NL8000211A - Preparaat voor de behandeling van glaucoma. - Google Patents
Preparaat voor de behandeling van glaucoma. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000211A NL8000211A NL8000211A NL8000211A NL8000211A NL 8000211 A NL8000211 A NL 8000211A NL 8000211 A NL8000211 A NL 8000211A NL 8000211 A NL8000211 A NL 8000211A NL 8000211 A NL8000211 A NL 8000211A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- glaucoma
- formula
- propoxy
- group
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- -1 carbostyryl compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HBNKDRKDIGEFQB-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1Cc2ccccc2NC1=O HBNKDRKDIGEFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNZNESKPSHZISM-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(OCCC)=CC2=C1 YNZNESKPSHZISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JUPBEVBGFDNTGM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)CCC=2C=1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 JUPBEVBGFDNTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVFQQWEPXJUMY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1-prop-2-enyl-3,4-dihydroquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CCN1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C BQVFQQWEPXJUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHLGQSQVDRCY-UHFFFAOYSA-N 8-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)NC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C LODHLGQSQVDRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- QQXSYIBBPOPZRG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O QQXSYIBBPOPZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- OVXQHPWHMXOFRD-UHFFFAOYSA-M ecothiopate iodide Chemical compound [I-].CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C OVXQHPWHMXOFRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
t 803004/vdv *
Aanvraagster: OTSUZA PHARMACEUTICAL COMPAHT, LIMITED, te Tokyo - Japan.
Titel : Preparaat voor de 'behandeling van glaucoma.
De uitvinding heeft betrekking op preparaten voor de behandeling van glaucoma.
Glaucoma vordt voornamelijk veroorzaakt door een langdurige of herhaalde verhoging van de druk binnen het oog, met het gevolg 5 dat in het oog. funktionele en andere organische gebreken optreden. Bij de behandeling van deze ziekte is hét van groot belang dat de verhoogde druk binnen het oog tot het normale niveau wordt teruggebracht om het normale gezichtsvermogen in stand te houden ( Masakichi Mikuni en Zazuo Iwata, "Glaucoma", Zanehara Shuppon Co., 10 Ltd., 1968).
De bekende in de preparaten voor de behandeling van glaucoma gebruikte werkzame verbindingen zijn alkaloïden, bijvoorbeeld pilocarpine, carbacholine, etc; cholinesterase-remmers, b.v. ese-rine, neostigmine, demecarium; organische fosforverbindingen, o.a. 15 isofluorfaat (diisopropylfluorfosfaat) en echothiopaatjodide enzovoort.
De uitvinding beoogt nieuwe preparaten voor de behandeling van glaucoma te verschaffen, die tot een geheel andere groep behorende verbindingen dan de hierboven genoemde werkzame verbin-20 dingen bevatten.
Verder beoogt de uitvinding een nuttig preparaat voor de behandeling van glaucoma te verschaffen, dat een dergelijke verbinding bevat, en waarvan de toxische werking gering is, maar dat de druk binnen het oog doelmatig verlaagt.
23 De uitvinding beoogt verder een preparaat voor de behandeling van glaucoma te verschaffen dat een dergelijke verbinding als werkzaam bestanddeel bevat en zich in het bijzonder leent voor toepassing in de vorm van een ophthalmische oplossing.
Tenslotte beoogt de uitvinding een werkwijze te verschaffen 30 voor de behandeling van glaucoma met bovengenoemde verbinding.
Het preparaat voor de behandeling van glaucoma volgens de uitvinding bevat een farmacologisch werkzame hoeveelheid van een
carbostyrilderivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin R
2 een waterstofatoom, een lage alkyl- of lage alkenylgroep; R een 35 waterstofatoom of de groep met formule 2 van het formuleblad voor- 8000211 - 2 - stelt, waarin R^ een lage alkyl- of cycloalkylgroep of een door een fenylgroep gesubstitueerde lage alkylgroep voorstelt, waarbij de fenylgroep al of niet een lage alkyoxysubst iiaent aan de fenyl- 3 ke^ubevat; R de groep met formule 2 van het formuleblad voorstelt, A 2 5 waain R4 de bovengenoemde betekenis bezit all R een waterstofatoom 3 voorstelt, of R' een waterstof, hydroxyl, ureido, lage alkynyloxy, lage alkoxy met een lage alkanoylsubstituent, lage alkanoylamino 2 of lage alkenyloxy voorstelt, als R de groep met formule 2 van het formuleblad voorstelt,en de binding tussen de twee koolstofatomen 10 op plaats 5 on 4 van de carbostyrilketen een enkele of dubbele binding is; of een farmacologisch aanvaardbare hoeveelheid van een farmacologisch aanvaardbaar zuur additiezout van*een dergelijk derivaat .
Hen heeft gevonden dat de verbindingen met formule 1, die tot 15 een groep behoren die volledig verschilt van de werkzame verbindingen in de bekende preparaten voor de behandeling van glaucoma, werkzaam zijn bij het verlagen van de druk binnen het oog bij de behandeling van glaucoma, een geringe giftigheid bezitten en zonder bezwaar gebruikt kunnen worden zonder dat noemenswaardige bij-20 werkingen optreden.
Verbindingen met formule 1 zijn bijvoorbeeld beschreven in de Duitse octrooiaanvragen (DT-OS) No. 2502027 en 2711719» ea de Amerikaanse octrooisehriften 3,953,456; 4,081,447 en 4,147,869, en kunnen gemakkelijk volgens de in deze octrooipublicaties beschreven 25 werkwijzen worden bereid, bijvoorbeeld door reaktie van epichloor-hydrine met een geschikt hydroxycarbostyrilderivaat en reaktie van een geschikt amine met de verkregen 2,3-epoxy-propoxyverbinding of 3-chlo9r-2-hydroxypropoxyverbinding of een mengsel van dergelijke verbindingen. Volgens de bovengenoemde octrooisehriften zijn de 30 verbindingen met formule 1 werkzaam bij de behandeling van arhyth-mie en angina pectoris alsmede als bloeddruk verlagend geneesmiddel, waarbij echter niets gezegd wordt overtde werking met betrekking tot de verlaging van de druk binnen het oog en de eventuele toepassing als middel bij de behandeling van glaucoma.
35 Re lage alkyl-groepen in de verbindingen met formule 1 bezit ten een rechte of vertakte keten met 1-4 koolstofatomen, bijvoor-* beeld methyl,, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl enzovoort.
De lage alkenylgroepen bezitten rechte of vertakte ketens met twee tot vier koolstofatomen, bijvoorbeeld vinyl, allyl, crotyl, 8000211 - 3 - ·. « 1- methylallyl enzovoort.
De cycloalkylgroepen bevatten 5·· 8 koolstof atomen en zijn bijvoorbeeld cyolopropyl, cyclopentyl, cyclofctexyl, cydooctyl enzovoort .
De lage alkylgroepen die gesubstitueerd zijn door een fenyl- 5 groep met of zonder een lage alkoxysubstituent, zijn alkyleengroe-pen met rechte of vertakte keten met 1-4 koolstofatomen en een fenylgroep verbonden met de alkyleengroep, al of niet aan de fenyl-kem gesubstitueerd door 1-5 alkoxygroepen met rechte of vertakte ketens met 1-4 koolstofatomen.
10 Voorbeelden van dergelijke lage alkoxygroepen zijn benzyl, CS. -fenethyl, i- fenethyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-fenylethyl, Ü -3,4-dimethoxyfenethyl, 4-methoxybenzyl, ] -3,4,5-trimethyxoyfene-thyl, enzovoort.
De lage alkanoylaminogroepen met rechte of vertakte keten 13 en 1-4 koolstofatomen zijn bijvoorbeeld formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino enzovoort.
De lage alkenyloxygroepen met rechte of vertakte keten en 2- 4koolstofatomen zijn bijvoorbeeld vinyloxy, allyloxy, crotyloxy, 1-methylallyloxy ..enzovoort.
20 De zure additiezouten van carbostyrilderivaten met formule 1 zijn de farmacologische aanvaardbare zouten van anorganische of organische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, broomzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur enzovoort.
23 Van de verbindingen met formule 1 en de farmacologische aan vaardbare zure additiezouten die als werkzaam bestanddeel van het preparaat voor de behandeling van glaucoma gebruikt kunnen worden, wordt in het bijzonder aan die verbindingen met formule 1 de voor- 1 3 2 keur gegeven, waarin S en B een waterstofatoom en E de groep 30 met famule 2 voorstelt, waarin B^ een lage alkylgroep voorstelt en de binding tussen twee koolstofatomen op plaetsen 3 en 4 van de car-bostyrilketen enkelvoudig is. Deze bij voorkeur gebruikte verbindingen bezitten formule 1a van het formuleblad, waarin B een lage alkylgroep voorstelt.
35 Andere verbindingen waaraan de voorkeur wordt gegeven bezit ten de formule 1a met een dubbele binding tussen de twee koolstofatomen op plaatsen 3 en 4 in de carbostyrylketen.
Hierna volgen een aantal voorbeelden van verbindingen met 8000211 - 4 - formule 1 die als werkzaam 'bestanddeel in het preparaat voor de behandeling van glaucoom volgens de uitvinding gebruikt kunnen worden.
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3»4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-(|}-3,4-dimethoxyfenetylamino))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Me thylcarbonylme thoxy-5-( 2-hydroxy-3- (ji - 3»4-dimethoxyfenetylami-10 no))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-(^-3»4-dimethoxyfenetylamino))-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3»4-dihydrocarbostyril 15 1-Ethyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3 > 4-dihydrocarbosty ril 8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8- ( 2-Hydr oxy- 3- (jï - 3»4-dimethoxyf ene thylamino) )propoxy-3,4-dihydro-20 carbostyril 8-( 2-Hydroxy-3-tert-butylamino )propoxy-3»4-dihycLrocarbostyril 8-ïïreido-5-(2-hydroxy-3-(^ -3»4-dimethoxyfenethylamino))-propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril 8-ïïreido-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbosty-25 ril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-(^-3»4-dimethoxyfenethylamino))propo-xy-3,4-dihydrocarbos tyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3>4-dihydrocarbostyril 30 8-ïïreido-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3 > 4-dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3»4-dihydrocarbostyril 8-Butynyloxy-5-(2-hydroxy-3-(^ -3»4-dimethoxyfenethylamino))propoxy-35 3>4-dihydrocarb<sfcyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8000211 - 4ft- » * 8-Ms thylcarbonykns thoxy-5- ( 2-hydroxy-3-tsrt-bntylamino )-propoxy-3»4 -dihydrocarbostyril 8-Msthylcarbonylmsthoxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)-propoxy-3»4-dihydrocarboetyril 5 8-Ethylcarbonylmsthoxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,4- dihydrocarbostyril 8-(4-Bntylcarbonylbntoxy )-5-(2-hydroxy-3-(|3-3» 4-dimsthoxyf snsthyl-amino))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclooctylamino)propoxy-3,4-dihydrocarboetyril 10 8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-(4-i‘enylbxitylamino) )propoxy -3,4-dihydrocarboatyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-(j}-3,4» 5*r trims thoxyf snsthylamino))pro-poxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Hrsido-5-(2-hydroxy-3-(4-ms thoxybsnzylamino))-3,4-dihydrocarbosty-15 ril 1-Msthyl-5-( 2-hydroxy-3-tsrt-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 1-Butyl-5-(2-hydroxy-3-(^5»4-dimsthoxyfsnsthylamino))-propoxy-3,4-dihydr ocarbcsfcyr i 1 20 1 -Msthyl-8-msthylcarbonylmsthoxy-5-( 2-hydroxy- 3-(^-3 » 4-dimsthoxy- fsnsthylamino))propoxy-3,4-dihydrooarbostyril 1-Msthyl-8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tsrt-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Acetylamino-5-( 2 -hy dr oxy- 3 - (|J -3 » 4-dimsthoxyf snsthylamino )propoxy-25 3»4-dihydrocarbostyril 8-Propionylamino-5-(2-hydroxy-3-tsrt-but ylamino)propoxy-3,4-dihy-drocarbostyril 8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-(^-3 »4-dimsthoxyfsnsthylamino))propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril 50 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tsrt-butylamino)propoxy-5 >4-dihydrocarbosty ril 1-Crotyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohsxylamino)propoxy-3 > 4-dihydrocarbostyril 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-(^-3,4-dimsthoxyfsathylamino))-propoxy-3»4-35 dihydrocarbostyril 1-Allyl-8-msthylcarbony lms thoxy-5-(2-hydroxy-3-(|3-3,4-dime thoxyf s-nethylamino))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tsrt-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 8 0 0 0 2 1 t - 5- 8-Crotyloxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydro-carbostyril 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxycarbostyril 5 8-Me thylc arhonylme thoxy-5-(2-hydroxy-3-(β-3»4-dimethoxyfenthylamino) )propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril 5-( 2-Hydroxy-3-(^-3,4-dime thoxyf ene thylamino ) )-propoxycarbostyril 1-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril 10 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-(jl·-3,4-dimethoxyfenethylamino))-propoxy-caxbostyril 8-Ureido-5-( 2-hydr oxy-3-^b -3 ♦ 4-dime thoxyf ene thy lamino ) )propoxycar-bostyril 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-(^-3»4-dimethoxyfenethy1 amino))propoxy-15 carbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril 8-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril.
8-(2-Hydroxy-3-(^-3, 4-dimethoxyfenethylamino))propoxycarbostyril 8-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril, 20 Yan de bovengenoemde verbindingen verdienen in het bijzonder 5“(2-hydroxy-5-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril en 5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril~de voorkeur He preparaten "voor de behandeling van glaucoma volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijk wijze bereid worden» bijvoorbeeld 25 door vermenging van een derivaat met formule 1, of een zuur additie-zout daarvan» met een geschikt excipiens of verdunningsmiddel voor ophthalmische preparaten. De preparaten kunnen de vorm van de gebruikelijke preparaten bezitten en zijn gewoonlijk geschikt voor uitwendige toediening» bijvoorbeeld in de vorm van ophthalmische 30 zalven» oplossingen enzovoort. Hen kan de preparaten bereiden in de vorm van tabletten, korrels, injektie-oplossingen enzovoort voor algemene toe||gning. Bij voorkeur dient men de preparaten tce in de vorm van/ophthalmische oplossing.
Hoewel de dosering van het preparaat volgens de uitvinding 33 niet aan bijzondere grenzen gebonden is, dient men de preparaten gewoonlijk dagelijks in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 mg, bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 1 mg, of beter nog ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,5 mg aan volwassen patiënten toe, berekend op het werkzame^bestanddeel van het preparaat. Bij P- 5-(2-hydroxy-3-tert.butylamino)propoxycarbostyril 8000211 • ♦ - 6 - voorkeur dient men het preparaat twee tot drie maal per dag toe.
voorkeur
Se hoeveelheid werkzaam "bestanddeel in het preparaat bedraagt bij/ 1-70 gew.%. Se hoeveelheid bedraagt bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 2 gew.#, als het preparaat uitwendig, bij-voorbeeld als 5 oplossing toegediend wordt.
Se preparaten volgens de uitvinding kunnen op de bekende wijze onder gebruikmaking var^iet carbostyrylderivaat met formule 1 of een zuur additiezout daarvan als werkzaam bestanddeel bereid worden door vermenging van het werkzame bestanddeel met een geschikt 10 ezcipiens en zonodig omzetting van het mengsel in de gewenste vorm.
Se preparaten in de vorm -van ophthalmische zalven, oplossingen of injektievloeistoffen worden gesteriliseerd. Eet geschikte ezcipiens en verdunningsmiddel kiest men in overeenstemming met de vorm van het preparaat. Excipienten die voor de bereiding van oph-15 thalmische zalven gebruikt kunnen worden zijn emulgeerbare, in water oplosbare en suspendeerbare exoipiönten^bijvoorbeeld witte vaseline, gezuiverde water-bevattende lanoline, vloeibare paraffine enzovoort. Een voorbeeld van een verdunningsmiddel dat voor de bereiding van ophthalmische oplossingen gebruikt kan worden is ge-20 steriliseerd gedestilleerd water.
Oplosbaar makende middelen en stabilisatiemiddelen, buffers, antioxidantia, conserveringsmiddelen enzovoort kunnen eveneens aan het preparaat volgens de uitvinding worden .toegevoegd. Voorbeelden van oplosbaar makende middelen die voor de bereiding van de ophtal-25 mische oplossingen gebruikt kunnen worden zijn:
Natrium-carboxymethyl-cellulose; polyoxyethyleen-ethers bijvoorbeeld polyoxyethyleen-lauryl-ether en polyoxyethyleen- oleylether; hoge vetzuuresters van polyethyleen-glycol, bijvoorbeeld polyethy-leen-glycolmonolauraat en polyethyleen-glycol-monooleaat; polyoxy-50 ethyleen-vetzuuresters zoals polyox^ebhyleen-sorbitanmonolauraat en polyoxyethyleen-sorbitanmonooleaat enzovoort.
Voorbeelden van geschikte stabilisatiemiddelen zijn; hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl — alkohol, carboxymethyl-cellulose, hydroxyethylcellulose, glycèrine, EDTA enzovoort.
35 Voorbeelden van geschikte buffers zijn; natriumdi-waterstof-fosfaat, dinatrium-waterstoffosfaat, kalium-waterstof-fosfaat, boorzuur, natriumboraat, citroenzuur, natrium-citraat, wijnsteenzuur, natriumtarfraat enzovoort.
Voorbeelden van geschikte antioxydanten zijn; 8000211 - 7 - natriumbisulfiet, natriumthiosulfiet, ascorbinezuur enzovoort.
Voorbeelden van geschikte conserveringsmiddelen zijn; chloorbutanol, benzethoniumchloride, benzalkoniumchloride, cetyl-pyridiniumchloride, thimerosal, fenethylalkohol, methjsrl-p-hydrory-5 benzoaat, propyl-p-hydroxybenzoaat enzovoort.
3)e preparaten volgens de uitvinding in de vorm van ophthalmi-sche oplossingen worden bij voorkeur isotonisch met het traanvocht gemaakt, waarvoor men desgewenst gewoon zout of dergelijke aan het preparaat kan toevoegen. Het verdient aanbeveling de pH van de, 10 ophthalmische oplossing in te stellen op ongeveer 5»5 tot ongeveer 8>5jbij voorkeur ongeveer 6,5 tot ongeveer 7 »5·
De aldus bereide preparaten voor de behandeling van glaucoma volgens de uitvinding worden afhankelijk van de vorm van het preparaat op verschillende manieren aan de patiënten toqgediend. Ophthal-15 mische oplossingen druppelt men vanuit een geschikte houder in het oog of spuit men uit een toedieningsapparaat in de ogen. Ophthalmische zalven worden eveneens op het oog aangebracht, tabletten en korrels worden oraal toegediend, terwijl injektie-oplossingen sub-cutaan, intramusculair of intraveneus worden toegediend. He gewen-20 ste therapeutische werking wordt in alle gevallen bereikt.
He uitvinding wordt nu aan de hand van de voorbeelden en medische proeven nader toegelicht.
VOORBEELD I
25 5-( 2-Bydroxy-3-tert-butylamino )propoxy-3,4-dihydro- carbostyril hydrochloride 10 mg
Benzethoniumchloride 0,1 mg
Natriumchl ori de 5 ®g
Natriuk=^iaterstoffosfaat 5 mg 30 Binatrium-waters tof fosfaat. 121^0 11,8 mg
Gedestilleerd water passende hoeveelheid
Totaal 1 ml
Men lost de bestanddelen op in gedestilleerd water, filtreert ^ de oplossing met een geschikt soort filtreerpapier en steriliseert onder vorming van een preparaat voor de behandeling van glaucoma volgens de uitvinding in de vorm van een ophthalmische oplossing.
VOORBEELD II
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril- 8000211 • * -8- hydrochloride 1Ö mg
Benaihoniumchloride 0,1 mg
Natriumchloride 3 mg
NatridBi^aterstoffoefaat 5 mg 5 Dinatrium-waterstoffosfaat 11,8 mg
Gedestilleerd water passende hoeveelheid
Totaal 1 ml
Volgens de werkwijze van voorbeeld I bereidt men een ophthal-mische oplossing voor de behandeling van glaucoma uit de bovenstaan-de bestanddelen* VOORBEELD III 8-Methylearbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-(β-3,4-dime thoxyfenethylaad.no ) )propoxy- 3.4- dihydrooarbostyriloxalaat 20 mg 15
Benaebhoniumchloride 0,1 mg
Natriumchloride 3 mg
Natrium^/at er stof fosfaat 5 mg
Dinatrium-waterstoffosfaat.12H20 11,8 mg
Gedestileerd water __ passende hoeveelheid
Totaal 1 ml
Volgens de werkwijze van voorbeeld I bereidt men een ophthalmia c he oplossing voor de behandeling van glaucoma uit de bovenstaande bestanddelen.
25 VOORBEELD XV
5-(2-Bydroxy-3-tert-butylamino)propoxy- 3.4- dihydrocarbostyrilhydrochloride 10 mg 1C#>-ige oplossing van benzalkoniumchloride 1 ul
Natriumchloride 6,9 mg
Natrituöpaters tof fosfaat 0,4 mg
Dinatrium-waterstoffosfaat. 122^0 1.0 mg
Gedestilleerd water passende hoeveelheid
Totaal 1 ml 35 Volgens de werkwijze van voorbeeld I bereidt men een ophthal- mische oplossing voor de behandeling van glaucoma uit de bovenstaande bestanddelen.
VOORBEELD V
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy- 8000211 - 9 - 3,4-dih3rdrocarbostyrilhydrochloride 20 mg i 10%-ige oplossing van benzalkoniumchloride 1 ul
Natriumchloride 5»0 mg
Ha triunlpat erst of fosfaat 0,4 mg 5 Dinatrium-waterstoffosfaat. 12H20 1.0 mg
Gedestilleerd water ________________________passende hoevesLheid
Totaal 1 ml
Volgens de werkwijze van voorbeeld I bereidt men een ophthal-mische oplossing voor de behandeling van glaucoma uit de boven- 10 staande bestanddelen.
PROEF 1.
Men druppelt twee druppels van de volgens voorbeeld I bereide ophthalmische oplossing in het oog van drie aan glaucoma lijdende patiënten. Men meet de druk in het oog tussen 10 en 11 vm.
15
Voor de toedieningen 1 en 2 dagen na de toediening met behulp van een applanatie-tonometer van Goldmann. De resultaten zijn samengevat in Tabel A.
TABEL A
2Q Druk binnen het oog (mm Hg)
Patient vöör*"tóëdïënïüg , {”T"1’3ag”]’""5”dagën { later j later “"•"—“••“——“—““Η—--
1 I I
! Linkeroog 42 { 16 | 16 {Rechteroog 26 { 18 { 14 -[Linkeroog 28 Γ 20 T 16 [Rechteroog 28 ! 19 ί 15 gjLinkeroog 28 j 18 } 15 {Rechteroog 15 12 | 12 30 Patient A. Toediening aan het linkeroog lijdende aan secun dair glaucoom.
Patient B. Toediening aan beide ogen met "open angle" glaucoom.
Patient C. Toediening aan het linkeroog verdacht van.glaucoom 35 en lijdende aan conjunctivitis en primaire cataract.
Uit tabel A blijkt dat het preparaat volgens de uitvinding zeer werkzaam is bij het verlagen van druk binnen het oog en doelmatig is bij de behandeling van glaucoma. Onderzoek van de ogen van de patiënten na de proef toonde dat de proeven geen afwijkingen 8000211 - 10 - veroorzaakten.
PROEF II. . . .
twee druppels
Hen druppelt/ran de ophthalmiache oplossing volgens voorbeeld II in het oog van drie aan glaucoma lijdende patiënten. Evenals 5 in proef I wordt de druk binnen het oog v<56r de toediening en 1, 4 en 24 uur na toediening gemeten. De resultaten zijn samengevat in label 3.
TABEL· B
!“”T?atïënt Er^Hrmëü-Eët"ëög~{im“Sg) i i ----------r--r-----j---—— .n |! Yoor toediening |1 uur j 2 uren } 24 uren j J jlaterJ later * later } {linkeroog 27 I 16 i 18 ! 21 H----------—-4--4—4- } {Rechteroog 28 { 18 {18 {21 rTiinkeroog 41 i~5ö { 22 "T 17 15 N----------------------------4~~4------1----------- { {Rechteroog 25 i 20 { 20 { 18 ]” {linkeroog 25 } 22 { 20 { 22 M-----i—i---i---- | jReohteroog 22 I 21 | 19 _ 17
Patient 2). Toediening aan beide ogen met enkelvoudig glaucoom. Patient E. Toediening aan het linkeroog leidend aan secundair glaucoom.
Patient F. Toediening aan het linkeroog met enkelvoudig glau- 25 coom.
ïïit Tabel B zowel als Tabel A blijkt dat het preparaat volgens de uitvinding voor de behandeling van glaucoom een uitstekende therapeutische werking bedt. Onderzoek van de ogen van'.de patiënten na de proef toonde, dat tengevolge van de toediening van het pre-30 paraat geen enkele afwijking ontstond.
PROEF III.
Methode.
Als proefdieren gebruikt men mannelijke konijnen van het Nieuwe Zeelandse albinoras met een gewicht van 1,8 - 2,5 kg. Men 25 meet de druk binnen het oog zonder plaatselijk verdoving met een pneumatische tonometer van Alcon, waarbij de dieren in een cilindervormige konijnenhouder worden vastgehouden.
Men lost de proefverbinding in een fysiologische oplossing van NaCl tot een concentratie van A% (gew^vol) op en stelt de al-8000211 - 11 - dus verkregen oplossing met 0,01 N NaOH oplossing in op een pH van 6,5 - 7*0. Men dient de oplossing met een microspuit toe in één van de ogen van het dier in een hoeveelheid van precies 100 jal nadat men de druk binnen het oog gemeten heeft. Het ooglid wordt 5 na de toediening 1 minuut lang gesloten gehouden om te voorkomen dat de oplossing wegloopt.
He werkzaamheid van de proefverbinding bepaalt men door de druk binnen het oog 30 minuten en 1 uur na de toediening te meten en de resultaten met de druk die voor de toediening gemeten is te 10 vergelijken. Op dezelfde wijze wordt een hoeveelheid van 100 pi ' van een fysiologische zoutoplossing die geen proefverbinding bevat op een blanco-groep'toegepast.
He resultaten zijn in tabel C samengevat.
Proefverbinding 15 Proefverbinding A : 5-(2-Hydroxy-3-tert-*butylamino )propoxy-3,4- dihydrocarbostyrilhydrochloride " B : 5-r(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-car- bostyrilhydrochloride " C i 8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-(|$-3»4- 20 dimethoxyfenethylamino))propoxy-3,4-dihydro- carbostyriloxalaat.
u H s 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-(p-3,4-dimethoxyfene-_ thylamino))propoxy-3 * 4-dihydrocarbostyrilhy-drochloride 25 " E : 5-(2-Hydroxy-3-ethylamino)propoxy-3,4-dihydro- carbo s tyrilmaleaat " F : 5-(2-Hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3,4-dihydro- carbostyrilhydrochloride ” S: 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4- 30 dihydrocarbostyril-hydrochloride H H : 1-Ethy1-5-(2-hydro3y-3-cyclohexylamino)-propoxy- 3,4-dihydrocarbostyrilhydrochloride " I : 8-(2-ïïydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihy drocarbos tyril-hydrochlorlde 35 " J : 8-üreido-5-(2-hydroxy-3-((i-3»4-dimethoxyfene- thylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydro-chloride " K : 8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-(^-3»4-dimethoxy- . Λ . . fenethylamino))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril- 8000211 Λ 9 - 12 - oxalaat ” L ï 8-Acetylamino-5-(2-hydroxy-3-(j$-3,4-dimethoxy fenethylamino))propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochloride 5 w M : 8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)- propoxy-3,4-dihydrocarbos tyrilhydrochloride w H : 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)-pro- poxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochloride.
Uit tabel 0 blijkt dat de onderzochte werkzame verbindingen 10 (verbindingen A-N) bij normale konijnen ongeveer dezelfde druk-vermlndering binnen het oog bewerkstelligen* ïïit deze en2de voorgaande resnltaten blijkt dat de onderhavige verbindingen zeer werkzaam zijn bij het genezen van glaucoma·»
Acute giftigheidsproef 15 Hen dient de werkzame voor de preparaten ter behandeling van glaucoma volgens de uitvinding gebruikte verbindingen toe aan muizen om'de ac^ute giftigheid van de verbindingen te beproeven, fabel B geeft de gevonden LE^q- waarden.'
TABEL B
20
Proef Verbinding LD^0(mg/k g) 1 A 54,4 2 B 44,6 3 C 1260* 25 4 I 81,6 5 J 145 yt
Bij orale toediening van verbinding C aan mannelijke ratten.
Be andere werkzame verbindingen volgens de uitvinding werden 30 op dezelfde wijze door intraveneuze toediening aan muizen op acute giftigheid onderzocht. Be gevonden LB^q- waarden waren geen van alle lager dan ongeveer 40 mg/kg.
8000211 - 13 -
TABEL C
prnpf Hipt Druk binnen het oog ( mm Hg)
NO
vóór 30 minuten no 1 uur na ding toediening toediening toediening 1 23 20 20 2 22 17 18 3 18 16 15
A
4 19 16 16 5 20 17 18 gemiddeld 20,4 17,2 17,4 1 18 16 16 8 2 18 18 17 gemiddeld 18,0 17,0 16,5 1 20 18 17 C 2 21 16 18 gemiddeld 20,5 17,0 17,0 1 18 17 13 D 2 18 17 15 gemiddeld 18,0 17,0 14,0 1 20 19 18 E 2 18 17 16 gemiddeld 19,0 18,0 17,0 1 20 19 19 F 2 19 18 18 gemiddeld 19,5 18,5 18,5 3000211 - 14 - TABEL C ( vervolg) proef- Druk kinnen het oog ( mm Hg) ver- dier ' ^.................. I" bin_ 0 vóór 30 minuten ηα 1 uur na N toediening toediening toediening 1 17 16 16 G 2 19 17 17 gemiddeld 18,0 16,5 16,5 1 18 16 16 H 2 18 15 15 gemiddeld 18,0 15,5 15,5 1 18 17 16 12 19 16 17 gemiddeld 18,5 16,5 16,5 1 20 17 16 J 2 19 18 18 gemiddeld 19,5 17,5 17,0 1 20 19 18 K 2 19 18 18 gemiddeld 19,5 18,5 18,0 1 20 18 17 L 2 19 18 18 gemiddeld 19,5 .8,0 17,5 1 20 19 18 M 2 21 19 18 gemiddeld 20,5 19,0 18,0 3000211 - 15 - TABEL C (vervolg) proef dier Druk k*nnen het ooog ( mm Hg) ver- N° vóór 30 minuten ηα 1 uur na bin- toediening toediening toediening ding 1 19 18 17 N 2 18 17 16 gemiddeld 18,5 17,5 16,5
Fysio- 1 21 21 21 logi- 2 17 17 18 zout- gemiddeld 19 19 19,5 oplossing.
(blanco) 1 1_I_^_ 8000211
Claims (11)
1. Preparaat voor de behandeling van glaucoma, m et het kenmerk, dat het preparaat een farmacologische werkzame hoeveelheid van tenminste één carbostyrylverbinding met formule 1, •j waarin R een waterstofatoom, een lage alkyl- of lage alkenylgroep; 2 5. een waterstofatoom of de groep met formule 2 van het formule- 4 blad voorstelt, waarin R een lage alkyl- of cycloalkylgroep of een door een fenylgroep gesubstitueerde lagere alkylgroep voorstelt, waarbij de fenylgroep al of niet een lage alkoxysubstituent aan de 3 4 fenylkem bevat; R de groep met formule 2 voorstelt, waarin R 2 10 de bovengenoemde betekenis bezit als R een waterstofatoom voor- stelt of R een waterstofatoom, een hydroxy 1-joreido-, lage alkyny- loxy-, lage alkoxy- met een lage alkanoylsubstituent, lage alkanoyl- 2 amino- of lage alkenyloxygroep vborstelt, als R de groep met formule 2 voor stelt, en de binding tussen de twee koolstofatomen 15 op plaatsen 3 en 4 van de earbostyrilke-ten een enkele of dubbele binding is; of een farmacologisch aanvaardbaar zuur additieaout van een dergelijke verbinding bevat.
2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het een farmacologisch werkzame hoeveelheid van tenminste één 1 3 20 carbostyrilderivaat met formule 1, waarin R en R een waterstof- 2 atoom voorstellen en R dis groep met formule 2 van het formuleblad jvoorstelt, waarin R een lage alkylgroep voorstelt en de binding tussen de beide koolstofatomen op plaatsen 3 en 4 van de car-bostyrilketen een enkele binding is, of een farmacologisch aan-23 vaardbaar zuur additiezout daarvan bevat.
3· Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het een farmacologisch werkzame hoeveelheid van tenminste één verbinding gekozen uit 5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4 -dihydrocarbostyril en de farmacolgoisch aanvaardbare zuur additie-30 zouten daarvan bevat.
4. Preparaat volgens één of meer der voorgaande conclusies, in de vorm van een ophthalmische oplossing. :
3. Preparaat volgens conclusie 4i » e t het kenmerk, dat de farmacologisch werkzame hoeveelheid ongeveer 0,1 tot onge- 35 veer 2 gew.% bedraagt.
6. Werkwijze voor de behandeling van glaucoom, met het kenmerk, dat het in conclusie 1 genoemde preparaat aan een 8 0 0 0 2 1 1 - 17 - aan glaucoma lijdende patient wordt toegediend.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het preparaat volgens conclusie 2 aan een aan glaucoma lijdende patient wordt toegediend.
8. Werkwijze volgens conclusie 7i ® e t het kenmerk, dat het preparaat volgens conclusie 3 aan een aan glaucoma lijdende patient wordt toegediaid.
9. Werkwijze volgens één of meer der conclusies 6-8, met he tkenmerk, dat het preparaat op het oog van de patient 10 wordt aangehracht.
10·. Werkwijze volgens conclusie 9» ® e t het kenmerk, dat het preparaat in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 mg per dag berekend op de werkzame verbinding aan volwassen patiënten wordt toegediend.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het preparaat in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,5 mg per dag berekend op de werkzame verbinding,·»aan volwassen patiënten wordt toegediend. 20 _______ 8 0 0 0 2 1 1 Η2 rA/\ Ά 1 I N O 3 ^ 1 RJ R1 OH 0CH-CHCH5NHR la m H OH -OCH-CHCH.NHR1' 2 8000211
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1010879 | 1979-01-30 | ||
| JP54010108A JPS5951927B2 (ja) | 1979-01-30 | 1979-01-30 | 緑内障治療剤 |
| JP54070361A JPS5951928B2 (ja) | 1979-06-04 | 1979-06-04 | 緑内障治療剤 |
| JP7036179 | 1979-06-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000211A true NL8000211A (nl) | 1980-08-01 |
| NL191575B NL191575B (nl) | 1995-06-01 |
| NL191575C NL191575C (nl) | 1995-10-03 |
Family
ID=26345304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000211A NL191575C (nl) | 1979-01-30 | 1980-01-14 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309432A (nl) |
| AT (1) | AT371340B (nl) |
| AU (1) | AU518814B2 (nl) |
| CA (1) | CA1139669A (nl) |
| CH (1) | CH646057A5 (nl) |
| DE (1) | DE3001011C2 (nl) |
| DK (1) | DK11580A (nl) |
| ES (1) | ES487642A0 (nl) |
| FI (1) | FI800089A7 (nl) |
| FR (1) | FR2447721A1 (nl) |
| GB (1) | GB2042338B (nl) |
| IT (1) | IT1141662B (nl) |
| NL (1) | NL191575C (nl) |
| NO (1) | NO800059L (nl) |
| SE (1) | SE451069B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0056420A1 (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-28 | Schering Corporation | Ophthalmic gel |
| FR2539413A1 (fr) * | 1983-01-17 | 1984-07-20 | Pos Lab | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US5198448A (en) * | 1988-08-10 | 1993-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
| EP0355583B1 (en) * | 1988-08-10 | 1995-01-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cardiotonics |
| EP0389995B1 (en) * | 1989-03-28 | 1995-05-31 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5776482A (en) * | 1996-03-29 | 1998-07-07 | University Of Iowa Research Foundation | Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment |
| MY116782A (en) | 1997-12-22 | 2004-03-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Water-soluble eye drop |
| NZ578133A (en) * | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Tera Corp B | Animal feed compositions comprising supplemental boron and supplemental vitamin c |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
| JPS48103590A (nl) * | 1972-04-13 | 1973-12-25 | ||
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
| JPS5239035B2 (nl) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
| US3975391A (en) * | 1973-12-26 | 1976-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| US3953546A (en) * | 1973-07-31 | 1976-04-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Thio(dithio)phosphorates |
| JPS5082218A (nl) * | 1973-11-10 | 1975-07-03 | ||
| US3994901A (en) * | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CH619453A5 (nl) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| DE2719562C2 (de) * | 1976-05-08 | 1986-05-07 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo | 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| JPS552631A (en) * | 1978-06-19 | 1980-01-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivative |
| JPS5513241A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Remedy for glaucoma |
-
1979
- 1979-12-28 AU AU54265/79A patent/AU518814B2/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-02 US US06/109,057 patent/US4309432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-07 GB GB8000411A patent/GB2042338B/en not_active Expired
- 1980-01-09 IT IT05106/80A patent/IT1141662B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-01-10 DK DK11580A patent/DK11580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-11 CH CH22080A patent/CH646057A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 SE SE8000245A patent/SE451069B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 AT AT0014480A patent/AT371340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 FR FR8000552A patent/FR2447721A1/fr active Granted
- 1980-01-11 CA CA000343491A patent/CA1139669A/en not_active Expired
- 1980-01-11 FI FI800089A patent/FI800089A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-11 ES ES487642A patent/ES487642A0/es active Granted
- 1980-01-11 NO NO800059A patent/NO800059L/no unknown
- 1980-01-12 DE DE3001011A patent/DE3001011C2/de not_active Expired
- 1980-01-14 NL NL8000211A patent/NL191575C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11580A (da) | 1980-07-31 |
| ATA14480A (de) | 1982-11-15 |
| FR2447721B1 (nl) | 1983-03-11 |
| FR2447721A1 (fr) | 1980-08-29 |
| US4309432A (en) | 1982-01-05 |
| AT371340B (de) | 1983-06-27 |
| SE8000245L (sv) | 1980-07-31 |
| GB2042338A (en) | 1980-09-24 |
| IT1141662B (it) | 1986-10-08 |
| NO800059L (no) | 1980-07-31 |
| NL191575C (nl) | 1995-10-03 |
| AU5426579A (en) | 1980-08-07 |
| FI800089A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ES8100268A1 (es) | 1980-11-01 |
| SE451069B (sv) | 1987-08-31 |
| ES487642A0 (es) | 1980-11-01 |
| GB2042338B (en) | 1983-11-30 |
| IT8005106A0 (it) | 1980-01-09 |
| DE3001011C2 (de) | 1986-02-06 |
| NL191575B (nl) | 1995-06-01 |
| AU518814B2 (en) | 1981-10-22 |
| CH646057A5 (de) | 1984-11-15 |
| DE3001011A1 (de) | 1980-08-28 |
| CA1139669A (en) | 1983-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5061714A (en) | Isoquinoline composition for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| EP0235544B1 (en) | Ocular antihypertensive composition for topical use | |
| NL8000211A (nl) | Preparaat voor de behandeling van glaucoma. | |
| PH26827A (en) | A locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease | |
| IE904069A1 (en) | Compositions and their use in lowering intraocular pressure | |
| AU616748B2 (en) | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment | |
| EP0114333B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU1578392A (en) | Method and products for treating the eye | |
| EP1225890B1 (en) | Rivastigmine for the treatment of ocular disorders | |
| US4322425A (en) | Compositions for treating glaucoma | |
| NL7920004A (nl) | Samenstellingen voor het behandelen van groene staar. | |
| CA2005754A1 (en) | Combinations of angiotensin converting enzyme, and carbonic anhydrase, inhibitors for treating glaucoma | |
| EP0277814B1 (en) | Anti-glaucoma use of trifluoromethanesulfonamide | |
| US5252583A (en) | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US4826812A (en) | Antiglaucoma agent | |
| JPS6232171B2 (nl) | ||
| EP0375319A3 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma | |
| JPH04134029A (ja) | 緑内障治療剤 | |
| EP0555717A1 (en) | Pharmaceutical compositions in the form of solutions containing nedocromil | |
| JPS5951928B2 (ja) | 緑内障治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000114 |