NL1013861C2 - Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection - Google Patents
Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection Download PDFInfo
- Publication number
- NL1013861C2 NL1013861C2 NL1013861A NL1013861A NL1013861C2 NL 1013861 C2 NL1013861 C2 NL 1013861C2 NL 1013861 A NL1013861 A NL 1013861A NL 1013861 A NL1013861 A NL 1013861A NL 1013861 C2 NL1013861 C2 NL 1013861C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- nisin
- derivative
- spp
- vancomycin
- treatment
- Prior art date
Links
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004309 nisin Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 23
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 16
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 16
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- ULXTYUPMJXVUHQ-OVTFQNCVSA-N lipid II Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ULXTYUPMJXVUHQ-OVTFQNCVSA-N 0.000 description 16
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
; «; «
Toepassing van Nisine of derivaat daarvanApplication of Nisin or its derivative
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een toepassing van Nisine of derivaat daarvan.The present invention relates to an application of Nisine or derivative thereof.
Van Nisine is bekend dat het antimicrobiële eigenschappen bezit. Zo wordt Nisine gebruikt bij de behandeling 5 van uierontsteking, waarbij het feit dat Nisine niet giftig is (toegelaten als conserveringsmiddel voor voedingsmiddelen) van belang is. Ook is de toepassing van Nisine beschreven voor de behandeling maagzweren welke worden veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori. Nisine verliest namelijk 10 onder de zeer zure omstandigheden in de maag haar antimicrobiële activiteit niet.Nisine is known to have antimicrobial properties. For example, Nisine is used in the treatment of udderitis, where the fact that Nisine is non-toxic (authorized as a food preservative) is important. The use of Nisin has also been described for the treatment of stomach ulcers caused by the bacterium Helicobacter pylori. Nisin does not lose its antimicrobial activity under the very acidic conditions in the stomach.
Een groot probleem bij de behandeling van infecties is dat micro-organismen resistent worden tegen een antibioticum, waardoor de infectieziekte niet meer doelmatig met dat 15 antibioticum kan worden behandeld. In de medische wereld bestaat derhalve een grote behoefte aan alternatieven voor de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door een resistent micro-organisme, en in het bijzonder meer doelmatige alternatieven.A major problem in the treatment of infections is that microorganisms become resistant to an antibiotic, as a result of which the infectious disease can no longer be effectively treated with that antibiotic. Therefore, there is a great need in the medical world for alternatives to the treatment of infectious diseases caused by a resistant microorganism, and in particular more effective alternatives.
20 Verrassenderwijze heeft aanvraagster gevonden dat20 Surprisingly, the applicant found that
Nisine of derivaten daarvan als krachtiger alternatief voor Vancomycine kunnen worden gebruikt. Vancomycine wordt heden ten dage gebruikt als antibioticum in die gevallen waarin het te bestrijden micro-organisme resistent is voor een ander 25 antibioticum. De uitvinding betreft derhalve de toepassing van Nisine of een derivaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een infectie met een resistent micro-organisme.Nisin or derivatives thereof can be used as a more potent alternative to Vancomycin. Vancomycin is currently used as an antibiotic in those cases where the microorganism to be controlled is resistant to another antibiotic. The invention therefore relates to the use of Nisin or a derivative thereof for the preparation of a medicament for the treatment of an infection with a resistant microorganism.
De uitvinding is gebaseerd op het inzicht dat Nisine 30 en derivaten daarvan aan Lipide II binden, een in de celmem-braan van een micro-organisme verankerde celwand precursor (undecaprenyl-pyrophosporyl-MurNAc- (pentapeptide) -GlcNAc) . De uitvinding is verder gebaseerd op het inzicht dat de aanwezigheid van een overmaat Vancomycine de activiteit van Nisine 35 verlaagt.The invention is based on the insight that Nisin 30 and its derivatives bind to Lipid II, a cell wall precursor anchored in the cell membrane of a microorganism (undecaprenyl-pyrophosporyl-MurNAc- (pentapeptide) -GlcNAc). The invention is further based on the understanding that the presence of an excess of Vancomycin decreases the activity of Nisine 35.
Onder een resistent micro-organisme wordt in de ' ’ ' ~ .-1 2 onderhavige aanvrage verstaan een micro-organisme dat resistent is tegen een antibioticum als gevolg van een in het micro-organisme aanwezig resistentiegen, zoals een op een plasmide (niet-chromosomaal) gelegen resistentiegen.In the present application, a resistant microorganism is understood to mean a microorganism that is resistant to an antibiotic as a result of a resistance gene present in the microorganism, such as one on a plasmid (non- chromosomal) located resistance gene.
5 In de onderhavige aanvrage wordt onder de term "derivaat van Nisine" elke een peptide-omvattende verbinding verstaan welke een interne thioetherbrug (gebruikelijk 5) bezit, welke thioetherbrug ook wel een lanthionideresidu wordt genoemd en het peptide tot een cyclisch peptide vormt 10 dat aan Lipide II waarvan het pentapeptide de volgorde Ala-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala bezit met een affiniteit die ten minste 0,1, bij voorkeur ten minste 0,5 en met meer voorkeur ten minste gelijk is aan die van Nisine A. Door binding aan Lipide II remt het derivaat van Nisine de celwandsynthese en 15 daarmee de groei. De voorkeur geniet een derivaat van Nisine A dat wordt gekenmerkt doordat het 1) poriën kan vormen in een membraanvesicle zoals blijkt uit de uitstroom van een in het membraanvesicle aanwezige merker, zoals carboxyfluoresceïne,- en 20 2) in vergelijking met Nisine A een activiteit bezit die ten minste 10% daarvan is bij een modelexperiment met vesicles met een enkele membraanlaag, welke vesicles 0,065 mol.% Lipide II bevatten. Het modelexperiment is hierna als voorbeeld beschreven. Bij voorkeur is de activiteit ten 25 minste 30, met meer voorkeur ten minste 50, nog meer voorkeur ten minst even groot en met de meeste voorkeur ten minste 1,5 keer zo groot. Door de porievorming wordt de celgroeiremmende activiteit van het derivaat van Nisine sterk vergroot.In the present application, the term "derivative of Nisine" is understood to mean any peptide-containing compound which has an internal thioether bridge (usually 5), which thioether bridge is also called a lanthionide residue and forms the peptide into a cyclic peptide which Lipid II whose pentapeptide has the sequence Ala-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala with an affinity at least 0.1, preferably at least 0.5 and more preferably at least equal to that of Nisin A. By binding to Lipid II, the derivative of Nisine inhibits cell wall synthesis and thus growth. Preferred is a derivative of Nisin A which is characterized in that it can 1) form pores in a membrane vesicle as evidenced by the outflow of a marker present in the membrane vesicle, such as carboxyfluorescein, and 2) has an activity compared to Nisin A which is at least 10% thereof in a model experiment with single membrane layer vesicles containing 0.065 mole% Lipid II. The model experiment is described below as an example. Preferably, the activity is at least 30, more preferably at least 50, even more preferably at least the same size, and most preferably at least 1.5 times the size. Pore formation greatly enhances the cell growth inhibitory activity of the Nisin derivative.
Volgens een voorkeursuitvoering is het resistente 30 micro-organisme een meervoudig resistent micro-organisme.According to a preferred embodiment, the resistant microorganism is a multi-resistant microorganism.
Het zijn met name deze meervoudig resistente micro-organismen die de medische wereld voor problemen stellen.It is these multi-resistant micro-organisms in particular that pose problems for the medical world.
In het bijzonder zal het meervoudig resistente micro-organisme een micro-organisme zijn gekozen uit de groep 35 bestaande uit Staphylococcus spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., Enterococcen spp., Pseudomonas spp., en Listeria spp.In particular, the multi-resistant microorganism will be a microorganism selected from the group consisting of Staphylococcus spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., Enterococcen spp., Pseudomonas spp., And Listeria spp.
Daarenboven wordt gedacht dat het resistente micro-organisme een micro-organisme kan zijn gekozen uit de groep 101::1 3 bestaande uit Mycobacterium spp., Escherichia spp., Clostridium spp., Bacillus spp., Shigella spp., Yersina spp. en Vibrio spp.In addition, it is believed that the resistant microorganism may be a microorganism selected from the group 101 :: 1 3 consisting of Mycobacterium spp., Escherichia spp., Clostridium spp., Bacillus spp., Shigella spp., Yersina spp. and Vibrio spp.
Momenteel beschikken veel Westerse ziekenhuizen nog 5 slechts over één antibioticum waarmee de zoals hierboven genoemde meervoudig resistente organismen kunnen worden bestreden, te weten Vancomycine. Wanneer meervoudig resistente organismen ook een resistentie voor Vancomycine ontwikkelen, is daarmee de laatste optie voor het bestrijden van dergelij-10 ke infectieziekten verdwenen. Gevonden is dat sommige micro-organismen gevoeliger zijn voor Nisine dan voor Vancomycine. Verder zijn er sterke aanwijzingen dat ten minste een deel van de plaats waar Nisine of een derivaat ervan aan Lipide II bindt niet betrokken is bij de binding van Vancomycine aan 15 Lipide II. Dit vergroot het belang van de uitvinding. Immers, een micro-organisme dat (ook) resistentie voor Vancomycine heeft ontwikkeld kan nog steeds doelmatig met Nisine of een derivaat daarvan worden bestreden. Hiervoor zijn concrete aanwijzingen gevonden. In het bijzonder blijken Archaebacte-20 riën met een Lipide II dat door Vancomycine niet wordt herkend gevoelig voor Nisine.At the moment, many Western hospitals only have one antibiotic with which the multi-resistant organisms as mentioned above can be controlled, namely Vancomycin. When poly-resistant organisms also develop a resistance to Vancomycin, the last option for combating such infectious diseases has thus disappeared. Some microorganisms have been found to be more sensitive to Nisin than to Vancomycin. Furthermore, there is strong evidence that at least part of the site where Nisin or a derivative thereof binds to Lipid II is not involved in the binding of Vancomycin to Lipid II. This increases the importance of the invention. After all, a microorganism that (also) has developed resistance to Vancomycin can still be effectively combatted with Nisine or a derivative thereof. Concrete indications have been found for this. In particular, Archaebacteria with a Lipid II not recognized by Vancomycin appear to be sensitive to Nisin.
Een uit het vak bekende test voor het meten van de Nisine activiteit kan worden gebruikt om derivaten na te lopen die minder gevoelig zijn voor remming door Vancomycine 25 (of meer algemeen een glycopeptide van de antibioticum klasse waar Vancomycine toe behoort), terwijl zij hun activiteit (in hoofdzaak) behouden. Volgens de uitvinding wordt derhalve bij voorkeur een derivaat van Nisine toegepast dat een verhouding R van i) de activiteit van het derivaat in aanwezigheid van 30 Vancomycine; en ii) de activiteit van het derivaat in afwezigheid van Vancomycine, groter is dan die van elk van Nisine A, Nisine Z, en T2S Nisine onder gebruikmaking van de werkwijze voor het bepalen van de activiteit zoals hierna beschreven. De gebruikte concentratie Vancomycine is daarbij 35 die concentratie die de activiteit van Nisine A met 50% remt. Geschikt is de verhouding R ten minste 2 keer groter, bij voorkeur ten minste 5 keer, en met meer voorkeur ten minste 15 keer groter en met de meeste voorkeur ten minste 50 keer groter.A well-known assay for measuring Nisin activity can be used to identify derivatives less sensitive to inhibition by Vancomycin (or more commonly a antibiotic class glycopeptide to which Vancomycin belongs), while showing their activity (mainly) kept. According to the invention, therefore, a derivative of Nisin is preferably used which has a ratio R of i) the activity of the derivative in the presence of Vancomycin; and ii) the activity of the derivative, in the absence of Vancomycin, is greater than that of any of Nisin A, Nisin Z, and T2S Nisin using the activity determination method as described below. The concentration of Vancomycin used is the concentration that inhibits the activity of Nisin A by 50%. Suitably, the ratio R is at least 2 times greater, preferably at least 5 times, more preferably at least 15 times greater, and most preferably at least 50 times greater.
,1013 S 61 4, 1013 S 61 4
Zoals in het vak bekend zal voor de bereiding van een geneesmiddel volgens de uitvinding Nisine of het derivaat ervan worden samengesteld met een of meer pharmaceutisch aanvaardbare vulstoffen en hulpstoffen, bijv. zoals beschre-5 ven in het standaardwerk Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18e uitg., Mack Publishing Company, 1990, zie met name Deel 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture).As is known in the art, for the preparation of a medicament of the invention, Nisin or its derivative will be formulated with one or more pharmaceutically acceptable fillers and excipients, eg, as described in the standard work Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences , (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see in particular Volume 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture).
De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van 10 het navolgende illustratieve voorbeeld.The invention will be elucidated on the basis of the following illustrative example.
Nisine Z werd geproduceerd en gezuiverd zoals beschreven door Kuipers, O.P. et al (J. Biol. Chem. 267. blz. 24340-24346 (1992)). Voorraadoplossingen Nisine met een concentratie van 2 mg/ml werden opgeslagen bij -80°C in 0,05% 15 azijnzuur.Nisin Z was produced and purified as described by Kuipers, O.P. et al (J. Biol. Chem. 267, pp. 24340-24346 (1992)). Stock solutions of Nisin at a concentration of 2 mg / ml were stored at -80 ° C in 0.05% acetic acid.
Lipide II werd geïsoleerd met behulp van de door Brötz et al beschreven werkwijze (Antimicrob. Agents Chemot-her. 42., blz. 154-160 (1998)). Gezuiverd Lipide II werd opgeslagen in chloroform:methanol (1:1 vol./vol.) bij -20°C. 20 Grote unilamellaire vesicles werden met behulp van een extrusiewerkwijze bereid zoals beschreven door Hope M. et al (Biochim. Biophys. Acta 812 blz. 55-65 (1985)) onder gebruikmaking van DOPC (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocho-line; Avanti Polar Lipids, Inc. Alabaster, Alabama, VS). De 25 vesicles bevatten Lipide II (0,065 mol.%) of geen Lipide II (controle). Het pentapeptide had de volgorde Ala-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala. De bereide vesicles bevatten 50 mM carboxyfluo-resceïne (Kodak, Bunnik, Nederland) dat voor gebruik werd gezuiverd zoals beschreven door Ralston E. et al. (Biochim.Lipid II was isolated by the method described by Brötz et al (Antimicrob. Agents Chemother. 42., pp. 154-160 (1998)). Purified Lipid II was stored in chloroform: methanol (1: 1 v / v) at -20 ° C. Large unilamellar vesicles were extruded as described by Hope M. et al (Biochim. Biophys. Acta 812 pp. 55-65 (1985)) using DOPC (1,2-dioleoyl-sn-glycero- 3-phosphocho-line; Avanti Polar Lipids, Inc. Alabaster, Alabama, USA). The 25 vesicles contained Lipid II (0.065 mole%) or no Lipid II (control). The pentapeptide had the order Ala-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala. The prepared vesicles contained 50 mM carboxyfluorescecein (Kodak, Bunnik, The Netherlands) which was purified before use as described by Ralston E. et al. (Biochim.
30 Biophys. Acta 649 blz. 133-137 (1981)). De bij de bereiding gebruikte buffer was 25 mM 4-morfolineethaansulfonzuur (MES), 50 mM K2S04 van pH=6. Scheiding van niet in de vesicles aanwezig CB en de vesicles geschiedde door de oplossing over een Sephadex G-25 (Pharmacia, Uppsala, Zweden) te leiden.30 Biophys. Acta 649 pp. 133-137 (1981)). The buffer used in the preparation was 25 mM 4-morpholine ethanesulfonic acid (MES), 50 mM K2 SO4 of pH = 6. Separation of CB and vesicles not present in the vesicles was separated by passing the solution over a Sephadex G-25 (Pharmacia, Uppsala, Sweden).
35 Voor het elueren en het uitvoeren van de meting werd gebruik gemaakt van een buffer met 50 mM MES, 100 mM K2S04 van pH=6. De eindconcentratie van de vesicles was 25 μΜ.A buffer with 50 mM MES, 100 mM K2 SO4 of pH = 6 was used to elute and perform the measurement. The final concentration of the vesicles was 25 μΜ.
De meting van de activiteit van Nisine is gebaseerd op het vermogen van Nisine om poriën in de vesiclemembraan te >1 o i ; ’ - ' i · 5 vormen. Hierdoor stroomt carboxyfluoresceïne (CB) uit de vesicles. In de vesicles is de concentratie CB zo hoog dat de fluorescentie (515 nm) bij belichting met licht van 492 nm wordt gequencht. Uit de vesicles gestroomd CB is dermate 5 verdund dat het goed fluoresceert. In de onderstaande tabel is aangegeven welke concentratie Nisine vereist was om na 1 min. 50% CB in het de vesicles omringende medium af te geven. De metingen werden uitgevoerd bij 20°C.The measurement of Nisin activity is based on the ability of Nisine to absorb pores in the vesicle membrane> 1 o i; "-" i · 5 shapes. This causes carboxyfluorescein (CB) to flow out of the vesicles. In the vesicles, the concentration of CB is so high that the fluorescence (515 nm) is quenched when exposed to 492 nm light. CB flowed from the vesicles is diluted to such an extent that it fluoresces well. The table below shows the concentration of Nisin required to release 50% CB into the vesicle surrounding medium after 1 min. The measurements were performed at 20 ° C.
10 Zonder Lipide II Met Lipide II10 Without Lipid II With Lipid II
Afwezigheid van Vancomycine >20 μΜ1 10 nMAbsence of Vancomycin> 20 μΜ1 10 nM
Aanwezigheid van Vancomycine 1 bij 20 μΜ, de hoogste geteste waarde, was het percentage 15 lek 40.Presence of Vancomycin 1 at 20 μΜ, the highest value tested, was the 15 leak 40 percentage.
De concentratie van 0,065 mol.% Lipide II en verdere hier beschreven omstandigheden zijn geschikt voor het nalopen van derivaten op hun (on)gevoeligheid voor remming door 20 Vancomycine. Hierbij neemt het te onderzoeken derivaat de plaats in van Nisine Z. De gebruikte concentratie Vancomycine is die concentratie welke de activiteit van 10 nM Nisine A voor 5 0 % remt.The concentration of 0.065 mol.% Lipid II and further conditions described here are suitable for checking derivatives for their (in) sensitivity to inhibition by Vancomycin. The derivative to be investigated takes the place of Nisin Z. The concentration of Vancomycin used is that concentration which inhibits the activity of 10 nM Nisin A by 50%.
Geschikte derivaten van Nisine A welke geen of niet 25 doelmatig poriën vormen en de celgroei remmen door remming van de celwandsynthese kunnen eenvoudig worden geselecteerd door het uitvoeren van een competitiereactie tussen Nisine A, Nisine Z of T2S Nisine of een porie-vormend derivaat van Nisine A enerzijds en het te onderzoeken derivaat van Nisine 30 anderzijds om binding aan Lipide II, waarbij die derivaten worden geselecteerd die de uitstroom remmen en een affiniteit voor Lipide II bezitten die een affiniteit bezitten die ten minste 10%, bij voorkeur ten minste 50% groter is dan die van Nisine A, en met meer voorkeur ten minste een even grote 35 affiniteit en bij voorkeur een ten minste 2 keer grotere affiniteit bezitten.Suitable derivatives of Nisin A which do not or do not efficiently form pores and inhibit cell growth by inhibiting cell wall synthesis can be easily selected by carrying out a competition reaction between Nisin A, Nisin Z or T2S Nisin or a pore-forming derivative of Nisin A on the one hand, and the Nisin 30 derivative to be examined, on the other hand, for binding to Lipid II, wherein those derivatives are selected which inhibit the outflow and have an affinity for Lipid II which have an affinity that is at least 10%, preferably at least 50% greater than that of Nisin A, and more preferably have at least an affinity of the same magnitude and preferably at least 2 times greater affinity.
•I M O C' s": 1 I U i vJ v.; ►• I M O C 's ": 1 I U i vJ v .; ►
Claims (4)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013861A NL1013861C2 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection |
| NL1013867A NL1013867C1 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-16 | Producing a medicament for the treatment of an infection with a resistant microorganism, comprises using nisine or its derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013861 | 1999-12-15 | ||
| NL1013861A NL1013861C2 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1013861C2 true NL1013861C2 (en) | 2001-06-18 |
Family
ID=19770443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1013861A NL1013861C2 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL1013861C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0453860A1 (en) * | 1990-04-20 | 1991-10-30 | HAARMANN & REIMER CORP. | A method of killing gram negative bacteria |
| WO1993013793A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Applied Microbiology, Inc. | Pharmaceutical bacteriocin compositions |
| US5691301A (en) * | 1988-06-22 | 1997-11-25 | Ambi Inc. | Nisin compositions for use as enhanced, broad range bactericides |
| US5866539A (en) * | 1995-06-23 | 1999-02-02 | Ambi Inc. | Method for the control of antibiotic-resistant gram positive bacteria and treatment of infection |
| US5910479A (en) * | 1996-10-18 | 1999-06-08 | Ambi Inc. | Method for the treatment of Streptococcus pneumoniae infection |
| US5985823A (en) * | 1997-06-09 | 1999-11-16 | Ambi Inc. | Method for the treatment of diarrheal disease and for eliminating particular bacterial populations from the colon |
-
1999
- 1999-12-15 NL NL1013861A patent/NL1013861C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5691301A (en) * | 1988-06-22 | 1997-11-25 | Ambi Inc. | Nisin compositions for use as enhanced, broad range bactericides |
| EP0453860A1 (en) * | 1990-04-20 | 1991-10-30 | HAARMANN & REIMER CORP. | A method of killing gram negative bacteria |
| WO1993013793A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Applied Microbiology, Inc. | Pharmaceutical bacteriocin compositions |
| US5866539A (en) * | 1995-06-23 | 1999-02-02 | Ambi Inc. | Method for the control of antibiotic-resistant gram positive bacteria and treatment of infection |
| US5910479A (en) * | 1996-10-18 | 1999-06-08 | Ambi Inc. | Method for the treatment of Streptococcus pneumoniae infection |
| US5985823A (en) * | 1997-06-09 | 1999-11-16 | Ambi Inc. | Method for the treatment of diarrheal disease and for eliminating particular bacterial populations from the colon |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BREUKINK E ET AL: "Use of the cell wall precursor lipid II by a pore-forming peptide antibiotic [see comments].", SCIENCE, (1999 DEC 17) 286 (5448) 2361-4., XP000946780 * |
| GIACOMETTI A ET AL: "In vitro activities of polycationic peptides alone and in combination with clinically used antimicrobial agents against Rhodococcus equi.", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (1999 AUG) 43 (8) 2093-6., XP002149963 * |
| POPOWSKA M. ET AL: "Autolysis of Listeria monocytogenes.", ACTA MICROBIOLOGICA POLONICA, (1999) 48/2 (141-152)., XP000952025 * |
| SEVERINA E ET AL: "Antibacterial efficacy of nisin against multidrug- resistant Gram-positive pathogens.", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, (1998 MAR) 41 (3) 341-7., XP000952013 * |
| VALENTA CLAUDIA ET AL: "The antistaphylococcal effect of nisin in a suitable vehicle: A potential therapy for atopic dermatitis in man.", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 48, no. 9, 1996, pages 988 - 991, XP000952010, ISSN: 0022-3573 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bolhuis et al. | Mechanisms of multidrug transporters | |
| Falla et al. | Mode of action of the antimicrobial peptide indolicidin | |
| Evans et al. | Adherence and internalization of Helicobacter pylori by HEp-2 cells | |
| Koo et al. | Diversity in antistaphylococcal mechanisms among membrane-targeting antimicrobial peptides | |
| WO1996033285A1 (en) | Efflux pump inhibitors | |
| JPH11511971A (en) | Antimicrobial cationic peptide and screening method thereof | |
| JPH08508165A (en) | Novel antimicrobial peptide derived from bovine neutrophils | |
| JP2003523317A (en) | Methods for reducing drug resistance of microorganisms | |
| JP4849764B2 (en) | Antimicrobial peptides and their use | |
| Buonocore et al. | Fish-derived antimicrobial peptides: Activity of a chionodracine mutant against bacterial models and human bacterial pathogens | |
| De Zoysa et al. | Unexplored antifungal activity of linear battacin lipopeptides against planktonic and mature biofilms of C. albicans | |
| US20080234188A1 (en) | Antimicrobial Peptides | |
| Coote et al. | Inhibitory action of a truncated derivative of the amphibian skin peptide dermaseptin s3 on Saccharomyces cerevisiae | |
| Pagès et al. | Thanatin activity on multidrug resistant clinical isolates of Enterobacter aerogenes and Klebsiella pneumoniae | |
| EP0362209B1 (en) | New synthetic bioactive compounds and method of producing bioactive effect | |
| EP0998489A1 (en) | A NOVEL ANTIMICROBIAL PEPTIDE ISOLATED FROM $i(PARASILURUS ASOTUS) AND ITS USES | |
| US6068972A (en) | Methods and compositions for reducing bacterial tolerance to antibacterials, disinfectants and organic solvents | |
| NL1013861C2 (en) | Use of nisin or its derivative in the production of medicament for treatment of resistant microbial infection | |
| Roy Chowdhury et al. | Functional OmpA of Salmonella Typhimurium provides protection from lysosomal degradation and inhibits autophagic processes in macrophages | |
| Wu et al. | Skin-derived SPINK9 kills Escherichia coli | |
| NL1013867C1 (en) | Producing a medicament for the treatment of an infection with a resistant microorganism, comprises using nisine or its derivatives | |
| Gupta et al. | Interaction of contraceptive antimicrobial peptide nisin with target cell membranes: implications for use as vaginal microbicide | |
| JP5170940B2 (en) | Composition containing high purity amphotericin B | |
| WO2008073444A2 (en) | Phou (perf), a persistence switch involved in persister formation as a drug target for persister bacteria | |
| US20130231376A1 (en) | Defensin-like molecules as novel antimicrobial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040701 |