[go: up one dir, main page]

NL194031C - Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat. - Google Patents

Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat. Download PDF

Info

Publication number
NL194031C
NL194031C NL8701729A NL8701729A NL194031C NL 194031 C NL194031 C NL 194031C NL 8701729 A NL8701729 A NL 8701729A NL 8701729 A NL8701729 A NL 8701729A NL 194031 C NL194031 C NL 194031C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ibuprofen
arginine
granulate
composition
sodium bicarbonate
Prior art date
Application number
NL8701729A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194031B (nl
NL8701729A (nl
Original Assignee
Inpharzam Internat S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inpharzam Internat S A filed Critical Inpharzam Internat S A
Publication of NL8701729A publication Critical patent/NL8701729A/nl
Publication of NL194031B publication Critical patent/NL194031B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194031C publication Critical patent/NL194031C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 194031
Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiëntia gevormd granulaat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling met een analgetische 5 werking, op basis van Ibuprofen, arginine en natriumbicarbonaat, geschikt voor het bereiden van farmaceutische preparaten met een volledige oplosbaarheid in water.
Ibuprofen [2-(4-isobutyl-fenyl)-propionzuur] is een bekend geneesmiddel (Merck Index, 10de editie (1983), nr. 4797) dat vanwege zijn analgetische en anti-inflammatoire eigenschappen in therapie wordt gebruikt.
10 Dit geneesmiddel wordt in therapie hoofdzakelijk toegediend in de vorm van tabletten en met suiker beklede tabletten en veroorzaakt evenals de andere niet-steroïdale anti-inflammatoire verbindingen irritatie van de maag als gevolg van zowel een systemische werking als van een eenvoudige directe werking op de maagdarmslijmvliezen.
Wat Ibuprofen betreft is de systemische werking op de maagslijmvliezen van weinig betekenis.
15 Wanneer het geneesmiddel in vaste farmaceutische preparaatvormen zoals tabletten of met suiker beklede tabletten wordt toegediend, kan irritatie optreden als gevolg van de directe werking op de maagslijmvliezen. Wanneer het geneesmiddel wordt toegediend in de vorm van een waterige suspensie treden de irritatieverschijnselen ook op bij de slijmvliezen van de mondholte; verder heeft Ibuprofen een onaanvaardbare zeer onaangename smaak.
20 Om de bovenstaand beschreven nadelen te overwinnen zou het nuttig zijn wanneer een waterige oplossing van Ibuprofen ter beschikking stond die ter plaatse van het gebruik bereid kan worden en waardoor een snellere absorptie kan plaatsvinden. Het geneesmiddel heeft echter een zeer geringe oplosbaarheid in water, en veel van zijn zouten zijn betrekkelijk slecht oplosbaar en daarom niet geschikt voor gebruik in een oplosbaar farmaceutisch preparaat.
25 Ibuprofennatriumzout is één van de weinige zouten met een goede oplosbaarheid in water maar het is niet erg geschikt voor een oraal preparaat omdat het oplossingen geeft met een pH die tot maag-beschadigingen leidt.
Een in de aanhef genoemde samenstelling is voorgesteld in de niet-voorgepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage NL-A-8602870 (inmiddels NL-C-193307). Deze aanvrage beschrijft samenstellingen die 30 onder andere Ibuprofen, arginine en natriumbicarbonaat maar bovendien natrium- of kaliumbitartraat in een concentratie van 25-40 gew.% bevatten. De samenstellingen dienen als basis voor de vervaardiging van bruistabletten of bruisgranulaat. In een vergelijkingsvoorbeeld (VI) wordt de werking van 26,67 gew.% natriumbitartraat in een bruispreparaat vergeleken met eenzelfde hoeveelheid aan citroenzuur, monona-triumcitraat, dinatriumcitraat, wijnsteenzuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, appelzuur of adipinezuur en 35 aangetoond dat zonder het natriumbitartraat geen neerslagvrije oplossing in water werd verkregen.
De onderhavige uitvinding betreft samenstellingen van de in de aanhef genoemde aard, waarbij in tegenstelling tot de preparaten uit de niet-voorgepubliceerde aanvrage NL-A-8602870 een bruisende werking niet wordt beoogd, en neerslagvrije oplossingen kunnen worden verkregen, en wordt gekenmerkt doordat deze bestaat uit 33-46% w/w Ibuprofen, 34-51% w/w L-arginine en 9-29% w/w natriumbicarbonaat 40 waarbij het totaal 100% bedraagt, de molverhouding tussen L-arginine en Ibuprofen tussen 1,1 en 1,5 ligt en de gewichtsverhouding tussen natriumbicarbonaat en Ibuprofen tussen 0,25 en 0,75 ligt.
In een voorkeursuitvoeringsvorm bedraagt de molverhouding tussen L-arginine en Ibuprofen 1,2 en de gewichtsverhouding tussen natriumbicarbonaat en Ibuprofen 0,5.
Enkele specifieke voorbeelden van de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding worden in de 45 hiernavolgende tabel A gegeven.
TABEL A
Samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding (gewichtspercentages) 50 Ibuprofen L-arginine Natriumbicarbo- L-arginine/ Natriumbicarbonaat/ naat Ibuprofen Ibuprofen (molverhouding) (gewichtsverhouding) 55 a 44,18 44,77 11,05 1,2 0,25 b 39,76 40,36 19,88 1,2 0,5 194031 2 TABEL A (vervolg)
Samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding (gewichtspercentages)
Ibuprofen L-arginine Natriumbicarbo- L-arginine/ Natriumbicarbonaat/ 5 naat Ibuprofen Ibuprofen (molverhouding) (gewichtsverhouding) c 36,19 36,67 27,14 1,2 0,75 10 d 45,98 42,53 11,49 1,1 0,25 e 41,24 38,14 20,62 1,1 0,5 f 37,38 34,58 28,04 1,1 0,75 g 39,74 50,33 9,93 1,5 0,25 h 36,17 45,75 18,08 1,5 0,5 15 i 33,17 41,96 24,88 1,5 0,75
De volledige oplosbaarheid in water van de samenstellingen die het onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmaken, maakt een gemakkelijke toediening in de vorm van een oplossing en een zeer goede 20 verdraagzaamheid op het niveau van zowel mond- als maagslijmvliezen mogelijk.
Opmerking verdient dat het gebruik van het argeninezout van Ibuprofen (Amerikaans octrooischrift 4.279.926) niet geschikt is in de bereiding van granulaten omdat het niet tot een volledig oplosbaar maken van het Ibuprofen leidt (zie vergeiijkingsvoorbeeld).
Bovendien vertonen de onderhavige samenstellingen verrassenderwijze een sterke toename van de 25 absorptiesnelheid van Ibuprofen, in vergelijking tot bekende vaste farmaceutische samenstellingen, en daardoor komt het analgetisch effect sneller tot uiting en heeft de analgetische werking een langere duur als in het geval van orale toediening van een tablet van Ibuprofen.
Door het gebruik van de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding wordt ook een geringere verandering van de individuele variaties van de absorptiekinetiek veroorzaakt.
30 Met de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding is het mogelijk om granulaten te bereiden door aan de samenstellingen de gebruikelijke excipiëntia zoals zoetstoffen, kunstmatige zoetstoffen, smaakmiddelen en desgewenst kleurstoffen toe te voegen.
De farmaceutische samenstellingen in de vorm van granulaten, die bereid worden uit de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding, vormen een verder aspect van de uitvinding.
35 De bovenstaand genoemde preparaten in de vorm van een granulaat wijzigen niet de oplosbaarheid in water van de samenstellingen waaruit ze verkregen zijn.
De farmaceutische preparaten die onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmaken, worden bereid in de vorm van een granulaat volgens conventionele technieken en worden verpakt in zakjes.
Elk zakje bevat 1200 tot 3000 mg granulaat en bevat een hoeveelheid Ibuprofen die correspondeert met 40 een dosering van 100, 200, 400 of 600 mg.
Van de bruikbare excipiëntia zijn saccharose, fructose, sorbitol, lactose en mengsels daarvan voorbeelden van zoetstoffen, die tevens als verdunningsmiddelen kunnen fungeren. Voorbeelden van kunstmatige zoetstoffen zijn saccharine, cyclamaten, aspartaam en mengsels daarvan.
Desgewenst kunnen ook farmaceutisch aanvaardbare kleurstoffen worden gebruikt.
45 De toename van de absorptiesnelheid werd geschat aan de hand van een evaluatie van plasmaconcen-traties in de tijdsperiode na toediening van een oplossing van Ibuprofen die verkregen werd door in water een granulaat volgens de onderhavige uitvinding op te lossen dat 200 mg actieve ingrediënt bevat (zie voorbeelden XI en XII).
Een analyse van de plasmaconcentratie/tijdkromme vertoont een opmerkelijke vervroeging van piektijd en 50 een stijging van de maximale plasmaconcentratie.
In het bijzonder verandert de piektijd van een waarde van 1,5-2 uur voor commerciële tabletten die Ibuprofen bevatten, naar een waarde van slechts ongeveer 15 minuten in het geval van toediening van het preparaat volgens de onderhavige uitvinding.
Tegelijkertijd zijn de andere farmacokinetische parameters (AUC, distributievolume, totale klaring) 55 nagenoeg gelijk (zie voorbeeld XII). De belangrijkste van deze farmacokinetische parameters is het niet significante verschil ten opzichte van de in de literatuur vermelde halfwaarden (Kenneth S. Albert, Charlene M. Gernaat, The American Journal of Medicine, 13-7-1984, blz. 40-46).
3 194031 - De analgetische werking van de oplossing van preparaten volgens de onderhavige uitvinding eindigt na een aantal uren na de toediening dat in hoofdzaak gelijk is aan dat van in de handel verkrijgbare farmaceutische tablet.
Omdat de analgetische werking eerder begint, resulteren derhalve toepassing van de samenstellingen 5 volgens de onderhavige uitvinding in een langere tijdsduur van deze werking.
Het bijzondere van de onderhavige uitvinding is derhalve het feit dat door gebruik te maken van de bovenstaand beschreven samenstellingen mogelijk is om een gewenst therapeutisch effect te verkrijgen binnen enkele minuten en met een langere totale tijdsduur. Het is duidelijk dat dergelijke eigenschappen in een preparaat met analgetische werking voordelig zijn.
10 Teneinde de onderhavige uitvinding nader toe te lichten worden de hiernavolgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld I
Een granulaat met de samenstelling 15 80 g Ibuprofen 41% 74 g L-arginine 38% 40 g natriumbicarbonaat 21% werd volgens de hiernavolgende procedure bereid.
De poeders werden afzonderlijk gezeefd door een net met mazen van 1,07 mm en daarna in een 20 granulator gebracht en daarin gedurende 10 minuten droog gemengd. Het mengsel werd met water bij 90°C gegranuleerd. Na partieel drogen werd het vochtige granulaat in een statisch-beddrooginrichting gebracht. Aan het eind van de droogbewerking werd het granulaat met een trilzeef door een net met mazen van 0,8 mm gevoerd. Dit granulaat werd na toevoegen van 952 g saccharose, 6 g natriumsaccharine, 8 g aspartaam, 40 g mintsmaak en verder mengen, verdeeld over 400 zakjes met elk 3000 mg.
25
Voorbeeld II
Een granulaat met de samenstelling 80 g Ibuprofen 41% 74 g L-arginine 38% 30 40 g natriumbicarbonaat 21% 952 g saccharose 6 g natriumsaccharine 9 g aspartaan 40 g mintsmaak 35 werd volgens de hiernavolgende procedure bereid.
Ibuprofen en L-arginine werden gezeefd door een net met mazen van 1,07 mm en daarna in een granulator gebracht. Ze werden daarin gedurende 10 minuten droog gemengd en daarna met water bij 90°C gegranuleerd. Na partieel drogen werd het vochtige granulaat overgebracht in een statisch-beddrooginrichting. Aan het eind van de droogbewerking werd het granulaat met een trilzeef door een net 40 met mazen van 0,8 mm gevoerd. Aan dit granulaat werden natriumbicarbonaat en de overige excipièntia toegevoegd nadat gezeefd was op een net met mazen van 1,07 mm. Het geheel werd gedurende 30 minuten droog gemengd. Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
45 Voorbeeld III
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 160 g Ibuprofen 41% 148 g L-arginine 38% 50 80 g natriumbicarbonaat 21% 736 g saccharose 8 g natriumsaccharine 10 g aspartaam 40 g mintsmaak 55 18 g vanille-aroma
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
194031 4
Voorbeeld IV
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 240 g Ibuprofen 41% 1,16 (1) 5 222 g L-arginine 38% 1,27 (1,1 mol/mol) 120 g natriumbicarbonaat 21%(0,5w/w) 536 g saccharose 10 g natriumsaccharine 12 g aspartaam 10 54 g mintsmaak 6 g anijsaroma
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
Voorbeeld V
15 Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 80 g Ibuprofen 41% 74 g L-arginine 38% 40 g natriumbicarbonaat 21% 20 228 g sorbitol 6 g natriumsaccharine 12 g aspartaam 40 g mintsmaak
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 1200 mg.
25
Voorbeeld VI
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 80 g Ibuprofen 40% 30 81,2 g L-arginine 40% 40 g natriumbicarbonaat 20% 944.8 g saccharose 6 g natriumsaccharine 8 g aspartaam 35 40 g mintsmaak
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
Voorbeeld VII
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling 40 bereid: 80 g Ibuprofen 36% 0,3 (1) 101,2 g L-arginine 46% 0,58 (1,5 mol/mol) 40 g natriumbicarbonaat 18% (0,5 w/w) 924.8 g saccharose 45 6 g natriumsaccharine 8 g aspartaam 40 g mintsmaak
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
50 Voorbeeld VIII
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 80 g ibuprofen 46% 74 g L-arginine 43% 55 20 g natriumbicarbonaat 11% 970 g saccharose 6 g natriumsaccharine
A
5 194031 ' 80 g Ibuprofen 46% 74 g L-arginine 43% 8 g aspartaam 30 g mintsmaak 12 g anijsaroma
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
Voorbeeld IX
10 Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 80 g Ibuprofen 37% 74 g L-arginine 35% 60 g natriumbicarbonaat 28% 15 932 g saccharose 6 g natriumsaccharine 8 g aspartaam 40 g mintsmaak
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 3000 mg.
20
Voorbeeld X
Op een soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid: 40 g Ibuprofen 41% 25 37 g L-arginine 38% 20 g natriumbicarbonaat 21% 346 g saccharose 6 g natriumsaccharine 11 g aspartaam 30 20 g mintsmaak
Het aldus verkregen granulaat werd verdeeld over 400 zakjes van elk 1200 mg.
Voorbeeld XI
Oplossingen in water van het in voorbeeld II beschreven granulaat, welke 200 mg Ibuprofen bevatten, 35 werden in één enkele orale dosis toegediend aan 10 kennelijk gezonde vrijwilligers met een gemiddelde leeftijd van 37,3 jaren. Bloed werd zowel vóór de toediening als 15, 30, 60, 240 en 480 minuten na de toediening afgenomen. Ibuprofen werd in de bloedmonsters analytisch bepaald met behulp van de hierna beschreven HPLC-methode.
Chromatografische condities:
40 Chromatograaf: JASCO BIP-1 met UV-detector UVIDEC 100-V
Mobiele fase: CH3CN: tetrabutylammoniumhydroxide 0,005 M (gecorrigeerd tot een pH van 7 met behulp van H3P04 (38:62))
Stroming: 2 ml/minuut Golflengte: 225 nm
45 Interne standaard: een oplossing in acetonitrile van ethyl-p-hydroxybenzoaat 0,0048 M
5 pl van de interne standaard werd toegevoegd aan 0,1 ml bloed. Het geheel werd gemengd en 1 ml mobiele fase werd toegevoegd. Men extraheerde en liet 30 minuten staan. Men centrifugeerde met 4000 omw./minuut en filtreerde door een filter van 0,45 pm. 20 pl van het filtraat werd in de chromatograaf geïnjecteerd.
50 De retentietijden waren:
Interne standaard Rj = 4,5 minuten Ibuprofen R, = 5,5 minuten
De verkregen resultaten worden in de hiernavolgende tabel B getoond.
194031 6
TABEL B
Gemiddelde plasmaconcentratie van Ibuprofen na orale behandeling met een oplossing van een granulaat ‘ verkregen uit de samenstellingen volgens de uitvinding. Toegediende dosis: 200 mg actieve ingrediënt 5 Minuten na behandeling Gemiddelde plasmaconcentratie van Ibuprofen (pg/ml) 15 29,2 30 22,5 60 16,7 10 240 4,8 480 1,2
Voorbeeld XII
15 Het in voorbeeld XI beschreven experiment werd herhaald om de stijging van de absorptiesnelheid van de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding te vergelijken met in de handel verkrijgbare Ibuprofen-tabletten.
Oplossingen in water (100 ml) van het in voorbeeld II beschreven granulaat welke 200 mg Ibuprofen bevatten (behandeling A) en in de handel verkrijgbare Ibuprofen-tabletten die dezelfde hoeveelheid actieve 20 ingrediënt bevatten (behandeling B) werden in een enkele orale dosis toegediend aan 12 personen met een gemiddelde leeftijd van 33,5 jaren. Elke persoon was schijnbaar gezond, in het bijzonder voor wat betreft zijn nier-, lever- en hematopoïetische functies betreft.
Voor het experiment werd een ”cross-over”-ontwerp aangehouden: aan elke persoon werden beide preparaten toegediend in twee behandelingssessies die 2 weken na elkaar werden uitgevoerd, waarbij de 25 volgorde van toediening willekeurig was.
Tijdens elk van de twee sessies werd (in de ochtend) van elke vastende persoon een basalmonster van aderlijk bloed genomen voordat preparaat A of preparaat B oraal werd toegediend. Verdere aderlijke bloedmonsters werden eveneens verzameld 5,10,15, 30, 60,120, 240 en 360 minuten na de behandeling.
De analytische bepaling van Ibuprofen in de bloedmonsters werd uitgevoerd volgens de in voorbeeld XI 30 beschreven HPLC-methode.
TABEL C
Gemiddelde plasmaconcentratie van Ibuprofen na orale behandeling met een oplossing van granulaten volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behandeling met in de handel verkrijgbare 35 Ibuprofen-tabletten (behandeling B). Toegediende dosis: 200 mg actieve ingrediënt
Ibuprofen plasmaconcentratie (pg/ml)
Behandeling tijdsduur na behandeling (minuten) 40 - 5 10 15 30 60 120 240 360 A 11,9 21,0 23,3 21,5 16,7 11,0 5,4 2,9 B 0,9 0,6 1,8 8,1 12,6 12,3 7,9 4,5 45
Parameters van biologische beschikbaarheid:
De volgende parameters werden berekend en geëvalueerd.
- Het oppervlak onder de kromme van de Ibuprofen plasmaconcentratie vanaf tijdstip ’’nul" tot tijdstip 360 minuten (AUC obs-AUCo^o), uitgedrukt als pg . min . ml'1, werd berekend volgens de "trapezoidal 50 rule”-methode (Gibaldi M. en Perrier D., "Pharmacokinetics”, blz. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975).
- Het oppervlak onder de kromme van de Ibuprofen plasmaconcentratie vanaf tijdstip ”nul” tot het tijdstip "oneindig” (AUC tot) werd berekend met de volgende formule AUCo_) 360 + AUC360_, w 55 waarin ,11Λ conc. 360 min MU ^360^ „ =

Claims (2)

7 194031 . (a) Ke = eliminatie constante - De gemiddelde piektijd uitgedrukt in minuten, werd verkregen door de individuele piektijden te middelen. 5. De gemiddelde plasmapiek (C max) uitgedrukt als pg/ml werd berekend door de enkelvoudige piekwaarden van de concentraties te middelen. - De Lag tijd (minuten): is het tijdsinterval tussen de toediening van het geneesmiddel en het begin van absorptie. De waarden van de bovenstaand gespecificeerde biologische beschikbaarheidsparameter worden in de 10 hiernavolgende tabel D vermeld. TABEL D Farmacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van Ibuprofen-granulaten (behandeling A) en met in de handel verkrijgbare Ibuprofen-tabletten (behandeling B). Toegediende dosis: 15 200 mg actieve ingrediënt Geanalyseerde parameter Behandeling A Behandeling B AUC obs (pg . min . ml ’) 3413,2 2094,2 20 AUC tot (pg . min . ml'1) 4020,6 4094,5 Praktijk (minuten) 16,9 90 Plasmaconcentratie C max (pg/ml) 25,7 16,3 Lag tijd (minuten) 1,6 6,12 25 Vergelijkings voorbeeld Volgens de in voorbeeld II beschreven procedure werd een granulaat met de volgende samenstelling bereid (Referentie B): 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionaat van arginine (*) 1106,7 mg 30 natriumbicarbonaat 300,0 mg saccharose 1388,3 mg natriumsaccharine 25,0 mg aspartaam 30,0 mg mintsmaak 135,0 mg 35 anijsarome 15,0 mg (*) Zout van Ibuprofen met arginine, corresponderend met 600 mg Ibuprofen. Het granulaat correspondeert met 600 mg Ibuprofen (Samenstelling A), bereid zoals beschreven in voorbeeld IV, en Referentie B werden toegevoegd aan 100 ml water met een temperatuur van 20°C. Na 40 oplossen van de granulaten werd de aanwezigheid en de hoeveelheid neerslag (Ibuprofen) onderzocht Samenstelling A gaf een heldere oplossing en er werd geen neerslag waargenomen. Voor Referentie B werd de vorming van plaatvormige onoplosbare kristallen van Ibuprofen op het oppervlak van het water waargenomen. De aanwezigheid van onopgelost Ibuprofen maakt het preparaat onaanvaardbaar om redenen van zowel de smaak als de plaatselijke verdraagzaamheid. 45
1. Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking, op basis van Ibuprofen, arginine en 50 natriumdicarbonaat, geschikt voor het bereiden van farmaceutische preparaten met een volledige oplosbaarheid in water, met het kenmerk, dat genoemde samenstelling bestaat uit Ibuprofen 33-46% w/w L-arginine 34-51% w/w natriumbicarbonaat 9-29% w/w, 55 waarbij het totaal 100% bedraagt, de molverhouding tussen L-arginine en Ibuprofen 1,1-1,5 is en de gewichtsverhouding natriumbicarbonaat en Ibuprofen 0,25-0,75 is.
2. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een granulaat op basis van Ibuprofen, arginine en natriumbicar- 194031 8 , ί bonaat en excipiëntia voor farmaceutisch gebruik, geschikt voor het bereiden van in water oplosbare granulaire preparaten bevat onder behoud van de oplosbaarheid in water van de samenstelling, met het kenmerk, dat het preparaat een samenstelling volgens conclusie 1 bevat behoudens dat geen citroenzuur, mononatriumcitraat, dinatriumcitraat, wijnsteenzuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, appelzuur of adipinezuur in 5 een concentratie van 26,67 gew.% of natrium- of kaliumbitartraat in een concentratie van 25-40 gew.% aanwezig is.
NL8701729A 1986-08-01 1987-07-22 Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat. NL194031C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21358/86A IT1197038B (it) 1986-08-01 1986-08-01 Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
IT2135886 1986-08-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8701729A NL8701729A (nl) 1988-03-01
NL194031B NL194031B (nl) 2001-01-02
NL194031C true NL194031C (nl) 2001-05-03

Family

ID=11180633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8701729A NL194031C (nl) 1986-08-01 1987-07-22 Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4834966A (nl)
JP (1) JP2585005B2 (nl)
AT (1) AT394945B (nl)
AU (1) AU595342B2 (nl)
BE (1) BE1002109A3 (nl)
BG (1) BG60832B2 (nl)
CA (1) CA1286992C (nl)
CH (1) CH673394A5 (nl)
DE (1) DE3725176C2 (nl)
FR (1) FR2602141B1 (nl)
GB (1) GB2193093B (nl)
GR (1) GR871197B (nl)
IE (1) IE60276B1 (nl)
IT (1) IT1197038B (nl)
MX (1) MX9203167A (nl)
NL (1) NL194031C (nl)
ZA (1) ZA875397B (nl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861797A (en) * 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
JPH0256416A (ja) * 1988-08-19 1990-02-26 Daikyo Yakuhin Kogyo Kk 苦味を抑えた顆粒剤
DE3922441A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Pharmatrans Sanaq Ag Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8920693D0 (en) * 1989-09-13 1989-10-25 Nicholas Kiwi Pty Ltd Non-effervescent ibuprofen compositions
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
IT1264855B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici
IT1264857B1 (it) 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica liquida per uso orale contenente acido 2-(4-isobutilfenil) propionico
IT1264856B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
IT1266583B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Processo per la preparazione di sali dell'acido 2-(4-isobutilfenil)- propionico
DE19502789A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Dirk Krischenowski Arzneimittel
DE19606151C2 (de) * 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
DE19800812C2 (de) * 1998-01-12 2000-05-11 Juergen C Froelich Verbesserte orale Darreichungsformen von L-Arginin-HCl
IT1301966B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
DE60035365T2 (de) * 1999-09-29 2008-02-28 R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas Granulate von arzneistoffsalzen mit hydrolisierter cellulose
WO2002019833A2 (en) * 2000-09-07 2002-03-14 Akpharma Inc. Edible candy compositions and methods of using the same
US20020099037A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Akpharma, Inc. Method for alleviating syndromes and conditions of discomfort of the mammalian intestinal and genito-urinary tracts
WO2002069936A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition of ibuprofen
WO2002083105A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Zagros Pharma Inc. Composition for enhanced absorption of nsaids
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
EP1615635A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Pfizer Limited Pharmaceutical combination comprising eletriptan and sodium bicarbonate
JP4913359B2 (ja) * 2004-05-07 2012-04-11 第一三共ヘルスケア株式会社 イブプロフェン含有医薬組成物
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2008534477A (ja) * 2005-03-22 2008-08-28 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 可溶化イブプロフェン
EP1800667A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilizing ibuprofen granulate
US9757455B2 (en) * 2005-11-28 2017-09-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Oral therapeutic compound delivery system
ES2303468B1 (es) * 2007-01-22 2009-06-08 Masterfarm, S.L "una composicion farmaceutica pulverulenta que comprende ibuprofeno".
AU2010270976B2 (en) * 2009-06-22 2014-03-20 Pf Consumer Healthcare 1 Llc Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen
ES2353541B1 (es) 2009-07-30 2011-09-20 Farmalider, S.A. Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion.
CN101810568A (zh) * 2010-03-29 2010-08-25 南京泛太化工医药研究所 含有布洛芬的注射剂及其制备方法
MX2010004974A (es) * 2010-05-04 2011-11-23 Senosiain S A De C V Lab Combinacion de un aine y un aminoacido.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2036890B1 (nl) * 1969-04-15 1973-01-12 Orsymonde
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US4294819A (en) * 1980-08-18 1981-10-13 Bristol-Myers Company Alkaline analgesic capsule
DE3328401A1 (de) * 1983-08-05 1985-02-21 Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
GB8528195D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Boots Co Plc Therapeutic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA1286992C (en) 1991-07-30
MX9203167A (es) 1992-07-01
FR2602141A1 (fr) 1988-02-05
JP2585005B2 (ja) 1997-02-26
GB2193093B (en) 1990-03-28
NL194031B (nl) 2001-01-02
IT8621358A0 (it) 1986-08-01
IT8621358A1 (it) 1988-02-01
FR2602141B1 (fr) 1990-11-30
AT394945B (de) 1992-07-27
GB2193093A (en) 1988-02-03
US4834966A (en) 1989-05-30
BG60832B2 (bg) 1996-04-30
JPS6341420A (ja) 1988-02-22
ATA187887A (de) 1992-01-15
AU7554087A (en) 1988-02-04
IE60276B1 (en) 1994-06-29
CH673394A5 (nl) 1990-03-15
AU595342B2 (en) 1990-03-29
GB8716301D0 (en) 1987-08-19
GR871197B (en) 1987-12-04
IT1197038B (it) 1988-11-25
DE3725176A1 (de) 1988-02-04
ZA875397B (en) 1988-02-01
NL8701729A (nl) 1988-03-01
BE1002109A3 (fr) 1990-07-10
IE871745L (en) 1988-02-01
DE3725176C2 (de) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194031C (nl) Farmaceutische samenstelling met een analgetische werking en daaruit met geschikte excipiÙntia gevormd granulaat.
NL193307C (nl) Bruispreparaat met analgetische werkzaamheid.
US9943488B2 (en) Gamma hydroxybutyric acid granules
TW200304832A (en) Palatable oral suspension and method
JP3784843B2 (ja) 鎮痛作用を有する薬剤組成物
EP3960158B1 (en) Amlodipine formulations
US20240252433A1 (en) Amlodipine formulations
NL193820C (nl) Vaste farmaceutische doseringsvorm voor orale toediening van Ibuprofen.
US6974595B1 (en) Pharmaceutical compositions based on Diclofenae
EP0906092B1 (en) Pharmaceutical compositions based on diclofenac
BR102022000089A2 (pt) Processo para obtenção de lipossomas conjugados a anfotericina b, formulação e usos
JP2019514897A (ja) ルマカフトールおよびその塩および誘導体の複合体、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
NZ613206B2 (en) Effervescent gamma-hydroxybutyric acid granules

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ZAMBON GROUP S.P.A.

CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: INPHARZAM INTERNATIONAL S.A.

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: INPHARZAM S.A.

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20070722