NL2000690C2 - Gestabiliseerde farmaceutische samenstellingen omvattende fesoterodine. - Google Patents

Description

Gestabiliseerde farmaceutische samenstellingen omvattende fesoterodine 5

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft in het algemeen een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en een werkwijze voor haar bereiding.

Achtergrond

Fesoterodine is de Internationale Non-proprietary Name (INN) 15 (generieke naam) van een verbinding met formule (I) die chemisch kan worden omschreven als 2— [ (li?)—3— (diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenylisobutyraat.

20 HO^V^S O

VA- »4 m 25 ^

A

30

Fesoterodine is een innovatief geneesmiddel voor de behandeling van een overactieve blaas, urine-incontinentie en andere disfuncties van de urinewegen. Het is geopenbaard, onder andere, in EP 1077912 Bl, behorende tot nieuwe derivaten 35 van 3,3-difenylpropylamines. EP 1230209 Bl openbaart stabiele zouten van genoemde nieuwe derivaten van 3,3-difenylpropylamines, waaronder fesoterodinewaterstoffumaraat.

2

Overactieve blaas (OAB) is een buitengewoon veel voorkortende stoornis, die 17% van de volwassen populatie in grote Europese landen treft. OAB kan zich op elke leeftijd en bij beide 5 geslachten voordoen, hoewel zij het meest voorkomt in geriatrische en vrouwelijke populaties.

OAB is een stoornis in de blaasfunctie die resulteert in symptomen van aandrang, met of zonder aandrangsincontinentie, 10 en omvat meestal verhoogde urinatiefrequentie en nocturie. De stoornis is het gevolg van spastische samentrekkingen van de detrusorspier, hetgeen resulteert in aanhoudende hoge blaasdruk en de urgente aandrang tot urineren. Dit kan worden veroorzaakt door verschillende redenen, zoals traumatische of 15 toxische zenuwbeschadiging (bv. abdominaal trauma, bekkentrauma of -operatie, blaasstenen, bijwerkingen van medicijnen), neurologische aandoeningen (bv. ruggenmerglaesies, multiple sclerosis, de ziekte van Parkinson, excessieve vrijgave van neurotransmitters in de 20 blaas) of myogene instabiliteit (bv. blaashypertrofie veroorzaakt door uitgangsobstructie of urineweginfectie).

In sommige gevallen kan OAB beheerst worden zonder farmacotherapie, gebruik makend van oefening, pessaria, 25 implantaten, biofeedback of gedragstherapie. In de meeste gevallen echter is farmacotherapie de beste optie. Men heeft gevonden dat antimuscarine-middelen uitzonderlijke effectief zijn voor de behandeling van OAB. Tijdens normale m.ictie werkt acetylcholine, vrijgekomen uit postganglionische 30 parasympathetische neuronen, in op de muscarine-receptoren van de gladde detrusorspier in de blaas om samentrekkingen te stimuleren. Antimuscarine-middelen belemmeren deze werking, en reduceren zo detrusorcontracties. Echter, ondanks de beschikbaarheid van verschillende antimuscarine-35 geneesm.iddelen, zijn artsen en patiënten nog steeds niet tevreden m.et huidige behandelingen vanwege ongunstige werkingen en/of onvoldoende werkzaamheid.

3

Derhalve zijn er nieuwe middelen met verbeterde veiligheid en werkzaamheid vereist voor een effectievere behandeling van OAB.

5 Fesoterodine staat bekend in de techniek om haar potentie in het behandelen van urine-incontinentie. Echter, fesoterodine kan aanzienlijke degradatie vertonen onder stressomstandigheden, bv. in een vochtige omgeving en bij verhoogde temperaturen. Men neemt aan dat onder meer hydrolyse 10 en oxidatie tot de belangrijke mechanismen behoren die resulteren in degradatie. Het is derhalve wenselijk om nieuwe farmaceutische samenstellingen omvattende fesoterodine te ontwikkelen, die stabieler zijn tegen degradatie gedurende langere perioden, zelfs onder stressomstandigheden. Hiertoe is 15 nu, verrassenderwijs, gevonden dat sommige farmaceutische excipiënten in staat zijn de degradatie van fesoterodine onder stressomstandigheden aanzienlijk te vertragen.

Samenvatting 20

De onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator. Geschikte stabilisatoren kunnen 25 gekozen worden uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties hiervan.

Xylitol heeft de grootste voorkeur. Een andere stabilisator die de voorkeur heeft is sorbitol. Een andere stabilisator die de voorkeur heeft is polydextrose.

30

De farmaceutische samenstelling van de onderhavige uitvinding is bij voorkeur geschikt voor orale toediening.

Doseringsvormen van de farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding die geschikt zijn en die de voorkeur 35 hebben zijn tabletten, granulaten en gecoate tabletten.

Capsules, pastilles en andere vaste orale toedieningsvormen behoren evenzo tot de reikwijdte van de onderhavige 4 uitvinding .

Ook geopenbaard wordt een farmaceutische samenstelling zoals hierboven gedefinieerd omvattende fesoterodine of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator zoals hierboven gedefinieerd, en ten minste één verder excipiënt, bij voorkeur ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose.

10 In nog een ander opzicht heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling voor de orale toediening van fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan dat verkregen kan worden door het granuleren van fesoterodine met een geschikt excipiënt, bij voorkeur een 15 farmaceutisch aanvaardbare stabilisator gekozen uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt en dextrose, en bij voorkeur xylitol. Het granulaat zou dan gemengd kunnen worden met ten minste één verder excipiënt, bij voorkeur ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose, en optioneel andere excipiënten.

20

In een ander opzicht is een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan geopenbaard, waarin de farmaceutische samenstelling vast kan zijn, en geschikt kan zijn voor orale 25 toediening. Fesoterodine, of een zout daarvan, kan ingebed worden in een gelmatrix gevormd uit ten minste één wateropzwelbaar langdurige-afgiftemiddel, zoals cellulose-ester of -ether, en bij voorkeur gevormd uit ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) en, 30 optioneel, verdere excipiënten. Beter nog worden fesoterodine en een stabilisator ingebed in een gelmatrix gevormd door ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) en, optioneel, verdere excipiënten.

35 In zekere uitvoeringsvormen kan het fesoterodinezout het zout zijn van een polybasezuur, bij voorkeur met een auto-pH in water in het gebied van ongeveer 3-5 (gemeten in water bij 5 25°C bij een concentratie van 1 gew%). Voorbeelden kunnen gekozen worden uit de groep van polybasische mineraalzuren, zoals bv. zwavelzuur en fosforzuur, of van polybasische organische zuren. Voorkeursvoorbeelden zijn zouten van di- of 5 tricarbonzuren zoals fesoterodinemaleaat, fesoterodineoxalaat, fesoterodinecitraat, fesoterodineftalaat, fesoterodinefumaraat, fesoterodinesuccinaat, fesoterodinetartraat, fesoterodinemalonaat, fesoterodinemalaat enz. In bijzondere uitvoeringsvormen kan het fesoterodinezout 10 een gedeeltelijk gehydrogeneerd di- of tricarbonzuurzout zijn, bij voorkeur een zout met een auto-pH van 3-5, in het bijzonder tussen 3 en 4, beter nog tussen 3,25 en 3,75, zoals waterstoffumaraat of waterstofmaleaat. Een bijzonder geprefereerd zout is fesoterodinewaterstoffumaraat.

15

In nog een ander opzicht wordt een farmaceutische samenstelling geopenbaard zoals hierboven omschreven omvattende fesoterodinefumaraat als een farmaceutisch aanvaardbaar zout, en bij voorkeur, 20 fesoterodinewaterstoffumaraat.

In een ander opzicht, wordt een farmaceutische samenstelling geopenbaard zoals hierboven omschreven omvattende fesoterodinewaterstoffumaraat als een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zout in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-28 of 0,5-20 mg, bij voorkeur ongeveer 1-16 mg, beter nog ongeveer 1-12 mg, nog beter ongeveer 1-8 mg, en het beste ongeveer 2, 4, of 8 mg per doseringseenheid (gebaseerd op het gehalte aan fesoterodine of haar zout, bv. fesoterodinewaterstoffumaraat).

30

Ook geopenbaard wordt een werkwijze voor de behandeling van patiënten die lijden aan een overactieve blaas en symptomen vertonen zoals urine-incontinentie, in het bijzonder urine-aandrangsincontinentie, imperatieve urinatiedrang, en/of 35 verhoogde urinatiefrequentie, door het toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een van de samenstelling zoals hierin beschreven. In het bijzonder wordt 6 geopenbaard een werkwijze voor de behandeling van patiënten die lijden aan een overactieve blaas die symptomen kunnen hebben zoals urine-incontinentie, urine- aandrangsincontinentie, urine-urgentie en -frequentie, door 5 het toedienen van een doseringseenheid van de fesoterodine-samenstellingen hierin beschreven. Een doseringseenheid kan tussen ongeveer 0,5-28 of 0,5-2C mg fesoterodine, bij voorkeur ongeveer 1-16 mg, beter nog ongeveer 1-12 mg, nog beter ongeveer 1-8 mg, en het beste ongeveer 2, 4, of 8 mg per 10 doseringseenheid (gebaseerd op het gehalte aan fesoterodine of haar zout, bv. fesoterodinewaterstoffurr.araat) . De doseringseenheid kan eenmaal daags aan een patiënt toegediend worden of in sommige gevallen, meer dan eenmaal daags aan een patiënt indien dat toepasselijk zij.

15

Bovendien openbaart deze aanvrage een werkwijze voor de vervaardiging van een farmaceutische samenstelling zoals hierboven beschreven omvattende het produceren van een mengsel van fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 20 daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator as hierboven gedefinieerd. Deze componenten kunnen dan worden gemengd met ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose, en optioneel andere excipiënten. Optioneel kan de resulterende samenstelling in tabletten geperst en gecoat worden.

25

Een voorkeurswerkwijze voor de vervaardiging van een farmaceutische samenstelling bevattende fesoterodine omvat granulering van een samenstelling bevattende fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een 30 farmaceutisch aanvaardbare stabilisator als hierboven gedefinieerd en dan menging van het aldus gevormde granulaat met ten minste een soort hydroxypropylmethylcellulose, en optioneel andere excipiënten. De resulterende samenstelling kan dan in tabletten geperst en gecoat worden.

Het granuleringsproces kan uitgevoerd worden in een droge granuleringsprocedure, zonder de toevoeging van vloeistof of, 35 7 bij voorkeur, in de aanwezigheid van een vloeistof, zoals water ("natte granulering"). Bij natte granulering, bijvoorbeeld, kunnen fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en stabilisator als hierboven 5 gedefinieerd gemengd worden in de aanwezigheid van water. Het granulaat kan dan gedroogd worden. Dit gedroogde granulaat zou dan gemengd kunnen worden met ten minste één verder excipiënt, bij voorkeur ten minste één soort hydroxypropylmethylcellulose, en optioneel andere excipiënten.

10

Men heeft verrassenderwijs gevonden dat natte granulatie bewerkstelligd kan worden zonder toename van de degradatie van fesoterodine vanwege hydrolyse van de esterbinding. Om dezelfde reden was het nog verrassender dat fesoterodine 15 stabieler is in een samenstelling die geproduceerd is in de aanwezigheid van water, bv. bij natte granulering, dan in een samenstelling die vervaardigd is door droge granulering (zie bv. Tabel 9) of door droge menging en samenpersing van de excipiënten.

20

In een ander en algemener opzicht, heeft de onderhavige betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare 25 stabilisator, waarin de stabilisator gekenmerkt wordt door een werkwijze bestaande uit de volgende stappen:

Bereiding van een binair granulaat van een gewichtsdeel fesoterodine en 9 gewichtsdelen stabilisator; opslaan van 30 genoemd granulaat onder de volgende drie omstandigheden: a) 25°C en 60% relatieve vochtigheid in gesloten flesjes gedurende 6 weken b) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in gesloten flesjes 35 gedurende 6 weken c) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in open flesjes gedurende 6 weken 8 bepalen van het gehalte aan de actieve rr.etaboliet van formule (II) door middel van HPLC met de oppervlakte-%-werkwijze

HO II I

| OH

ii I Ί i

N

5 selecteren van een stabilisator van die welke de vorming van actieve metaboliet van formule (II) beperken gedurende opslag onder ten minste twee van de hierboven genoemde omstandigheden als volgt: 10 i) ongeveer 1 gew% of minder onder opslagconditie a) ii) ongeveer 2 gew% of minder onder opslagconditie b) iii) ongeveer 2 gew% of minder onder opslagconditie c) 15 Bij voorkeur wordt een dergelijke stabilisator gekozen uit polyolen, suikers of suikeralcoholen. Het liefst is deze stabilisator xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose of combinaties daarvan, en nog beter xylitol, sorbitol of polydextrose. De samenstelling bevattende de 20 stabilisator omvat bij voorkeur een zout van fesoterodine dat een auto-pH in water van 3-5 heeft. Auto-pH is de pH-waarde die gemeten kan worden na oplossing van 1 gew% fesoterodinezout in water bij 25eC.

25 Korte omschrijving van de figuren

Figuur 1 toont de in vitro oplossingsprofielen van een fesoterodine-houdende farmaceutische samenstelling gebaseerd op een 4 mg tablet.

30 Figuur 2 toont de in vitro oplossingsprofielen van een fesoterodine-houdende farmaceutische samenstelling gebaseerd op een 8 mg tablet.

9

Uitgebreide Beschrijving

In het meest algemene opzicht van deze uitvinding wordt een farmaceutische samenstelling gegeven bestaande uit 5 fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator.

Fesoterodine 10 Tenzij de context anders aangeeft, omvat de term "Fesoterodine" zoals hierin gebruikt farmaceutisch aanvaardbare solvaten van 2-[ (11?)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenylisobutyraat (formule I), in het bijzonder hydraten van fesoterodine. "Fesoterodine" omvat 15 ook farmaceutisch aanvaardbare zouten van 2-[(II?)-3- (diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenyl isobutyraat (formule I), in het bijzonder het waterstoffumaraatzout, alsook de vrije base.

20 Door deze aanvrage heen hebben de aangegeven hoeveelheden betrekking op fesoterodine in de vorm waarin het gebruikt wordt, d.w.z. ofwel de vrije base of het zout.

Fesoterodine is een ester die ontvankelijk is voor hydrolyse 25 na toediening in vivo alsook tijdens opslag onder stress-omstandigheden, hetgeen als hoofdproduct (2-[(II?)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenol) (formule II) geeft, waarnaar hierin als "Actieve Metaboliet" verwezen wordt en overeenkomt met de volgende structuur:

O

30 / ^ (Π)

Door deze aanvrage heen verwijst de term "hydrolyseproduct" 10 naar de AcLieve Metaboliet van formule II. Andere degradatieproducLen kunnen ook het gevolg zijn van de rr.etabolisering en/of degradatie van 1 esoterodine. Zoals hierin gebruikt, heeft "totale degradatieproducten" betrekking op, 5 ten minste gedeeltelijk, hydrolysatieproduct.

Het gehalte aan niet-gedegradeerd fesoterodine, alsook de gegeven relatieve hoeveelheden hydrolysatieproduct en totale degradatieproducten, kan bepaald worden door middel van HPLC 10 met de oppervlakte-%-methode. Met deze oppervlakte-%-methode wordt de verhouding van ongedegradeerd fesoterodine bepaald door het vergelijken van de oppervlakte van de bijbehorende HPLC-piek met de totale oppervlakte van alle signalen in het HPLC-profiel die in verband staan met fesoterodine en haar 15 hydrolyse- en degradatieproducten.

Stabilisator

Een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator is een stabilisator die niet biologisch of anderszins onwenselijk is, 20 d.w.z. de stabilisator kan aan een individu toegediend worden zonder significante ongewenste biologische effecten te veroorzaken of op een ongunstige wijze interactie te vertonen met enige component van de samenstelling waarin het zich bevindt.

25 "Stabilisator", zoals de term hierin wordt gebruikt, betekent een stof, in het bijzonder een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt, dat de degradatie van fesoterodine verhindert, voorkomt, vertraagt of reduceert in vergelijking met 30 fesoterodine in de afwezigheid van de stof onder zekere omstandigheden. Zoals hierin gebruikt, heeft de term "stabilisator" ook betrekking op een combinatie van twee of meer van stabilisatoren volgens de uitvinding. Bij wijze van voorbeeld, een combinatie van xylitol en sorbitol, of een 35 combinatie van xylitol, sorbitol en polydextrose, of een combinatie van xylitol en polydextrose kan genoemd worden.

11

Of een zeker excipient geschikt is als stabilisator volgens de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld bepaald worden met de volgende methode: 5 Eerst wordt een granulaat bereid: 1 massa-equivalent fesoterodine of een zout daarvan, bij voorkeur fesoterodinewaterstoffumaraat, en 9 massa-equivalenten van het excipiënt worden afzonderlijk afgewogen. Indien het excipiënt 10 samengeklonterd is, wordt deze door een zeef (1,5 mm)gepasseerd.

Fesoterodine en het excipiënt worden door een zeef (0,8 mm) gepasseerd.

De fesoterodine en het excipiënt worden overgebracht 15 naar een geschikte granulator (bv. een high-shear mixer granulator zoals die vervaardigd door Lödige, Type Diosna Pl/6) bij een temperatuur van lager dan 35°C en gemengd gedurende 1 minuut.

Ongeveer 5,5 gew% gezuiverd water wordt zonder 20 roeren aan het droge mengsel toegevoegd.

Het mengsel wordt geroerd met een chopper gedurende ongeveer 90 tot 120 seconden.

De mixer wordt geleegd, en de inhoud wordt overgebracht naar een zeefmachine om nat granulaat 25 te vormen, dat dan door een zeef of rooster (4,0 mm) gepasseerd wordt.

Het gezeefde granulaat wordt gedroogd op platen bij ongeveer 45°C gedurende minimaal 8 uur in een droogkamer/oven totdat het watergehalte niet meer 30 dan 0,5% bedraagt.

Het gedroogde granulaat wordt door een zeef (0,5 tot 1,0 mm) gepasseerd.

Het gedroogde granulaat wordt dan gemengd (bij een snelheid van ongeveer 8 rpm) gedurende 5 minuten.

35 - Een deel van het granulaat wordt onderzocht om de initiële hoeveelheid van hydrolyse- en degradatieproduct te bepalen, terwijl een ander 12 gedeelte bewaard wordt in open flesjes zoals hierboven beschreven en vervolgens onderzocht orr. de uiteindelijke hoeveelheid hydrolyse- en degradatieproduct te bepalen.

5

Batches van dit granulaat worden dan opgeslagen onder drie omstandigheden, respectievelijk, als volgt: a) 25°C en 6C% relatieve vochtigheid in gesloten 10 flesjes gedurende 6 weken b) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in gesloten flesjes gedurende 6 weken c) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in open flesjes gedurende 6 weken 15

Het gehalte aan actieve metaboliet met formule (II) wordt bepaald door middel van HPLC met de oppervlakte-%-methode. Met deze oppervlakte-%-methode wordt de hoeveelheid actieve metaboliet bepaald door het vergelijken van de oppervlakte van 20 de bijbehorende HPLC-piek met de totale oppervlakte van alle signalen in het HPLC-profiel die in verband staan met fesoterodine en haar hydrolyse- en/of degradatieproducten.

Volgens de uitvinding is een stof een stabilisator als het de 25 vorming beperkt van actieve metaboliet met formule (II) gedurende opslag onder ten minste twee van de hierboven genoemde condities a), b) en c) als volgt: a) ongeveer 1 gew% of minder, bij voorkeur 0,5 gew% of 30 minder, en nog beter 0,36 gew% of minder b) ongeveer 2 gew% of minder, bij voorkeur 1 gew% of minder, en nog beter 0,5 gew% of minder c) ongeveer 2 gew% of minder, bij voorkeur 1,5 gew% of minder, en nog beter 0,58 gew% of minder

Stabilisatoren volgens de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld gekozen worden uit zekere suikers, 35 13 suikeralcoholen, polyolen, of derivaten daarvan die voldoen aan de voornoemde criteria. Stabilisatoren met bijzondere voorkeur worden gekozen uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, en dextrose. Xylitol is één stabilisator die de 5 voorkeur heeft. Deze stoffen zijn in staat de hydrolyse van fesoterodine in actieve metaboliet met formule (II) te verhinderen, voorkomen, vertragen of te verminderen, en werken aldus als stabilisatoren. Aldus heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische samenstellingen bestaande uit fesoterodine 10 en een stabilisator gekozen uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt en dextrose, en het liefst xylitol, waarin de fesoterodine beschermd wordt tegen hydrolyse onder verscheidene stress-omstandigheden (zie bv. Tabel 6 en Tabel 7) .

15

Ook de voorkeur als stabilisatoren hebben die stoffen die in staat zijn het destabiliserende effect van zekere andere excipiënten, zoals lactose, op fesoterodine te verminderen.

20 De stabilisatoren volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook de degradatie van verdere esterverbindingen die ontvankelijk zijn voor hydrolyse verhinderen, voorkomen, vertragen of verminderen. In het bijzonder zijn de stabilisatoren volgens de onderhavige uitvinding bruikbaar voor de stabilisatie van 25 esters van de actieve metaboliet van fesoterodine met formule (II) .

Aldus heeft een ander aspect van deze uitvinding betrekking op het gebruik van een stof gekozen uit de groep bestaande uit 30 xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt en dextrose voor de stabilisatie van een farmaceutische samenstelling bestaande uit als actief bestanddeel een esterverbinding die ontvankelijk is voor hydrolyse, in het bijzonder een ester van de actieve metaboliet van fesoterodine met formule (II) en bij 35 voorkeur zo een ester als hieronder vermeld, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan.

14

Tot de esters van de actieve rr.etaboliet van fesoterodine rr.et formule II die op deze wijze gestabiliseerd kunnen worden behoren de volgende verbindingen:

5 a)_fenolische rr.ono-esters met formule III

o\k ^ (III) waarin R‘ is Ci-CÉ-alkyl of fenyl 10

b) _identieke di-esters m.et formule IV

O

o R1 iLJk X.

(Αλ /k (IV) 15 waarin iedere R1 is zoals hierboven gedefinieerd;

c) _gemengde di-esters met formule V

O

r1 ll X

y^o^R2 o\a 20 (V> 15 waarin R1 is zoals hierboven gedefinieerd, R2 is waterstof, C1-C6 alkyl of fenyl met het voorbehoud dat R1 en R2 verschillend zijn,

5 d)_benzylische mono-esters met formule VI

O

Αο^γ^ι

R' I 0H

Ογ\λ /k (VI) waarin R1 is als hierboven gedefinieerd; 10 16 e)_intramoleculaire cyclische di-esters met formules

VII en VIII

O

0¾ (VII) 5 0 0 CHvk (VIII) waarin o en p hetzelfde zijn of verschillend en het 10 aantal metyleen-eenheden - ((¾) - vertegenwoordigen en in het gebied van C tot 6 liggen; en 17 f_)_anorganische esters zoals ( + ) -benzoëzure 2-(3- diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-sulfooxymethylfenylester; 5 en hun zouten met fysiologisch aanvaardbare zuren, hun vrije basen en, indien de verbindingen kunnen bestaan in de vorm van optische isomeren, het racemische mengsel en de individuele enantiomeren.

10 In nog een ander opzicht heeft deze aanvrage ook betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende een ester zoals hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator, waarin voornoemde stabilisator wordt gekozen uit 15 de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties daarvan.

Farmaceutische samenstellingen die de voorkeur hebben zijn die bestaande uit 20 (a) een fenolische mono-ester met formule (III) zoals hierboven gedefinieerd, in het bijzonder een fenolische mono-ester waarin R1 een lineaire of vertakte C3-C6-alkyl, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is, en (b) een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator, waarin 25 voornoemde stabilisator gekozen wordt uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties daarvan.

In één aspect van de onderhavige uitvinding, bevat de 30 farmaceutische samenstelling omvattende de ester as hierboven beschreven, bij voorkeur de fenolische mono-ester met formule (III), en de stabilisator, de voornoemde ester in de vorm van een zout, bij voorkeur een zout van een di- of tricarbonzuur, of een gedeeltelijk gehydrogeneerd di- of tricarbonzuur, 35 waarin voornoemd zout een auto-pH in water heeft die dichtbij het pH-stabiliteitsoptimum ligt van de respectievelijke ester, bijvoorbeeld bij ongeveer 3-5.

18

Karakteristieke farrr.aceutische samenstellingen

Karakteristieke, niet-uitputtende voorbeelden van verscheidene gestabiliseerde samenstellingen kunnen als volgt orr.schreven 5 worden.

Een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd waarin fesoterodine stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 4C°C, 10 75% rel. vochtigheid in een open flesje zo dat na ongeveer 12 weken bij ongeveer 40°C, 75% rel. vochtigheid in open flesje de farmaceutische samenstelling ten minste 85%, 86%, 87%, 88%, 89% of ongeveer 90% fesoterodine bevat. Meer bij voorkeur bevat een dergelijke farmaceutische samenstelling ten minste 15 89% fesoterodine na opslag onder zulke omstandigheden.

Een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd, waarin de fesoterodine stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 40°C, 20 75% rel. vochtigheid in een open flesje zo dat na ongeveer 6 weken bij ongeveer 40°C, 75% rel. vochtigheid in een open flesje de farmaceutische samenstelling niet meer dan 7%, 6%, 5%, 4,9%, 4,8%, 4,7%, 4,6%, 4,5% of 4,4% van de actieve metaboliet met formule (II) bevat.

25

Een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd, waarin de fesoterodine stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 40°C, 75% rel. vochtigheid in een gesloten flesje zo dat na ongeveer 30 6 weken bij ongeveer 40°C, 75% rel. vochtigheid in gesloten flesje de farmaceutische samenstelling niet meer dan 2,5%, 2,2%, 2,1%, 2%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1% of 1% van de actieve metaboliet met formule (II) bevat. Liever nog bevat een dergelijke farmaceutische 35 samenstelling niet meer dan 1,09% van de actieve metaboliet met formule (II) na opslag onder dergelijke omstandigheden.

19

Een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd waarin fesoterodine stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 25°C, 60% rel. vochtigheid in een gesloten flesje zo dat na ongeveer 5 6 weken bij ongeveer 25°C, 60% rel. vochtigheid in gesloten flesje de farmaceutische samenstelling niet meer dan ongeveer 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% of 0,1% van de actieve metaboliet bevat. Meer bij voorkeur bevat een dergelijke farmaceutische samenstelling niet meer dan ongeveer 10 0,18 % van de actieve metaboliet met formule (II) na opslag onder dergelijke omstandigheden.

In voorkeursuitvoeringsvorm kan de stabilisator gebruikt in de farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine 15 polydextrose, sorbitol, of in het bijzonder de voorkeur genietend xylitol.

Granulaten 20 Zoals hierboven vermeld, kan de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding in de vorm van een granulaat zijn. Het granulaat kan optioneel ten minste één verder excipiënt bevatten. Terwijl fesoterodine zelf na ongeveer 12 weken bij ongeveer 40°C, 75% relatieve vochtigheid (r.v.) 25 gedegradeerd bleek te zijn in zoverre dat slechts ongeveer 50% van de oorspronkelijke fesoterodine in ongedegradeerde vorm bleek, vond men dat een granulaat van fesoterodine en xylitol nog ongeveer 93% van de oorspronkelijke hoeveelheid fesoterodine in ongedegradeerde vorm bevatte na ongeveer 12 30 weken onder dezelfde omstandigheden.

Aldus worden karakteristieke, niet-uitputtende voorbeelden van fesoterodine-granulaten gegeven.

35 Een granulaat van fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd waarin de fesoterodine in het granulaat stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 40°C, 75% r.v. in een 20 open flesje zo dat na ongeveer 6 weken bij ongeveer 4C°C, 75% r.v. in een open flesje het granulaat niet rr.eer dan ongeveer 2%, 1,5%, 1%, C,9%, C,8%, C,7%, C,6% of C,5% van de actieve rr.etaboliet rr.et formule (II) bij gewicht bevat. Keer bij 5 voorkeur bevat een dergelijk granulaat niet meer dan ongeveer C,58% actieve metaboliet met formule (II) na opslag onder dergelijke omstandigheden.

Een granulaat van fesoterodine en een stabilisator zoals 10 hierboven gedefinieerd waarin de fesoterodine in het granulaat stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 40°C, 75% r.v. in een gesloten flesje zo dat na ongeveer 6 weken bij ongeveer 40°C, 75% r.v. in een gesloten flesje het granulaat niet meer dan ongeveer 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6% of 0,5% van de 15 actieve metaboliet met formule (II) bevat. Meer bij voorkeur bevat een dergelijk granulaat niet meer dan ongeveer 0,23% actieve metaboliet met formule (II) na opslag onder dergelijke omstandigheden.

20 Een granulaat van fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd waarin de fesoterodine in het granulaat stabiel is tegen degradatie bij ongeveer 25°C, 60% r.v. in een gesloten flesje zo dat na ongeveer 6 weken bij ongeveer 25°C, 60% r.v. in gesloten flesje het granulaat niet meer dan 25 ongeveer 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% of 0,1% van de actieve metaboliet met formule (II) bevat. Meer bij voorkeur bevat een dergelijk granulaat niet meer dan ongeveer 0,36%, of nog meer bij voorkeur niet meer dan 0,12% actieve metaboliet met formule (II) na opslag onder zulke 30 omstandigheden.

In voorkeursuitvoeringsvormen omvat het granulaat polydextrose, sorbitol, of bij uitzonderlijke voorkeur xylitol als de stabilisator.

Verder worden granulaten van fesoterodine gegeven gevormd door een granuleringsproces, bij voorkeur natte granulering, met 35 21 een geschikt excipiënt, zoals een stabilisator als hierboven gedefinieerd.

Een granulaat bereid uit een dergelijke granuleringsstap heeft 5 bij voorkeur een fesoterodine/stabilisator-verhouding van ongeveer 1-30% [gew/gew], beter ongeveer 1-20% [gew/gew], nog beter ongeveer 3-15% [gew/gew] en het beste ongeveer 5-10% [gew/gew], In een uitvoeringsvorm die bijzonder de voorkeur geniet, omvat een granulaat een fesoterodine/xylitol- of 10 fesoterodine/sorbitol-verhouding van ongeveer 1-30% [gew/gew], beter ongeveer 1-20% [gew/gew], nog beter ongeveer 3-15% [gew/gew] en het beste ongeveer 5-10% [gew/gew].

De gemiddelde afmeting van het granulaat kan gecontroleerd 15 worden met gebruikelijke technieken zoals zeven of malen, en kan typisch kleiner dan 4 mm zijn, beter kleiner dan 2 mm, nog beter kleinder dan 1 mm en het beste kleiner dan ongeveer 0,75 mm, bv. ongeveer 0,5 mm.

20 Fesoterodine-granulaten zoals hierin beschreven, in het bijzonder wanneer geproduceerd in een nat granuleringsproces, zijn verbazingwekkend stabiel onder vochtige stress-omstandigheden. De granulaten verder verwerkt en opgenomen worden in farmaceutische samenstellingen die ook 25 verbazingwekkend stabiel zijn.

Verder is verrassenderwijs gevonden dat het granuleren van fesoterodine met ofwel xylitol of sorbitol voor verder stabiliteit zorgt tijdens het granuleringsproces in 30 vergelijking met het granuleren van fesoterodine met ofwel mannitol of maltitol. Wanneer fesoterodine afzonderlijk gegranuleerd werd met deze vier suikeralcoholen en onderzocht op de hoeveelheid hydrolyse of totale degradatie dat had plaatsgehad tijdens de granulering, werd gevonden dat 35 granuleren met xylitol of sorbitol in minder degradatieproducten dan granuleren met mannitol of maltitol. Granuleren met xylitol of sorbitol leidde tot de vorming van 22 ongeveer C,C6% Lot ongeveer C,C7% hydrolyseproducLen en totale degradatieproducten, terwijl granulering met mannitol of rr.altitol leidde tot de vorming van ongeveer C,42% tot ongeveer C,73% hydrolyseproduct en totale degradatieproducten. (Zie 5 Tabel 7).

De verbazingwekkend superieure resultaten die gevonden werden bij granulering met xylitol of sorbitol werden ook gevonden wanneer fesoterodine-granulaten omvattende xylitol of sorbitol 10 gebruikt werden om. farmaceutische samenstellingen te bereiden. Farmaceutische samenstellingen in tabletvorm die geproduceerd werden met granulaten van fesoterodine die xylitol of sorbitol omvatten vertoonden veel minder hydrolyseproducLen en totale degradatieproducten (ongeveer 0,06% tot 0,11%) dan tabletten 15 bereid met fesoterodine-granulaten die mannitol of maltitol bevatten (ongeveer 1,1% tot 1,7%). (Zie Tabel 8).

Het verschil Lussen sorbitol en mannitol is in het bijzonder verrassend omdat deze twee suikeralcoholen isomeren zijn.

20

In een andere uitvoeringsvorm voorziet de onderhavige uitvinding in het gebruik van granulaten omvattende fesoterodine en een stabilisator, zoals hierin beschreven, voor de behandeling van urine-incontinentie, in het bijzonder 25 urine-aandrangsincontinentie, urine-urgentie en/of -frequentie en de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van zulke aandoeningen. Bij voorkeur omvatten de granulaten die gebruikt worden voor het bereiden van het geneesmiddel (zoals bv. een tablet) een suiker, suikeralcohol, polyol of derivaat 30 daarvan (zoals bv. xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt of dextrose). Het geneesmiddel kan in de vorm. van bv. een granulaat, een capsule, een tablet of een gecoate tablet voorkomen.

35 Langdurige-afgifte-formuleringen

In nog een andere uitvoeringsvorm wordt gegeven een vaste 23 farmaceutische samenstelling voor de orale toediening van fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, bij voorkeur fesoterodinewaterstoffumaraat, dat verkregen kan worden door het mengen van het hierin beschreven 5 granulaat met ten minste één ander excipiënt, bij voorkeur met ten minste één soort langdurige-afgiftemiddel, zoals hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) en optioneel andere excipiënten.

10 In een ander opzicht is het actieve bestanddeel (Fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan) ingebed in een gelmatrix gevormd door een langdurige-afgiftemiddel zoals in het navolgende beschreven, bij voorkeur door een gelmatrix gevormd door ten minste één soort wateropzwelbaar langdurige-15 afgiftemiddel, zoals een cellulose ester of -ether, en bij voorkeur gevormd door ten minste één soort van HPMC.

Meer bij voorkeur wordt een granulaat omvattende het actieve bestanddeel (Fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar 20 zout daarvan) en stabilisator zoals hierboven gedefinieerd, ingebed in een gelmatrix gevormd door ten minste één soort van HPMC. Een dergelijke formulering omvattende fesoterodine, een stabilisator en een gelmatrix gevormd door ten minste één soort van HPMC wordt bij voorkeur ontworpen om de fesoterodine 25 te doen vrijkomen gedurende een breed tijdsgebied, bij voorkeur om eenmaal-daagse orale toediening mogelijk te maken.

Geschikterwijs bevat een dergelijke eenmaal-daagse formulering ten minste ongeveer 20% HPMC bij gewicht van het totale 30 gewicht van de formulering, beter ten minste 25% (w/w), zoals tussen 25% en 65%, en nog beter ten minste 30% (w/w), zoals tussen 30% en 65%, en het beste ten minste 35% (w/w), zoals tussen 35% en 55%.

35 Men heeft in klinische en/of bio-equivalentiestudies aangetoond dat de in het bijzonder de voorkeur verdienende formuleringen volgens de onderhavige openbaring, zoals bij 24 voorbeelden de formuleringen "A", "B", "C", "D", "E", "F", "G" en "H" gegeven in het Experimentele gedeelte van deze aanvrage, effectief waren voor eenm.aal-daagse orale toediening bij mensen. Zij vertonen alle een karakteristiek fesoterodine-5 vrijgaveprofiel in in-vitro dissolutietesten.

Farmaceutische samenstellingen omvattende fesoterodine met bijzondere voorkeur vertonen een gecumuleerde fesoterodine-vrijgave (in gewichtspercentage gebaseerd op de theoretische 10 hoeveelheid fesoterodine in de formulering) in een in vitro dissolutietest volgens USP 711 (in fosfaatbuffer pH 6,8, 37°C, bij 75 rpm) als volgt: • Ongeveer 5 tot ongeveer 30%, bij voorkeur ongeveer 6 15 tot ongeveer 26% fesoterodine-vrijgave na 1 uur, • Ongeveer 15 tot ongeveer 40%, bij voorkeur ongeveer 18 tot ongeveer 38% fesoterodine-vrijgave na 2 uur, • Ongeveer 35 tot ongeveer 65%, bij voorkeur ongeveer 36 tot ongeveer 56% fesoterodine-vrijgave na 4 uur, 20 en • ten minste ongeveer 75%, bij voorkeur ten minste 8C% fesoterodine-vrijgave na 16 uur

De gelmatrix voor de vrijgave van fesoterodine wordt bij 25 voorkeur gevorm door een langdurige-afgiftemiddel, in het bijzonder een die zwelbaar is in contact met water, in een hoeveelheid van ongeveer 20-80% [gew/gew], bij voorkeur ongeveer 25-65%, beter 30-65%, en het beste ongeveer 35-55% [gew/gew] gebaseerd op de totale samenstelling.

30

De matrix kan optioneel verdere bestanddelen bevatten. In het bijzonder kan een vulmiddel zoals lactose en/of microkristallijn cellulose ook in de matrix ingebed worden.

35 In een andere uitvoeringsvorm, omvat een fesoterodine- sarr.ensLelling Len minste twee soorten van hydroxypropyl-m.ethylcellulose (HPKC) . De twee soorten HPtiC kunnen chem.isch 25 identiek zijn maar verschillen in hun viscositeit, indien opgelost onder standaard omstandigheden. Anderszins kunnen twee soorten HPMC die chemisch verschillen worden gebruikt.

5 Een bijzonder gunstige samenstelling kan verkregen worden indien één soort HPMC een nominale viscositeit van ongeveer 100.000 mPa*s (d.w.z. 100.000 ± 20.000 mPa-s), en de ander een nominale viscositeit van ongeveer 4.000 mPa-s (d.w.z. 4.000 ± 1.000 mPa-s) heeft indien opgelost in water bij ongeveer 22°C 10 in een concentratie van ongeveer 2% bij gewicht.

In een voorkeursuitvoeringsvorm, ligt de verhouding fesoterodine of het farmaceutisch actieve zout of solvaat daarvan en HPMC tussen ongeveer 1:80 en 1:5 [gew/gew]. Nog 15 meer de voorkeur verdienen gewichtsverhoudingen van tussen ongeveer 1:70 en ongeveer 1:10 [gew/gew] en nog meer tussen ongeveer 1:40 en ongeveer 1:15 [gew/gew].

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm is een vaste 20 farmaceutische samenstelling die ongeveer 0,25 tot ongeveer 10% [gew/gew] fesoterodine of haar farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat omvat. De samenstellingen met de grootste voorkeur omvatten fesoterodine in een hoeveelheid tussen ongeveer 0,5 en ongeveer 4% [gew/gew]. Een 25 voorkeursuitvoeringsvorm kan verder een of meer additionele excipiënt(en), zoals een of meer vulstof(fen), bindmiddel(en) en/of lubricant(en) bevatten, en daaronder genieten lactose, microkristallijn cellulose, talk en glyceroldibehenaten bijzondere voorkeur.

30

Componenten van de farmaceutische samenstelling

De samenstellingen worden bij voorkeur in een 35 doseringseenheidsvorm geformuleerd. Iedere doseringseenheidsvorm kan van ongeveer 0,5 tot 20 mg, bij voorkeur ongeveer 1-8 mg, beter ongeveer 2, 4 of 8 mg 26 fesoterodine of een farrr.aceulisch aanvaardbaar zout daarvan, bv. het waterstof f urr.araatzout, bevatten. De Lerrr. "doseringseenheidsvorrr." verwijst naar fysiek afzonderlijke eenheden geschikt als enkelvoudige doseringen voor mensen of 5 andere zoogdieren, waarbij iedere eenheid een vooraf bepaalde hoeveelheid, berekend om. het gewenste therapeutische effect te bewerkstelligen, fesoterodine of haar zout bevat, in toevoeging met geschikte farmaceutische excipiënten. De grootste voorkeur genieten vaste toedieningsvormen (zoals 10 tabletten, gecoate tabletten, granulaten en capsules) die slechts een eenmaal-daagse toediening vereisen om het gewenste therapeutische effect te bereiken.

Farmaceutische excipiënten die kunnen voorkomen in de 15 samenstellingen die hierin beschreven worden omvatten langdurige-afgiftemiddelen (sustained-release, "SR"), desintegratiemiddelen, vulstoffen en lubricanten. Andere excipiënten kunnen ook Loegevoegd worden.

20 Langdurige-afgifte(sustained-release, "SR")-middelen

Indien de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding een langdurige-afgifteformulering is, zal het doorgaans een of meer langdurige-afgiftemiddelen bevatten.

25 Geschikte langdurige-afgiftemiddelen zijn bij voorkeur die welke opzwellen bij contact met water zoals polyvinylpyrrolidon, gepregelatiniseerd zetmaal, polymethacrylaat, polyvinylacetaat, dextranen, zetmeel, cellulose en cellulose-ethers en -esters zoals 30 methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose of mengsels hiervan.

Voorbeelden van langdurige-afgiftemiddelen die de voorkeur 35 genieten zijn hydroxypropylmethylcellulose (HPKC) of mengsels van verschillende HPKC's. HPKC kan als zowel binder als langdurige-afgiftemiddelen fungeren. HPKC is bij voorkeur 27 aanwezig in een hoeveelheid die de vorming van een gelmatrix mogelijk maakt van waaruit het actieve bestanddeel geleidelijk wordt vrijgegeven.

In een voorkeursuitvoeringsvorm worden twee soorten 5 hydroxypropylmethylcellulose van een verschillende viscositeit gebruikt. In deze mengsels kan één HPMC een hoge viscositeit en één HPMC een lage viscositeit hebben.

"Hoog-viskeuze HPMC' s" zijn die welke (bij 22°C) een nominale 10 viscositeit (met Ubbelohde viscometers) hebben van tussen ongeveer 70.000 en ongeveer 150.000, en bij voorkeur van ongeveer 100.000 (d.w.z. 100.000 ± 20.000) mPa-s wanneer opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in water. "Laag-viskeuze HPMC's" verwijst naar HPMC's die bij kamertemperatuur een 15 nominale viscositeit hebben van tussen ongeveer 3.000 en 20.000, en bij voorkeur van ongeveer 4.000 mPa-s (d.w.z. 4.000 ± 1.000 mPa-s) wanneer opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in water. Bij voorkeur ligt de mate van substitutie met methoxylgroepen van de gebruikte HPMC's tussen ongeveer 15 en 20 ongeveer 35%, en beter tussen ongeveer 18 en 30%, terwijl de mate van substitutie met hydroxypropoxygroepen bij voorkeur tussen ongeveer 5 en 14% ligt, en beter tussen ongeveer 7 en 12%. Geschikte kwaliteiten kunnen gevonden worden in, bijvoorbeeld, METHOCEL® E4M, METHOCEL® K4M, METHOCEL® K15M en 25 METHOCEL® K100M die allen verkrijgbaar zijn bij Dow Chemical Company.

Merken die bijzondere voorkeur genieten zijn METHOCEL® K100M dat een nominale viscositeit heeft van ongeveer 100,000 mPa.s 30 en METHOCEL® K4M dat een nominale viscositeit van ongeveer 4,000 mPa-s heeft. De gewichtsverhoudingen van METHOCEL® K100M en K4M gebruikt in de samenstellingen en formuleren hierin beschreven kunnen liggen in het gebied van 20:1 tot ongeveer 1:2, en liggen bij voorkeur in het gebied van ongeveer 10:1 35 tot ongeveer 1:1,5, en liggen nog beter in het gebied van ongeveer 7:1 tot ongeveer 1:1,3.

28

In één uiLvoeringsvorrr. kan één afzonderlijk soort HPtkC worden gebruikt, zoals bv. HPKC rr.et een nominale viscositeit van tussen ongeveer 5C.CCC en ongeveer 12C.CCC rr.Pa-s, waarin HPPiC rr.et een viscositeit van tussen ongeveer 5C.CCC en ongeveer 5 1CC.0CC rr.Pa-s de voorkeur geniet.

Desintegratiemiddelen

Verder kunnen de samenstellingen en formuleringen hierin 10 beschreven ook desintegratiemiddelen bevatten, zoals gepregelatiniseerd zetmeel, natriumzetmeelglycolaat, rr.icrokristallijn cellulose, carboxymethylcellulosenatrium (ClkC-Na) , kruisverbonden CMC-Na, polyacrilinekaliurr., laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose of mengsels daarvan. De 15 aanwezigheid van een desintegratiemiddel in samenstellingen en formuleringen hierin beschreven is niet noodzakelijk, maar kan wenselijk zijn.

Vulmiddelen/Bindmiddelen 20

De farmaceutische samenstellingen hierin beschreven kunnen verder vulmiddelen en/of bindmiddelen bevatten zoals microkristallijn cellulose, poedervormig cellulose, comprimeerbare suiker, zetmeel (bv. maïszetmeel of 25 aardappelzetmeel), gepregelatiniseerd zeLmeel, fructose, sucrose, dextrose, dextranen, andere suikers zoals sacharose, gesiliconiseerd microkristallijn cellulose, calciumwaterstoffosfaat, calciumwaterstoffosfaatdihydraat, dicalciumfosfaatdihydraat, tricalciumfosfaat, calciumlactaat 30 of mengsels daarvan.

Bij voorkeur omvatten de excipiënLen ten minste één vulstof gekozen uit microkristallijn cellulose en lactosemonohydraat. Liever nog wordt een mengsel van lactose en microkristallijn 35 cellulose in een verhouding van ongeveer 1:1 tot ongeveer 3:1 [gew/gew] gebruikt als excipient. Een excipient met bijzondere voorkeur is RICROCELAC© ICC, dat een gecoproduceerd mengsel is 29 van lactosemonohydraat en microkristallijn cellulose in een verhouding van 3:1, beide van farmacopeekwaliteit, vervaardigd door gecombineerde sproeidroging. Zowel de vuleigenschappen van lactose en de bindingscapaciteiten van microkristallijn 5 cellulose worden synergistisch samen verwerkt tot één excipiënt dat zorgt voor verbeterde vloeiingseigenschappen en betere tabletteerprestaties voor de samenstelling.

De samenstellingen hierin beschreven kunnen ook bindmiddelen 10 omvatten, zoals cellulosederivaten (bv. methylcellulose en natriumcarboxymethylcellulose), gelatine, glucose, lactose, sucrose, polyethyleenglycol, polymethacrylaten, hydroxypropylcellulose, suikeralcoholen, gepregelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. Deze kunnen behulpzaam zijn bij de 15 vorming van granulen. Sommige van de voorkeursstabilisatoren zoals xylitol en sorbitol hebben ook bindmiddeleigenschappen.

Indien bindmiddelen gebruikt worden om granulaten te vormen, kunnen zij bij voorkeur gebruikt worden met een gemiddelde 20 deeltjesgrootte van ongeveer 1-300 μτη, beter ongeveer 1-200 |im, en nog beter ongeveer 5-100 μπι. Het best zouden de bindmiddeldeeltjes kleiner dan ongeveer 1 mm zijn.

Bijvoorbeeld, indien xylitol wordt gebruikt om granulaten te 25 vormen, worden in geschikte kwaliteiten voorzien door XYLITAB® 300 of XYLITOL® CM50 (beide geproduceerd door Xyrofin Oy,

Kotka, Finland en verhandeld door Danisco), en XYLITOL 90 (geproduceerd door Roquette GmbH, Duitsland) 30 Lubricanten

De samenstellingen en formuleringen hierin geopenbaard kunnen ook lubricanten, antikleefmiddelen en/of glijmiddelen omvatten, zoals stearinezuur, magnesiumstearaat, 35 calciumstearaat, natriumlaurylsulfaat, gehydrogeneerde plantaardige olie, gehydrogeneerde wonderolie, natriumstearylfumaraat, macrogolen, glyceroldibehenaat, talk, 30 maïszetmeel, silicoondioxide of mengsels daarvan.

De lubricanten die de voorkeur genieten zijn talk en glyceroldibehenaat. De term "glyceroldibehenaat" zoals hierin 5 gebruikt kan synoniem, beschouwd worden aan "glycerylbehenaat".

Coatings

Optioneel kunnen de samenstellingen en formuleringen hierin 10 beschreven, inclusief kernen/tabletten, gecoat worden met conventionele materialen gebruikt voor film-coating, bv. zoals beschreven in Pharmaceutical Coating Technology, 1995, onder redactie van Graham Cole. Film-coating-samenstellingen bevatten doorgaans de volgende componenten: polyme(e)er(en), 15 weekmaker(s), kleurstof(fen)/matmaker(s), drager(s). Kleine hoeveelheden smaakstoffen, surfactanten en wassen kunnen ook gebruikt worden in de film-coating-oplossing of -suspensie. De meerderheid van de polymeren gebruikt in film-coatings zijn ofwel cellulosederivaten, zoals de cellulose-ethers, of 20 acrylische polymeren en co-polymeren. Soms worden polyethyleenglycolen met hoog moleculair gewicht, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol en wasachtige materialen tegengekomen.

25 Typische cellulose-ethers zijn hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose en methylcellulose. Acrylische polymeren bestaan uit een groep van synthetische polymeren met diverse functionaliteiten. Sommige van deze kunnen verder gemodificeerd worden om 30 opzwelling en doorlaatbaarheid te bevorderen door de incorporatie van materialen zoals wateroplosbare cellulose-ethers en zetmelen om volledige desintegratie/dissolutie van de film te verzekeren.

35 De doorgaans gebruikte weekmakers kunnen in drie groepen gecategoriseerd worden: polyolen (glycerol, propyleenglycol, macrogolen), organische esLers (fLalaatesters, 31 dibutylsebacetaat, citraatesters, triacetine), oliën/glycerides (wonderolie, geacetyleerde monoglycerides, gefractioneerde kokosolie).

5 Kleurstoffen/matmakers worden in verschillende groepen geclassificeerd: organische kleurstoffen en hun lakken, anorganische verfstoffen, natuurlijke verfstoffen. Verschillende materialen uit iedere groep kunnen ook gecombineerd worden in bepaalde verhoudingen.

10

Een geschikte samenstelling van een coatingsuspensie (berekend op droog materiaal) omvat: • ongeveer 1-99% bij gewicht polymeer, bij voorkeur 15 ongeveer 1-95% polymeer, • ongeveer 1-50% bij gewicht weekmaker, bij voorkeur ongeveer 1-40% weekmaker, • ongeveer 0,1-20% bij gewicht kleurstof/matmaker, bij voorkeur ongeveer 0,1-10% kleurstof/matmaker.

20

Film-coatings kunnen bereid worden uit kant-en-klare preparaten die verkrijgbaar zijn in de markt. Een film-coatmateriaal dat de voorkeur geniet is OPADRY®, in het bijzonder OPADRY® blue, dat een mengsel is van 6 componenten, 25 d.w.z., polyvinylalcohol (filmvormend middel), PEG

(weekmaker), lecithine (zachtmaker), talk (lubricant), titaniumdioxide (wit pigment), indigocarmine-aluminiumlak (kleurstof). Afhankelijk van de gewenste matheid, is de gewenste hoeveelheid coating ongeveer 4-6% w/w van de tablet, 30 bij voorkeur 4,5%.

Een film-coatingdispersie of -suspensie kan bereid worden door verschillende oplosmiddelen te gebruiken (water, alcoholen, ketonen, esters, gechloreerde koolwaterstoffen), maar water 35 heeft de voorkeur.

Hoewel een coating in principe gebruikt kan worden om de 32 vrijgave van actieve bestanddeel uit een formulering te wijzigen, verandert de coating van de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur niet of nauwelijks het vrijgaveprofiel van fesoterodine. Bij 5 voorkeur wordt de coating op de fesoterodine-formulering slechts aangebracht voor het gemak van de patiënt, d.w.z. om de verwerking en het uiterlijk van de uiteindelijke tablet te verbeteren.

10 Geprefereerde hoeveelheden ingrediënten

Karakteristieke, niet-uitputtende voorbeelden van vaste farmaceutische samenstellingen die de voorkeur hebben zullen nu beschreven worden. Alle percentages zijn gebaseerd op 15 gewicht [gew/gew], gerelateerd aan het totale gewicht van de samenstelling, tenzij anders aangegeven.

Eén uitvoeringsvorm betreft een farmaceutische samenstelling die omvat: 20 - Ongeveer 0,3-5,0% [gew/gew] fesoterodine of een zout daarvan, bij voorkeur fesoterodinewaterstoffumaraat.

- Ongeveer 5-25% [gew/gew] stabilisator, bv. xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, of dextrose. De 25 stabilisator heeft bij voorkeur een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,30 mm).

Ongeveer 20-40% [gew/gew] vulmiddelen en/of bindmiddelen, zoals lactosemonohydraat en microkristallijn cellulose. Ongeveer 20-65% [gew/gew] hydroxypropylmethylcellulose, 30 en bij voorkeur ongeveer 25-65%, beter 30-65%, en nog beter ongeveer 35-55% [gew/gew] hydroxypropylmethylcellulose.

Ongeveer 1-10% [gew/gew] lubricanten, zoals glyceroldibehenaat en/of talk.

Peer voorkeur geniet een farm.aceutische sarr.enstelling die omvat: 35 33

Ongeveer 0,3-5,0% [gew/gew] fesoterodine of een zout daarvan, bij voorkeur fesoterodinewaterstoffumaraat; - Ongeveer 5-25% [gew/gew] stabilisator, bv. xylitol, 5 sorbitol, polydextrose, isomalt, of dextrose (bij voorkeur met een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,001-0,30 mm); - Ongeveer 20-40% [gew/gew] van een mengsel bestaande uit ongeveer 45-80%, bij voorkeur ongeveer 75% (w/w) 10 lactosemonohydraat en ongeveer 55-20%, bij voorkeur ongeveer 25% (w/w) microkristallijn cellulose;

Ongeveer 20-65% [gew/gew], bij voorkeur ongeveer 25-65%, beter 30-65%, en nog beter ongeveer 35-55% [gew/gew] hydroxypropylmethylcellulose; 15 - Ongeveer 1-10% [gew/gew] lubricanten, zoals glycerol- dibehenaat en/of talk.

In een andere specifieke uitvoeringsvorm, omvat een farmaceutische samenstelling: 20 - Ongeveer 0,4-4,0% [gew/gew] fesoterodinewaterstoffumaraat; - Ongeveer 5-25% [gew/gew] stabilisator, bv. xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, of dextrose (bij 25 voorkeur met een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,001- 0,30 mm); - Ongeveer 20-40% [gew/gew] van een mengsel bestaande uit ongeveer 45-80%, bij voorkeur ongeveer 75% (w/w) lactosemonohydraat en ongeveer 55-20%, bij voorkeur 30 ongeveer 25% (w/w) microkristallijn cellulose; - Ongeveer 15-55%, en bij voorkeur ongeveer 15-40% [gew/gew] hoog-viskeus hydroxypropylmethylcellulose; - Ongeveer 5-30%, en bij voorkeur ongeveer 5-25% [gew/gew] laag-viskeus hydroxypropylmethylcellulose; 35 - Ongeveer 1-5% [gew/gew] glyceroldibehenaat; en - Ongeveer 1-5% [gew/gew] talk.

34

Een coaLing kan optioneel aangebracht worden op een dergelijke samenstelling. Eén materiaal dat de voorkeur heeft voor film-coating is OPADRY©, maar andere coatings zijn bekend.

5 Nog een andere uitvoeringsvorm, betreft een farmaceutische samenstelling omvattende: • Ongeveer 0,1-10%, bij voorkeur ongeveer 0,2-7%, beter tussen 0,3 en 5%, en nog beter ongeveer 0,5-4% fesoterodine of een zout daarvan, bij voorkeur het 10 waterstoffumaraatzout, • ongeveer 20-65%, bij voorkeur ongeveer 25-65%, beter ongeveer 30-65%, en nog beter ongeveer 35-55% HPMC, waarin de HPMC mag bestaan uit twee of meer verschillende soorten, zoals een hoog-viskeuze HPMC (bv. METHOCEL© 15 K100M) en een laag-viskeuze HPMC (bv. METHOCEL© K4M). De verhouding van hoog-viskeuze HPMC tot laag-viskeuze HPMC mag 20:1 tot ongeveer 1:2 (w/w) bedragen, is bij voorkeur ongeveer 10:1 tot ongeveer 1:1,5 (w/w), en is nog beter ongeveer 7:1 tot 1:1,3 (w/w).

20 • ongeveer 1-45%, bij voorkeur ongeveer 2-35%, en nog beter ongeveer 5-25% stabilisator, bv. xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, of dextrose, • ongeveer 10-70%, bij voorkeur ongeveer 15-50%, en nog beter ongeveer 20-40% vulmiddel, en 25 • ongeveer 0,5-10%, bij voorkeur ongeveer 1-8%, en nog beter ongeveer 2-7% lubricant.

Een vaste farmaceutische samenstelling met bijzondere voorkeur omvat [gew/gew]: 30

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongeveer 0,5-4,0%

Xylitol ongeveer 5-25% MICROCELAC© ICO ongeveer 20-40% HPMC (hoog-viskeus) ongeveer 15-40% 35 HPMC (laag-viskeus) ongeveer 5-25%

Glyceroldibehenaat ongeveer 1-55-

Talk ongeveer 1-5% 35 en optioneel een farmaceutische aanvaardbare coating. In deze uitvoeringsvorm met bijzondere voorkeur is de geprefereerde gemiddelde deeltjesgrootte van xylitol ongeveer 1-300 |lm, 5 beter ongeveer 1-200 μιη, en nog beter ongeveer 5-100 μπκ in de meest de voorkeur genietende uitvoeringsvorm, zijn alle deeltjes bij voorkeur minder dan 1 mm. Dezelfde algemene en geprefereerde deeltjesgroottes zijn evenzo van toepassing op andere stabilisatoren volgens de uitvinding.

10

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm is een gecoate tablet omvattende een kern die verder omvat:

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongeveer 4,0 mg 15 Xylitol (bij voorkeur met een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,30 mm) ongeveer 32-40 mg MICROCELAC® 100 ongeveer 115-130 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 100,000 mPa*s indien opgelost 20 (ongeveer 2% bij gewicht) in water, bij voorkeur METHOCEL® K100M ongeveer 65-75 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4,000 mPa·s indien opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in 25 water, bij voorkeur METHOCEL® K4M ongeveer 65-75 mg

Glyceroldibehenaat ongeveer 8-12 mg

Talk ongeveer 7-10 mg en een coating, bij voorkeur OPADRY®, bij voorkeur in een 30 hoeveelheid van tussen ongeveer 10 en 20 mg, en beter ongeveer 15 mg OPADRY®.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm is een gecoate tablet omvattende een kern die verder omvat:

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongeveer 4,0 mg

Xylitol (bij voorkeur met een gemiddelde 35 36 deeltjesgrooLLe van ongeveer C,CC1-C,3C mm.) ongeveer 36 rr.g KICROCELAC© ICC ongeveer 121,5 rr.g HPMC rr.et een norr.inale viscositeit van ongeveer 1CC,CCC m.Pa-s indien opgelost 5 (ongeveer 2% bij gewicht) in water, bij voorkeur KETHOCEL© K1CCM ongeveer 7C,C rr.g HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4,CCC mPa·s indien opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in 10 water, bij voorkeur METHOCEL© K4M ongeveer 7C,C mg

Glyceroldibehenaat ongeveer 1C,C mg

Talk ongeveer 8,5 mg en een coating, bij voorkeur OPADRY©, bij voorkeur in een 15 hoeveelheid van tussen ongeveer 10 en 20 mg, en beter ongeveer 15 mg OPADRY®.

De farmaceutische samenstelling kunnen daarnaast kleine hoeveelheden (minder dan ongeveer 3%, en beter minder dan 20 ongeveer 1% bij gewicht) onzuiverheden bevatten. Bovendien bevatten de samenstellingen bij voorkeur niet meer dan ongeveer 5% bij gewicht aan water dat gebruikt kan worden tijdens het vervaardigingsproces.

25 In nog een andere uitvoeringsvorm is het een gecoate tablet omvattende een kern omvattende:

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongeveer 8,C mg

Xylitol (bij voorkeur met een gemiddelde 30 deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,20 mm) ongeveer 65-80 mg MICROCELAC© ICO ongeveer 70-80 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer ICO,COC rn.Pa·s indien opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in 35 water, bij voorkeur METHOCEL© KlCCM ongeveer 11C-13C mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4,COC rn.Pa·s indien opgelost 37 (ongeveer 2% bij gewicht) in water, bij voorkeur METHOCEL® K4M ongeveer 20-30 mg

Glyceroldibehenaat ongeveer 8-12 mg

Talk ongeveer 7-10 mg 5 en een coating, bij voorkeur OPADRY®, bij voorkeur in een hoeveelheid van tussen ongeveer 10 en 20 mg, en beter ongeveer 15 mg OPADRY®.

10 In nog een andere uitvoeringsvorm is het een gecoate tablet omvattende een kern omvattende:

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongeveer 8,0 mg

Xylitol (bij voorkeur met een gemiddelde 15 deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,20 mm) ongeveer 72 mg MICROCELAC® 100 ongeveer 77,5 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 100,000 mPa·s indien opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in 20 water, bij voorkeur METHOCEL® K100M ongeveer 120 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4,000 mPa·s indien opgelost (ongeveer 2% bij gewicht) in water, bij voorkeur METHOCEL® K4M ongeveer 24,0 mg 25 Glyceroldibehenaat ongeveer 10,0 mg

Talk ongeveer 8,5 mg en een coating, bij voorkeur OPADRY®, bij voorkeur in een hoeveelheid van tussen ongeveer 10 en 20 mg, en beter ongeveer 30 15 mg OPADRY®.

Bereidingsproces

De onderhavige farmaceutische samenstelling kan bereid worden 35 volgens bekende procedures, bv. compressie of granulatie. Bij de bereiding van de farmaceutische samenstelling, wordt fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat 38 daarvan gewoonlijk gemengd meL een excipiënl of mengsel van excipiënten, of verdund met een excipiënt of mengsel van excipiënten, of ingesloten in een excipiënt of mengsel van excipiënten.

5

Granulaten die fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan omvatten kunnen geproduceerd worden door granulering, bijvoorbeeld door droge granulatie of, bij voorkeur, door natte granulering. Natte granulering wordt 10 doorgaans uitgevoerd door het toevoegen van een vloeistof, bv. water, aan een mengsel van het actieve bestanddeel (d.w.z. fesoterodine of haar zouten of solvaten) en verdere excipiënten om granulaten te vormen (bv. een suikeralcohol gekozen uit sorbitol en xylitol) en dan het natte mengsel te 15 granuleren.

In één uitvoeringsvorm, kan het bevochtigen van een mengsel van fesoterodine en sorbitol of xylitol uitgevoerd worden in conventionele granuleringsapparatuur, zoals een high-shear 20 mixer (bv. Lödige MGT 250) of gefluïdiseerd-bed-sproeidroger (bv. Glatt GPCG 60/90), door het sproeien van een vloeistof zoals, bv. ethanol, isopropanol, waterige oplossingen van ethanol of isopropanol, of bij voorkeur water of een waterige granuleringsvloeistof op het mengsel van fesoterodine en 25 xylitol of sorbitol met conventionele farmaceutische technieken. Het bevochtigen kan ook uitgevoerd worden door directe toevoeging van een vloeistof, zoals water of een waterige granuleringsvloeistof aan het hierboven genoemde mengsel gedurende een menghandeling in een geschikt 30 mengapparaat, bv. een high-shear mixergranulator. De term "waterige granuleringsvloeistof" verwijst naar een waterige dispersie die gezuiverd of gedemineraliseerd water (Ph.Eur.) bevat als vloeistof en een vaste stof die gedispergeerd, gesuspendeerd of opgelost is in de vloeistof.

Het mengen van excipiënten alleen of met fesoterodine kan bewerkstelligd worden in conventionele apparaten voor het 35 39 mengen van poeders, bv. bewegingsloze (passieve) mixers, gefluïdiseerd-bed-, diffusie-, biconische-diffusie-, biconische, turbulaire, kubische, planetaire, Y-, V-vormige of high-shear mixers.

5

Voor het drogen van het natte granulaat kunnen conventionele droogsystemen zoals gefluïdiseerd-bed-drogers of droogkamers gebruikt worden.

10 In de processen zoals hierboven omschreven kan compressie, in het bijzonder van tabletten, bewerkstelligd worden door gebruik te maken van een automatische roterende tabletteermachine van verschillende fabrikanten van apparatuur voor gebruik in de farmaceutische industrie.

15

Conventionele apparatuur kan gebruikt worden voor het aanbrengen van een film-coating, zoals het Driacoater 1200 coatingsysteem of andere conventionele coatingstrommels gebruikt in de farmaceutische industrie.

20

Het proces voor het vervaardigen van de farmaceutische samenstelling kan uitgevoerd worden als een nat of droog granuleringsproces of als een direct compressieproces.

25 Het is verrassenderwijs bepaald dat fesoterodine bijzonder stabiel is in een farmaceutische samenstelling die geproduceerd is in de aanwezigheid van een vloeistof, bij voorkeur water, en in het bijzonder als de farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine geproduceerd is door een 30 nat granuleringsproces, bij uitzonderlijke voorkeur als water gebruikt is in het natte granuleringsproces.

Omdat fesoterodine een ester-functionele groep bevat, werd verwacht dat het blootstellen van fesoterodine aan water tot 35 meer hydrolyse van de ester zou leiden dan bij niet blootstellen aan water. Aldus werd, voorafgaand aan het werk van de Aanvrager, meer hydrolyse verwacht bij natte 40 granuleringsprocessen dan bij droge granuleringsprocessen. In plaats daarvan werden verrassenderwijs bijvoorbeeld farmaceutische samenstellingen van fesoterodine en xylitol in de vorm. van tabletten die geproduceerd waren m.et een proces 5 omvattende natte granulering getest op stabiliteit gedurende 6 weken bij 4C°C, 75% r.v. in gesloten flesjes en werd gevonden dat deze slechts ongeveer C,5% hydrolyseproduct (d.w.z. actieve metaboliet) en slechts ongeveer 0,7% totale degradatieproducten (zie Tabel 8). Daarentegen werd gevonden 10 dat tabletten omvattende fesoterodine en xylitol die geproduceerd waren door directe samenpersing (d.w.z. een proces dat geen natte granulering inhield), opgeslagen onder dezelfde omstandigheden, ongeveer 1,3% hydrolyseproduct bevatten (d.w.z. actieve metaboliet) en ongeveer 2,1% totale 15 degradatieproducten (zie Tabel 8).

Dienovereenkomstig is een andere uitvoeringsvorm hierin gegeven een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en xylitol, welke farmaceutische samenstelling 20 niet meer dan ongeveer 0,5% (en in het bijzonder, niet meer dan ongeveer 0,48%) hydrolyseproduct (d.w.z. actieve metaboliet) bevat en niet meer dan ongeveer C,7% (en in het bijzonder, niet meer dan ongeveer 0,68%) totale degradatieproducten na opslag gedurende 6 weken bij ongeveer 25 4C°C, 75% r.v. in gesloten flesjes.

Farmaceutische samenstellingen van fesoterodine en xylitol in de vorm van tabletten die geproduceerd werden met een proces omvattende natte granulering werden getest op stabiliteit 30 gedurende 6 weken bij kamertemperatuur in gesloten flesjes, en er werd gevonden dat zij slechts ongeveer C,2% hydrolyseproduct (d.w.z. actieve metaboliet) (bij gewicht in vergelijking met fesoterodine) en slechts ongeveer 1,3% totale degradatieproducten (zie Tabel 9). Daarentegen werd gevonden 35 dat tabletten omvattende fesoterodine en xylitol die geproduceerd waren met droge granulering, opgeslagen onder dezelfde omstandigheden, slechts C,8% hydrolyseproduct (d.w.z.

41 actieve metaboliet) en ongeveer 1,7% totale degradatieproducten (bij gewicht in vergelijking met fesoterodine) (zie Tabel 9) .

5 Overeenkomstig wordt hierin verschaft een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine en xylitol, welke farmaceutische samenstelling niet meer dan ongeveer 0,2% (en in het bijzonder, niet meer dan ongeveer 0,27%) hydrolyseproduct bevat (d.w.z. actieve metaboliet) en niet 10 meer dan ongeveer 1,3% (en in het bijzonder, niet meer dan ongeveer 1,33%) totale degradatieproducten na opslag gedurende 6 maanden bij kamertemperatuur in gesloten flesjes.

Ook gegeven is een verbeterd proces voor het produceren van 15 een granulaat van fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd omvattende de stap van natte granulering van de fesoterodine en de stabilisator. Evenzo wordt verschaft een granulaat van fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd die verkregen of 20 geproduceerd kan worden door een proces omvattende de stap van natte granulering van de fesoterodine en de stabilisator zoals hierboven gedefinieerd. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt water bij de natte granulering gebruikt.

25 Het natte granuleringsproces kan omvatten: (a) bereiden van een mengsel van fesoterodine en een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd; (b) toevoegen van water aan het mengsel om een nat mengsel te vormen; en 30 (c) granuleren van het natte mengsel.

De verhouding fesoterodine:stabilisator in het mengsel van stap (a) kan van ongeveer 1:1 tot ongeveer 1:20 zijn, en ligt beter tussen ongeveer 1:1 tot ongeveer 1:10.

In een voorkeursuitvoeringsvorm, omvat het natte waterige granuleringsproces: 35 42 • bereiden van fesoterodine die optioneel is gerr.icroniseerd of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan • granuleren van voornoerr.d fesoterodine of genoemd zout of 5 solvaat daarvan samen m.et geschikte excipiënten zoals, bv., een stabilisator zoals hierboven gedefinieerd, gebruik makende van water of een dispersie op waterbasis als granuleringsvloeistof om een granulaat te krijgen • mengen van bovenstaande, optioneel met HPKC en/of andere 10 excipiënten om. een compressiemengsel te geven, • samenpersing van het compressiemengsel in de gewenste vorm, en • optioneel aanbrengen van een coating.

15 In nog een andere uitvoeringsvorm, wordt een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan geproduceerd door: (a) bereiden van een droog mengsel van fesoterodine en een 20 suiker, suikeralcohol, polyol, of derivaat daarvan bij voorkeur gekozen uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt en dextrose; (b) toevoegen van een vloeistof, bij voorkeur water, aan het mengsel verkregen in (a) om een nat mengsel te 25 krijgen; (c) granuleren van het natte mengsel; (d) drogen van de granulaten; (e) mengen van de granulaten met ten minste één andere excipiënt, bij voorkeur ten minste één soort 30 hydroxypropylm.ethylcellulose om een mengsel te vormen van granulaten en de ten minste één andere excipiënt, bij voorkeur hydroxypropylm.ethylcellulose, en optioneel verdere excipiënten toevoegen; (f) persen van het mengsel van granulaten en de ten minste 35 één andere excipiënt, bij voorkeur hydroxypropylm.ethylcellulose Lol tabletten; en (g) coaten van de tabletten.

43

De farmaceutische samenstellingen hierin beschreven in de vorm van een tablet, of optioneel een gecoate tablet, zijn verrassend stabiel onder strenge condities (40°C, 75% 5 relatieve vochtigheid). De houdbaarheidsperiode van een voorkeurssamenstelling bij kamertemperatuur kan wel 2 jaar bedragen.

voorbeelden 10 1. Bereiding van het granulaat door natte granulering • 6,4 kg fesoterodinewaterstoffumaraat en 57,6 kg xylitol werden apart afgewogen. Indien xylitol geklonterd was, werd 15 het door een zeef (1,5 mm) gepasseerd.

• Fesoterodinewaterstoffumaraat en xylitol werden door een zeef (0,8 mm) gepasseerd.

• De materialen werden overgebracht naar een geschikte high-shear mixergranulator (bv. Lödige Diosna V25 of Lödige 20 Diosna PI/6) en gemengd gedurende 1 minuut.

• 3,6 L gezuiverd water werd onder roeren toegevoegd aan het droge mengsel.

• Het mengsel werd met een chopper gedurende 90 tot 120 seconden geroerd.

25 ♦ De mixer werd geleegd, en de inhoud werd overgebracht naar een zeefmachine. Het natte granulaat werd gepasseerd door een zeef of rooster (4,0 mm) .

• Het gezeefde granulaat werd gedroogd op bladen bij 45°C gedurende ten minste 8 uur in een droogkamer/oven totdat het 30 watergehalte niet meer dan 0,5% bedroeg.

• Het gedroogde granulaat werd gepasseerd door een zeef (0,5 tot 1,0 mm).

• Mengen (snelheid: 8 rpm) werd uitgevoerd gedurende 5 minuten.

35 2. Bereiding van het persmengsel 44 2.1. 4 mg SR-tabletten • 16,C kg van het granulaat en 48,6 kg MICROCELAC© ICC werden gepasseerd door een zeef (C,5 tot 1,C mm) (bv.

5 FREWITT) , overgebracht naar een mengvat en gemengd (snelheid: 8 rpm) gedurende 1C minuten.

• 28,0 kg hypromellose (bv. METHOCEL© K10CM), 28,0 kg hyprorr.ellose (bv., METHOCEL® K4M) , 4,0 kg glyceroldibehenaat en 3,4 kg talk werden toegevoegd aan 10 het voorrr.engsel en gemengd (snelheid: 8 rpm) gedurende 1 minuut.

• Het mengsel werd gepasseerd door een zeef (C,5 tot 1.0 mm.) (bv., FREWITT) naar een mengvat.

• Menging (snelheid: 8 rpm.) werd gedurende 1C tot 3C

15 minuten uitgevoerd.

2.2. 8 mg SR-tabletten • 32,0 kg granulaat en 31,0 kg MICROCELAC® 100 werden 20 gepasseerd door een zeef (0,5 tot 1,0 mm) (bv. FREWITT), overgebracht naar een mengvat en gemengd (snelheid: 8 rpm) gedurende 10 minuten.

• 48,0 kg hypromellose (e.g., METHOCEL© K100M), 9,6 kg hypromellose (bv. METHOCEL© K4M), 4,0 kg 25 glyceroldibehenaat en 3,4 kg talk werden toegevoegd aan het voormengsel en gemengd (snelheid: 8 rpm) gedurende 1 minuut.

• Het mengsel werd gepasseerd door een zeef (0,5 tot 1.0 mm.) (bv., FREWITT) naar een mengvat.

30 • Menging (snelheid: 8 rpm.) werd gedurende 1C tot 30 minuten uitgevoerd.

3. Tabletteren 35 Het klaargemaakte persmengsel werd overgebracht naar een roterende tabletteermachine.

45 4. Coating OPADRY® en gezuiverd water werden toegevoegd aan een vat onder 5 roeren. Het mengsel werd geroerd gedurende ten minste 1 uur. Daarna werd de suspensie gepasseerd door en zeef van geschikte grootte (bv. 300 pm) en overgebracht naar het oplossingsvat van de coatingsketel (bv. Driacoater 1200). Een film-coating werd aangebracht op de kernen onder voortdurend roeren van de 10 suspensie totdat het gewicht per gecoate tablet 335 mg was.

5. Karakteristieke Samenstellingen van Langdurige-Afgifte-Samenstellingen 15 Tabel 1: Samenstellingen van fesoterodine 4 mg SR-tabletten

VOORBEELDEN

_ A | B | C ~

Tabletkern____

Fesoterodine water stof f umaraat__4,0__4,0__4, 0

Xylitol__36,0__36,0__36,0

Lactosemonohydraat (75%) / microkrist, 124,5 121,5 121,5 cellulose (25%) (bv., MICROCELAC® 100)____

Hypromellose (bv., METHOCEL® K100M)__70,0 70,0 70,0

Hypromellose (bv., METHOCEL® K4M)__70,0 70,0 70,0

Glyceroldibehenaat__8,0__10,0__10,0

Talk__7_j_5__8j_5__8, 5

Gezuiverd water__q. s. * q. s . *__q. s . *

Film-coating Wit Wit Blauw __10,0 10,0 15,0

Gezuiverd water__q. s . * q. s . * q.s.*

Totaal ~ 330,0 ~ 330,0 335,0 q.s. = quantum satis = zoveel als nodig is * verwijderd gedurende droging van het natte granulaat of gedurende film-coating, tot een totale overblijvende 20 vochtigheid van ca. 2,5-3,5%

Getallen zijn in milligrammen.

46

Tabel 2: Samenstellingen van fesoterodine 8 rr.g SR-Labletten

VOORBEELDEN

_ D I E I F | G | H

Tabletkern ———

Fesoterodinewaterstoffumaraat 8,0 8,C 8,0 8, C 8,0

Xylitol 727c 7T7C 72TÖ ÏTTÜ TTTG

Lactosemonohydraat (75%) 7 ÓO, 5 14C,C 8C,5 77,5 77,5 rr.icrokrist. cellulose (25%) (bv.

MICROCELAC© IOC)

Hypromellose (bv. METHOCEL© 120,0 165,0 120,C 120,0 120,0 K100M)

Hypromellose (bv. METHOCEL© K4M) 24,0 33, 0 54,0 54, 0 24,0

Glyceroldibehenaat 8,0 11,0 8,0 10,0 10,0 ~TaTk 775~ 11,~ 7,5' 8,5~ 8,5

Gezuiverd water q.s.1 q.s.1 q.s.1 q.s.1 q.s.1

Film-coating 15,0 15,0 10,0 10,0 15,0

Gezuiverd water q.s.1 q.s.1 q.s.1 q.s.1 q.s.1 "Totaal ~335, 0 455,0 ~~3ΐϋΤΤΓ 330, Ö~ 335,0 q.s. = quantum satis = zoveel als nodig is 5 1 verwijderd gedurende droging van het natte granulaat of gedurende film-coating, tot een totale overblijvende vochtigheid van ca. 2,5-3,0%

Getallen zijn in milligrammen.

10 6. Stabiliteitstesten a)_Opslag van tabletten in gesloten flesjes 15 De tabletsamenstellingen van Voorbeelden A, F en G bevattende respectievelijk 4, 8 en 8 mg fesoterodinewaterstoffumaraat werden getest op stabiliteit. De resultaten worden getoond in Tabel 3 hieronder.

20 De niet-gedegradeerde fesoterodine in de tabletten werd gemeten onder de volgende HPLC-condities en als indicatie van stabiliteit genomen:

Kolom: Prontosil Spheribond CN, 5 pm, 2 50 mm x 4 mm. of 25 equivalent • Component A: Water/trifluoroazijnzuur 1CCC/1 (v/v) • Component B: Acetonitril/ trifluoroazijnzuur 1CCC/1 (v/v) • Gradiëntprofiel: 47

• Tijd (min) %A %B

0,0 75 25 10.0 75 25 10.1 50 50 5 19,0 50 50 • Doorloopsnelheid: 1,2 mL/min.

• Kolomtemperatuur: 35°C

• Injectievolume: 75 pL

• Detectiegolflengte: 220 nm 10

De retentietijd van de actieve metaboliet was ongeveer 4,7 min; responsfactor: 1,5.

Evaluatie van de HPLC-resultaten werd gedaan volgens de 15 oppervlaktepercentagemethode.

Het gemiddelde gehalte aan hydrolyse- en degradatieproducten (% bij gewicht) gevonden na opslag bij 25°C, 60% r.v. in gesloten verpakking (25 mL bruine glazen fles afgesloten met 20 een plastic dop en paraffinesealing, zonder droogmiddel), voor representatieve samenstellingen wordt getoond in Tabel 3 hieronder.

Tabel 3 25

Opslagtijd I Vb. A I Vb. F I Vb. G I Vb. G

4mg 8mg 8mg 8mg %Hydr %Hydr %Hydr %Degr

Initieel 0,47 ' 0,51 ~ 0,11 ~ 0,69 3 maanden__0,50__0,58__0,16__1,05_ 6 maanden 0,53__0, 69__0,21__1,10_ 30 9 maanden 0,70__0, 65_ 0,31 1,20 12 maanden__0,88__0,75__0,39__1,37_ 18 maanden 0,85__1,01__0,37__1,26_ 24 maanden 0 , 94__1,14__0,78_ 1,95 %Hydr= Hydrolyseproduct van fesoterodine (actieve metaboliet) [% bij gewicht] 35 %Degr= Totale degradatie van fesoterodine [% bij gewicht] b) Opslag in open flesjes 48

FesoterodinewaLerstoffurr.araat, een granulaat bevattende fesoterodlnewaterstoffurr.araat en xylitol in een gewichtsverhouding van 10:90, alsook een samenstelling 5 omvattende fesoterodinewaterstoffumaraat en xylitol werden opgeslagen in open flesjes (25 ml bruine glazen flesjes) gedurende tot aan 12 weken bij 4C°C en 75% r.v. De resultaten worden getoond in Tabel 4 hieronder.

10 De degradatie van fesoterodine werd gemeten met HPLC. De volgende condities werden gebruikt om degradatieproducten in de stabiliteitstesten van fesoterodinewaterstoffumaraat.

• Kolom: Polaris C18-Ether, 3 pm, 250 mm x 4,6 mm 15 · Eluens A: Water/methaansulfonzuur 1000 : 0,5 (v/v) • Eluens B: Acetonitril/methaansulfonzuur 1000 : 0,5 (v/v) • Karakteristiek gradiëntprofiel:

Tijd (min) %A %B

0,0 67 33 20 16,0 38 62

18,0 0 10C

• Kolomtemperatuur: 35°C

• Doorloopsnelheid: 1,2 mL/min • Detectiegolflengte: 220 nm

25 · Injectievolume: 20 pL

De retentietijd van de actieve metaboliet was ongeveer 4,1 min (rrt = 0,50); responsfactor: 1,4.

30

Evaluatie van de HPLC-resultaten werd gedaan volgens de oppervlaktepercentagemethode.

Een vergelijking van het gevonden gemiddelde van 35 ongedegradeerd fesoterodine van een fesoterodine-bevattend granulaat en een overeenkomstige samenstelling in vergelijking met puur fesoterodine na open opslag onder stress-orr.standigheden wordt uiteengezet in Tabel 4, waarin waarden zijn aangegeven in 4 overblijvend 40 fesoterodinewaterstoffumaraat op verschillende tijdstippen.

49

Tabel 4

Opslag bij Fesoterodine Granulaat bevattende Samenstelling 40°C en (puur) fesoterodine/xylitol (vb.B) 75% r.v. 10%/90% (gew/gew)

Initieel _98y 96%__99, 04%__99, 18%_ 1 week _98,56%__98, 83%__niet gemeten 2 weken _97, 67%__98, 61%__96, 98%_ 4 weken _94,32%__97, 45%__94,79%_ 12 weken _50, 39%__92,83%__89,76%_ c) Stabiliteit van mengsels van fesoterodine met 5 suikeralcoholen mengsels van fesoterodinewaterstoffumaraat met xylitol, sorbitol, mannitol en maltitol werden gedurende 6 weken respectievelijk 3 maanden opgeslagen in gesloten flesjes bij 10 25°C en 60% r.v., bij 40°C en 75% r.v., of in open flesjes bij 40°C en 75% r.v. en daarna getest op stabiliteit door het meten van het aandeel ongedegradeerd fesoterodine. Het initiële aandeel ongedegradeerd fesoterodine in de mengsels was 99,7%.

15

Tabel 5a laat zien dat hoewel fesoterodine gestabiliseerd is tegen degradatie in open flesjes indien gemengd met xylitol of sorbitol, desintegreert het sneller wanneer het gemengd is met mannitol en maltitol, 20

Tabel 5a: Ongedegradeerd fesoterodine in mengsels na 6 weken respectievelijk 3 maanden 50

Mengsel van gesloten flesje open flesje fesoterodlne 25°C, 60% r.v. 40°C, 75% r.v.

met:

Xylitol 1:9 6 weken 99,6 98,7 5 3 maanden 99,6 98,2

Xylitol 1:1 6 weken 99,6 98,6 3 maanden 99,6 65,2

Sorbitol 1:9 6 weken 99,4 99,0 3 maanden 99,0 98,5 10 Sorbitol 1:1 6 weken 99,6 98,7 3 maanden_ 99,5 70,2

Mannitol 1:9 6 weken 99,6 91,7 3 maanden 99,4 42,8 15 Mannitol 1:1 6 weken 99,7 94,5 3 maanden 99,6 41,3

Maltitol 1: 9 6 weken 99,6 95,4 3 maanden 99,5 53,7

Maltitol 1:1 ^ 6 weken 99,6 96,3

Tabel 3 maanden 99,6 51,2 5b laat Fesoterodlne zien 6 weken 99,6 96,3 dat 3 maanden_ 99,7_ 53,1_ lactose fesoterodine destabiliseert, terwijl xylitol in staat 25 is het destabiliserende effect van lactose te verminderen.

Tabel 5b: Ongedegradeerd fesoterodine in mengsels na 6 weken respectievelijk 3 maanden 51

Mengsel van gesloten flesje open flesje fesoterodine met: 25°C, 60% r.v. 40°C, 75% r.v.

Lactose 1:9 6 weken 99, 7 86,2 5 3 maanden 99,6 42,8

Lactose 1:1 6 weken 99, 6 96,2 3 maanden 99,5 59,8

Lactose/Xylitol 10 1:20:9 6 weken 99, 9 98,8 3 maanden 99,6 97,8

Lactose/Xylitol 1:1:1 15 6 weken 99,6 98,6 3 maanden 99,5 83,8 d) Degradatie van fesoterodine gedurende granulaatproductie 20

Granulering van fesoterodine met verscheidene suikers, suikeralcoholen, polyolen of derivaten daarvan werden geproduceerd zoals beschreven in Voorbeeld 1. Na productie van granulaten, en na zes weken respectievelijk 3 maanden opslag, 25 onder uiteenlopende omstandigheden, werd de degradatie van de fesoterodine in de granulaten bepaald. De resultaten worden in Tabel 6 gegeven.

52

Tabel 6: Degradatie van fesoterodine in verschillende granulaten

Gesloten flesje Gesloten flesje Open flesje __25°C, 60% r.v__40°C, 75¾ r.v" 4C°C, 75% r.v

Feso Granulaat %Hydr %Degr %Hydr %Degr %Hydr %Degr

Mannitol 1:9

Start C,45 0,87 0,45 0,87 0,45 0,87 6 weken 6,08 8,03 10,40 18,86 28,14 40,72 3 maanden__10,37__12,83 28,15 57, 64__40,52 63, 62

Maltitol 1:9

Start 0, 42 0,83 0,42 0,83 0,42 0,83 6 weken 3,80 5,43 7,90 16,77 22,14 45,52 3 maanden__13,85__17,71 11,44 29,72__43, 11 72,05

Xylitol 1:9

Start C, 06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 6 weken 0,12 C,22 0,23 0,37 0,58 1,25 3 maanden__0,23__0,28 7,04 14,77__1,14 4,01

Sorbitol 1:9

Start 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 6 weken 0,36 0,51 1,47 2,79 0,48 0, 91 3 maanden__C, 74__0,99 7, 58 18,03__0,91 3,38

Lactose 1:9

Start 0,35 0,63 0,35 0,63 0,35 0,63 6 weken nb nb 19,67 46,23 20,69 44,73 3 maanden__20,90__27,90 17,32 92,55__21,14 88,25

Avicel 1:9

Start 0, 19 0,55 0,19 0,55 0,19 0,55 6 weken nb nb 8,47 13,31 23,57 55,14 3 maanden__5, 43__6, 92 10,65 19,81__20, 78 64,40

Dextrose- monohydr 1:9 0/36* 0,83* 0,73 1>3 3 "eken 0, 39* 0,31* 1, 3 2,3 "b nb 6 weken__

Isomalt 1:9 3 weken 0,39* 0,79* 0,75 1,3 6 weken__0,73*__1,2* 1,0 1,8__nb nb_

Polydextrose ?,:9 , 0,21* 0,58* 0,41 0,8 I we^en 0,25* 0,71* 0,42 0,9 nb °b 6 weken 5 %Hydr = Hydrolyseproduct van fesoterodine (actieve rr.etaboliet) [% bij gewicht] %Degr= Totale degradatie van fesoterodine [% bij gewicht] * - gemeten bij 3C°C, 65¾ r.v.

53 e) Degradatie van fesoterodine gedurende tabletproductie

Granulaten van fesoterodine met uiteenlopende suikers en suikeralcoholen werden geproduceerd zoals beschreven in 5 Voorbeeld 1. Deze granulaten werden dan gebruikt om 4 mg tabletten volgens Voorbeeld 2.1 en met de samenstelling gegeven als "Voorbeeld C" in Tabel 1, alsook waarin de xylitol vervangen werd door mannitol, maltitol, sorbitol, of lactose. Na productie van de tabletten, en na zes weken respectievelijk 10 3 maanden opslag, onder uiteenlopende omstandigheden, werd de hoeveelheid degradatie van fesoterodine bepaald door het meten van het ongedegradeerde aandeel fesoterodine. De resultaten worden getoond in Tabel 7: 54

Tabel 7: Degradatie van fesoterodine in tabletten rr.et verschillende suiker- en suikeralcoholgranulaten

Tabletten Gesloten flesje Gesloten flesje Open flesje

Fesoter. 25°C, 60% r.v 4C°C, 75% r.v 40°C, 75% r.v met: 6 weken 6 weken 6 weken %Hydr %Degr %Hydr %Degr %Hydr %Degr

Mannitol 1: 9

Start 1,23 1, 95 1,23 1,95 1,23 1,95 6 weken 6,29 8,61 14,68 29,32 22,24 42,84 3 maanden__16,58 23,21 24,06 60,11 26, 62 69,83

Maltitol 1:9

Start 1, 11 1,78 1 , 11 1,78 1,11 1, 78 6 weken 5,31 7,68 11,46 23,67 22,38 40,38 3 maanden__11,16 15,95 26,87 68,52 26, 65 69,94

Xylitol 1:9

Start 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06 0,12 6 weken 0, 18 0,31 1,09 1,54 4,40 6, 78 3 maanden 0,64 0,88 3,91 6,68 6,76 13,51

Sorbitol 1:9

Start 0,11 0,21 0,11 0,21 0,11 0,21 6 weken 0, 39 0,64 2, 14 3,66 6,72 10,48 3 maanden__1,03 1,29 9, 81 18,54 10,79 20,49

Lactose 1:9

Start 0,67 1,03 0,67 1,03 0,67 1,03 6 weken 3,94 5,47 22,96 41,54 23,56 43,39 3 maanden 11,14 15,24 41,54 51,14 42,74 51,17 5 %Hydr= Hydrolyseproduct van fesoterodine (actieve metaboliet) [% bij gewicht] %Degr= Totale degradatieproducten van fesoterodine [% bij gewicht] 55 f) Stabiliteit van fesoterodine in tabletten na natte granulering vs. directe samenpersing

Tabletten met de samenstelling van "Voorbeeld C" van Tabel 1 5 werden verkregen door ofwel (a) door het proces volgens Voorbeelden 1 en 2.1, d.w.z., door natte granulering van fesoterodine en xylitol of (b) door de directe samenpersing van alle excipiënten. De tabletten werden daarna onderworpen aan stabiliteitstesten gedurende 6 weken respectievelijk 3 10 maanden, bij 40°C, 75% r.v. in gesloten flesjes. De resultaten worden getoond in Tabel 8.

Tabel 8: Vergelijking van fesoterodine 6-weekse respectievelijk 3-maandse stressstabiliteit in tabletten na 15 (a) natte granulering of (b) directe samenpersing in de aanwezigheid van xylitol

Tabletten % Hydrolyse bij % Totale Degradatie geproduceerd met gewicht bij gewicht natte granulering 6 weken 0,48 0,68 3 maanden 1,69 2,92 directe samenpersing 6 weken 1,32 2,08 3 maanden 4,71 8,72

Hydrolyse bij gewicht verwijst naar het gewichtspercentage 20 actieve metaboliet

Totale degradatie bij gewicht verwijst naar het gewichtspercentage van totale degradatieproducten van fesoterodine.

25 g) Stabiliteit van fesoterodine in tabletten na droge granulering 56

TableLten met de samenstelling van "Voorbeeld C" van Tabel 1 werden als volgt bereid: 3,5 kg fesoterodinewaterstoffumaraat werd gemengd met 31,5 kg 5 xylitol en gezeefd door een 0,032'' zeef. Het mengsel werd drooggeperst met een rolpers bij een druk van 1250 psi. De compacte repen werden gegranuleerd door een 20-mazig rooster in een oscillator-granulator. Het materiaal werd verder gefilterd door en 0,040'' raspzeef. 33,91 KICROCELAC© 100 en 10 15,09 kg hypromellose K1C0M werden toegevoegd en gemengd. Na zeven over 0,040'', werd het mengsel drooggeperst bij 700 psi. Na samenpersing werd het materiaal gegranuleerd door een 16-rr.azig oscillerende zeef en uiteindelijk door een 0,062'' raspzeef. 37,41 kg hypromellose K10CM, 0,5 kg hypromellose K4M 15 en 3 ,72 kg talk werden toegevoegd, gemengd en het mengsel gezeefd door een 0,062'' raspzeef. Na daaropvolgende menging, werd 4,38 kg glycerylbehenaat toegevoegd en het mengsel werd gemengd tot het persmengsel. Het voltooide persmengsel werd overgebracht naar een roterende tabletteermachine en 20 samengeperst tot ovale dubbelronde tabletten.

OPADRY© en gezuiverd water werden Loegevoegd aan een vat onder roeren. Het mengsel werd gedurende ten minste 1 uur geroerd.

De suspensie werd daarna door een zeef van geschikte grootte 25 (bv. 300 pm) gepasseerd en overgebracht naar het oplossingsvat van de coatingsketel (bv. driacoater 1200). Een film-coating werd aangebracht op e kernen onder voortdurend roeren van de suspensie totdat het gewicht per gecoate tablet 335 mg was.

30 De tabletten werden onderworpen aan stabiliteitstesten bij kamertemperatuur gedurende 6 maanden in gesloten flesjes.

Tabel 9 Loont het resultaat van de stabiliteitstesten van de samenstelling geproduceerd door droge granulering in 35 vergelijking met een samenstelling geproduceerd door natte granulering volgens Voorbeeld 1.

Tabel 9 57

Samenstelling Hydrolyse Totale degradatie geproduceerd door__bij gewicht bij gewicht_

Droge granulering__0,83__1,79_

Natte granulering__0,27_ 1,33

Hydrolyse bij gewicht verwijst naar het gewichtspercentage van de actieve metaboliet. Totale degradatie bij gewicht verwijst 5 naar het gewichtspercentage van totale degradatieproducten van fesoterodine.

7 . In-vitro dissolutieprofiel van farmaceutische samenstellingen bevattende verschillende hoeveelheden HPMC

10

De in-vitro dissolutieprofielen van fesoterodine-tabletten met verschillende HPMC-gehalten werden bepaald. De samenstelling van de tabletten wordt getoond in Tabel 10 hieronder.

15 Tabel 10

Formulering snummer I J K L Μ N

Dosering 4 mg 4 mg 4 mg 8mg 8mg 8mg [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg]

Fesoterodine/Xylitol 40,00 40,00 40,00 80,00 80,00 80,00

Granulaat 1:9 MICROCELAC® 100 121,50 165,50 197,50 77,50 125,50 157,50 METHOCEL® KI00M 70,00 48,00 32,00 120,00 80,00 53,00 METHOCEL® K4M 70,00 48,00 32,00 24,00 16,00 11,00

Compritol 888 ATO 10,00 10,00 10,00 ÏÖ,00 10,00 10,00

Talk 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50

Totaal 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00 58

De in-vitro dissolutieprofielen werden bepaald rr.et de volgende analytische methoden:

Geneesrr.iddelafgiftetest van fesoterodine SR 4rr.g en 8mg 5 tabletten

Dissolutieparameters

Dlssolutletester: bv. Erweka DT8C0

Dissolutlemethode: volgens USP <711> Drug Release, 10 App. 2

Temperatuur: 37°C ± C,5°C

RPM: 7 5

Monstervolume: 5 mL (vervanging van medium na elke monsterneming) 15 Zinker ja

Dissolutiemedium: fosfaatbuffer pH 6,8

Chromatografische Condities

Kolom: Spherisorb CN, 5 pm, 250 mm * 4 mm 20 Mobiele fase: Acetonitril/Water/Trifluoro- azijnzuur 550:450:1 (v/v/v)

Doorstroomsnelheid: 0,8 mL/min

Oventemperatuur: 35°C

Auto-monstertemperatuur: 20°C

25 Injectievolume: 50 pL

Detectie: UV bij 220 nm

Retentietijden:

Fesoterodinewaterstoffumaraat ongev. 4,4 min

Actieve metaboliet ongev. 4,0 min 30 Looptijd: 6,5 min

De dissolutieresultaten worden getoond in Tabel 11a en Tabel 11b hieronder en in Figuren 1 en 2.

Tabel 11a 59

Partijnummer IJ K

Relatieve 43,75 gew% 30 gew% 20 gew%

hoeveelheid HPMC

Tijd in uren % Vrijgave van fesoterodinewaterstoffumaraat ~Ö Ö TÖ TÖ 1 18 2Ï 19 1 31 35 37 "1 49 55 59 Ύβ 93 96 76

Tabel 11b 5

Partijnummer LM N

Relatieve hoeveelheid HPMC 45 gew% 30 gew% 20 gew%

Tijd in uren % Vrijgave van fesoterodinewaterstoffumaraat "ö ö Tö Tö 1 18 2Ï 23 ~2 3Ï 37 40 1 50 6Ö 63 Τβ 93 ÏÏÏÖ 96

Getallen verwijzen naar het percentage vrijgave van fesoterodinewaterstoffumaraat. De totale hoeveelheid fesoterodinewaterstoffumaraat in de tabletten was 4 mg.

10

Gebaseerd op deze dissolutieprofielen genieten de formuleringen met een HPMC-gehalte van meer dan 30% (formuleringen "I" en "L") bijzondere voorkeur. Een andere formulering die overeenstemt met het dissolutieprofiel met de 15 meeste voorkeur was formulering "O" gegeven in Tabel 11c hieronder:

Tabel 11c 60

Formulering O _

Tabletkern_

fesoterodinewaterstoffumaraat__4 , G

5 Xyli tol__7 6, C

Lactoserr.onohydraat__43, C

Kicrokristallijn cellulose__41,5

Hypromellose (bv. tkETHOCEL® K10CM)__70, C

Hypromellose (bv. METHOCEL© K4M)__70,0 10 Glyceroldibehenaat__8,0

Tal k__7, 5

Gezuiverd water__q. s . *

Film-coatinq__-_

Totaal 330,0 15 8. Vergelijking van de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid fesoterodinewaterstoffumaraat- en tolterodineformuleringen.

20 Een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy-, placebo- en aktief-gecontroleerd onderzoek onder volwassen mannelijke en vrouwelijke testpersonen werd uitgevoerd. Eenmaal daags werd 4 mg en 8 mg fesoterodinewaterstoffumaraat oraal toegediend aan patiënten met overactieve blaas en vergeleken met placebo- en 25 actieve controle (4 mg/dag tolterodine ER (verlengde afgifte)).

De fesoterodine-formuleringen waren als volgt: 30 4 mg: Voorbeeld A volgens Tabel hierin 8 mg: Voorbeelden F en G volgens Tabel 2 hierin

Het onderzoek werd uitgevoerd in 19 landen. Een totaal van 135 testpersonen werd gerandomiseerd en 1103 testpersonen werden 35 ingezet in de volledige analyse-set: 279 in de placebo-behandelingsgroep, 265 in de 4 mg fesoterodine- behandelingsgroep, 276 in de 8 mg fesoterodine- behandelingsgroep, en 283 in de 4 mg LolLerodine-ER- behandelingsgroep. De gemiddelde leeftijd van de testpersonen 40 was 57 jaar. Een totaal van 81% was vrouwelijk en 97% was 61 blank. Er waren geen opvallende verschillen onder de behandelingsgroepen met betrekking tot geslacht, ras, leeftijd of gewicht/BMI.

5 De werkzaamheidsresultaten vertoonden statistisch significante (alle p ^ 0,001) verbeteringen vergeleken met placebo bij het einde van de behandeling in de primaire variabelen vereist door zowel de USFDA (verandering in gemiddeld aantal urinelozingen per 24 uur en verandering in het gemiddelde 10 aantal aandrangsincontinentie-voorvallen per 24 uur) en

Europese regelgevingsautoriteiten (verandering in gemiddeld aantal urinelozingen per 24 uur en behandelingsrespons (ja/nee variabele) afgeleid van een 4-kategorieën Behandelingsvoordeelschaal). De afname in het aantal 15 urinelozingen en aandrangsincontinentie-voorvallen per uur in de fesoterodine 8mg/dag en 4 mg/dag groepen waren significant hoger dan in de placebogroepen. De behandelingsresponscijfers waren ook hoger bij het einde van de behandeling in beide fesoterodine-dosegroepen in vergelijking met placebo.

20 Tolterodine ER vertoonde statistisch significante (alle p ^ 0,008) verbeteringen vergeleken met placebo aan het einde van de behandeling voor de bovengenoemde primaire variabelen. Voor alle primaire variabelen, vertoonde fesoterodine 4 mg/dag een enigszins grotere numerieke verandering vergeleken met placebo 25 dan tolterodine ER. Dit numerieke verschil was meer uitgesproken voor fesoterodine 8 mg/dag.

Een totaal van 1132 testpersonen werd opgenomen in de veiligheidsset: 283 in de placebo-behandelingsgroep, 272 in de 30 fesoterodine 4 mg/dag behandelingsgroep, 287 in de fesoterodine 8 mg/dag behandelingsgroep, en 290 in de tolterodine ER 4 mg/dag behandelingsgroep. De meest gebruikelijke bijwerkingen waren karakteristiek voor die welke gevonden werden bij testpersonen die verhandelde 35 antimuscarinemiddelen nemen. Droge mond kwam vaker voor bij fesoterodine-behandelde en tolterodine-behandelde testpersonen vergeleken met placebo-behandelde testpersonen (Fesoterodine 4 62 mg/dag 22%, fesoterodine 8 mg/dag 34%, tolterodine 4 rr.g/dag 17%, placebo 7%). Constipatie kwam vaker voor bij fesoterodine-behandelde en tolterodine-behandelde testpersonen vergeleken met placebo-behandelde testpersonen (Fesoterodine 4 5 mg/dag 3%, fesoterodine 8 mg/dag 5%, tolterodine 4 mg/dag 3%, placebo 1%). Keratoconjunctivitis sicca kwam vaker voor bij fesoterodine-behandelde en tolterodine-behandelde testpersonen vergeleken met placebo-behandelde testpersonen (Fesoterodine 4 mg/dag 2%, fesoterodine 8 mg/dag 4%, tolterodine 4 mg/dag 1%, 10 placebo 0%). Het voorkomen van droge keel was laag in alle groepen (Fesoterodine 4 mg/dag 1%, fesoterodine 8 mg/dag 3%, tolterodine 4 mg/dag 1%, placebo 0%), net als ischurie (Fesoterodine 4 mg/dag 1%, fesoterodine 8 mg/dag 1%, tolterodine 4 mg/dag 0%, placebo C%) en onscherp 15 gezichtsvermogen (Fesoterodine 4 mg/dag 1%, fesoterodine 8 mg/dag 1%, tolterodine 4 mg/dag 1%, placebo 2%).

63

Een overzicht van de resultaten van de gesloten testprocedure wordt verschaft in Tabel 12.

Tabel 12 Overzicht van statistische analyses van primaire 5 werkzaamheidsvariabelen volgens gesloten testprocedure (FAS met LOCF in SP583)

Testprocedure ρ-waarde3 Significant0

United States Food and Drug Administration

Stap 1: Aantal urinelozingen per 24 uur <0,001 Ja

Feso 8mg/dag vs pbo

Stap 2: Aantal urinelozingen per 24 uur <0,001 Ja

Feso 4mg/dag vs pbo

Stap 3: Aantal aandrangsincontinentie- <0,001 Ja voorvallen per 24 uur Feso 8mg/dag vs pbo

Stap 4: Aantal aandrangsincontinentie- 0,001 Ja voorvallen per 24 uur

Feso 4mg/dag vs pbo_

Europese Regelgevingsautoriteiten p-waarde3 Significant0

Stap 1: Feso 8mg/dag vs pbo Ja a) aantal urinelozingen per 24 uur <0,001 b) behandelingsrespons <0,001

Stap 2: Feso 4mg/dag vs pbo Ja a) aantal urinelozingen per 24 uur <0,001 b) behandelingsrespons <0,001 FAS = full analysis set, LOCF = last observation carried forward 10 a Aantal urinelozingen en aandrangsincontinentie-voorvallen geanalyseerd met een ANCOVA-model met termen voor behandeling en regio en basislijnwaarde als een covariabele. Behandelingsrespons wordt geanalyseerd met behulp van een normale benaderingswerkwijze voor binaire data.

15 b Significant gebaseerd op een gesloten testprocedure. Elke stap getest bij 0,05 tweezijdig (0,025 eenzijdig). Indien resultaat niet significant was bij enige stap, dan worden alle stappen daarna beschouwd als niet statistisch significant.

20 c Significant gebaseerd op een gesloten testprocedure. Indien beide p-waarden bij Stap 1 minder dan 0,05 tweezijdig (0,025 eenzijdig) zijn, dan zijn 8mg-resultaten statistisch significant. Als Stap 1 statistisch significant is en beide p-waarden bij Stap 2 minder dan 25 0,05 tweezijdig (0,025 eenzijdig), dan zijn 4mg-resultaten statistisch significant.

NB: Alle resultaten zijn aan eind van behandeling met gebruik ban LOCF voor ontbrekende waarden.

30 64

Voor de USFDA-analyse waren alle p-waarden in de gesloten testprocedure minder dan C,05. Derhalve vertoonden beide fesoterodine-doses (4 mg en 8 mg/dag) statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo bij einde van behandeling 5 voor de urinelozings- en aandrangsincontinentie-variabelen.

Evenzo waren voor de Europese regelgevingsautoriteiten-analyse alle p-waarden in de gesloten testprocedure minder dan C,05. Derhalve vertoonden beide fesoterodine-doses (4 mg en 8 10 mg/dag) statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo bij einde van behandeling voor de urinelozings- en aandrangsincontinentie-variabelen.

Claims (28)

1. Een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en 5 een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator, waarin voornoemde stabilisator wordt gekozen uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties daarvan.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin voornoemde stabilisator xylitol, sorbitol of polydextrose is.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin voornoemde stabilisator xylitol is. 15

4. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, waarin de fesoterodine/stabilisator-verhouding l%-20% [gew/gew] is.

5. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, die omvat een zout van fesoterodine dat een auto-pH in water van 3-5 heeft.

6. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5, 25 waarin het fesoterodinezout een zout van een di- of tricarbonzuur, of van een gedeeltelijk gehydrogeneerd di- of tricarbonzuur is.

7. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de 30 voorafgaande conclusies, die fesoterodinewaterstoffumaraat omvat.

8. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 7, die in doseringseenheidsvorm is en met het kenmerk dat 35 fesoterodinewaterstoffumaraat aanwezig is in een hoeveelheid tussen 0,5 en 12 mg per doseringseenheid. 2000690

9. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, die verkrijgbaar is door een werkwijze omvattende ten minste één granuleringsstap.

10. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 9, waarin de granuleringsstap natte granulering is.

11. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 10, waarin de granulering uitgevoerd wordt in de aanwezigheid van 10 water.

12. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de voorafgaande conclusies, waarin de farmaceutische samenstelling verder een langdurige-afgiftemiddel omvat. 15

13. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 12, waarin het langdurige-afgiftemiddel een cellulose-ether of -ester of mengsel daarvan is.

14. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 13, waarin het langdurige-afgiftemiddel hydroxypropylmethylcellulose is.

15. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de 25 conclusies 12-14, waarin het langdurige-afgiftemiddel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 20-80% [gew/gew], bij voorkeur 25-65%, meer bij voorkeur 30-65%, en nog meer bij voorkeur ongeveer 35-55% [gew/gew] gebaseerd op de totale samenstelling. 30

16. Een farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 12-15, die een gecumuleerde fesoterodinevrijgave vertoont (in gewichtspercentage gebaseerd op de theoretische hoeveelheid fesoterodine in de formulering) in een in-vitro 35 dissolutietest volgens USP 711 (in fosfaatbuffer pH 6,8, 37°C, bij 75 rpm) als volgt: • Ongeveer 5 tot ongeveer 30%, bij voorkeur ongeveer 6 tot ongeveer 26% fesoterodine-vrijgave na 1 uur, • Ongeveer 15 tot ongeveer 40%, bij voorkeur ongeveer 5 18 tot ongeveer 38% fesoterodine-vrijgave na 2 uur, • Ongeveer 35 tot ongeveer 65%, bij voorkeur ongeveer 36 tot ongeveer 56% fesoterodine-vrijgave na 4 uur, en • ten minste ongeveer 75%, bij voorkeur ten minste 80% 10 fesoterodine-vrijgave na 16 uur.

17. Een farmaceutische samenstelling omvattende: (a) 0,3-5,0% [gew/gew] fesoterodinewaterstoffumaraat; (b) 5-25% [gew/gew] sorbitol of xylitol; 15 (c) 20-40% [gew/gew] van een mengsel omvattende 45-80% [gew/gew] lactosemonohydraat en 55-20% [gew/gew] microkristallijn cellulose; (d) 20-65% hydroxypropylmethylcellulose; (e) 1-5% [gew/gew] glyceroldibehenaat; en 20 (f) 1-5% [gew/gew] talk.

18. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 17, omvattende 25 (a) ongeveer 4,0 mg fesoterodinewaterstoffumaraat (b) ongeveer 32-40 mg Xylitol met een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,30 mm) (c) ongeveer 115-130 mg MXCROCELAC® 100 (d) ongeveer 65-75 mg HPMC met een nominale viscositeit van 30 ongeveer 100.000 mPa-s indien opgelost (ongeveer 2 gew%) in water (e) ongeveer 65-75 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4.000 mPa-s indien opgelost (ongeveer 2 gew%) in water 35 (f) ongeveer 8-12 mg Glyceroldibehenaat (g) ongeveer 7-10 mg talk, en, optioneel (h) een coating

19. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 17, omvattende (a) ongeveer 8,0 mg fesoterodinewaterstoffumaraat 5 (b) ongeveer 65-80 mg Xylitol met een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 0,001-0,30 mm) (c) ongeveer 70-85 mg MICROCELAC® 100 (d) ongeveer 110-130 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 100.000 mPa-s indien opgelost (ongeveer 2 gew%) 10 in water (e) ongeveer 20-30 mg HPMC met een nominale viscositeit van ongeveer 4.000 mPa-s indien opgelost (ongeveer 2 gew%) in water (f) ongeveer 8-12 mg Glyceroldibehenaat 15 (g) ongeveer 7-10 mg talk, en, optioneel (h) een coating

20. Gebruik van een stof geselecteerd uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt en dextrose 20 voor de stabilisatie van een farmaceutische samenstelling omvattende fesoterodine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.

21. Een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische 25 samenstelling volgens een van de conclusies 1-19, omvattende mengen van Fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan met een stabilisator gekozen uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties daarvan. 30

22. De werkwijze volgens conclusie 21 die verder een granuleringsstap omvat.

23. De werkwijze volgens conclusie 22 waarin de granulering 35 natte granulering is.

24. Werkwijze volgens een van de conclusies 21-23 omvattende • granuleren van Fesoterodine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan met een stabilisator gekozen uit de groep bestaande uit xylitol, sorbitol, polydextrose, isomalt, dextrose en combinaties daarvan in 5 de aanwezigheid van water, • drogen van het granulaat, • mengen van de gedroogde granulaten met ten minste één ander excipiênt om een compressiemengsel te geven, • comprimeren van het compressiemiddel in de gewenste vorm, 10 en • optioneel een coating aanbrengen.

25. Een farmaceutische samenstelling omvattende Fesoterodine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en 15 een farmaceutisch aanvaardbare stabilisator, waarin voornoemde stabilisator gekenmerkt kan worden uit farmacologisch aanvaardbare excipiënten uit de groep van polyolen, suikers en suikeralcoholen door een werkwijze omvattende de volgende stappen: 20 bereiding van een binair granulaat van één gewichtsdeel Fesoterodine en 9 gewichtsdelen van een polyol, suiker of suikeralcohol; opslaan van voornoemd granulaat onder de volgende drie condities: a) 25°C en 60% relatieve vochtigheid in gesloten flesjes gedurende 6 weken b) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in gesloten flesjes gedurende 6 weken 5 c) 40°C en 75% relatieve vochtigheid in open flesjes gedurende 6 weken bepalen van het gehalte aan de actieve metaboliet met formule (II) door HPLC met de oppervlakte-%-werkwijze Cr ΙΛ 10 formule (II) en het selecteren uit voornoemde polyolen, suikers of suikeralcoholen van een stabilisator die de vorming van actieve metaboliet met formule (II) beperkt gedurende opslag 15 onder ten minste twee van de hierboven genoemde condities als volgt: i) ongeveer 1 gew% of minder onder opslagconditie a) ii) ongeveer 2 gew% of minder onder opslagconditie b) iii) ongeveer 2 gew% of minder onder opslagconditie c) 20

26. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 25, die omvat een zout van fesoterodine dat een auto-pH in water van 3-5 heeft.

27. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 25, die een fesoterodinezout van een di- of tricarbonzuur, of van een gedeeltelijk gehydrogeneerd di- of tricarbonzuur omvat.

28. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 25, 30 die fesoterodinewaterstoffumaraat omvat. 2000690