NL8000345A - Nieuwe trifluormethyl-oligopeptiden, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen. - Google Patents
Nieuwe trifluormethyl-oligopeptiden, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000345A NL8000345A NL8000345A NL8000345A NL8000345A NL 8000345 A NL8000345 A NL 8000345A NL 8000345 A NL8000345 A NL 8000345A NL 8000345 A NL8000345 A NL 8000345A NL 8000345 A NL8000345 A NL 8000345A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- ala
- sheet
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title claims description 6
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- -1 t-butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 14
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 6
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- BNOODXBBXFZASF-UHFFFAOYSA-N [Na].[S] Chemical compound [Na].[S] BNOODXBBXFZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001527 leucocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
803001/vdVeken 35
Aanvraagster j DELALANDE S0A., te COURBEVOIE, Frankrijk.
Korte aanduiding: Nieuwe trifluormethyl-oligopeptiden, werkwijze voor hun "bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen o 5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe trifluormethyl- oligopeptiden, een werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen.
Meer in het bijzonder bezitten deze nieuwe verbindingen de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin -Y- of wel de groep 10 -L-Ala-, in welk geval (R, n) een van de volgende betekenissen bezit: (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluor, 0), (N, N-diethyl-amino, 0), (H, l), of wel een van de groepen -L-Pro-, -L-Phe-, -L-Val-, öf -L-Leu- voorstelt, in welk geval π = 0 en E de isopro-pylgroep voorstelt.
15 Ter vereenvoudiging worden in het hiernavolgende de bovenge noemde groepen op de volgende wijze aangeduid: -Ala- ; -Pro- $ -Phe- ; -Val- ; -Leu- , waarbij de groepen -Lys-, -Ala-, -Pro-, -Phe- , -Yal- en -Leu- de L-configuratie bezitten.
Tenslotte wordt opgemerkt, dat het symbool -Ala- de groep 20 met formule la van het formuleblad, het symbool -Lys- de groep met formule lb van het formuleblad, het symbool -Pro- de groep met formule lc van het formuleblad, het symbool -Phe- de groep met formule ld van het formuleblad, het symbool -Yal- de groep met formule le van het formuleblad en het symbool -Leu- de groep met formule lf 25 van het formuleblad voorstelt.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de additiezouten van de verbindingen met formule 1 met zuren en in het bijzonder anorganische zuren zoals zoutzuur.
Van de verbindingen met formule 1 en hun zouten zijn de 30 voorkeursverbindingen diegene, waarin -Y- de groep -Ala- voorstelt en in het bijzonder diegene, waarin (R, n) de betekenissen (isobutyl, 0) en (fluor, 0) bezit.
Zoals reeds opgemerkt heeft de uitvinding tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 35 1* Volgens deze werkwijze onderwerpt men verbindingen met formule 2 van het formuleblad, waarin Z de benzyloxycarbonylgroep voorstelt en het geheel (Y, n, R) een van de betekenissen (Ala, 0, isobutyl), (Ala, 0, cyclohexyl), (Ala, 0, fluor), (Ala, 0, Ν,Ν-diethylamino), 39 (Ala, 1, H), (Pro, 0, isopropyl), (Phe, 0, isopropyl), 8000345 * x 2 (Yal, 0, isopropyl), en (leu, 0, isopropyl) "bezit, aan hydregenolyse0 De hydrogenölysereaktie wordt in het bijzonder uitgevoerd in aanwezigheid van lOfo' s palladium op koolstof en zoutzuur, in methanolische oplossing, waarbij het zoutzuur bij voorkeur aanwezig 5 is in de vorm van een 1 N waterige oplossing.
De verbindingen met formule 2 zijn nieuwe verbindingen en kunnen op twee verschillende manieren bereid worden.
Yolgens een eerste bereidingswijze worden de verbindingen met formule 2 verkregen door condensatie van de verbinding met for-10 mule 3 van het formuleblad, waarin Z dezelfde betekenis bezit als in formule 2, met verbindingen met formule 4 van het formuleblad, waarin het geheel (Y, n, R) dezelfde betekenis bezit als in formule 2, waarbij men deze condensatie bij voorkeur uitvoert in tetrahydro-! furan in aanwezigheid van tetramethylguanidine en in het bijzonder 15 | bij een temperatuur omstreeks 0°C.
: De verbinding met formule 3, die zelf verkregen wordt ' door condensatie, bijvoorbeeld in aanwezigheid van pyridine, in een ' mengsel van water en ethylacetaat en onder regeling van de pH van de : oplossing op 4»5—5 met behulp van een 3R zoutzuuroplossing, van 20 ’ 7-hydroxy-N-ethy1benzisoxazolinium tetrafluorboraat met formule 5 van : het formuleblad met de verbinding met formule 6 van het formuleblad, ί waarin Z nog steeds dezelfde betekenis bezit als in formule 2« De : verbinding met formule 6 wordt verkregen door condensatie van Ν-ε-! benzyloxycarbonyl-lysine met formule 6’ van het formuleblad, waarin 25 Z dezelfde betekenis bezit als in formule 2, met thioethyl-trifluor-acetaat met formule 6", bij voorkeur bij kamertemperatuur en in een , IN waterige natriumhydroxyde-oplossing.
j De verbindingen met formule 4 worden op hun beurt verkre- gen door verwijdering van de beschermende groep uit verbindingen met 30 formule 7 van het formuleblad, waarin het geheel (Y, n, R) dezelfde betekenissen bezit als in formule 2 en BOC de tert,butyloxycarbonyl-groep voorstelt, bij voorkeur met behulp van een oplossing van zout- j zuur in azijnzuur, ! ; Tenslotte worden de verbindingen met formule 7 verkregen 35 ! door condensatie van de verbinding met formule 8 van het formuleblad 8000345 -3 - met verbindingen met formule $ van het formuleblad, waarin het geheel (R*, n) de betekenissen (isobutyl, O), (cyclohexyl, 0), (fluor, 0), (ïï,N-diethylamino, 0) of (H, l) bezit, en door condensatie van de verbinding met formule 10 van het formuleblad met verbin-5 dingen met formule 11 van het formuleblad, waarin Y' de groepen Pro, Phe, Yal en Leu kan voorstellen, waarbij deze reakties bij voorkeur uitgevoerd worden volgens de methode van de gemengde anhydriden.
Volgens een tweede bereidingswijze worden de verbindingen met formule 2 verkregen door condensatie van de verbinding met for-10 mule 12 van het formuleblad, waarin Z de benzyloxycarbonylgroep voorstelt, met verbindingen met formule $ van het formuleblad, en door condensatie van de verbinding met formule 10 van het formuleblad met verbindingen met formule 13 van het formuleblad, waarin Z dezelfde betekenissen bezit als in formule 12 en Y' een groep Pro, 15 j Phe, Yal of Leu voorstelt, waarbij deze twee condensatiereakties bij 1 voorkeur uitgevoerd worden onder dezelfde werkomstandigheden als | voor de bereiding van de verbindingen met formule 2 door condensatie : van de verbinding met formule 3 en de verbindingen met formule 4e ' De verbinding met formule 12 en de verbindingen met for- 20 ; mule 13 worden verkregen door condensatie van verbindingen met for- i ; mule 14 van het formuleblad, waarin Z dezelfde betekenissen bezit als in formule 2 en Y een groep Ala, Pro, Phe, Yal of Leu voorstelt, ; met de verbinding met formule 5 onder dezelfde werkomstandigheden : als bij de bereiding van de verbindingen met formule 3o 25 ! Tenslotte worden de verbindingen met formule 14 verkregen . door condensatie van verbindingen met formule 15 van het formuleblad, waarin Z en Y dezelfde betekenissen bezitten als in formule 14, met ; de verbinding met formule 6" onder dezelfde werkomstandigheden als bij de bereiding van de verbinding met formule 6« 30 De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende voorbeelden.
Yoorbeeld I. Trifluoraeetyl-lysyl-prolyl-para-isopropyl-anilide-I chloorhydraat (formule l) I Kodenummer: 60, 35 I Men onderwerpt een oplossing van 0,257 g N-a-trifluor- i-acetyl-U-s-carbobenzoxy-lysyl-prolyl-p-isopropylanilide (formule 2) 8000345 s - 4 - β (kodenummer 69, bereid in voorbeeld II) in 20 ml methanol en 0,5 ml IN zoutzuur aan hydrogenolyse onder atmosferische druk en bij kamertemperatuur in aanwezigheid van 0,05 g 10^'s palladium op koolstofβ Men filtreert, dampt het oplosmiddel af, neemt het residu op in ben-5 zeen en dampt opnieuw af0 Men neemt het residu op in tetrahydrofuran, verdunt met ethylether en filtreert het gevormde neerslag afe Men verkrijgt 0,2 g van het gewenste produkt.
Opbrengst: 90fo
Smeltpunt: 15Ö°C
10 ec 25 : - 54° 4 (C-1,MP) |_ J 546
Ruwe formule : σ22¾2°3 ,ïï2°
Moleouulgewicht: 510,99 ' Elementair analyse !5 i r-----------------------r---------t------T-------1
j 0 Η N
Berekend (fo) 51,71 6,71 10,97 ' Gevonden (fo) 51,45 6,36 11,21 , Op dezelfde wijze, doch uitgaande van de overeenkomstige ' reagentia, verkrijgt men de hierna in tabel A vermelde verbindingen 1 met formule le 5 j f ! "10 0 0 3 4 5 - 5 - ....... --=-:----1---1---- f- Η CM VO O K\ rt ^
ON CM A O COr-t A
fcs; ·»«·»·* ****-+
OrHOO 952S
H r-i Η H
S _j VO rM CO CM O H ^
£ M C— A A CO H VO A CO
^ vo VO VO A C— VO f-VO
• ---H--A--3--M=--M--£--£--E--
Jj P*. -5J- tA fA CJNOOOO C-
WU ο·."* « * *“ _T
Lj ° _i _i tn OO H H
g* SStnnAAAAA
a___________ S .·*·»· « I* g m «S a o wow & < ^
a B 'Z
vo Ph o § Ö m ^ ,. S ^ g w a O - » i-i CL <2 £ £
H 'd- A C— VO
O O O O .
I I VO H A
1-1 in rH A A
i + I i la i? Q o c— cm cm I § W σν 00 σν os
ft U
o a_____ h ^ a ^ a S § £
3 a 3 O H H H H
g 01 Pi w μ --+------- W +D VO t>-
J ^ 5xi CO A O A
** +, a o <n ο ο o
h ® ® -H o* ^ <n A
Se ol S’? H a
"§53 SiJO .A in. A A
EH g> --------
5D
5 m a A a
Zi O O O O
» .S * - _-i a a a w
Ö d A A A _ A
I I a a a °c a °cv! > ° °CM ^ . * °VO " φ p°c* P ‘ tiP\ P \ te CM Μ VO N M· W vi·
5 CM CM CM CM
£ 0+0 0+0 + rt + O + Ο + o
§ —4 CO iH rH CV| H „ CM
o Ö a ο o a o a g ana a -vma a ^ia £ £ 4. £ P O 5 =__“_
A A
aw « 8 0 0 0 3 4 S —r-*----- a> ο
ο I ο H CM A
g 1 S VO VO VO
.i-s-----L--* - 6 - in 00 NO Η in in ΟΝ Η f2; VO KN CO Η NO CM in m « *k «I * Λ Λ ft Λ
Η Η Ο Η,>04 CM CM CM
ι—j I—I I—i r—liH i ! iH H
H----------
£2 HCTn-^· -3- KN m CM
ft M £— m CO O CM ON NO ’q* ΛΛΛΛΛΛΛ··
g VO VO NO t- tn 'ί VO VO
<<--------______
ni g· NN m "Sf· H NO CM CM
Η g-VOmNOHtnmCM
<-< O >. K · «**·«*·>«
p4 CM O m NN VO rt* in UN
ö in in in in -Φ 't g * o « « · β ο β 1-3 -tS φ © φ Φ Φ Φ © a) h ^ ft ο ft ο m <a _ ft o i=c ^ S So § § CM _
ft Hi O
* m «I
VO ·> LTV *· S
in g· Η o n ft - cm in ·> " * ·*
--1 Η Η Ο H
·] J w v__' ^ v_-> a vo r— cm oo o o o o ι I H O ON l>- ' ·» · m m t— cm ι ι i r -qp----- ©
^ ^-S in H CM O
1¾¾¾. oo on oo on ft U ^ O 42 -3-----* <} Η -P ^ *} o 00 ® e o cm H oo m
h S3o 1-1 w H H
© co ft w 43 -1-----
_p 'j 4J ON in H NO
w Λ m o ^ in .
5© oo on o co T- —ι ©·Η “ " » * '
Ο H JS O VO CM NO
s Ο Φ 00 Ή g· in to g iio -vi- m 'M* in Φ '_______ > m ' o m m m g- ο ο o Φ ft . 'Cf J^· h m a a a
a Ph m ^ KN
S H ft ft 1¾
δ Ο Η Η H
O CM O O Ü <h m g· . m m a m JP* cm m
Φ h ft w ft W
is W WN Jn, C- H
S Ο CM n°- H CM
ft O + O o a + ο + o 54 Η H CM Η H CM , 0 O O ft U oft
j> ft ft HJCM ft ft HJKN
i |A 5 1 -f ft o = = =
Cjf j^N sT βΓ
a ^riM I CM CM
ft N> ft ο o 00 0 0 3 4 5 —;--^---1—51- v j rrt o g- in VO j Γ"·
o to NO NO VO I NO I
i_w_s___i--f - 7 - ; — -
ί j CM ; CM
I ί (Μ I (Μ I i >Η \ Η <_ί_;_ϊ pq !1 : ί
03 ί C— ί Η I
•η ! τΗ 1 Ο ! ij : μ «* ; ·* ί I < j U3 ι νο ;
Β _;_!______I
I Ο Ο ; ; « ff\ CX3 , (3 ο c- ¢-: ί El 'd' ί g -——;---·~~+»—.—} < S · ° 5
• gj > I
j 1-3 ^ . © ? I
I H W Ci» 5 ; ! s ! g l
M3 R
in -sr » | cvi in , h f i-1 w ! H w l ! ö , °CM \ I l_L <m i I · i i i—rd--i I S 5 00
Pi H ^ j 00 ; - op! . i
T — I
H -p i tn <D S3 O ; O i S 3 O : CM : * ca P< ' ί ; <j ... .......... 1 H ' Η β -P *
« P >P I ON
xi o o f oo (ö a> -H j » -P r-i * I vo o Φ j in , tiD ; s w> i *· i r~i -;------- ! o ; > ! u : m 3 <ö i o : f> H i .J5* 1 5 ^ ! i a * i Ho !
<0 , CM
ie · Μ ! β i co j
Pi \ H ; _j o_ i § | g ; g i § ; \ ί a i
: i j i I
; >i 3 ί ;_ 1 ί β Η 8000345 -1-“*”—' ο a 00 Ο P M3 « a n,.Mnii w ,m m —— — I -ν^·-·.·***··ΙΛ Λ - 8 -
Voorbeeld II* N-a-trifluoracetyl-N-e-carbobenzoxy-lysyl-propyl-p-isopropylanilide (formule 2).
Kodenummer: 69 c
Aan een op 0°C gekoelde oplossing van 0,2 g prolyl-p-iso-5 propylanilide-chloorhydraat (formule 4) in 1,5 al tetrahydrofuran voegt men 0,105 ml triethylamine, vervolgens 0,405 g 3-(N-a-irifluor-ao e tyl-N- c-carbo b enzoxy-lysyloxy)- 2-hydroxy-ΐί-e thylben zamide (fo rmul e 5, bereid in voorbeeld lil) en tenslotte 0,095 ml tetramethylguani-dine toe0 Men roert 5 uur, verdunt met 20 ml water, extraheert met 10 ethylacetaat, wast de organische fase met een waterige oplossing van ; kalium-waterstofsulfaat en vervolgens met een waterige oplossing van jnatriumbicarbonaato Men droogt boven natriumsulfaat, dampt het oplos-I middel af, filtreert het produkt door een kolom van neutraal alumi-Jniumoxyde (elutiemiddel: ethylacetaat) en kristalliseert het verkre-15 jgen produkt in isopropylether. Men verkrijgt 0,31 g van het gewenste |produkto .Opbrengst: 7Of°
[Smeltpunt: 117°C
:Ruwe formule: C_AÏÏ2-F_1T.0K
30 37 3 4 5 20 I I25 α - -39°9 (C-l, DMF) (L J546 'Molecuulgewicht: 590,64 Elementair-analyse:
25 C H N
Berekend ($) 61,01 6,31 9»49
Gevonden ($) 61,02 6,31 9 »67 30 Op dezelfde wijze, doch uitgaande van de overeenkomstige reagentia (verbindingen met formules 3 en 4) verkrijgt men de in de !hiernavolgende tabel B vermelde verbindingen met formule 2 met de ikodenummers 70, 71» 72 en 73· j Op dezelfde wijze, doch door condensatie van de verbinding 35 smet formule 12 met verbindingen met formule 9 en door condensatie van 8000345 - 9 - verbindingen met formule 15 met de verbinding met formule 10 verkrijgt men de in de hierna volgende tabel B vermelde verbindingen met formule 2 met de kodenummers 74» 75» 76 en 77# i i ί i i | j i s i i i 8000341 — 10 ** ♦ i ___ __________ __ T ?! ; i ctn c— : ·φ , t— la j H s a , F- ,
! i -φ- vo ? f- vo -φ } vo =' cm 5 CM
J ·»;·>; ·> *> *> > * ! » I |σ\ on ; co · oo ca | σ\ . <a j σν .
ί Η - ί ______*_________________,__-............---......I ·_ί_ I co ΐ i η η ; ·φ ί φ· ^ i f- - η SJmS : Α (Λ ; Η i σ\ νο νο 00 00 G ί W ί » ~ · ί ft · » ·» : ·* ·»
[ SJ j : ^ νο = νο ; ia vo voïvo VO
! § ! : I ! ΐ pci Ο Ο ί- vo CO C ; Α Ο * ^ I Ψ· 9* ' 9* C* ·> * f * * ί «*} ο Γ Η Η ί A 1 Α Ο Ο ; Η Η
EH J VO νο < νο 5 VO VO VO ; vo C^J
; S ;__ - )______.
- »3! ί # 0 · · · Ο ' « ♦ - m ί u >ί!4 > μ ► ; n ► j vp I φ QJ (D φ Φ Φ Φ Φ Η . f pq 05 "W C5 PQ C5 ; PQ C5 -
- ί '-ν -·—>. I '—' I
\ vo I § < H Ij \ η ιη 'φ I 5 ο I * i : ,_, ϊ η η r* * I ί -·—^ ' Η Η
; I ν—κ ’ W
ΐ · Β ? σ\ - σ\ • . , I Ο Ο W 'Φ: ? 1-1 ! σν α ο,ο ί | A CVI ΙΑ νο
j I I + + I
0J : __|______„________;_____;____j _: ® I ; ! i ö * ι g vs. Ι ο 3 oj e- ia g I ft S ^ f f- , ό ^ * ό ^ I ο μ I i OS 1 «H I :· : -PI · ; 4J-H-P^-n! t~ ΚΛ vo "Φ pq Φ Φ fi O * H ' o rt ' g
H w ftv^ I
φ ff " I ™ "»ι I I ..........nil . Μ—MWIWWHWIjlMJMW*. < . .
P Φ H i h g 1 § 2 ^ o:voi ovt ^^ OOIVO t*- ' vo . VO ; rH φ ·Η « * ·* ** * ö'H^fo ® 2ί·^! ο φ - ο\ -φ σν ι ο ,α g ίο ί ιη νο ιτ\ νο mi f > ! τ""~ —r I I' : * - ο Ι ιη · in ia ; tA , η ! c> \ ο ο : ο : ff ί -φ ί -φ .-φ ι 'Φ 1 § I !35 s S ; a
S| (Ai ΙΑ · A A
i o i ph t ph ,
i «Η £ P~ { OV ON H
I A A A "Φ I ® I w - tn Si w g * ο -φ o , 2i -
ί a 1 A A A A
I (¾ 1 0.00 f | j -. _ - ^ ; j I . i i ' 1 ~~~ i ι ί ^ ; * ! I Ο ϊ Φ ί Η I ff 5 I i« f u I Λ ' ’ ® I i ! · - j-1-ί----:-—1----? j j ! : ; ; I o j o i o ; ο o ; j ! : ’ 1ΜΜ|ΜΜΜ Ι||Μ·ΙΜΤΙΙΙ··ΙΙΜ |·ΒΙΙ,Μη·ι1ΙΙΙΓΙΙΙΙΓ lïTniUMMlnilliri ·ΙΙΙΜΤ· ΓΙΙΙ1·1Ι|-||Ι·ι| mi· II ιιιι>ΤΊΤΤ 1Ί ----------1 - ··"* - · —_* * ν I = i' = ! = i __I 1 ! ! I _ _ ί
8000345 > S j “ ! I
fl) S I i ! s X) S j 0V I O 1 H CV! OP I VO 1 A- I C- ! C~
. a g 1___1 1.. ..1_I
V- - 11 - -----“1----;---—--:- ! t— ί η co t- vo’in o co
i CM ITV VO CO A A CO . OV
<zi *.! ·> <»- « «*;«* * ‘ *
σ\ ! CT\ QV CJV O : O Η H
j Η Η Η H
tej ! O ! L"— A CM j *^ί" A ‘ 00
Η I W a c— :^0 CM j cm ^ ‘O
g vo vo vo vo in j ir\ : vo j vo : <3* !........ . .......j ? *Ph co co ο o - a j h _ £- Zt (_l J IT\ CO - CM in ur\ O ^
2 H H O OV A a - co GO
;g VO vo = VO ; ΙΛ A A A A
Ga « »·· ο o » · i : J4 ί t> 54 i> . U > iS tea © © S ; © ® ® <D ® tpq pq o WeC5 F4 ÜJ . W c5
x-N ‘ ^~X ; W
1¾ ^ 9 h s s , ® § vo η o . s A ^ ^ „ ! ^_( ^rH rH ; h,
a t— ' CM A . A
1 j ' ^ 2m ; *οο %
Η H : ^ H
I I I I
o sa tf\ O CM CO
p, O A VO VO j A
m o___j_ ,
Hi ® H f a KN O . Λ ; \o d 2S° id 2 η h 4a 3 S o CM H H f» CQ ft w_ H f“j
S § P t~- A H = A
t OO VO VO A VO
> ' H £ -4- 00 O A
• o m 0 c— ; : ®v
! g tfl vo A A A
Φ A A A A
Η Ο Ο Ο O
9 ^ i » s a, : S a A „ ^ _ a 0 Ph Ph P4 P*
£h ; Ov C— 00 CO
- A Ja cm > A
© SJ w . W , M
1¾ j—j σν a ; σν
1 l A CM CM CM
k j 0 0 0,0 1 «5 . l - ί - ; * S 9 " i ; ; ; ! · ; I i ί i 11 > ; : ) 0 0 ; o ; 0 i o • ΐ ί ; 5 ; : ί ‘ i i ' i "; i i 4» 4» ! r^i 1 ^ ί =» \ 7 : I « ! W i -i I t V ; §000 3 4 5 1-j--j--Γ--------------1--------------------- ; I ® j ;
-S 1 A ^ A I
i Ο P t— C— I
ΐ W β j -12~ I - ; r I . : CO .· i Cvl s £3 * f ·» j ' o ; o \ ui : cm c-
: ÏÏ W . 00 ON
: adl - «*
:1¾ in UN
f <«} ,-.1,.,...1.....-.11.1. II ........... I.··.—. II I.
I i δ o
Ph cm h H <* » , «S5 O CO 00 - EH lf\ in a .....-- ........ .:.
^ · · H v? M > ..
J 03 03
(¾ w 03 I
'S' a i VO . t* * in "Μ- ον ΐ . cm in Λ -- o I I w : i 8 nn i
1-1 5 I
_ ! « I
fH OJ
P ^ ft ^ > O .
n ~ ‘ Γ i Η H *P Λ s O j
03 03 β O ON J
.ο a ο ο h - cö m ft ' » -p 1 ......... · H ! Ï3D . β +» , UN i H ? Λ : ΙΑ , o O O ·* i S 0) Ή ' VO j β rH I® 5 ο ο φ in i> a t)0 _____ _ j , 03 * in j rH i O .
I i a : i O ft ; Oh ‘.Hi ΝΛ ; 03 W :
j > VO
β CM ' \ fit O ; >' ........... .....+
i I
i 1 5 - 5 • * ' λ 1
j I ^ I
« ; ^ s < : Ϊ ! ; j i
80 0,034 5 03 ! “ I
,ni| -inn rnhri νΠΤΤΤΤΤΓΤ · i ι ·γΓ · w‘' · *» -w*—v* *μ»*ι·-* ! n t 2 ^ 03 6 C— rd S l Ο β
W C
- 13-
Voorbeeld III. 3-(N-a-trifluoracetyl-N-e-carbobenzoxy-lysyl-oxy)-2-hydroxy-n-ethylbenzamide (formule 3)«
Aan een oplossing' van 1 g N-cc-trifluoracetyl-N-e-carboben-zoxy-lysine (formule 6) in 5>32 ml van een waterige 0,5 M natrium-5 bicarbonaatoplossing en 5»32 ml ethylacetaat voegt men 0,3 ml pyridine toe en koelt de oplossing tot 0°C, Vervolgens regelt men de pH op 4,5-5 met behulp van 3 N zoutzuur en voegt in kleine hoeveelheden in 20 min* 0,73 g benzisoxazolinium^fcetrafluorboraat (formule 5) toe* Vervolgens verdunt men met ethylacetaat, wast met een oplossing van 10 kalium-waterstofsulfaat, vervolgens met een oplossing van natriumbicarbonaat en tenslotte met water* Men droogt boven natriumsulfaat, dampt het oplosmiddel af en kristalliseert het residu in een mengsel van isopropylether en petroleumether* Men verkrijgt 1,3 g van het gewenste produkt, 15 j Opbrengst ï 90$
! Smeltpunt .* Ï06°C
' Γ125 1 α - - 49°5 (C-l, DMS0) | L J546 ‘ Op dezelfde wijze, doch uitgaande van de overeenkomstige 20 'reagentia (condensatie van de verbinding met formule 5 en verbin- i i dingen met formule 14) verkrijgt men de verbindingen met formules 12 1 en 13 > die in ruwe toestand gebruikt worden* 'Voorbeeld IV. N-a-trifluoracetyl-N-e-carbobenzoxy-lysyl-alanine (formule 14)· 25 Aan een oplossing van 1,9 g Ν-ε-carbobenzoxy-lysyl-alanine (formule 15) in 10 ml IN natriumhydroxyde-oplossing in water voegt .men 1,9 ml thioethyl-trifluoracetaat (formule 6") toe en roert 20 iuur bij kamertemperatuur. Vervolgens zuurt men aan tot pH 3 met behulp van IN zoutzuur, extraheert met ethylacetaat, dampt het oplos-30 middel af en kristalliseert het verkregen ruwe produkt in petroleumether. Men gebruikt het aldus verkregen produkt direkt voor de bereiding van de verbinding met formule 12«
Op dezelfde wijze verkrijgt men de andere verbindingen met formule.14* 35 Eveneens op dezelfde wijze, doch uitgaande van i • .¾ 8000345 - 14- N-e-carbobenzoxy-lysine (formule 6*) en thioethyl-trifluoracetaat (6M) verkrijgt mén de verbinding met formule 6„
De verbindingen met formules 14 en 6 worden respektieve-lijk direkt toegepast voor de bereiding van de overeenkomstige’ver-5 bindingen met formules 12 en IJ en met formule 3 e
Voorbeeldde M- tertebutoxycarbonyl-propyl-p-isopropylanilide (formule 7)o
Aan een oplossing van N-tertebutoxycarbonylproline (formule 11) in 20 ml tetrahydrofuran voegt men 0,26 g N-methylmorfoline 10 toe en koelt de oplossing op -15°C, voegt vervolgens 0,31 g isobutyl-I chloorformiaat toe, roert 20 min* bij -15°C en voegt 0,35 g p-iso-j propylaniline (formule 10) toe0 Men roert 1 uur, filtreert, dampt bet filtraat in, neemt het residu op in ethylacetaat, wast met een i ! waterige oplossing van kalium-waterstof-sulfaat en vervolgens met eer 15 . waterige oplossing van natriumbicarbonaat, droogt boven natriumsul- ! faat en dampt het oplosmiddel af„ Men herkristalliseert het residu j in een mengsel van n-hexaan en isopropylethere Men verkrijgt aldus j 0,55 ë van het gewenste produkt,
! Opbrengst t JOfo 20 · Smeltpunt : 162°C
i Èuwe formules σχ^28^203
Tl 25 : α - -89°1 (C-l, MeOH) .. 546 iiloleeuulgewicht: 332,38 25 : Blementair-analyses G Η ff
Berekend (fo) 68,65 8,45 8,43 30 Gevonden (jé) 68,71 8,67 8,52
Op dezelfde wijze, doch uitgaande van de overeenkomstige reagentia, verkrijgt men de verbindingen met formule 7 en in het bij-j zonder de in de hierna volgende tabel C vermelde verbindingen, waar-35 'in ï de groepen Phe, Val, Leu of Ala voorstelt, hetgeen nieuwe ver-rbindingen zijn0 "80 0 0 3 4 5 - 15 - ts- j-.t ~ >7. v* %>η*νκ •WM'Mqiirw^'uMWM'Hnwonp*'—»—«n—ymi inmin n <ιΐι·η m »*— μι» <h »» n . ι·ι·»ί> 11 1 - WN ' CM CM I m I I» \ )o I .'sfitTN. { OJ ΝΛ ; in l ts ! « - ·> <*i«J * ? * t ; r ' - 00 ; CO · t- 5 t- 00 · CO 1 - ® i * i ! (Q ί - - y -««".'WWl» n-j|iMiliWWirm^m»»W»WH·^ ι—fWCT*. ' >ry—- -,·ν~κ—-««-«» -*t- ·· = « % S \ os \ c- 0 i t*- !: 5·' 1 co , ; ,!
{rt al^’vo ON 1 ON - O r-ι I; I
§ j OD I ¢0 . N ; ^ CT\ ΐ I
.¾ m η cm I in I m , w j rt : no t>~ cm o c cm · fn ί «4J ΓΛ <* ·» - » * Λ f Ij a .CO co CM CM °2$ ï
O, Φ NO vo c- NO NO I
,: 1 .......v—n—7Π—ii ; h* ; >· ! cl 1¾ ' o) 0) ® © ® ® mirt1' KI ·*· i (£) es pq c5 W C5 PR ? o f i ’ ‘ \ ·; W : CT l j Φ “w o l I ë ; ? I : ! vo I OH ‘ s ! . 3 , _ „_i_ _i ^ ·* ^ i o? in j ^ l l I ] : 1“ 1 CH i co ί η ! i
’ ]-4 I co ; ^ , o : J
I 1 i + 1 ι j \ ' ti4ii lltfUWiW ........................ -i·· '*»' I»M»I IH·1··· «.Hl ! "' " ' t * ; I ; i 5 j ; ï +» · ^ o . cm :· co ! -p
^ : gS r-.VO I UN S
® ; j 3 Φ 3 H O P3 ' &n ... . }.
·» -· -**. *tm~t -w* I- J 11,11 jmniun. . ιιΙ. ΙΓΠΠ ι HOT |·ιΡι~ηΤΙ|ιΤ~ -1~T l......I mim ' —*>ι·ι II IÉ » I V.- , ι , ! : j i H +> oco h :H !!j (£ ‘.
o cu S ps o M .
o g ra Pi ^ 1 ’· ÊH fl * T ^ ; ' ;: C § % 00 00 Ο ιη : •S * ο ο ΙΛ Η ! <Η ; φ ·Η » ί * ί Γ ~Γ ; C HS CM CM ι i -S- .5 λ ω tn co nn o g ft) ^ j u ;---!-—-----^ 0) · ί ^ ι ! ; j j '- ί ; ' ’ , i 5 ’ ί i ® i rH ‘ ! e
• i NN ! NN 5 m I
ί U -0:0! O . O
? S CM ' CM : CM ! CM
; " '% : “fc I Bo ; "0 !! :M,:»TSa;it€' j & f 1 ^ 1 : 1--—-J— _·_ι_η_ιι ni—llrm “Ί . -· --------- ---------f ιμτ.-γτπ mi-n > mi i. j.i i-J . ’ - i ; : ! i j rt j j - r I = > ! ι ! I ' .
SOOOji^ * j I I , 3 I
- 16 ~ ; ‘ 00 ? nn
O 1 ON
J55 j ·» 1 co ! w i * ' cn t~—-—-ï- >-i I 3 _ -
hi I («o 1A
<5 ί K t" O , * § i co } σ\ i : ^ j—.-j---
Η ’ t*N } KN
«* ιλ ia : &i o »
oi ; ö ‘ ON j ON
I H NO NO
* ί Ή ----—rH—i I p£j O j β
Cl ini H > ; ; pa ·*£. Q)j Φ r I ö pq CS t i r t··» ii»mm wii.w^iw-nniM'.'iiiwiiiwian^nH'W* iHi»w»l>winWW ♦
! I
I 1
I I» V
] n in t ! no ο $
I S? S : r-T I
: \- w : ! 8 ^ <* j i ξ_ί ο : * Η . j ' CNI ί ί »
j ; I J
I -t» ; ! O ® ; “ Λ { η 3 ; a ^ „ j z n . k 1w ! δ ? π3 O t Ο -Ω -P «Η _' »«ΤΙΙ»«>Ί·< ί1 I1*1 öO -f» - ϊ Η α> ' ε e ? ^ ! S § 'o C o' 1 UN j f> SsD i a C O I r~l ; C CQ ft w . j S ί—i-r--1 C * Η ; ί •Η ί 3 +» j Η ί rO 2 Λ | ‘Ί· !
Li ’ O O I » i S <D ·Η NO ; t> s H £ 2" ! O 0) ! ΙΛ * > 3 «® ί « * i ί ; 1 1 ) 0) 1
! i kn I
I fi o
! O CM
i «M &
• J I O I
? Q) 1 N"S
f Is SJ 1
ί3 ί O
i ö i , ·, r- i ίii - . .. -·,- -- | j
« fN
ψ 8 0 0 0 3 4 5 . ____________1_ « >* 5 1 ^******^"—»—--—»*"****»«..l.ii.>.....« . Til-“.if.ji.-j. ïrnu ---¾ 17 -
Yoorbeeld_YI· Prolyl-p-isopropylanilide-chloorhydraat (formule 4)0 Men laat een oplossing van 0,45 S van het in het voorafgaande voorbeeld verkregen IT-1ert,butoxycarbonyl-prolyl-p-isopropyl-anilide (formule 7) in 2,5 ml van een 2H oplossing van chloorwater-5 stofgas in azijnzuur gedurende 15 min# bij kamertemperatuur staan# Vervolgens verdunt men met ether, decanteert en kristalliseert de verkregen olie in ether® Men-verkrijgt aldus 0,25 S van het gewenste produkt.
Opbrengst: 62$
10 Smeltpunt: 220°C
Ruwe formule: C.. ,H_.. ClïTo0 14 21 2 ΐΓ"2^ ja - - 57°4 (C«1,DMF) J__546 ; Molecuulgewicht: 268,75 15 jElementair-analyse: ----— -------—------------ή,
! CRN
> I Berekend ($) 62,56 7,87 10,42 20 I Gevonden ($) 62,52 7,81 10,58 1 Op dezelfde wijze, doch uitgaande van de overeenkomstige reagentia, verkrijgt men de verbindingen met formule 4 en in het bij-.zonder de in de hierna volgende tabel D vermelde verbindingen, waar-25 in Y de groepen Phe, Val, Leu of Ala voorstelt, hetgeen nieuwe ver- =bindingen zijn# i : » ___ _ 8000345 ·** 18
s CM CO ^ ' O N'n ' O I
! in κλ vo co * o I
^ - "t1 f* I 1 ·* I * *;·»- 1¾ o o o!o σ\·ο; ! ιΗ ; Μ Η H rH : . ___________________i_! i « 5 1 - S i ~ t- H . vo τί ; irv > vo : <1 ! a - oo 1 oo ' i i u-v 'ώ co j 00 .
i S* ; t«_ _ c— : co co co I oo ; 5 I I , ; w»m. 1 * ! H VO ί CM f ON j t>- ; in NO i i <} I lf\ Lf\ j Ο H CM KV : ' U ·> I « : I J Λ * · ·* : . * g . CM CM CM CM KV ΝΛ 0j j g I VQ j VQ ; _: VQ VQ VO VO l h! *S ; o · ; * ? « 0 9 ]' ' 9 0 : I - j vs -. ti s ! j4 i > ^ ► - U ► i σΐ !- ;W ü ; W t Q , B O -pq O)
1 ' *···*»·"***ΨΙ*»Μ >m* mm« Iimmmmmmmmamm j mbméii i » ,J
ί I -I /"-N * /^s. 1 ' -—v i=i & ' È! ' i ; 9 ίο ‘5 : 3
{ NO ! ^ la * { - I
j S 2 I ΰ j £ : £ : i 1 y i ί (Λ t- t— • l I 1:0 ] O O. o.
1-J * c~- CM ; O fOk j I i fA ] σν co vo ' ; ^ I ; + , + . + ‘ s ; i :
Gfc full ................................. ..........." ».....—......... » tf nil............... I *11 j i Ϊ · ; : +» > 1 i ® ra · ! ,Ο j &n ί j : ! a i PJ I CM CM i tn · O ; g ; I ® w 1 VO - ον ί OO σν i M J ft y I : = j
ο I O j , I
-p I j i > ; ί « i ! , = 1 ; ! I ' o *ir\ ?irv ? ir\: ® B +» /-N ! cm i co . fc\ w i ,Ο® ! J S3 O CM * H CM CM ; cd no i J f* ο ? ? ί , : EH S ‘ CO ft w j_j__ .
^ ! « -. ί : : 5 *3 -p : «λ ί g\ NO ί2.; 3 Λ t- ί C~- · i ^ ® ® -η 00 ί 00 : o
t> H & VO ί H C— CO
^jo® ; CM s N"\ ί CM CM, 1 S «« : ‘ ' ,-------------r------------------------------------- i S ί I ί ! ! 1 I · i -. i * 1 « : ! . f s ! I ! * H 5 o i o ! ο o j I i : s . § § i S ; Η H : H ri : ! o - O O Ü o i Ch ' H KV S ΝΛ in : I CM CM * CM CM - { ® i K W ; W ' w i < fe ; : co ί "ή· ^ i
ί B "Hi* Η · Η H
(S . O n C3 O O I
........r...................!...................i......... .....I.............“I
I. I ί I j
8 0 Ö Ö 3 4 5 -1—---~L—~—.—----—j — - ——I
I I Μ ί
Jo I ® H I P ! i* ^ ^ ,5 J ί j PM j Ph > j μ ί --—L_-J————i----—X.----—--.4 *· 19 " , ; --Γ I j * ' I ' : * I 5 3 Jsj t._ ^ * i S I ί l £ ! . *-Ί t - .
«U Ϊ W 1 l 5 ί : ; & ]-;-- , < I O l 1 É4 : a ί g ..... · 0 · : O! fxj ' ^ J .. e *: ^ 5 ·.
si --—-1-?4-; i 1*1 i & ; ; fl i i ··* -] VO VO ; in -sj· Η ί cm in ί *>
____ H
ΓΤΊ ; w j_1 I o 3 1 Ό Η ί • I + ί *3- ----—--i.
φ +=> 1 η “ 1
<3 ElO '—v ! S
s : s § £r «: 54 [ φ w J CO i
Pi ο ρ, ?4 ; : *H Ο A ; ; H ! i CD 4* ------j---—---* pi $ - CÖ g : i ; +5 l ; s -p i :- ίφ φ - Η ·Ρ ' ' i 50 h «> 52 S ° 1 2 i OS S 2 o - w ί £ ·Η CQ ft ^ 54 -tf . ί ·: Φ S3 *-'i~~~—---ί--------1 ......-- >- ·Η ’ Η 43 ‘ fi -Ρ * 54 2 Λ O O O C~- | > CD Ή ‘ a i h £ ;- w i O Φ i co * S tio CM ; — - - . - ---- < i \ 't ; ; * ί 1 ί ί 3 * ï ί 1 φ i ί 2 rH i Ο g 5 W > ί Ε; ; a 1 ; 54 Hi 0 ° j i «η ^
; ϊ CM J
Φ j κ
Is ί ιη : ι pi : Η i ί# j ο j ! j~~ j 8ΟΟΟ345 cö >* r}
wrH
, “ 20 - —..η .... ...--- .... - -- - _ ______ ____
De verbindingen met formule 1 zijn in vitro onderzocht en bleken eigenschappen te bezitten als reversibele remmers van de elas-tasen uit de pancreas van varkens en uit de witte bloedlichaampjes van mensen0 Het laatstgenoemde elastase was gezuiverd volgens de 5 methode van TRAVIS (BAUGH R*J», TRAVIS Je, (1976, Biochemistry*, 15, 4« 836)0 De toegepaste onderzoekingsmethode is de bekende methode van DIXON (M. DIXON (1953)» Biochemical Journal, 55, 1970) voor de bepaling van de remmingskonstanten K4 van de verbindingen volgens de uitvinding ten aanzien van hydrolysereakties van succinyl-tri-L-10 alanine-paranitroanilide, die gekatalyseerd worden door de twee ' bovengenoemde elastasen (J0 BIETH, Be SPIESS, CeG0 WERMUTH, 1974» j Biochemical Medecine, 11, 350)» Alle bepalingen werden uitgevoerd bij ! 25°C in een 0,2 M bufferoplossing van tri-hydroxymethylaminomethaan 1 met een pH van 80 15 ; In tabel E zijn de resultaten vermeld, die verkregen zijn : met de verbindingen met formule 1 alsmede met vergelijkingsverbinding ' (A), acetyl-L-prolyl~L-alanyl~L~propyl-L-alaninal voor elastase uit ! I de pancreas (R»C« THOMPSON, Biochemistry, 1973» 12, 1, 47) en verge-: lijkingsverbinding (b), oliezuur, voor elastase uit witte bloed-20 : lichaampjes (B»M0 ASHE en M» ZIMMERMAN, 1977» Bioch0 Biophys* Hes, : Comm0 75, 1974)« ! i i j i 8000345
- 21-Tabel E
Onderzoch.te (a) (a) verbinding pancreas-elastase leucocytaire elastase 5 (Μ) (M) 60 2,2 , 10"7 2 . 10~6 61 4,5 . 10"7 2 « 10'6 62 3,6 , 10"7 3,8 ♦ Hf6 10 63 3,5 . 10~7 3 * 10~7 I 64 7 · ΙΟ"8 1 . 10“6 I 65 1 . 10~7 5 . 10~7 « 66 4,5 o 10"8 1,8 β 10~5 • 67 1,5 . 10"7 4,5 . 10-7 i5 --------------------------------------------------------------------- A 8 10”7 : B - $ * 10~6 '(a) De waarden zijn verkregen in afwezigheid van elk oplosmiddelo i 20 j Voorts is de giftigheid van de verbindingen volgens de I uitvinding bestudeerd bij muizen bij intraveneuze toediening. Meer in t het bijzonder zijn de verbindingen onderzocht in de vorm van een op-.lossing in fysiologisch serum met 10$ DMF,
Zo heeft men bijvoorbeeld geen enkel sterftegeval waarge-25 nomen bij toediening van 20, 40 en 80 mg per kg van de verbinding ,met kodenummer 63,
Boor hun farmacologische eigenschappen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding toegepast worden in geneesmiddelen, bijvoorbeeld ter behandeling van emphyseem.
i 8000345
Claims (3)
10 Trifluormethyl-oligopeptiden met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y de groep -L-Ala-, in welk geval (R, n) een van de betekenissen (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluor, 0), 5 (ïï, R-diethylamino, 0) of (H, l) bezit, of een van de groepen -L-Pro--L-Phe-, -L-Val- of -L-Leu- voorstelt, in welk geval n * 0 en R de isopropylgroep voorstelt.
2. Trifluormethyl-o1igopeptiden met formule 1, waarin Y de groep -Ala- voorstelte 10 3* Trifluormethyl-oligopeptide met formule 1, waarin Y de jgroep -Ala- voorstelt en (R, n) de betekenis (isobutyl, 0) bezit0 j 4o Trifluormethyl-oligopeptide met formule 1, waarin Y de igroep -Ala- voorstelt en (R, n) de betekenis (fluor, 0) bezit, |5e Farmacologische samenstelling, met het kenmerk 15. dat deze als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding volgens |een of meer der conclusies 1-4 bevat. ; 6« Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, .met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 2 van *het formuleblad, waarin Z de benzyloxycarbonylgroep voorstelt en het 20 !geheel (Y, n, R) een van de betekenissen (Ala, 0, isobutyl), (Ala, 0, ; cyclohexyl), (Ala-y 0, fluor), (Ala, 0, ïï,N~diethylamino), (Ala, 1, Η), :(pro, 0, isopropyl), (Phe, 0, isopropyl), (Val, 0, isopropyl) of .(Leu, 0, isopropyl) bezit, onderwerpt aan hydrogenolyse. '7. Werkwijze voor de bereiding van bij de werkwijze volgens 25 conclusie 6 toegepaste verbindingen met formule 2, m e t het kenmerk, dat men de verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin Z dezelfde betekenis bezit als in formule 2, condenseert met verbindingen met formule 4 van het formuleblad, waarin het geheel (Y, n, R) dezelfde betekenissen bezit als in formule 2. 30 8« Werkwijze voor de bereiding van bij de werkwijze volgens conclusie 7 toegepaste verbindingen met formule 4» m e t het kenmerk, dat men de beschermende groep verwijdert uit verbindingen met formule 7» waarin het geheel (Y, n, R) dezelfde betekenis-i jsen bezit als in formule 2 en B0C de tert.butyloxycarbonylgroep voor-35 I stelt. 1000345 - 23- ‘ ·
9· Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 2 met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 12 van het formuleblad, waarin Z de benzyloxycarbonylgroep voorstelt, condenseert met verbindingen met formule 9 van het formuleblad, waarin (Sf, 5 n) de betekenissen (isobutyl, 0), (cyclohexyl, 0), (fluor, 0), (lï,W*-diethylamino, 0) of (H, l) bezit, en de verbinding met formule 10 van het formuleblad condenseert met verbindingen met formule 13 van het formuleblad, waarin Z dezelfde betekenissen bezit als in formule 12 en Y1 een van de groepen Pro, Phe, Tal en Leu voorstelt» 10 10* Werkwijze voor de bereiding van bij de werkwijze volgens conclusie 9 toegepaste verbindingen met formules 12 en 13, m e t het kenmerk, dat men verbindingen met formule 14 van het .!formuleblad, waarin Z dezelfde betekenis bezit als in formule 2 en |y een van de groepen Ala, Pro, Phe, Tal of Leu voorstelt, condenseert i 15 jiaet de verbinding met formule 5 van het formuleblad» !11o Als tussenprodukten de verbindingen met formules 2, 4, 7, jl2, 13 en 14* i i ! J i i i 8000345
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7901410 | 1979-01-19 | ||
| FR7901410A FR2416883A2 (fr) | 1977-02-18 | 1979-01-19 | Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000345A true NL8000345A (nl) | 1980-07-22 |
Family
ID=9220984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000345A NL8000345A (nl) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Nieuwe trifluormethyl-oligopeptiden, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55100347A (nl) |
| AU (1) | AU5474980A (nl) |
| ES (1) | ES487622A0 (nl) |
| GB (1) | GB2040291A (nl) |
| GR (1) | GR73130B (nl) |
| IT (1) | IT1149281B (nl) |
| NL (1) | NL8000345A (nl) |
| ZA (1) | ZA8079B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499082A (en) * | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
| EP0168769A3 (en) * | 1984-07-16 | 1989-02-08 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| CN113861240B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-10-31 | 中国科学院大学 | 一种三氟甲基试剂及其合成方法与应用 |
-
1979
- 1979-12-27 GR GR60859A patent/GR73130B/el unknown
- 1979-12-31 GB GB7944621A patent/GB2040291A/en not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-07 ZA ZA00800079A patent/ZA8079B/xx unknown
- 1980-01-08 IT IT19070/80A patent/IT1149281B/it active
- 1980-01-11 ES ES487622A patent/ES487622A0/es active Granted
- 1980-01-18 AU AU54749/80A patent/AU5474980A/en not_active Abandoned
- 1980-01-18 NL NL8000345A patent/NL8000345A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 JP JP447080A patent/JPS55100347A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA8079B (en) | 1981-01-28 |
| IT1149281B (it) | 1986-12-03 |
| IT8019070A0 (it) | 1980-01-08 |
| ES8202786A1 (es) | 1980-12-16 |
| AU5474980A (en) | 1980-07-24 |
| GR73130B (nl) | 1984-02-07 |
| JPS55100347A (en) | 1980-07-31 |
| GB2040291A (en) | 1980-08-28 |
| ES487622A0 (es) | 1980-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101400659B (zh) | 具有糖皮质激素受体结合活性的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物 | |
| EP1560811B1 (en) | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) | |
| KR101189040B1 (ko) | 갑상선 호르몬 유사체에 대한 전구약물 | |
| UA73166C2 (en) | Dipeptidilpeptidasa iv inhibitor, pharmaceutical composition on its base | |
| US7838537B2 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
| EP3704113B1 (en) | Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| CN1048245C (zh) | 5－吡咯基－2－吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物,其制备方法及含它们的抗溃疡组合物 | |
| EP2344481B9 (en) | Viral and fungal inhibitors | |
| CN101772494B (zh) | 4-嘧啶磺酰胺衍生物 | |
| EP3892305A1 (en) | Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy | |
| CN113773310A (zh) | 一种具有心血管益处的glp-1小分子 | |
| WO2006016680A1 (en) | Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac) | |
| CN107108593A (zh) | 作为类香草素受体配体ii的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺和脲衍生物 | |
| EP1612208B1 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation | |
| NL8000345A (nl) | Nieuwe trifluormethyl-oligopeptiden, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in geneesmiddelen. | |
| WO2008075462A1 (ja) | 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤 | |
| JP5054996B2 (ja) | グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体 | |
| CN101389639A (zh) | 汇集合成卡奇霉素（calicheamicin）衍生物的方法 | |
| DK170649B1 (da) | Corticotropinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem | |
| CA2162630C (en) | Sulfonamides | |
| US5856484A (en) | Sulfonylaminopyrimidine carboxylic acid derivatives having endothelin inhibiting activity | |
| RS50109B (sr) | Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora | |
| CN104725484A (zh) | 一种糖基化多肽及其制备方法和其应用 | |
| CN105085455A (zh) | 唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用 | |
| Kriek et al. | Synthesis of Novel Tetrahydropyran‐Based Dipeptide Isosters by Overman Rearrangement of 2, 3‐Didehydroglycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |