenkomstige vrije zuur of tot een overeenkomstig amide, alkylamide of dialkylamide met een klein aantal koolstofatomen, of n) reactie van een verbinding met de algemene formule 1i, 2 20 waarin I en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, 16 R waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, NR4R5, de groep -GH^-CO-R^, de groep -MCCE^^NR^R·^, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantal 25 koolstofatomen is, X' waterstof, halogeen, trifluormethyl, 81 qi • ethyl of acetyl is, R en E7 elk alkyl met een klein aan- 4 5 7 tal koolstofatomen voorstellen en E , E·7 en Rr de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met dien verstande, dat ten Ί 6 2 minste een van de groepen R en R waterstof is, 50 met een acyleringsmiddel met een klein aantal koolstofatomen, of o) hydrolysering van een verbinding met de algemene formu- 16 2 le 1k, waarin X', I, R en R de hiervoor vermelde beteke- 51 nissen bezitten en R7 acyloxy met een klein aantal kool- 35 ..stofatomen voorstelt, met dien verstande, dat ten minste 16 2 een van de groepen R en R waterstof is, of p) deoxygenering van een verbinding met de algemene for- 2 mule 11, waarin X, Y en E de hiervoor vermelde betekenissen 17 bezitten, R ' waterstof, alkyl met een klein aantal kool- 4 5 7 40 stofatomen, de groep NR R7, de groep -CE2-C0-R', de groep 8000715

D

o q M-CC^^-NR R , hydroxy, alkoxy met een klein aantal kool-stofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantal

/L ζ *7 Q Q

koolstof atomen is en fi , R , R', R en R' de hiervoor ver- melde betekenissen bezitten, met dien verstande, dat ten 17 2 5 minste een van de groepen R ' en R waterstof is, of q) verwijdering van de elementen van H-Z uit een verbin- p ding met de algemene formule 31» waarin X, I en R de hier- 18 voor vermelde betekenissen bezitten, R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein η 10 aantal koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CEU-CO-R , 7 ^ waarin R' de hiervoor vermelde betekenissen bezit, is en Z waterstof o'f een gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt, met dien verstande, dat ten minste een van de groe-18 2 pen R en R waterstof is, of 15 r) omzetting van een verbinding met formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn, dat, wanneer de verbinding, die wordt onderworpen aan elk van de hiervoor vermelde reacties naast de groep(en) betrokken bij 20 de reactie, groepen bevat, die kwetsbaar zijn onder de omstandigheden van een dergelijke reactie, dan een methode voor het uitvoeren van een dergelijke reactie dient te worden gebruikt, die een dergelijke kwetsbare groep niet aantast, wanneer een dergelijke methode beschikbaar is, of een 25 dergelijke kwetsbare groep beschermd dient te worden voor het uitvoeren van de reactie en daarna de beschermende groep dient te worden verwijderd.

Werkwijze-uitvoeringsvormen a) en b) en de bereiding van de uitgangsprodukten zijn derhalve bij wijze van voor- 30 beeld toegelicht in het reactieschema met fig. 1, waarin 11 X, X en R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

De verbindingen 6, 7 en 8 zijn algemeen bekend. Een werkwijze ter bereiding ervan is volledigheidshalve opgenomen.

35 6 —»7

De verbinding met formule 6, die een bekende verbinding is, wordt omgezet met koper(I)cyanide na vooraf behandeld te zijn met zwavelzuur, natriumnitriet en eventueel natrium-tetrafluorboraat in volgorde. Daarna wordt 40 het mengsel gehydrolyseerd met een alkalimetaalhydroxide, 8000715 7 bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide, bij temperaturen waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft.

7—^8

De verbinding met formule 8 wordt gevormd door de reac-5 tie van het carbónzuur met de formule 7 met methanol bij aanwezigheid van een zure katalysator, zoals zwavelzuur, bij ongeveer de temperatuur waarbij methanol onder terugvloeikoeling kookt gedurende 3 tot 18 uren.

9-—»- 9 10 De verbinding met formule 8 wordt daarna omgezet met 1-chloor-2.3-epoxypropaan of andere geschikte epoxide keta-liserende reagentia, zoals epoxyethaan 1.2-epoxypropaan bij aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals aluminiumchloride of boortrifluoride of bij voorkeur tin(IV)chloride in een or-15 ganisch oplosmiddel, zoals tolueen, koolstoftetrachloride of benzeen. Geschikte reactietemperaturen variëren van ongeveer 20°C tot ongeveer 110°C, waarbij ongeveer 25°C de voorkeur verdient.

9 —> 10 20 Daarna wordt de verbinding met formule 9 omgezet met acetonitrile bij aanwezigheid van een alkalimetaalamide, zoals natrium- of kaliumamide, in vloeibare ammoniak bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals diethylether, tetrahydrofuran of dioxan. Reactietemperatu-25 ren kunnen variëren van ongeveer de temperatuur waarbij vloeibare ammoniak onder terugvloeikoeling kookt tot omgevingstemperatuur.

10 -> 11

De verbinding met formule 5 wordt daarna omgezet met 30 een dialkoxyacetaal van dimethylformamide, zoals dimethyl-formamide dimethylacetaal. Geschikte reactietemperaturen variëren van ongeveer 25°C tot 120°C, waarbij de temperatuur waarbij het dimethylacetaal onder terugvloeikoeling kookt, de voorkeur verdient.

35 11 —» 12

De omzetting van de verbindingen met formule 11 tot de verbindingen met formule 12 houdt twee trappen in, dat --- wil zeggen reactie met een geschikt zuuradditiezout van 11 een amidine of guanidine met de formule waarin R de 40 hiervoor vermelde betekenissen bezit en zure hydrolyse van 8 0 0 0 7 1 5 de ketaalgroep. Wanneer X en ï beide waterstof zijn, wordt de zure hydrolyse van de ketaalgroep hij voorkeur uitgevoerd vóór de reactie met het amidine of guanidinezout, terwijl wanneer X en/of Y anders is/zijn dan waterstof, de 5 zure hydrolyse van de ketaalgroep hij voorkeur wordt uitgevoerd na de reactie met het amidine of guanidine-zout. Gevormde hijprodukten dienen te worden verwijderd uit het reactiemengsel voordat verder wordt gegaan.

De reactie met een geschikt zuuradditiezout van een 10 amidine of guanidine met de formule 5a» zoals formamidine-acetaat, aceetamidine-hydrochloride, guanidine-carbonaat of een gesubstitueerd guanidine-carbonaat wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een aprotisch polair organisch oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxide bij een temperatuurtraject 15 van ongeveer 25°C tot 125°C, met een voorkeurstraject van ongeveer 90°C tot 95°c·

De ketaalgroep wordt gehydrolyseerd door middel van een water bevattend anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, fosforzuur of bij voorkeur een waterstofhalogenide, zoals 20 zoutzuur, bij aanwezigheid van een organisch alcohol met een klein aantal koolstofatomen als oplosmiddel, bij voorkeur ethanol. De reactie wordt uitgevoerd bij ongeveer om-gevingst emp eratuur.

12 —> 2 25 De verbinding met formule 2 wordt gevormd door de hy- drogenering van de verbinding met formule 12 bij aanwezigheid van een metaalkatalysator zoals platina, palladium of Raney-nikkel, waarbij spontaan ringsluiting plaats heeft tot de verbinding 1n. De hydrogenering kan worden uitge-30 voerd in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals organische alcoholen met een klein aantal koolstofatomen of carbonzuren met een klein aantal koolstofatomen, dat wil zeggen azijnzuur. Afhankelijk van de toegepaste omstandigheden bij de hiervoor vermelde hydrogenering kan een dihydro-35 pyrimido-verbinding met formule 3 worden gevormd naast of in plaats van de verbinding met formule 1n. Deze dihydro-pyrimido-verbinding kan worden omgezet tot de verbinding met formule 1n door behandeling met een zwak oxyderend middel, zoals mangaandioxide, lucht en dergelijke.

4-0 De werkwijze-uitvoeringsvorm c) wordt, bij wijze van 3000715 9 ' voorbeeld, toegelicht door het reactieschema met fig. 2.

4a-> 1o en 1p

De verbinding met formule 4a is bekend, zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 3«947.585» 5 4.022.800 en 4.028.381. De verbinding wordt omgezet met een cyaanamide in een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, bij een temperatuurtraject van ongeveer 25°0 tot 80°C met een voorkeurstemperatuur, die de temperatuur is waarbij de gekozen alcohol onder terugvloeikoeling 10 kookt.

Verkregen wordt een mengsel van de aminoverbinding en de N.D-digesubstitueerde aminoverbinding, die bijvoorbeeld /^actionele kristallisatie en/of chromatografie gescheiden kunnen worden.

15 De werkwijze-uitvoeringsvorm d) houdt de reactie in van een verbinding met formule 4 met een amidine of guani-dinezout of met thioureum of een S-alkylisothioureum met een klein aantal koolstofatomen. Voor de reactie met het amidine of guanidinezout kan elk inert organisch oplosmid-20 del, zoals dioxan, tetrahydrofuran of dimethylformamide gebruikt worden met een reactietemperatuur, die varieert van ongeveer omgevingstemperatuur tot de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. De 25 reactie met thioureum of met een S.alkylisothioureum met een klein aantal koolstofatomen kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een alcoholische, bijvoorbeeld methanoli-sche, oplossing van een alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld natrium-methanolaat. De reactie kan worden uitgevoerd 30 van ongeveer 0°C tot 65°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.

De werkwijze-uitvoeringsvormen e) en f) zijn, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met 11 fig. 3» waarin R de hiervoor vermelde· betekenissen bezit. 35 1n —> 1o* en 1n of 1o' —> 13

De verbinding met formule 1n (zie reactieschema met fig. 1) wordt behandeld met een reductiemiddel, zoals zink in azijnzuur bij een reactietemperatuur van ongeveer -40°C tot 20°C, waarbij 1o verkregen wordt. Het gebruikte oplos-40 middel kan een gehalogeneerde koolwaterstof zijn, zoals 8000715 dichloormethaan.

De verbinding met formule 1n of 1o' wordt omgezet met waterstof bij aanwezigheid van platinaoxide of vooraf ge-hydrogeneerd platinaoxide en als oplosmiddel azijnzuur, 5 waarbij de verbinding met formule 13 verkregen wordt. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.

Tot andere geschikte reductiemiddelen voor werkwijze-uitvoeringsvorm e) behoren natriumcyaanboorhydride, natrium-10 boorhydride en dergelijke.

In vele gevallen worden mengsels van de 6.7-<ϋ1ΐ7<ΐΓ0 en de 4v5.*6*7-tetrahydroverbindingen verkregen. De 4.5*6.7-tetrahydroverbindingen vertonen eveneens geschikte CNS eigenschappen.

15 1o 1 —» 1n1

De verbinding met formule 1o' wordt omgezet met formaldehyde in mierezuur onder verhitting, bijvoorbeeld tot ongeveer de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft, om de dihydroverbinding te methyleren. De methyle-20 ring kan ook worden bewerkstelligd met bijvoorbeeld methyl-Jodide, dimethylsulfaat of dergelijke.

Alkylsubstituenten anders dan methyl kunnen bereid worden door toepassing van geschikte alkylhalogeniden, sulfaten, alkylsulfaten, tosylaten of dergelijke in een oplosmid-25 del, zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran, glyme en diglyme, of ether bevattende oplosmiddelen of door toepassing van de geschikte aldehyden onder reducerende reactie-omstandigheden.

Werkwijze-uitvoeringsvorm g) wordt, bij wijze van 30 voorbeeld, toegelicht door het reactieschema met fig. 4, 11 waarin R de hiervoor vermelde betekenissen bezit.

De verbinding met formule 1n wordt omgezet met een geschikt oxyderend middel, zoals m-chloorperbenzoëzuur in een inert organische oplosmiddel, zoals dichloormethaan.

35 De reactie kan worden uitgevoerd tussen ongeveer 0°C tot omgevingstemperatuur, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. De reactietijd kan gevarieerd worden afhankelijk van het feit of het ïï-oxide of di-N-oxide-pro-dukt gewenst wordt. Het N-oxide 1q wordt in hoofdzaak 40 voortgebracht, wanneer de reactietijd gevarieerd wordt tus- 3000715 11 sen ongeveer 2 en 35 uren, terwijl het di-IT-oxide 1r in hoofdzaak wordt voortgebracht, wanneer de reactietijd tussen ongeveer 40 en 60 uren bedraagt.

Volgens de werkwijze-uitvoeringsvorm h) wordt een mer-5 capto- of hydroxylgroep gealkyleerd volgens op zichzelf bekende methoden* De alkylering van de mercaptogroep wordt op geschikte wijze uitgevoerd door middel van een geschikt alky Ihalogenide bij aanwezigheid van een mengsel van een al-kalimetaalhydroxide, zoals natriumhydroxide en een alcohol 10 met 1 tot 4 koolstofatomen zoals ethanol. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.

De alkylering van de hydroxylgroep wordt op geschikte wijze uitgevoerd met een dialkylsulfaat, zoals dimethyl- of 15 diethylsulfaat onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van natriumhydroxide. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0°0 tot 63°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.

De omzetting van een 2-aminoverbinding tot de overeen-20 komstige 2-hydroxyverbinding volgens werkwijze-uitvoeringsvorm i) kan worden uitgevoerd door middel van een zuur, zoals zwavelzuur. De reactietemperatuur kan gevarieerd worden van ongeveer 25°C tot 125°C, waarbij ongeveer 100°C de voor-keurstemperatuur is.

25 Andere methoden, die gebruikt kunnen worden voor deze omzetting, zijn alkalische hydrolyse en verdringing van diazoniumzouten.

De omzetting van een 2-hydroxyverbinding tot de overeenkomstige 2-chloor- of -broomverbinding volgens werkwijze-30 uitvoeringsvorm k) kan respectievelijk worden uitgevoerd met een geschikt chloreringsmiddel, zoals fosfortrichlori-de bij de temperatuur waarbij het mengsel onder terugvloei-koeling kookt en met een geschikt bromeringsmiddel, zoals fosforylbromide of fosforpentabromide bij ongeveer omge-35 vingstemperatuur tot de temperatuur waarbij terugvloeikoe-ling plaats heeft.

Volgens werkwijze-uitvoeringsvorm l) kan het chloor-of broomatoom op de 2-plaats van de verbinding met formule 1g verdrongen worden door nucleofiele substitutie met een 40 aantal nucleofiele verbindingen met een heteroatoom en kool- 8000715 I c.

stofatoom zoals methanol, 3-dimethylaminopropylamine, me-thylamine, dimethylamine, D-methylpiperazine, het carban-ion van diethylmalonaat en dergelijke, in een inert polair organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide bij 0°G tot 5 de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoe-ling kookt, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.

De omzetting van een verbinding met formule 1h tot het overeenkomstige vrije zuur volgens de werkwijze-uitvoerings-vorm m) wordt op geschikte wijze uitgevoerd door hydrolyse 10 onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van een alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxide, zoals natrium- of kaliumhydroxide of dergelijke, bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol.

15 De omzetting van een verbinding met formule 1h tot een overeenkomstig amide volgens werkwijze-uitvoeringsvorm m) kan uitgevoerd worden door behandeling met ammoniak of een geschikt mono- of di-alkylamine met een klein aantal kool-stofatomen bij omgevingstemperatuur of bij een verhoogde 20 temperatuur (op geschikte wijze ongeveer 50 tot 130°C), bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, of door hydrolyse tot het overeenkomstige vrije zuur, omzetting van het vrije zuur tot een reactief deri-25 vaat, zoals een zuurchloride of een gemengd anhydride en daaropvolgende behandeling van dit reactieve derivaat met ammoniak of een geschikt mono- di-alkylamine.

Werkwijze-uitvoeringsvormen n) en o) worden, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met fig. 5» 11 "51 30 waarin X', Y, R en R-' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

1s -* 1t

De verbinding met formule 1s kan worden omgezet met een zuuranhydride van een geschikt carbonzuur, zoals azijnzuur-33 of trifluorazijnzuuranhydride. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij ongeveer de temperatuur, waarbij het gekozen anhydride onder terugvloeikoeling kookt. In plaats van een zuur anhydride kan ook een zuurchloride gebruikt worden.

8 η 0 Π " * W V V v * ^ 13 11 —> 1u

De verbindingen met formule 1t kunnen worden omgezet met een alkalimetaalcarbonaat, zoals natrium- of kalium-carbonaat in een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals 5 methanol, bij een temperatuurstraject van ongeveer 0°C tot 65°C, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. Andere reactieomstandigheden, geschikt voor deze trap, zijn het gebruik van alkalimetaalhydroxiden, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide, en een alcohol met 1 tot 5 koolstofatomen bij aanwezigheid van water of in het andere geval een zure hydrolyse onder toepassing van een water bevattend mineraal zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur, met een oplosmiddel zoals THF of dioxan bij een reactietempera-tuur van ongeveer 0°C tot omgevingstemperatuur, waarbij 15 0°C de voorkeur verdient.

De deoxygenering volgens de werkwijze-uitvoeringsvorm p), kan worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door middel van reagentia zoals fosfor-trichloride, trialkylfosfieten (bijvoorbeeld triethylfos-20 fiet), hexachloordisilaan, Raney-nikkel en dergelijke.

De werkwijze-uitvoeringsvorm q) en de bereiding van de uitgangsprodukten daarvoor zijn, bij wijze van voorbeeld, toegelicht in het reactieschema met fig. 6, waarin X, ï en 18 R de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en Z' een 25 gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt.

1v —» 14

Deze omzetting houdt een acylering in onder toepassing van een geschikt acyleringsmiddel om de gemakkelijk splitsbare acylgroep Z’ te krijgen, zoals trifluoracetylchloride, 30 p-tolueensulfonylchloride, methaansulfonylchloride, het gemengde anhydride van mierezuur en azijnzuur, ethylchloor-formiaat, benzyloxycarbonylchloride en dergelijke. De omstandigheden voor de uitvoering van een acylering van dit type zullen voor de deskundige duidelijk zijn.

35 14 —> 15

De verbinding met formule 14 wordt omgezet met een geschikt oxydatiemiddel zoals m-chloorperbenzoëzuur in een inert organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan. De reactie kan worden uitgevoerd tussen ongeveer 0°C tot ongeveer 40 omgevingstemperatuur, waarbij ongeveer omgevingstemperatuur 8 0 0 0 7 1 5 de voorkeur verdient. De reactietijd ligt tussen ongeveer 40 en 60 uren.

15 —> 16

De acylgroep Z' wordt afgesplitst volgens op zichzelf 5 bekende methoden, die voor de deskundige duidelijk zijn.

De keuze van de toe te passen methode hangt vanzelfsprekend af van de aard van de acylgroep Z'. Derhalve kunnen bijvoorbeeld de trifluoracetyl of ethoxycarbonylgroepen verwijderd worden door alkalische hydrolyse, de formylgroep 10 door zure hydrolyse en de benzyloxycarbonylgroep door middel van waterstofbromide enz.

16 of 15 —> 1w

De omzetting van 16 tot 1w houdt een dehydrogenering in, die volgens op zichzelf bekende methoden kan worden 15 uitgevoerd, bijvoorbeeld door middel van diethylazodicar-boxylaat of door N-halogenering (bij voorkeur U-bromering) gevolgd door een dehydrohalogenering onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld met een tertiair amine zoals triethylamine.

20 Wanneer Z' in formule 15 een groep is zoals tosyl of mesyl, kan een eliminering van H-Z* worden uitgevoerd onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld met een alkali-metaal alkanolaat in de overeenkomstige alkanol, zoals een oplossing van natriummethanolaat in methanol.

25 Sik gevormde 72-isomeer van de verbinding met formule 1w kan geisomeriseerd worden tot de verbinding met formule 1w door behandeling met een geschikte base, bijvoorbeeld methanolisch natriummethanolaat.

Volledigheidshalve is de bereiding van die tussenpro-30 dukten met formule 4, waarin p 1 is, bij wijze van voorbeeld toegelicht door het reactieschema met fig. 7» waarin X en I de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.

De verbinding met formule 17 kan worden omgezet met een perzuur, zoals m-chloorperbenzo*ézuur, in een inert or-35 ganisch oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, of een ether. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0°C tot 40°C, waarbij omgevingstemperatuur de voorkeur verdient. Het mengsel van produkten kan daarna gescheiden worden door gefractio-40 neerde kristallisatie. Analyse door dunne-laag-chromato- 8 G 0 0 7 1 5 15 ' ' grafie geeft de aanwezigheid van beide producten aan.

De verbinding met formule 18 kan worden omgezet met dimethylformamide dimethylacetaal in een inert oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld di-5 chloormethaan, of dimethylformamide of hoogkokende ethers.

De reactietemperatuur kan variëren van ongeveer 0°C tot 100°C, waarbij omgevingstemperatuur de voorkeur verdient.

De pyrimido-2-benzazepinen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zijn geschikt als 10 farmaceutica en worden gekenmerkt door activiteit als sedatieve en anxiolytische middelen. Deze verbindingen kunnen gebruikt worden in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten; bijvoorbeeld kunnen de hiervoor vermelde verbindingen gemengd worden met gebruikelijke organisch of anor-15 ganische, inerte faramceutische dragers, geschikt voor par-enterale of enterale toediening zoals bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, gommen, polyalkyleenglycolen, vaseline of dergelijke. Zij kunnen toegediend worden in gebruikelijke 20 farmaceutische vormen, bijvoorbeeld vaste vorm, bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, suppositoria of dergelijke, of in vloebare vormen, bijvoorbeeld oplossingen, suspensies of emulsies. Bovendien kunnen de farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding be-25 vatten, onderworpen worden aan gebruikelijke farmaceutische behandelingen, zoals sterilisatie, en kunnen geschikte farmaceutische versnijdingsmiddelen bevatten, zoals conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen, emulgerende middelen, zouten voor de regeling van de osmotische 30 druk of buffers. De preparaten kunnen tevens andere therapeutisch werkzame produkten bevatten.

De volgende tabel laat de resultaten zien, die verkregen zijn, wanneer de volgende verbindingen onderworpen werden aan bepaalde bekende proeven, zoals de hellende zeef-35 proef, de voetschokproef, de niet-geanesthetiseerde kat-proef en de antipentamethyleentetrazool-proef (metrazool-proef), alsmede indicaties met betrekking tot hun toxiciteit: 8 0 0 0 7 1 5 16 A: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido- [5.4-d][2]benzazepine B: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]- benzazepine 5 0: 9“Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]- b enz az ep in-4-amine D: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H- pyrimido[5.4-d][2]b enzaz epine-dihydro chloride E: 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-4.5*6.7-tetrahydro-2-me- 10 thyl-1H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine-dihydrochloride F: 9**chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-2.6-dimethyl- 5H-pyrimido[5·4][2]benzazepine methaansulfonzuurzout (1:2) G: 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4][2]-benz- 15 azepin-2-ol H: 9-chloor-7-(2-fluorf enyl)-5H-pyrimido[5-4-d][2]- benzazepine 1: 9-chlo or-7-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-5H-pyrimido- [5.4-d][2]benzazepine 20 K: 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrmido- [5.4-d][2]b enz az ep in-2-amine ’30 0 0 7 1 5 17 I u

Ob Cb Cm -r-l -r-i Ή Ή ·Η Ή -Η Ή Ή BBtPtl'D'B'tfD'D'B1 A! Ji .* ^ ί* i!’ ^ v? vl ν? κΕεεε^εεεε οοοοοοοοοο ιηΟΟ^^^ΟΟΟΟ ïïoH^'-t^oooo

_ι r-“i f—H **Ή r-I

A Λ ΛΑΛΑ a·····** ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ β, ,«······ jj O'CnO'O'O’CnCT'O'OiO' Η 1Λ Ο'0'Ο'ΕηΟ'0'Φ®,5'2> +> ο seeeeeeeee •Η —' ο οοοοοοοοοο •η to ooQQ^QSSxx X ·η οοοο^δοσ.οο Ο 3 rH rH Ή ^ 71 Ί* ΛΑ ΕΗθ ΑΛΛΑ ΛΑ ΛΑ .····« + * ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ a*·*····· Ο,ΩβΟβΟβΟβΟβΟβΩβΟβ&ι Ο rnCiO'O'Oi'T'CT'O'Cf'O1 Η 1Λ OW C'tTiO'O'Cng'C'O'g'g'

tav-/ essEEEkEEE

ej

Li (O «3· <J\ CN r- « rv in in rn r· n ro o ^ 000^^^^0^1-1 I 000 00000 ®-^n cLdift & a 0b ft ft H ® O ^ φ an J* » °> S'l’l'l'l « i»~ tïf ? ? ? ? f b0^3 +> £ £ £ to^tettc P aü ^ ^ 1-1

Sa» ° " g 8 ~ 8 2 ö ® Ό Λ . ,.....··· οοοοοοοοοο “ adftftftftaftftft i cpDPC'C’D’O'iJ'B’tJ' •SS· lil ïïj'i'S'i’i’i‘S'8'

M O (nC OQCcmOO

•pto®. ^Hirr-tipOOiA miH

Φ *H S * · CNJ r-i

0 3® CN t*i AA

> E :N _ οοοοοοοοοο ^ ftftftftftftftftft^ 6,0 λ;αα:α:.*α:α:α:α:α: IA \ \\ \\ \\ \.\\ Φ Q rn-OiO'O'CnCOCnOiO'O1 oh hsSIeeeeeee ® 0^.00000000

r—)® C-hOOOOOOOO

r-l Ή τ3·ρ.)^ί'·ΐ),'3,'3,'Ν!,,3,'^'''Γ ® 3 H^jg A ΛΛΛΛΛΛΛΛ c •rl ,Obp sCmOGMCuOKM^

fn ö Φ <H

> Ό a η Λ A 7 1 h 18

Een geschikte farmaceutische doseringseenheid kan ongeveer 1 tot ongeveer 500 mg van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten waarbij een doseringstraject van ongeveer 1 mg 5 tot ongeveer 100 mg de voorkeur verdient voor orale toediening en een doseringstraject van ongeveer 1 mg tot ongeveer 50 mg de voorkeur verdient voor parenterale toediening. Echter dient voor elk bijzonder individu, het specifieke doseringsgehalte te worden geregeld volgens de individuele 10 behoefte en de professionele beoordeling van de persoon, die de toediening van de hiervoor vermelde produkten uitvoert of controleert. Het spreekt vanzelf, dat de hier vermelde doseringen slechts voorbeelden zijn en dat zij op geen enkele wijze de omvang of de uitvoering van de uitvinding 15 beperken.

De uitdrukking "doseringseenheid", zoals hier gebruikt, heeft betrekking op farmaceutisch afzonderlijke eenheden, geschikt als eenheidsdoseringen voor zoogdieren, die elk een vooraf bepaalde hoeveelheid werkzaam produkt bevatten, 20 berekend om het gewenste therapeutische effect voor te brengen in samenhang met het vereiste farmaceutische ver-dunningsmiddel of de drager.

Qf X; =V L

19

Voorbeeld I

2-Amino-9-chloor-7-fenyl-5H-pyrimidoT 5.4—dl Γ 2lbenzazepine Een geroerde suspensie van 10 g (0,032 mol) 8-chloor-3.4-dihydro-4- (dimethylaminomethyleen)-l-fenyl-5 5H-2-benzazepin-5-on en 8,5 g (0,047 mol) guanidinecarbo-naat in 250 ml methanol werd big omgevingstemperatuur onder argon behandeld met 5»^ g (0,094 mol) natriummethy-laat in è%n hoeveelheid. 150 ml dichloormethaan werden na 10 minuten toegevoegd en de roerbehandeling werd voortge-10 zet. Dezelfde hoeveelheden natriummethylaat en guanidine-carbonaat werden nogeens tweemaal met intervallen van 2 uren toegevoegd en de roerbehandeling werd een nacht voortgezet. Na verdunning met 250 ml dichloormethaan, werd het mengsel met water gewassen, met natriumsuifaat gedroogd 15 en big verminderde druk ingedampt. Kristallisatie van het residu uit ethanol gaf lichte taankleurige kristallen met een smeltpunt van 209 - 210°C. Herkristallisatie van een monster uit dichloormethaan/ethylacetaat gaf gebroken wit-kleurige prisma's met een smeltpunt van 210 - 211°C.

20 Voorbeeld II

2-Amino-9-chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4--d1benz-azepine

Een geroerde suspensie van 16 g (0,047 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)-25 methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 12,5 g (0,07 mol) guani-dinecarbonaat in 460 ml methanol werd big omgevingstemperatuur onder argon behandeld met 7»5 g (0,14 mol) natriummethylaat in één hoeveelheid. 290 ml dichloormethaan werden na 10 minuten toegevoegd en de roerbehandeling werd voort-30 gezet. Dezelfde hoeveelheden natriummethylaat en guanidine-carbonaat werden nogeens tweemaal met intervallen van 2 uren toegevoegd en de roerbehandeling werd een nacht voortgezet. Na verdunning met 460 ml dichloormethaan werd het mengsel met water gewassen, met natriumsuifaat gedroogd 35 en big* verminderde druk ingedampt. Herkristallisatie van het residu uit ethanol/dichloormethaan-oplossing gaf gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 245 -248°C.

Dihydrochloridezout 40 Een warme oplossing van het hiervoor vermelde - - « ss -· " Λ Nï' - * cJ~ eindprodukt in 100 ml van 1 : 1 methanol/dichloormethaan werd gefiltreerd en op een stoombad tot de helft van het volume geconcentreerd. Het filtraat werd behandeld met 5 ml van een 5»7 ^ ethanolische waterstofchlorideoplossing 5 en 2 uren op omgevingstemperatuur gehouden. De lichtgele kristallen werden gefiltreerd, met ethanol gewassen en aan de lucht gedroogd, waarbij het dihydrochloridezout met een smeltpunt van 232 - 237°C werd verkregen.

Voorbeeld III

10 9-“Ohloor-2-methvl-7-fenvl~5H--pvrimidoir 5.4-d1T2lbenzaze- nine

Een suspensie van 1,6 g (0,005 mol) 8-chloor-3Λ-dihydro-4-(dimethylaminomethyleen)-1-fenyl-5H-2-benzaze-pin-5-on en 0,7 g (0,0075 mol) aceetamidine-hydrochloride 15 in 50 ml methanol werd bij omgevingstemperatuur onder argon geroerd en met 0,8 g (0,015 mol) natriummethylaat in ëe'n hoeveelheid behandeld. Na 10 minuten roeren werden 30 ml dichloormethaan toegevoegd en de roerbehandeling werd voortgezet. Nogeens 0,8 g (0,015 mol) natriummethylaat en 20 0,7 g (0,0075 mol) aceetamidine-hydrochloride werden na 2 uren toegevoegd. De toevoeging van 0,015 mol natriummethylaat en 0,0075 mol aceetamidine-hydrochloride werd na nogeens 2 uren herhaald en de roerbehandeling werd een nacht bij omgevingstemperatuur voortgezet. Na verdunning 25 met 50 ml dichloormethaan werd het mengsel met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk ingedampt. Kristallisatie had plaats, wanneer het residu in 20 ml warme hexaan werd opgelost en gekoeld. Verdamping van het oplosmiddel gaf een tweede hoeveelheid 30 produkt. Herkristallisatie uit hexaan (beenderkool) gaf gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 120 - 122°0.

Voorbeeld IV

9-0hloor-7-(2-fluorfenvl)-2-methyl-5H-pyrimidor5.4-dlf21-35 benzazeoine

Een suspensie van 5»1 g (0,015 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 2,1 g (0,0225 mol aceetamidine-hydrochloride in 150 ml methanol werd bij omgevingstempe-40 ratuur onder argon geroerd en in een portie behandeld met 8000715 21 2,4 g (0,045 mol) natriummethylaat. Na 10 minuten roeren werden 90 ml dich.loormeth.aan toegevoegd en de roerbehande-ling werd voortgezet. Nogeens 2,4 g (0,045 mol) natriummethylaat en 2,1 g (0,0225 mol) aceetamidine-hydrochloride 5 werden na 2 uren toegevoegd. De toevoeging van 0,045 mol natriummethylaat en 0,0225 mol aceetamidine-hydrochloride werd na een interval van nogeens 2 uren herhaald en de roerbehandeling werd bij omgevingstemperatuur een nacht voortgezet. Na verdunning met 150 ml dichloormethaan werd 10 het mengsel met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk ingedampt. Herkristallisa.^ tie van het residu uit hexaan (beenderkool) gaf witte kristallen met een smeltpunt van 104 - 107°C.

Voorbeeld V

15 9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-dlT 2lbenzazepin- 4-amine en 9-chloor-7~(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrimidof 5.4-dlf 21-benzazepin-4-amine

Een oplossing van 7,0 g (0,0204 mol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-20 5H-2-benzazepin-5-on en 3>5 g (0,0833 mol) cyaanmide in 300 ml absolute ethanol werd 18 uren onder terugvloeikoe-ling gekookt en tot droog ingedampt. Het residu werd met water gewassen, gefiltreerd en tweemaal uit methanol her-kristalliseerd, waarbij de N.N-dimethylaminoverbinding 25 werd verkregen. De filtraten werden geconcentreerd, gefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd, waarbij de ami-noverbinding werd verkregen. De filtraten werden ingedampt, opgelost in dichloormethaan en chromatografisch behandeld over Florisil. De kolom werd met dichloormethaan geëlueerd, 30 dat verdampt werd en gekristalliseerd uit methanol, waarbij een verdere hoeveelheid N.N-dimethylaminoverbinding verkregen werd, Een monster werd herkristalliseerd uit di-chloormethaan/ether, waarbij witte naalden met een smeltpunt van 175 - 180°C werden verkregen.

35 De kolom werd vervolgens geëlueerd met een 5-pro- cents oplossing van ether in dichloormethaan en daarna met ether, De etherfractie werd ingedampt en uit methanol gekristalliseerd, waarbij een verdere hoeveelheid aminover-binding verkregen werd. Een monster werd uit methanol her-40 kristalliseerd, waarbij witte prisma’s met een smeltpunt 8 0 0 C; ’ 1 s 22 van 24-2 - 247°C werden verkregen.

Aan een oplossing van 0,2 g (0,5 mmol) van de N.N-dimethylaminoverbinding in 5 ml methanol werd 0,05 g (0,5 mmol) methaansulfonzuur toegevoegd. De methanol werd 5 verdampt en de olie werd gekristalliseerd uit isopropanol en herkristalliseerd uit methanol/ether, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 190 - 195°G werden verkregen.

Voorbeeld VI

10 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-chloorbenzoëzuur methvlester

Een oplossing van 2,0 g (7»19 mmol) [2-(2-fluor-benzoyl)-4-chloorbenzoëzuur], in 40 ml methanol en 0,3 ml zwavelzuur werd 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen 15 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide en de organische laag werd gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd in 20 ml dichloormethaan opgelost, door 25 g Florisil gefiltreerd en met dichloormethaan geëlueerd. Het oplosmiddel werd verdampt en de olie werd gekristalli-20 seerd uit ether en herkristalliseerd uit dichloormethaan/ ether/benzine, waarbij witte staven met een smeltpunt van 115 - 116°C werden verkregen.

Voorbeeld VII

4-Chloor-2-r4-(chloormethyl)-2-(2-fluorfenvl)-1.3-dioxolan-25 2-vllbenzoëzuur-methylester

Aan een oplossing van 47 g (0,16 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VI in 350 ml droge tolueen werden 21,4 ml (0,18 mol) tin(IV)chloride toegevoegd en na 5 uren werd een oplossing van 24 ml (0,308 mol) 1-chloor-2.3-30 epo2q7propaan in 25 ml tolueen toegevoegd onder roeren gedurende een periode van 30 minuten. Ha 18 uren werd een additionele hoeveelheid van 12 ml (0,154 mol) 1-chloor- 2.3-epoxypropaan in een periode van 15 minuten toegevoegd. Na 4 uren werd het reactiemengsel gekoeld in een ijsbad en 35 met geconcentreerde ammoniumhydroxide alkalisch gemaakt.

Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd en het celite werd met tolueen gewassen. De gecombineerde fil-traten werden met 200 ml water gewassen, met natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd in 40 100 ml dichloormethaan opgelost en chromatografisch behan- 8000715 23 deld door 500 g aluminiumoxide. De kolom werd geëlueerd met 4 liter dichloormethaan/benzine (2/1) waarbij een olie werd verkregen, die volgens dunne-laag-chromatografie voor ongeveer 90 - 95 % zuiver was. Een monster werd ge-5 kristalliseerd en berkristalliseerd uit ether/benzine, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 117 - 122°C werden verkregen.

Voorbeeld VIII

2-r4-Chloormethvl-2-(2-fluorfenvl)-1.3-dioxolan-2-vl)-q-10 Γ(dimethvlamino)methyleenl-3~oxo"(4—chloorfenvl)OroOaan-nitrile.

Aan 800 ml vloeibare ammoniak werd een klein stukje natrium en enkele kristallen ijzer(III)nitraat toegevoegd. Een totaal van 8,7 g (0,378 mol) natrium werd onder 15 roeren gedurende een periode van 30 minuten toegevoegd en na 15 minuten werd een oplossing van 20,1 ml (0,378 mol) acetonitrile in 70 ml ether in een periode van 15 minuten toegevoegd. Na 10 minuten werd een oplossing van 58 g (0,145 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VII in 20 250 ml ether in een periode van 10 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren geroerd en vervolgens werden 700 ml ether toegevoegd. Nadat de ammoniak gedurende de nacht werd verdampt, werd ijs toegevoegd en werd het reactiemengsel met azijnzuur aangezuurd. Het reactiemengsel 25 werd geneutraliseerd met een verzadigde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat en het water werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met 500 ml ether. De gecombineerde etherlagen werden met 200 ml zoutoplossing gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. De onzui-30 vere olie werd opgelost in 150 ml dichloormethaan en door 400 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met 1,5 liter dichloormethaan, waarbij een olie werd verkregen, die volgens dunne-laag-chromatografie voor ongeveer 90 -95 % zuiver was.

35 De 48 g van de olie werden onder terugvloeikoeling gekookt en gedurende 90 minuten geroerd met N.N-dimethyl-formamide-dimethylacetaal en het mengsel werd vervolgens tot droog ingedampt. Het residu werd samengewreven met 300 ml ijswater, dat vervolgens werd gedecanteerd. De 40 achterblijvende olie werd opgelost in 300 ml dichloorme- 8000715 24

thaan, gewassen met 200 ml water en vervolgens met na-triumsulfaat gedroogd. De oplossing werd ingedampt en liet residu werd uit dichloormethaan/ether gekristalliseerd, waarbij een eindprodukt werd verkregen. De filtraten wer-5 den ingedampt, in 100 ml dicbloormethaan opgelost en door 300 g Florisil gefiltreerd. Elutie met 400 ml dichloorme-thaan en 1,5 liter ether gaf na verdamping en daarna kristallisatie uit dichloormethaan/ether een eindprodukt. De filtraten bevatten het eindprodukt als een olie, die voor 10 ongeveer 85 % zuiver was volgens dunne-laag-chromatogra-fie. Een analytisch monster werd uit dezelfde oplosmiddelen herkristalliseerd, waarbij gebróken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 143 - 147°C werden verkregen. Voorbeeld IX

15 2-Απηηο-4-Γ 2-Γ 4-(chloormethvl)-2-(2-fluorfenvl)-1.3-di- oxolan-2-vl1-4-chloorfenvllpvrimidine-5-carbonitrile

Aan een oplossing van 1,0 g (0,00223 mol) van het eindprodukt van voorbeeld VIII in 8 ml droge dimethyl-sulfoxide werden 4 g moleculaire zeven (type 5Ό en 0,7 6 20 (0,00389 mol) guanidine-carbonaat toegevoegd. Het reactie- mengsel werd 5 uren bij 90 - 95°C geroerd, gekoeld en 50 ml dichloormethaan werden toegevoegd. De oplossing werd gedecanteerd en de vaste stoffen werden met dichloormethaan en water enkele malen gewassen. De gecombineerde 25 oplossingen werden gescheiden en de organische laag werd tweemaal met een verdunde zoutoplossing gewassen en vervolgens met natriumsulfaat gedroogd en tot een klein volume geconcentreerd. Deze oplossing werd ontwikkeld op vier platen met een dikke laag silicagel in dichloorme-30 thaan/etylacetaat (3/1). De band bij Bf 0,4 werd verwijderd en gekristalliseerd en uit methanol herkristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 184 - 191°C werden verkregen.

Voorbeeld X

35 2-Amino-4~r 2-(2-fluorbenzovl)-4-chloorfenvl1-Ovrimidine- 5-carbonitrile

Een oplossing van 0,2 g (0,448 mmol) van het eindprodukt van voorbeeld IX in 20 ml methanol en 10 ml 3 N zoutzuur werd 20 minuten onder terugvloeikoeling gekookt 40 en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd ver- 8000715 25 deeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide en de organische laag werd gedroogd, geconcentreerd en door 15 g Elorisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met 200 ml ether, die geconcentreerd, gefil-5 treerd en herkristalliseerd werd uit dichloormethaan/ether/ benzine, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 153 - 157°0 werden verkregen.

Voorbeeld XI

2-Amino-9-chloor-7-C2-fluorfenvl)-5H-nYrimidor 5.4-dir 21-10 behzazenine

Een oplossing van 50 mg (0,142 mmol) van het eindprodukt van voorbeeld X in 10 ml azijnzuur werd behandeld met 1/4 spatel Eaney-nikkel en 2,5 uren gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd, ingedampt en 15 verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 15 ml verdunde ammoniumhydroxide. De organische laag werd met natriumsul-faat gedroogd, ingedampt en het residu werd 1 uur in ethanol onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens tot droog ingedampt. De vaste stof werd opgelost in dichloormethaan 20 en ontwikkeld op een dikke laag silicagelplaat in ethyl-acetaat/ethanol (20/1). De band bij Ef 0,5 werd verwijderd en uit ether gekristalliseerd, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 243 - 248°C werden verkregen en een mengsmeltpunt van 244 - 248°C met authentiek materiaal 25 verkregen zoals in voorbeeld II.

Voorbeeld XII

2-Γ 4-(Ohloormethvl)-2-fenvl-1,3-dioxolan-2-ylIbenzo ëzuur-methylester

Aan een oplossing van 33 g (0,138 mol) 2-benzoyl-30 benzoëzuur-methylester in 200 ml droge koolstoftetrachlo-ride werden 10,1 ml (0,13 mol) 1-chloor-3.4-epoxypropaan toegevoegd. Het reactiemengsel werd in een ijsbad gekoeld en een oplossing van 1,5 ml (0,013 mol) tin(IV)chloride in 10 ml koolstoftetrachloride werd onder roeren in een pe-35 riode van 20 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd een weekeinde bewaard en vervolgens werden dezelfde hoeveelheden 1-chloor-2^3-epoxypropaan en tin(IV)chloride toegevoegd. Na 18 uren werd het reactiemengsel in een ijsbad gekoeld en met geconcentreerde ammoniumhydroxide ge-40 neutraliseerd. Het neerslag werd gefiltreerd en met di- 8000715 26 chloormethaan gewassen en de gecombineerde filtraten werden met 150 ml water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd opgelost in 100 ml dichloormethaan en chromatografisch behandeld door 5 500 g neutrale ammoniumhydroxide. Elutie met 3 liter di chloormethaan gaf het eindprodukt als een olie, die volgens dunne-laag-chromatografie ongeveer 95 % zuiver was. Kristallisatie en herkristallisatie van een klein monster uit ether/benzine gaf witte staven met een smeltpunt van 10 90 - 91°0.

Voorbeeld XIII

2-r4-Cchloormethvl)-2-fenvl-1.^-dioxolan-2-νΙΙ-α-Γ Cdime-thvlamino)methvleen1-B-oxobenzeenOronaannitrile

Aan een geroerde oplossing van 75 ml vloeibare 15 ammoniak werden een klein stukje natrium en enkele kristallen iJzer(III)nitraat toegevoegd. Een totaal van 1,15 g (0,0502 mol) natrium werd in een periode van 20 minuten toegevoegd en na 5 minuten werd een oplossing van 2,9 ml (0,050 mol) acetonitrile in 10 ml ether druppelsgewijze 20 toegevoegd. Een oplossing van 6,6 g (0,0198 mol) van het eindprodukt van voorbeeld XII in 4-0 ml ether werd druppelsgewijze toegevoegd en na 2 uren werden 100 ml ether toegevoegd en werd de ammoniak verdampt. Ongeveer 100 g ijs werden aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervol-25 gens met azijnzuur werd aangezuurd, gevolgd door neutralisatie met een verzadigde oplossing van natriumwaterstof-carbonaat. De waterlaag werd afgescheiden en nogeens met ether geëxtraheerd. De samengevoegde etherlagen werden met 100 ml water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en 50 ingedampt. De olie werd opgelost in 15 ml dichloormethaan en door 100 g Florisil gefiltreerd. Elutie met dichloormethaan en verdamping gaf 2-[4-(chloormethyl)-2-fenyl-1.5-dioxolan-2-yl]-3-oxobenzeenpropaannitrile, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.

35 Een oplossing van 20 g (0,058 mol) van het hier voor genoemde propaannitrile in 75 ml ÏÏ.N-dimethylforma-mide dimethylacetal werd onder terugvloeikoeling gekookt en 90 minuten geroerd en tot droog ingedampt. De olie werd samengewreven met ijswater, dat gedecanteerd werd en 40 het residu werd verdeeld tussen 150 ml dichloormethaan en 8000715 27 150 ml water. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door 150 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd geëlueerd met ether, die werd verdampt en de verkregen olie werd uit ethanol gekristalli-5 seerd, waarbij het eindprodukt werd verkregen. Sen monster werd herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte prisma's met een smeltpunt van 107 - 110°C werden verkregen.

Voorbeeld XIV

10 2-Amino-4-(2-benzovlfenvl)nvrimidine-5-carb:0nitrile en 1-oxo-3-fenvl-1H-indeen-2-carbonitrile

Aan een oplossing van 2,0 g (0,00504 mol) van het eindprodukt van voorbeeld XIII in 10 ml dichloormethaan werden 10 ml methanol en 2 ml (0,0192 mol) 9,6 N ethano-15 lische waterstofchloride toegevoegd. Na 90 minuten werd het oplosmiddel verdampt en werd de olie verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De verkre-20 gen 1,5 g olie werden opgelost in 30 ml methanol en 1,5 g (0,00833 mol) guanidine-carbonaat werden toegevoegd. De oplossing werd 90 minuten geroerd en daarna 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt en vervolgens verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan 25 en 30 ml verdunde ammoniumhydroxide. De organische laag werd met natriumsulfaat gedroogd en door 50 g Florisil gefiltreerd. De kolom werd met 200 ml dichloormethaan en vervolgens met 300 ml ether geëlueerd. De dichloormethaan-fractie werd ingedampt, gekristalliseerd en vervolgens 30 herkristalliseerd uit dichloormethaan/benzine, waarbij het indeen verkregen werd als gele staven met een smeltpunt van 173 - 175°0.

De etherfractie werd ingedampt en gekristalliseerd uit dichloormethaan/benzine, waarbij het pyrimidine ver-35 kregen werd met een smeltpunt van 195 - 199°0. Een analytisch monster werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smeltpunt van 197 -200°C werden verkregen.

9000715 40

Voorbeeld XV

2-Eenvl-5H-pvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazepin-2-amine

Een oplossing van 3»1 g (0,0103 mol) van de pyri-midineverbinding van voorbeeld XIV in 60 ml ijsazijn werd 5 behandeld met 1 theelepel Raney-nikkel en vervolgens 8,5 uren gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door celite gefiltreerd en ingedampt. Het filtraat werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 30 ml verdunde ammoniumhydro-xide en de orgamische laag werd met natriumsulfaat ge-10 droogd en ingedampt· De verkregen olie werd 15 minuten in 75 ml methanol onder terugvloeikoeling gekookt, ingedampt en opgelost in 100 ml dichloormethaan. Dit werd behandeld met 3 g geactiveerd mangaandioxide en vervolgens onder terugvloeikoeling gekookt en geroerd gedurende 30 minuten. 15 Het reactiemengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd en chromatografisch behandeld over 100 g Elorisil. De kolom werd geëlueerd met 300 ml dichloomethaan, 500 ml ether en 1,5 liter ethylacetaat. De ethylacetaatfractie werd ingedampt en de olie werd gekristalliseerd uit ether en her-20 kristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte staven met een smeltpunt van 239 - 242°C werden verkregen. De filtraten en de etherfractie uit de kolom werden ingedampt en ontwikkeld over platen met een dikke silicagel-laag in ethylacetaat/methanol (20/1) waarbij een additio-25 nele hoeveelheid produkt verkregen werd. Een analytisch monster werd uit ether herkristalliseerd, waarbij witte kristallen verkregen werden met een smeltpunt van 201 -205°C, die opnieuw werden behandeld onder vorming van staven met een smeltpunt van 240 - 243°C.

30 Voorbeeld XVI

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-methvl-5H-pyrimidor 5.41Γ 21-benzazenine

In vijf gelijke porties werden 5*5 g (58 mmol) aceetamidine hydrochloride en 15 ml (62 mmol) van een 35 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 3»5 g (10 mmol) 8-chloor-(2-chlo orfeny1)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)-methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on in 140 ml methanol en 140 ml dichloormethaan. Het mengsel werd met water ver-40 dund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloor- 8000715 29 methaanoplossing werd met water gewassen^ mg-fc watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd tot een amberkleurige olie. De amberkleurige olie werd in 10 ml (10 mmol) van een 1 molaire methanol-5 oplossing van methaansulfonzuur opgelost en bet verkregen zout werd neergeslagen door de toevoeging van ether, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 193 - 197°0 werden verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van methanol en ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 10 197 - 198°0.

Voorbeeld XVII

9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4—d1Γ2lbenzaze-nine

In vijf gelijke porties werden 21 g (200 mmol) 15 formamidine acetaat en 32,5 ml (135 mmol) van een 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 7»2 g (20 mmol) 8-chloor-1 - ( 2-chloorf enyl )-3.4-dihydro-4- [ ( dimethylamino )me;t£y-leen]-5H-2-benzazepin-5-on in 270 ml methanol en 270 ml 20 dichloormethaan. De oplossing werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplos-sing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een amberkleurige olie werd verkregen. Zuivering door 25 kolomchromatografie (100 g silicagel; elueermiddel dichloormethaan en ethylacetaat in de verhouding 1:1) gaf een eindprodukt met een smeltpunt van 122 - 124°C.

Herkristallisatie uit ether gaf lichtgele prisma's met een smeltpunt van 122 - 125°0.

30 * Voorbeeld XVIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-isonrop.yl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenine

Een mengsel van 3*5 g (10 mmol) 1-(2-chloorfenyl)- 3,4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-35 5-on, 4,8 g (40 mmol) isobutyramidine-hydrochloride, 10 ml (41 mmol) van een 4,12 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat en 100 ml methanol werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-40 thaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd 3003715

2U

en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Kristallisatie van de olie met ether gaf een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 127 - 129°C. Herkristallisatie uit een mengsel van ether 5 en petroleumether gaf kleurloze staven met een smeltpunt van 127 - 129°C.

Voorbeeld ΧΙΣ 2-Amino-9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2l-benzazenine 10 In twee gelijke porties werden 14,4 g (80 mmol) guanidine-carbonaat en 20 ml (82 mmol) van een 4,12 molai-re methanoloplossing van natriummethanolaat in 90 minuten toegevoegd aan een oplossing van 3*6 g (10 mmol) 8-chloor- 1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-15 5H-2-benzazepin-5-on in 100 ml methanol. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsul-faat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Kristallisatie van 20 de olie uit dichloormethaan gaf een witte vaste stof met een smeltpunt van 240 - 241°C. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf kleurloze naalden met een smeltpunt van 240 - 241°C.

Voorbeeld XX

25 7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H--pyrimidor5.4-dlΓ2l benzaze- nine methaansulfonaat

In vier gelijke porties werden 7*2 g (76 mmol) aceetamidine-hydrochloride en 18 ml (80 mmol) van een 4,46 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 30 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 4,5 g (14 mmol) 1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on in 180 ml methanol en 180 ml dichloormethaan. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing 35 werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een amberkleurige olie werd verkregen. De amberkleurige olie werd opgelost in een mengsel van 15 ml isopropanol en 1,3 g 04 mmol) methaansulfonzuur en de isopropanol werd 40 bij een verminderde druk verwijderd. Het residu werd ge- 8000715 31

kristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloormethaan, waarbij een lichte vaste stof met een smeltpunt van 147 - 151°c werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf gele prisma's 5 als het half-hydraat met een smeltpunt van 159 - 160°C. Voorbeeld XXI

2-Methvl-7-fenyl-5H--pvrimidor5.4-dlf2lbenzazepine dihy-drochloride

In vijf gelijke porties werden 9,0 g (95 mmol) 10 aceetamidine-hydrochloride en 22,5 ml (0,1 mol) van een 4,46 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in 5 uren toegevoegd aan een oplossing van 4,5 g (15 mmol) 1-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]5H-2-benzazepin-5-on in 180 ml methanol en 180 ml dichloorme-15 thaan.

De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd in een overmaat 6 °/o 20 methanolisch waterstofchloride opgelost en het oplosmiddel werd bij een verminderde druk tot droog verwijderd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloormethaan, waarbij een witte vaste stof met een smeltpunt van 211 - 221°0 werd verkregen. Herkristallisa-25 tie uit een mengsel van methanol en ether gas witte schilfers met een smeltpunt van 217- 227°C.

Voorbeeld XXII

9-Chloor-7-2-(chloorfenvl)-2-methvl-5H-pyrimidor 5.4-dl Γ2lbenzazenine-6-oxide 30 Een oplossing van 2,0 g (5,6 mmol) 9-chloor-7- (2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5*4—d][2]henzazepine en 2,2 g (10,8 mmol) 85 % m-chloorperbenzoezuur in 100 ml dichloormethaan werd 21 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De dichloormethaanoplossing werd met koud verdund 35 water bevattend natriumhydroxide gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Zuivering door plug-filtratie (silicagel, 25 g, elueermiddel 1000 ml van een mengsel van gelijke delen ether en dichloormethaan) gaf een kleur-40 loze vaste stof met een smeltpunt van 215 - 216°C.

f D f) 7 1 Ά 32

Voorbeeld XXIII

q-Chloor-7-(2-chloorfenTl)-2-met]iYl-5H-oyriinidor 5.4-dl Γ2lbenzazepinë-3.6-dioxide

Een oplossing van 3,8 g (10,7 mmol) 9-chloor-7-5 (2-chloorfeny1)-2-methy1-5H-pyrimido[5·4-d][2]benzaz epine en 9»6 g (4-7 mmol) 85 % m-chloorperbenzoëzuur in 400 ml dichloormethaan werd 55 uren bij omgevingstemperatuur geroerd· De dicbloormethaanoplossing werd met koud verdund water bevattend natriumhydroxide gewassen, met watervrij 10 natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd· Zuivering door plug-filtratie (sili-cagel 25 g; elueermiddelen 400 ml 1 : 1 ether : dichloormethaan gevolgd door 200 ml 9 : 1 dichloormethaan : methanol) gaf een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 15 241 - 245°0.

Voorbeeld XXIV

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H-pyri-midoF 5.4-dlf 2~lbenzazepine-dihydrochloride

Een mengsel van 3*7 g (10,5 mmol) 9-chloor-7-(2-20 chloorf enyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz azepine, 1,3 g zinkstof en 40 ml azijnzuur in 90 ml dichloormethaan werd bij -15°0 tot -20°C 30 minuten geroerd. Het mengsel werd over hyflo gefiltreerd en het filtraat werd alkalisch gemaakt met koud verdund water bevattend natriumhydroxide 25 en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaan-oplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een gele olie verkregen werd. De gele olie werd gekristalliseerd uit een overmaat S~% methanolisch waterstofchloride, waar-30 bij de bovengenoemde verbinding verkregen werd als een witte vaste stof met een smeltpunt van 272 - 274°C. Her-kristallisatie uit methanol gaf kleurloze staven met een smeltpunt van 272 - 274°C.

Een monster van het hiervoor vermelde produkt werd 35 verdeeld tussen verdund water bevattend natriumhydroxide en dichloormethaan. De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit ether, waarbij de vrije base als crème-kleurige pris-40 ma's met een smeltpunt van 176 - 177°C verkregen werden.

8000715 33

Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in azijnzuur onder toepassing van waterstof over een vóór gehydroge-neerde platinaoxide-katalysator worden twee equivalenten · waterstof verbruikt, waarbij na opwerking de tetrahydro-5 verbinding beschreven in voorbeeld XL verkregen wordt.

Deze tetrahydroderivaten vertonen eveneens bruikbare CHS eigenschappen.

Voorbeeld XXV

8-Chloor-1-(2-chloorfenvl)-3.4-dihydro-4-F (dimethylamino)-10 methyleenl-5H-2-benzazenin-5-on

Een mengsel van 18,6 g (61 mmol) 8-chloor-3.4-di-hydro-1-(2-chloorfenyl)-5H-2-benzazepin-5-on en 14-9 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 12 uren voorzichtig tot ongeveer 50°C verwarmd. Het mengsel werd bij een 15 verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en dichloorme-thaan, waarbij het eindprodukt als een gele vaste stof met een smeltpunt van 170 - 171°0 werd verkregen. Herkristal-lisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 20 170 - 171°C.

Voorbeeld XXVI

1-(2-chloorfenyl)-3.4-dihydro-4-r (dimethylamino )methyleenl-5H-2-benzazenin-5-on

Een mengsel van 3*4 g (12,5 mmol) 1-(2-chloorfe-25 nyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on en 28 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 2 uren onder terugvloei-koeling gekookt. Het mengsel werd bij een verminderde druk geconcentreerd en de verkregen vaste stof werd met ether samengewreven voor het verkrijgen van een taankleurige 30 vaste stof met een smeltpunt van 155 “ 157°C. Herkristal-lisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 158 - 159°0.

Voorbeeld XXVII

3.4-Dihvdro-1-fenvl-4-Γ(dimethylamino)methvleen1-5H-2-35 benzazepin-5-on

Een mengsel van 5*2 g (22 mmol) 3.4-dihydro-1-fe-nyl-5H-2~benzazepin-5-on en 43 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt.

Het mengsel werd bij een verminderde druk tot droog ge-40 concentreerd. Het residu werd gekristalliseerd met ether, 8000715 J-r waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 131 -133°C werd verkregen. Herkristallisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 131 - 132°C.

Voorbeeld XXVIII

5 9-Chloor-7-C2~chloorfenvl)-2-Cmethvlthio)-5H-pvrimido-Γ 5,4-1 Γ 2lbenzazenine

Een mengsel van 1,1 g (3,0 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4—d][2]benzazepin-2-thiol, 1,0 ml (10 mmol) dimethylsulfaat, 20 ml 1 N natriumhydro-10 xide en 10 ml ethanol werd 15 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd bij een verminderde druk, waarbij een olie verkregen werd. 15 Kristallisatie uit ether gaf kleurloze prisma's met een smeltpunt van 187 - 188°C.

Voorbeeld ΧΣΙΣ 9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-(methvlthio)-5H-pyrimido-Γ 5.4-1 Γ 2lbenzazepine-methaansulfonaat 20 Het methaansulfonaatzout van 9-chloor-7-(2-chloor- f eny1)-2-(methylthio)-5H-pyrimido[5.4—d][2]b enz az epine werd bereid door de toevoeging van equimolaire hoeveelheden van de hiervoor genoemde verbinding en methaansulfonzuur aan methanol en door precipitatie van het verkregen 25 zout door de toevoeging van ether. Herkristallisatie uit ethanol gaf crèmekleurige naalden met een smeltpunt van 165 - 166°C.

Voorbeeld XXX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-pvrimidoΓ5.4--d1f 2lbenzaze-30 nine-2-thiol

Een mengsel van 2,8 g (7»8 mmol) 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3.4—dihydro-4— [(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on, 2,8 g (37 mmol) thioureum en 8,0 ml (32 mmol) van een 4-,0 molaire methanoloplossing van na-35 triummethanolaat in 80 ml methanol werd 18 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met ether geëxtraheerd. De water bevattende laag werd met azijnzuur geneutraliseerd en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water-4-0 vrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk 8000715 35 geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 238 - 239°C werd verkregen. Herkristallisatie uit tetrahydrofuran gaf gele kristallen met een smeltpunt van 232 - 234°C.

5 Voorbeeld XXXI

Bereiding van 9-chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimido- Γ5«4-d1F 2]benzazepin-2-ol

Een oplossing van 1,2 g (0,00354- mol) 9-chloor-7- (2-fluorfenyl)-2-amino-5H-pyrimido[5.4—d][2]benzazepine in zuur 10 20 ml geconcentreerd zwavel en 20 ml water werd 12 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna gekoeld. Na de toevoeging van ijs werd bet reactiemengsel alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met 100 ml dichloormethaan. De vaste stoffen werden door filtratie 13 verzameld en herkristalliseerd uit dichloormethaan/metha-nol, waarbij bet eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met een smeltpunt van 297 - 299°C (ontleding).

Het dichloormethaanextract werd gedroogd, verdampt en bet residu werd herkristalliseerd uit dichloormethaan/methanol, . 20 . waarbij een additionele hoeveelheid produkt verkregen werd.

Voorbeeld XXXII

Bereiding van 2.9-dichloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-Γ5.4-dlΓ2lbenzazenine

Een oplossing van 1,0 g (0,00294- mol) 9-chloor-25 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4—d][2]benzazepin-2-ol in 5 ml fosforoxychloride werd op een stoombad 4 uren verhit en tot droog ingedampt. De vaste stof werd uit dichloorme-thaan/ether gekristalliseerd en het precipitaat werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 40 ml van een ver-30 zadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd gedroogd, ingedampt en uit ether gekristalliseerd. Herkristallisatie uit dichloormethaan/ether gaf het eindprodukt als prisma’s met een gebroken wit kleur met een smeltpunt van 157 - 160°C.

35 Voorbeeld XXXIII

Bereiding van 9-chloor-N-methvl-7-(2-fluorfenyl)-5Η-·ργ-rimidoF5.4-dll 2lbenzazenine-2-amine

Een oplossing van 1 g (0,00279 mol) 2.9-dichloor- 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine in 4 ml 40 N.N-dimethylformamide werd in een ijsbad gekoeld en met 8000715 36 methylamine verzadigd. Na 64 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 50 ml ijswater toegevoegd en werd het reactieprodukt gefiltreerd. Het neerslag werd verdeeld tussen 50 ml dichloormethaan en 50 ml water en de organi-5 sche laag werd met 25 ml van een zoutoplossing gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De olie werd uit ether gekristalliseerd en vervolgens herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether en daarna uit methanol, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met een 10 smeltpunt van 172 - 179°0.

Voorbeeld XXXIV

Bereiding van 9-chloor-N.N-dimethyl-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimidof 5.4-dlf 2lbenzazepine-2-amine

Een oplossing van 4,0 g (0,0112 mol) 2,9-dichloor-15 7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5»4-d][2]benzazepine in 15 ml N.N-dimethylformamide werd in een ijsbad gekoeld en met dimethylamine verzadigd. Na 18 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 80 ml ijswater toegevoegd en werd het precipitaat door filtratie verzameld en tweemaal 20 herkristalliseerd uit methanol, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte staven met een smeltpunt van 175 - 179°C.

Voorbeeld XXXV

Bereiding van 9-fluor-7-(2-fluorfenyl)-N-(5-N.N-dimethyl-25 aminopropyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2lbenzazepin-2-amine

Aan 5,5 g (0,00978 mol) 2.9-dichloor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido£5.4-d][2]benzazepine in 7 ml N.N-dimethylformamide werden 2,7 ml (0,0215 mol) 3-dimethylamino-propylamine toegevoegd, terwijl het reactieprodukt in een 30 ijsbad werd gekoeld. Na 66 uren op omgevingstemperatuur gehouden te zijn werden 50 ml ijswater toegevoegd en werd het reactieproduJrt gefiltreerd. Het neerslag werd opgelost in 50 ml dichloormethaan, gewassen met 40 ml water en ingedampt. De olie werd opgelost in verdund zoutzuur en op 35 een pH van 2 gebracht met ammoniumhydroxide. De zure oplossing werd met tweemaal 50 ml dichloormethaan geëxtraheerd en de zuurlaag werd vervolgens alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en met 75 ml dichloormethaan geëxtraheerd, dat werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristal-40 liseerd en herkristalliseerd uit ether/benzine, waarbij 8 0 0 0 7 1 5 37 witte naalden met een smeltpunt van 90 - 101°C werden verkregen.

Voorbeeld XXXVI

Bereiding van 9-chloor-2-inethoxY-7-(2-f luorfenvl)-5H-pvri-5 midoF 5.4-dir2lbenzazepine

Aan 25 ml methanol werden 1,0 g (0,00279 mol) 2.9-dicliloor-7“(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz~ azepine en 0,18 g (0,00535 mol) natriummethanolaat toegevoegd. Het reactieprodukt werd 18 uren geroerd en tot 10 droog ingedampt. De vaste stof werd in 50 ml dichloormethaan opgelost, met 40 ml water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De olie werd gekristalliseerd en herkris-talliseerd uit ether/benzine en vervolgens uit ether, waarbij het eindprodukt verkregen werd als witte prisma's met 15 een smeltpunt van 137 ~ 141°0.

Voorbeeld XXXVII

9-0hloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4-dlf 2~lbenzazepine Een mengsel van 34,2 g (0,1 mol) 8-chloor-3.4-di-hydro-1-(2-fluorfenyl)-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-20 2-benzazepin-5-on, 62,4 g (0,6 mol) formamidine-acetaat en 35 g (0,63 mol) natriummethanolaat in 700 ml methanol werd bij omgevingstemperatuur 3 uren geroerd, terwijl stikstof door de oplossing werd geborreld. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De 25 dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een rode olie werd verkregen. De olie werd gesuspendeerd in kokende hexaan en de hexaanoplossing werd gedecanteerd. Na koeling werd het eindprodukt door filtratie ver-30 zameld. Herkristallisatie uit cyclohexaan gaf gebroken

witkleurige kristallen met een smeltpunt van 123 - 125°C. Voorbeeld XZXVIII

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-dlf 21-benzaze-pine-6-oxide 35 £en oplossing van 3»2 g (10 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorfenyl)-5H-pyrimido[5-4-d][2]benzazepine, 3 g (15 mmol) 85 % m-chloorperbenzoëzuur in 100 ml dichloormethaan werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd met een overmaat ijskoud verdund natriumhydroxide 40 gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en over 8000715 38 hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd bij een verminderde druk droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dich.loormeth.aan en ether, waarbij een onzuiver produkt met een smeltpunt van 185 - 186°C 5 werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van di-chloormethaan en ether gaf het zuivere produkt met een smeltpunt van 187 - 188°C.

Voorbeeld XXXIX

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H--pyrimidor 5.4-d~lf 2lbenzazepin-10 5-ol-acetaat

Een mengsel van 2,5 6 (7»4 mmol) 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzazepine-6-oxide en 50 ml azijnzuuranhydride werd 24 uren op een stoombad verhit. Het reactiemengsel werd bij een verminderde druk tot 15 droog geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het onzuivere produkt met een smeltpunt van 197 - 198°C werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether gaf het zuivere produkt als créme-kleurige 20 prisma's met een smeltpunt van 200 - 201°C.

Voorbeeld XL

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-4.5.6.7-tetrahydro-2-methvl-1H-DYrimidoi 5.4-dlT 2lbenzazenine-hvdrochloridezout

Een oplossing van 3.»8 g (10,7 mmol) 9-chloor-25 7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido[5-4-d][2]benzazepine in 50 ml azijnzuur werd bij omgevingstemperatuur en atmosferische druk bij aanwezigheid van 0,5 g voorgehydrogeneerd platinaoxide gehydrogeneerd. Na 3 uren was ongeveer 500 ml (ongeveer 2 equivalent) waterstof geabsorbeerd en de kata-30 lysator werd door filtratie afgescheiden. Het filtraat werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het re- cLi sidu werd in chloormethaan opgelost, met' een overmaat verdund ijskoud natriumhydroxide gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. De dichloormethaanoplossing werd 35 verdund met een overmaat methanolisch waterstofchloride en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd samengewreven met isopropanol en het onzuivere produkt werd door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol gaf het zuivere produkt met een smeltpunt van 275 - 276°C.

8000715 39

Voorbeeld XLI

2-Amino-9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-nvrimidor 5.4-dli 21-benzazepinè-6-oxide

In twee gelijke porties werden 28 g (150 mmol) 5 guanidine-carbonaat en 38 ml (Ί5° mmol) van een 4,09 mo-lair metbanoloplossing van natriummethanolaat in een periode van 2 uren toegevoegd aan een oplossing van 7,0 g (20 mmol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3*4-dihydro-4-[(dime-thylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide in 10 210 ml methanol· Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een rode vaste stof verkregen werd, Herkristallisatie uit een mengsel van me-15 thanol en ethylacetaat gaf het produkt als fijne gele naalden met een smeltpunt van 320 - 323°C.

Voorbeeld XIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihvdro-2.6-dimethvl-5H-nvrimidor 5.4-dlf2lbenzazenine 20 Sen mengsel van 4 g (11 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor- fenyl)-6.7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaze-pine in 2 ml 88 % mierezuur en 2 ml van een 37>5-procents oplossing van formaldehyde werd 3 uren op het stoombad verhit. Het reactiemengsel werd in een overmaat verdund ijs-23 koud natriumhydroxide gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij een onzuiver produkt verkregen werd met 30 een smeltpunt van 155 - 156°C. Herkristallisatie uit ether gaf het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 156 - 157°0·

Voorbeeld XLIII

8-Chloor-(2-fluorfenvl)-3.4-dihvdro-4-Γ(dimethylamino)-35 methvleen1-5H-2-benzazepin-5-on

Methode A. Een mengsel van 7,2 g (25 mmol) 8-chloor- 1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazopin-5-on en 50 ml dimethylformamide-dimethylacetaal werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd onder een ver-40 minderde druk geconcentreerd, waarbij taahkleurige kristal- 8000715 40 len verkregen werden. Herkristallisatie uit ether gaf gele prisma's met een smeltpunt van 228 - 233°C.

Methode B. Een mengsel van 10 g (35 mmol) onzuiver 8-chloor-3«4-dihydro-(2-fluorfenyl)-5H-2-benzazepin-5-on 5 en 10 g (84 mmol) dimethylformamide-dimethylacetaal in

10 ml dimethylformamide werd 12 uren bij' omgevingstemperatuur geroerd. Het verkregen precipitaat werd door filtratie verzameld en achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen, waarbij taankleurige kristallen verkregen werden, die 10 in elk opzicht-identiek waren aan een authentiek monster. Voorbeeld XLIV

8-Chloor-1-fenyl-5.4-dihvdro-4-f(dimethvlamino)methvleen1-5H-2-benzazenin-5-on

De bereiding van 8-chloor-1-fenyl-3«4-dihydro-15 4-[ (dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor- 1-(2-fluorfeny1)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen] -5H-2-benzazepin-5-on (methode A), waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 180 - 183°C werden verkregen.

20 Voorbeeld ZIV

8-Chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4~dihTdro-5H-2-benzazenin-5-on-oxide

Een mengsel van 6,4 g (22 mmol) 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on en 6,4 g 25 (54 mmol) m-chloorperbenzoëzuur in 350 ml dichloormethaan

werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De dichloor-methaanoplossing werd met verzadigd water bevattend natrium-water stofcarbonaat en water gewassen, met watervrij na-triumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk gecon-30 centreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. De olie werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en petro-leumether, waarbij prisma's met een gebroken wit kleur met een smeltpunt van 166 - 168°C werden verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan 35 gaf kleurloze prisma's met een smeltpunt van 168 - 170°C. Voorbeeld XLVI

8-Chloor-1-(2-chloorfenYl)-:5.4-dihvdro-5H-2-benzaze'Din- 5-on-oxide

De bereiding van 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3.4-40 dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide werd op dezelfde wij- 8 o o o715 41 ze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor-1-(2-fluor-fenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-oxide, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 184 - 187°^ werden verkregen.

5 Voorbeeld XLVII

8-Chloor-1-(2-fluorfenvl)-3.4-dihvdro-4-Γ(dimethylamino)- methyleen1-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide

Sen mengsel van 3»4- g (11 mmol) 8-chloor-1-(2- fluorfenyl)-3.4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide en 10 26 ml dimethylformamide-dimethylacetaal werd 12 uren bij met

omgevingstemperatuur geroerd.. Het mengsel werd/ether verdund en bet neerslag verzameld, waarbij een gele vaste stof met een smeltpunt van 175 - 178°C werd verkregen. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en ethylace-15 taat gaf gele naalden met een smeltpunt van 195 - 194°C. Voorbeeld XIiVIII

8-Chlo or-1-(2-chlo orfenvl).4-dihvdro-4-Γ(dimethvlamino)-methvleen1-5H-2-benzazenin-5-on-2-oxide

De bereiding van 8-chloor-1-(2-chloorfenyl)-3*4-20 dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on- 2-oxide werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 8-chloor-1-(2-fluorfenyl)-3.4-dihydro-4-[(dime-thylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxide, waarbij gele prisma's met een smeltpunt van 196 - 198°C werden 25 verkregen.

8000715 42

Voorbeeld XLIX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-2-methyl-5H-nyrimidoΓ 5.4-d1 Γ2l-benzaze-pin-6-oxide

Een mengsel van 1 g (2,8 mmol) 8-chloor-1-(2-chloor-5 f enyl)-4-[ (dimethylamino)methyleen]-3.4-dihydro-5H-2-benz-azepine-5-on-2-oxide, 1,0 g (11 mmol) aceetamidine-hydro-chloride en 2,0 ml (9,9 mmol) van een 4,46 molaire methanol-oplossing van natriummethanolaat in een mengsel van 20 ml methanol en 20 ml dichloormethaan werd 2 uren bij omge-10 vingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-thaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij na-triumsulfaat'gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Herkristallisatie van het residu uit 15 een mengsel van ether en dichloormethaan gaf een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 215 - 216°C.

Voorbeeld L

9-6hloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzazenin-

5-0I

20 Een oplossing van 3,7 g (9,7 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepin-5-ol acetaat in een mengsel van 25 ml tetrahydrofuran, 50 ml methanol en 2 ml 3H natriumhydroxide werd 0,5 h bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten 25 en met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische laag

werd afgescheiden, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij een onzuiver produkt verkregen werd, dat 30 bij 186 - 188°C smolt. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf het produkt als crèmekleurige prisma's met een smeltpunt van 196 - 198°C. Voorbeeld LI

9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-Oyrimidor 5.4—dl Γ2lbenzaze-35 nine-6-oxide

Een oplossing van 6,8 g (20 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5*4-d][2]benzazepine, 6 g (30 mmol) 85 % m-chloorbenzoëzuur in 200 ml dichloormethaan werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel 40 werd met een overmaat ijskoud verdund natriumhydroxide ge- 8000715 43 wassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en over hyflo gefiltreerd. Het filtraat werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij 5 een onzuiver produkt verkregen werd met een smeltpunt van 228 - 229°C. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloor-methaan en ether gaven het produkt met een smeltpunt van 216 - 21?°C.

Voorbeeld Lil 10 9-Chloor~7-(2-chloorfenvl)-5H-ovrimidor 5.4-dlf 21benzazenin- 5-ol acetaat

Een mengsel van 3 S (8 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfe-nyl)-5H-pyrimido[5*4-d][2]benzazepine-6-oxide en 50 ml azijnzuuranhydride werd 22 uren op een stoombad verhit. Het 15 reactiemengsel werd bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd en het residu werd uit een mengsel van di-chloormethaan en ether gekristalliseerd, waarbij een produkt verkregen werd met een smeltpunt van 211 - 212°C. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en ether 20 gaf het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 211 - 212°C.

Voorbeeld LIII

9-Chloor-7-C2-chloorfenvl)-5H-pvrimidor5.4-1r2lbenzazenin- 5=2i 25 Een oplossing van 4,8 g (12 mmol) 6-chloor-7-(2- chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepin-5-ol acetaat in een mengsel van 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml methanol en 4 ml 3 E- natriumhydroxide werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijs-30 water gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij een produkt verkre-35 gen werd met een smeltpunt van 105 - 117°0. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en aceton gaven het zuivere produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 174 - 175°0.

8000715 44

Voorbeeld LIY

9-Chloor-7- ( 2-fluorfenvl)-2-(4-methvl-1 -pinerazinvl )-5H-•Dyrimidof 5.4—dlf 2lbenzazepine-hvdrochloride

Aan een oplossing van 3»0 g (0,00838 mol) 2.9-di-5 chloor—7” ( 2-f luorf eny 1) -5H-pyrmido [5*4][2]b enz az ep ine in 8 ml N.N.dimethylformamide werden 2 g (0,02 mol) N-methylpiperazine toegevoegd. Na 20 uren werden 40 ml ijswater aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens werd gefiltreerd. De vaste stof werd verdeeld tussen 50 ml 10 dichloormethaan en 50 ml 1 N zoutzuur en de pH werd met ammoniumhydroxide op 1 - 2 ingesteld. Het verkregen neerslag werd gefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit methanol, waarbij witte prisma's verkregen werden met een smeltpunt 187 - 194°C. De zure laag werd alkalisch gemaakt 15 met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met 100 ml dichloormethaan, die werd gedroogd en verdampt. De olie werd met 1 N zoutzuur aangezuurd, met ammoniumhydroxide op een pH van 1-2 ingesteld, gekoeld en gefiltreerd. Het precipi-taat werd herkristalliseerd uit methanol, waarbij een ver-20 dere hoeveelheid produkt verkregen werd.

Voorbeeld LV

9-Chloor-2-methoxv-7-(2-fluorfenvl)-5H-Ovrimidor 5.4-dl '2lbenzazenine

Aan 25 ml methanol werd 1,0 g (0,00279 mol) 2.9-di-25 chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine en 0,18 g (0,00335 mol) natriummethanolaat toegevoegd. Het mengsel werd 18 uren geroerd en tot droog ingedampt. De vaste stof werd opgelost in 50 ml dichloormethaan en met 20 ml water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. De 30 olie werd gekristalliseerd en herkristalliseerd uit ether/ benzine en vervolgens uit ether, waarbij witte prisma's met een smeltpunt 137 “ 141°C werden verkregen.

Voorbeeld LYI

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-Ovrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze-35 nine-2-azi.inzuur ethvlester

Aan 20 ml diethylmalonaat werden 1,9 g (16,8 mmol) kalium tert.butanolaat onder roeren onder stikstof toegevoegd en na 15 minuten werden 2,0 g (5,59 mmol) 2.9-di-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine 40 8 0 0 0 7 1 5 4-5 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren op 110°C en 4- uren op 140°C gehouden. IJs werd aan het reactienengsel toegevoegd, dat vervolgens werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met 100 ml ether. De etherlaag werd geëxtraheerd met 25 ml 3 H zoutzuur en de samengevoegde zure 5 lagen werden alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en met 2 x 100 ml ether geëxtraheerd. De oplossing werd gedroogd, over houtskool gefiltreerd en tot een klein volume geconcentreerd. Petroleumether werd toegevoegd en het produkt werd gefiltreerd en herkristalliseerd uit dezelfde oplos-10 middelen, waarbij witte staafjes werden verkregen met een smeltpunt van 98 τ 103°C.

Voorbeeld LVII

9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-PYrimidof 5.4-dli~2lbenzaze-pine-2-azi.inzuur 15 Een oplossing van 4,0 g (9*76 mmol) 9-chloor-7-(2- fluorf enyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaz epine-2-azijnzuur ethylester in 30 ml ethanol en 25 ml 1 N natriumhydroxide werd 3 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd verdeeld tussen 73 ml water en 75 ml ether. De alkalische 20 laag werd aangezuurd met azijnzuur en met tweemaal 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd, die werd gedroogd en verdampt. De verkregen olie werd uit methanol gekristalliseerd en herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether/petroleum-ether, waarbij gebroken witkleurige prisma's met een smelt-25 punt van 138 - 140°C werden verkregen.

Voorbeeld LVIII

9-Chloor-7-C2-fluorfenvl)-N-methyl-5H-pvrimidor 5.4-dlf2l-benzazeoine-2-aceetamide

Methylamine werd geborreld in een oplossing van 2,6 g 30 (6,34 mmol) 9-chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5-4][2]- benzapine-2-azijnzuur ethylester in 60 ml ethanol gedurende 10 minuten. Na 18 uren bewaren werd het reactieprodukt ingedampt en het residu verdeeld tussen 75 ml dichloormethaan en 50 ml water. De organische laag werd gedroogd en 35 ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd en vervolgens herkristalliseerd uit dichloormethaan/ether, waarbij witte staafjes verkregen werden met een smeltpunt van 175 - 177 σ· 8000715 *+σ

Voorbeeld LIS

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pYrimido-i 5.4-dli 2~lbenzaze-pine

Een mengsel van 90,5 g (0,25 mol) 8-chloor-1-(2-^ chloorfenyl)-3.4-<dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepine-5-on, 100 g (0,96 mol) formamidine acetaat en 1,0 liter formamide werd 16 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld. Het neerslag werd met water gewassen en tot constant gewicht gedroogd, waarbij gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 120 - 121°C werden verkregen. ,

Voorbeeld LX

9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf 2lbenzaze->j^ pine-6-oxide

Een mengsel van 0,4 g (1,1 mmol) 8-chloor-1-(2-fluor-fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepine-5-on, 1,0 g (9,6 mmol) formamidine acetaat en 20 ml formamide werd 6 uren op een stoombad verhit. Het 2q mengsel werd op ijs gegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij' een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalliseerde met de toevoeging van een mengsel van ether en dichloor-2^ methaan, waarbij gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 186 - 188°C werden verkregen.

Voorbeeld LXI

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-pvrimidor 5.4-d~iï2lbenzaze-pine-6-oxide

Een mengsel van 0,4 g (1,1 mol) 8-chloor-1-(2-chloor-fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-on en 1,0 g (9,6 mmol) formamidine acetaat in 20 ml formamidine werd 7 uren op een stoombad verhit. Het mengsel werd op ijs gegoten en met dichloormethaan geëxtra-^ heerd. De dichloormethaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd met ether samengewreven, waarbij een gebroken witkleurige vaste stof met een smeltpunt van 215 - 217°C werd verkregen.

8000715 47

Voorbeeld LXII

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-Oyrimidof 5.4-dlf 2lbenzazepine Een mengsel van 0,5 g (1,3 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-5H-pyrimido[5«4-d][2]benzazepine-6-oxide en 1,0 ml 5 (10 mmol) fosfortrichloride in 20 ml dichloormethaan werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd gekoeld, op ijs gegoten, alkalisch, gemaakt met ammoniumhy:^ droxide en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-thaanoplossing werd met water gewassen, met watervrij na-10 triumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalliseerde na toevoeging van ether, waarbij' kleurloze prisma's met een smeltpunt van 121 - 123°C werden verkregen.

Voorbeeld IXEII

15 9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-nvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazeuine Een mengsel van 0,5 g (1,5 mmol) 9-chloor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine-6-oxide en 1,0 ml (10 mmol) fosfortrichloride in 20 ml dichloormethaan werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd 20 op ijs gegoten, alkalisch gemaakt met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met dichloormethaan, De dichloormethaanoplos-sing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij gebroken witkleurige 25 kristallen met een smeltpunt van 122 - 124°C werden verkregen.

Voorbeeld LXIV

9-Chloor-7-(2-fluorfenvl)-5H-pyrimidor 5.4-dlf2lbenzazenine- 2-thio1-6-oxide 50 Een mengsel van 1,5 g (4 mmol) 8-chloor-1-(2-fluor- fenyl)-3.4-dihydro-4-[(dimethylamino)methyleen]-5H-2-benzazepin-5-one-2-oxide, 1,5 g (20 mmol) thioureum en 5 ml van een 4 molaire methanoloplossing van natriummetha-nolaat in 30 ml methanol werd 5 uren bij omgevihgstempera-35 tuur geroerd. Het mengsel werd in water gegoten en met ether geëxtraheerd. De water bevattende oplossing werd met azijnzuur aangezuurd en met dichloormethaan geëxtraheerd.

De dichloormethaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogde$ij een verminderde druk geconcentreerd. Het 40 residu werd samengewreven met dichloormethaan, waarbij een 8000715 48 oranje-kleurige vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie uit dichloormethaan gaf het produkt als oranje kristallen met een smeltpunt van 323 - 325°C (ontleding).

Voorbeeld EXV

5 9-Chloor-7-(2-chlo orf env1)-6.7-dihydro-5H-pyrimido Γ 5.4-d Ί Γ 2lbenzazepine

Een mengsel van 68 g (0,2 mol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-5H-P7riJnido[5.4-d][2]benzazepine, 27 g zinkstof en 250 ml azijnzuur in 600 ml dichloormethaan werd 2 uren bij 10 -30°C geroerd. Het mengsel werd over hyflo gefiltreerd in een geroerd mengsel van 600 ml geconcentreerde ammoniumhy-droxide en 500 ml ijs. De dichloormethaanoplossing werd afgescheiden, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk geconcentreerd. Het residu kristalli-15 seerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het produkt verkregen werd als een kleurloze vaste stof. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaf het produkt als kleurloze naalden met een smeltpunt van 169 - 170°C.

20 Voorbeeld LXVI

9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-r(4-methylfenyl)-sulfonyl1-5H-pyrimidof 5.4-d1f2lbenzazepine

Een oplossing van 14,5 g (42 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfeny'l)-6.7-dihydro-5H-pyrimido[5 »4-d][2]benzazepine, 25 14,5 g (76 mmol) p-tolueensulfonylchloride, 30 ml pyridine en 0,3 g 4-dimethylaminopyridine in 300 ml dichloormethaan werd 24 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met een overmaat verdund ijskoud zoutzuur en verdund water bevattende natriumhydroxide gewassen. De dichloorme-30 thaanoplossing werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu kristalliseerde uit een mengsel van dichloormethaan en ether, waarbij het produkt verkregen werd als een witte vaste stof met een smeltpunt van 200 - 201°C. Herkristalli-35 satie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaven het produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 200 - 201°C.

Voorbeeld LXXVI1 9-0hloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihvdro-6-(trifluoracetyl)-40 SH-pyrimidoT 5.4-dlf 2lbenzazepine 8000715 49

Druppelsgewijze werden 5*0 ml (35 mmol) trifluorazijn-zuuranhydride toegevoegd aan een oplossing van 6,4 g (19 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-5H-pyrimi-do[5*4-d][2]benzazepine en 10 ml (12,8 mmol) pyridine in 5 75 ml dichloormethaan, die tot 0°C was gekoeld. Na 1 uur roeren werd'het mengsel in ijskoud verdund zoutzuur gegoten. De dichloormethaanoplossing werd afgescheiden, met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en hij' verminderde 10 druk geconcentreerd. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waarbij het produkt verkregen werd als roze kristallen met een smeltpunt van 178 - 179°C· Herkristallisatie uit ether gaf het produkt als gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 179 - 180°C.

15 Voorbeeld LXVIII

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-6.7-dihydro-6-f(4-methvlfenvl)-sulfonvl1-SH-nvrimido Γ5.4-dir2lbenzazepine-5-oxide

Een oplossing van 7»6 g (15 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-fenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido-20 [4.5-d][2]benzazepine en 4,0 g (20 mmol) m-chloorperbenzoë-zuur in 500 ml dichloormethaan werd 48 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd met koud verdund natriumhydroxide en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen. De dichloormethaanoplossing werd 25 met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het residu (8,2 g) werd gezuiverd door kölom-chromatografie (silicagel, 20 g; elueermiddelen dichloormethaan, daarna ethylacetaat) het dichloormethaan-elueermiddel gaf 2,0 g van het uitgangs-30 produkt als een kleurloze vaste stof. Het ethylacetaat elueermiddel gaf 2,1 g produkt als een gebroken witkleurige vaste stof met een smeltpunt van 242 - 243°0. Herkristallisatie uit een mengsel van ether en dichloormethaan gaven het produkt als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 35 243 - 244°C.

Voorbeeld LXIX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-5H-nvrimidor5.4-dlf 2lbenzaze-pine-5-oxide

Methode A. Een mengsel van 2,0 g (3,9 mmol) 9-chloor-40 7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methylfenyl)sulfonyl]- 8 η η n 7 1 r 5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine-3-oxide en 8 ml van een 4 molaire methanoloplossing van natriummethanolaat in een mengsel van 130 ml tetrahydrofuran en 180 ml methanol werd 19 uren big omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd 5 op een ijskoude natriumchlorideoplossing gegoten an met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing werd met water bevattend natriumchloride gewassen, met wa-tervrij natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chro-10 matografie (silicagel, 20 g; elueermiddelen 20 % ether in dichloormethaan vervolgens 10 % methanol in dichloormethaan) waarbij het produkt verkregen wordt in de 10 % methanol in dichloormethaan elueermiddel als een witte vaste stof. Herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en 15 ether gaven het produkt als lange kleurloze prisma's met een smeltpunt van 189 - 190°^.

Methode B. Een mengsel van 1,5 g (4,3 mmol) 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-5H-pyrimido[5.4-d][2]benz-azepine-3-oxide en 6 ml van een 5-procents dichloormethaan-20 oplossing van broom in 600 ml dichloormethaan werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt door toevoeging van 4,5 ml (32 mmol) tri-ethylamine en 10 minuten geroerd. Het mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, 25 met watervrij natriumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (silicagel 50 g; elueermiddelen dichloormethaan, vervolgens ethylacetaat, daarna 30 % tetrahydrofu-ran in dichloormethaan). Het ethylacetaat elueermiddel be-30 vatte een kleurloze vaste stof, smeltpunt 242 - 244°C, die geïdentificeerd werd als een verbinding, die ongeveer iso-meer is met de imine-binding met het produkt. Het 30 % te-trahydrofuran in dichloormethaan elueermiddel bevatte het produkt als kleurloze prisma's met een smeltpunt van 189 -35 190°C.

Voorbeeld LXX

9-Chloor-7-(2-chloorfenvl)-67-dihvdro-6-(trifluoracetvl)-5H-nvrimidor 5.4-dlf 2lbenzazeuine-3-oxide

De bereiding van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-di-40 hydro-6-(trifluorac e ty1)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzaz ep ine- 8000715 51 3-oxide werd op dezelfde wijze uitgevoerd als de bereiding van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-6.7-dihydro-6-[(4-methyl-fenyl)sulfonyl]-5-H-pyrimido[5.4-d][2]b enzaz epine-3-oxide, waarbij bet produkt verkregen werd als kleurloze kristal-5 len met een smeltpunt van 209 - 211°C.

Voorbeeld LXXI

Q-Chloor-7-(2-chloorf envl )-6.7-dibvdro~5H--pyrimidor 5 ,-4-dl Γ2lbenzazenine-5-oxide

Hen mengsel van 4,9 g (11 mmol) 9-chloor-7-(2-chloor-10 fenyl)-6.7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5.4-d] [2]benzazepine-3~oxide, 50 ml 3 H water bevattend natriumhydroxide, 100 ml ethanol en 100 ml tetrahydrofuran werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd bij verminderde druk geconcentreerd tot een klein vo-15 lume. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, waarbij een kleurloze vaste stof verkregen werd met een smeltpunt van 259- 260°C. Herkristallisatie uit tetrahydrofuran gaf het produkt als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 263 - 264°C.

8000715

Voorbeeld A

Tabletformulering (natte granulering)

Fum- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloor- 1 5 10 25 7-(2-fluorfenyl)- 5H-pyrimido-[5.4—d][2]benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5-4—d]benz-azepin-2-amine 2. lactose 202 232 261 280 5. gemodificeerd 25 55 4-5 55 zetmeel 4. voorgegelati- 20 25 30 35 neerde zetmeel 5. gedestilleerd water q.s.

6. magnesiumstea- 2 3 4-5 raat _ _ _ _ gewicht tablet 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

Procedure: 1. Heng de nummers 1 - 4 in een geschikte menginrichting.

2. Granuleer met voldoende gedestilleerd water tot een geschikte hoedanigheid. Maal.

3. Droog in een geschikte oven.

4. Maal en meng met magnesiumstearaat gedurende 3 minuten.

5. Comprimeer op een geschikte pers voorzien van geschikte stempeld.

8 0 0 0 7 1 5 53

Voorbeeld. B

Tabletformulering (directe comprimering)

Mum- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1. 2-amino-9-chloor- 1 5 10 25 7- ( 2-fluo rf enyl) - 5H-pyrimido-[5.4-d][2]-benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5.4-d]benz-azepine-2-amine 2. lactose 221 217 212 181 3¾ Avicel 45 45 45 55 4. direct gecomprimeer- 50 30 30 35 de zetmeel 5. magnesiumstearaat 3334 gewicht tablet 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

Procedure 1. Meng nummer 1 met een gelijke hoeveelheid lactose.

Meng goed.

2. Meng de nummers 3 en 4 en de resterende hoeveelheid van nummer 2. Meng goed.

3. Voeg magnesiumstearaat toe en meng 3 minuten.

4. Comprimeer op een geschikte pers, die voorzien is van geschikte stempels.

8000715

Voorbeeld C

C ap sul e-f o mulering

Num- Bestanddelen mg/ mg/ mg/ mg/ mer tablet tablet tablet tablet 1 2-amino-9-cbloor- 1 5 10 25 7-(2-fluorfeny1)-5H-py riini Ιοί 5«4-d][2]-benz-azepine of 7-fenyl-5H-pyri-mido[5·4-d]b enz -azepine-2-amine 2. lactose 203 293,5 328 372,5 3. zetmeel 30 35 4-0 30 4. talk 15 15 20 20 5. Aerosol OT 1 1,5 2 2,5 capsule vulgewicht 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg Proceduret 1. Maal de nummers 1, 2, 3 en 5 in een geschikte menger. Maal.

2. Voeg talk toe en meng goed.

3- Vul de capsules op geschikte apparatuur.

8000715

Claims

1. Pyrimido-2-benzazepinen met de algemene formule 1, waarin A een van de groepen met de formules 20 tot en met 23 voorstelt, η 5. waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep NR^^, de groep -CHp-CO-R'7, O Q ^ de groep -NH(CH2)mNR R7, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen is, o 10. waterstof, amino of di-alkylamino met een klem aantal koolstofatomen is, R^ waterstof, acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hydroxy is, X waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl, a-hydroxy-15 ethyl of acetyl is, Y waterstof of halogeen is, h c: R en R·7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal kool-stofatomen of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5“ tot 7-i‘ing vormen, 20 die een zuurstof of een zwavelatoom of de groep N-alkyl met een klein aantal koolstofatomen kan bevatten, zijn, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen of NR8R9 is, 25. en R7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof a.tomen zijn, n 0 of 1 is en m 1 tot 7 is, met dien verstande, dat 1 2 (1) ten minste van de groepen R en R waterstof is; 30 (2) wanneer R^ acyloxy met een klein aantal koolstof- atomen of hydroxy is, A de groep met formule 20, X waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl, en wanneer r"1 de groep -NH(CHP) NR8R^ voor-stelt, R en R7 elk alkyl met een klein aantal kool-35 stofatomen voorstellen; η (3) wanneer A de groep met formule 23 is en R de groep -NH(σΠ2)m2ffiSR^ voorstelt, R8 en R^ elk alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn en (4) wanneer n 1 is, R waterstof, alkyl met een klein 40 aantal koolstofatomen, alkoxy met een klein aantal 8000715 koolstofatomen, chloor, broom of de groep -CÏÏ2-C0-E^ (waarin έ7 de hiervoor vermelde betekenissen heeft) is en A de groep met formule 20 of 21 is; en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het η kenmerk, dat A de groep met formule 21, R amino, n 0, X waterstof, halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 of trifluormethyl en Y waterstof of halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35» voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het η kenmerk, dat E waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep m8^ (waarin E8 Q en E7 elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), de groep -C^-CO-R? (waarin R'7 alkoxy met een 15 klein aantal koolstofatomen is), dialkylaminoalkylamino, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mer- capto of alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen 2 is en E waterstof, amino of dimethylammo is, met dien verstande, dat 20 (1) wanneer A een groep met formule 21, -22 of 23 is, 71 of wanneer A de groep met formule 20 is en R7 acyloxy met een klein aantal koolstofatomen of hy-droxy is, E waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of NR^E^ is; 25 (2) wanneer n 1 is, A de groep met formule 21 is en η (3) wanneer A de groep met formule 21 is, R amino is, X waterstof, halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 of trifluormethyl is en I waterstof of halogeen met een atoomnummer van ten hoogste 35 is» 30 n 1 is.

4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A de groep met formule 20 en n 0 zijn.

5. Verbindingen volgens conclusie 4, met het 2 x 1 kenmerk, dat R en R7 elk waterstof zijn en E water- 35 stof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen, de groep ER^R^ (waarin R^ en E^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn), hydroxy, chloor, broom, de groep -HH(Cïïp) ER%^ (waarin R^ en R^ elk alkyl met een ^ Iü ry klein aantal koolstofatomen zijn) of de groep -CI^-CO-R' is. 40 6. Verbindingen volgens conclusie 5» met het 8000715 Λ kenmerk, dat R waterstof, amino of alkyl met een klein aantal koolstofatomen is.

7. Verbindingen volgens conclusie 4, met bet P A kenmerk, dat R waterstof is, Ήτ hydroxy is en R wa-5 terstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of de groep ÏTR^R^ (waarin Η2*- en R^ elk waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn) is.

8. Verbindingen volgens conclusie 4, met het λ % 2 kenmerk, dat R en R^ elk waterstof en R amino of 10 dialkylamino zijn.

9. Verbindingen volgens conclusie 8, m e t het o kenmerk, dat R dimethylamino is.

10. Verbindingen volgens conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat X halogeen is,

11. Verbindingen volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat X chloor is.

12. Verbindingen volgens conclusies 4 tot 11, met het kenmerk, dat Y waterstof, chloor of fluor is. 13. 9-Chlo or-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d]-20 [2]benzazepine. 14. 9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d]- [2]benzazepine. 15. 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-5H-pyrimido-[5.4-d][2]benzazepine. 25 16. 9-Ciiloor-7-(2-fluorfenyl)-N.N-dimethyl-5H-pyrimidO“ [5.4-d][2]benzazepin-4-amine· 17. 9-Chloor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]-benzazepin-2-ol. 18. 9-Chloor-N.R-dimethyl-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-30 [4.5-d][2]benzazepin-2-amine.

19. Verbindingen met de formules 2 en 12, waarin X en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en 11 R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of P Q Q Q ÏTR°R~ is, waarin R en R"7 de bij conclusie 1 vermelde bete-35 kenissen bezitten.

20. Verbindingen volgens conclusie 19» met het 11 kenmerk, dat X en Y elk chloor en R waterstof voorstellen.

21. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 40 als farmaceutisch werkzame verbindingen. 8000715

22. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 als anxiolytica en sedativa. 23. 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4-d][ 2]-benzazepine als farmaceutisch werkzame verbinding. 5 24. 9-Cbloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido-[5.4-d][2]- benzazepine als anxiolyticum en sedativum.

25. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusies 1 tot 18, met het kenmerk, dat men dergelijke verbindingen op een op zichzelf bekende wij- 10 ze bereidt.

26. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens conclusies 1 tot 18, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met de algemene formule 2, waarin X en T de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en A A 15. waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofato-

8 Q 8 9 men of NR Ry voorstelt, waarin R en Ry de bijj conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, doet ring-sluiten, of (b) een verbinding met de algemene formule 3» waarin X en 20. de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en 11 R de hiervoor vermelde betekenissen bezit, dehydro-geneert of (c) een verbinding met de algemene formule 4, waarin X en X de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 21 25 p 0 of 1 is en R een dialkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, omzet met cyaanamide, of (d) een verbinding met de algemene formule 4 omzet met een 12 verbinding met de algemene formule 5» waarin R wa-30 terstof, mercapto, alkylmercapto met een klein aantal koolstofatomen, alkyl met een klein aantal koolstof-'

8 Q 8 9. atomen of NR R^ voorstelt, waarin R en R' de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, of (e) een verbinding met de algemene formule 1a, waarin X, 1 2

35 X, E en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, reduceert, of (f) een verbinding met de algemene formule 1b, waarin X, 1 2 X, R en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, alkyleert met een alkylgroep met een klein 40 aantal koolstofatomen, of 8000715 (g) een verbinding met de algemene formule 1c, waarin p X, I en H de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en R ^ waterstof, alkyl met een klem aantal koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met een klein aantal cj koolstofatomen, NË^ *R^ (waarin R^ en R-^ elk water stof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische 5- - 7-ring vormen, die een zuurstofatoom kan bevatten), chloor, broom of de groep -CHg-CO-R^ (waarin R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit) is, met dien verstande, dat jz 2 ten minste een van de groepen R J en R waterstof moet zijn, oxydeert, of (h) een verbinding met 'de algemene formule 1d, waarin X, ^ en X de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit ten, p de hiervoor vermelde betekenissen bezit en R · mercapto of hydroxy voorstelt, alkyleert met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, of (i) een verbinding met de algemene formule 1e, waarin X en 20. de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en p de hiervoor vermelde betekenissen heeft, omzet tot de overeenkomstige 2-hydroxyverbinding, of (k) een verbinding met de algemene formule 1f, waarin X en I de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 25 omzet tot een overeenkomstige 2-chloor- of -broomver- binsing, of (l) een verbinding met de algemene formule 1g, waarin X en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 15 p de hiervoor vermelde betekenissen bezit en R ^ 30 chloor of broom voorstelt, behandelt met waterstofsulfide, met een alkylmercaptan met een klein aantal koolstofatomen, met een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, met een verbinding met de formule NR2^, waarbij R^ en R^ de bij conclusie 1 vermelde 35 betekenissen bezitten, met een verbinding met de formule I^Ë-iCI^) NR^R^, waarin R®, R^ en m de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten of met het carbanion van een 71 verbinding met de formule 24 of 25, waarin Rf alkoxy met 21 een klein aantal koolstofatomen voorstelt en R de hier-40 voor vermelde betekenissen bezit, of o η η Λ 7 4 K (m) een verbinding met de algemene formule Hl, waarin X en I de bij conclusie 1 vermelde betekenissen be-zitten en R' en p de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, omzet tot het overeenkomstige vrije zuur of 5 tot een overeenkomstig amide, alkylamide of dialkyl- amide met een klein aantal koolstofatomen, of (n) een verbinding met de algemene formule 1i, waarin Y p en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- Λ fcs ten, R waterstof, chloor, broom, alkyl met een klein h 5 10 aantal koolstofatomen, de groep KR R-', de groep -CE^-CQ-R^, de groep -NHCC^^ÏÏR^R-^, hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkyl-mercapto met een klein aantal koolstofatomen is, X' waterstof, halogeen, trifluormethyl, ethyl of acetyl Q1 15 is, R en R7 elk alkyl met een klein aantal kool- h c 7 stofatomen zijn en R , R' en R' de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, met dien verstande dat 16 2 ten minste een van de groepen R en R waterstof is, met een acyleringsmiddel met een klein aantal kool-20 stofatomen omzet, of 2 (o) een verbinding met de algemene formule 1k, waarin R en Y de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- 16 ten, X1 en R de hiervoor vermelde betekenissen bezit- >51 ten en R^ acyloxy met een klem aantal koolstofatomen 25 is, met dien verstande, dat ten minste een van de groe- 16 2 pen R en R waterstof is, hydrolyseert, of (p) een verbinding met de algemene formule 11, waarin X, p Y en R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, R^ waterstof, alkyl met een klein aantal kool-30 stofatomen, de groep NR^R^, de groep -CHp-CO-R^, de Q Q groep NH-(CH2)in-HR<^ , hydroxy, alkoxy met een klein aantal koolstofatomen, mercapto of alkylmercapto met /1 C Π Q een klein aantal koolstofatomen is en R , R , R , R ’ en R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit- 35 ten, met dien verstande, dat ten minste een van de 17 2 groepen R ' en R waterstof is, deoxygeneert, of (q) de elementen van H-Z uit een verbinding met de alge- 2 mene formule 31» waarin X', Y en R de bij conclusie Λ Q 1 vermelde betekenissen bezitten, R waterstof, al-40 kyl met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy met 8000715 een klein aantal koolstofatomen, chloor, broom of de groep -Cïïg-CO-E'7 (waarin R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen heeft) is en Z waterstof of een gemakkelijk splitsbare acylgroep voorstelt, met dien Λ Q O 5 verstande, dat ten minste een van de groepen R en R waterstof is, verwij'dert, of (r) een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, omzet tot een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyri-mido[5-4—d][2]benzazepine bereidt.

28. Geneesmiddel, dat een verbinding volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bevat.

29. Anxiolytisch en sedatief middel, dat een verbin ding volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bevat.

50. Geneesmiddel, dat 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat.

51. Anxiolytisch en sedatief middel dat 9-chloor-7- (2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2]benzazepine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan bevat.

52. Toepassing van verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 bij de bestrijding of het voorkomen 25 van ziekten.

55. Toepassing van verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 voor het bestrijden of voorkomen van benauwdheid en opwinding.

54. Toepassing van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-py- 50 rimido[5.4-d][2]benzazepine of van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan bij het bestrijden of voorkomen van ziekten.

55. Toepassing van 9-chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-py-rimido[5.4-d][2]benzazepine of van farmceutisch aanvaard- 55 bare zuuradditiezouten ervan bij het bestrijden of voorkomen van benauwdheid en opwinding.

56. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 12 en 14 tot 18 voor zover bereid volgens de werkwijze van conclusie 24 of volgens een voor de hand liggend chemisch equi- 40 valent daarvan. 8000715 OeL 37· 9-Chloor-7-(2-chloorfenyl)-5H-pyrimido[5.4-d][2 jbenz-azepine, bereid volgens de werkwijze van conclusie 25 of volgens een voor de hand liggend chemisch equivalent daarvan. ****** 8000715