NL1028192C2 - Gesubstitueerde chinolineverbindingen. - Google Patents

Description

Gesubstitueerde chinolineverbindingen 5 Gebied van de uitvinding

Deze uitvinding betreft gesubstitueerde chinolineverbindingen en de toepassing daarvan. De onderhavige uitvinding verbindingen zijn remmers van microsomaal triglyceri-10 deoverdrachtsproteïne (MTP) en/of apolipoproteïne B (Apo B) uitscheiding en zijn nuttig, bijvoorbeeld, voor gewichtsbeheersing en voor de behandeling van zwaarlijvigheid en verbonden ziekten. De uitvinding betreft verder farmaceutische preparaten die deze verbindingen omvatten 15 en werkwijzen voor het behandelen van zwaarlijvigheid, atherosclerose, en verwante ziekten en/of aandoeningen met genoemde verbindingen, hetzij alleen toegepast hetzij in combinatie met andere farmaceutische middelen, waaronder lipide verlagende middelen. Nog verder betreft de uitvin-20 ding bepaalde chemische werkwijzen en tussenproducten die nuttig zijn bij de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.

Achtergrond van de uitvinding 25

Zwaarlijvigheid is een belangrijke publieke gezondheidszorg vanwege de toenemende gangbaarheid en verbonden gezondheidsrisico's ervan.. Bovendien kan zwaarlijvigheid de kwaliteit van leven van een persoon beïnvloeden door 30 beperkte mobiliteit en afgenomen fysiek uithoudingsvermogen alsmede door sociale, academische en werkdiscrimina-tie.

Zwaarlijvigheid en overgewicht worden algemeen gedefinieerd door lichaamsmassa-index (BMI), welke is gecorre-35 leerd met totaal lichaamsvet en dient als een maat van het risico van bepaalde ziekten. BMI wordt berekend door gewicht in kilogrammen gedeeld door de hoogte in meters in 1 0 2 8 1 9 2 2 het kwadraat (kg/m2) . Overgewicht wordt in het algemeen gedefinieerd als een BMI van 25-29, 9 kg/m2, en zwaarlijvigheid wordt in het algemeen gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2 of hoger.

5 Recente onderzoeken hebben gevonden dat zwaarlijvig heid en de verbonden gezondheidsrisico's ervan niet zijn beperkt tot volwassenen, maar ook kinderen en adolescenten in een verrassende mate aantasten. Risicofactoren voor hartziekte, zoals hoog cholesterol en hoge bloeddruk, ko-10 men voor met verhoogde frequentie bij kinderen en adolescenten met overgewicht vergeleken met patiënten van vergelijkbare leeftijd met normaal gewicht. Ook is type 2 diabetes, vroeger beschouwd als een volwassenenziekte, dramatisch toegenomen bij kinderen en adolescenten.

15 Gezondheidsrisico's verbonden met zijnde overgewicht of zwaarlijvig omvatten hoge bloeddruk, hypercholesterole-mie, hypertriglyceridemie, pancreatitis, hyperlipidemie, dyslipidemie, type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes, insulineresistentie, glucose-intolerantie, hyperinsu-20 linemie, coronaire hartziekte, angina pectoris, congestief hartfalen, beroerte, galstenen, cholescystitis, choleli-thiase, jicht, osteoartritis, obstructieve slaapapneu en ademhalingsproblemen, galblaasziekte, colitis, bepaalde vormen van kanker (b.v. endometriale, borst, prostaat en 25 colon) en psychologische aandoeningen (zoals depressie, eetstoornissen, verstoord lichaamsbeeld en laag zelfrespect) .

Er is gerapporteerd dat remmers van microsomaal triglycerideoverdrachtsproteïne (MTP) en/of Apo B uit-30 scheiding nuttig zijn bij het verminderen van voedselinna-me bij zoogdieren (Europese octrooiaanvrage publicatienr. 1.099.438 A2) en voor het behandelen van zwaarlijvigheid en verbonden ziekten. Zie bijvoorbeeld Amerikaanse oc-trooischriften nrs. 4.919.795; 6.369.075; 6.121.282; 35 5,712.279; 5.968.950; 6.066.653 en 6.492.365; PCT-octrooi- aanvrage publicatienrs. WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 00/05201, WO 02/28835 en WO 03/002533; Euro- 1028192 3 pese octrooi/aanvrage publicatienrs. 0 584 446 BI; 0 643 057 Al; en 1 099 701 Al; Wetterau c.s. Science, 258, 999-1001, (}992) en Wetterau c.s., Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986).

5 Alhoewel onderzoeken gaande zijn, bestaat er nog al tijd een behoefte aan een meer effectieve en veilige therapeutische behandeling van zwaarlijvigheid en voor het verminderen of voorkomen van gewichtstoename.

10 Samenvatting van de uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft een verbinding met Formule (I) 15 /¾-(R7)

R3^r4T

^ yd RS

20 0) waarbij: R1 een groep is met de formule Rla. of Rlb 25

S9. Sc f IX

c-%,o (R ^ Jr c N'r«

R X

(Rla) of (Rlb) 35 en is bevestigd aan de 2- of 3-positie van de chinoline-groep van Formule (I); 102 8 1 92 4 m een geheel getal van O tot 2 is; n een geheel getal van 0 tot 4 is; p een geheel getal van 0 tot 5 is; q een geheel getal van 0 tot 3 is; 5 r een binding of een geheel getal van 1 tot 3 is; X -N- of -C(Ra)- is, waarbij Ra H of R9 is; XI -N- of -C(Rb)- is, waarbij Rb H of R7 is; R2, R7, R8 en R9 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (Cx-C4) alkyl, 10 (Cx-C4} alkoxy- alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, ha- logeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl-, halogeen-gesubstitu-eerde (C1-C4) alkoxy-, {C1-C4) alkylthio-, benzyloxy, hy-droxy (C1-C4) alkyl-, (C2-C4) alkenyl, (C2-C4) alkynyl, -C (O) N (Rc) (R11) , -N (R11) C (O) R12, -N (R11) C02R12, -N (R11) S (O) SR12, 15 -C(0)R12, -C02R12, -0C(0)R12, -S02N (Rc) (R11) en -S(0)vR12; elke Rc onafhankelijk H of (C1-C4) alkyl is; s het gehele getal 1 of 2 is; v een geheel getal van 0 tot 2 is; R3 en R4 elk H zijn of worden samengenomen met het 20 koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonyl-groep te vormen; R5 en R10 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C4)alkyl, halogeen-gesubstitu-eerde (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, -C(0)R12, alkoxy-25 alkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, alkylthioalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen en -S02R12; R6 (C1-C10) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH en -CN, of 30 R6 pyridyl, fenyl of fenyl(Ci-Ce)alkyl- is, waarbij de pyridyl- en fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl, (Cx-35 C4) alkoxy-, halogeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkoxy-, halo geen, -OH en -CN, of 1028192 5 R6 (C2-Cio) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, -CH2N (Rc) (R13) , -C (O) N (R14) (R15) , -C02R20 of -CH2-W-Y is, waarbij W -0- of -S- is; en Y wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci~ 5 C8)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (Ci-C6) alkyl-, fenyl en fenyl (Ci-C6) alkyl-, waarbij de (Ci-C8) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, 0X0, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(0)R12, -C(0)0R12, 10 -0C (0) R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (0) N (Rc) (R11) ; de (C3- C7)cycloalkylgroep en het cycloalkyldeel van de cycloalky-lalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (Ci-Cö) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, 15 -C (0) OR12 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C6) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -C (0) OR12 en -OR12; 20 elke R11 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep be staande uit H, (Ci-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerde (Ci— C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (Ci~C3) alkoxy (C2-C4) alkyl- met 3 tot 5 koolstof atomen en (Ci-C3) alkylthio (C2—C4) alkyl- met 3 tot 5 koolstofatomen; 25 elke R12 onafhankelijk (C1-C4) alkyl of (C3-C7) cyclo alkyl is, waarbij de (C1-C4) alkyl eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C4) alkoxy-, halogeen, -OH, -CN, -CF3 en -0CF3; 30 R13 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3- C6) alkyl, fenylmethyl-, -C(0)R16 en -S(0)2R16; R14 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci— Cë) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (Ci-Cë) alkyl-, fenyl en fenyl (Ci-Cë) alkyl-, waarbij de (Ci-Cë) alkylgroep 35 eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -OR12, -C(0)R12, -C02R12, 1028192 6 -0C(0)R12, -N(Rn)C(0)R12 en -C (O) N (Rc) (R11) ; de (C3- C7)cycloalkylgroep en het cycloalkyldeel van de cyclo-alkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande 5 uit halogeen, oxo, (Ci-Cö) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 10 en -OR12; R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci~ C8) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (Ci-Cê) alkyl-, fenyl, fenyl (Ci-Οζ) alkyl-, pyridyl, pyridyl (Ci-Ce) alkyl-, -C(0)R12 en S02R12, waarbij 15 de (Ci-Ce)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C (O) R12, -C (0) OH, -C (0)0CH2C6H5, -C (O) 0CH2C (O) N (Rc) (R11) , -C (O) OR12, -OC (0) R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (O) N (Rc) (R11) ; en de 20 fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C (O) OH, -C(0)0CH2C6H5 en -C(0)0R12; of 25 R15 - (CH2) tN (R17R18) is, waarbij t een geheel getal van 2 tot 4 is en R17 en R18 worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitu-30 eerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit de groep bestaande uit -O-, -S- en -N(R19)-; of R14 en R15 worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring 35 met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo 1028192 7 en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten gekozen uit de groep bestaande uit -0-, -S- en -N(R19)-; R19 H, (Ci-C6)alkyl of halogeen-gesubstitueerde (Ci— C6)alkyl is; 5 R16 (Ci-Cö) alkyl, fenyl of fenyl (Ci-C4) alkyl- is, waar bij de (Ci-Cö)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CN, (Ci-C4) alkoxy- en (Ci-C4) alkyl-thio, en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-10 groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C4) alkyl en (Ci~C4) alkoxy-; en ΟΛ R wordt gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (Ci-C6) alkyl-, 15 fenyl en fenyl (Ci-Cö) alkyl-, waarbij de (Ci-Cê) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C (0) R12, -C02R12, -0C (0) R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (0) N (Rc) (R11) ; de (C3-C7) cyclo-20 alkylgroep en het cycloalkyldeel van de cycloalkylalkyl- groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (Ci-Cê) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -0R12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep 25 eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -OR12; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een prodrug van genoemde verbinding of genoemd zout.

30 Bij voorkeur is X -C(Ra)- en is X1 -N- of -C(Rb)-, met meer voorkeur is X -C(Ra)- en is X1 -C(Rb)-. In andere aspecten van de uitvinding zijn zowel X als X1 -N-, of is X -N- en is X1 -C(Rb)-. Ra, Rb en Rc zijn onafhankelijk bij voorkeur H.

35 In het nummeringssysteem hierin toegepast om de posi tionering van substituenten op de aromatische ringen die X- en/of X1-ringatomen bevatten te identificeren waar 1028192 8 wordt verwezen naar een structuurformule die een dergelijke aromatische ring (dër'gèlijke aromatische ringen) af-beeldt als bevattende een X- of X1-ringatoom wordt de hoogste prioriteit toegewezen aan de X- en X1-ringatomen, 5 en deze worden dienovereenkomstig elk genummerd "1" zoals getoond in Formules Rlal en Rlbl. Het nummeringssysteem toegepast bij het benoemen van specifieke verbindingen volgens de uitvinding waarin een dergelijke aromatische ring (dergelijke aromatische ringen) fenyl (d.w.z. X is -C(Ra)-10 en/of X1 is -C(Rb)-) is/zijn, is het conventionele numme-ringssysteem voor fenylringen voor de ring waarin X -C (Ra) - is of X1 -C (Rb) - is.

In R1 is het -C (0) N (Ri0)-deel bij voorkeur ortho (d.w.z. aangrenzend aan de R8-dragende fenylgroep of de 15 (C4-C7) cycloalkylgroep in R1 gepositioneerd, en, als X -N- is, is deze bij voorkeur bevestigd aan de 2- of 3-positie van de pyridinering van R1. In deze uitvoeringsvorm is de R8-dragende fenylgroep of de (C4-C7) cycloalkylgroep bij voorkeur bevestigd.aan de 2- of 3-positie van de pyridyl-20 ring niet ingenomen door -C(0)N(R10) -. In een voorkeursuit-voeringsvorm waar X -N-, neemt de R8-dragende fenylgroep of de (C4-C7) cycloalkylgroep de 2-positie in en neemt -C(0)N(R10)- de 3-positie van de pyridinering in zoals geïllustreerd in Formule (Rlal) en Formule (Rlbl) hieronder: 25 (»\öo [(Jn <R,a1) (R,m) 35

De R1-groep is bij voorkeur bevestigd aan de 2-positie van de chinolinegroep in Formule (I), d.w.z. ortho ten op- 1028192 9 zichte van het N-atoom van de chinolinegroep zoals getoond in Formules (IA) en (IB) hieronder: (R7)nyx 5 ir?i

rB~tj rvr4I

Y o

10 R

Y R10 (IA) 15 fi 5^1 <Jx1

ί/^Λ rVrT

γ o yy^nA6.

20 JL A a J r5

χι TT N N

Y k" (IB) 25 waarbij X, X1, r, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 en n zijn zoals hierboven en hieronder gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Het gehele getal r is bij voorkeur 1 of 2.

30 Elke R2 in Formule (I) wordt onafhankelijk bij voor keur gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -CH3 en -CF3, met meer voorkeur uit Cl, -CH3 en CF3. Het gehele getal m is bij voorkeur 0 of 1, met meer voorkeur 0.

Bij voorkeur wordt elke R7 onafhankelijk gekozen uit 35 de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, halogeen-gesubstitueerde (C1-C4)alkyl- en halogeen-gesub- 1 02 8 1 92 10 stitueerde (Ci-C4) alkoxy-. Met meer voorkeur wordt R7 gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, (Cj-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy-, fluor-gesubstitueerde (Ci~C4) alkyl- (b.v. -CF3, -CHF2, -C2F5) en fluor-gesubstitueerde (Ci~C4) alkoxy-5 (b.v. -OCF3) . Met nog meer voorkeur wordt R7 gekozen uit de groep bestaande uit Cl, (C1-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- en -CF3. Met de meeste voorkeur wordt R7 gekozen uit de groep bestaande uit Cl, -CH3, -OCH3 en -CF3. Het gehele getal n is bij voorkeur 0 of 1, met meer voorkeur 0. Als η 1 is, 10 is R7 bij voorkeur bevestigd aan de 5- of 6-positie van de ring in Formule (I).

Elke R8 wordt, onafhankelijk, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, (Ci~C4) alkyl, (Ci-C4)alkoxy-, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, halo-15 geen-gesubstitueerde (Ci~C4)alkyl-, halogeen-gesubstitueer-de (Ci-C4) alkoxy-, benzyloxy, (C2-C4) alkenyl en -S(0)vR12; met meer voorkeur uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy-, fluor-gesubstitueerde (Ci-C4)-alkyl- en fluor-gesubstitueerde (Ci-C4) alkoxy-. Met nog 20 meer voorkeur wordt R8 gekozen uit de groep bestaande uit Cl, (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy- en -CF3. Met nog meer voorkeur wordt R8 gekozen uit de groep bestaande uit (Ci~ C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy- en -CF3. Met de meeste voorkeur is R8 -CH(CH3)2, —C (CH3) 3 of -CF3. In een verdere voorkeursuit-25 voeringsvorm wordt R8 gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C4)alkyl (in het bijzonder alkyl met vertakte keten zoals -CH(CH3)2 of —C (CH3) 3) , (Ci-C4) alkoxy-, -CF3, benzyloxy- , (C2~C4) alkenyl- (b.v., -C(CH3=CH2) en -S(0)vR12 (b.v.

-S (O) v (Ci-C4) alkyl zoals -SCH3 of -S(0)2CH3)). Het gehele 30 getal p is bij voorkeur 1 of 2; met meer voorkeur 1. Als p 1 is, is R8 bij voorkeur bevestigd aan de 4-positie van de fenylgroep. Het gehele getal v is bij voorkeur 0 of 2; met meer voorkeur 0.

Elke R9 wordt, onafhankelijk, bij voorkeur gekozen uit 35 de groep bestaande uit F, Cl, -CH3 en -CF3, met meer voorkeur uit Cl, -CH3 en -CF3. Met de meeste voorkeur is R9 1028192 11 -CH3. Het gehele getal q is bij voorkeur 0 of 1; met meer voorkeur 0.

R5 en R10 zijn, onafhankelijk, bij voorkeur H, (C1-C4)-alkyl of halogeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl; met meer 5 voorkeur H, -CH3 of CF3; met de meeste voorkeur H of -CH3.

Elke R11 wordt, onafhankelijk, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C4) alkyl en fluor-gesubstitueerde (C1-C4)alkyl-.

Elke R12 is, onafhankelijk, bij voorkeur (C1-C4)alkyl 10 eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C4) alkoxy-en halogeen (b.v. F of Cl) . In één aspect van de uitvinding is de R12 (C1-C4) alkylgroep ongesubstitueerd.

R6 is bij voorkeur (C1-C10) alkyl, pyridyl, fenyl, fe-15 nyl (Ci-C6) alkyl-, -CH2-W-Y, -CH2N (Rc) (R13) , -C (O) N (R14) (R15) of -C02R2° waarbij de (C1-C10) alkyl-, pyridyl- of de fenyl-groep of deel eventueel gesubstitueerd is.

Met meer voorkeur is R6 eventueel gesubstitueerde (Ci~ C10)alkyl, eventueel gesubstitueerd pyridyl, -CH2-W-Y, 20 -C (O) N (R14) (R15) of -C02R20.

Met nog meer voorkeur is R6 eventueel gesubstitueerde (C1-C10) alkyl, eventueel gesubstitueerde pyridyl of -C (O) N (R14) (R15) .

Met nog meer voorkeur is R6 eventueel gesubstitueerde 25 (C1-C10) alkyl of -C (O) N (R14) (R15) .

Met de meeste voorkeur is R6 -C(0)N(R14) (R15) .

Vele van de verbindingen volgens deze uitvinding hebben één of meer chirale koolstofatomen. Bijvoorbeeld zal, in de verbindingen met Formule I, het koolstofatoom waar-30 aan R6 is bevestigd asymmetrisch zijn in het grootste gedeelte van de onderhavige verbindingen. De beschrijving van specifieke verbindingen hierin als zijnde "R" of "S" betekent dat het koolstofatoom waaraan R6 is bevestigd de toegewezen configuratie heeft, d.w.z., "R" of "S", welke 35 wordt bepaald volgens de sequentieregels oorspronkelijk beschreven in Cahn RS, Ingold C en Prelog V, Angew. Chem. Int. Ed., 5, 385 (1966).

1028192 12

In de uitvoeringsvorm van de uitvinding waar R6 eventueel gesubstitueerde (C1-C10) alkyl is, is de alkyl bij voorkeur een (Ci-Ce) alkyl. Bij voorkeur is de alkyl ongesubstitueerd of is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituen-5 ten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F en -OH. De substituenten R3 en R4 in deze uitvoeringsvorm worden bij voorkeur samen genomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen. De andere substituenten en parameters in deze uitvoeringsvorm 10 (R6 is eventueel gesubstitueerde (Ci-Cio) alkyl) zijn zoals hierboven gedefinieerd in deze aanvrage, in het algemeen en bij voorkeur.

Voorkeursverbindingen van deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 eventueel gesubstitueerde (Ci— 15 Cio)alkyl is en X en X1 beide -CH- zijn omvatten de verbindingen van Voorbeelden 98, 100, 101 en 105.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding (R6 is eventueel gesubstitueerde (Ci-Cio) alkyl) omvatten de volgende verbindingen waar 20 X -N- is en X1 -CH- is: (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino-chinoline-6-carbonzuur-(1-p-tolyl-ethyl)-amide, (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[1-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-25 amide, (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbon2uur-(1-fenyl-propyl)-amide, en 2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(1-fenyl-hexyl)-amide.

30 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding (R6 is eventueel gesubstitueerde (Ci-Cio)alkyl) omvatten de volgende verbindingen waarbij X en X1 beide -N- zijn: (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-35 amino)-chinoline-6-carbonzuur-[1-(5-methyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-amide, 1028192 13 (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[1-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-ethyl]-amide, (R)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(l-pyridin-2-yl-propyl)-amide, en 2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(l-pyridin-2-yl-hexyl)-amide.

10 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding (R6 is eventueel gesubstitueerde (Ci-Cio) alkyl) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -CH- is en X1 -N- is: (R)-2-((4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-15 chinoline-6-carbonzuur-[1-(5-methyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-amide, (R)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[1-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-ethyl]-amide, 20 (R)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(l-pyridin-2-yl-propyl)-amide, en 2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(l-pyridin-2-yl-hexyl)-amide.

In de uitvoeringsvorm waarbij R6 pyridyl, fenyl of fe-25 nyl (C1-C6) alkyl- is, waarbij de pyridyl- of de fenylgroep of deel eventueel is gesubstitueerd, worden de substituen-ten bij voorkeur gekozen uit (C1-C4)alkyl, halogeen-gesub-stitueerde (C1-C4) alkyl- (b.v., Cl- of F-gesubstitueerde alkyl- zoals -CH2CH2C1, -CF3 of -CHF2), (C1-C4) alkoxy- (b.v.

30 -OCH3, -OC2Hs of -OCH(CH3)2), halogeen (b.v. F of Cl), en OH; met meer voorkeur uit (C1-C4) alkyl, F-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy-, F en Cl; en met de meeste voorkeur uit (C1-C4) alkyl, -CF3, -OCH3, F en Cl. R6 in deze uitvoeringsvorm is bij voorkeur fenyl of pyridyl, in het 35 bijzonder 2-pyridyl. De substituenten R3 en R4 in deze uitvoeringsvorm worden bij voorkeur samen genomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonyl- 1028192 14 groep te vormen. De andere substituenten en parameters voor deze uitvoeringsvorm zijn zoals hierboven in deze aanvrage gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Voorkeursverbindingen volgens deze uitvoeringsvorm 5 van de uitvinding (R6 is pyridyl, fenyl of fenyl (Ci-Cö) alkyl-) en X en X1 zijn beide -CH- omvatten de verbindingen van Voorbeelden 108, 111 en 112.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding (R6 is pyridyl, fenyl of fe-10 nyl(C1-C6) alkyl- waarbij de pyridyl of elke fenyl eventueel gesubstitueerd is) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -N- is en X1 -CH- is: (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)-15 amide (S)-2-{[2-(4-isopropyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide en (S)-2-{[2-(4-tert-butyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-20 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide.

In andere uitvoeringsvorm van de uitvinding is R6 (C2-Cio)alkenyl of (C2-C10) alkynyl, bij voorkeur (C2-Ce) alkenyl of (C2-Ce) alkynyl, met meer voorkeur (C2-C6) alkenyl of (C2-25 C6)alkynyl, met de meeste voorkeur (C2-C4) alkenyl (b.v. al- lyl) of (C2-C4) alkynyl (b.v. propargyl) .

In de uitvoeringsvorm waar R6 -CH2-W-Y is, is W bij voorkeur -O-, wordt Y bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cö) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C4)-30 alkyl-, fenyl en fenyl (C1-C4) alkyl-; met meer voorkeur uit H, (Ci-Cö) alkyl, fenyl en fenyl (C1-C4) alkyl-; met de meeste voorkeur uit H, (Ci-Cö) alkyl, fenyl en fenylmethyl-.

De (Ci-Cö) alkylgroep van Y is ongesubstitueerd of is gesubstitueerd, bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten. 35 In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -C (O) R12, -C (O) OR12 en -C (O) N (Rc) (R11) .

1028192 15

Het cycloalkyldeel van de cycloalkylalkylgroep van Y is ongesubstitueerd of is gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep 5 bestaande uit F, Cl, oxo en (Ci—C4)alkyl.

De fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep van Y zijn ongesubstitueerd of gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen 10 uit de groep bestaande uit F, Cl, (C1-C4) alkyl, -OH, -CF3, -OCF3, -C(0)0R12 en -OR12; met meer voorkeur uit F, Cl, (Ci~ C4) alkyl en -CF3.

In deze uitvoeringsvorm (R6 is -CH2-W-Y) , worden R3 en R4 bij voorkeur samen genomen met het koolstofatoom waar-15 aan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen. De andere substituenten en parameters zijn zoals hierboven in deze aanvrage gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Voorkeursverbindingen volgens deze uitvoeringsvorm 20 van de uitvinding (R6 is -CH2-W-Y) waarbij X en X1 beide -CH- zijn omvatten de verbindingen van Voorbeelden 69-71.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2-W-Y) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -N- en X1 -CH- is: 25 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine~3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-methoxy-l-fenyl-ethyl)-amide, (S)-2-{ [2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-ethoxy-l-fenyl-ethyl)-30 amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-butoxy-l-fenyl-ethyl)-amide.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe-35 ringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2-W-Y) omvatten de volgende verbindingen waarbij X en X1 beide -N- zijn: 1028192 16 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-methoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-ethoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-butoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide.

10 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2-W-Y) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -CH- en X1 -N- is: (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-methoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-15 amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-ethoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide en (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-20 chinoline-6-carbonzuur-(2-butoxy-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide.

In de uitvoeringsvorm waarbij R6 -CH2N (Rc) (R13) is, wordt R13 bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit fenylmethyl-, -C(0)R16 en -S(0)2R16. Met meer voorkeur is 25 R13 -C(0)R16 of -S (0) 2R16; met de meeste voorkeur -C(0)R16.

R16 is bij voorkeur (Ci-C6) alkyl, fenyl of fenyl (C1-C4) -alkyl-; met meer voorkeur (Ci-Cö)alkyl of fenyl.

De (Ci-Cö) alkylgroep van R16 is ongesubstitueerd of is gesubstitueerd, bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten. 30 In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl en (C1-C4) alkoxy-.

De fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep van R16 zijn ongesubstitueerd of zijn gesubstitueerd, bij 35 voorkeur door 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C1-C4) alkyl en (Ci~ 1028192 17 C^Jalkoxy-; met meer voorkeur uit Cl, -CH3 en -OCH3. R3 en R4 in deze uitvoeringsvorm worden bij voorkeur samengenomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen. De andere substituenten en 5 parameters zijn zoals hierboven in deze aanvrage gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Voorkeursverbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de u (R6 is -CH2N (Rc) (R13) ) waarbij X en X1 beide -CH-zijn omvatten de verbindingen van Voorbeelden 79, 80 en 10 82-84.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2N(Rc) (R13) ) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -N- is en X1 -CH- is: (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-15 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-acetylamino-l-fenyl-ethyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl)-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(l-fenyl-2-propionylamino-ethyl)-amide, 20 (S)—2 —{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-butyrylamino-l-fenyl-ethyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-pentanoylamino-l-fenyl-25 ethyl)-amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-benzoylamino-l-fenyl-ethyl)-amide.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe-30 ringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2N (Rc) (R13) ) omvatten de volgende verbindingen waarbij X en X1 beide -N- zijn: (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-acetylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, 35 (S)—2 —{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-propionylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, 1028192 18 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-butyrylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-pentanoylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-benzoylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide.

10 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding (R6 is -CH2N (Rc) (R13) ) omvatten de volgende verbindingen waarbij X -CH- is en X1 -N- is: (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-acetylamino-l-pyridin-2-yl-15 ethyl)-amide, (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-propionylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-20 chinoline-6-carbonzuur-(2-butyrylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-pentanoylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide en 25 (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-benzoylamino-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide.

De uitvoeringsvorm waarbij R6 -C(0)N(R14) (R15) is, is een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding.

30 R14 wordt bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl-(C1-C4) alkyl-, fenyl en fenyl (Ci~C4) alkyl-; met meer voorkeur uit H en (Ci~C4) alkyl, in het bijzonder -CH3 of -C2H5.

De {Ci—Cê) alkylgroep van R14 is eventueel gesubstitu-35 eerd, bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -OH, - 1028192 19 OCF3 en -OR12; met meer voorkeur uit F, Cl, -OH en -OCF3. Met de meeste voorkeur is de eventuele substituent F.

De cycloalkylgroep en het cycloalkyldeel van de cy-cloalkylalkylgroep van R14 zijn eventueel gesubstitueerd, 5 bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, oxo, (C1-C4) alkyl, -OH, -CF3, -OCF3 en -OR12; met meer voorkeur uit F, Cl, oxo en (C1-C4) alkyl.

10 De fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep van R14 zijn eventueel gesubstitueerd, bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, -OH, -CF3, 15 -OCF3 en -OR12; met meer voorkeur uit F, Cl, (C1-C4) alkyl en (C1-C4) alkoxy-; met de meeste voorkeur uit Cl, -CH3 en -OCH3.

R15 wordt bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit H, of een eventueel gesubstitueerde (Ci-C8) alkyl (in 20 het bijzonder n-pentyl) , (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cyclo- alkyl (Ci-C6) alkyl-, fenyl, fenyl (Ci-C6) alkyl-, pyridyl, py-ridyl (Ci-C6) alkyl-, -C(0)R12, -S02R12 en - (CH2) tN (R17) (R18) ; met meer voorkeur uit H, (Ci-C8) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl (Ci-Cö) alkyl-, fenyl, fenyl (Ci-Cö) alkyl-, 25 pyridyl en pyridyl (Ci-Cê) alkyl-. Met nog meer voorkeur wordt R15 gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C8)-alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl (Ci-Cö) alkyl-, fenyl (Ci-Cê) alkyl-, pyridyl en pyridyl (Ci-Cö) alkyl-. Met nog meer voorkeur wordt R15 gekozen uit de groep bestaande 30 uit H, (Ci-C8) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl-(C1-C4) alkyl-, fenyl (C1-C4) alkyl- en pyridyl (C1-C4) alkyl-(b.v. pyridylmethyl zoals 2-pyridylmethyl). Met de meeste voorkeur is R15 H, eventueel gesubstitueerde fenyl(Ci-C4)alkyl- (b.v. eventueel gesubstitueerde benzyl) of even-35 tueel gesubstitueerde (Ci-C8)alkyl.

De (Ci~C8) alkylgroep van R15 is bij voorkeur ongesubstitueerd of deze kan gesubstitueerd zijn, bij voorkeur 1028192 20 door 1 tot 3 substituenten. Gesubstitueerde alkyl voor R15 omvat, bijvoorbeeld, groepen zoals - (Ci-Ce) alkylC02H en diverse esters daarvan (b.v. - (CH2) 2CO2CH3) . In een voor keursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk 5 gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, oxo, -C(0)0H, -C(0)0CH2C6H5, -C(0)0CH2C(0)N(Rc) (R11) , -C (O) OR12, -OH, OCF3 en -OR12; met meer voorkeur uit F, Cl, oxo, -OH en -OCF3; met de meeste voorkeur uit F, oxo, -OH en -0CF3.

De fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep 10 van R15 zijn ongesubstitueerd of zijn gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C1-C4) alkyl, (C1-C4)-alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(0)0H, -C (O) OCH2C6H5, en 15 -C(0)0R12, met meer voorkeur uit F, Cl, (C1-C4) alkyl, (Ci— C4) alkoxy-, -OH, -CF3, -OCF3, -C (O) OCH2C6H5, en -C(0)0R12. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de fenylalkylgroep van R15 ongesubstitueerd benzyl of een fluor-gesubstitueerde ben-zyl, in het bijzonder 4-F-benzyl.

20 Als R15 - (CH2) tN (R17 (R18) is, en R17 en R18 worden samen genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een eventueel gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen en eventueel omvattende. een additioneel heteroatoomdeel te vormen, is het additionele heteroatoom-25 deel bij voorkeur -O- of -N (R19) -, waarbij R19 bij voorkeur (C1-C4) alkyl of F-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl- (b.v. -CF3 of -CHF2) is; met meer voorkeur (C1-C4) alkyl.

Alternatief worden, in een andere voorkeursuitvoeringsvorm, R14 en R15 samen genomen met het stikstofatoom 30 waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen (bij voorkeur 5 of 6) te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten. Bij voorkeur is het additionele 35 heteroatoomdeel -O- of -N(R19)-, waarbij R19 bij voorkeur (C1-C4) alkyl of F-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl- (b.v. -CF3 1028192 21 of -CHF2) is; met meer voorkeur (C1-C4) alkyl. Het additionele heteroatoomdeel is met meer voorkeur -0-.

In deze uitvoeringsvorm, waarbij R6 -C (0) N (R14) (R15) is, worden R3 en R4 bij voorkeur samen genomen met het 5 koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonyl-groep te vormen. De andere substituenten en parameters zijn zoals hierboven in deze aanvrage gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Voorkeursverbindingen volgens deze uitvoeringsvorm 10 van de uitvinding (R6 is -C (0) N (R14) (R15) , waarbij X en X1 beide -CH- zijn, omvatten de verbindingen van Voorbeelden 1-7, 9-12, 16-21, 25, 26, 30-32, 34, 35, 47-55 en 58-64 alsmede de volgende verbindingen: (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-15 chinoline-6-carbonzuur-[(4-hydroxy-pentylcarbamoyl)-fenyl-methyl]-amide en (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(4-oxo-pentylcarbamoyl)-fenyl-methyl]-amide.

20 Een verbinding met bijzondere voorkeur van deze uitvoeringsvorm is: (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide.

25 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -C(0)N(R14) (R15) is, omvatten de volgende verbindingen waarbij X -N- is en X1 -CH- is: (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-30 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(methylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, 35 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-)2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, J 0 2 8 1 9 2 I * « — 22 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methylcarbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(diethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, 10 (S)-N-(6—{[(diethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}- chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, (S)-N-(6-{[(diethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-methyl-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, 15 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, (S)-2-(methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-20 fenyl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-propyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-25 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-propyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(isopropylcarbamoyl)-fenyl-methyl] -amide, 30 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(butylcarbamoyl-fenyl-35 methyl)-amide, 1028192 23 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-N-[6-({[(butyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-methyl-amino}-methyl)-chinolin-2-yl]-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, 10 (S)—2—{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-(isobutylcarbamoyl-fenyl-methyl) -amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-15 methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-20 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl) -amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, 25 (S)—N—(6—{[(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}- chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, (S)-N-(6—{[methyl-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, 30 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(5-hydroxy-pentylcarbamo-35 yl)-fenyl-methyl]-amide, 1028192 24 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(hexylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, 2-{methyl-[2[(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-5 carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(cyclopropyl-carbamoyl-fenyl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(benzylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, 10 (S)-2-{methyl-[2[(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3- carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(benzylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)-15 fenyl-methyl]-amide, (S)-2-{methyl-[2[(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl) -fenyl-methyl]-amide, (S)-N-[6-({[(benzyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-20 amino)-methyl)-chinolin-2-yl]-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, 25 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino)-chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidin-30 1-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-35 carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-piperidin-l-yl-ethyl)-amide, 1028192 25 (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-morfolin-4-yl-2-oxo-l-fenyl-ethyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(4-hydroxy-pentylcarbamo-yl)-fenyl-methyl]-amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(4-oxo-pentylcarbamoyl)-fenyl-methyl]-amide.

10 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -C (O) N (R14) (R15) is, omvatten de volgende verbindingen waarbij X en X1 beide -N- zijn: 2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-15 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(methylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 20 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methylcarbamoyl)-25 pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-30 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(diethylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)—N—(6—{[(diethylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, 35 (S)—N—(6—{[(diethylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-methyl- amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, 1028192 26 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-propyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 10 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-propyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(isopropylcarbamoyl-pyridin-15 2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-20 amino)-chinoline-6-carbonzuur-(butylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 25 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-N-[6-({[(butyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-methyl-amino)-methyl)-chinolin-2-yl]-2-(4-trifluormethyl-30 fenyl)-nicotinamide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino)-chinoline-6-carbonzuur-(isobutylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-35 amino)-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 1028192 27 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-5 amino}-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)—2 — {[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 10 (S)-N-[6-({[pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]- methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-nicotinamide, (S)-N-(6-{[methyl-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)-15 nicotinamide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-20 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(5-hydroxy-pentylcarbamo-yl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(hexylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 25 (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3- carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(cyclopropyl-carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuür-(benzylcarbamoyl-pyridin-2-30 yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(benzylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-35 amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 1028192 28 (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-N-[6-({[(benzyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-5 methyl]-amino}-methyl)-chinolin-2-yl]-2-(4-trifluormethyl-fenyl) -nicotinamide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[pyridin-2-yl-(2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, 10 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[pyridin-2-yl-(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-pyridin-2-yl-2-15 pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-pyridin-2-yl-2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-20 carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, (S)-2-{methyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-(2-morfolin-4-yl-2-oxo-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, 25 (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]- amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(4-hydroxy-pentylcarbamo-yl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide en (S)-2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonzuur-[(4-oxo-pentylcarbamoyl)-30 pyridin-2-yl-methyl]-amide.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -C (0) N (R14) (R15) is, omvatten de volgende verbindingen waarbij X -CH- is en X1 -N- is: 35 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 1028192 29 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(methylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-5 chinoline-6-carbonzmir-[fenyl-(2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methylcarbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 10 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(diethylcarbamoyl-pyridin-2-yl-15 methyl)-amide, (S)-4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-(6—{[(diethyl-carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide, (S)-4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-(6-{[(diethyl-20 carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-methyl-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide, (S)—2—[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 25 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(propylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-propyl-carbamoyl)-pyridin-30 2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-propyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-35 chinoline-6-carbonzuur-(isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 1028192 30 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2- [ (4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-5 chinoline-6-carbonzuur-(butylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 10 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)—4 *-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[6-({[(butyl-methyl-carbamoyl) -pyridin-2-yl-methyl]-methyl-amino)-15 methyl)-chinolin-2-yl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(isobutylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S) -2- [ (4 ' -trifluomethyl-bifenyl-2-carbonyl) -amino] -20 chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 25 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-pyridin-30 2-yl-methyl]-amide, (S)-4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[6-{[(pentyl-carbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide, (S)-4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[6-{[methyl-35 (pentylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide, 1028192 31 (S)-2-[(4’-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-5 chinoline-6-carbonzuur-[(5-hydroxy-pentylcarbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(hexylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, 10 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(benzylcarbamoyl-pyridin-2-yl-15 methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(benzylcarbamoyl-pyridin-2-yl-methyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-20 chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide, 25 (S)-4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[6-({[(benzyl- methyl-carbamoyl )-pyridin-2-yl-methyl]-amino}-methyl)-chinolin-2-yl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[pyridin-2-yl-(2-pyridin-2-yl-30 ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[pyridin-2-yl-(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-35 chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-pyridin-2-yl-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide, 1028192 ι 32 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-pyridin-2-yl-2-pyrrolidin- 1- yl-ethyl)-amide, (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-5 chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-2-piperidin-l-yl-l-pyridin- 2- yl-ethyl)-amide, (S)-2-[(4’-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-morfolin-4-yl-2-oxo-l-pyridin-2-yl-ethyl)-amide, 10 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(4-hydroxy-pentylcarbamoyl)-pyridin-2-yl-methyl]-amide en (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(4-oxo-pentylcarbamoyl)-pyridin-2-15 yl-methyl]-amide.

De uitvoeringsvorm waarbij R6 -CO2R20 is, is ook een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding.

R20 wordt bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (C5-C7) cycloalkyl, (C5-C7) cycloalkyl (Ci~ 20 C4) alkyl-, fenyl en fenyl (C1-C4) alkyl-; met meer voorkeur uit (Ci-C6) alkyl.

De (Ci-C6) alkylgroep van R20 is ongesubstitueerd of is gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onaf-25 hankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -OCF3, -OR12, -C (O) R12, -C02R12, -0C(0)R12, -N (R11) C (O) R12 en -C (O) N (Rc) (R11); met meer voorkeur uit halogeen, OH, -C(0)R12, -C02R12 en -0C(0)R12; met de meeste voorkeur uit F, Cl, -OH en -C(0)R12.

30 De cycloalkylgroep en het cycloalkyldeel van de cy- cloalkylalkylgroep van R20 zijn ongesubstitueerd of zijn gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, 35 oxo, (C1-C4) alkyl, -OH, -CF3, -OCF3 en -OR12; met meer voorkeur uit halogeen (b.v. F of Cl), oxo, (C1-C4) alkyl en -CF3.

1028192 33

De fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep van R20 zijn ongesubstitueerd of zijn gesubstitueerd, bij voorkeur met 1 tot 3 substituenten. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de substituenten onafhankelijk gekozen 5 uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-Cö) alk-yl, (Ci-Ce)-alkoxy-, -OH, -CF3, -OCF3 en -0R12; met meer voorkeur uit halogeen (b.v. F of Cl), (Ci-C6) alkyl, (C1-C4) alkoxy en -CF3.

R3 en R4 in deze uitvoeringsvorm worden bij voorkeur 10 samen genomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen. De andere substituenten en parameters zijn zoals hierboven in deze aanvrage gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe-15 ringsvorm van de uitvinding (R6 is -C02R20, waarbij X en X1 beide -CH- zijn, zijn de verbinding van Voorbeeld 113 en de overeenkomstige ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, t-pentyl-, n-hexyl-, isohexyl-, neohexyl- en 20 t-hexylestersƒ in het bijzonder de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- en n-hexylesters.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -CO2R20 is, omvat-25 ten de volgende verbindingen waarbij X -N- is en X1 -CH-is: (S)-fenyl-[(2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonyl)-amino]-azijnzuur-methylester en de overeenkomstige ethyl-, n-propyl-, iso-30 propyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, t-pentyl-, n-hexyl-, isohexyl-, neohexyl- en t-hexylesters; in het bijzonder de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- en n-hexylesters.

35 Representatieve verbindingen volgens deze uitvoe ringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -CO2R20 is, omvat- 1028192 34 ten de volgende verbindingen waarbij X en X1 beide -N-zijn: (S)-pyridin-2-yl-[(2-{[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-chinoline-6-carbonyl)-amino]-5 azijnzuurmethylester en de overeenkomstige ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, t-pentyl-, n-hexyl-, isohexyl-, neohexyl- en t-hexylesters; in het bijzonder de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-10 , t-butyl-, n-pentyl- en n-hexylesters.

Representatieve verbindingen volgens deze uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij R6 -C02R20 is, omvatten de volgende verbindingen waarbij X -CH- is en X1 -N-is: 15 (S)-pyridin-2-yl-({2-(4'-trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonyl}-amino)-azijnzuurmethylester en de overeenkomstige ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, t-pentyl-, n-20 hexyl-, isohexyl-, neohexyl- en t-hexylesters; in het bijzonder de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- en n-hexylesters.

Additionele voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten de verbindingen van Voorbeelden 39, 40, 42-25 46, 114, 115, 117, 119-122, 124-126, 128, 130-144, 146- 150, 152, 155, 157, 160-169, 171-174, 176, 177, 189-196, 198-200, 202-208, 210, 211 en 213-215.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding betreft verbindingen met Formule (IA-1).

30 35 1028192 35 " · - Λ—(j~J r3'Nï'R^X' 5 0 KJ rw : · io . : <lw> .

waarbij R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 en n zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur. De R8-substituent is bij voorkeur gepositioneerd op C-4 van de 15 fenylring.

Een andere .voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding betreft verbindingen met Formule (IA-la)· 2o 9ρ3 n A |Vr 25 I j J.10

R

(IA-1a) 30 waarbij R5, R10, R14 en R15 zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur. :

In deze uitvoeringsvormen heeft het koolstofatoom waaraan -C (0)N (R14) (R15) is bevestigd, bij. voorkeur de (S)-configuratie. R/S-mengsels, b.v. racemische mengsels, heb- 35 ben ook de voorkeur.

Een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding betreft verbindingen met Formule (IA-lb) 1028192 36

Pf-3 . [f^j M O ij^Y^V^N^COjR20 U r’° io (IA-1b) waarbij R5, R10 en R20 zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

15 Een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvin ding betreft verbindingen met Formule (IA-lc) 2b ...-(0.

9 rYVN (CrCio)alkyl ΑΛΑΑ^1 *s 25 U R’° (IA-1c) 1 2 3 4 5 6 1028192

Waarbij de (Ci-Cio) alkyl eventueel gesubstitueerd is en R5 2 en R10 zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen 3 en bij voorkeur. In deze uitvoeringsvormen heeft het kool- 4 stofatoom waaraan -(Ci-Cio)alkyl is bevestigd bij voorkeur 5 de. (R)-configuratie. R/S-mengsels, b.v. racemische meng- 6 seis, hebben ook de voorkeur.

Verbindingen overeenkomend met de verbindingen met. Formules (IA-la), (IA—lb) en (IA-lc) waarbij de R8- 37 substituent (C1-C4) alkyl (b.v. -c ((^3)3) is in plaats van -CF3 zijn ook voorkeursuitvoeringsvormen.

De uitvinding betreft ook polymorfe vormen van de verbindingen volgens de uitvinding. In het bijzonder poly-5 morfen van (S)-2-[ (4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide, dat het (S)-isomeer is van de verbinding met Formule (IA-la) waarbij R5, R10 en R14 H zijn en R15 -(CH2)4CH3 is. Meer specifiek verschaft de onderhavige uit-10 vinding kristallijne Vormen A en B van (S)-2-[(4'~ trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide met rönt-genpoederdiffractiepatronen in hoofdzaak hetzelfde zoals getoond in respectievelijk Figuren 1 en 2. Er dient te 15 worden begrepen dat enig ruisniveau inherent is bij het genereren van een diffractiepatroon, d.w.z. pieken in intensiteit dienen te worden onderscheiden van achtergrond volgens algemeen in de techniek bekende methoden. In een voorkeursuitvoeringsvorm is het röntgenpoederdiffractiepa-20 troon voor Vorm A in hoofdzaak hetzelfde als dat getoond in Figuur 1. In een uitvoeringsvorm met meer voorkeur heeft Vorm A een röntgenpoederdiffractiepatroon met pieken bij 2-theta-waarden in hoofdzaak dezelfde als de 2-theta-waarden voor ten minste tien van de pieken van hoogste in-25 tensiteit in het röntgenpoederdiffractiepatroon getoond in Figuur 1.

Een ander aspect van deze uitvinding betreft de verbindingen met Formules (D) , (F) en (D-G) welke tussenpro- ducten zijn, nuttig bij de bereiding van verbindingen met 30 Formule (I).

Formule (D-Gi) stelt een subgenus van Formules (D-G) voor dat de voorkeur heeft. R5, R6, R7, X1 en n zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur. In een voorkeursuitvoeringsvorm is R6 (Ci-C8) alkyl, 2- 35 pyridyl of -C(0)N(R14) (R15) waarbij R14 H, -CH3 of -C2H5 is) ën is R15 (Ci-Ce) alkyl, benzyl of een gefluoreerde benzyl zoals 4-fluorbenzyl.

1028192 38

Het -OR21-deel in (F) is -OH of elke vertrekkende groep die kan worden vërvahgen door -OH onder routineom-standigheden van zuur- of base-gekatalyseerde hydrolyse. R21 kan ook een kation zijn, bijvoorbeeld van een alkalime-5 taal, zoals K(+>. In het algemeen zal R21 H, een alkylgroep, bij voorkeur met 1 tot 4 koolstofatomen (b.v. -CH3, -CH(CH3)2, -CH2)2CH3, of -C(CH3)3), fenyl, een fenylalkyl- groep met 1 tot 4 alkylkoolstofatomen, b.v. benzyl, of een kation zijn. Bij voorkeur is R21 H, (C1-C4) alkyl, benzyl of 10 een kation. R2, R8, R9, R10, X, m, p en q zijn zoals hierboven gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur.

Formule (F-l) stelt een subgenus van Formule (F) dat de voorkeur heeft voor en Formule (F-l1) stelt een subgenus van Formule (F-l) dat de voorkeur heeft voor. In een 15 voorkeursuitvoeringsvorm is R10 in (F), (F-l), (F-l') H of -CH3; met meer voorkeur, H. In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is R8 -CF3 of (Ci-C4) alkyl. Andere tussenpro-ducten van bijzonder belang volgens de onderhavige uitvinding omvatten verbindingen die hetzelfde zijn als de ver-20 bindingen met Formules (F), (F-lj en (F-l') behalve dat deze een (C4-C7) cycloalkylgroep hebben in plaats van de R8-dragende fenylgroep.

0 25 ^ ^ II .

H2N ' (D) 30 pf7)n 01 R5

N

(D-G) .

1028192 39 5 'fS" ' o . Ύ 10 JL R5 H^N N v (D-G,) 15

8 . O

(R)Py-\ /R9n_[^ 20 ' ;' (F) " ·

' . . S

25

, O

<R )rf J <k2) 1 2, 30 L J R10 (R9)i (F-1) 35 1028192 5 40 10 R8 IS .' γ o M R10 (F-1 ’) 20 25 Deze uitvinding betreft ook de zouten, solvaten en hydraten van de verbindingen volgens de uitvinding, alsmede prodrugs van de verbindingen.

In een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een farmaceutisch preparaat verschaft dat een verbinding 30 met Formule (I) omvat. In een verdere uitvoeringsvorm omvat het preparaat ook ten minste één additioneel farmaceutisch middel, dat bij voorkeur een antihogebloeddrukmid-del, een anti-ontstekingsmiddel, een lipide verlagend middel, een cholesterol verlagend middel, een antidiabetes- 35 middel of een anti-zwaarlijvigheidsmiddel is.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor het.behandelen van zwaarlijvigheid bij een dier dat een dergelijke behan- 1028192 41 deling nodig heeft, welke omvat het toedienen aan het dier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde ver-5 binding of genoemd zout. In een verdere uitvoeringsvorm omvat de werkwijze verder het toedienen van genoemde verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout in combinatie met ten minste één 10 additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een ander anti-zwaarlijvigheidsmiddel.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor het behandelen van zwaarlijvigheid bij een dier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, welke omvat het toedienen aan het dier 15 van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een in-testinaal-selectieve MTP-remmerverbinding met Formule (I) . Bij voorkeur is de ED25 van een verbinding met Formule (I) voor de remming van intestinale vetabsorptie ten minste 5-voudig lager dan de ED25 van de verbinding voor het verla-20 gen van serumtriglyceriden. Met meer voorkeur is de ED25 voor de remming van intestinale vetabsorptie ten minste 10-voudig lager dan de ED25 van de verbinding voor het verlagen van serumtriglyceriden. Met nog meer voorkeur vertoont de verbinding een ED25 voor de remming van intestina-25 le vetabsorptie die ten minste 50-voudig lager is dan de ED25 van de verbinding voor het verlagen van serumtriglyceriden.

Zoals hierin gebruikt, betreft de term "selectiviteit" of "selectief" en groter effect van een verbinding 30 in een eerste assay, vergeleken met het effect van dezelfde verbinding in een tweede assay. Bij de onderhavige uitvinding is de eerste assay voor het vermogen van de verbinding om intestinale vetabsorptie te remmen en is de tweede assay voor het vermogen van de verbinding om serum-35 triglyceriden te verlagen. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het vermogen van de verbinding om intestinale vetabsorptie te remmen gemeten door de ED25 van de verbinding in 1028192 42 een intestinale vetabsorptieassay, zodanig dat een groter effect van de verbinding resulteert bij de waarneming van een lagere absolute (numerieke) waarde voor de ED25. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm wordt het vermogen van de 5 verbinding om serumtriglyceriden te verlagen gemeten door de ED25 van de verbinding in een serumtriglycerideassay. Wederom resulteert een groter effect van een verbinding in de serumtriglyceride-verlagende assay in de waarneming van een lagere absolute (numerieke) waarde voor de ED25. Een 10 illustratief voorbeeld van elke assay wordt hierin onder verschaft, maar er moet worden begrepen dat elke assay in staat tot het meten van de effectiviteit van een verbinding bij het remmen van intestinale vetabsorptie, of in staat tot het meten van de effectiviteit van een verbin-15 ding bij het verlagen van serumtriglyceriden, wordt omvat door de onderhavige uitvinding.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de intestinaal-selectieve MTP-remmerverbinding een verbinding met Formule (IA-la) , waarbij R5, R10, R14 en R15 zijn zoals hierboven 20 gedefinieerd, in het algemeen en bij voorkeur, en heeft het koolstofatoom waaraan de -CgHs is bevestigd de (S)-configuratie. Met meer voorkeur is de intestinaal-selectieve MTP-remmerverbinding (S)-2-[ (4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur(pentyl-25 carbamoyl-fenyl-methyl)-amide.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor gewichtsbeper-king bij een dier welke omvat het toedienen aan het dier van een gewichtsbeperkende hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar-30 van, of een solvaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout. De verbinding met Formule (I) kan alleen worden toegepast of in combinatie met ten minste één additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een anti-zwaarlijvigheidsmiddel.

35 De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het verminderen van voedselinname bij een dier, welke omvat het toedienen aan het dier van een voedselinname- 1028192 43 verminderende hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout. De verbinding met Formule (I) kan alleen worden toe-5 gepast of in combinatie met ten minste één additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een anti-zwaarlijvig-heidsmiddel.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor het veroorzaken van verminderde vetabsorptie bij een dier, welke omvat 10 het toedienen aan het dier van een vetabsorptieverminde-rende hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout. De verbinding met Formule (I) kan alleen worden toegepast of in 15 combinatie met ten minste één additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een anti-zwaarlijvigheidsmiddel.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor het behandelen van atherosclerose, pancreatitis secundair tot hyper-triglyceridemie of hyperglycemie (I) door het veroorzaken 20 van een verminderde absorptie van dieetvet door MTP-remming, (2) door het verlagen van triglyceriden door MTP-remming of (3) door het verminderen van de absorptie van vrije vetzuren door MTP-remming; bij een dier die een dergelijke behandeling nodig heeft, welke omvat het toedienen 25 aan het dier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout. De verbinding met Formule (I) kan alleen worden toegepast of in combinatie met 30 ten minste één additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een dat handig is bij het behandelen van atherosclerose, pancreatitis secundair tot hypertriglyceridemie of hyperglycemie.

Ook wordt een werkwijze verschaft voor het behandelen 35 van diabetes, waaronder verslechterde glucosetolerantie, insulineresistentie, insulineafhankelijke diabetes melli-tus (Type I) en niet-insulineafhankelijke diabetes melli- 1028192 44 tus (NIDDM of Type II), welke omvat het toedienen aan het dier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van genoemde ver-5 binding of genoemd zout. De verbinding met Formule (I) kan alleen worden toegepast of in combinatie met ten minste één additioneel farmaceutisch middel, bij voorkeur een dat nuttig is bij het behandelen van diabetes. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de diabetes Type II diabetes. In 10 een andere voorkeursuitvoeringsvorm is het dier een mens. In een verdere uitvoeringsvorm is het dier katachtig, bij voorkeur een kat.

Een verder aspect van de onderhavige uitvinding betreft een farmaceutisch pakket voor toepassing door een 15 consument bij de behandeling of preventie van zwaarlijvigheid, atherosclerose, pancreatitis secundair tot hypert-riglyceridemie of hyperglycemie. Het pakket omvat (a) een geschikte doseringsvorm omvattende een verbinding met Formule (I); en (b) instructies die een werkwijze beschrijven 20 voor het toepassen van de doseringsvorm om zwaarlijvigheid, atherosclerose, pancreatitis secundair tot hypert-riglyceridemie of hyperglycemie te behandelen of te voorkomen .

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin-25 ding betreft een farmaceutisch pakket omvattende: (a) een eerste farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met Formule (I), (b) een tweede farmaceutisch preparaat omvattende een tweede verbinding nuttig voor de behandeling of preventie van zwaarlijvigheid, atherosclerose, 30 pancreatitis secundair tot hypertriglyceridemie of hyperglycemie; en (c) een houder voor het bevatten van de eerste en tweede preparaten.

Definities 35

Zoals hierin gebruikt, betreft de term "alkyl" een recht- of vertakt-ketenige koolwaterstofrest met de alge 1028192 45 mene formule CnH2n+i· Bijvoorbeeld betreft de term " (Ci~ Cö) alkyl" een monovalente, recht- of vertakt-ketenige, verzadigde alifatische groep met 1 tot 6 koolstofatomen (b.v. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 5 s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, en dergelijke). Vergelijkbaar heeft het alkylgedeelte van elke groep, b.v. een alkoxy-, acyl-, alkylamino-, dialkylamino- of alkylthiogroep, dezelfde be-10 tekenis als hierboven.

"Halogeen-gesubstitueerde alkyl" betreft een alkyl-groep gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen (b.v. -CH2CI, -CHF2, -CF3, -C2F5, en dergelijke) . Evenzo betekent "fluor-gesubstitueerde alkyl" dat de alkylgroep is gesub-15 stitueerd door één of meer fluoratomen.

De term "acyl" betreft alkyl-, gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde cycloalkyl-, gedeeltelijk verzadigde of volledig verzadigde heterocyclus-, aryl- en hete-roaryl-gesubstitueerde carbonylgroepen. Bijvoorbeeld omvat 20 acylgroepen zoals (Ci-Cö) alkanoyl, (C3-C6) cycloalkylcarbo-nyl, heterocyclocarbonyl, aroyl (b.v. benzoyl) en heteroa-royl.

De term "gesubstitueerd", zoals hierin gebruikt om een groep of deel te modificeren, betekent, tenzij anders-25 zins gespecificeerd, dat de groep of het deel is gesubstitueerd door één of meer substituenten die gebruikelijk worden toegepast in medicinale chemie voor een dergelijke groep of deel.

De term "halogeen" betekent F, Cl, Br of I. Bij voor-30 keur zal halogeen F, Cl of Br zijn, met meer voorkeur F of Cl.

De term "solvaat" betreft een moleculair complex van een verbinding voorgesteld door Formule (I) (inclusief prodrugs en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) met 35 één of meer oplosmiddelmoleculen. Dergelijke oplosmiddel-moleculen zijn die gebruikelijk toegepast in de farmaceutische techniek, welke bekend zijn onschadelijk te zijn 1028192 46 voor de ontvanger, b.v. water, ethanol en dergelijke. De term "hydraat" betreft het complex waar het oplosmiddelmo-lecuul water is.

De zin "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat de 5 substantie of het preparaat chemisch en/of toxicologisch verenigbaar moet zijn met de andere ingrediënten omvattende een formulering, en/of het zoogdier dat daarmee wordt behandeld.

De term "beschermende groep" of "PG" betreft een sub-10 stituent die gebruikelijk wordt toegepast om een bepaalde functionaliteit te blokkeren of te beschermen tijdens het reageren van andere functionele groepen op de verbinding. Bijvoorbeeld is een "amino-beschermende groep" en substi-tuent bevestigd aan een aminogroep die de aminofunctiona-15 liteit in de verbinding blokkeert of beschermt. Geschikte amino-beschermende groepen omvatten acetyl, trifluorace-tyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). Vergelijkbaar betreft een "hydroxy-beschermende groep" een substituent van 20 een hydroxygroep die de hydroxyfunctionaliteit blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen omvatten acetyl en silyl. Een "carboxy-beschermende groep" betreft een substituent die de carboxyfunctionaliteit blokkeert of beschermt zoals een estergroep. Gebruikelijke carboxy-25 beschermende groepen omvatten -CH2CH2S02Ph, cyanoethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-tolueensulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, nitroethyl en dergelijke. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en de 30 toepassing ervan, zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

De zin "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent een hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding die (i) de bepaalde ziekte, aandoening 35 of kwaal behandelt of voorkomt, (ii) één of meer symptomen van de bepaalde ziekte, aandoening of kwaal vermindert, verlicht of elimineert, of (iii) het begin van één of meer 1028192 47 symptomen van de bepaalde hierin beschreven ziekte, aandoening of kwaal voorkomt of vertraagt.

De term "dier" betekent mensen alsmede alle andere warmbloedige leden van het dierenrijk in het bezit van een 5 homeostatisch mechanisme, waaronder zoogdieren (b.v. gezelschapsdieren, dierentuindieren en voedingsbrondieren) en vogels. Enige voorbeelden van gezelschapsdieren zijn hondachtigen (b.v. honden), katachtigen (b.v. katten) en paarden; enige voorbeelden van voedingsbrondieren zijn 10 varkens, koeien, schapen, pluimvee en dergelijke. Bij voorkeur is het dier een zoogdier. Bij voorkeur is het zoogdier een mens, een gezelschapsdier of een voedings-brondier. Met de meeste voorkeur is het dier een mens.

De termen "behandelend", "behandelen" of "behande-15 ling" omvatten zowel preventieve, d.w.z. profylactische als palliatieve behandeling.

De term "verbindingen volgens de onderhavige uitvinding" (tenzij specifiek anderszins geïdentificeerd) betreft verbindingen met Formule (I), waaronder de verbin-20 dingen met Formules (IA), (IA-1), (IA-la), (IA-lb) en (IA- lc), zoals hierboven in het algemeen en bij voorkeur gedefinieerd, prodrugs daarvan, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en/of prodrugs, en hydraten of solvaten van de verbindingen, zouten, en/of prodrugs, als-25 mede alle stereoisomeren, tautomeren en isotoop gelabelde verbindingen.

Beknopte beschrijving van de tekeningen 30 Figuur (1) toont het röntgendiffractiepatroon van een monster van kristallijne Vorm A van de titelverbinding van Voorbeeld (1). Het monster werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld (lc).

Figuur (2) toont het röntgendiffractiepatroon van een 35 monster van kristallijne Vorm B van de titelverbinding van Voorbeeld (1). Het monster werd bereid zoals beschreven in Voorbeeld (ld).

1028192 48

De poederdiffractiepatronen werden opgenomen op een Bruker D5000 poederröntgendiffractometer. De D5000 was uitgerust met een koperstraling en Solex vastestofdetec-tor. De D5000 paste theta/2 theta-geometrie toe. Het 5 spleetsysteem toegepast om de lijnbron té produceren één 1,0 mm spleet voor monster en twee spleten na monster (1,0 en 0,6 mm). De monsters werden gescand van 3,0 tot 4,0 graden in 2 theta. Dé stapgrootte was 0,04 graden en elke stap werd 1 seconde opgenomen.

10

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

In de bespreking die volgt, zijn bepaalde gebruikelijke chemische afkortingen en acroniemen toegepast welke 15 omvatten: UHP (ureum-waterstofperoxideadduct) , PyBroP

(broom-tris-pyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfaat), BOC (tert-butoxycarbonyl), EtOAc (ethylacetaat), NaH (natrium-hydride) , NaBH.(0Ac)3 (natriumtriacetoxyboorhydride), HOBT (1-hydroxybenzotriazool), EDC (l-ethyl-3-(dimethylamino-20 propyl)-carbodiimidehydrochloride) en THF (tetrahydrofu-ran) .

De onderhavige verbindingen kunnen worden gezien als zijnde bestaande uit een centrale chinolinekern en linker-en rechteraanhangsels waarvan de afzonderlijke bestandde-25 len hieronder worden voorgesteld door respectievelijk verbindingen D, E en G: iRXyC=\ o (TV(R7)» W (R,k^ ^ I Vx

30 ίΥΓΟΗ X

(RV{f^-c—l H1 RS

^ o r‘g 35

Bereiding . van de onderhavige verbindingen kan verlopen door het combineren van E en D, vervolgens toevoegen van G

1028192 49 aan E-D. Alternatief kunnen D en G worden gecombineerd om D-G te geven, welke vervolgens wordt gecombineerd met E.

Schema Ia hieronder illustreert één middel voor het bereiden van verbindingen met Formule (I) waarbij 5 —C (R3) (R4) — -C (0) - is en R1 Rla is. De overeenkomstige ver bindingen waarbij R1 Rb is kunnen vergelijkbaar worden bereid door verbinding (E) in het schema hieronder te modelleren volgens Rlb in plaats van Rla zoals hieronder beschreven.

10 -ΐχΛ·' —'fccr1"· —-"ςχ/·"- A . B ·. O· c 15 ’ ...

Mo j 20 - ...

F R,0'is H . D

» · ’ 0Γ«>Ί· Ύ) (rv lx >X^ R« Nr R"

Fie I IA-2

R,0is H R’OisH

S—(RT)n . . · 30 »7 R’ 6 35 Schema Ia 1028192 50

De carbonzuurfunctionaliteit in het chinolinecarbon-zuur (A) wordt beschermd met behulp van algemeen in de techniek bekende standaard carbonzuurbeschermingsprocedu-res, b.v. door vorming van de overeenkomstige ester, om 5 verbinding (B) te geven. Bijvoorbeeld kan de benzylester (R21 is benzyl in (B)) worden bereid door een oplossing van verbinding (A) in EtOAc bij kamertemperatuur te behandelen met 1,1'-carbonyldiimidazool om het geactiveerde, imidazo-lidederivaat van (A) te produceren, vervolgens benzylalco-10 hol aan het reactiemengsel toe te voegen.

De oxidatie van verbinding (B) tot het overeenkomstige N-oxide, verbinding (C) kan worden uitgevoerd met behulp van algemeen in de techniek bekende procedures. Bijvoorbeeld verschaft de tert-butylester van (B) na behande-15 ling met peroxytrifluorazijnzuur, gegenereerd uit triflu-orazijnzuuranhydride en ÜHP, het overeenkomstige tert-butylesterderivaat van (C) . Vergelijkbaar geeft toevoeging van de benzylester van (B) aan een mengsel van UHP en ftaalzuuranhydride in methyleenchloride onder een inerte 20 atmosfeer bij kamertemperatuur de overeenkomstige benzylester van (C).

Het N-oxide (C) wordt behandeld met een sulfonylchlo-ride, bij voorkeur p-tolueensulfonylchloride, om het overeenkomstige sulfonaatderivaat te produceren, en het reac-25 tiemengsel wordt vervolgens behandeld met een bron van ammoniak, b.v. waterig ammoniumhydroxide of ammoniak in methanol om de 2-aminochinolineverbinding (D) te geven. Alternatief kan de ammoniak in situ in een organisch oplosmiddel worden geproduceerd uit een ammoniumzout en een ge-30 schikte base. Bijvoorbeeld wordt, waar R21 benzyl is, het verbinding (C)-sulfonylchloridereactiemengsel zeer langzaam onder een inerte atmosfeer toegevoegd aan een suspensie van ammoniumchloride in methyleenchloride en triethylamine onder adequaat koelen om de resulterend exo-35 therm te beheersen en de temperatuur rond het traject van 25 tot 30°C te houden om verbinding (D) te geven waarbij R21 benzyl is.

1028192 51

De groep "L" in verbinding (E) is -OH of een vertrekkende groep ("LG") zoals een chlooratoom of een N-imidazoolgroep. Het geactiveerde carbonzuur (E), waarbij L LG is, kan gemakkelijk worden bereid uit het overeenkom-5 stige carbonzuur met behulp van materialen en werkwijzen die algemeen bekend zijn in de techniek. Bijvoorbeeld is de zuurchlorideverbinding (E) waarbij X -C(Ra)- is en R8 een eventuele substituent op de fenyl is worden bereid uit het overeenkomstige carbonzuur door behandeling met, bij-10 voorbeeld, oxalylchloride of sulfonylchloride. De overeenkomstige verbinding (E) waarbij L een N-imidazoolgroep is, kan worden bereid door de reactie van het overeenkomstige vrije zuur (E) met 1,1'-carbonyldiimidazool. De carbonzu-ren van (E) waarbij X —C (Ra) — is zijn commercieel ver-15 krijgbaar (b.v. 2-bifenylcarbonzuur, 4'-methyl-2-bifenyl-carbonzuur en 4'-trifluormethyl-2-bifenylcarbonzuur) , zijn bekend in de literatuur (b.v. Europees octrooischrift nr. EP 0.059.983), of kunnen gemakkelijk worden bereid door de vakman met behulp van materialen en werkwijzen die alge-20 meen bekend zijn in de techniek. Bijvoorbeeld houdt een algemene synthese van zuren (E) waarbij X -C(Ra)- is, Su-zuki-koppeling in tussen een arylboronzuur (b.v. 4-iso-propylfenylboronzuur) en een gehalogeneerd benzoëzuures-terderivaat (b.v. ethyl-2-joodbenzoaat), gevolgd door hy-25 drolyse van de esterfunctie. Omstandigheden voor de Suzu-ki-koppeling omvatten het verwarmen van het boronzuur en gehalogeneerde benzoëzuurester in aanwezigheid van een base (b.v. cesiumcarbonaat, 2 equiv.) en een overgangsme- taalkatalysator (b.v. tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) , 30 1 mol%), in een oplosmiddel zoals 1,2-dimethoxyethaan.

Ook kunnen de zuren overeenkomend met die van verbinding (E) behalve dat de R8-dragende fenylgroep is vervangen door een (C4-C7)cycloalkylgroep, b.v. 2-cyclohexyl-benzoëzuur en 2-cyclopentylbenzoëzuur, worden bereid zoals 35 beschreven door Knochel c.s. (Tetrahedron 2000, 56, 4197) waardoor ethyl-2-joodbenzoaat wordt gekoppeld met het overeenkomstige cycloalkylzinkjodide in aanwezigheid van 1028192 52 een nikkelkatalysator (Ni(acac)2) om de 2-cycloalkyl-benzoëzuurethylester te geven, welke vervolgens kan worden omgezet in het overeenkomstige zuur door standaard hydro-lyse (b.v. waterig LiOH/MeOH/THF).

5 De amideverbinding (F) waarbij R10 H is wordt gevormd door koppelen van het carbonzuur (E) met de aminoverbin-ding (D) . De koppeling kan worden bereikt met behulp van een aantal amidebinding vormende werkwijzen en reagentia goed gevestigd in de chemische literatuur. Een voorkeurs-10 procedure omvat combinatie van het zuur van (E) met de aminoverbinding (D) in aanwezigheid van overmaat 1— (3— dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en overmaat 4-dimethylaminopyridine opgelost in methyleenchloride. Een andere voorkeurswerkwijze voor koppelen van het zuur van 15 (E) met de aminoverbinding (D) houdt in reactie tussen (D) en het zuurchloride van (E) . De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base (b.v. pyridine) met behulp van een oplosmiddel zoals methyleenchloride. Werkwijzen en reagentia (b.v. oxalylchloride) voor het bereiden van het 20 zuurchloride afgeleid van E zijn de vakman algemeen bekend .

Alternatief kan de koppelingsstap en de stap waarin het geactiveerde carbonzuur van (E) (L is een LG) worden bereid uit het zuur van (E) (L is -OH) in bepaalde geval-25 len worden uitgevoerd in dezelfde pot. Bijvoorbeeld toevoeging, als een vaste stof, van amine (D) waarbij R21 ben-zyl is aan het productmengsel gevormd door de reactie van het vrije zuur van (E) met 1,1'- carbonyldiimidazool in THF, en verwarmen van het reactiemengsel tot terugvloei-30 kooktemperatuur geeft verbinding (F) waarbij R10 H is en R21 benzyl is.

De ester beschermende groep in verbinding (F) kan worden verwijderd om het carbonzuur (F-a) of een zout daarvan te geven door verzepen. Bijvoorbeeld geeft behan-35 deling van een mengsel van verbinding (F) waarbij R21 benzyl is in 2-propanol met een waterige oplossing van kali-umhydroxide, en verwarmen van het reactiemengsel tot te- 1028192 53 rugvloeikooktemperatuur het kaliumzout van verbinding (F-a) waarbij R10 H is. De benzylester van verbinding (F) kan ook worden ontschermd door hydrogeneren met behulp van conventionele hydrogeneringsprocedures. Alternatief kan 5 dit, in een voorbeeld waar de beschermende groep een tert-butylester is, worden gehydrolyseerd met sterk zuur zoals trifluorazijnzuur of een oplossing van chloorwaterstof-zuur.

Verbindingen met Formule (F) of (F-a) waarbij R10 10 alkyl is kunnen worden bereid door verbinding (F) of (F-a) onder standaardomstandigheden te alkyleren. Bijvoorbeeld kan verbinding (F-a) waarbij R10 methyl is worden bereid door een oplossing van (F-a) (R10 is H) te behandelen in tolueen met dimethylsulfaat in aanwezigheid van kaliumcar-15 bonaat, kaliumhydroxide en tetrabutylammoniumsulfaat zoals beschreven in de Voorbeeldensectie voor de bereiding van het tussenproduct 2-[methyl-(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur.

De koppeling van tussenproducten (F-a) en (G) tot de 20 uiteindelijke verbinding (IA-2) kan worden uitgevoerd met behulp van conventionele amideringsprocedures, algemeen bekend in de techniek zoals, bijvoorbeeld, die beschreven in PCT-octrooiaanvrage publicatienr. WO 03/002533. Bij één werkwijze wordt een base zoals diisopropylethylamine in de 25 koude toegevoegd aan een oplossing van verbindingen (F-a), (G) , HOBT en een koppelingsmiddel zoals EDC in een organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride om het uiteindelijke productamide (IA-2) te geven. Alternatief kan het kaliumzout van verbinding (F-a) worden omgezet in een ge-30 mengd anhydride, bijvoorbeeld door behandeling van het kaliumzout in EtOAc en TEA in de koude met een oplossing van isopropylchloorformiaat in tolueen gevolgd door het reac-tiemengsel te laten opwarmen tot kamertemperatuur. Aan dit reactiemengsel wordt een oplossing van verbinding (G) in 35 EtOAc in de koude (b.v. ~-20°C) toegevoegd om verbinding (IA-2) te geven. Na opwerken kan het voordelig zijn om het product uit het reactiemengsel te kristalliseren (na op- 1028192 54 losmiddelvervanging tot ethanol via azeotrope destillatie van EtOAc en tolueen met ethanol) in aanwezigheid van een aminebase zoals waterig ammoniumhydroxide om alle overblijvende verbinding (F-a) uitgangsmateriaal te verwijde-5 ren.

Geschikt gesubstitueerd tussenproduct (G) waarbij het koolstofatoom waaraan R6 is bevestigd chiraal of racemisch is kan worden bereid met behulp van algemeen in de techniek bekende conventionele procedures (zie, bijvoorbeeld, 10 WO 03/002533 hierboven en Amerikaans octrooischrift nr. 6.369.075).

Verbinding (G) waarbij R6 -C(0)N(R14) (R15) is, n 0 is, R5 H of -CH3 is en X1 -CH- is (verbinding (G-l)) kan geschikt worden bereid uit commercieel verkrijgbare Boc-15 fenylglycines door behandeling met HN(R14) (R1S). en een kop-pelingsmiddel zoals PyBroP. in aanwezigheid van een base zoals diisopropylethylamine gevolgd door verwijdering van de BOC beschermende groep zoals geïllustreerd in de onderstaande vergelijking voor de omzetting van (H) in (G-l) . 20 Andere R5-substituenten kunnen worden ingebracht door re-ductieve aminering door behandelen van (G-l) met een geschikt aldehyde of keton en een reductiemiddel zoals NaBH(OAc)3 25 ,5 · ·

rJ . hn(R,4)(R15) . l*J

X^OH *"· u JC/N(R14)(R1S) BOCNH^jf H2N^f

O O

ihü ' iQzll 30

Verbinding (G) waarbij R6 -C02R2° is kan worden bereid door veresteren van geschikt gesubstitueerd (H) met R20OH 35 en verwijderen van de BOC beschermende groep.

Verbinding (G) waarbij R6 -CH2-W-Y is kan worden be- . reid zoals geïllustreerd in de onderstaande vergelijkingen 1028192 55 voor de verbinding waarbij W -O- is, n 0 is, R5 H is en X1 -CH- is (verbinding (G-2)). Verbinding (J) , welke commercieel verkrijgbaar is, wordt behandeld met trifenylmethyl-chloride in aanwezigheid van triethylamine in een orga-5 nisch oplosmiddel zoals dichloormethaan om de amine-beschermde verbinding (J-l) te geven, welke vervolgens wordt behandeld met een Y-halogenide in aanwezigheid van een base (b.v. Nafi) in een organisch oplosmiddel (b.v. THF) om, na verwijdering van de trifenylmethylgroep door 10 behandeling met zuur (b.v. 4 M HCl/dioxaan) verbinding (G-2) te geven.

9 ___. 9 __ o 15 H2N'^'0H (ph)3c'jj'V°H η2ν'^'°ύ (j) (Jzl) (G-2) 20 Verbinding (G) waarbij R6 -CH2N (Rc) (R13) is kan worden bereid zoals geïllustreerd in de onderstaande vergelijking voor de verbinding waarbij N 0 is, R5 H is en X1 -CH- is (verbinding (G-4). Verbinding (J-2b) kan worden bereid uit verbinding (H) op een wijze analoog aan die hierboven be-25 schreven voor de bereiding van verbinding (G-l) uit (H) . Verbinding (J-2b) wordt gereduceerd door behandeling met, bijvoorbeeld, lithiumaluminiumhydride in THF om, na verwijdering van de BOC beschermende groep, het amine (G-4) te geven.

30 9 , Qr bocnh'yn‘r13 h2n^^r13

° 2HCI

35 (J-2bV (&4) 1028192 56

Een alternatieve werkwijze voor het maken van bepaalde van de verbindingen met Formule (IJ waarbij R6 -CH2N (Rc) (R13) is verloopt via het azide in tussenproduct (G-3), dat kan worden bereid zoals geïllustreerd in de on-5 derstaande vergelijkingen. Een oplossing van verbinding (J-2) en triethylamine in methyleenchloride wordt behandeld met methaansulfonylchloride in de koude om de overeenkomstige methaansulfonaatester .(J-2a) te geven, welke na behandeling met natriumazide in dimethylsulfoxide het 10 azide (G-3) levert.

9 _ 9 _. 9 βοονη^^οη bocnh-^QMs h2n^—Ns 15 (Jr2) (Jiia) (G.3) 1 2 3 4 5 6 1028192

Verbinding (G-3) kan worden gekoppeld met het ge 2 schikt gesubstitueerde chinoline-6-carbonzuurderivaat (F^ 3 a) om het overeenkomstige amideadduct te geven waarbij R6 4 -CH2N3 is. Behandeling met trif enylfosf iiie, vervolgens met 5 natriumhydroxide (1 N oplossing) geeft de overeenkomstige 6 -CH2NH2-verbinding welke geschikt kan worden gederivati-seerd om verbindingen met Formule (1) te verschaffen waarbij R6 -CH2N (Rc) (R13) is (zie, bijvoorbeeld, Voorbeelden 5 en 6 hieronder).

Schema Ib hieronder illustreert een alternatieve 30.. werkwijze voor het bereiden van verbindingen met Formule (I) waarbij -C (R3) (R4) - -C(O)- is en R1 Rla is. Zoals hierboven, kunnen de overeenkomstige verbindingen waarbij R1 Rlb is vergelijkbaar worden bereid door verbinding (E) in het onderstaande schema te vormen volgens Rlb in plaats van 35 Rla.

57 s iCcX —i—ito1?

D , D-G

X. :, -¾^ 10 ..... ·· · · ™ .............:· ' ' E*

G

Qt<r7)" (RVyy^X‘ 15 X - », . i

Schema Ib 20

De verbinding . (D) zuur (R1 is H) of een zout van het zuur (b.v. R1 is een kation zoals K(+)) kan worden gekoppeld met verbinding (G) , onder omstandigheden vergelijkbaar met die hierboven beschreven voor de koppeling van 25 verbinding (F-a) met (G) in Schema Ia, om verbinding (D-G) te geven. Vergelijkbaar kan verbinding (D-G) vervolgens worden gekoppeld.met verbinding (E) (L is -OH of LG) onder amideringsomstandigheden vergelijkbaar met die hierboven beschreven voor de koppeling van verbinding (D) met . (E) in . 30 Schema Ia, om product (IA-2) te geven.

De verbindingen met Formule (I) waarbij R3 en R4 elk H zijn kunnen worden bereid zoals geïllustreerd in Schema II hieronder.

1028192 58 s W’Q >rv^·''' -► H-► (R'U-^^c-n R10 · X· R»

F K

10 Q*iRX

inQ "Wh <R,'Q „νγλ K IA-3 15 «v^X1 HN^R‘ *o

20 Schema II

De esterfunctionaliteit in verbinding (F) wordt gereduceerd, bijvoorbeeld met diisobutylaluminiumhydride in een organisch oplosmiddel zoals THF, om de overeenkomstige 25 alcohol (H) te geven, welke wordt geoxideerd, bijvoorbeeld met Dess Martin perjodinaan in CH2CI2, om het overeenkomstige aldehyde (K) te geven. Het aldehyde (K) werd gecombineerd met tussenproduct (G) in aanwezigheid van een re-ductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride om de ver-30 binding met Formule (I) te geven waarbij R3 en R4 elk H zijn, verbinding (IA-3) in Schema II.

Conventionele werkwijzen en/of technieken van scheiding en zuivering, de vakman bekend, kunnen worden toegepast om de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, 35 alsmede de diverse daaraan verwante tussenproducten, te isoleren. Dergelijke technieken zullen de vakman algemeen bekend zijn en kunnen bijvoorbeeld alle typen chromatogra- 1 02 8 1 92 59 fie (hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC), kolomchro-matografie met behulp van gebruikelijke adsorbentia zoals silicagel, en dunnelaagchromatografie), omkristallisatie, en differentiële (d.w.z. vloeistof-vloeistof) extractie-5 technieken omvatten.

De verbindingen en tussenproducten volgens de uitvinding die basisch van aard zijn zijn in staat tot het vormen van een ruime verscheidenheid aan zouten met diverse anorganische en organische zuren. De zouten kunnen in situ 10 worden bereid tijdens de uiteindelijke isolatie en zuivering van een verbinding, of door het afzonderlijk laten reageren van de verbinding met een geschikt organisch of anorganisch zuur en het aldus gevormde zout te isoleren.

Representatieve farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-15 tiezouten van de onderhavige verbindingen omvatten hydro-chloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, isonicotinaat-, acetaat-, lactaat, salicylaat-, citraat-, zuur citraat-, tar-traat-, pantothenaat-, bitartraat-, ascorbaat-, succinaat-20 , maleaat-, gentisinaat-, fumaraat-, gluconaat-, glucuro- naat-, saccharaat-, formiaat-, benzoaat-, glutamaat-, me-thaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-, pamoaat-, palmitaat-, malonaat-, stea-raat-, lauraat-, malaat-, boraat-, hexafluorfosfaat-, naf-25 tylaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat- en laurylsulfo-naatzouten en dergelijke. Een voorkeurszout van de verbindingen is het hydrochloridezout.

Bepaalde van de verbindingen en tussenproducten volgens de uitvinding zijn zuur van aard en zijn in staat tot 30 het vormen van zouten met basen. De zouten kunnen kationen omvatten gebaseerd op de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede ammonium, quaternair ammonium en 1°, 2° of 3° amine-afgeleide kationen waaronder, maar niet beperkt 35 tot, ammonium, tetramethylammonium en tetraethylammonium en kationen afgeleid van methylamine, ethylamine, dime-thylamine, trimethylamine, triethylamine, en dergelijke.

1028192 60

Zie, b.v. Berge, c.s., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

Natrium- en kaliumzouten hebben de voorkeur.

De onderhavige uitvinding omvat ook prodrugs van de verbindingen met Formule (I). Zoals hierin gebruikt, bete-5 kent de term "prodrug" en verbinding die in vivo wordt getransformeerd om een verbinding met Formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding te geven. De transformatie kan opgeven via diverse mechanismen, zoals door hydrolyse in bloed. Een be-10 spreking van de toepassing van prodrugs wordt verschaft door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", band 14 van de A.C.S. Symposium Series; in Bio-reversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 15 1987; in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115; en in J. Med. Chem. 1996, 39, 10.

Bijvoorbeeld kan, waar een verbinding volgens de onderhavige uitvinding een carbonzuur functionele groep bevat, een prodrug een ester omvatten, gevormd door de ver-20 vanging van het waterstofatoom van de zuurgroep door een groep zoals (Ci-C8) alkyl, (C2—Ci2) alkanoyloxymethyl, 1- (alkanoyloxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxy-carbonyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-25 (alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1- methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-30 butyrolacton-4-yl, di-N,N-(Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl), carbamoyl-(Ci-C2)alkyl, N,N-di (C1-C2) alkylcarbamoyl-(C1-C2) alkyl en piperidino-, pyrro-lidino- of morfolino(C2-C3)alkyl.

Vergelijkbaar kan, waar een verbinding volgens de on-35 derhavige uitvinding een alcohol functionele groep bevat, een prodrug worden gevormd door vervanging van het waterstofatoom van de alcoholgroep door een groep zoals (Οχ— 1028192 61 C6) alkanoyloxymethyl, 1-( (Ci-C6) alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1- ( (Ci-Cê) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-Ce) alkoxycarbonyl-oxymethyl, N- (Ci-Cö)alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (C1-C6) alkanoyl, α-amino (Ci~C4) alkanoyl, arylacyl en a-5 aminoacyl, of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waarbij elke a-aminoacylgroep onafhankelijk wordt gekozen uit de natuurlijk voorkomende L-aminozuren, P(0)(0H)2/ P (0) (0 (Ci-Cö) -alkyl)2 of glycosyl (de rest resulterend uit de verwijdering van een hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van een 10 koolhydraat) .

Waar een verbinding volgens de onderhavige uitvinding een amine functionele groep bevat, kan een prodrug worden gevormd door de vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep door een groep zoals R-carbonyl-, RO-carbonyl-, 15 NRR'-carbonyl- waarbij R en R' elk onafhankelijk (Ci-Cio)-alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, benzyl zijn, of R-carbonyl een natuurlijk α-aminoacyl of natuurlijk <x-aminoacyl-natuurlijk α-aminoacyl, -C(OH)C(O)OY' waarbij Y' H, (Ci-Cö) alkyl of benzyl is, -C(OY0)Yi waarbij Yo (Ci-C4) alkyl is 20 en Yi (Ci-C6)alkyl is, carboxy (Οχ-Οβ) alkyl, amino (Ci~C4) -alkyl of mono-N- of di-N,N- (Ci-C6) alkylaminoalkyl, -C(Y2)Y3 waarbij Y2 H of methyl is en Y3 mono-N- of di-N,N-(Ci~ Οε)alkylamino, morfolino, piperidin-l-yl of pyrrolidin-1- yi· 25 Vele van de verbindingen volgens de onderhavige uit vinding bevatten één of meer asymmetrische of chirale centra, en dergelijke verbindingen komen derhalve voor in verschillende stereoisomere vormen (b.v. enantiomeren en diastereoisomeren). Er wordt bedoeld dat alle stereoisome-30 re vormen van de tussenproducten en verbindingen volgens de onderhavige uitvinding alsmede mengsels daarvan, waaronder racemische mengsels, welke eigenschappen bezitten nuttig bij de behandeling van de hierin besproken aandoeningen of tussenproducten zijn nuttig bij de bereiding van 35 verbindingen met dergelijke eigenschappen, een deel vormen van de onderhavige uitvinding. Bovendien omvat de onderhavige uitvinding alle geometrische isomeren en atropisome- 1028192 62 ren. Als bijvoorbeeld een tussenproduct of verbinding volgens de onderhavige uitvinding een dubbele binding of een geanelleerde ring bevat, worden zowel de cis- als trans-vormen, alsmede mengsels, omvat binnen de omvang van de 5 uitvinding.

Diastereomere mengsels kunnen in hun afzonderlijke diastereoisomeren worden gescheiden op basis van hun fy-sisch-chemische verschillen met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, zoals door chromatografie en/of 10 fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door toepassing van een chirale HPLC-kolom. Deze kunnen ook worden gescheiden door het enantiomere mengsel om te zetten in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (b.v. chiraal 15 hulpmiddel zoals een chirale alcohol of Mosher’s zuurchlo-ride), scheiden van de diastereoisomeren en omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereoisomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 20 kunnen voorkomen in ongesolvateerde alsmede gesolvateerde vormen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke, en zowel gesolvateerde als ongesolvateerde vormen worden omvat binnen de omvang van de uitvinding.

25 Een aantal van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en tussenproducten daarvoor vertonen tautomerie en kunnen derhalve voorkomen in verschillende tautomere vormen onder bepaalde omstandigheden. Alle dergelijke vormen (b.v. alle keto-enol- en imine-enaminevormen) zijn 30 binnen de omvang van de uitvinding. De beschrijving van elke bepaalde tautomere vorm in elk van de structuurformu-les hierin is niet bedoeld beperkend te zijn in opzicht van die vorm, maar is bedoeld representatief te zijn voor de gehele tautomere reeks.

35 De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gelabelde verbindingen welke identiek zijn aan de verbindingen met Formule (I) of tussenproducten daarvoor behalve voor het 1028192 63 feit dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen 5 in de tussenproducten of verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jood en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I en 36C1.

10 Isotoop gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door het volgen van procedures analoog aan die beschreven in de Schema's en/of in de Voorbeelden hierin door een isotoop gelabeld reagens te substitueren voor een niet-isotoop ge-15 labeld reagens.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding remmen MTP/Apo B uitscheiding, en zijn derhalve nuttig bij het behandelen of voorkomen van elk van de ziektetoestanden of aandoeningen waarin Apo B, serumcholesterol en/of 20 triglycerideniveaus zijn verhoogd. Dergelijke ziektetoestanden of aandoeningen omvatten zwaarlijvigheid, atherosclerose, pancreatitis, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, hyperlipidemie en diabetes. De onderhavige uitvinding is ook nuttig bij het behandelen of be-25 strijden van niet-zwaarlijvige overgewichtsaandoeningen en normaal gewichtsaandoeningen waar gewichtsregeling of beheer wordt gewenst om te voorkomen dat zich een zwaarlijvigheid- overgewichtsaandoening ontwikkelt, of om juist een optimaal, gezond gewicht te handhaven. Ook zijn de 30 verbindingen volgens de onderhavige uitvinding nuttig bij het behandelen of voorkomen van de ziekten en aandoeningen die klinische gevolgen zijn van de hierboven genoemde ziekten of aandoeningen. Bovendien zijn de onderhavige verbindingen nuttig bij de behandeling of preventie van 35 elke aandoening waarbij het gewenst is om voedingsinname te verminderen.

1028192 64

Derhalve verschaft de onderhavige uitvinding werkwijzen van behandeling of preventie van dergelijke ziektetoestanden of aandoeningen bij een dier welke omvat het toedienen aan het dier van een verbinding met Formule (I), 5 bij voorkeur een therapeutisch effectieve hoeveelheid daarvan. Een subgroep die de voorkeur heeft van de hierboven beschreven ziektetoestanden of aandoeningen is atherosclerose, zwaarlijvigheid, hypercholesterolemie, hy-pertriglyceridemie, hyperlipidemie en diabetes alsmede 10 niet-zwaarlijvige overgewichtsaandoeningen.

De onderhavige uitvinding zal in het algemeen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding ook farmaceutische preparaten omvattende een therapeutisch ef-15 fectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager of ver-dunningsmiddel, alsmede werkwijzen van behandeling of preventie van ziektetoestanden of aandoeningen die worden gemoduleerd door MTP of Apo B uitscheidingsremmers bij een 20 dier, welke omvat het toedienen aan het dier van een dergelijk farmaceutisch preparaat.

De verbindingen met Formule (I) en preparaten die deze bevatten zijn ook nuttig bij de bereiding van een geneesmiddel voor de hierin beschreven therapeutische toe-25 passingen.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend aan een patiënt op doseringsni-veaus in het traject van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 3000 mg per dag. De dosering voor een mens is ongeveer 1 mg tot 30 ongeveer 1000 mg per dag; bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 500 mg per dag; met meer voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 250 mg per dag; met de meeste voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 100 mg per dag; in het algemeen ongeveer 1 mg tot ongeveer 50 mg per dag. De specifieke do-35 sering en het specifieke doseringstraject die kunnen worden toegepast hangen af van een aantal factoren, waaronder de leeftijd en het gewicht van de patiënt, de wijze van 1028192 65 toediening, de ernst van de aandoening of ziekte die wordt behandeld, en de farmacologische activiteit van de verbinding die wordt toegediend. De bepaling van doseringstra-jecten en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt is 5 ruim binnen de gebruikelijke vaardigheid in de techniek.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen worden toegepast samen met andere farmaceutische middelen voor de behandeling van de hierin beschreven ziektetoestanden of aandoeningen. Derhalve worden werkwijzen van behandeling 10 die inhouden het toedienen van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen ook verschaft door de onderhavige uitvinding.

Geschikte farmaceutische middelen die kunnen worden 15 toegepast in combinatie met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten andere anti-zwaarlijvig-heidsmiddelen zoals cannabinoïde-1 (CB-1) antagonisten (zoals rimonabant), Ιΐβ-hydroxysteroïdedehydrogenase-l (Ιΐβ-HSD type 1) remmers, peptide YY (PYY) en PYY-20 agonisten (zoals PYY3-36 of analogen of derivaten daarvan), MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A) agonisten, mo-noamineheropnameremmers (zoals sibutramine), sympathomime-tische middelen, β3 adrenergische receptoragonisten, dopa-minereceptoragonisten (zoals bromocriptine) , melanocyt-25 stimulerend hormoon receptoranalogen, 5HT2c receptoragonisten, melanine concentrerend hormoonantagonisten, lepti-ne (het OB-proteïne), leptineanalogen, leptinereceptorago-nisten, galanineantagonisten, lipaseremmers (zoals te-trahydrolipstatine, d.w.z. orlistat), anorectische midde-30 len (zoals een bombesineagonist) , neuropeptide-Y recepto-rantagonisten (b.v. NPY Y5 receptorantagonisten) , thyromi-metische middelen, dehydro-epliandrosteron of een analoog daarvan, glucocorticoïdereceptoragonisten of antagonisten, orexinereceptorantagonisten, glucagon-achtige peptide-1 35 receptoragonisten, ciliaire neurotrofe factoren (zoals Axokine™ verkrijgbaar bij Regeneron Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY en Procter & Gamble Company, Cincinnati, 1028192 66 OH), menselijk agouti-gerelateerd proteïne (AGRP) remmers, ghrelinereceptorantagonisten, histamine 3 receptorantago-nisten of inverse agonisten, neuromedine U receptoragonis-ten en dergelijke.

5 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook worden toegepast samen met andere farmaceutische middelen (b.v. LDL-cholesterol verlagende middelen, triglyceride verlagende middelen) voor de behandeling van de hierin beschreven ziekte/aandoeningen. Bijvoorbeeld kunnen de on-10 derhavige verbindingen worden toegepast in combinatie met een HMG-CoA reductaseremmer, een HMG-CoA synthaseremmer, een remmer van HMG-CoA reductase genexpressie, een squa-leensynthetaseremmer, een squaline-epoxidaseremmer, een squalinecyclaseremmer, een gecombineerde squaline-epoxi-15 dase/cyclaseremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een cholesterolabsorptieremmer zoals Zetia™ (ezetimibe), een CETP-remmer, een PPAR-modulator of ander cholesterol verlagend middel zoals een fibraat, een ionenwisselaarhars, een antioxidant, een ACAT-remmer of een galzuurse-20 questrant. Andere farmaceutische middelen toepasbaar in de praktijk van het combinatieaspect van de uitvinding omvatten galzuurheropnameremmers, ileale galzuurtransporteur-remmers, ACC-remmers, antihogebloeddrukmiddelen (zoals Norvasc®), diuretica, knoflookextractpreparaten, galzuur-25 sequestranten, antibiotica, antidiabetica, en anti-ontste- kingsmiddelen zoals aspirine of, bij voorkeur, een anti-ontstekingsmiddel dat cyclooxygenase-2 (Cox-2) in een grotere mate remt dan dat dit cyclooxygenase-1 (Cox-1) remt zoals celecoxib (Amerikaans octrooischrift nr. 5.466.823), 30 valdecoxib (Amerikaans octrooischrift nr. 5.633.272, para- coxib (Amerikaans octrooischrift nr. 5.932.598), deracoxib (CAS RN 169590-41-4), rofecoxib ((CAS RN 162011-90-7), etoricoxib (CAS RN 202409-33-4) of lumiracoxib (CAS RN 220991-20-8).

35 Antihogebloeddrukmiddelen die de voorkeur hebben, toepasbaar bij de onderhavige uitvinding, omvatten calci-umkanaalblokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Calan®, Carde- 1028192 67 ne®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, en Plendil®; angiotensine omzettend enzym (ACETONITRIL) remmers, zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Ma-5 vik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zestril®. HMG-CoA-reductaseremmers die de voorkeur hebben omvatten lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine of rivastatine; met meer voorkeur atorvasta-tine, in het bijzonder atorvastatine-hemicalcium.

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met natuurlijk voorkomende substanties die werken om plasmacholesterolni-veaus te verlagen. Deze natuurlijk voorkomende materialen worden gebruikelijk nutraceutica genoemd en omvatten, bij-15 voorbeeld, knoflookextract, Hoodia plantextracten en nia-cine.

Diabetes (in het bijzonder Type II), insulineresis-tentie, verslechterde glucosetolerantie, of dergelijke, en elk van de diabetische complicaties zoals neuropathie, ne-20 fropathie, retinopathie of cataracten kan worden behandeld door de toediening van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule (I) in combinatie met één of meer andere middelen die nuttig zijn bij het behandelen van diabetes. Dergelijke middelen omvatten PPA-25 Ry-activatoren, insuline, glycogeenfosforylaseremmers, glucosidaseremmers, amylaseremmers, DPP-IV-remmers, aldo-sereductaseremmers (ARI) (b.v. zopolrestat), sorbitoldehy-drogenaseremmers (SDI), biguaniden (b.v. metformin, pfen-formin of buformin), insulinesecretagogen (b.v. sulfonylu-30 reums en gliniden), glitazonen, niet-glitazon PPARp-agonisten, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagon-antagonisten, remmers van f-1, 6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analogen (AC 2993, ook bekend als exendine-4), insu-linenabootsers (Merck natural products), PKC-β-remmers en 35 AGE-brekers.

De dosering van het additionele farmaceutische middel is in het algemeen afhankelijk van een aantal factoren 1028192 68 waaronder de gezondheid van de patiënt die wordt behandeld, de gewenste mate van behandeling, de aard en soort van gelijktijdige therapie, indien aanwezig, en de frequentie van behandeling en de aard van het gewenste ef-5 fect. In het algemeen is het doseringstraject van het additionele farmaceutische middel in het traject van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg per kilogram lichaamsgewicht van 10 het individu per dag. Enige variabiliteit in het algemene doseringstraject kan echter ook vereist zijn afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt die wordt behandeld, de bedoelde route van toediening, het bepaalde anti-zwaarlijvigheidsmiddel dat wordt toegediend en derge-15 lijke. De bepaling van doseringstrajecten en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt is ook ruim binnen het vermogen van de vakman met het voordeel van de onderhavige beschrijving.

Volgens de werkwijzen van behandeling van de uitvin-20 ding, wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en ten minste één additioneel farmaceutisch middel (hierin aangeduid als een "combinatie") toegediend aan een patiënt die een dergelijke behandeling 25 nodig heeft, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat. In het combinatieaspect van de uitvinding kunnen de verbinding volgens de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel (b.v. een ander anti-zwaarli j vigheidsmiddel ) hetzij afzonderlijk hetzij in 30 een farmaceutisch preparaat dat beide omvat worden toegediend. Het heeft in het algemeen de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal is.

Als een combinatie van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch 35 middel bij elkaar worden toegediend, kan een dergelijke toediening achtereenvolgend in tijd of gelijktijdig zijn. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelcombinaties heeft 1028192 69 in het algemeen de voorkeur. Voor achtereenvolgende toediening, kunnen een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en het additionele farmaceutische middel in elke volgorde worden toegediend. Het heeft in het algemeen de 5 voorkeur dat een dergelijke toediening oraal is. Het heeft in het bijzonder de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal en gelijktijdig is. Als een verbinding volgens de onderhavige uitvinding en het additionele farmaceutische middel achtereenvolgens worden toegediend, kan de toedie-10 ning van elk met behulp van dezelfde of met behulp van verschillende werkwijzen zijn.

Volgens de werkwijzen volgens de uitvinding wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een combinatie bij voorkeur toegediend in de vorm van een farmaceu-15 tisch preparaat. Dienovereenkomstig kan een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een combinatie worden toegediend aan een patiënt afzonderlijk of samen in elke conventionele orale, rectale, transdermale, parenterale (b.v. intraveneuze, intramusculaire of subcutane), intra-20 cisternale, intravaginale, intraperitoneale, topische (b.v. poeder, zalf, crème, spray of lotion), buccale of nasale doseringsvorm (b.v. spray, druppels of inhalerings-middel).

De verbindingen volgens de uitvinding of combinaties 25 kunnen alleen worden toegediend maar zullen in het algemeen worden toegediend in een mengsel met één of meer geschikte farmaceutische excipiënten, adjuvanten, verdun-ningsmiddelen of dragers bekend in de techniek en gekozen met betrekking tot de bedoelde route van toediening en 30 standaard farmaceutische praktijk. De verbinding volgens de uitvinding of combinatie kan worden geformuleerd om onmiddellijke, vertraagde, gemodificeerde, onderhouden, gepulseerde of geregelde afgiftedoseringsvormen te verschaffen afhankelijk van de gewenste route van toediening en de 35 specificiteit van afgifteprofiel, in overeenstemming met therapeutische behoeftes.

70

Het farmaceutische preparaat omvat een verbinding volgens de uitvinding of een combinatie in een hoeveelheid in het algemeen in het traject van ongeveer 1 % tot ongeveer 75 %, 80 %, 85 %, 90 % of zelfs 95 % (op gewichtsba-5 sis) van het preparaat, gewoonlijk in het traject van ongeveer 1 %, 2 % of 3 % tot ongeveer 50 %, 60 % of 70 %, meer frequent in het traject van ongeveer 1 %, 2 % of 3 % tot minder dan 50 % zoals ongeveer 25 %, 30 % of 35 %.

Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceuti-10 sche preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve verbinding zijn de vakman bekend. Voor voorbeelden, zie Reminqton: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20e uitgave 2000.

Preparaten geschikt voor parenterale injectie omvat-15 ten in het algemeen farmaceutisch aanvaardbare steriele waterige of niet-waterige oplossingen, dispersies, suspensies of emulsies, en steriele poeders voor opnieuw samenstellen tot steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige 20 dragers of verdunningsmiddelen (waaronder oplosmiddelen en vehikels) omvatten water, ethanol, polyolen (propyleengly-col, polyethyleenglycol, glycerol en dergelijke), geschikte mengsels daarvan, triglyceriden waaronder plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters 25 zoals ethyloleaat. Een voorkeursdrager is Miglyol® merk capryl/caprinezuurester met glycerine of propyleenglycol (b.v. Miglyol® 812, Miglyol® 829, Miglyol® 840) verkrijgbaar bij Condea Vista Co., Cranford, NJ. De juiste vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd door de toe-30 passing van een bekleding zoals lecithine, door het handhaven van de vereiste deeltjesgrootte in het geval van dispersies, en door de toepassing van oppervlakteactieve stoffen.

Deze preparaten voor parenterale injectie kunnen ook 35 excipiënten bevatten zoals conserveer-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeermiddelen.

1028192 71

Vaste doseringsvormen voor orale toediening omvatten capsules, tabletten, kauwgommen, zuigtabletten, pillen, poeders en meer deeltjesvormige preparaten (granules). In dergelijke vaste doseringsvormen wordt een verbinding vol-5 gens de onderhavige uitvinding of een combinatie gemengd met ten minste één inert excipiënt, verdunningsmiddel of drager. Geschikte excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers omvatten materialen zoals natriumcitraat of dicalci-umfosfaat en/of (a) één of meer vulmiddelen of uitbreiders 10 (b.v. microkristallijne cellulose (verkrijgbaar Avicel™ bij FMC Corp.), zetmelen, lactose, sucrose, mannitol, kie-zelzuur, xylitol, sorbitol, dextrose, calciumwaterstoffosfaat, dextrine, alfa-cyclodextrine, bèta-cyclodextrine, polyethyleenglycol, vetzuren met matige keten, titaanoxi-15 de, magnesiumoxide, aluminiumoxide en dergelijke); (b) één of meer bindmiddelen (b.v. carboxymethylcellulose, methyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcel-lulose, gelatine, Arabische gom, ethylcellulose, polyvi-nylalcohol, pullulan, voorgegelatiniseerde zetmeel, agar, 20 tragacanth, alginaten, gelatine, polyvinylpyrrolidon, sucrose, acacia en dergelijke); (c) één of meer humectanten (b.v. glycerol en dergelijke); (d) één of meer desintegra-tiemiddelen (b.v. agar-agar, calciumcarbonaat, aardappel-of tapiocazetmeel, alginezuur, bepaalde complexe silica-25 ten, natriumcarbonaat, natriumlaurylsulfaat, natriumzet-meelglycolaat (verkrijgbaar als Explotab™ bij Edward Men-dell Co.), verknoopte polyvinylpyrrolidon, croscarmellose-natrium A-type (verkrijgbaar als Ac-di-sol™) , polyacrili-nekalium (een ionenwisselaarhars) en dergelijke); (e) één 30 of meer oplosvertragers (b.v. paraffine en dergelijke); (f) één of meer absorptieversnellers (b.v. quaternaire am-moniumverbindingen en dergelijke); (g) één of meer bevoch-tigingsmiddelen (b.v. cetylalcohol, glycerolmonostearaat en dergelijke); (h) één of meer adsorbentia (b.v. kaolien, 35 bentoniet en dergelijke); en/of (i) één of meer smeermiddelen (b.v. talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, ste-arinezuur, polyoxylstearaat, cetanol, talk, gehydrogeneer- 1028192 72 de castorolie, sucrose-esters van vetzuur, dimethylpolysi-loxaan, microkristallijne was, gele bijenwas, witte bijenwas, vaste polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat en dergelijke. In het geval van capsules en tabletten kunnen 5 de doseringsvormen ook buffermiddelen omvatten.

Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde gevulde gelatinecapsules met behulp van zulke excipiënten als lactose of melksuiker, alsmede hoogmoleculaire poly-10 ethyleenglycolen, en dergelijke.

Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, capsules, en granules kunnen worden bereid met bekledingen en mantels, zoals enterische bekledingen en andere algemeen bekend in de techniek. Deze kunnen ook ondoorzichtig ma-15 kende middelen bevatten, en kunnen ook een zodanige samenstelling hebben dat deze de verbinding volgens de onderhavige uitvinding en/of het additionele farmaceutische middel op een vertraagde wijze afgeven. Voorbeelden van inbeddende preparaten die kunnen worden toegepast zijn poly-20 mere substanties en wassen. Het geneesmiddel kan ook in micro-ingekapselde vorm zijn, indien geschikt, met één of meer van de hierboven genoemde excipiënten.

Voor tabletten zal het actieve middel in het algemeen minder dan 50 % (op gewichtsbasis) van de formulering om-25 vatten, bijvoorbeeld minder dan ongeveer 10 % zoals 5 % of 2,5 gew.%. Het overwegende gedeelte van de formulering omvat vulmiddelen, verdunningsmiddelen, desintegratiemidde-len, smeermiddelen en eventueel, smaakmiddelen. De samenstelling van deze excipiënten is algemeen bekend in de 30 techniek. Dikwijls zullen de vulmiddelen/verdunnings- middelen mengsels omvatten van twee of meer van de volgen- j de bestanddelen: microkristallijne cellulose, mannitol, | lactose (alle typen), zetmeel, en dicalciumfosfaat. De vulmiddel/verdunningsmiddelmengsels omvatten in het alge-35 meen minder dan 98 % van de formulering en bij voorkeur minder dan 95 %, bijvoorbeeld 93,5 %. Desintegratiemidde-len die de voorkeur hebben omvatten Ac-di-sol™, Ex- 1 02 8 1 92 .

73 plotab™, zetmeel en natriumlaurylsulfaat. Indien aanwezig zal een desintegratiemiddel gewoonlijk minder dan 10 % van de formulering of minder dan 5 %, bijvoorbeeld ongeveer 3 % omvatten. Een voorkeurssmeermiddel is magnesiumstearaat.

5 Indien aanwezig zal een smeermiddel gewoonlijk minder dan 5 % van de formulering of minder dan 3 %, bijvoorbeeld 1 % omvatten.

Tabletten kunnen worden bereid met behulp van standaard tabletteerwerkwijzen, bijvoorbeeld directe compres-10 sie of een natte, droge of smeltgranulering, smeltstol-werkwijze en extrusie. De tabletkernen kunnen mono of mul-ti-laag (lagen) zijn en kunnen zijn bekleed met geschikte overbekledingen bekend in de techniek.

Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening om-15 vatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers. Behalve de verbinding volgens de onderhavige uitvinding of de combinatie kan de vloeibare doseringsvorm inerte verdunningsmiddelen bevatten, gebruikelijk toegepast in de techniek, zoals water of 20 andere oplosmiddelen, oplosbaar makende middelen en emul-gatoren, zoals bijvoorbeeld, ethylalcohol, isopropylalco-hol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, benzyl-benzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, dimethyl-formamide, oliën (b.v. katoenzaadolie, pindaolie, maïs-25 kiemolie, olijfolie, castorolie, sesamzaadolie en dergelijke), Miglyol® (verkrijgbaar bij Condea Vista Co., Cran-form, NJ., glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, polyethy-leenglycolen en vetzuuresters van sorbitan, of mengsels van deze substanties, en dergelijke.

30 Behalve dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het preparaat ook excipiënten omvatten, zoals bevochtigings-middelen, emulgeer- en suspendeermiddelen, zoet-, smaak-en parfumeringsmiddelen.

Orale vloeibare vormen van de verbindingen volgens de 35 uitvinding of combinaties omvatten oplossingen, waarin de actieve verbinding volledig is opgelost. Voorbeelden van oplosmiddelen omvatten alle farmaceutisch gebruikelijke 1028192 74 oplosmiddelen geschikt voor orale toediening, in het bijzonder die waarin de verbindingen volgens de uitvinding goede oplosbaarheid vertonen, b.v. polyethyleenglycol, po-lypropyleenglycol, eetbare oliën en glyceryl- en glyceri-5 de-gebaseerde systemen. Glyceryl- en glyceride-gebaseerde systemen kunnen bijvoorbeeld de volgende merkproducten (en overeenkomstige generieke producten) omvatten: Captex™ 355 EP (glyceryltricaprylaat/capraat, van Abitec, Columbus OH), Crodamol™ GTC/C (triglyceride met matige keten, van 10 Croda, Cowick Hall, Engeland) of Labrafac™ CC (triglyceri-den met matige keten, van Gattefosse), Captex™ 500P (gly-ceryltriacetaat d.w.z. triacetine, van Abitec), Capmul™ MCM (mono- en diglyceriden met matige keten, van Abitec) , Migyol™ 812 (capryl/caprinetriglyceride, van Condea, Cran-15 form NJ), Migyol™ 829 (capryl/caprine/barnsteenzuurtri-glyceride, van Condea), Migyol™ 840 (propyleenglycoldica-prylaat/dicapraat, van Condea), Labrafil™ M1944CS (oleoyl-macrogol-6 glyceriden, van Gattefosse), Peceol™ (glyceryl-monooleaat, van Gattefosse) en Maisine™ 35-5 (glycerylmo-20 nooleaat, van Gattefosse). Van bijzonder belang zijn de triglycerideoliën met matige keten (ongeveer Ce tot Cio) . Deze oplosmiddelen vormen dikwijls het overwegende gedeelte van het preparaat, d.w.z. meer dan ongeveer 50 %, gewoonlijk meer dan ongeveer 80 %, bijvoorbeeld ongeveer 95 25 % of 99 %. Adjuvanten en toevoegmiddelen kunnen ook worden opgenomen met de oplosmiddelen in principe als smaakmas-keermiddelen, eetbaarheid- en smaakmiddelen, antioxidan-ten, stabilisatoren, textuur en viscositeitmodificatoren en oplosbaar makende middelen.

30 Suspensies kunnen, behalve de verbinding volgens de onderhavige uitvinding of de combinatie, verder dragers omvatten zoals suspendeermiddelen, b.v. geëthoxyleerde isostearylalcoholen, polyoxyethyleensorbitol en sorbitan-esters, microkristallijne cellulose, aluminiummetahydroxi-35 de, bentoniet, agar-agar, en tragacanth, of mengsels van deze substanties, en dergelijke.

1028192 75

Preparaten voor rectale of vaginale toediening omvatten bij voorkeur zetpillen, die kunnen worden bereid door mengen van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of een combinatie met geschikte niet-irriterende ex-5 cipiënten of dragers, zoals cacaoboter, polyethyleenglycol of een zetpilwas welke vast zijn bij gebruikelijk kamertemperatuur, maar vloeibaar bij lichaamstemperatuur, en derhalve smelten in het rectum of de vaginale holte waardoor het actieve bestanddeel (de actieve bestanddelen) 10 worden afgegeven.

Doseringsvormen voor topische toediening van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding of combinaties omvatten zalven, crèmes, lotions, poeders en sprays. De geneesmiddelen worden gemengd met een farmaceutisch aan-15 vaardbaar excipiënt, verdunningsmiddel of drager, en alle conserveermiddelen, buffers, of drijfmiddelen die vereist kunnen zijn.

Vele van de onderhavige verbindingen zijn slecht oplosbaar in water, b.v. minder dan ongeveer 1 μg/ml. Der-20 halve zijn vloeibare preparaten in oplosbaar makende, niet-waterige oplosmiddelen zoals de hierboven besproken triglycerideoliën met matige keten een voorkeursdoserings-vorm voor deze verbindingen.

Vaste amorfe dispersies, omvattende dispersies ge-25 vormd door een sproeidroogwerkwi j ze, zijn ook een voor-keursdoseringsvorm voor de slecht oplosbare verbindingen volgens de uitvinding. Met "vaste amorfe dispersie" wordt bedoeld een vast materiaal waarin ten minste een gedeelte van de slecht oplosbare verbinding in de amorfe vorm is en 30 gedispergeerd in een wateroplosbaar polymeer. Met "amorf" wordt bedoeld dat de slecht oplosbare verbinding niet kristallijn is. Met "kristallijn" wordt bedoeld dat de verbinding langtrajeet orde vertoont in drie dimensies van ten minste 100 herhalende eenheden in elke dimensie. Der-35 halve is de term amorf bedoeld niet alleen materiaal te omvatten dat in hoofdzaak geen orde heeft, maar ook materiaal dat enige geringe mate van orde heeft, maar de orde 10281§2 76 in minder dan drie dimensies en/of slechts over korte afstanden is. Amorf materiaal kan worden gekarakteriseerd met behulp van in de techniek bekende technieken zoals poederröntgendiffractie (PXRD) kristallografie, vaste toe-5 stand NMR, of thermische technieken zoals differentiële scanning calorimetrie (DSC).

Bij voorkeur is ten minste een groot gedeelte (d.w.z. ten minste ongeveer 60 gew.%), van de slecht oplosbare verbinding in de vaste amorfe dispersie amorf. De verbin-10 ding kan voorkomen binnen de vaste amorfe dispersie in relatief zuivere amorfe domeinen of gebieden, als een vaste oplossing van de verbinding homogeen verdeeld door het gehele polymeer of elke combinatie van deze toestanden of die toestanden die daartussen liggen. Bij voorkeur is de 15 vaste amorfe dispersie in hoofdzaak homogeen zodat de amorfe verbinding zo homogeen mogelijk door het polymeer is gedispergeerd. Zoals hierin gebruikt, betekent "in hoofdzaak homogeen" dat de fractie van de verbinding die aanwezig is in relatief zuivere amorfe domeinen of gebie-20 den binnen de vaste amorfe dispersie relatief gering is, in de orde van minder dan 20 gew.%, en bij voorkeur minder dan 10 gew.% van de totale hoeveelheid geneesmiddel.

Wateroplosbare polymeren geschikt voor toepassing in de vaste amorfe dispersies dienen inert te zijn, in de zin 25 dat deze niet chemisch reageren met de slecht oplosbare verbinding op een nadelige wijze, farmaceutisch aanvaardbaar zijn, en ten minste enige oplosbaarheid in waterige oplossing hebben bij fysiologisch relevante pH's (b.v. 1- 8) . Het polymeer kan neutraal of ioniseerbaar zijn, en 30 dient een waterige oplosbaarheid van ten minste 0,1 mg/ml te hebben over ten minste een gedeelte van het pH-traject van 1-8.

Wateroplosbare polymeren geschikt voor toepassing met de onderhavige uitvinding kunnen celluloseachtig of niet-35 celluloseachtig zijn. De polymeren kunnen neutraal zijn of ioniseerbaar in waterige oplossing. Van deze hebben ioni-seerbare en celluloseachtige polymeren de voorkeur, waar- 1 02 8 1i2 77 bij ioniseerbare celluloseachtige polymeren meer voorkeur hebben.

| Illustrerende wateroplosbare polymeren omvatten hy- I droxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), hy- 5 droxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcel-luloseftalaat (HPMCP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), celluloseacetaatftalaat (CAP), celluloseacetaattrimelli-taat (CAT), polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylcellu-lose (HPC), methylcellulose (MC), blokcopolymeren van 10 ethyleenoxide en propyleenoxide (PEO/PPO, ook bekend als poloxameren), en mengsels daarvan. Polymeren met bijzondere voorkeur omvatten HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxameren en mengsels daarvan. De meeste voorkeur heeft HPMCAS. Zie Europese octrooiaanvrage publicatienr 15 0.901.786 A2, waarvan de beschrijving hierin door verwij zing wordt opgenomen.

De vaste amorfe dispersies kunnen worden bereid volgens elke werkwijze voor het vormen van vaste amorfe dispersies die resulteert in ten minste een grootste gedeelte 20 (ten minste 60 %) van de slecht oplosbare verbinding zijnde in de amorfe toestand. Dergelijke werkwijzen omvatten mechanische, thermische en oplosmiddelwerkwijzen. Illustrerende mechanische werkwijzen omvatten malen en extru-sie; smeltwerkwijzen omvattende hoge temperatuur smelten, 25 oplosmiddel-gemodificeerd smelten en smelt-stolwerkwijzen; en oplosmiddelwerkwijzen omvattende niet-oplosmiddel pre-cipitatie, sproei-bekleden en sproei-drogen. Zie, bijvoorbeeld, de volgende Amerikaanse octrooischriften, waarvan de betreffende beschrijvingen hierin door verwijzing wor-30 den opgenomen: nrs. 5.456.923 en 5.939.099, welke beschrijven het vormen van dispersies met behulp van extru- siewerkwijzen; nrs. 5.340.591 en 4.673.564, welke beschrijven het vormen van dispersies met behulp van maal-werkwijzen; en nrs. 5.707.646 en 4.894.235, welke be- 35 schrijven het vormen van dispersies met behulp van smelt- stolwerkwi j zen . In een voorkeurswerkwijze wordt de vaste amorfe dispersie gevormd door sproeidrogen, zoals beschre- 1028192 78 ven in Europese octrooiaanvrage publicatienr. 0.901.786 A2. In deze werkwijze worden de verbinding en polymeer opgelost in een oplosmiddel, zoals aceton of methanol, en wordt het oplosmiddel vervolgens snel uit de oplossing 5 verwijderd door sproei-drogen om de vaste amorfe dispersie te vormen. De vaste amorfe dispersies kunnen worden bereid om tot 99 gew.% van de verbinding te bevatten, b.v. 1 gew.%, 5 gew.%, 10 gew.%, 25 gew.%, 50 gew.%, 75 gew.%, 95 gew.% of 98 gew.% zoals gewenst.

10 De vaste dispersie kan worden toegepast als de dose- ringsvorm zelf of deze kan dienen als een bereiding-gebruik-product (MUP) bij de bereiding van andere dose-ringsvormen zoals capsules, tabletten, oplossingen of suspensies. Een voorbeeld van een waterige suspensie is een 15 waterige suspensie van een 1:1 (gew/gew) verbin- ding/HPMCAS-HF gesproeidroogde dispersie die 2,5 mg/ml verbinding in 2 % polysorbaat-80 bevat. Vaste dispersies voor toepassing in een tablet of capsule zullen in het algemeen worden gemengd met andere excipiënten of adjuvanten 20 in het algemeen gevonden in dergelijke doseringsvormen. Bijvoorbeeld bevat een illustrerend vulmiddel voor capsules een 2:1 (gew/gew) verbinding/HPMCAS-MF gesproeidroogde dispersie (60 %), lactose (snelle vloei) (15 %) , micro-kristallijne cellulose (b.v. Avicel®-102) (15,8 %), natri-25 umzetmeel (7 %), natriumlaurylsulfaat (2 %) en magnesi- umstearaat (1 %) .

De HPMCAS-polymeren zijn verkrijgbaar in lage, matige en hoge kwaliteiten als Aqoat®-LF, Aqoat®-MF en Aqoat®-HF respectievelijk bij Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokio, 30 Japan. De hogere MF- en HF-kwaliteiten hebben in het algemeen de voorkeur.

De volgende alinea's beschrijven illustrerende formuleringen, doseringen, enz., toepasbaar voor niet-mense-lijke dieren. De toediening van de verbindingen volgens de 35 onderhavige uitvinding en combinaties van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding met anti-zwaarlijvig- 1028192 79 heidsmiddelen kan oraal of niet-oraal worden bewerkstelligd.

Een hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of combinatie van een verbinding volgens 5 de onderhavige uitvinding met een ander anti-zwaarlijvig-heidsmiddel wordt zodanig toegediend dat een effectieve dosis wordt ontvangen. In het algemeen is een dagelijkse dosis die oraal wordt toegediend aan een dier tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, b.v. 10 tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 100 mg/kg of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht, of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 25 mg/kg, of ongeveer 0,01 en ongeveer 10 mg/kg of ongeveer 0,01 en ongeveer 5 mg/kg.

15 Geschikt kan een verbinding volgens de onderhavige uitvinding (of combinatie) worden uitgevoerd in het drinkwater zodat een therapeutische dosering van de verbinding wordt ingenomen met de dagelijkse watertoevoer. De verbinding kan direct worden gedoseerd in drinkwater, bij voor-20 keur in de vorm van een vloeibaar, wateroplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing van een wateroplosbaar zout) .

Geschikt kan een verbinding volgens de onderhavige uitvinding (of combinatie) ook direct aan de voeding wor-25 den toegevoegd, als zodanig, of in de vorm van een dier-voedingssupplement, ook aangeduid als een voormengsel of concentraat. Een voormengsel of concentraat van de verbinding in een excipiënt, verdunningsmiddel of drager wordt meer gebruikelijk toegepast voor de opname van het middel 30 in het voer. Geschikte excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers zijn vloeibaar of vast, zoals gewenst, zoals water, diverse melen zoals alfalfameel, sojaboonmeel, ka-toenzaadoliemeel, lijnzaadoliemeel, maïskernmeel en maïsmeel, molasses, ureum, beendermeel, en minerale mengsels 35 zoals gebruikelijk worden toegepast in voeren voor gevogelte. Een bijzonder effectief excipiënt, verdunningsmiddel of drager is in de respectievelijke diervoer zelf; dat 1028192 80 wil zeggen, een gering gedeelte van een dergelijk voer. De drager vergemakkelijkt gelijkmatige verdeling van de verbinding in het afgewerkte voer waarmee het voormengsel wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbinding grondig 5 gemengd in het voormengsel en, daarop volgend, het voer. In dit opzicht kan de verbinding gedispergeerd of opgelost zijn in een geschikte olieachtige vehikel zoals sojaboon-olie, maïsolie, katoenzaadolie, en dergelijke, of in een vluchtig organisch oplosmiddel en vervolgens gemengd met 10 de drager. Er zal worden ingezien dat de verhoudingen van verbinding in het concentraat in staat zijn tot ruime variatie omdat de hoeveelheid van de verbinding in het afgewerkte voer kan worden bij gesteld door de geschikte verhouding van voormengsel te mengen met het voer om een ge-15 wenst niveau van verbinding te verkrijgen.

Concentraten met hoge kracht kunnen worden gemengd door de voerfabrikant met proteïneachtige drager zoals so-jaboonoliemeel en andere melen, zoals hierboven beschreven, om geconcentreerde supplementen te produceren, welke 20 geschikt zijn voor direct voeden aan dieren. In dergelijke gevallen worden de dieren toegelaten om het gebruikelijke dieet te consumeren. Alternatief kunnen dergelijke geconcentreerde supplementen direct aan het voer worden toegevoegd om een voedingsgewijs gebalanceerde, afgewerkt voer 25 te produceren dat een therapeutisch effectief niveau van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevat. De mengsels worden grondig gemengd met behulp van standaardprocedures, zoals in een tweemantel menger, om homogeniteit te verzekeren.

30 Als het supplement wordt toegepast als een topvulsel voor het voer, helpt het evenzo om gelijkmatigheid van verdeling van de verbinding over de top van het aangevulde voer te verzekeren.

Drinkwater en voer effectief voor het verhogen van 35 magervleesafzetting en voor het verbeteren van mager vlees tot vet verhouding worden in het algemeen bereid door een verbinding volgens de onderhavige uitvinding te mengen met 1028192 81 een voldoende hoeveelheid diervoeding om ongeveer 10”3 tot ongeveer 500 dpm van de verbinding in het voer of water te verschaffen.

Het met een geneesmiddel vermengde varkens-, vee-, 5 schapen- en geitenvoer dat de voorkeur heeft bevat in het algemeen ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voer, waarbij de optimale hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ongeveer 50 tot ongeveer 300 gram per ton voer 10 is.

De gevogelte- en huisdiervoeren die de voorkeur hebben bevatten gewoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram en bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 400 gram van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding (of combina-15 tie) per ton voer.

Voor parenterale toediening bij dieren kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (of combinatie) worden bereid in de vorm van een pasta of een pellet en toegediend als een implantaat, gewoonlijk onder de huid 20 van het hoofd of oor van het dier waarbij toename in ma-gervleesafzetting en verbetering in mager vlees tot vet verhouding wordt gezocht.

Pastaformuleringen kunnen worden bereid door het geneesmiddel te dispergeren in een farmaceutisch aanvaardba-25 re olie zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie of dergelijke .

Pellets die een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, farmaceutisch preparaat of combinatie bevatten kunnen worden bereid door 30 een verbinding volgens de onderhavige uitvinding of combinatie te mengen met een verdunningsmiddel zoals carbowax, carnubawas, en dergelijke, en een smeermiddel, zoals magnesium- of calciumstearaat, kan worden toegevoegd om de pelletiseringswerkwijze te verbeteren.

35 Er wordt vanzelfsprekend ingezien dat meer dan een pellet kan worden toegediend aan een dier om het gewenste dosisniveau te bereiken dat de gewenste toename in mager- 1028192 82 vleesafzetting en verbetering in mager vlees tot vet verhouding zal verschaffen. Bovendien kunnen implantaten ook periodiek worden gedaan tijdens de dierbehandelingsperiode om het juiste geneesmiddelniveau in het lichaam van het 5 dier te handhaven.

De onderhavige uitvinding heeft diverse voordelige veterinaire kenmerken. Voor de huisdiereigenaar of dierenarts die magerte wil vermeerderen en/of ongewenst vet van huisdieren wil weghalen, verschaft de onderhavige uitvin-10 ding de middelen waarmee dit kan worden bewerkstelligd. Voor gevogelte-, runder- en varkensfokkers geeft benutting van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding magerder dieren die hogere verkoopprijzen van de vleesindustrie zullen afdwingen.

15 Uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding wor den geïllustreerd door de volgende Voorbeelden. Er dient echter te worden begrepen, dat de uitvoeringsvormen van de uitvinding niet zijn beperkt tot de specifieke details van deze Voorbeelden, omdat andere variaties daarvan bekend 20 zullen worden, of duidelijk in het licht van de onderhavige beschrijving, voor de vakman.

Voorbeelden 25 Tenzij anderszins gespecificeerd, zijn uitgangsmate rialen in het algemeen verkrijgbaar van commerciële bronnen zoals Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Ine. (Windham, NH) , Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Enge-30 land), Tyger Scientific (Princeton, NJ), en AstraZeneca Pharmaceuticals (Londen, Engeland) of kunnen worden bereid met behulp van de vakman bekende werkwijzen uit gemakkelijk verkrijgbare materialen. 1 1 02 8 1 92 .

83

Algemene Experimentele Procedures NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Unity™ 400 of 500 (verkrijgbaar bij Varian Ine., Palo Alto, CA) bij 5 kamertemperatuur bij 400 en 500 MHz *Η, respectievelijk. Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van restoplosmiddel als een inwendige referentie. De piekvormen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, 10 multiplet; br s, breed singlet; v br s, zeer breed singlet; br m, breed multiplet; 2s, twee singlets. In sommige gevallen worden alleen representatieve *H NMR-pieken gegeven .

Massaspectra werden opgenomen met behulp van directe 15 stroomanalyse met behulp van positieve en negatieve atmosferische druk chemische ionisatie (APcI) scanwijzen. Een Waters APcI/MS model ZMD massaspectrometer uitgerust met Gilson 215 vloeistofhanteringssysteem werd toegepast om de experimenten uit te voeren.

20 Massaspectrometrieanalyse werd ook verkregen met be hulp van RP-HPLC gradiëntwerkwijze voor chromatografische scheiding. Molecuulgewichtsidentificatie werd opgenomen met behulp van positieve en negatieve elektrospray-ioni-satie (ESI) scanwijzen. Een Waters/Macromass ESI/MS model 25 ZMD of LCZ massaspectrometer uitgerust met Gilson 215 vloeistofhanteringssysteem en HP 1100 DAD werd toegepast om de experimenten uit te voeren.

Waar de intensiteit van chloor of broom bevattende ionen worden beschreven, werd de verwachte intensiteits-30 verhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 1C1/37C1 bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br bevattende ionen) en alleen het ion met de lagere massa wordt gegeven. MS-pieken worden gerapporteerd voor alle voorbeelden.

Optische rotaties werden bepaald op een PerkinElmer™ 35 241 polarimeter (verkrijgbaar bij PerkinElmer Ine., Welle- sley, MA) met behulp van de natrium D lijn (λ = 589 nm) bij de aangegeven temperatuur en worden als volgt gerap 1028192 84 porteerd [a]Dtemp, concentratie (c = g/100 ml) , en oplosmiddel .

Kolomchromatografie werd uitgevoerd met hetzij Baker™ silicagel (40 μτη;. J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) hetzij si-5 licagel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) in glazen kolommen of in Biotage™ kolommen (ISC, Ine., Shelton, CT) onder lage stikstofdruk. Radiale chromatografie werd uitgevoerd met behulp van een Chromatotron™ (Harrison Research).

In de bespreking die volgt, zijn bepaalde gebruike-10 lijke afkortingen en acroniemen gebruikt welke omvatten: h (uur (uren)), PyBroP (broom-tris-pyrrolidino- fosfoniumhexafluorfosfaat), BOC (tert-butoxycarbonyl), DM-SO (dimethylsulfoxide), EtOAc (ethylacetaat), HOBT (1-hydroxybenzotriazool), EDC (l-ethyl-3-(dimethylamino- 15 propyl)-carbodiimidehydrochloride) LAH (lithiumaluminium-hydride), Dess-Martin Perjodinaan (1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-1,3-benzjodoxol-3(1H)-on), DIBAL (diisobutylalumi-niumhydride) en THF (tetrahydrofuran).

20 Bereiding van hoofdtussenproducten

Bereiding van tussenproduct chinoline-6-carbonzuur-tert-butylester Λ o VS-l=N-< O , oh---.

A*1 ::(] B-1 30

Aan een oplossing van 2-tert-butyl-l,3-diisopropyl-isoureum, bereid volgens de werkwijze beschreven in Mathi-35 as, L.J., Synthesis, 1979, 561, (115 g, 575 mM, 5 equiv) in CH2CI2 (200 ml) werd bij 0°C A-l in één portie (19,9 g, 115 mM, 1 equiv) toegevoegd. Het ijsbad werd verwijderd en 1028192 85 men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd bij die temperatuur gedurende de nacht (16 uur) geroerd. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en een precipi-taat dat werd gevormd werd verwijderd door filtratie. Het 5 filtraat werd gewassen met 10 % waterig citroenzuur, en waterige NaHC03, gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd en gaf B-l als een olie. De olie werd gezuiverd door filtratie door een prop silicagel, eluerènd met 20 % ethylacetaat in hexanen.

10 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8,94 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J =8,3 Hz), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,1, 8,3 Hz, 1H) , 1,64 (s, 9H). MS 231 (m+1).

15

Bereiding van tussenproduct l-oxy-chinoline-6-carbonzuur-tert-butylester 20 {? I 0 1 B-1 Ó* , e-1 25

Aan een oplossing van chinoline-6-carbonzuur-tert-butylester (B-l, 22,0 g, 95,65 mM, 1 equiv) en ureum-H2C>2 complex (18,0 g, 191,3 mM, 2 equiv) in THF werd bij 0°C

30 trifluorazijnzuuranhydride (27,1 ml, 191,3 mM, 2 equiv) druppelsgewijs gedurende 20 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd geblust met 1 M natriumthiosulfaat (100 ml) en het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 35 0,5 N HC1 (200 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 maal geëxtraheerd met CH2C12. De gecombineerde CH2C12-fracties werden gewassen met waterig bicarbonaat en water, 1028192 86 gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd en gaf. een vast materiaal. De vaste stof werd gesuspendeerd in 90 ml EtOAc/hexanen (1:2 oplossing) en 15 minuten geroerd. Het product C-l werd opgevangen door filtratie en de moeder-5 loog werd geconcentreerd. Deze procedure werd tweemaal herhaald met de moederloog, waarbij het volume aan oplosmiddel werd verminderd met 0,5 elke keer. Totale opbrengst 23,61 g. Het product werd zonder verdere zuivering gebruikt.

10 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8,79 (d, J = 9,1 Hz), 8,65 (m, 2H) , 8,27 (dd, J = 9,1,. 2,1 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz), 1,62 (s, 9H)

Bereiding van tussenproduct 2-amino-chinoline-6-carbon- .

15 zuur-tert-butylester ¢0^-—- JÜCr1^ 20 7 Η,Ν Ν^ O' C-1 D-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1028192.

Aan een oplossing van l-oxy-chinoline-6-carbonzuur- 2 tert-butylester (C-l, 12,3 g, 50 mM, 1 equiv) in chloro 3 form (120 ml) werd p-tolueensulfonylchloride (12,4 g, 65 4 mM, 1,3 equiv) tóegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij 5 kamertemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot 0°C.

6

Waterige 10 % NH4OH (120 ml) werd in één portie toegevoegd 7 en het mengsel werd 10 minuten bij 0°C geroerd en vervol 8 gens liet men dit opwarmen tot kamertemperatuur en werd 9 het 3,5 uur geroerd. Het mengsel werd in een scheidtrech- 10 ter gegoten en de lagen werden gescheiden. De waterige 11 fracties werd tweemaal geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde chloroformfracties werden gewassen met water, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een 87 vast materiaal. De vaste stof werd gesuspendeerd in ethylacetaat (40 ml) en het product werd opgevangen door filtratie en gaf 8,5 g verbinding D-l. De moederloog werd geconcentreerd met de helft en een additionele oogst van 5 2,25 g product werd opgevangen. Totale opbrengst 10,75 g.

XH NMR (400 MHz, CDC13). δ = 8,30 (d, 1,67 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 8,7, 1,67 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 1,62 (s, 9H). MS 245 (M+l).

10

Bereiding van tussenproduct chinoline-6-carbonzuur-benzyl-ester 15 ' o o — OX°"0 .

(B-2) 20

Aan een oplossing van chinoline-6-carbonzuur (2,0 g, 11,6 mmol) in EtOAc (30 ml) werd cafbonyldiimidazool (2,15 g, 13,3 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 25 uur bij kamertemperatuur geroerd op welk tijdstip alle vaste stof was opgelost. Benzylalcohol (1,4 ml) werd toegevoegd en dê reactie werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd vervolgens achtereenvolgens geëxtraheerd met waterige 1 N HC1 (25 ml), waterige NaHC03 en pekel. Ver-30 damping van het oplosmiddel van een vaste stof, welke werd gewreven met koude 1:1 EtOAc/hexaan om de titelverbinding te leveren als een vaste stof (1,9 g, 62 %).

*H NMR (geselecteerde signalen, CD3OD) δ = 9,00 (dd, 1H) , 8,61 (d,. 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,29 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 35 . 5,43 (s, 2 H) 1 6 2 8 1 82 88

Bereiding van tussenproduct l-oxy-chinoline-6-carbonzuur-benzylester CQr^X) — ' 'o- '·.

• B-2 C-2 10

Aan een oplossing van chinoline-6-carbonzuurbenzyl-ester (5 g, 18,9 mmol) en ureum-H202 complex (3,0 g, 32 mmol) in CH2CI2 (75 ml) werd ftaalzuuranhydride (4 g , 26,7 15 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met 1 M natriumthiosulfaat (25 ml) en het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 0,5 N HC1 (50 ml) werd toegevoegd. De organische laag werd afge-20 scheiden en gewassen met waterige NaHCC>3 en pekel. Gecombineerde waterige lagen werden geëxtraheerd met EtOAc. Gecombineerde organische lagen werden geconcentreerd om een vaste stof te geven, welke werd gewreven met koude 1:1 EtOAc/hexaan om de titelverbinding (4,8 g, 91 %) te ver-25 schaffen.

*H NMR (geselecteerde signalen, CDCI3) δ = 8,79 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,58 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 5,43 (s, 2 H) 1028192 5 89

Bereiding, van tussenproduct . 2-amino-chinoline-6-carbon-zuur-benzylester 10

Aan een oplossing van l-oxy-chinoline-6-carbonzuur-benzylester (10 g, 35,8 mmol) in CH2CI2 (4 ml) werd p-tolueensulfonylchloride (10 g, 53,6 mmol) toegevoegd. Het 15 mengsel werd 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd. In een afzonderlijke tweede kolf werd triethylamine (25 ml, 178 mmol) toegevoegd aan een suspensie van NH4CI (9,7 g, 178 mmol) in CH2CI2. Dit mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens langzaam toegevoegd aan het eerste reactiemeng-20 sel. Roeren werd 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet en vervolgens werd de reactie afgekoeld tot 5°C. Een vaste stof werd opgevangen door filtratie. Deze werd gesuspendeerd met water (100 ml) bij kamertemperatuur. De titel-verbinding (4,8 g, 48 %) werd opgevangen door filtratie, 25 gewassen met koude methanol.

1H NMR (DMS0-d6) : δ = 8,32 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H) , 7,47-7,32 (reeks van m, 6H) , 6,86 (s, 2H) , 6,78 (d, 1H) , 5,34 (s, 2 H) .

1 0 2 8 1 92

Bereiding van tussenproduct 2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl- 2-carbonyl)-amino]-chih0line-6-carbonzuur-tert-butylester : 90 0=3 5 5 (j r ' o J 3 (Υ^Ό j *sy o ίίΐ?Ν]]Γ^ϊΓ'°^' - ΛΑΛΑ^ I0 10 .W ^ F-131

Aan een oplossing van 2-amino-chinoline-6-carbonzuur-tert-butylester (D-l, 4,68 g, 19,15 mM, 1,02 equiv) en py-ridine (4,65 ml, 57,45 mM, 3 equiv) in CH2CI2 (150 ml) werd 15 druppelsgewijs een oplossing van het zuurchloride (5,0 g, 18,78 mM, 1,0 equiv) in CH2CI2 (40 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, overgebracht naar een scheidtrechter en gewassen met 1 N HC1 en water. De CH2Cl2-fractie werd gedroogd (Na2S04) , gefil-20 treerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van 4:1 hexanen/ethylacetaat.

:H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8,51 (d, J = 7,7 Hz, , 1H) , 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 25 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66-7,40 (m, 8H) , 1,61 (s, 9H). MS 493 (M+l) 1028192

Bereiding van tussenproduct 2-[(4 *-trifluormethyl-bifenyl- 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 91

U " U H

F*1a1 F-1a2 10. . > '

Tussenproduct 2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbo-nyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-tert-butylester (F-lal, 9.0 g) werd opgelost in 50 ml 4 N HC1 in dioxaan en gedu-15 rende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd geconcentreerd en verschafte verbinding F-la2. De . verbinding werd zonder verdere zuivering gebruikt.

XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ =11,49 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 20 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74-7,48 (m, ! .

9H). MS 493 (M+l)

Bereiding van tussenproduct 2-[methyl-(41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 25 CF 9F> i j H Ks C»3 30 S>r. .· ........· F-la2 F-lb2

Aan een oplossing van 2-[(4’-trifluormethyl-bifenyl-35 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur (F-la2, 200 mg, 0,46 mM) in tolueen (3,0 ml) werd Bu4NHS04 (15,6 mg, 0,046 nM) en vers gepoederd K2CO3 (127 mg, 0,92 mM), en KOH (128 t 1 02 8 1 92 92 mg, 2,28 mM) toegevoegd. De resulterend suspensie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verwarmd tot 70°C en (CH3)2S04 (95 μΐ, 1,01 mM) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 70°C ge-5 roerd. LC/MS-analyse onthulde dat de rest een mengsel was van het zuur F-lb2 en de overeenkomstige methylester. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel geconcentreerd en werd de rest opgenomen in 5 ml THF/methanol/H20 (3:1:1) en werd het resulterende mengsel geroerd tot de 10 methylester volledig was geconsumeerd (2 uur). Het mengsel werd verdund met H20 (5 ml) en de pH werd bij gesteld tot 2,0 met 1 N HC1. Het mengsel werd 3 maal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde EtOAc-fracties werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd en verschaften F-15 lb2 (180 mg) als een kleurloze vaste stof.

Bereiding van tussenproduct 4'-tert-butylbifenyl-2-carbon-zuur-ethylester 20 B(OH)2 (V0iB 1 ........9i

25 Qr OB

Aan een mengsel van ethyl-2-joodbenzoaat (32,3 g, 117 mmol), 4-tert-butylboronzüur (25 g, 140,4 mmol), cesium-30 carbonaat (91,22 g, 280 mmol) in dimethoxyethaan (300 ml) werd tetrakist.rifenylfosfiriepalladium (0) (1,0 g) toege voegd. Het reactiemengsel werd ~90 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, vervolgens afgekoeld en opgenomen in water. Het mengsel werd driemaal .geëxtraheerd met 35 diethylether. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en leverden de ruwe titelverbinding als een bruine olie 1 0 2 8 1 9 2 93 (33 g). Deze werd direct in de vólgende stap zonder zuivering gebruikt.

:H NMR (geselecteerde signalen, CDCI3) : 8,18 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,41 .5 (d, 2H), 7,26- (d, 2H) , 4,08 (q, 2H), 1,36 (s, 9H) , 0,94 (t, 3 H) .

Bereiding van tussenproduct 4'-tert-butylbifenyl-2-carbon-zuur

10 'I

15 ^ ^ I " *

Ruw 4'-tert-butylbifenyl-2-carbonzuurethylester (33 20 g, ~117 mmol) werd opgenomen in èen mengsel van THF (100 ml), methanol (50 ml) en water (40 ml). Lithiumhydroxide- 1 · .

monohydraat (7,36 g, 176 mmol) werd toegevoegd en het re-actiemengsel liet men 3 dagen bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met diethylether. 25 De waterige fase werd vervolgens aangezuurd met behulp van i · waterige 6 N HC1 en driemaal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde EtOAc-lagen werden gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd. De vaste rest werd gewreven met hexaan en leverde de titelverbinding als een witte 30 vaste stof (18,7 g, 63 %).

XH NMR (geselecteerde signalen, DMSO-dg) : 7,66 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 1,29 (s, 9 H).

1028192

Bereiding van tussenproduct 2- [ (4'-tert-butylbifenyl-2- carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur-benzylester 94

o Ö ^ $ o ^vvS

^ 10

Aan een oplossing van 2-aminochinoline-6-carbonzuur-benzylester (25 g, 100 mmol) en 4'-tert-butylbifenyl-2-15 carbonzuur (19,5 g, 70 mmol) in CH2CI2 (500 ml) werd 4-dimethylaminopyridine (9,77 g, 80 mmol) en 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (19,2 g, 100 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met verzadig-20 de waterige NaHC03-oplossing. De waterige fase werd afgescheiden en geëxtraheerd met CH2CI2. Gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcentreerd. De titelverbinding (28,6 g, 79 %) werd geïsoleerd met behulp van kolomchromatografie eluerend met 25 een gradiënt van 5 % tot 30 % EtOAc in hexaan.

1028192

Bereiding van tussenproduct 2-[ (4'-tert-butylbifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 95 jl x rrA 1 ~1" V u fyV«'

f^ykNXHXJ

H Ljl h 10

Lithiumhydroxidemonohydraat (3,5 g, 83,4 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-[ (4'-tert-butylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (28,6 15 g, 55,6 mmol) opgelost in methanol (220 ml), THF (110 ml) en water (83 ml). Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder va-. cuüm geconcentreerd. De rest werd opgenomen in water, en aangezuurd met behulp van waterige 6 M HC1. De titelver-20 binding (20,0 g, 85 %) werd opgevangen door filtratie, wassend met Et20 en drogen.

De volgende tussenproducten werden bereid uit 2-aminochinoline-6-carbonzuurbenzylester op een vergelijkbare wijze als de bereiding van het tussenproduct 2—[ {41 — 25 tert-butylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbon-zuurbenzylester: 2-[(4'-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinöline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-methylbife-30 nyl-2-carbonzuur) 2-[ (4’-ethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbon-zuurbenzylester (door koppeling met 4'-ethylbifenyl-2-carbonzuur) 35 2-[(4'-propylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-propylbife-nyl-2-carbonzuur) 96 2-[(41-isopropylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-isopropyl-bifenyl-2-carbonzuur) 5 2-[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-methoxybife-nyl-2-carbonzuur) 10 2-[(4’-ethoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-ethoxybife-nyl-2-carbonzuur) 2-[(4'-isopropoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-15 carbonzuurbenzylester (door koppeling met 41-isopropoxybi-fenyl-2-carbonzuur) 2-[(4'-tert-butoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-tert-butoxy-20 bifenyl-2-carbonzuur) 2-[(4'-methylthiobifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-methylthiobi-fenyl-2-carbonzuur) 25 2-[(6,4'-dimethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 6,4'-dimethyl-bifenyl-2-carbonzuur) 30 2-[(4'-isopropyl-6-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-isopropyl-6-methylbifenyl-2-carbonzuur) 2-[(4'-tert-butyl-6-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-35 chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-tert-butyl-6-methylbifenyl-2-carbonzuur) t§2 8192 97 2-[(6-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 6-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur) 5 2-[(6,4'-dimethoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuurbenzylester (door koppeling met 6,4'-dimethoxy-bifenyl-2-carbonzuur) 2-[(6-methoxy-4'-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-10 chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 6-methoxy-4'-methylbifenyl-2-carbonzuur) 2-[(4'-tert-butyl-6-methoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuurbenzylester (door koppeling met 4'-15 tert-butyl-6-methoxybifenyl-2-carbonzuur)

De volgende tussenproducten werden bereid uit de overeenkomstige benzylesters op een wijze vergelijkbaar met de bereiding van het tussenproduct 2-[(4'-tert-20 butylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur: 2-[(4'-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-25 carbonzuur 2-[(4'-propylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(4'-isopropylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 30 2-[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(4'-isopropoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-35 carbonzuur 2-[(4'-tert-butoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 1i 02 8 1 92 ____ __ ___ 98 2-[(4'-methylthiobifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-.carbonzuur 2-[(6,41-dimethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 5 2-[(4'-isopropyl-6-methylbifenyl-2-carbonyi)-amino]- chinoline-6-carbonzuur 2- [ (4'-tert-butyl-6-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(6-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-10 chinoline-6-carbonzuur 2-[(6,4'-dimethoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 2-[(6-methoxy-4’-methylbifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur 15 2-[(4’-tert-butyl-6-methoxybifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur

Voorbeeld 1 (S)-2-[(4’-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-20 chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide.

(a) Bereiding van tussenproduct (S)-2-amino-N-pentyl-2-fenyl-aceetamidehydrochloride 25 ‘Y*’ 1. PyBrOP, n-amyl amine, »oc»rV“ H 2. HCI/EtOAc «μι γ • . HO.·. 0

30 H G-1a.HCI

PyBrOP (2,2 g, 4,78 mM) en N-Boc-fenylglycine (H, 1,2 35 g, 4,78 mM) werden opgenomen in CH2CI2 (25 ml) en afgekoeld tot 0°C. N-Amylamine werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd behandeld met diisopropylethylamine (2,5 ml, 1028192 99 14,3 itïM) . Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd 2 uur bij deze temperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met EtOAc en gewassen met 1 N HCl, water en pekel. De organische fractie werd gedroogd 5 (NaaSOJ, gefiltreerd en geconcentreerd. Het product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografië eluerend met 1:1 EtOAc/hexanen en gaf 1,19 g (S)-2-amino-N-pentyl-2-fenyl-aceetamidehydrochloride.

Het bovenstaande product werd opgenomen in 5 volumina 10 4 N HCl in dioxaan en 30 minuten bij kamertemperatuur ge roerd. De oplossing werd geconcentreerd tot een schuim en gedurende de nacht onder hoogvacuüm gedroogd.

*H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 = 7,48 (m, 5H) , 4,88 (s, 1H) , 3,25 (m, 1H), 3,15 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) , 1,24 (m, 2H) , 15 1,17 (m, 2H), 0,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) (b) Bereiding van (S)-2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-aminoj-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide.

20

X3 O f ’ O

ij i ΗΧκ.~·. ö XX h i±XCf" .....- . &XO*11T ^

or | Ij H N EDC.HOBT.'PrjEIN, ί T H

^J THF

F-1a2 2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-30 chinoline-6-carbonzuur (F-la2, 1,2 g, 2,53 mM), EDC (0,79 g, 6,34 mM), HOBT (0,86 g, 6,34 mM) en (S)-2-amino-N-pentyl-2-fenyl-aceetamidehydrochloride (0,78 g, 3,05 mM) werden gecombineerd en opgelost in THF (12,5 ml). Het mengsel werd behandeld met diisopropylethylamine (2,20 ml, 35 13 mM) en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met CH2CI2 en gewassen met water. De CH2C12-fractie werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcen 1028192 100 treerd. Het product werd gezuiverd met behulp van flash-chromatografie, eluerend met 30 % aceton in hexanen en gaf 1,36 g (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-5 methyl)-amide als een amorfe vaste stof.

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,65-7,33 (overlappende m, 12H), 5,77 (t, J 10 = 5,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,25 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), ESMS 639 (m+1) (c) Bereiding van kristallijne vorm A van (S)—2— C (4 ' — 15 trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-20 amide (100 mg), bereid.zoals beschreven in Voorbeeld 1(b), werd opgelost onder verwarmen in een 7:1 mengsel van etha-nol/water (20 ml) . Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en dit werd 48 uur bij deze temperatuur geroerd. De vaste stof werd opgevangen door filtratie. Op-25 brengst 86 mg. Analyse van vorm A met behulp van fusiemi-croscopie onthulde een smeltgebeurtenis bij een begintemperatuur van 179°C.

(d) Bereiding van kristallijne vorm B van (S)—2—[(4'—. 30 trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide (S)-2-[(41-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino] -chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-35 amide (100 mg), bereid zoals beschreven in Voorbeeld 1(b), werd opgelost onder verwarmen in een 1:1 mengsel van ethylacetaat en hexanen (10 ml) . Het mengsel liet men af- 1028192 101 koelen tot kamertemperatuur en werd 48 uur bij deze temperatuur geroerd. De vaste stof werd opgevangen door filtratie. Opbrengst 78 mg. Analyse van. vorm B met behulp van fusiemicroscopie onthulde een smeltgebeurtenis bij een be-5 gintemperatuur van 187°C.

Alternatieve bereiding van (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide 10 (a) Bereiding van tussenproduct l-oxy-chinoline-6-carbon-zuurbenzylester 15 1 Γ « 1 o ΓΥ] OH (|YY^o/Y^] u -- IJJ u (B-2) | (C-2) O* 20 1,1'-Carbonyldiimidazool (51,56 g, 0,318 mol) werd toegevoegd aan een suspensie van 6-chinolinecarbonzuur (50 g, 0,289 mol) in 2-methyltetrahydrofuran (500 ml). Het re-25 actiemengsel werd vervolgens verwarmd tot 40°C tot 45°C en 2 tot 6 uur op die_ temperatuur gehouden. Het reactiemeng-sel werd vervolgens afgekoeld tot 20°C tot 25°C, en ben-zylalcohol (34,39 g, 0,318 mol) werd toegevóegd. Het reac-tiemengsel werd vervolgens -10 tot 18 uur bij 209C tot 25°C. 30 geroerd, . vervolgens achtereenvolgens gewassen met 2 N HC1 (300 ml), een waterige oplossing van NaHC03 (300 ml), en een waterige oplossing van NaCl (350 ml) . Een 95 % opbrengst (72,23 g, 0,274 mol) van het resulterende benzyl-esterproduct (B-2) werd aangenomen voor de reactieoplos-35 sing. De 2-methyltetrahydrofuran werd vervolgens onder vacuüm vervangen door 1,2-dichloorethaan tot een uiteindelijk reactievolume van 725 ml. Aan het reactiemengsel werd 1028192 102 vervolgens 2-methyltetrahydrofuran (1100 ml), ftaalzuuran-hydride (105,76 g, 0,714 mol) en ureumwaterstofperoxide-complex (44,16 g, 0,469 mol) toegevoegd. De resulterend suspensie werd vervolgens 24 tot 36 uur bij 20°C tot 25°C 5 geroerd. Aan het reactiemengsel werd vervolgens waterig natriumthiosulfaat (900 ml) en 2-methyltetrahydrofuran (360 ml) toegevoegd, en het geheel werd vervolgens 1 uur bij 20°C tot 25°C geroerd. Een waterige oplossing van 2 N HCl werd toegevoegd, het reactiemengsel werd geroerd en 10 organische en waterige lagen werden gescheiden. De organische laag werd vervolgens tweemaal gewassen met een waterige oplossing van NaHC03 (1,825 ml, 725 ml) en eenmaal met een waterige oplossing van NaCl (365 ml) . De organische productlaag werd vervolgens onder vacuüm geconcen-15 treerd, en de reactieoplosmiddelen werden uitgewisseld voor ethylacetaat tot een eindvolume van 260 ml. Aan de resulterend reactiesuspensie werden hexanen (450 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0°C tot 5°C en 3 tot 8 uur geroerd. Het product (C-2) werd opge-20 vangen door filtratie (73,15 g, 95 % opbrengst). j

Tussenproduct (B-2): 1H NMR (geselecteerde signalen, DMSO-d6) δ = 9,00 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,41 (s, 2H)

Product: (C-2) *H NMR (geselecteerde signalen, DMSO-dö) δ = 25 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 5,42 (s, 2H) 1028192 103 (b) Bereiding van tussenproduct 2-amino-chinoline-6-carbonzuurbenzylester CCr^-Xi· . 'Ό Γ (C-2) . · 0«> O' 10

Aan een oplossing van l-oxy-chinoline-6-carbon-zuurbenzylester (114,29 g, 0,409 mol) in 1,2-dichloor-ethaan (1368 ml) werd p-tolueensulfonylchloride (109,24 g, 15 0,573 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 tot 4 uur bij 20°C tot 25°C geroerd. In een afzonderlijke reactor werd triethylamine (135,04 g, 1,334 mol) toegevoegd aan een suspensie van ammoniumchloride (65,63 g, 1,227 mol) in 1,2-dichloorethaan (342 ml). De ammoniumchloridesuspensie 20 werd vervolgens afgekoeld tot -10°C tot -10°C. De p-tolueensulfonylchlorideoplossing werd vervolgens toegevoegd gedurende 3 tot 4 uur aan de ammoniumchloridesuspensie welke op -10°C tot -5°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd .8 tot 16 uur bij -10°C tot -5°C geroerd, en 25 product verkregen door filtratie. Het product werd vervolgens gesuspendeerd in water (1150 ml) gedurende 8 tot 16 uur bij 20°C tot 25°C en geïsoleerd door filtratie (62,33 g, 55 % opbrengst).

1H NMR (DMS0-d6) δ = 8,32 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,97 (dd, 30 1H) , 7,48-7,32 (reeks van m, 6H) , 6,87 (s, 2H.) , 6,78 (d, 1H), 5,34 (s, 2H) 1028192 104 (c) Bereiding van tussenproduct 2-amino-chinoline-6-carbonzuurkaliumzout

(py^Y^0K

H2N^n^N^ (D-2) ^ H2N^n^N^ 10

Aan een mengsel van 2-amino-chinoline-6-carbonzuur-benzylester (15,63 g,. 0,0562 mmol), 2-propanol (235 ml), water (15,6 ml) en kaliumhydroxide (6,3 g, 0,112 mol) werd 15 2. tot 4 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling, 80°C tot 85°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot 20°C tot 25°C, onder vacuüm geconcentreerd (volume van 160 ml) en 8 tot 16.uur gegranuleerd bij 20°C tot 25°C. Het product werd geïsoleerd door filtratie (12,08 g, 20 0,0534 mol, 95 % opbrengst).

:H NMR (geselecteerde signalen, D20) δ = 7,86 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H) (d) Bereiding van tussenproduct 2-amino-chinoline-6-25 carbonzuur-pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide

ÖSOaH fS

O

o L

35 Restwater in het 2-amino-chinoline-6-carbonzuur- kaliumzout (5,0 g, 0,0221 mol) werd vervangen met tetrahy-drofuran (4 x 100 ml) door concentratie onder vacuüm 1 02 8-1 92 105 (eindreactievolume 105 ml). 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidehydrochloride (5,33 g, 0,0195 mol) werd toegevoegd aan de tetrahydrofuranoplossing en de reactie-suspensie werd 15 tot 60 minuten bij 20°C tot 25°C ge-5 roerd. Hieraan werd (S)-2-amino-N-pentyl-2-fenyl-aceet-amidebenzeensulfonzuur (7,39 g, 0,0195 mol) en (S)—2— amino-N-pentyl-2-fenyl-aceetamide (0,97 g, 0,0044 mol) toegevoegd, en het reactiemengsel werd 12 tot 24 uur bij 20°C tot 25°C geroerd. De tetrahydrofuran werd vervangen 10 door ethylacetaat (3 x 100 ml) door concentratie onder vacuüm. Na de laatste concentratie werd, om een olie te geven, voldoende ethylacetaat toegevoegd om een oplossing te verkrijgen (eindreactiemengselvolume 260 ml) . Waterig natriumbicarbonaat (250 ml) en actieve kool (5,0 g, Darco G-15 60) werden toegevoegd aan de ethylacetaatoplossing en het geheel werd 2 tot 3 uur bij 20° tot 25°C geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd om actieve kool te verwijderen en i de waterige en organische filtraatlagen werden gescheiden. De organische laag werd tweemaal gewassen met water (2 x 20 100 ml) . Restwater in de productoplossing werd bij atmos ferische druk vervangen door ethylacetaat en het product werd geïsoleerd als een ethylacetaatoplossing met een op van 90 % aangenomen (6,86 g, 0,0176 mol).

*Η NMR (geselecteerde signalen, DMSO-d6) δ = 8,65 (d, 1H), 25 8,24 (dd, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,34-7,23 (reeks van m, 5H).

1028192 106 (e) Bereiding van (S) -2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide CF3 CF3 Ί ' (f jj jk° —- ^ fY‘°H rV-ny* o. : 10 L‘ 15 cf3 J 'jfj

V o mSW

KJ h 20

Een mengsel van 4''-trifluormethyl-bifenyl-2-carbon-zuur (7,03 g, 0, 0264 mol), ethylacètaat (70 ml) en 1,1' — carbonyldiimidazool (4,28 g, 0,0264 mol) werd 3 tot 6 uur 25 verwarmd tot 75°C tot 80°C,.vervolgens afgekoeld tot 20°C tot 25°C en toegevoegd aan de ethylacetaatoplossing van het 2-aminochinolinederivaat verkregen in Stap (d) hierboven. Het reactiemengsel werd 115 tot 135 uur verwarmd tot. 75°C tot 80°C. Ethylacètaat (70 ml) werd toegevoegd en het 30 geheel werd driemaal gewassen met water (3 x 210 ml) . Restwater in het reactiemengsel werd vervangen bij atmosferische druk door ethylacètaat, vervolgens werd het ethylacètaat vervangen door 2 B ethanol .(eindredactievolu-me 100 ml). Aan de reactiesuspensie werd water (10,5 ml) 35 toegevoegd, en het mengsel werd 4 tot 16 uur bij 20°C tot 25°C geroerd. Het product werd geïsoleerd door filtratie (6,18 g, 55 % opbrengst).

1028192 107 ΧΗ NMR (geselecteerde signalen, DMSO-de) δ = 11,32 (s, 1H) , 8,95 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,28 (t, 1H) , 8,18-8,11 (reeks m, 2H) , 7,77-7,25 (reeks m, 13H). Rönt- genpoederdiffractie en differentiële scanning calorimetrie 5 toonden dat het product kristallijne vorm A was.

De verbindingen in Tabel l(a) werden bereid met behulp van procedures analoog aan die hierboven beschreven voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 1 met be-10 hulp van geschikt gesubstitueerde uitgangsmateria-len/tussenproducten welke commercieel verkrijgbaar zijn, bereid op een wijze analoog aan de werkwijzen hierboven beschreven voor andere tussenproducten, of bereid met behulp van de vakman bekende procedures.

102 8192 108

Tabel 1(a)

Vb.nr. Verbindinqsnaam HPLC-retentietijd ESMS Ber.

(of geselecteerde (m+1) MW

NMR-siqnalen) 2 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,70 569 568 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(carbamoyl-fenyl-methyl)-amide 3 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,77 583 582 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(methylcarbamoyl-fenyl- methyl)-amide _ 4 2-[(4'-trifluormethyl- 2,85 651 650 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2,2,2-trifluor-ethylcarbamoyl)-methyl]- amide ___ 5 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,52 611 610 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-methyl-carbamoyl)- fenyl-methyl]-amide ___ 6 (S)-2-[ (4'-trifluormethyl- 2,52 625 624 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(diethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide 7 (S)-2-[ (4'-trifluormethyl- 2,48 611 610 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(fenyl-propylcarbamoyl-methyl)-amide 1928182 109 8 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,00 653 652 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(dipropylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide 9 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,58 611 610 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(isopropylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide 10 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(ethyl-isopropyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]- amide __ 11 2-[(4'-trifluormethyl- 624 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur- (butylcarbamoyl-fenyl- methyl)-amide____ 12 (S)-2-t(4'-trifluormethyl- 3,05 639 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-methyl-carbamoyl)- fenyl-methyl]-amide ___ 13 2-[(4'-trifluormethyl- 652 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[ (butyl-ethyl-carbamoyl)- fenyl-methyl]-amide __ 14 2-[(4'-trifluormethyl- 652 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(butyl-ethyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide 1 0 2 8 1 92 110 15 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,87 625 624 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur- (isobutylcarbamoyl-fenyl- methyl)-amide ___ 16 2-[(4’-trifluormethyl- 2,85 639 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur- (pentylcarbamoyl-fenyl- methyl)-amide____ 17 (S)-2-[methyl-(4'- 652 trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarba- moyl-fenyl-methyl)-amide____ 18 (S)-2-[methyl-(4'- 666 trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-fenyl- methyl] -amide_____ 19 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,0 653 652 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-t(methyl-pentyl-carbamoyl)- fenyl-methyl]-amide____ 20 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,60 655 654 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[(5-hydroxy-pentylcarbamoyl)- fenyl-methyl]-amide____ 1028192' 111 21 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 653 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(hexylcarbamoyl-fenyl- methyl) -amide___ 22 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,3 666 665 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]- __amide____ 23 (S)-2-[(41-trifluormethyl- 3,43 680 679 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(cyclohexyl-ethyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide 24 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,23 665 664 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]- amide ___ 25 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,78 659 658 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur- (benzylcarbamoyl-fenyl- methyl)-amide____ 26 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,22 673 672 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[(benzyl-methyl-carbamoyl)- fenyl-methyl]-amide _ 1028192 112 27 2-[ (4'-trifluormethyl- 2, 97 693 692 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-{[3- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-propylcarbamoyl)-fenyl- methyl}-amide ____ 28 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,68 6,46 645 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(pyridin-4-ylcarba- _moyl)-methyl]-amide____ 29 (S)-2-f(4'-trifluormethyl- 2,86 646 645 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(pyridin-3-ylcarba- moyl)-methyl]-amide ___ 30 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,97 673 674 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]- amide____ 31 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,05 673 674 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[fenyl-(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]- amide____ 32 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,86 624 625 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-pyrrolidin-l- yl-ethyl)-amide____ 1 02 8 1 92 ' 113 33 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,17 638 637 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-piperidin-l- __yl-ethyl)-amide____ 34 (S)-2-[methyl-(4650 trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-oxo-l-fenyl-2-piperidin-l-yl-ethyl)-amide 35 (S)-2-t(4'-trifluormethyl- 2,90 640 639 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-morfolin-4-yl-2-oxo-l-fenyl- ethyl)-amide __ 36 (S)-2-[methyl-(4679 trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[2-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-l- fenyl-ethyl]-amide____ 37 (S)-2-[methyl-(4'- 693 trifluormethyl-bifeny1-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[2-oxo-l-fenyl-2-(4-propyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-amide 38 (S)-[2-fenyl-2-({2-[(4 ' - 5,72 <d, 1H) ; 641 640,6 trifluormethyl-bifenyl-2- 4,04 (m, 2H); carbonyl)amino]-chinoline-6- 3,72 (s, 3 H) carbonyl}amino]-azijnzuur- _ methylester __ 1028192 ' 114 39 (S)-[methyl-[fenyl-({2-[(4'- 6,12 (d, 0,8H); 655 654,6 trifluormethylbifenyl-2- 5,86 (d, 0,2H); carbomyl)amino]-chinoline-6- 3,72 (s, 2,4H); carbonyl}-amino)- 3,54 (s, 0,6H); acetyl]aminoj-azijnzuur- 3,03 (s, 0,6H); methylester 2,96 {2,4 H) __ 40 (S)-3-[2-fenyl-2-({2-[ (4’- 5,57 (d, 1H) ; 655 654,6 trifluormethylbifenyl-2- 3,60 (s, 3 H) carbonyl)amino]-chinoline-6-carbonyl}-amino)acetyl-amino]-propionzuur- _methylester____ 41 (S)-4-{[2-fenyl-2-{{2-[(4·- 5,69 (d, 1H); 717 716,7 trifluormethylbifenyl-2- 4,53 (t, 2H); carbonyl)amino]-chinoline-6- 3,89 (s, 3 H) carbonyl}-amino)-acetylamino]-methyl}- benzoëzuur-methylester ___ 42 (S)-4-({methyl-[fenyl-({2- 6,07 (d, 1H) ; 807 806,8 [(4'-trifluormethylbifenyl- 5,32 (s, 2H), 2-carbonyl)-amino]- 2,90 (s, 0,9H); chinoline-6-carbonyl}- 2,85 (2,1 H) amino)-acetyl]-amino]-methyl)-benzoëzuurbenzyl- ester____ 43 (S)-4-({methyl-[fenyl-({2- 6,08 (m, 1H) ; 731 730,7 [(4’-trifluormethylbifenyl- 3,90 (s, 3H); 2-carbonyl)-amino]- 2,94 (s, 0,9H); chinoline-6-carbonyl}- 2,89 (2,1 H) amino)-acetyl]-amino)-methyl)-benzoëzuur- methylester ___ 1028192 115 44 (S) -4-[2-fenyl-2-({2 —[(4'- 5,54 (d, 1H); 745 744,8 trifluormethylbifenyl-2- 5,06 (s, 2 H) carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonyl}-amino)acetyl- amino]-boterzuurbenzylester _ 45 (S)-4-[2-fenyl-2-({2-[(4669 668,7 trifluormethylbifenyl-2- carbonyl)amino]-chinoline-6-carbonyl}-amino)-acetyl- amino]-boterzuur-methylester ___ 46 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- NMR: 613 (d, 691 690,7 bifenyl-2-carbonyl)amino]- 0,3H); 6,07 (d, chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 0,7H); 2,90 (s, fluorbenzyl)methyl- 0,9H); 2,85 (s, carbamoyl] fenylmethyl}amide__2,1H) ;___

De verbindingen in Tabel (lb) werden bereid met behulp van procedures analoog aan die hierboven beschreven 5 voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 1 behalve dat verbinding (F-lb2) werd toegepast in plaats van ver binding (F-la2) als het uitgangsmateriaal.

1028192 116 _Tabel l(b) _

Vb. Verbindinqsnaam ESMS Ber. *H NMR

nr. (M+l) MW _ 47 (S)-2-[methyl-(4’- 654 653 (500 MHz, CDC13) δ = 8,18 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 8,05 (t, J = 6,7 2-carbonyl)-amino]- Hz, 1H), 7,995 (dd, J = chinoline-6-carbonzuur- 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76- [(butyl-methyl- 7,72 (m, 2H), 7,75-7,28 carbaraoyl)-fenyl- (m, 11H) , 7,1 (m, 1H), methyl]-amide 6,95 (br s, 1H) , 6,07 en 6,04 rotameren (1:1) [6,07 ((d, J = 6,7 Hz), 6,04 (d, J = 7,0 Hz), 1H], 3,40 (s, 3H) , 3, 3 (m, 1H) , 3,01 en 2,94 rotameren (2 s, 3H), 2,92 en 2,85 rotameren (2 s, 3H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 2H), 0,96-__0,81 (m, 3H)__ 48 (S)-2-[methyl-(4'- 674 673 (500 MHz, CDCI3) δ = 8,1 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2 h 2-carbonyl)-amino]- , 7,56 (m, 2H) , 7,45-6,65 chinoline-6-carbonzuur- (m, 18H), 5,835 en 5,570 (benzylcarbamoyl-fenyl- rotameren (ongev. 4:1) methyl)-amide [grootste 5,835 (d, J = 6,7 Hz), kleinste 5,57 (d, J = 6,9 Hz), 4,36 (m, 2H), ____3,31 (s, 3H)_ 49 (S)-2-[methyl-(4'- 653 652 (500 MHz, CDC13) δ = 8,32 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 2-carbonyl)-amino]- 7,60-7,25 (m, 11H), 7,10 chinoline-6-carbonzuur- (m, 1H), 6,9 (br s, 1H), [(ethyl-propyl- 6,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), carbamoyl)-fenyl- 3,40 (s, 3H), 3,35 (m, methyl]-amide 2H), 3,23 (m, 2H), 1,81 ____(m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 1028192 117

Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 ___Hz, 3H)_ 50 (S)-2-[methyl- (4639 638 (500 MHz, CDC13) 8 = 8,09 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 7,98-7,89 (m, 2-carbonyl)-amino]- 2H), 7,70-7,60 (m, 2H), chinoline-6-carbonzuur- 7,5-7,0 (m, 13H), 6,00 en [(methyl-propyl- 5,95 rotameren (1:1,4) carbaraoyl)-fenyl- [kleinste 6,00 (d, J = 7,7 methyl]-amide Hz), grootste 5,95 (d, J = 7.0 Hz), 1H] 3,43 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,93 en 2,84 rotameren (2 s, 3H), 1,5 (m, ____2H), 0,8 (m, 3H)_ 51 (S)-2-[methyl-(4'- 625 624 (500 MHz, CDC13) δ = 8,08 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H) , 7,96-7,90 (m, 2-carbonyl)-amino]- 2H) , 7,76-7,66 (m, 2H) , chinoline-6-carbonzuur- 7,48-7,20 (m, 11H), 7,05 [(ethyl-methyl- (d, j 0 7,0 Hz, 1H), 6,89 carbamoyl)-fenyl- (br s, 1H), 6,00 en 5,96 methyl]-amide rotameren (ongev. 1:1,3) [kleinste 6,00 (d, j 0 7,3 Hz), grootste 5,96 (d, j 0 7.0 Hz), 1H], 3,42 en 3,21 rotameren (2 m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,93 en 2,83 rotameren (2 s, 3H), 1,18 en 0,87 rotameren ([grootste 1,18 9t, J = 7,3 Hz), kleinste 0,87 (t, J = 6,0 _____Hz), 3H]_ 52 (S)-2-[methyl-(4'- 624 623 (500 MHz, CDC13) 8 = 8,20 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 2-carbonyl)-amino]- 7,80 (m, 1H), 7,75-7,60 chinoline-6-carbonzuur- (m, 2H), 7,5-7,25 (m, (cyclopropylcarbamoyl- 10H), 7,06 (m, 1H), 6,9 _I fenyl-methyl)-amide_ (br s, 1H), 6,42 (s, 2H), 1028192 5,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,64 (m, 118 1H), 0,69 (m, 2H), 0,38 ___(m, 2H)_ 53 (S)-2-[methyl-(4'- 639 638 (500 MHz, CDC13) rotameren trifluormethyl-bifenyl- (4:1) enige signalen ge- 2-carbonyl)-amino]- doubleerd δ = 8,15 (s, chinoline-6-carbonzuur- 1H), 7,92 (dd, J = 7,0, (isobutylcarbamoyl- 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = fenyl-methyl)-amide 6,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,49-7,19 (m, 11H), 7,04 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 6,13 en 5,88 rotameren [grootste 6,13 (m), 5,88 (m), 1H)], 5,69 en 5,45 rotameren [grootste 5, 69 (d, J = 6, 5 Hz), kleinste 5,45 (d, J = 6,5 Hz) 1H], 3,32 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 0,74 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 0,715 (d, J = 2,3 Hz, ____3H), 0,66 (m, 1H)_ 54 (S)-2-[methyl-(4' - 626 625 (500 MHz, CDC13) δ = 8,10 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 7,92 (dd, 8,8, 2-carbonyl)-amino]- 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = chinoline-6-carbonzuur- 6,5 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, (fenyl-propylcarbamoyl- 2H), 7,4907,25 (m, 10H), methyl)-amide 7,04 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,19-5,92 rotameren (5:1) [grootste 6,19 (m), kleinste (5,92 (m), 1H], 5,68-5,44 rotameren [grootste 5,65 (d, J = 6,5 Hz), kleinste (5,44 (d, J = 7,3 ____|hz), 1H], 3,32 (s, 3H) , 1923192 3,15 (m, 2H), 1,37 (m, 119 _____2H) , 0,74 (m, 3H) ,_ 55 (S)-2-[methyl- (4' - 653 652 (500 MHz, CD3OD) δ = 8,30 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 2-carbonyl)-amino]- Hz, 1H), 7,95 (m, 1H) , chinoline-6-carbonzuur- 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), (2-morfolin-4-yl-2-oxo- 7,54-7,37 (m, 11H), 7,20 1- fenyl-ethyl)-araide (bs s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,14 (3, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,63-3,55 (n, 4h, 3.40 (s, 3H), 3,32 (m, ____4H), 3,15 (m, 1H)_ 56 (S)-2-[methyl-(4'- 637 636 (500 MHz, CD30D) δ = 8,91 trifluormethyl-bifenyl- (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,31 2- carbonyl)-amino]- (s, 3H), 8,04 (dd, 8,8, chinoline-6-carbonzuur- 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = (2-oxo-l-fenyl-2- 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = pyrrolidin-l-yl-ethyl)- 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,36 (m, amide 12H), 7,20 (br s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 5,93 (m, 1 h , 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3,20 (m, ___1H), 2,05-1,80 (m, 4H) 57 (S) -2- [methyl- (4' - 680 679 (500 MHz, CDC13) δ = 8,10 trifluormethyl-bifenyl- (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 2-carbonyl)-amino]- Hz, 1H), 7,825 (d, J = 5 chinoline-6-carbonzuur- Hz, 1H), 7,7 (br s, 1H) , [(cyclohexylmethyl- 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), carbamoyl)-fenyl- 7,47-7,24 (m, 11H), 7,05 methyl]-amide (br s, 1H), 6,90 (br (s, 1H), 6,02 (t, J = 6,0 Hz,, 1H), 5,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,77 (m, 1H) , ____[1,58-1,48 (m, 4H) , 1,38- 1028192 1,30 (m, 2H), 1,08-0,98 120 _____(m, 2H), 0, 78-0, 70 (m, 2H) 58 (S)-2-[methyl-(4'- 688 687 (500 MHz, CDC13) rotameren trifluormethyl-bifenyl- (2:1) enige signalen ge- 2-carbonyl)-amino]- doubleerd δ = 8,09 (s, chinoline-6-carbonzuur- 1H), 7,93 (m, 2H), 7,69 [(benzyl-methyl- (br s, 1H), 7,65 (d, J = carbamoyl)-fenyl- d, J =. 7,5 Hz, 1H) , 7,49- methyl]-amide 7,19 (m, 14H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,08 en 6,02 rotameren [kleinste 6,07 (d, J = 7,6 Hz), grootste 6,03 (d, J = 8,0 Hz), 1H], 4,60 en 4,40 rotameren [grootste 4,6 (m), kleinste 4,4 (m), 2H], 3,32 (s, 3H), 2,88 en 2,80 rotameren [kleinste 2,88 (s), groot- _____ste 2,80 (s), 3H]_ 1028192 121.

Voorbeeld 59

Bereiding van (S)-41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-(6-{[(diethylcarbamoyl-fenyl-methylj-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide 5 (a) Bereiding van tussenproduct (S)-41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-(6-formyl-chinolin-2-yl)-amide CF3 . CF3 .

10 fi^l 9 i O

M QU 1 . ‘BUjAlH IJ IJ

O 3 THF’ 0 °c tot RT O

JL JL. .Jli 2. Dess-Martin _Jf lj^

N perjodinaan, CHaCli N N

15 KjJ ^ H

F-la3 K

Aan een oplossing van de ester (F-la3, 1,04 g, 2,74 mM) in THF (10 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs een oplos-20 sing van Dl BAL (1,0 M in THF, 8 ml) toegevoegd. Men liet het mengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en dit werd 12 uur bij die temperatuur geroerd. De reactie werd geblust met waterige NaHC03 en het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde EtOAc-fracties 25 werden gewassen met pekel en gedroogd (Na2S04) . Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en verschafte de overeenkomstige alcohol als een witte vaste stof (0,93 g) . De alcohol werd zonder verdere zuivering gebruikt.

Het alcoholproduct (0,772 g, 1,83 mM) uit de boven-30 staande reactie werd opgelost in CH2C12 en Dess-Martin perjodinaan (0,67 g, 1,83 mM) . Het mengsel werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met waterige 1 N Na2S203 (10 ml) en waterige NaHC03 (10 ml), en het resulterende heterogene mengsel werd 15 min heftig ge-35 roerd. Het mengsel werd in een scheidtrechter gegoten en de CH2C12-fractie werd verwijderd. De watérige fractie werd geëxtraheerd met CH2C12. De gecombineerde CH2Cl2-fracties werden gedroogd (MgS04) , gefiltreerd, en geconcentreerd en verschaften 0,6 g van het overeenkomstige aldehyde K. Het 1028192 .

122 product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

1H NMR (500 MHz, CDC13) δ - 10,18 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 9d, J = 2,1 Hz, . 5 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H) , 7,83-7,47 (overlap pende m, 9H) (b) Bereiding van (S)-41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbon-zuur-(6-{[(diethylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}-10 chinolin-2-yl)-amide 15 " °' ' · iS* T x o

Sl· ft (TYl H NaBH(OAc)j. LJ 0 OCHjCHjO. 60 °C H ft

(IJ H J| JJ N

(K) 20

Aan een oplossing van 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-25 carbonzuur(6-formyl-chinolin-2-yl)-amide (K, 118 mg, 0,28 mM) in dichloorethaan (2,5 ml) werd het aminehydrochlori-dezout van G-lb (0,42 mM,. 1,5 equiv) toegevoegd, gevolgd door triethylamine (58 μΐ, 0,42 mM). Natriumtriacetoxy-boorhydride werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uur bij 30 50°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel direct aangebracht op een kleine silicagelkolom. Het product werd geëlueerd met 75 % EtOAc in hexanen.

HPLC-retentietijd, 1,74 min; ESMS (M+l), 611; berekende

Mw, 610.

35

De verbindingen in Tabel 2 werden bereid uit geschikte uitgangsmaterialen met behulp van procedures analoog 1028192 123 aan die voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 59.

_Tabel 2___

Vb.n Verbindinqsnaam HPLC-retentie- ESMS Ber.

r. tijd (m+1) mol. qew.

60 (S)-4'-trifluormethyl- 2,60 569 568 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {[(benzyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amino}-methyl)-chinolin-2-yl]-amide 61 (S)-4'-trifluormethyl- 2,62 625 624 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {[(butyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amino}-methyl)- __chinolin-2-yl] -amide__.___ 62 (S)-4'-trifluormethyl- 2,73 640 639 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {[(methyl-pentyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-amino}-methyl)- chinolin-2-yl]-amide____ 63 (S)-4'-trifluormethyl- 2,73 626 625 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {[(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}- chinolin-2-yl)-amide _ 5 i 1028192 124

Voorbeeld 64

Bereiding van (S)-41-trifluormethyl^bifenyl-2-carbonzuur-(6-{[(diethylcarbamovl-fenyl-methyl)-methyl-amino]-methyl}-chinolin-2-yl)-amide 5 |f + 'y r HjCO, HCOjH, iCj ___JL ίί' ^ 10 (JS u “

Aan een oplossing van het amine (0,1 mM) in CHC13 (2 15 ml), werd mierenzuur (0,15 mM) en waterig.formaldehyde (0,3 mM) toegevoegd en het mengsel werd 12 uur verwarmd tot 60°C. Na. afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat en gewassen met waterige NaHC03 en pekel, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd 20 en verschafte de titelverbinding. HPLC-retentietijd, 2,46 min; ESMS (m+1), 625; berekende Mw, 624.

De verbindingen in Tabel 3 werden bereid uit geschikte uitgangsmaterialen met behulp van procedures analoog 25 aan die voor de synthese van de vervolgens van Voorbeeld 55. 1 1028192 ___ Tabel 3_-_ ’_

Vb.n Verbindingsnaam HPLC-retentie- ESMS Ber.

r.____tijd__(m+1) mol.gew.

65 (S)-41-trifluormethyl- 2,62 639 638 bifenyl-2-carbonzuur-(6-{[(butyl-methyl-carbamoyl)-' . fenyl-methyl]-methyl-amino)-_methyl)-chinolin-2-yl] -amide__.· 125 66 {S) — 4'-trifluormethyl- 2,79 673 672 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {[(benzyl-methyl-carbamoyl)-fenylmethyl)-methyl-amino}- methyl) -chinolin-2-yl] -amide___ 67 (S)-4'-trifluormethyl- 2,67 653 653 bifenyl-2-carbonzuur-{6- {(methyl-[(methyl-pentyl-carbamoyl)-fenyl-methyl)-amino}-methyl)-chinolin-2- __yl] -amide______ 68 (S)-4'-trifluormethyl- 2,80 639 638 bifenyl-2-carbonzuur-(6- {(methyl-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amino]-methyl}- chinolin-2-yl]-amide '_’___

Voorbeeld 69

Bereiding van (S)-2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbo-nyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-ethoxy-l-fenyl-5 ethyl)-amide (a) Bereiding van tussenproduct (S)-fenyl-2-(trityl-amino)-ethanol 10

O O

Y Pli3CCI, E.3N. CH;CI; „ ^ T OH

h2n^-oh h (J) (J-1) 15

Aan een mengsel van (S) - ( + )-fenylglycinol (J, 1,0 g, 7,3 mM) en trifenylmethylchloride (2,03 g, 7,29 mM) in 20 dichloormethaan (25 ml) werd triethylamine (0,74 g, 7,29 mM) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 12 uur bij 1028192 126 kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (75 ml) en gewassen met water en pekel. De ethylacetaatfractie werd gedroogd (MgS04) gefiltreerd en geconcentreerd. De vaste stof werd zonder verdere zuive-5 ring gebruikt.

*H NMR (500 MHz, CDCI3) θ = 7,53-7,51 (m, 5H) , 7,28-7,15 (m, 15H), 3,81 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) (b) Bereiding van tussenproduct (S)-2-ethoxy-l-fenyl-10 ethylaminehydrochloride (Ph)3C-.^^.OH 1. NaH, RX, THF. ,, 9o^

· η -H?N

15 · 2. 4 M HCl/dioxanen ' HCI

(J-1) (G-2a) . 20 (S)-Fenyl-2-(trityl-amino)-ethanol . (J-l, 0,1 g, 0,26 mM) werd opgelost in THF (3 ml). Natriumhydride (25. mg, 1,05 mM) werd toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. . De ethylbromide (0,52 mM) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uur verwarmd tot 25 50°C. De reactie werd geblust met water en het mengsel werd verdund met ethylacetaat. De ethylacetaatfractie werd gedroogd (MgSO<), gefiltreerd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silica-gel), eluerend met EtOAc/hexanen.

30. Het.product uit de bovenstaande reactie werd behan deld met 4 M HCl/dioxaan (2 ml) . Na: 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geconcentreerd en. onder hoogvacuüm gedroogd en verschafte de titelverbinding.

1028192' (c) Bereiding van (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-ethoxy-l-fenyl- .

ethyl)-amide 127

5 & o 9 X cO

-r"°" .

Γ T' H EDO, HOBT, 'PrjEtN, f jf H N

^ CH,CI, 10

Deze verbinding werd bereid op een wijze analoog aan die beschreven in. Voorbeeld 1 (b). HPLC-retentietijd, 2,21 15 min; ESMS (m+1), 584; berekende Mw, 583.

De verbindingen in Tabel 4 werden bereid uit geschikte uitgangsmaterialen met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld (lb)..

20 _Tabel 4 ____

Vb.n Verbindinqsnaam HPLC-retentie- ESMS Ber.

£_l tijd (m+1) mol. gew.

70 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- .2,10 571 570 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2- methoxy-l-fenyl-ethyl) -amide__' _ _ 71 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,58 612 611 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2- butoxy-l-f enyl-ethyl)-amide _ 72 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,35 646 645 bifenyl-2-carbonyl)-amino)- chinoline-6-carbonzuur-(2-benzyloxy-l-fenyl-ethyl)- __amide . ____'_ ’ _ 1028192 128 73 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,41 714 715 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-fenyl-2-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-ethyl]-amide 74 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,41 680 679 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(2-chloor-benzyloxy)-1-fenyl-ethyl]-amide 75 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,38 660 659 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(2-methyl-benzyloxy)-1-fenyl- ethyl]-amide _ 76 (S)-2-[ (4'-trifluormethyl- 3, 45 680 681 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(3-chloor-benzyloxy)-1-fenyl- ethyl]-amide ___ 77 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,40 660 659 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(3-methyl-benzyloxy)-1-fenyl- ethyl]-amide ___ 78 2-[(4'-trifluormethyl- 2,46 700 699 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-fenyl-2-(3-trifluormethyl- fenoxy)-ethyl]-amide ___ 1028192 129

Voorbeeld 79

Bereiding van (S) -2-[(4 *-trifluormethyl-bifenyl-2-carbo-. nyl)-aminoj-chinoline-6-carbonzuur-(l-fenyl-2-propionyl-amino-ethyl)-amide 5 (a) Bereiding van tussenproduct (S)-methaansulfonzuur-2-tert-butoxycarbonylamino-2-fenyl-ethylester

1° Π O

, o ι.Μβαει,κοΗϊα, ft Y

>is^Ar°". :,T,,riVTR“-

H

(J-2) · (J_2a) 15

Tussenproduct (J-2a) werd bereid volgens de procedure beschreven in Giuseppe A.M. Giardina c.s., J. Med. Chem. 1999, 42, 1053-1065..

20 (b) Bereiding van tussenproduct (S)-2-azido-l-fenyl-ethylaminehydrochloride

"* .·$' A

1. NaN3, DMSO, 50 'C * HCI

H --0» 2. 4 M HCl/dioxanen (J-2a) {) 1 2 3 4 5 6 1028192 2 (S)-Methaansulfonzuur-2-tert-butoxycarbonylamino-2- 3 fenyl-ethylester, (J-2a, 1,1 g, 3,48 mM) werd opgelost in 4 DMSO (25 ml) en behandeld met natriumazide (0,45 g, 7,0 5 mM) . Het mengsel werd 24 uur verwarmd tot 50°C. Na afkoe- 6 len tot kamertemperatuur werd het mengsel in- koud water (75 ml) gegoten. De vaste stof werd opgevangen door filtratie en 24 uur onder hoogvacuüm gedroogd. De vaste stof

13 O

werd. geroerd in 4 N HCl/dioxaan gedurende 30 min en vervolgens geconcentreerd. De vaste stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.

5 (c) Bereiding van tussenproduct (S)-2-[(41-trifluor- methyl-bifenyl-2-carbonylj-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-azido-l-fenyl-ethyl)amide 10 T Ύ f» n (fj) j? hci H»N . Nï (fj §

Yo iTyV'oh —I—. V o ΛΛ/Ν^ EDC.HOBT. H 15

(TT M N EWCW fjT H

15 (F-la2) (M) 2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 20 chinoline-6-carbonzuur, (F-la2, 0,78 g, 1,79 mM) , {S)—2 — azido-l-fenyl-ethylaminehydrochloride (0,36 g, 1,76 mM), EDC (0,41 g, 2,15 mM) en HOBT (10 mg, 0,075 mM) werden opgelost in CH2CI2 (15 ml) en behandeld met triethylamine (0,75 ml, 5,4 mM). Het mengsel werd 16 uur bij kamertempe- 25 ratuur geroerd, werd vervolgens verdund met EtOAc (75 ml) en gewassen met 0,5 N HCI (20 ml), waterige NaHCC>3 (20 ml), en pekel. De EtOAc-fractie werd gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. ESMS (m+1), 581; berekende

Mw, 580.

30 1 02 8 1 92 (d) Bereiding van tussenproduct (S)-2-[ (41-tirifluor- . methyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur- (2-amino-l-fenyl-ethyl)amide 131 5 - · |j j? pph3, ιί^η 9

H dan 1 N NaOH,““ ^Jl 1Njj, M

10 H RT |J H

(M) '.· (N) (S)-2-[(41-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-15 chinoline-6-carbonzuur-(2-azido-l-fenyl-ethyl)amide (M, 0,722 mg, 1,22 mM) werd opgelost in dioxaan (10 ml) . Tri-fenylfosfine (0,35 g, 1,34 mM) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uur bij 50°C geroerd. Het mengsel werd van de warmte verwijderd en behandeld met een waterige óplos-20 sing van NaOH (1 N, 5.ml). Het resulterende mengsel.werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd behandeld met 1 N HC1 (10 ml) en 12 uur geroerd.. Het precipi-taat werd door filtratie opgevangen en gewassen met ether. De vaste stof werd onder hoogvacuüm gedroogd en verschafte 25 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-amino-l-fenyl-ethyl)-amide. ESMS (m+1), 555; berekende Mw, 554.

1028192 (e) Bereiding van (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoiine-6-carbonzuur-(l-fenyl-2- propionylamino-ethyl)-amide 5 132 f’ C) jrF> n (ίη O CHjCHjCOjH, EDC. 0 (S)-2-[(4'-Trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-amino-l-fenyl-ethyl)-amide (N, 15 30 mg, 0,05 mM) , propionzuur {0,075 mM) , EDC (14 mg, 0,075 mM) , HOBT (11 mg, 0,075 mM) en triethylamine (0,03 ml, 0,21 mM) werden opgenomen in CH2CI2 (1 ml) en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatogra-20 fie (silicagel) eluerend met EtOAc/hexanen. HPLC- retentieti jd, 2,87 min; ESMS (m+1), 611; berekende Mw, 610.

De verbindingen in Tabel 5 werden bereid uit geschik-25 te uitgangsmaterialen met behulp van procedures analoog aan die voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 79. 1 1 0 2 8 1 9 2 _ _Tabel 5___

Vb.n Verbindinqsnaam HPLC-retentie-. ESMS Ber.

r. _' tijd (m+1) mol.qew.

80 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,70 597 596 .

bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-acetylamino-l-fenyl-ethyl)-_ amide 133 81 (S)-2-[(4’-trifluormethyl- 2,87 611 610 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(1-fenyl-2-propionylamino-ethyl)-amide 82 (S)-2-t(4’-trifluormethyl- 2,92 626 264 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-butyrylamino-l-fenyl-ethyl)-amide 83 (S)-2-[ (4'-trifluormethyl- 3,03 639 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-pentanoylamino-l-fenyl- __ethyl)-amide____ 8.4 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3, 10 659 3,1 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- i chinoline-6-carbonzuur-(2- benzoylamino-l-fenyl-ethyl)- amide____ 85 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,91 634 633 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-methaansulfonylamino-l-fenyl- ethyl)-amide ___ 86 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,17 710 709 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-fenyl-2-(tolueen-4- sulfonylamino)-ethyl]-amide __ 87 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,08 662 661 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-fenyl-2-(propaan-l-sulfonyl- amino)-ethyl]-amide __ 88 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,17 696 695 _bifenyl-2-carbonyl)-amino] -____ 1028192 134 chinoline-6-carbonzuur-(2-benzeensulfonylamino-l-fenyl- ethyl) -amide_________ 89 (S)-2-[(4’-trifluormethyl- 3,17 676 675 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- .

chinoline-6-carbonzuur-[2-(butaan-l-sulfonylamino)—1- fenyl-ethyl]-amide_____ 90 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,99 648 647 bifenyi-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-ethaansulfonylamino-l-fenyl- ; ethyl)-amide ____·_ ________; _

Voorbeeld 91

Bereiding van (S)-2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-benzylamino-l-5 fenyl-ethyl)-amide . P Q PhCHO, NaB (OAc) j, Λ T 9 1,2-dichloorethaan . J j[ 10 H ~ : θ' 8 " (N) 15 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(2-amino-l-fenyl-ethyl)-amide (N, . 30 mg, 0,05 mM) werd opgelost .in 1,2-dichloorethaan. Ben- : zaldehyde (0,15 mM) werd toegevoegd gevolgd door natrium-triacetoxyboorhydride (110 mg, 0,51 mM) . Het mengsel werd 20-..: 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd ge-. concentreerd, en de rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (silicagel) eluerend met EtOAc/hexa-nen.

HPLC-retentietijd, 2,75 min; ESMS . (m+1), 645; berekende 25 Mw, 644.

1 02 8 1 9 2 135

De verbindingen in Tabel 6 werden bereid uit ges.chik- ' te uitgangsmaterialen met behulp van procedures -analoog aan die voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 91.

5 _'_Tabel 6__

Vb.n Verbindingsnaam . HPLC-retentie- ESMS Bér.

r.__ tijd (m+1) mol.qew.

.92 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,77 639 63Θ bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(2-dipropylamino-l-fenyl-ethyl)- __amide_i;__;___·_.

.93 (S)-2-[{4'-trifluormethyl- 2,96 667 666 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-{2-dibutylamino-l-fenyl-ethyl)- amide ____

Voorbeeld 94

Bereiding van_(S) -2- [ (4 * -trifluormethyl-bifenyl-2- 10 carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[2-(benzyl-methyl-amino)-1-fenyl-ethyl]-amide (a) Bereiding van tussenproduct (S)-N2-benzyl-N2-methyl-l-fenyl-ethaan-1,2-diamine

>. ΤΗΓ, 7, -C

O 2. 4 M HCl/dioxanen 2HCI

(J-2b1) (G-4a) 20 (S)-(Benzyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-carba-minezuur-tert-butylester (J-2bl) kan worden bereid zoals 1028192 136 beschreven in Voorbeeld 44 (e) van PCT-octrooiaanvrage pu-blicatienr. WO 03/002533.

Aan een oplossing van (S)-(benzyl-methyl-carbamoyl)-fenyl-methyl]-carbaminezuur-tert-butylester (J-2bl, 1,0 5 mM) in THF werd LAH (0,15 g, 4 mM) in porties toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd langzaam in een waterige oplossing van NaOH (0,5 N, 50 ml) ... Het resulterende mengsel werd 3 maal geëxtraheerd met ethylacetaat (25 ml). De gecombineerde 10 ethylacetaatfracties werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd. Het product werd behandeld met 4 M HC1 in . dioxaan (4 ml) . Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel geconcentreerd en werd de rest 16 uur onder hoogvacuüm gedroogd. 15 De resulterende vaste stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.

(b) Bereiding van (S)-2-[(41-trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-[2-(benzyl-methyl-20 amino)-1-fenyl-ethyl]-amide

n EDC.HOBT. O CHS

fl X ' ΕΙ,Ν.ΟΗΑ (ΓΊ 25 &χσ"οΗ' .“T- M-W''

QTII N ; u H

(F-1a2) O ^ „XiïO .

2 HCI

30 (G_4a)

De titelverbinding werd bereid op een wijze analoog 35 aan die beschreven in Voorbeeld 1(b). HPLC-retentietijd, 2,65 min; ESMS (m+1), 660; berekende Mw, 659.

1028192 137

De verbindingen in Tabel 7 werden bereid uit geschikte uitgangsmaterialen met behulp van procedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld (lb).

5 __Tabel 7___

Vb.n Verbindinqsnaam HPLC-retentie- ESMS Ber.

r. tijd (m+1) mol.qew.

95 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,56 625 624 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(ethyl-propyl-amino)-1-fenyl- ethyl]-amide ___ 96 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,52 639 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(butyl-ethyl-amino)-1-fenyl- ethyl]-amide____ 97 (S)-2-[ (4'-trifluormethyl- 2,71 639 638 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[2-(methyl-pentyl-amino)-1- fenyl-ethyl ] -amide____ 1028192 138

Voorbeeld 98

Bereiding_van_(R) -2- [ (4 1 -trifluormethyl-bifenyl-2- carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(1-p-tolyl-ethyl)-amide 5 ?h, |τχνΧχ>Λοη η-^η· . ^

10 \ T H N EDC. HOBT, ^jEtN, [ |J H

*V . CH?CI,

Deze verbinding werd bereid op een wijze analoog aan 15 die beschreven in Voorbeeld (lb) . HPLC-retentietijd, 3,23 min; ESMS (m+1), 554; berekende Mw, 553.

De verbindingen in Tabellen 8 (a) en 8 (b) werden bereid uit geschikte uitgangsmaterialen met behulp van pro-20 cedures analoog aan die beschreven in Voorbeeld (lb).

_Tabel 8 (a) ___

Vb.n Verbindinqsnaam HPLC-retentie- ESMS Ber.

r.__ tijd__(m+1) mol.qew.

99 (R)-2-[(4'-trifluormethyl- 3,10 570 569 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-(4- _methoxy-fenyl)-ethyl]-amide_________ 100 (R)-2-[(4'-trifluormethyl- .3,09 570 569 bifenyl-2-carbónyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-(3- _methoxy-fenyl) -ethyl] -amide__'___· 101. (R)-2-[(4'-trifluormethyl- 2,78 554 553 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(1-__f enyl-propyl) -amide_' 1028192 139 102 2-[{4'-trifluormethyl- 2,40 622 621 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-(4-trifluormethyl-fenyl)- propyl]-amide ____ 103 2-[(4'-trifluormethyl- 2,33 622 621 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-(3-trifluormethyl-fenyl)- propyl]-amide____ 104 2-[ (4'-trifluormethyl- 3, 47 616 615 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-[1-(4- chloor-fenyl)-pentyl]-amide____ 105 2-[(4’-trifluormethyl- 3,23 596 595 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(1- fenyl-hexyl)-amide____ 106 2-[ (4'-trifluormethyl- 3,53 652 651 bifenyl-2-carbonyl)-amino]- chinoline-6-carbonzuur-(1- fenyl-decyl)-amide____ 107 2-[ (4'-isopropyl-bifenyl-2- 527 carbonyl)-amino]-chinoline-6- carbonzuur-(1-fenyl-propyl)- amide_____ __Tabel 8 (c)__

Vb. Verbindinqsnaam ESMS 1H NMR

nr.__(m+1)___ 108 (S)-2-[(4'-trifluormethyl- 603 NMR (400 MHz, CD3C1): δ bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 6,35 (d, 1H) , 7,05-7,65 (c, chinoline-6-carbonzuur- 15H), 7,97 (m, 1H), 8,02 (d, (fenyl-pyridin-2-yl- 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,29 (d, methyl)-amide 1H) , 8,42 (c, 1H), 8,58 (d, ____1H), 8,69 (d, 1 H) ._ 1028192 .

140 109 2-[(4'-trifluormethyl- 565 *H NMR (400 MHz, CD3C1) : δ bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 0,88 (t, 3H) , 2,00 (m, 2H), chinoline-6-carbonzuur-(1- 5,25 (m, 1H) , 7,2-7,7 (c, pyridin-2-yl-propyl)-amide 10H), 7,80 (d, 1H) , 8,02 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (c, 1H), 8,58 (d, ____1H), 8,71 (s, 1H) ._ 110 2-[(4'-trifluormethyl- 541 *H NMR (400 MHz, CD3C1) : δ bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 1,58 (d, 3H), 5,38 (c, chinoline-6-carbonzuur-(1- lH),7,2-7,7 (c, 10H), 7,94 pyridin-2-yl-ethyl)-amide (d, 2H) , 8,02 (m, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,4 (c, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,72 ____(c, 1H) ._ 111 (S)-2-[(4’-isopropyl- 578 *H NMR (400 MHz, CD3C1) : δ bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 1,16 (d, 6H) , 2,84 (m, 1H), chinoline-6-carbonzuur- 6,36 (d, 1H), 7,2-7,47 (c, (fenyl-pyridin-2-yl- 11H) , 7,53 (m, 1H) , 7,66 (m, methyl)-amide 2H) , 7,79 (m, 1H) , 8,06 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,22 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,48 (d, ___1H) , 8, 63 (d, 2H) ._ 112 (S) - 2- [ (4' -tert-butyl- 592 *H NMR (400 MHz, CD3C1) : δ bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 1,23 (d, 9H), 2,84 (m, 1H) , chinoline-6-carbonzuur- 6,36 (d, 1H), 7,2-7,47 (c, (fenyl-pyridin-2-yl- 11H), 7,53 (m, 1H) , 7,66 (m, methyl)-amide 2H) , 7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,22 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,48 (d, ___ 1H) , 8, 63 (d, 2H) ._ 1028192 5 141

Voorbeeld 113 (S)-Fenyl-({2-[(41-trifiuormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonyl}-amino)-azijnzuur-methylester

r O

A o O L*) 1 JL

jxjocftc- EDC, HOBT', 'PfjEtN, . (TjT H 10 H CH2CI2

Deze verbinding werd bereid op een wijze analoog aan die beschreven in Voorbeeld (lb). Het tussenproduct fenyl-15 glycinemethylester is commercieel verkrijgbaar. HPLC-retentietijd, 2,86 min; ESMS (m+1), 584; berekende Mw, 583.

,Voorbeeld 114 20 (S)-2-[(41-tert-Butylbifenyl-2-carbonyl)amino]chinoline-6- carbonzuur-{[(4-fluorbenzylj methylcarbamoyl]fenylmethyl}-amide a) Bereiding van tussenproduct N-(4-fluorbenzyl)form-25 amide fJQT----%iXNHCH0 30

Een oplossing van 4-fluorbenzylamine (20 g, 160 mmol) in ethylformiaat werd 4 uur verwarmd tot koken onder te-35 rugvloeikoeling. Na afkoelen werd het oplosmiddel verdampt en leverde een gele vaste stof. Wrijven met koude EtOAc leverde de titelverbinding als een witte vaste stof (17,46 1028192 142 g, 71 %). lH ' NMR (CDC13) δ 8,24 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H), 5,91 (br s, 1H), 4,42 (d, 2H).

b) Bereiding van tussenproduct (4-Fluorbenzyl)methyl-5 amine NHCHO jj^J'---NHMe 10

Een oplossing van N-(4-fluorbenzyl) formamide (17,46 g, 114 mol) in THF (100 ml) werd afgekoeld in een ijsbad 15. (0°C). Lithiumaluminiumhydride (7,2 g, 190 mmol) werd ver volgens voorzichtig onder, roeren in porties toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het reactiemengsel werd ongeveer 64 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met diethylether en wederom afgekoeld in een 20 ijsbad. Deze werd vervolgens geblust door voorzichtige druppelsgewijze toevoeging van waterige 1 N NaOH-oplossing gevolgd door verzadigde waterige Na2S04-oplossing. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd, waarbij de opgevangen vaste stof werd gewassen met diethylether. Het filtraat 25 werd geconcentreerd en leverde de titelverbinding als een heldere olie (15,2 g, 96 %) . ΧΗ NMR (CDC13) : 5 7,28 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

1-02 8 t 92 143 c) Bereiding tussenproduct van (S)-{[(4-fluorbenzyl)-methylcarbamoyl]fenylmethyl}carbamidezuur-tert-butylester JX~~ JO'" H o 10

Een oplossing van N-Boc-L-fenylglycine (H, 17,2 g, 68,5 mmol) en (4-fluorbenzyl)methylamine (10,47 g, 75,3 mmol) in CH2CI2 (550 ml) werd afgekoeld tot 0°C. Diisopro-15 pylethylamine (35,8 ml, 205 mmol) en PyBrOP (38,3 g, 82,1 mmol) werden vervolgens achtereenvolgens toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en de titelverbinding (24,5 g, 96 %) 20 werd geïsoleerd met behulp van chromatografie over silica-gel eluerend met een gradiënt van 40 % tot 60 % ethylace-taat in hexaan. *H NMR (geselecteerde signalen, CDCI3) : δ 6,02 (d, 0,3H) , 5,56 (d, 0,7H), 2,83 (s, 0,9H), 2,78 (s, 2,1H), 1,40 (s, 6,3H), 1,39 (s, 2,7H).

25 1 02 8 1 92 144 d) Bereiding van tussenproduct (S)-2-amino-N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-2-fenylaceetamidehydrochloride H O o 10

Een oplossing van HC1 in dioxaan (4 M, 100 ml) werd afgekoeld in een ijsbad en toegevoegd aan (S) — {[ fluorbenzyl)methylcarbamoyl]fenylmethyl}carbaminezuur-15 tert-butylester (9,49 g, 25,5 mmol). Het reactiemengsel werd vervolgens 5 uur geroerd, waarbij men de temperatuur liet oplopen tot kamertemperatuur gedurende deze periode. Vluchtige stoffen, waaronder HC1 en oplosmiddel, werden verdampt en leverden de titelverbinding als een witte vas-20 te stof (7,9 g, 100 %) . XH NMR (geselecteerde signalen, CDCI3) : δ 8,94 (br s, 3H) , 5,94 (br s, 0,3H), 5,82 (br s, 0,7H), 2,66 (s, 0,9H) , 2,64 (s, 2,1H).

e) Bereiding_van (S)-2-[ (4 '-tert-butylbifenyl-2- 25 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4-fluorbenzyl)- methylcarbamoyl]fenylmethyl}amide O , τ ι rrr'-i— φ °

l· Η ίί N W

H H

35

Aan een oplossing van 2-[(41-tert-butylbifenyl-2-carbonyl)amino]-chinoline-6-carbonzuur (11,0 g, 26 mmol) 1028192 145 en (S)-2-amino-N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-2-fenylaceet-amidehydrochloride (12,04 g, 39 mmol in CH2CI2 (50 ml) werd bij kamertemperatuur triethylamine (5,4 ml, 39 mmol) en N,N-dimethylaminopropylethylcarbodiimidehydrochloride 5 (7,48 g, 39 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ge durende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Vluchtige stoffen, waaronder oplosmiddel, werden onder vacuüm verdampt. De titelverbinding, een witte amorfe vaste stof (14,4 g, 82 %), werd geïsoleerd door chromatografie over 10 silicagel eluerend met een gradiënt van 40 % tot 60 % ethylacetaat in hexaan. 1H NMR (geselecteerde signalen, CDCI3) : δ 6,15 (d, 0,3H), 6,09 (d, 0,7H), 2,91 (s, 0,9H), 2,86 (s, 2,1H), 1,23 (s, 9H). MS m/z 679 (M+l).

15 De verbindingen in Tabel 9(a) werden bereid met be hulp van procedures analoog aan die hierboven beschreven voor de synthese van de verbinding van Voorbeeld 114 met behulp van geschikt gesubstitueerde uitgangsmateria- len/tussenproducten welke commercieel verkrijgbaar zijn, 20 bereid op een wijze analoog aan de werkwijzen hierboven beschreven voor andere tussenproducten, of bereid met behulp van de vakman bekende procedures.

_Tabel 9(a) __

Vb. Verbindinqsnaam Geselecteerde 1H ESMS

nr. NMR-siqnalen (CD- (m+l) ___CI3I__ 115 (R) -2-[(4'-benzyloxybifenyl-2- 5,01 (s, 2H); 5,4 578 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- (m, 1H); 1,65 (d, __(1-fenyl-ethyl) amide__3H_)__ 116 (S)-2-[(4'-benzyloxybifenyl-2- 5,0 (s, 2H) 641 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- __(fenyl-pyridin-2-ylmethyl)amide___ 117 (S)-2-[(4'-benzyloxybifenyl-2- 5,01 (s, 2H); 649 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,13 (m, 1H); (isopropyl-carbamoylfenylmethyl)amide 1,18 (d, 3H) ; ___]__1,07 (d, 3H)__ 1028192 146 118 (S)—3—[2—({2—[(4'-benzyloxybifenyl-2- 5,06 (s, 2H) ; 769 amino]chinoline-6-carbonyl}amino)-2- 5,00 (m, 2H) ; fenyl-acetylamino]propionzuurbenzyl- 3,55, (m, 1H) ; ester 3,50 (m, 1H); __2,57 (m, 2H)__ 119 (R)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 2,84 (m, 1H); 514 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,62 (d, 3H) ; (1-fenyl-ethyl)amide 1,14 (d, 6H) 120 (S)-2-[ (4'-isopropylbifenyl-2- 2,84 (τη, 1H) ; 577 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,16 (d, 6H) (fenyl-pyridin-2-ylmethyl)amide __ 121 (S)-2-[ (4'-isopropylbifenyl-2- 543 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- (carbamoylfenylmethyl)amide __ 122 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 5,03 (s, 2H); 705 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,83 (m, 1H) ; (isopropyl-carbamoylfenylmethyl)amide__1,13 (d, 6H)__.

123 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 5,51 (d, 1H); 599 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,84 (m, 1H) ; (tert-butyl-carbamoylfenylmethyl)amide 1,31 (s, 9H); ___1,15 (d, 6H)__ 124 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 6,13 (d, 0,3H); 647 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,09 (d, 0,7H); [(benzylmethylcarbamoyl)fenylmethyl]- 2,89 (s, 0,9H); amide 2,85 (s, 2,1H); _ 1,13 (d, 6H)__ 125 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 6,15 (d, 0,3H); carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,10 (d, 0,7H); {[(4-fluor-benzyl)methylcarbamoyl]- 2,93 (s, 0,9H); fenylmethyl)amide 2,88 (s, 2,1H); ___1,18 (d, 6H)__ 126 3-[2-({2-[(41-isopropylbifenyl-2- 5,55 (d, 1H); 705 carbonyl)amino)chinoline-6-carbonyl}- 5,04 (s, 2H) ; amino)-2-fenyl-acetylamino]propion- 1,13 (d, 6H) zuurbenzylester___ 127 (S)-2-[(41-methylbifenyl-2-carbonyl)- 6,36 (d, 1H); 549 __amino] chinoline-6-carbonzuur-__2,31 (s, 3H)__ 1028192 147 (fenylpyridin-2-ylmethyl)amide 128 (S)-2-[(4'-methylbifenyl-2-carbonyl)- 6,13 (d, 0,3H); 637 amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 6,08 (d, 0,7H); fluorbenzyl)-methylcarbamoyl]fenyl- 2,90 (s, 0,9H); methyl}amide 2,86 (s, 2,1H); __2,30 (s, 3H)__ 129 (S)-2-[(4'-methylbifenyl-2-carbonyl)- 6,00 (d, 1H) ; 623 amino]chinoline-6-carbonzuur-[(4- 4,24 (m, 2H) ; fluorbenzyl-carbamoyl)fenylmethyl]- 2,24 (s, 3H) amide___ 130 (S)-2-[(4'-methylbifenyl-2-carbonyl)- 6,12 (d, 1H) ; 620 amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,24 (s, 3H); [(methylpyridin-2-yl-methylcarbamoyl)- 2,98 (s, 2,1H); fenylmethyl] amide__2,94 (s, 0, 9H)__ 131 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 5,65 (d, 1H) ; 651 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,42 (s,H); 2,85 t(4-fluorbenzylcarbamoyl)fenylmethyl]- (m, 1H); 1,15 (d, amide__6H)__ 132 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 6,12 (m, 1H) ; 648 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,00 (s, 3H) ; [(methyl-pyridin-2-ylmethylcarbamoyl)- 2,83 (m, 1H) ; fenylmethyl] amide__1,14 (d, 6H) ;__ 133 (S)-2-[(4'-isopropylbifenyl-2- 5,96 (d, 1H); 634 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,32 (m, 2H) ; {fenyl-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]- 2,72 {m, 1H) ; methyl}amide__1,03 (m, 6H)__ 134 (S)-2-[ (4'-tert-butylbifenyl-2- 6,15 (d, 0,3H); 679 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,09 (d, 0,7H); {[(4-fluor-benzyl)methylcarbamoyl]- 2,91 (s, 0,9H); fenylmethyl}amide 2,86 (s, 2,1H); __1,23 (s, 9H)____ 135 (S)-2-[ (4'-tert-butylbifenyl-2- 5,65 (d, 1H); 665 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,43 (m, 2H) ; [(4-fluor- 1,23 (s, )H) benzylcarbamoyl)fenylmethyl]amide___ 136 (S)-2-[(4'-tert-butylbifenyl-2- 6,11 (m, 1H); 662 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,01 (0,9H); 2,99_ 1028192 148 [(methylpyridin-2- (2,1H); 1,21 (s, ylmethylcarbamoyl)fenylmethyl]amide 9H) 137 (S)-2-[(4'-tert-butylbifenyl-2- 5,93 (d, 1H); 648 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,36 (m, 2H) ; {fenyl-[(pyridin-2- 1,12 (s, )H) ylmethyl)carbamoyl]methyl}amide __ 138 (R)-2-[(4'-tert-butylbifenyl-2- 6,40 (d, 1H); 528 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 5,38 (m, 1H) ; (1-fenyl-ethyl)amide 1,64 (d,H); 1,23 ___(s, 9H)__ 139 (S)-2-[(4'-tert-butylbifenyl-2- 6,35 (d, 1H); 591 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,23 (s, 9H) (fenyl-pyridin-2-ylmethyl)amide _·_ 140 (S)-2-[ (4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)- 6,13 (d, 0,3H); 651 amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 6,08 (d, 0,7H); fluorbenzyl)methylcarbamoyl]fenyl- 2,88 (s, 0,9H); methyl}amide 2,85 (s, 2,1H); 2,58 (q, 2H); __1,14 (t, 3H)__ 141 (S)-2-[(4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)- 5,74 (d, 1H) ; 637 amino]chinoline-6-carbonzuur-[(4- 4,39 (d, 2H) ; fluorbenzyl-carbamoyl)fenylmethyl]- 2,58 (q, 2H); amide_ 1,14 (t, 3H)__ 142 (S)-2-[(4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)- 6,11 (m, 1H); 634 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,03 (s, 0,9H); [ (methylpyridin-2-yl- 3,00 (s., 2,1H); methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide 2,59 (q, 2H) ; __1,15 (t, 3H)__ 143 (S)-2-[(4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)- 5,76 (d, 1H); 620 amino]chinoline-6-carbonzuur-{fenyl- 4,63 (d, 1H) ; [(pyridin-2-ylmethylcarbamoyl]- 4,47 (d, 1H); methyljamide 2,58 (q, 2H); __1,14 (t, 3H)__ 144 (S)-2-[(4'-ethylbifenyl-2-carbonyl)- 6,35 (d, 1H) ; 563 amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,60 (q, 2H); (fenylpyridin-2-yl-methyl) amide__1,14 (t, 3H)__ 145 2- [ (4 1 -ethylbifenyl-2-carbonyl) -__6,48 (d, 1H) ; 562_ 1028192 araino]chinoline-6-carbonzuur- 2,60 (q, 2H) ; 149 benzhydrylamide 1,15 (t, 3H) 146 (S)-2-[(4'-propylbifenyl-2-carbonyl)- 6,13 (d, 0,3H); 665 amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 6,08 (d, 0,7H); fluorbenzyl)-methylcarbamoyl]fenyl- 2,90 (s, 0,9H); methyl}amide 2,85 (s, 2,1H); 2.52 (t, 2H); 1.52 (m, 2H); __0,76 (t, 3H)_._ 147 (S)-2-[(4'-propylbifenyl-2-carbonyl)- 5,92 (d, 1H) ; 651 amino]chinoline-6~carbonzuur-[(4- 4,30 (m, 2H) ; fluorbenzyl-carbamoyl)fenylmethyl]- 2,50 (t, 2H) ; amide 1,52 (m, 2H); __._ 0,77 (t, 3H)__ 148 (S)-2-[(4'-propylbifenyl-2-carbonyl)- 6,12 (m, lh, 3,03 648 amino]chinoline-6-carbonzuur- (s, 0,9H); 3,00 [(methylpyridin-2-yl- (s, 2,1H); 2,53 methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide (t, 2H) ; 1,53 (m, _ 2H); 0,76 (t, 3H)__ 149 (S)-2-[ (4'-propylbifenyl-2-carbonyl) - 6,36 (d, 1H); 577 amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,54 (t, 2H) ; (fenylpyridin-2-yl-methyl)amide 1,53 (m, 2H); ___0,78 (t, 3H)__ 150 (S)-2-[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl) - 6,14 (d, 0,3H); 653 amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 6,08 (d, 0,7H); fluorbenzyl)-methylcarbamoyl]fenyl- 3,74 (s, 3H) ; methyl}amide 2,90 (s, 0,9H); __2,86 (s, 2,1H)__ 151 (S)-2-[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl)- 5,70 (d, 1H); 639 amino]chinoline-6-carbonzuur-[(4- 4,41 (d, 2H) ; fluorbenzyl-carbamoyl)fenylmethyl]- 3,74 (s, 3H) amide __ 152 (S)-2-[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,12 (m, 1H); 636 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,75 (s, 3H); [(methylpyridin-2-yl- 3,03 (s, 0,9H); _methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide__3,00 (s, 2,1H)__ 153 (S)—2—[(4'-methoxybifenyl-2-carbonyl) - 6,35 (d, 1H); 565 1028192 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,75 (s, 3H) 150 __(fenylpyridin-2-yl-methyl)amide___ 154 (S)-2-[(4'-benzyloxybifenyl-2- 5,67 (d, lh, 5,00 715 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- (s, 2H); 4,43 (m, [(4-fluor- 2H) benzylcarbamoyl)fenylmethyl]amide __ 155 (S)-2-[(4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,14 (d, 0,3H); 667 amino]chinoline-6-carbonzuur-{[(4- 6,08 (d, 0,7H); fluorbenzyl)-methylcarbamoyl]fenyl- 3,83 (m, 2H) ; methyl}amide 2,81 (s, 2,1H); 2,72 (0,9H); 1,22 ___(t, 3H)__ 156 (S)-2- [(4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)- 5,65 (d, 1H) ; 653 amino]chinoline-6-carbonzuur-[(4- 4,44 (m, 2H) ; fluorbenzyl-carbamoyl)fenylmethyl]amide 3,98 (q, 2H) ; ____1,34 (t, 3H)__ 157 (S)-2-[(4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,12 (m, 1H) ; 650 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,93 (m, 2H) ; [(methylpyridin-2-yl- 2,99 (s, 2,1H); methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide 2,97 (s, 0,9H); __1,29 (t, 3H)__ 158 (S)-2-[ (4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,36 (d, 1H) ; 579 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,94 (q, 2H); (fenylpyridin-2-yl-methyl) amide__1,32 (t, 3H)__ 159 (S)-2-[ (4'-ethoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,49 (d, 1H) ; 578 amino]chinoline-6-carbonzuur- 3,97 (q, 2H) ; benzhydrylamide 1,34 (t, 3H) _ 160 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,14 (d, 0,3); 681 carbonyl)-amino)chinoline-6-carbonzuur- 6,08 (0,7H); 4,48 {[(4-fluorbenzyl)- (m, 1H); 2,83 (s, methylcarbamoyl]fenylmethyl)amide 2,1H); 2,77 (s, 0,9H) ; 1,23 (d, ___6H)__ 161 (S)-2-[ (4'-isopropoxybifenyl-2- 5,84 (d, 1H); 667 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,47 (m, 1H) ; [(4-fluorbenzyl- 4,35 (m, 2H) ; carbamoyl)fenylmethyl]amide 1,24 (d, 6H) _ 1028192 151 162 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,13 (m, 1H); 664 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,40 (m, 1H) [(methylpyridin-2-yl-methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide 163 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,12 (m, 1H); 731 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,48 (m, 1H) ; {[methyl(4-trifluormethylbenzyl)- 2,94 (s, 0,9H); carbamoyl]fenylmethyl)amide 2,91 (s, 2,1H); ___1,22 (d, 1H)__ 164 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 5,84 (d, 1H); 717 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,23 (d, 6H) [fenyl(4-trifluormethylbenzyl- carbamoyl)methyl]amide __ 165 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,09 (m, 1H) ; 699 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,71 (m, 2H) ; { [ (5-chloor-pyridin-2-ylmethyl)- 4,48 (m, 1H) ; methylcarbamoyl]-fenylmethyl}amide 3,01 (s, 0,9H); 3,00 (s, 2,1H); __1,24 (m, 6H)__ 166 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 5,75 (d, 1H); 685 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,23 (d, 6H) {[(5-chloor-pyridin-2- ylmethyl)carbamoyl]fenylmethyl}amide _ 167 (S)-2-[(41-isopropoxybifenyl-2- 6,13 (d, 0,7H); 732 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,06 (0,3H); 4,46 {[methyl(5-trifluormethylpyridin-2- (m, 1H) ; 3,04 (s, ylmethyl)carbamoyl]fenylmethyl}amide 3H) ; 1,22 (d, 6H)__ 168 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 5,77 (d, 1H) ; 718 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,72 (dd, 1H) ; {fenyl[(5-trifluormethylpyridin-2- 4,60 (dd, 1H) ; ylmethyl)carbamoyl[methyl]amide 4,48 (m, 1H) ; ___1,23 (d, 6H)__ 169 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,35 (d, 1H) ; 593 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,45 (m, 1H) ; __(fenyl-pyridin-2-ylmethyl) amide__1,23 (d, 6H)__ 170 2-[(4'-isopropoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,50 (d, 1H) ; 592 __amino] chinoline-6-carbonzuur-__4,49 (m, 1H) ;__ 1028192 152 benzhydrylamide 1,23 (d, 6H) 171 (S)-2-[(4'-tert-butoxybifenyl-2- 6,13 (d, 0,3H); 695 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,09 (d, 0,7H); {[(4-fluorbenzyl)- 2,90 (s, 0,9H); methylcarbamoyl]fenylmethyl}amide 2,86 (s, 2,1H); ___1,13 (s, 9H)__ 172 (S)-2-[ (4'-tert-butoxybifenyl-2- 5,88 (d, 1H); 681 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 4,36 (m, 2H) ; [(4-fluorbenzyl- 1,14 (s, 9H) carbamoyl)fenylmethyl]amide __ 173 (S)-2-[(4'-tert-butoxybifenyl-2- 2,99 (s, 2,1H); 678 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,11 (s, 9H) [(methylpyridin-2-yl- methylcarbamoyl)fenylmethyl]amide___ 174 (S)-2-[(4'-isopropoxybifenyl-2- 6,37 (d, 1H) ; 607 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,14 (s, 9H) (fenyl-pyridin-2-yl-methyl)amide __ 175 2-[(4'-tert-butoxybifenyl-2-carbonyl)- 6,50 (d, 1H) ; 606 amino]chinoline-6-carbonzuur- 1,15 (s, 9H) benzhydrylamide___ 176 (S)-2-[(4'-methylsulfanylbifenyl-2- 6,14 (d, 0,3H); 669 carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- 6,09 (d, 0,7H); {[(4-fluorbenzyl)methylcarbamoyl]- 2,91 (s, 0,9H); fenylmethyl)amide 2,86 (s, 2,1H); __2,41 (s, 3H)__ 177 (S)-2-[(4'-tert-butylbifenyl-2- 5,58 (d, 1H); 571 carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur- 2,86 (d, 3H); (methyl-carbamoylfenylmethyl) amide__1,23 (s, 9H)___ 178 (R)-2-(2-cyclopentylbenzoylamino)- 6,41 (d, 1H) ; 464 chinoline-6-carbonzuur-(1-fenylethyl)- 5,35 (m, 1H) ; amide 3,41 (m, 1H); ___1,61*(d, 3H)__ 179 (S)-2-(2-cyclopentylbenzoylamino)- (CD3OD) 8,43 (m, 493 chinoline-6-carbonzuur-(carbamoyl- 2H); 5,71 (s, fenylmethyl)-amide 1H) ; 3,38 (m, __1H) ;__ 180 (S)-2-(2-cyclopentylbenzoylamino)- 5,65 (d, 1H) ; 535_ 1028192 chinoline-6-carbonzuur- 5,59 (d, 1H) ; 153 (isopropylcarbamoyl-fenylmethyl)amide 4,00 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H); 1,07 (d, 3H); __0,98 (d, 3H)__ 181 (R)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 6,48 (d, 1H) ; 478 chinoline-6-carbonzuur-(1- 5,40 (m, 1H); fenylethyl)amide 3,04 (m, 1H); __1,65 (d, 3H)__ 182 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 5,75 (d, 1H) ; 507 chinoline-6-carbonzuur- 3,01 (m, 1H) __(carbamoylfenylmethyl)-amide___ 183 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 5,61 (d, 1H) ; 549 chinoline-6-carbonzuur- 4,15 (m, 1H); (isopropylcarbamoyl-fenylmethyl)amide 3,07 (m, 1H); 1,20 (d, 3H); __1,09 (d, 3H)__ 184 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 5,69 (d, 1H); 563 chinoline-6-carbonzuur-(tert- 3,07 (m, 1H) ; butylcarbamoyl-fenylmethyl)amide 1,31 (s, 9H)__ 185 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 6,10 (d, 0,5H); 549 chinoline-6-carbonzuur-[(ethylmethyl- 6,06 (d, 0,5H); carbamoyl)-fenylmethyl]-amide 3,06 (m, 1H) ; 3,01 (s, 1,5H); 2,93 (s, 1,5H); 1,15 (t, 1,5H); __0,97 (t, 1,5)__ 186 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 6,18 (d, 0,3H); 611 chinoline-6-carbonzuur- 6,14 (d, 0,7H); [(benzylmethylcarbamoyl)-fenylmethyl]- 3,07 (m, 1H); amide 2,95 (s, 0,9H); __2,89 (s, 2,1 H)__ 187 3-(2-{[2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 5,56 (d, 1H) ; 669 chinoline-6-carbonyl]amino}-2- 5,05 (s, 2H) ; fenylacetylamino)- 3,55 (m, 2H) ; propionzuurbenzylester 3,04 (m, 1H) ; _I 2,56 (m, 2H)__ 1028192 154 188 (S)-2-(2-cyclohexylbenzoylamino)- 6,40 (d, 1H); 541 chinoline-6-carbonzuur-(fenylpyridin-2- 3,08 (m, 1H) __yl-methyl)amide___ 189 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methoxy- 6,36 (d, 2H); 622 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 3,81 (s, 3H); (s, carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)- 9H) amide 190 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methoxy- 3,81 (s, 3H); 710 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,90 (s, 0,9H); carbonzuur-][(4-fluor-benzyl)-methyl- 2,86 (s, 1,9H); carbamoyl]-fenyl-methyl}-amide 1,15 (s, 9H)__ 191 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methoxy- 3,40 (s, 3H); 692 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 3,03 (s, 0,9H); carbonzuur-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl- 1,15 (s, 9H) carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide___ 192 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methoxy- 4,47 (m, 2H) ; 678 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 3,83 (s, 3H); carbonzuur-{fenyl-[(pyridin-2- 1,16 (s, 9H) ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-amide___ 193 'PF-02589043: (S)-2-[(4'-tert-butyl-6- 4,42 (m, 2H) ; 695 methoxy-bifenyl-2-carbonyl)-amino]- 3,81 (s, 3H) ; chinoline-6-carbonzuur-[(4-fluor- 1,16 (s, 9H) benzylcarbamoyl)-fenyl-methyl]-amide___ 194 (S)-2- [ (6-methoxy-4'-methyl-bifenyl-2- 3,77 (s, 3H); 667 carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,88 (s, 0,9H); carbonzuur-][(4-fluor-benzyl)-methyl- 2,86 (s, 1,9H); carbamoyl]-fenyl-methyl}-amide 2,26 (s, 3H)__ 195 (S)-2-[ (6-methyl-4'-trifluormethyl- 6,11 (m, 1H); 688 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 3,02 (s, 1,2H); carbonzuur-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl- 3,00 (s, 2,8H) carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide __ 196 (S)-2-[(6-methyl-4'-trifluormethyl- 6,36 (d, 1H); 617 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,03 (s, 3H) carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)- amide _ 197 (R)-2-[(6-methyl-4'-trifluormethyl- 5,34 dq, 1H) ; 554 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,15 (s, 3H)__ 10281§2 carbonzuur-(1-fenyl-ethyl)-amide___ 155 198 (S)-2-[(6-methyl-4'-trifluormethyl- 6,10 (m, 1H) ; 705 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,75 (m, 2H); carbonzuur{[(4-fluor-benzyl)-methyl- 2,90 (s, 1,1H); carbamoyl] -fenyl-methyl} -amide__2,86 (s, 2, 9H)__ 199 (R)-2-[(4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 6,35 (d, 1H); 605 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,21 (s, 3H); carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)- 1,78 (s, 9H) amide __ 200 (R)-2-[(4'-isopropyl-6-methyl-bifenyl- 6,37 (d, 1H) ; 591 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,20 (s, 3H) ; carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)- 1,10 (d, 6H) amide___ 201 'PF-02378810: (R)-2-[(6,4'-dimethyl- 6,35 (d, 1H); 563 bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,30 (s, 3H) ; carbonzuur-(fenyl-pyridin-2-yl-methyl)- 2,18 (s, 3H) amide __ 202 (S)-2-[(41-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 6,12 (m, 1H) ; 676 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,76 (m, 2H) ; carbonzuur-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl- 3,01 (s, 1,2H); carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide 2,99 (s, 1,8H); 2.19 (s, 3H); __1,16 (s, 9H)__ 203 (S)-2-[(4'-isopropyl-6-methyl-bifenyl- 6,12 (m, 1H) ; 663 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,74 (m, 2H); carbonzuur-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl- 3,02 (s, 0,9H); carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide 2,99 (s, 2,1H); 2.20 (s, 3H); ___1,08 (d, 6H)__ 204 (S)-2-[(6,4'-dimethyl-bifenyl-2- 6,14 (m, 1H); 634 carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,78 (m, 2H); carbonzuur-[(methyl-pyridin-2-ylmethyl- 3,01 (s, 1H) ; carbamoyl)-fenyl-methyl]-amide 3,00 (s, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; __2,17 (s, 3H)__ 205 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 6,13 (d, 0,25H); 693 2-carbonyl) -amino] -chinoline-6-__6, 08 (d, 0, 75H) ;__ 1028192 156 carbonzuur-{[(4-fluor-benzyl)-methyl- 2,90 (s, 0,75H); carbamoyl]-fenyl-methyl}-amide 2,85 (s, 2,5H) 206 (S)-2-[(4'-isopropyl-6-methyl-bifenyl- 6,14 (d, 0,25H); 679 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 6,08 (d, 0,75H); carbonzuur{[(4-fluor-benzyl)-methyl- 4,6 (s, 2H); 2,87 carbamoyl]-fenyl-methyl}-amide (s, 0,75H); 2,85 (s, 2,25H); 2,18 ___(s, 3H)__ 207 (S)— 2 —[(6,4'-dimethyl-bifenyl-2- 6,05 (m, 1H); 4,5 651 carbonyl)-amino]-chinoline-6- (m, 2H) ; 2,90 (s, carbonzuur-{[(4-fluor-benzyl)-methyl- 1H); 2,86 (s, 2H) carbamoyl]-fenyl-methyl}-amide __ 208 (R)-2-[(4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 5,11 (dt, 1H) ; 556 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,21 (s, 3H) ; carbonzuur(1-fenyl-propyl)-amide 1,17 (s, 9H) 209 (R)-2-[(4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 5,37 (m, 1H) ; 210 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 2,21 (s, 3H); carbonzuur(1-fenyl-ethyl)-amide 1,63 (d, 3H); __1,17 (s, 9H)__ 210 (S)-2-[(4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 5,82 (d, 1H) ; 679 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,36 (d, 2H); carbonzuur-[(4-fluor-benzylcarbamoyl)- 2,20 (s, 1H) ; fenyl-methyl] -amide__1,17 (s, 9H)__ 211 (S)-2-[(6,4'-dimethyl-bifenyl-2- 5,78 (d, 1H); 620 carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,69 (dd, 1H); carbonzuur{fenyl-[(pyridin-2-ylmethyl)- 4,52 (dd, 1,2H); carbamoyl]-methyl}-amide 2,29 (s, 3H); __2,17 (s, 3H)__ 212 (S)-2-[(6,4'-dimethyl-bifenyl-2- 5,79 (d, 1H) ; 637 carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,36 (d, 2H); carbonzuur-[(4-fluor-benzylcarbamoyl)- 2,28 (s, 3H) ; fenyl-methyl]-amide 2,16 (s, 3H)__ 213 (S)-2-[(4'-isopropyl-6-methyl-bifenyl- 5,71 (d, 1H) ; 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,41 (d, 2H); carbonzuur[(4-fluor-benzylcarbamoyl) - 2,20 (s, 3H); fenyl-methyl]-amide 1,11 (d, 6H)__ 214 (S)-2-[ (41-isopropyl-6-methyl-bifenyl- 5,77 (d, 1H); 648 1028192 157 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,65 (dd, 1H); carbonzuur{fenyl-[(pyridin-2-ylmethyl)- 4,50 (dd, 1H); carbamoyl]-methyl}-amide 2,21 (s, 3H); __1,16 (s, 6H)__ 215 (S)-2- [ (4'-tert-butyl-6-methyl-bifenyl- 5,78 (d, 1H) ; 662 2-carbonyl)-amino]-chinoline-6- 4,66 (dd, 1H) ; carbonzuur{fenyl-[(pyridin-2-ylmethyl)- 4,50 (dd, 1H); carbamoyl]-methyl)-amide 2,21 (s, 3H); _11,17 (s, 9H) _

Vaste amorfe dispersieformulerinqen MTPI-dispersievoorbeelden 5

Formuleringsvoorbeeld 1

De volgende werkwijze werd toegepast om een ge-sproeidroogde vaste amorfe dispersie te vormen, die 25 10 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 1 ("Voorbeeld 1") en 75 gew.% HPMCAS-HG (hydroxypropylmethylcelluloseace-taatsuccinaat, AQUAT-HG, verkrijgbaar bij Shin Etsu, Tokio, Japan) bevatte. Ten eerste werd een sproeioplossing gevormd die 1,25 gew.% Verbinding 1, 3,75 gew.% HPMCAS-HG

15 en 95 gew.% aceton bevatte, als volgt. Verbinding 1 en aceton werden gecombineerd in een houder en ongeveer 2 uur gemengd, waarbij men de verbinding liet oplossen. Vervolgens werd HPMCAS-HG direct aan dit mengsel toegevoegd, en werd dit mengsel een additionele 2 uur geroerd. Dit meng-20 sel werd vervolgens door een filter gevoerd met een zeef-grootte van 200 μτη, waarbij aldus de sproeioplossing werd gevormd.

De sproeioplossing werd gepompt met behulp van een hogedrukpomp naar een sproeidroger (een Niro-type XP 25 draagbare sproeidroger met een vloeistof-voedingsprocesvat ("PSD-1"), uitgerust met een drukspuitstuk (Spraying System Pressure Nozzle and Body) (SK 72-16). De PSD-1 werd uitgerust met een 9-inch kameruitbreiding. De kameruit- 1028192 158 breiding werd toegevoegd aan de sproeidroger om de verticale lengte van de droger te vergroten. De sproeidroger werd ook uitgerust met een 316 roestvrijstalen cirkelvormige diffundeerplaat met 1/16-inch geboorde gaten, met een 5 1 % open oppervlak. Dit kleine open oppervlak richtte te stroom van het drooggas om productrecirculatie binnen de sproeidroger te minimaliseren. Het spuitstuk zat gelijk met de diffundeerplaat tijdens bedrijf. De sproeioplossing werd aan het spuitstuk afgeleverd met ongeveer 190 g/min 10 bij een druk van 140 psig. De pomp werd gevolgd door een pulsatiedemper om pulsatie aan het spuitstuk te minimaliseren. Drooggas (b.v. stikstof) werd aan de diffundeer-plaat geleverd met een debiet van 1800 g/min, en een in-laattemperatuur van 105°C. Het verdampte oplosmiddel en 15 nat drooggas verliet de sproeidroger bij een temperatuur van 45°C. De gesproeidroogde vaste amorfe dispersie gevormd met behulp van deze werkwijze werd opgevangen in een cycloon, vervolgens nagedroogd met behulp van een Gruen-berg enkelvoudige-doorgang convectieschoteldroger werkend 20 bij 40°C gedurende 4 uur. De eigenschappen van de dispersie na secundair drogen waren als volgt: __Formuleringstabel 1_ _Bulkeigenschappen (na secundair drogen_Waarde_ _Bulk specifiek volume (cc/g)__4,9_ _Getikt specifiek volume (cc/g)__2,9_ _Hausner-verhouding _1,7_ _Gemiddelde deeltjesdiameter (μιη)__35_ _Dio, Dso/ D90 (μπι)__12, 31, 62 _Spanwijdte (D90-D10)/D50_1^6_ _Rest aceton (voor secundair drogen) 2,1 %_ * 10 vol% van de deeltjes hebben een diameter die kleiner is dan D10; 50 vol% van de deeltjes hebben een diameter die kleiner is dan D50, en 90 vol% van de deeltjes heb-ben een diameter die kleiner is dan D90._ 25 Formuleringsvoorbeeld 2 1028192 159

Een vaste amorfe dispersie van 25 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 1 ("Verbinding 1") en 75 gew.% HPM-CAS-HG werd ook bereid met behulp van een "mi-5 ni"sproeidroger. Een sproeioplossing werd bereid door 25 mg Verbinding 1 en 75 mg HPMCAS op te lossen in 20 g ace-ton. De minisproeidroger bestond uit een atomiseerapparaat in de bovenkamp van een verticaal georiënteerde roestvrijstalen pijp met een diameter van 11 cm. Het atomiseerappa-10 raat was een 2-fluïdumstraalpijp (Spraying Systems Co. 1650 fluïde kap en 64 luchtkap), waar het atomiseergas stikstof was, afgeleverd aan het spuitstuk bij 70°C en een debiet van 15 g/min, en de te sproeidrogen oplossing werd afgeleverd aan het spuitstuk bij kamertemperatuur en een 15 debiet van 1,3 ml/min met behulp van een plunjerpomp. Fil-terpapier met een ondersteunende zeef werd geklemd aan het bodemeinde van de pijp om het vaste gesproeidroogde materiaal op te vangen en de stikstof en verdampt oplosmiddel te laten ontsnappen.

20

Formuleringsvoorbeeld 3

De volgende werkwijze werd toegepast om een gesproeidroogde vaste amorfe dispersie te vormen, die 25 25 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 135 ("Verbinding 135") en 75 gew.% HPMCAS-HG bevatte. Ten eerste werd een sproeioplossing gevormd die 9,89 g Verbinding 135, 29,67 g HPMCAS-HG en 525,58 g aceton bevatte. De sproeioplossing werd toegevoegd aan een tank en op druk gebracht met be-30 hulp van gecomprimeerde stikstof om de oplossing door een druk-wervelatomiseerapparaa.t (Schlick #2 drukspuitstuk) te laten gaan, gelokaliseerd in een sproeidroogkamer.

De sproeidroogkamer bestond uit drie secties: een topsectie, een rechte-zijde sectie, en een conussectie. De 35 topsectie had een diameter van 10, 875 inch (27,6 cm), en was uitgerust met een drooggasinlaat en een sproeioplos-singsinlaat. De topsectie bevatte ook een bovenste geper- 160 foreerde plaat en een onderste geperforeerde plaat voor het dispergeren van het drooggas binnen de sproeidroogkamer. De bovenste geperforeerde plaat strekte zich uit over de diameter van de topsectie en vormde een bovenste kamer 5 in de topsectie van de sproeidroogkamer. De bovenste geperforeerde plaat bevatte 0,0625 inch (0,16 cm) diameter gaten met een gelijkmatige tussenruimte van 0,5 inch (1,27 cm). De onderste geperforeerde plaat strekte zich uit over de diameter van de topsectie van de sproeidroogkamer en 10 vormde een onderste kamer van de topsectie van de sproeidroogkamer. De onderste geperforeerde plaat bevatte 0,0625 inch (0,16 cm) diameter gaten met een gelijkmatige tussenruimte van 0,25 inch (0,64 cm). Het drooggas kwam de bovenste kamer in de topsectie binnen door de drooggasin-15 laat en ging vervolgens door de gaten in de bovenste geperforeerde plaat. Het drooggas kwam vervolgens de onderste kamer binnen en ging door de gaten in de onderste geperforeerde plaat. Het drooggas kwam vervolgens de rechte-zijde sectie van de sproeidroogkamer binnen.

20 De sproeioplossing werd gevoed aan de sproeidroogka mer door de sproeioplossingsinlaat. Het druk-zwenkatomi-seerapparaat werd gelijk met de boven van de onderste geperforeerde plaat gemonteerd. De sproeioplossing werd vervolgens in de rechte-zijde sectie van de sproeidroogkamer 25 gesproeid. De rechte-zijde sectie had een diameter van 10,5 inch (26,7 cm) en een lengte van 31,75 inch (80,6 cm). Het debiet van drooggas en sproeioplossing werden zodanig gekozen dat de geatomiseerde sproeioplossing voldoende droog was op het tijdstip dat deze de wanden van de 30 rechte-zijde sectie bereikte dat dit niet aan de wanden kleefde.

De aldus gevormde vaste deeltjes werden opgevangen in de conussectie van de sproeidroogkamer. De conussectie had een hoek van 58 graden. De diameter van de conussectie aan 35 de top was 10,5 inch (26,7 cm), en de afstand van de top van de conussectie naar de bodem was 8,625 inch (21,9 cm).

1028192 161

Aan de bodem van de conussectie was een 1-inch (2,54 cm) diameter uitlaatpoort.

De gesproeidroogde deeltjes, verdampt oplosmiddel, en drooggas werden uit de sproeidroogkamer verwijderd door de 5 uitlaatpoort en gezonden naar een cycloonscheider waar de gesproeidroogde deeltjes werden opgevangen. Het verdampte oplosmiddel en drooggas werden vervolgens gezonden naar een filter voor verwijdering van alle overblijvende deeltjes voorafgaande aan ontladen.

10 Om de gesproeidroogde dispersie te vormen, werd de sproeioplossing afgeleverd aan het spuitstuk bij een druk van ongeveer 140 psi en met een debiet van ongeveer 37 g/min. Drooggas (stikstof) kwam de sproeidroogkamer binnen met een debiet van ongeveer 425 g/min en een inlaattempe-15 ratuur van ongeveer 111°C. Het verdampte oplosmiddel en drooggas verlieten de sproeidroger bij een temperatuur van 45°C. De resulterende vaste amorfe dispersie werd opgevangen in een cycloon.

20 Formuleringsvoorbeeld 4

Een vaste amorfe dispersie van 25 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 135 ("Verbinding 135") en 75 gew.% HPMCAS-HG werd ook bereid met behulp van een "mi-25 ni"sproeidroger met behulp van de procedures beschreven voor de dispersie van Formuleringsvoorbeeld 2 met de volgende uitzonderingen. De sproeioplossing werd bereid door 20 mg Verbinding 135 en 60 mg HPMCAS op te lossen in 8 g aceton. Het atomiseergas was stikstof afgeleverd aan het 30 spuitstuk bij 70°C en een debiet van ongeveer 8 gm/min, en de te sproeidrogen oplossing werd afgeleverd aan het spuitstuk bij kamertemperatuur en een debiet van 0,65 ml/min met behulp van een plunjerpomp. Filterpapier met een ondersteunende zeef werd aan het bodemeinde van de 35 pijp geklemd om het vaste gesproeidroogde materiaal op te vangen en de stikstof en het verdampte oplosmiddel te laten ontsnappen.

1028192 162

Formuleringsvoorbeeld 5

Een gesproeidroogde vaste amorfe dispersie die 25 5 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 114 ("Verbinding 114") en 75 gew.% HPMCAS-HG bevatte werd gevormd met behulp van de procedures geschetst in Formuleringsvoorbeeld 3 met de volgende uitzonderingen. De sproeidroogoplossing werd gevormd bevattende 10,897 g Verbinding 114, 32,7 g 10 HPMCAS, en 579,26 g aceton. De sproeioplossing werd toegevoegd aan een tank en op druk gebracht met behulp van gecomprimeerde stikstof om de oplossing door een druk-zwenkatomiseerapparaat (Schlick #2 drukspuitstuk) te voeren, gelokaliseerd in de sproeidroogkamer, zoals hierboven 15 beschreven voor Formuleringsvoorbeeld 3.

Om de gesproeidroogde vaste stof amorf te vormen, werd de sproeioplossing afgeleverd aan het spuitstuk bij een druk van ongeveer 150 psi, en bij een debiet van ongeveer 38 g/min. Drooggas (stikstof) kwam de sproeidroogka-20 mer binnen met een debiet van ongeveer 425 g/min en een inlaattemperatuur van ongeveer 115°C. Het verdampte oplosmiddel en drooggas verlieten de sproeidroger bij een temperatuur van 45°C. De resulterende vaste amorfe dispersie werd opgevangen in een cycloon.

25

Formuleringsvoorbeeld 6

Een vaste amorfe dispersie van 25 gew.% van de verbinding van Voorbeeld 114 ("Verbinding 114") en 75 gew.% 30 HPMCAS-HG werd ook bereid met behulp van een "mi-ni"sproeidroger met behulp van de procedures geschetst voor Voorbeeld 2 met de volgende uitzonderingen. Een sproeioplossing werd bereid door 20 mg Verbinding 114 en 60 mg HPMCAS op te lossen in 8 g aceton. Het atomiseergas 35 was stikstof afgeleverd aan het spuitstuk met 70°C en een debiet van ongeveer 8 g/min, en de te sproeidrogen oplossing werd aan het spuitstuk afgeleverd bij kamertempera- 1028192 163 tuur en een debiet van 0,65 ml/min met behulp van een plunjerpomp. Filterpapier met een ondersteunende zeef werd op het bodemeinde van de pijp geklemd om het vaste ge-sproeidroogde materiaal op te vangen en om de stikstof en 5 verdampte oplosmiddel te laten ontsnappen.

Biologische assays

Het nut van de verbindingen volgens de onderhavige 10 uitvinding als farmaceutisch actieve middelen bij de behandeling van metabole ziekten (zoals hierin in detail worden beschreven) bij dieren, in het bijzonder zoogdieren (b.v. mensen), wordt gedemonstreerd door de activiteit van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding in con-15 ventionele assays en de hieronder beschreven in vitro en in vivo assays. Dergelijke assays verschaffen ook een middel waardoor de activiteiten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden vergeleken met de activiteiten van andere bekende verbindingen. De resulta-20 ten van deze vergelijkingen zijn nuttig voor het bepalen van doseringsniveaus. Alle verbindingen vermeld in de bovenstaande Voorbeeldensectie werden getest in hetzij de Apo-B uitscheidingsremmingsassay hetzij de MTP (honden) remmingsassay hieronder beschreven, en de IC5o-waarden voor 25 deze verbindingen werden gevonden kleiner dan 200 nM te zijn onder de omstandigheden van die assays.

Voedselinname 30 Gezonde, jonge volwassen (1 tot 3 jaar oude) manne lijke en vrouwelijke beagles (Marshall Farms, North Rosé, New York, NY 14516) die 13-19 kg wogen aan het begin van de behandelingsperiode worden toegepast als testpatiënten.

De testverbinding wordt verschaft als een poeder. De 35 doseeroplossing, toegediend met behulp van orale gavage, wordt verschaft onder toepassing van een Migly-ol®/cremaphor/water 20/5/75 oplossing als het testvehikel.

1028192 164

Miglyol® is verkrijgbaar bij Condea Vista Co., Cranford, NJ. De doseeroplossing wordt bereid bij 0,5 tot 2 mg/ml activiteit zodat 0,5 ml wordt afgeleverd per kg lichaamsgewicht bij doseringen van 0,25 tot 1 mg/kg. Volgend op 5 een acclimatisatieperiode van 7 dagen wordt een 4- tot 7-dagen evaluatieonderzoek bewerkstelligd.

Het onderzoek bestaat uit drie groepen dieren die 2 mannelijke en 2 vrouwelijke honden elk bevatten. Elke groep van vier dieren wordt willekeurig toegewezen om 10 0,25, 0,5 of 1 mg/kg testverbinding te ontvangen. Op Dagen 0 tot 3 of 6 ontvangt elke hond de doseeroplossing toegediend als een enkelvoudige dosis op Tijd 0 op elke doseer-dag via een voedingsbuis. Dit wordt gevolgd door een waterspoeling van 10 ml om totale aflevering van doseerop-15 lossing te verzekeren. Elk testdier wordt ad libitum toegang tot water en IAMS Mini-Chunks® (The lams Company, postbus 14597, Dayton, OH) droog voedsel toegelaten elke dag gedurende het onderzoek en ongeveer 0,5 tot 1 uur na-dosis.

20 Vermindering in voedselinname wordt gekwantificeerd door afzonderlijke voedselkommen te wegen elke dag voorafgaande aan voeden en aan het eind van elke consumptieperi-ode van 24 uur tijdens de acclimatisatieperiode en wederom tijdens de behandelingsperiode. Het verschil tussen het 25 gewicht van de volle kom voorafgaande aan voeden en het gewicht van de kom en hoeveelheid voeding die overblijft aan het eind van de consumptieperiode van 24 uur stelt de vermindering in voedselopname toeschrijfbaar aan de testverbinding voor.

30

Apo B uitscheidingsremming

Het vermogen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding om de uitscheiding van Apo B te remmen kan 35 worden bepaald met behulp van de volgende cel-gebaseerde assay, welke de uitscheiding van Apo B in HepG2-cellen meet.

1028192 165

HepG2-cellen (ATCC, HB-8065, Manassas, VA) worden gekweekt in Dulbecco's Modified Eagles Medium plus 10 % foetaal runderserum (Growth medium; Gibco, Grand Island, NY) in 96-putjes kweekplaten in een bevochtigde atmosfeer die 5 5 % kooldioxide bevatte tot deze ongeveer 70 % samenvloei end zijn. Testverbindingen worden opgelost bij 10 mM in dimethylsulfoxide (DMSO). Uit deze voorraad wordt de aanvankelijke dosisconcentratie bereid in 70 % EtOH en daarop volgende seriële verdunningen gemaakt in 70 % EtOH met DM-10 SO in een concentratie equivalent aan de aanvankelijke verdunning. Verdunningen van testverbindingen worden bereid bij 100 x de gewenste eindconcentratie en worden in triplo toegevoegd aan afzonderlijke putjes van een 96-putjes kweekplaat die Hep2G-cellen bevat. Veertig uur la-15 ter wordt kweekmedium opgevangen en bepaald met behulp van specifieke enzym-verbonden immunosorbensassay (ELISA) op Apo B. Remmers worden geïdentificeerd als verbindingen die Apo B uitscheiding in het medium verminderen. De ELISA-assay voor Apo B wordt als volgt uitgevoerd: polyklonaal 20 antilichaam tegen menselijke Apo B (Chemicon, Temecula, CA) wordt 1:1000 verdund in carbonaat-bicarbonaatbuffer (Pierce, Rockford, IL) en 100 μΐ wordt toegevoegd aan elk putje van een 96-putjes plaat (NUNC Maxisorb, Rochester, NY) . Na 5 uur incubatie bij kamertemperatuur wordt de an-25 tilichaamoplossing verwijderd en putjes worden viermaal gewassen met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS)/0,05 % Tween® 20 (Tween® is verkrijgbaar bij Cayman Chemical Co., Ann Arbor MI) . Niet-specifieke plaatsen op de kunststof worden geblokkeerd door putjes 1 tot 1,5 uur te incuberen 30 in een oplossing van 0,5 % (gew/vol) runderserumalbumine (BSA), 0,1 % Tween® 20 gemaakt in PBS. Eenhonderd microliter (100 μΐ) van een 1:20 verdunning van kweekmedium van de HepG2-cellen (gemaakt in 0,004 % Tween®/1 % BSA in PBS) wordt aan elk putje toegevoegd en 3 uur bij kamertempera-35 tuur geïncubeerd. Putjes worden opgezogen en viermaal gewassen (0,05 % Tween® 20 in PBS) voorafgaande aan toevoegen van 100 μΐ van een 1/1000 verdunning (~5 μg/ml) van 1028192 166 het secundaire antilichaam, muizen anti-menselijk Apo B (Chemicon, Temecula, CA). Na 2 uur incubatie bij kamertemperatuur wordt deze oplossing opgezogen en worden de putjes wederom 4 maal gewassen zoals hierboven. Eenhonderd 5 microliter (100 μΐ) van een 1:10.000 verdunning (in PBS/1 % BSA/0,1 % Tween® 20) van peroxidase-geconjugeerde affi-niteitszuivere geiten anti-muizen-IgG (H+L) (Jackson Immu-noResearch Laboratories, Bar Harbor, ME) ) worden vervolgens aan elk putje toegevoegd en 1 uur bij kamertempera-10 tuur geïncubeerd. Na opzuigen worden de putjes 4 maal gewassen zoals hierboven en wordt 50 μΐ 1-stap Ultra TMB (tetramethylbenzidine) ELISA-reagens (Pierce, Rockford, IL) aan elk putje toegevoegd en 5 minuten geïncubeerd. De reactie wordt gestopt door de toevoeging van 50 μΐ 2 M 15 H2S04 en absorptie van elk putje wordt afgelezen bij 450 nm. Procent remming wordt berekend met behulp van absorptie van vehikel-behandelde bovenstaande vloeistoffen minus de absorptie uit medium alleen als de totale of 100 %-waarde. Het percentage remming bij elke concentratie aan 20 testverbinding wordt geïmporteerd in GraphPad Prism software en IC5o-waarden worden bepaald.

MTP (honden) remming 25 Deze assay bepaalt het vermogen van een verbinding om triglycerideoverdracht gekatalyseerd door honden MTP te remmen. Deze assay is gebaseerd op het meten van de overdrachtssnelheid van 14C uit een donorliposoom naar een ac-ceptorliposoom (dat is gelabeld met 3H) .

30 (A)♦ Honden hepatische microsoomisolatie:

Hondenmicrosomen worden eerst geïsoleerd uit hondenlever door bevroren lever op ijs te ontdooien en verschei-35 dene malen te spoelen met 0,25 M sucrose. Een 50 % lever-homogenaat (gew/vol) wordt gemaakt in 0,25 M sucrose. Het homogenaat wordt 1:1 verdund met 0,25 M sucrose, en 20 mi- ΐΘ2 8 %§2 167 nuten bij 4°C gecentrifugeerd bij 10.000 g. De bovenstaande vloeistof wordt bewaard. De pellet wordt opnieuw gesuspendeerd in een minimaal volume aan 0,25 M sucrose en opnieuw gecentrifugeerd bij 10.000 g gedurende 20 minuten 5 bij 4°C. De bovenstaande vloeistoffen worden gecombineerd en gecentrifugeerd bij 105.000 g gedurende 75 minuten bij 4°C. De bovenstaande vloeistof wordt weggeworpen en de resulterende microsomale pellet wordt bewaard. De microsoma-le pellet wordt opnieuw gesuspendeerd in een minimum volu-10 me aan 0,25 M sucrose en verdund tot 3 ml per gram lever-gewicht in 0,15 M Tris-HCl, pH = 8,0. De resulterende suspensie wordt verdeeld in 12 buizen en bij 150.000 g 75 minuten gecentrifugeerd. De resulterende microsomale pellets worden bewaard bij -80°C tot nodig.

15 MTP wordt geïsoleerd door de microsomale pelletbuis te ontdooien en deze te suspenderen in 12 ml/buis koude 50 mM Tris-HCl, 50 mM KC1, 2 mM MgCl pH = 7,4, en langzaal toevoegen van 1,2 ml van een 0,54 % deoxycholaat pH = 7,4 oplossing. Na een incubatie van 30 minuten op ijs met 20 voorzichtig mengen, wordt de oplossing 75 minuten bij 4°C gecentrifugeerd bij 105.000 g. De bovenstaande vloeistof die oplosbaar MTP bevat wordt 2-3 dagen gedialyseerd met 5 veranderingen van assaybuffer (15,0 mM Tris-HCl, 40 mM Na-Cl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3 pH = 7,4).

25 (B). MTP-activiteitassay reagentia:

Donorliposomen worden gecreëerd door 447 μΜ eierfos-fatidylcholine (68 μ1/20 ml), 83 μΜ runderhart cardiolipi-30 ne (169 μ1/20 ml) en 0,91 μΜ [14C] trioleïne (110 Ci/mol) (20 μ1/20 ml) toe te voegen. De lipiden zijn verkrijgbaar in chloroform en worden eerst onder stikstof gedroogd en vervolgens gehydrateerd in assaybuffer tot het noodzakelijke volume. Om liposomen te creëren, worden lipiden ~7 35 minuten met ultrageluid behandeld. Lipiden worden 2 uur bij 105.000 g gecentrifugeerd en liposomen worden geoogst 1028192 168 door de bovenste ~80 % bovenstaande vloeistof in een afzonderlijke buis te verwijderen.

Acceptorliposomen worden gecreëerd door toevoegen van 1,33 mM eierfosfatidylcholine (404 μ1/40 ml), 2,6 μΜ trio-5 leïne (100 μ1/40 ml) en 0,5 nM [3H]eierfosfatidylcholine (50 Ci/mol) (10 μ1/40 ml) toe te voegen. De lipiden zijn verkrijgbaar in chloroform en worden eerst onder stikstof gedroogd en vervolgens gehydrateerd in assaybuffer tot het noodzakelijke volume. Om liposomen te creëren, worden li-10 piden -20 minuten met ultrageluid behandeld. Lipiden worden 2 uur bij 105.000 g gecentrifugeerd en worden geoogst door de bovenste ~80 % bovenstaande vloeistof in een afzonderlijke buis te verwijderen.

15 (C). MTP in vitro lipideoverdrachtsremminqsassay:

Geschikt verdunde geneesmiddel- of controlemonsters in 100 μΐ assaybuffer die 5 % BSA bevat worden toegevoegd aan reactiebuizen die assaybuffer, 50 μΐ donorliposomen, 20 100 μΐ acceptorliposomen, en gedeeltelijk gezuiverd lever MTP bevatten. De buizen worden gezwenkt en geïncubeerd op een buisschudapparaat gedurende 1 uur bij 37°C om lipide-overdrachtsreactie te laten verlopen. Donorliposomen worden geprecipiteerd door 300 μΐ van een 50 % (gew/vol) 25 DEAE-cellulosesuspensie in assaybuffer aan elke buis toe te voegen. De buizen worden gecentrifugeerd bij ~1000 rpm tot pellethars. Er wordt 400 μΐ bovenstaande vloeistof overgebracht in een scintillatieflesje met scintillatie-vloeistof en dpm-tellingen voor zowel [3H] als [14C] worden 30 bepaald. Trioleïneoverdracht wordt berekend door de hoeveelheid [14C] en [3H] overblijvend in de bovenstaande vloeistof te vergelijken met [14C] en [3H] in de respectievelijke oorspronkelijke donor- en acceptorliposomen.

% trioleïneoverdracht = ([14C] bovenstaande vloeistof / [14C]-35 donor) x ([3H] acceptor/[3H]bovenstaande vloeistof) x 100.

ICso-waarden worden verkregen met behulp van standaardwerkwijzen en eerste orde kinetische berekeningen.

1028192 169

Vetabsorptierenmninq

Gezonde vrouwelijke CFl-muizen (Charles River) die 5 18-20 gram wogen bij aankomst worden toegepast als testpa- tiënten. De muizen worden gehuisvest in groepen van 10 in standaardkooien, en men laat deze 1 week acclimatiseren voorafgaande aan testen. Muizen worden gedurende de nacht gevast in een afzonderlijke procedurekamer voorafgaande 10 aan testen. Elke behandelingsgroep bestaat in het algemeen uit 5 muizen.

De testverbindingen worden bij voorkeur verschaft als een poeder in een glazen flesje. De doseeroplossing (0,10 ml/25 g lichaamsgewicht) toegediend door orale gavage be-15 staat uit een emulsie van Miglyol® 812 (20 %) , Cremaphor® (5 %) en water (75 %) . Een geschikt volume Miglyol® (verkrijgbaar bij Condea Vista Co., Cranford, NJ) wordt eerst aan de testverbinding toegevoegd, en het flesje wordt ongeveer 1 minuut gezwenkt. Het geschikte volume Cremaphor 20 wordt vervolgens toegevoegd, en het flesje wordt wederom gezwenkt zoals daarvóór. Het geschikte volume water wordt toegevoegd, en een emulsie wordt gevormd door zwenken en kort behandelen met ultrageluid.

Hamster vloeibaar dieet (Bioserve F0739) (dosisvolume 25 0,5 ml/25 g lichaamsgewicht) wordt bereid door toevoegen (voor elke benodigde 10 ml) van 2,5 gram vloeibaar dieet-poeder, 10 ml water en 5 microcurie glycerol-3H-trioleaat (Amersham TRA191) aan een laboratoriummenger. Het mengsel wordt vervolgens bij hoge snelheid ongeveer 1 minuut ge-30 mengd. Het vloeibare dieet wordt opgeslagen bij 4°C tot nodig. Monsterbuizen worden gewogen (Falcon 15 ml polypro-peen conisch). Drie milliliter 2,5 N KOH wordt aan elke buis toegevoegd.

Volgend op vasten gedurende de nacht wordt elke muis 35 gedoseerd (zie bovenstaande volumina) met testverbinding onmiddellijk gevolgd door vloeibaar dieet. Positieve (een bekende krachtige MTP-remmer) en negatieve controlegroepen 1028192 170 (vehikel) worden in elke assay opgenomen. Eén scintilla-tieflesje wordt elke 30 muizen schijn-gedoseerd om de activiteit van de afhankelijke bolus te bepalen.

Op twee uur na dosis worden de muizen geëuthanaseerd 5 met behulp van kooldioxide-inhalatie, wordt de buikholte geopend, en worden de dunne darmen verwijderd en in de KOH conische buis geplaatst. Elke buis wordt vervolgens gewogen. Buizen die darmen bevatten worden vervolgens 1,5-2 uur in een waterbad bij 75°C geplaatst. Volgend op verze-10 pen worden de buizen gezwenkt en wordt 200 μΐ verzeepsel in een 20 ml vloeistofscintillatieflesje geplaatst. Monsters worden ontkleurd (gedurende 30 minuten) door 200 μΐ 30 % (gew/gew) waterstofperoxide toe te voegen. Elk.monster wordt geneutraliseerd door de toevoeging van 200 μΐ 3 15 N HC1. Tien milliliter Ready Safe® (Beekman) vloeistof-scintillatievloeistof wordt toegevoegd en de monsters worden geteld op een Beekman Coulter LS 6500 scintillatiesys-teem.

De berekeningen worden als volgt uitgevoerd: 20 gewicht van verzeepsel = gewicht van buis (KOH + darm) -gewicht van lege buis verzeepselfractie = 0,22/verzeepselgewicht (dichtheid van het verzeepsel = 1,1 g/ml; derhalve is het gewicht van de hoeveelheid gelijk aan 0,22 g) 25 totale DPM voor de gehele darm = DPM van mon ster/verzeepsel fractie

De aanvankelijke bolus DPM wordt berekend door middelen van de tellingen van de schijn-gedoseerde scintilla-tieflesjes.

30 De fractie bolus gewonnen uit de darm (procent win ning) = totale DPM/bolustelling.

Procent winning uit elke testgroep = gemiddelde van procent winning uit elke muis.

Interpretatie van resultaten: 35 Om werkzaamheid van testverbindingen te vergelijken, wordt een ED25 voor darmvetabsorptie berekend. Het (gemiddelde) percentage triglyceridewinning (procent niet geab- 1028192 171 sorbeerd en overblijvend in de darm) van de vehikelcontro-legroep wordt bijgesteld tot gelijk aan 0 %, en het (gemiddelde) percentage winning van de verbinding controlegroep wordt bijgesteld tot gelijk aan 100 %. Dezelfde be-5 rekeningen worden toegepast op de percentage-winnings-waarden verkregen voor testverbindingen en een bijgesteld percentage winning wordt verkregen (% winning van het testmonster - % winning van de vehikelcontrolegroep/(% winning van positieve controlegroep - % winning van vehi-10 kelcontrolegroep)). Een ED25 wordt vervolgens berekend door een grafiek van verbindingsconcentratie tegen bijgesteld percentage winning uit te zetten.

Serumtriqlycerideverlaging 15

Gezonde vrouwelijke CFl-muizen (Charles River) die 18-20 gram wogen bij aankomst worden toegepast als testpa-tiënten. De muizen worden gehuisvest in groepen van 10 in standaardkooien, en men liet deze één week acclimatiseren 20 voorafgaande aan testen. Muizen worden gedurende de nacht gevast in een afzonderlijke procedurekamer voorafgaande aan testen. Elke behandelingsgroep bestaat in het algemeen uit 10 muizen.

De testverbinding wordt bij voorkeur verschaft als 25 een poeder in een glazen flesje. De doseeroplossing (0,250 ml/25 g lichaamsgewicht) toegediend door orale gavage bestaat uit een emulsie van Miglyol® 812 (40 %), Cremaphor® (10 %) en water (50 %) . Een geschikt volume aan Miglyol® (verkrijgbaar bij Condea Vista Co., Cranford, NJ) wordt 30 eerst aan de testverbinding toegevoegd, en het flesje ongeveer 1 minuut gezwenkt. Vervolgens wordt het geschikte volume aan Cremaphor toegevoegd, en het flesje wederom gezwenkt zoals eerder. Het geschikte volume aan water wordt vervolgens toegevoegd en een emulsie wordt gevormd door 35 zwenken en kort behandelen met ultrageluid.

Volgend op vasten gedurende de nacht wordt elke muis gedoseerd (zie bovenstaande volumina) met testverbinding.

1028192 172

Op één uur na dosis worden de muizen geëuthanaseerd door kooldioxide-inhalatie en bloed opgevangen voor triglyceri-dekwantificering.

Serumtriglyceridewaarden worden gekwantificeerd met 5 behulp van een colorimetrisch eindpunt assay (Wako Trigly-ceride E pakket # 432-4021) op een Spectra Max 250 plaat-lezer met Softmax Procedure software. Alle monsters worden in duplo gelopen.

Voor vergelijking van triglyceridewaarden wordt het 10 percentage verandering van controle berekend. De gemiddelde triglyceridewaarde van de testverbindingsgroep wordt gedeeld door de gemiddelde triglyceridewaarde van de vehi-kelgroep, vermenigvuldigd met 100 en vervolgens afgetrokken van 100 %. De ED25-waarde wordt vervolgens berekend 15 door een grafiek van verbindingsconcentratie tegen percentage verandering van controle uit te zetten.

De relatieve waarden van de ED25 voor triglyceridever-laging en de ED25 voor remming van darmvetabsorptie worden toegepast als een middel om selectiviteit van de testver-20 bindingen te vergelijken.

1 02 8 1 92

Claims (51)

1. Verbinding met Formule (I) u»^x1 /r2\ . r3\/R4X · #ïj i R6 10 ^ <y^ yy r N (I)' waarbij: R1 een groep is met de formule Rla of Rlb 15

9 V 9 \c 20 (R%-f irc-”Nvo <*Vfr irc~Nvo R : K (Rla) of (Rlb) 25 en is bevestigd aan de 2- of 3-positie van de chino-linegroep van Formule (I) ; m een geheel getal van 0 tot 2 is; n een geheel getal van 0 tot 4 is; 30. een geheel getal van 0 tot 5 is; q een geheel getal van 0 tot 3 is; r een binding of een geheel getal van 1 tot 3 is; X -N- of -C (Ra) - is, waarbij Ra H of R9 is;

35 X1 -N- of -C (Rb) - is, waarbij Rb H of R7 is; R2, R7, R8 en R9 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (0Χ- 1028192 C4) alkyl, (C^-CJ alkoxy- alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, halogeen-gesubstitueerde (C3-C4)alkyl-, halogeen-gesubstitueerde (C^Cg) alkoxy-, {C1-Cli) -alkylthio-, hydroxy (C^Cg) alkyl-, benzyloxy, (C2-C4) -5 alkenyl, (C2-C4) alkynyl, -C (0) N (Rc) (R11) , -N (R11) C (O) R12, -N (R11) C02R12, -N (R11) S (0) SR12, -C(0)R12, -C02R12, -0C(0) R12, -SOaN(Rc) (Ru) en -S(0)vR12; elke Rc onafhankelijk H of (Cj-CJ alkyl is; s het gehele getal 1 of 2 is; 10. een geheel getal van 0 tot 2 is; R3 en R4 elk H zijn of worden samengenomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen; R5 en R10 elk onafhankelijk worden gekozen uit de 15 groep bestaande uit H, (C1-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerde (C1-Ci) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, -C(0)R12, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, alkylthio-alkyl- met 2 tot 4 kool stof atomen en -S02R12; R6 (C1-C10) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 20 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH en -CN, of R6 pyridyl, fenyl of fenyl (C^Cg) alkyl- is, waarbij de pyridyl- en fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 25 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (03-04)alkyl, halogeen-gesubstitueerde (C2-C4) alkyl, (02-04) alkoxy-, halogeen-gesubsti tueerde (Cj-C4) alkoxy-, halogeen, -OH en -CN, of R6 (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, -CH2N(Rc) (R13) , 30 -C(O)N (R14) (R15) , -C02R2° of -CH2-W-Y is, waarbij W -0- of -S- is; en Y wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Cx-C8) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C^ Cjalkyl-, fenyl en fenyl (Q-Cg)alkyl-, waarbij de (C3-35 Ce) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -OR12, -C (O) R12, - C (O) OR12, -OC (O) R12, N (R11) C (O) R12 en -C (O) N (Rc) (R11) ; de (C3- C7)cycloalkylgroep en het cycloalkyldeel van de cy-cloalkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 5 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (Cx-C6) alkyl, -OH, -CN, -CFj, -OCF3, -C(0)0R12 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd 10 door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C^Cg) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(0)0R12 en -OR12; elke R11 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (C3-C4)alkyl, halogeen-gesubstitu-15 eerde (C3-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (Cx-C3) alkoxy (C2- C4) alkyl- met 3 tot 5 kool stof atomen en (C^Ca) alkyl -thio (C2-C4) alkyl- met 3 tot 5 koolstof atomen; elke R12 onafhankelijk (^-04) alkyl of (C3-C7)-cycloalkyl is, waarbij de (Ca-Cj alkyl eventueel is 20 gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhanke lijk gekozen uit de groep bestaande uit (Ca-CJ alkoxy-, halogeen, -OH, -CN, ~CF3 en -OCF3; R13 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C6) alkyl, fenylmethyl- , -C(0)R16 en -S(0)2R16;

25 R14 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C3- C6) alkyl-, fenyl en fenyl (C1-C6) alkyl-, waarbij de (Ca-C6)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen 30 uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CFj, -OCF3, -OR12, -C (O) R12, -C02R12, -0C(0)R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (0) N (Rc) (R11) ; de (C3-C7) cycloalkyl-groep en het cycloalkyldeel van de cycloalkylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 sub-35 stituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be staande uit halogeen, oxo, (C^Cg) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-Ce) alkyl, (C^Cg) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en 5 -OR12; R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C7)- cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl - , fenyl, fe-nyl (C^-Cg) alkyl- , pyridyl, pyridyl (Ci-Cg) alkyl-,

10 -C (0) R12 en SOjR12, waarbij de (Ci-C8) alkylgroep eventu eel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -0R12,. -C(0)R12, -C (0) OH, -C(0)0CH2C6H5, -C(0)0CH2C(0)N(Rc) (R11) ,

15 -C (0) OR12, -0C (0) R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (0) N (Rc) (R11) ; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-,

20 -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -OR12, -C(0)0H, -C (O) OCH2C6Hs en -C (0) OR12; of R15 - (CH2) tN (R17R18) is, waarbij t een geheel getal van 2 tot 4 is en R17 en R18 worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een 25 heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vor men, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit de groep bestaande uit -0-, -S- en -N(R19)-; of 30 R14 en R15 worden samengenomen met het stikstof atoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel 35 heteroatoomdeel omvatten gekozen uit de groep be staande uit -0-, -S- en -N (R19) -; R19 H, (C^Cg) alkyl of halogeen- gesubstitueerde (C^Cg) alkyl is; R16 (Cj-Cg) alkyl, fenyl of fenyl (C^-CJ alkyl- is, waarbij de (Cj-Cg) alkylgroep eventueel is gesubstitu-5 eerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CN, (Cj-CJ -alkoxy- en (C^-CJ alkylthio, en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substitu-10 enten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C3-C4) alkyl en (C3-C4) alkoxy-; en R20 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C6)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C^-Cg) - alkyl-, fenyl en fenyl (Cj-Cg) alkyl-, waarbij de (C^-15 C6) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -0R12, -C (0) R12, -C02R12, -0C (0)R12, -N (R11) C (0) R12 en -C (0) N (Rc) (R11) ; de (C3-C7) cycloalkylgroep en het cy-20 cloalkyldeel van de cycloalkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (C-L-Cg) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3 en -0R12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fe-25 nylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Cj-Cg) alkyl, (Cj-Cg)-alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -0CF3 en -OR12/ een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een 3 0 prodrug van genoemde verbinding of genoemd zout.

2. Verbinding volgens conclusie 1 met Formule (I) Rl|YyY^ R (D 35 waarbij : R1 een groep is met de formule 5 m (R)Ht *9“ Cr-N/7 10 q Λ> 'Dio X . R en is bevestigd aan de 2- of 3-positie van de chino-15 linegroep van Formule (I); m een geheel getal van 0 tot 2 is; n een geheel getal van 0 tot 4 is; p een geheel getal van 0 tot 5 is; g een geheel getal van 0 tot 3 is;

2. X -N- of -C (Ra) - is, waarbij Ra H of R9 is; X1 -N- of -C (Rb) - is, waarbij Rb H of R7 is; R2, R7, R8 en R9 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (Cx-C4)alkyl, (Cx-C4) alkoxy- alkoxyalkyl- met 2 tot 4 25 koolstofatomen, halogeen-gesubstitueerde (C^-CJ alkyl- , halogeen-gesubstitueerde (Cj-CJ alkoxy-, (C^CJ -alkylthio-, hydroxy (C^-C,,) alkyl-, (C2-C4) alkenyl, (C2- C4) alkynyl, -C (O) N (Rc) (R11) , -N (R11) C (0) R12, -NiR11) C02R12, -N (R11) S (0) bR12 , -C (O) R12, -C02R12, 30 -0C (0) R12 en -S02N (Rc) (R11) ; elke Rc onafhankelijk H of (Cx-C4)alkyl is; s het gehele getal 1 of 2 is; v een geheel getal van 0 tot 2 is; R3 en R4 elk H zijn of worden samengenomen met 35 het koolstof atoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen; R5 en R10 elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (03-04) alkyl, halogeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkyl, (C3- C7) cycloalkyl, -C(0)R12, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 5 koolstofatomen, alkylthioalkyl- met 2 tot 4 koolstof - atomen en -S02R12; R6 (C1-C10) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH en -CN, of 10 R6 pyridyl, fenyl of fenyl (C^-CJ alkyl- is, waar bij de pyridyl- en fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Cj alkyl, halogeen-gesubstitu-15 eerde (C^-CJ alkyl, (C^-CJ alkoxy-, halogeen-gesubsti tueerde (Ci-C,,) alkoxy-, halogeen, -OH en -CN, of R6 (C2-C10) alkenyl, (C2-C10) alkynyl, -CH2N(R°) (R13) , -C(0)N(R14) (R1S) , -C02R2° of -CH2-W-Y is, waarbij W -O- of -S- is; en 20. wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C3- C6) alkyl-, fenyl en fenyl (C3-C6) alkyl-, waarbij de (C3- C8)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep 25 bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, -OC (O) R12, -N (R11) C (O) R12 en -l ,, C(0)N(Rc) (R ) ; de (C3-C7) cycloalkylgroep en het cyclo- alkyldeel van de cycloalkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhanke- 30 lijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (C1-C6) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -C (O) OR12 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit 35 de groep bestaande uit halogeen, (C1-C6) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3, -C(0)0R12 en -OR12; ! i j elke R11 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (C^-CJ alkyl, halogeen-gesubstitueerde {C1-Ci) alkyl, (C3- C7) cycloalkyl, (Cj-C^ alkoxy (C2-C4) alkyl- met 3 tot 5 5 koolstofatomen en (C^-Cj) alkylthio (C2-C4) alkyl- met 3 tot 5 koolstofatomen; elke R12 onafhankelijk (C1-C4) alkyl of (C3-C7) -cycloalkyl is, waarbij de (C1-C4) alkyl eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhanke-10 lijk gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C4) alkoxy- , halogeen, -OH, -CN, -CF3 en -OCF3; R13 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C6) alkyl, fenylmethyl-, -C(0)R16 en -S(0)2R16; R14 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, 15 (Ca-C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl ((^- C6) alkyl-, fenyl en fenyl (C^Cg) alkyl-, waarbij de (Ci-Cg) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN,

20 -CF3, -OCF3, -OR12, -C(0)R12, -C02R12, -0C(0)R12, -N(Ru)C(0)R12 en -C(0)N(Rc) (R11) ; de (C3-C7) cycloalkyl -groep en het cycloalkyldeel van de cycloalkylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be-25 staande uit halogeen, oxo, (C3-C6) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -OR12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (C3-C6)- 30 alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -OR12; R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C8) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C7)- cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (03-06) alkyl-, fenyl, fenyl (Ci-Cg) alkyl-, pyridyl, pyridyl (Cj-Cg) alkyl-,

35 -C(0)R12 en S02R12, waarbij de (C3-C8) alkylgroep eventu eel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halo- geen, oxo, -OH, -CN, - CF3, -OCF3, -OR12, -C(0)R12, -C (O) OR12, -OC (O) R12, -N (R11) C (O) R12 en -C (O) N (Rc) (R11) ; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 sub-5 stituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (Cj-CJ alkyl, (Ci-Cg) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 en -OR12; of R15 - (CH2) tN(R17R18) is, waarbij t een geheel getal van 2 tot 4 is en R17 en R18 worden samengenomen met 10 het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit 15 de groep bestaande uit -O-, -S- en -N(R19) -; of R14 en R1S worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarin ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn 20 gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten gekozen uit de groep bestaande uit -O-, -S- en -N(R19)-; R19 H, (C1-C6) alkyl of halogeen-gesubstitueerde (C3-C6) alkyl is;

25 R16 (Ci-Cg) alkyl, fenyl of fenyl (C^Q) alkyl- is, waarbij de (03-06)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -CN, (C1-C4) -alkoxy- en (Ci-C,,) alkylthio, en 30 de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-C4) alkyl en (C1-C4) alkoxy-; en R20 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3- 3.5 C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (Ci-Cj - alkyl-, fenyl en fenyl (C3-C6) alkyl -, waarbij de (C3-C6)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -0R12, -C (0) R12, -C02R12, -0C(0)R12, -N (Ru) C (0) R12 en

5 -C (0) N (Rc) (R11) ; de (C3-C7) cycloalkylgroep en het cy- cloalkyldeel van de cycloalkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, (C^-Cg) alkyl, -OH, -CN, -CF3, -0CF3 en 10 -0R12; en de fenylgroep en het fenyldeel van de fe- nylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-C6) alkyl, (C^Cg) -alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -0CF3 en -0R12; een farmaceu- 15 tisch aanvaardbaar zout daarvan of een prodrug van genoemde verbinding of genoemd zout.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X -C(Ra)- is en X1 -C(Rb)- is; R1 is bevestigd aan de 2-positie van 20 de chinolinegroep, Ra en Rb elk H zijn, het -C(O)N(RX0)-deel in R1 is bevestigd aan de 2- of 3-positie van R1; en de Re-dragende fenylgroep of de (C4-C7) cycloalkylgroep is bevestigd aan de 2- of 3-positie van R1 niet ingenomen door -C(0)N(R10) -; of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 1 2 Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 3, waarbij elke Ru onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (C1-C4)alkyl en fluor-gesubsti- 30 tueerde (C3-C4) alkyl -; en elke R12 onafhankelijk (C3- C4)alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C4) alkoxy- en halogeen; of éen farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 35 2 Verbinding volgens één der conclusies 1, 3 en 4, waarbij p 1 of 2 is; m O of 1 is, q 0 of 1 is en n 0 of 1 is; het -C (O)N(R10)-deel in R1 is bevestigd aan de 3-positie van R1, en de R8-dragende fenylgroep of de (C4-C7) -5 cycloalkylgroep is bevestigd aan de 2-positie van R1; en, waar ra 1 is, R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -CH3 en -CF3; waar q 1 is, R9 wordt gekozen uit de groep be-10 staande uit F, Cl, -CH3 en -CF3; waar η 1 is, R7 wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (Cx-C4) alkyl, (C1-C4)- alkoxy-, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, ha-logeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkyl- en halogeen-15 gesubstitueerde (C3-C4) alkoxy-; R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, (Cj-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy-, alkoxyalkyl-met 2 tot 4 koolstofatomen, halogeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl-, halogeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkoxy-, 20 benzyloxy-, (C2-C4) alkenyl en -S(0)vR12; Rs en R10 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (C3-C4) alkyl en halogeen-gesubstitueerde (C^CJ alkyl-; en R6 (C1-C10) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 25 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH en -CN, of R6 pyridyl, fenyl of fenyl (Cj^-Cg) alkyl- is, waarbij de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 sub-30 stituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be staande uit (C^CJ alkyl, halogeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy-, halogeen, -OH en -CN, of R6 -CH2-W-Y, -CH2N(Rc) (R13) , -C (O) N (R14) (R15) of -C02R2° is, waarbij R13 fenylmethyl-, -C(0)R16 of

35 -S(0)2R16 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

6. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 5, waarbij p 1 of 2 is; m 0 of 1 is, q 0 of 1 is en n 0 of 1 is; R1 Rla is, het -C (O)N(R10)-deel in R1 is bevestigd aan de 3-5 positie van R1, en de R8-dragende fenylgroep is beves tigd aan de 2-positie van R1; en, waar ml is, R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -CH3 en -CF3; waar q 1 is, R9 wordt gekozen uit de groep be-10 staande uit F, Cl, -CH3 en -CF3; waar η 1 is, R7 wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, -CN, (Cj-C^ alkyl, (C3-C4) - alkoxy-, alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, ha-logeen-gesubstitueerde (C1-C4) alkyl- en halogeen-15 gesubstitueerde (C^Cj alkoxy-; R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OH, (C1-C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy- , alkoxyalkyl- met 2 tot 4 koolstofatomen, halogeen-gesubstitueerde (Ci-Cj alkyl-, halogeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkoxy-;

20 R5 en R10 onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-Cj alkyl en halogeen-gesubstitueerde (C3-C4) alkyl-; en R6 (C^C·^) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de 25 groep bestaande uit halogeen, -OH en -CN, of R6 pyridyl, fenyl of fenyl (C3-C6) alkyl - is, waarbij de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep be-30 staande uit (C1-C4)alkyl, halogeen-gesubstitueerde ' (Ci-Cj alkyl-, (C3-C4) alkoxy- , halogeen, -OH en -CN, of R6 -CH2-W-Y, -CH2N(Rc) (R13) , -C (O) N (R14) (R15) of -C02R2° is, waarbij R13 fenylmethyl-, -C(0)R16 of -S(0)2R16 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 35 daarvan.

7. Verbinding volgens één der conclusie 1 tot en met 6, waarbij n 0 of 1 is, en waar η 1 is, R7 wordt gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy-, fluor-gesubstitueerde (C3-

5 C4) alkyl- en f luor-gesubstitueerde (C1-C4) alkoxy-; en R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy-, f luor-gesubstitu eerde (C1-C4) alkyl- en f luor-gesubstitueerde (C3-C4) -alkoxy-; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar- 10 van. j

8. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 7 met Formule (IA) i 15 . (r7)„v^ ίι :> · Oc1 R8-(hJ Q

20 JL JL JL xJL J r5 A^J' . r1 2. ' . .. . 25 waarbij R5 en R2 onafhankelijk H of -CHZ zijn; n 0 of 1 is en, waar η 1 is, R7 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Cl, (C1-C4) alkyl, (C1-C4)alkoxy- en -CF3; R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C4) alkyl, (ΰ3-04) alkoxy- en -CF3 en is bevestigd 30 aan de 4-positie van de fenylring in Formule (IA); of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8, waarbij R6 (C^Cg) alkyl is, eventueel gesubstitueerd 2 35 door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen en -OH, en R3 en R4 worden samengenomen met het koolstofatoom waaraan de- ze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen; n 0 of 1 is en, waar η 1 is, R7 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Cl, -CF3, -CH3 en -OCH3 en is bevestigd aan de 5- of 6-positie van de X1-5 dragende ring in Formule (IA); en R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy- en -CF3; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

10. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 9, waarbij R6 (Ci-C,,) alkyl is en n 0 is.; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

11. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8, 15 waarbij R6 pyridyl, fenyl of fenyl (C3-C6) alkyl- is, waarbij de fenylgroep en het fenyldeel van de fe-nylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit (C3-C4) alkyl, halogeen-gesubstitu-20 eerde (C1-C4) alkyl -, (C^CJ alkoxy- en halogeen, en R3 en R4 worden samengenomen met het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen; n 0 is en R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-CJ alkyl, (Ci-Cj alkoxy- en -CF3; of een 25 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. groep bestaande uit H, (C2-C6) alkyl, fenyl en fenylmethyl-, waarbij de Y fenylgroep en het fenyl-deel van de fenylmethylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk ge-5 kozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C2-C4)alkyl en -CF3; en R20 (C2-C6) alkyl is, eventueel gesubstitu eerd door l tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -OH en -C(0)R12; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 10

14. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8, waarbij R6 -C(0)N(R14) (R15) is; en R3 en R4 worden sa mengenomen met het kool stof atoom waaraan deze zijn bevestigd om een carbonylgroep te vormen; of een far- 15 maceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

15. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8 en 14, waarbij n 0 is; R14 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Cj-Cg) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-

20 C7) cycloalkyl (C3-C6) alkyl-, fenyl en fenyl (C2-C6) alkyl - , waarbij de R14 (C1-C6) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, -OH, -OCF3, en -OR12; 25 de R14 (C3-C7) cycloalkylgroep en het cycloalkyl- deel van de cycloalkylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, oxo, (Ci-CJ alkyl, -OH, -CF3, -0CF3 en -OR12; en 3. de R14 fenylgroep en het fenyldeel van de fe- nylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C2-C4) alkyl, (C2-C4) alkoxy- , -OH, -CF3, -OCF3 en -OR12;

3. R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (C2-CB) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkyl (C3- C6)alkyl-, fenyl, f enyl (C^Cg) alkyl -, pyridyl, pyridyl (Ci-Cg) alkyl-, -C(0)R12 en -S02R12, waarbij de R1S (C^Cg) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk ge-5 kozen uit de groep bestaande uit F, Cl, oxo, -OH, -OCF3-, -C(0)0H, -C(0)0CH2C6Hs, -C(0)0CH2C(0)N(Rc) (R11) , -C (O) OR12 en -OR12; en de R15 fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkyl-groep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 sub-10 stituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep be staande uit F, Cl, (C1-C4) alkyl, (Cj-C^ alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCFj, -C(0)0H, -C(0)0CH2C6Hs, -en -C(0)0R12; of R15 - (CH2) tN (R1 2) (R3) is, waarbij t een geheel ge- 15 tal van 2 tot 4 is, en R2 en R3 worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarbij ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel 20 een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit de groep bestaande uit -O-, -S- en -N(R4)-; of R14 en R15 worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarbij 25 ringen die 5 óf 6 ringatomen bevatten eventueel zijn gesubstitueerd door oxo en eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit de groep bestaande uit -0-, -S- en -N(R4)-; en R4 H, (Ci-Cg) alkyl of halogeen-gesubstitueerde 30 (03 —C6) alkyl- is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Verbinding volgens één der conclusies l.tot en met 8, 2 14 en 15, waarbij n 0 is; R8 wordt gekozen uit de 3 35 groep bestaande uit (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy- en 4 -CF3; R14 H of (Cx - C4) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F en Cl; R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, 5 (Cj-Cg) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl (C3- C6)alkyl-, fenyl, fenyl (C1-C6) alkyl-, pyridyl en pyridyl (Cj-C6) alkyl-, waarbij de (Cj^-Cg) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk geko-10 zen uit de groep bestaande uit F, Cl, oxo, -OH, -0CF3, -C(0)0H, -C(0)0CH2C6H5 en -C(0)0R12 en de fenylgroep en het fenyldeel van de fenylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande 15 uit F, Cl, (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(0)0H, -C (O) OCH2C6H5 en -C (0) OR12; of R14 en R1S worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn bevestigd om een heterocyclische ring met 3 tot 6 ringatomen te vormen, waarbij 2 0 ringen die 5 of 6 ringatomen bevatten eventueel een additioneel heteroatoomdeel omvatten, gekozen uit de groep bestaande uit -0-, -S- en -N(R19)-, waarbij R19 (C3-C4) alkyl of F-gesubstitueerde (C3-C4) alkyl- is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 25

17. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8 en 14 tot en met 16, waarbij R14 H of (Cx-C4) alkyl is, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 F-atomen; R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, 30 (Cx-Ce) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl (C3- C6) alkyl-, fenyl (C3-C6) alkyl-, pyridyl en pyridyl (Cx-C6) alkyl-, waarbij de R15 (C3-C8)alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, oxo, 35 -OH, -0CF3, -C(0)0CH2C6H5 en -C(0)0R12 en het fenyldeel van de R1S fenylalkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot. 3 substituenten, onafhanke- lijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy-, -OH, -CF3, -OCF3, -C (O) OCH2C6H5 en -C (O) OR12; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 5

18. Verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 8 en 14 tot en met 17, waarbij R14 H of (Cj-C4) alkyl is,· R15 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, (Ci-C8) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl (C3-

10 C4) alkyl-, fenyl (C3-C4) alkyl - , en pyridyl (Ci-Cj alkyl-, waarbij de R15 (C3-C8) alkylgroep eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, oxo, -OH en -C (O) OR12 en het fenyldeel van de R1S fenylalkylgroep 15 eventueel is gesubstitueerd door 1 tot 3 substituen ten, onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit F, Cl, (C3-C4) alkyl, (C3-C4) alkoxy-, -OH, -CF3, -OCF3, -C (O) OCH2C6Hs en -C(0)0R12; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 20

19. Verbinding volgens conclusie 1 met Formule (IA-laa) ’Mp ' 'o' · ·:: J| · N N ^ ·.· R10 30 · (IA-1aa) . waarbij R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit -CF3, (C3-C4) alkyl, (Ci-CJ alkoxy, benzyloxy, (C2-

35 CJalkenyl en -S(0)vR12, waarbij v 0 of 2 is en R12 (C3- C4) alkyl is; R5 en R10 onafhankelijk H of -CH3 zijn; R14 H, -CH3 of -C2Hs is en R15 H, (Ci-C8) alkyl, benzyl of 4-F-benzyl- is, waarbij de R15 (C^Cg) alkylgroep eventueel is gesubstitueerde door 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk ge-5 kozen uit de groep bestaande uit F en -C(0)0R12, waar bij R12 (C1-C4)alkyl is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

20. Verbinding volgens conclusie 19 met Formule (IA-la) 10 9F3 . . . . [f^l ΓΊ ° f‘ is o fi^Y^v^^'irN'R,e X. X ,Α. R5 o u > , (IA-1a) 20 waarbij Rls H of (C^-Cg) alkyl is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 25

21. Verbinding volgens conclusie 20 met de formule CF, '30 A O H 0 U H of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 35

22. Verbinding volgens conclusie 21, en wel (S)-2-[(4'~ trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline- 6-carbonzuur(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-amide of 5 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

23. Verbinding volgens conclusie 19 met de formule 0

0 Q 15 .f' of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 20

24. Verbinding volgens conclusie 23, en wel (S)-2-[(4*- tert-butylbifenyl-2-carbonyl)-amino]chinoline-6-carbonzuur{[(4-fluorbenzyl)methyl- carbamoyl]fenylmethyl}amide of een farmaceutisch aan-25 vaardbaar zout daarvan.

25. Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding volgens één der conclusies 1 tot en met 24 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en een farmaceutisch 30 aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager omvat. 1 Preparaat volgens conclusie 25, dat verder ten minste één additioneel farmaceutisch middel omvat, waarbij 35 genoemd additioneel farmaceutisch middel een anti- hogebloeddrukmiddel, een anti-onstekingsmiddel, een lipide-verlagend middel, een cholesterol-verlagend middel, een antidiabetesmiddel of een anti-zwaarlijvigheidsmiddel is.

27. Gebruik van een verbinding volgens één der conclusies 5 1-24 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van zwaarlijvigheid bij een dier.

28. Gebruik van een verbinding met de formule 10 cf3 n of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 20 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behan delen van zwaarlijvigheid bij een dier.

29. Gebruik van een verbinding met de formule 25 0 30 Γ J H •F 35 of eén farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van zwaarlijvigheid bij een dier.

30. Gebruik volgens conclusie 27, 28 of 29 van de verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan in combinatie met ten minste één additioneel farma- 5 ceutisch middel.

31. Gebruik volgens conclusie 30, waarbij genoemd additioneel . farmaceutisch middel een anti-zwaarlijvig-heidsmiddel is. 10

32. Verbinding met formule (F-l) <rvQ „ 15 \ ?? or2’ A/s? R10 ' <R)- (F-D 20 waarbij R2, R8, R9, R10, X, m, p en q zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1 en -OR21 een vertrekkende groep is die vervangbaar is door -OH onder omstandigheden van zuur- of base-gekatalyseerde hydrolyse of 2 5 -OR21 -OH is; of een zout van de verbinding waarbij -OR21 -OH is; of met Formule (D) 0 H2N · (D) 35 of met Formule (D-G) r^i(R7)n 5

0 J |Pv^j^N^R5 R .

10 CD-G) waarbij R5, R6, R7, X1 en n zijn zoals gedefini eerd in conclusie 1.

33. Verbinding volgens conclusie 32 met Formule (F-1 *) R8

20. R21 U k» (F-r) waarbij R8 -CF3 of (C^-Cjalkyl is en R21 H, (¢^-C4)alkyl of benzyl is Of R21 H is; of een zout van de verbinding waarbij R21 H is; 30 of met Formule (D) 0 jfij °·~τθ (O) 35 2 of met Formule (D-GJ fS

5 KJ • Ό ' . · ] Jl· 'XJ R5 HjM N ·. 10 (D-Gj) waarbij R6 (C^Cg) alkyl, 2-pyridyl of

15 -C (O) N(R14) (R15) is, waarbij R14 H, -CH3 of -(C2H5) is en R1S (Ci-Cg) alkyl, benzyl of 4-fluorbenzyl is. ! 1028192