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MXPA06014747A - Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa.

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Publication number
MXPA06014747A
MXPA06014747A MXPA06014747A MXPA06014747A MXPA06014747A MX PA06014747 A MXPA06014747 A MX PA06014747A MX PA06014747 A MXPA06014747 A MX PA06014747A MX PA06014747 A MXPA06014747 A MX PA06014747A MX PA06014747 A MXPA06014747 A MX PA06014747A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
compounds
hydrogen
bond
Prior art date
Application number
MXPA06014747A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Graedler
Thomas Maier
Thomas Baer
Thomas Beckers
Wolfgang Wirschun
Matthias Herdemann
Josef Stadlwieser
Thomas Ciossek
Armin Zuelch
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirimidina novedosos de la Formula (I), los cuales son inhibidores eficaces de proteinas cinasas, en particular de una o mas isoformas de la proteina cinasa B/Akt.

Description

PIRIMIDINAS 4,6-DISUSTITUI DAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASA Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a derivados pirimidina novedosos como inhibidores de proteínas cinasas, en particular de una o más isoformas de la proteína cinasa B (PKB) Akt, la cual puede utilizarse en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la Técnica Conocida Las proteínas cinasas son reguladores clave en muchos procesos celulares como la transducción de señal, proliferación, regulación del ciclo celular, diferenciación y supervivencia/apoptosis así como alteraciones patofisiológicas dentro de estos procesos provocando enfermedades. De este modo, las proteínas cinasas constituyen una clase concentrada importante para intervención terapéutica (P. Cohén, Nature Rev Drug Discovery 1, 309, 2002; T.G. Gross, et al., Exp. Cell Res. 256, 34-41, 200). Éstas pueden categorizarse con respecto a su especificidad de sustrato, es decir, enzimas específicas para residuos de tirosina y/o serina/treonina. Muchas proteínas cinasas específicas de residuos de tirosina son membranas asociadas o enzimas que ocupan membranas, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/HER1). En contraste, muchas proteínas cinasas específicas de serina/treonina son cinasas intracelulares implicadas en los procesos de transducción de señal dentro de la célula. Con respecto a terapia de cáncer, Gilvec (Imatinib®) para tratar leucemia mielogenosa crónica (CML) que inhibe la proteína de fusión de cinasa bcr-abl e Iressa (Gefitinib®) inhibiendo la cinasa del EGFR para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña en fase final (NSCLC) se han aprobado recientemente. El cáncer es una enfermedad compleja que se origina después de un proceso de selección para células con capacidades funcionales adquiridas como supervivencia/resistencia mejorada con respecto a apoptosis y potencial proliferativo ilimitado. De este modo, se prefiere desarrollar fármacos para terapia de cáncer que enfocan varias características de un tumor estabilizado. Se prefieren inhibidores de cinasa con un perfil de inhibición patofisiológico definido. Como un ejemplo, Glivec inhibe potencialmente no sólo la bcr-abl cinasa, sino también el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) cinasa y el receptor de cinasa de equipo c. Otros ejemplos para cinasas que están implicados de modo causal en biología de tumor y cáncer como una enfermedad son los diversos receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor de factor de crecimiento similar a insulina (IGF1R) y cinasas de señalización corriente abajo como fosfatidilinositol cinasa (PI3K) y cinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1), la familia EGFR incluyendo HER2, HER3 y HER4, la familia de cinasas mitóticas incluyendo cinasas similares a polo (POK) e isoenzimas cinasa Aurora e isoenzimas raf incluyendo B-raf. Dentro de la clase de cinasas de señalización específica de serina-treonina, Akt (proteína cinasa B; PKB) con las isoenzimas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB ß) y Akt3 (PKG ?) es de interés elevado para intervención terapéutica. Una trayectoria que se ha mostrado para mediar las señales de supervivencia importante para células de mamífero comprende el receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta similar al receptor de tirosina cinasas (PDGF-R; Franke et al., Cell. 1995, Jun 2;81 (5):727-36) o el receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina (IGF-1R; Julik et al., Mol Cell. Biol. 1997 Mar; 17(3): 1595-606). Después de la activación por ligando, estos receptores activan la trayectoria de PI3K. Un aspecto de la activación de PI3K es proteger células a partir de muerte celular programada ("apoptosis") y se considera por lo tanto que transluce una señal de supervivencia a una célula. Esta señal se contrarresta por el lípido fosfatasa PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina), desdoblando el producto PI3K Pl(3, 4, 5)P3 removiendo el fosfato 3'. PTEN se elimina o se inactiva de modo funcional en muchas células cancerígenas, conduciendo a una señal de supervivencia constitutiva. El lípido de fosfatid i linosit id a producido por PI3K puede estimular múltiples cinasas, incluyendo la proteína cinasa B/Akt, la cual es un mediador corriente abajo central de señales antí-apoptóticas transmitidas por PI3K (Datta et al., Genes Dev. 1999 Nov 15; 13(22):2905-27. Revisión). El término amino de las enzimas Akt contiene un dominio PH que recluta la proteína a la membrana de la célula enlazando al producto PI13K Pl(3, 4, 5)P3 y Pl(3, 4,)P2 conduciendo a un cambio conformacional. Este cambio conformacional permite que Akt se fosforita en la treonina 308 y la serina 473 (numeración de residuos de acuerdo a la Akt 1 humana) para la cinasa PDK1 y una cinasa PDK2 supuesta. Se han identificado un número de sustratos potenciales dentro de la maquinaria apoptótica que se fosforilan por Akt dentro de la secuencia RXRXXS/T consenso. El primer sustrato Akt identificado fue glicógeno sintetasa cinasa 3 (GSK3); Cross et al., Nature, 1995 Dic. 21-28;378(6559):785-9) y la fosforilación de GSK3 en la serian 9 resulta en su inactivación. Además de regular la síntesis del glicógeno, el GSK3 está implicado en la regulación de varias trayectorias de señalización intracelular incluyendo el complejo de proteína adaptadora 1 (AP1), proteína de enlace de elemento de respuesta cAMP (CREB), y la anafase del producto genético supresor de tumor que promueve el complejo (APC). La fosforilación de la proteína Bcl2 pro-apoptótica de muerte celular (Bad) en la serian 136 por Akt crea un sitio de enlace para 14-3-3 proteínas y por consiguiente evita Bad desde el enlace e inhibiendo la proteína Bcl-xl anti-apoptótica (Datta et al., Cell. 1997 Oct 17;91 (2):231 -41 ). De modo similar, la fosforilación del factor Forkead de transcripción forkhead en rabdomisocarcoma similar a 1 (FKHRL1) por Akt en treonina 32 y serina 253, crea un motivo de enlace para 14-3-3 proteínas que resultan en retención citoplásmica de FKHRL1 (Brunet et al., Cell. 1999 Mar 19:96(6):857-68); resultando en desregulación en el ligando Fas pro-apoptótico. Las caspasas son proteasas intracelulares que funcionan como iniciadores y efectores de apoptosis. Akt fosforila directamente caspasa-9 en serina 196 e inhibe su actividad de proteína (Cardone et al., Science, 1998 Nov 13;282(5392):1318-21). La activación de la trayectoria del factor kappa B nuclear (NFKB) por Akt se ha demostrado por la asociación directa de Akt con inhibidor del factor nuclear kappa B cinasa (Ikk). La fosforilación ¡n vitro del Ikk por Akt se supone que mejora la degradación de l?B y consecuentemente el desplazamiento de NFi b en el núcleo (Ozes et al., Nature, 1999 Sep 2;401 (6748):82-5). La activación constitutiva de Akt se encuentra frecuentemente en el ovario humano, pecho (Stal et al., Breast Cáncer Res., 2003, 5, R37-44) y carcinomas de próstata (Malik et al., Clinc. Cáncer Res., 2002, 8, 1168-1171; Tacar et al., J. Biol. Chem., 2001, 276 38361-38369). Ésta se debe a una pérdida completa del lípido fosfatasa PTEN, un regulador negativo de la trayectoria de la PI3 cinasa (Nesterov et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 10767-10774). Los inhibidores de Akt son por lo tanto fármacos promisorios para terapia de cáncer como sensibilizadores o inductores efectivos de apoptosis (Beresford et al., J. Interferon Cytokine Res., 2001, 21, 313-322). Al actuar como un modulador de señalización anti-apoptótica en células tumorales, la proteína cinasa B (PKB)/Akt es un objetivo para terapia de cáncer. Los compuestos que interfieren selectivamente con isoenzimas Akt se han descrito recientemente (Barnett et al. Biochem. J 2005, 385:399-408). Estos inhibidores de Akt, inhibidores particulares de Akt 1 y Akt 2, sensibilizan selectivamente células tumorales a estimulo apoptótico como Trail, Canfototecina y doxorubicina (DeFeo-Jones et al., Mol Cáncer Therap 2005, 4:271-279). Se espera por lo tanto que los inhibidores de Akt cambien el umbral apoptótico, volviendo a sensibilizar las células tumorales con respecto al estímulo apoptótico de por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o agonistas de trayectorias del receptor de muerte, por ejemplo, Trail o anticuerpos agonísticos DR4/5. No obstante, dependiente del contexto genético/operaciones moleculares del tumor, inhibidores de Akt podrían inducir muerte celular apoptótica en monoterapia también.
Técnica Anterior La Solicitud Internacional No. WO 03/037891 contiene idealmente Ínter alia derivados meta-fenilendiamina N-acilados genéticamente descritos los cuales van a ser inhibidores del glicógeno sintetasa cinasa 3 (GSK3). WO 02/094831 describe piridilmetilaminopirimidinas, las cuales tienen actividad contra bacterias Helicobacter. WO 01/47897 se relaciona a compuestos N-heterocíclicos que van a ser efectivos al bloquear la producción de citocina, y en particular la expresión de la TNF-alfa (TNF-a), mediante la inhibición de la cinasa p38. Hadas Reuveni et al., Biochemistry 2002, 41, 10304-10314 describe un método de filtrado para inhibidores de la proteína cinasa B/Akt (PKB). WO 2004/048365 describe compuestos basados en pirimidina los cuales son para inhibir la fosfotidilinositol (PI)-3-cinasa.
Descripción de la Invención Se ha encontrado ahora que los derivados pirimidina, los cuales se describen en mayores detalles posteriormente, difieren de los compuestos de la técnica anterior por características estructurales específicas no anticipadas y tienen propiedades particularmente ventajosas y sorprendentes. De este modo, por ejemplo, estos derivados de pirimidina actúan como inhibidores de las proteínas cinasas, en particular una o más isoformas de la proteína cinasa B (PKB)/Akt. La invención se relaciona así en una modalidad (modalidad 1) de un primer aspecto (aspecto a) a compuestos de la fórmula I en la cual R1 es Ar1, Har1, Aa1, Hh1, Ahí o Ha1, en la cual Ar1 es fenilo, fenilo sustituido con R11- y/o R12, naftilo, naftilo sustituido con R13- o fluorenilo, en el cual R11 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, fenoxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Har1 se sustituye opcionalmente por R14 y es un radical heteroarilo, monocíclico, combinado bi- o tricíclico de 5 a 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R14 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilsulfonilo, Aa1 se sustituye opcionalmente por R15 y es un radical bisarilo compuesto de dos grupos arilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, y en los cuales R15 es halógeno, Hh1 es un radical bisheteroarilo compuesto de dos grupos heteroarilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, Ahí es un radical a ril heteroa ri lo compuesto de un grupo arilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, por lo que los grupos arilo y heteroarilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, Ha1 es un radical heteroa rila ri lo compuesto de un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, por lo que los grupos heteroarilo y arilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o fenilo sustituido con R321, en el cual R31 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino o -W-R311, en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, halógeno o Het1, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W mediante un átomo de carbono en el anillo o mediante un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o R31 y R32 enlazados al anillo fenilo en la posición orto entre sí forman juntos un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, R321 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, V es un enlace, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarilo bicíclico de 5 a 10 miembros, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R33 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano o -W-R311, R34 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y las sales de estos compuestos. La invención se relaciona además en otra modalidad (modalidad 2) de un primer aspecto (aspecto a) a compuestos de la fórmula I en los cuales R1 es Art1 o Har1, en el cual AR1 es fluorenilo, Har1 se sustituye opcionalmente por R14 y es un radical heteroarilo tricíclico de 13 ó 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los cuales R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilsulfonilo, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es -U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo, o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o R321, en el cual R31 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino o -W-R311, en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, halógeno o Het1, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturados heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados a partir de un grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W mediante un átomo de carbono en el anillo o mediante un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o R31 y R32 enlazado al anillo fenilo en la posición orto entre sí forman juntos un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, R321 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, V es un enlace, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarilo bicíclico de 5 a 10 miembros ¡nsaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R33 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano o -W-R311, R34 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y las sales de estos compuestos. Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son el butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo y de preferencia radicales etilo y metilo. Alquilo de 2 a 4 átomos de carbono representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo y de preferencia radicales etilo y propilo. Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden mencionarse como radicales alquileno de cadena lineal son el radical metileno (-CH2-), etileno(-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2-CH2-), y tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-). Un ejemplo el cual puede mencionarse como radicales alquileno de cadena ramificada es el radical 1 , 1 -dimetil-metileno. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono representa radicales los cuales, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los cuales pueden mencionarse son el butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi y de preferencia radicales etoxi y metoxi. Alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono representan radicales los cuales, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son el butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi y de preferencia radicales etoxi. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono antes mencionados, el cual se sustituye por uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son los radicales 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 2-isopropoxietoxi. Fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados, el cual se sustituye por un radical fenilo. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son radicales fenetoxi y benciloxi. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales de 2 a 4 átomos de carbono antes mencionados, el cual se sustituye por uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionado. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son los radicales 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-isopropiletilo. Alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono representa por ejemplo, radicales metilendioxi [-O-CH2-O-] y etilendioxi [-O-CH2-CHz-O-]. Aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual se sustituye por un radical amino. Ejemplos los cuales pueden mencionarse son radicales aminometilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo. "Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" puede incluir por ejemplo, uno de los radicales alquileno de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionado, particularmente uno de los radicales alquileno de cadena lineal antes mencionado tales como por ejemplo, los radicales aminoalquilmetileno de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el radical aminometil-metileno. Halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor. Alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un radical el cual, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionado. Un ejemplo el cual puede mencionarse es el radical acetilo. Alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un radical, el cual además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados.
Ejemplos los cuales pueden mencionarse son los radicales metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo. En el significado de la presente invención, se entenderá que cuando dos porciones estructurales de los compuestos de acuerdo a esta invención se enlazan a través de un constituyente el cual tiene el significado "enlace", entonces dos porciones se unen directamente a otro a través de un enlace sencillo. Har1 se sustituye opcionalmente por R14 y es un radical heteroarilo monocíclico, combinado bi- o tricíclico de 5 a 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En mayor detalle, Har1 se une a la porción pirimidina a través de un átomo de carbono en el anillo. De preferencia, Har1 se sustituye opcionalmente por R14 en el átomo de nitrógeno en el anillo. Un subdetalle de la primera modalidad de Hartl de acuerdo a esta invención incluye los radicales monocíclicos tales como, sin restringirse de los mismos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
Un subdetalle de la segunda modalidad de Har1 de acuerdo a esta invención incluye los radicales bicíclicos tales como, sin restringirse al mismo, los análogos combinados benzo de los radicales monocíclicos antes mencionado, como por ejemplo, quinazolmilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinolmilo, isoq uinohnilo, indo h lo , isoindohlo, indazohlo, ftalazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o benzimidazolilo o naftipdmilo, mdolizmilo o pupnilo Un subdetalle de la tercera modalidad de Har1 de acuerdo a esta invención incluye los radicales trie ícl icos tales como sin restringirse al mismo, carbazohlo, f enantpd i n i lo , acpdmilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazmilo, fenoxazinilo, fenoxatnnilo o tía ntren i lo Como ejemplos adicionales de Har1 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados sustituidos con R14 de los radicales Har1 ejemplares antes mencionados, radicales Har1 notablemente, los cuales se sustituyen por R14 en un átomo de nitrógeno en el anillo y los cuales se seleccionan a partir de un grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tpazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indohlo, isoindolilo, indazohlo, benzoxazolilo, bencimidazohlo, carbazohlo, carbolmilo, pupnilo, fenotiazmilo o fenoxazinilo Como radicales Har1 ejemplares pueden mencionarse más precisamente, por ejemplo, dibenzofuranilo, indolilo, quinolinilo, pipdinilo, benzotiofenilo, ti antreni I o , dibenzotiofenilo, N- fenilsulfonilindolilo o N-metil indol i lo. Como radicales Har1 ejemplares pueden mencionarse además más precisamente por ejemplo, dibenzofuran-4-ilo, indol-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, tiantren-1 -ilo, dibenzotiofen-4-ilo, N-fenilsulfonilindol-2-ilo o quinolin-3-ílo. Como radicales Har1 adecuados ejemplares pueden mencionarse explícitamente, por ejemplo, tiantren-1-ilo, dibenzotiofen-4-ilo o especialmente dibenzofuran-4-ilo. Aa1 se sustituye opcionalmente por R15 y es un radical bisarilo compuesto de dos grupos ario, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de fenilo y naftilo y los cuales se enlazan juntos a través de una unión sencilla. Aa1 puede incluir, sin limitarse al mismo, el radical bifenilo (por ejemplo, el radical 1 , 1 '-bifen-4-ílo) y los derivados sustituidos con R15 del mismo (por ejemplo, 4'-fluoro-1 , 1 '-bifen-4-ilo). Hh1 es un radical bisheteroarilo compuesto de dos grupos heteroarilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que comprende uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace. Hh1 puede incluir, sin restringirse al mismo, el radical bitiofenilo. Ahí es un radical a ril heteroa ri lo compuesto de un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y naftilo y un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, por lo que los grupos arilo y heteroarilo se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, y por lo que Ahí se enlaza a través de una porción heteroarilo al andamio pirimidina. Ahí puede incluir, sin restringirse al mismo, el radical f en i Itiofen ilo. Ha1 es un radical heteroa rila ri lo compuesto de un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, por lo que los grupos heteroarilo y arilo se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, y por lo que Ha1 se enlaza a través de una porción arilo al andamio pirimidina. Ha1 puede incluir sin restringirse por el mismo, el radical tiof en i Ifen ilo. Se entenderá que cada uno de los radicales Har1, Hh1 y Ahí se enlaza al andamio pirimidina a través de un átomo de carbono en el anillo. Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros, saturado heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionado de un grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W a través de un átomo de carbono en el anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo.
Con más detalle, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 o un átomo de nitrógeno en el anillo. Het1 puede incluir, sin restringirse por el mismo, aziridin-1-ilo, azetidin-1 -ilo, p i rro lidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, pirazolidin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tio morf ol in-4-i lo , piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Como ejemplos adicionales para Het1 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse por los mismos, derivados sustituidos con R314 de los radicales Het1 ejemplares antes mencionados, radicales Het1 notablemente, los cuales se sustituyen por R314 en el átomo de nitrógeno en el anillo y los cuales se seleccionan a partir de un grupo que consiste de pirazolidin-1 -ilo, imidazolidin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1 -¡lo, piperid in-3-ilo y piperidin-4-ilo. Como radicales Het1 ejemplares pueden mencionarse más precisamente, por ejemplo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, 4-N-metil-piperazin-1 -ilo o piperidin-3-ilo. Como radicales Het1 adecuados ejemplares pueden mencionarse explícitamente por ejemplo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo.
Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarilo bicíclico de 5 a 10 miembros, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En más detalle, Har2 se une a la porción V a través de un átomo de carbono en el anillo. De preferencia, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 en el átomo de carbono en el anillo. Una modalidad de Har2 de acuerdo a esta invención incluye los radicales insaturados, tales como por ejemplo, sin restringirse por los mismos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, análogos combinados benzo de los mismos, tales como por ejemplo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o benzimidazolilo o naf ti r i d i n i lo , indolizinilo o purinilo. Har2 puede incluir también en otra modalidad los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas de anillo enumerados anteriormente, particularmente los derivados parcialmente hidrogenados de los radicales combinados benzo antes mencionados, tales como por ejemplo, sin restringirse a los mismos, indolinilo, isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinílo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Como ejemplos adicionales para Har2 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse por los mismos, derivados sustituidos por R33 y/o R34 de los radicales Har2 ejemplares antes mencionados. Como radicales Har2 ejemplares pueden mencionarse más precisamente, por ejemplo, furanilo, d imetilf uranilo, dimetilisoxazolilo, metilisoxazolilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, aminopiridinilo, cloropiridinilo, fluoropiridinilo, (aminometil)piridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, aminometilfuranilo, (morfolinil)piridinilo o cianopíridinilo. Como radicales Har2 ejemplares pueden mencionarse además más precisamente, por ejemplo, furan-2-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,5-metilisoxazol-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 6-(aminometil)-piridin-2-ilo, 6-(aminometil)-pipdin-3-ilo, 5-(aminometil)-piridin-3-ilo, 2-(aminometil)piridin-4-ilo, 4-(aminometil)-piridin-2-ilo, 5-(aminometil)-piridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro isoquinolinilo, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo o 6-ciano-piridin-3-ilo. Como radicales Har2 adecuados ejemplares, pueden mencionarse explícitamente por ejemplo, (aminometil)piridin¡lo, tal como por ejemplo, 6-(aminometil)-piridin-2-ilo, 6-(aminometil)-piridin-3-ilo, 5-(aminometil)-piridin-3-ilo, 2-(aminometil)-piridin-4-ilo, 4-(aminometil)-piridin-2-¡lo, 5-(aminometil)-piridin-2-¡lo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo. A menos que se observe de otro modo, los radicales cíclicos mencionados en la presente se refieren a todos los posibles isómeros y posicionales estables. De este modo por ejemplo, piridinilo o piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo. Sales adecuadas para compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Mención particular puede hacerse de los ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacológicamente tolerables utilizadas usualmente en farmacia. Aquellas adecuadas son, por un lado, sales de adición de ácido insolubles en agua y particularmente solubles en agua con ácidos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, los ácidos que se emplean en la preparación de sal - dependiendo de si un ácido mono o polibásico está relacionado y depende de cuál sal se desea - en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere del mismo. Por otro lado, las sales con bases son - dependiendo de la sustitución - también adecuadas. Como ejemplos de sales con bases se mencionan sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, aquí así mismo las bases que se emplean en la preparación salina en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de la misma. Las sales farmacológicamente intolerables, las cuales pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención en una escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por la persona experta en la técnica. De acuerdo al conocimiento de los expertos, los compuestos de la fórmula I de la invención así como sus sales pueden contener, por ejemplo, cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de solventes. Se incluyen por lo tanto dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I. Los constituyentes los cuales se describen en la presente como sustituidos, pueden sustituirse a menos que se observe de otro modo, en cualquier posición posible. En general, a menos que se observe de otro modo, los grupos carbocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados en la presente pueden sustituirse por sus sustituyentes dados o grupos moleculares progenitores en cualquier átomo de carbono el anillo sustituible. A menos que se observe de otro modo, los grupos heterocíclicos o como parte de otros grupos, mencionados en la presente pueden sustituirse por sustituyentes datos o grupos moleculares progenitores en cualquier posición posible, tal como por ejemplo, en cualquier carbono en el anillo sustituible o átomo de nitrógeno en el anillo. Los anillos que contienen átomos de nitrógeno en el anillo del tipo imino cuaternizables (-N = ) pueden de preferencia no cuaternizarse en estos átomos de nitrógeno en el anillo del tipo imino por los sustituyentes mencionados o grupos moleculares progenitores. Los sustituyentes R2 y -N(H)C(O)R3 de los compuestos de la fórmula I pueden unirse a la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino, por lo que se da preferencia a la unión de -N(H)C(0)R3 en la posición meta o particularmente en la posición para. Los sustituyentes R11 y R12 de compuestos de la fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina, por lo que se da preferencia a la unión en la posición meta o en la posición para. Los sustituyentes R31, R32 y R321 de los compuestos de la fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para con respecto a la porción de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción U, por lo que se da énfasis a la unión en la posición meta o la posición para.
Como radicales Ar1 ejemplares pueden mencionarse, sin restringirse por los mismos, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acet i l-f en ilo, 3-fenoxi-fenilo o 4-fenoxi-fenilo o 6-metoxi-naftalen-2-ilo. Radicales Ar1 ejemplares ilustrativos pueden incluir, sin restringirse por los mismos, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo o 4-fenoxí-fenilo o 6-metoxi-naftalen-2-ilo. Como radicales Ar2 ejemplares pueden mencionarse, sin restringirse por los mismos, 4-dimetilamino-fenilo, 3-dimetílamino-fenílo, 2-dimetilamino-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)- fenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-fenilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil )-f enilo, fenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-aminometil-fenilo, 2-aminometil-fenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 3-(2-aminoetil)-fenilo, 4-dimetilaminometil- fenilo, 3-dimetilaminometil- fenilo, 4-metilamionmetil-fenilo, 3-metilaminometil-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(piperidin-3-il)-fenilo, 3-(piperidin-3-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil)-fenilo, 3-(morfolin-4-ilmetil)-fenilo, 4-{[bis-(2-metoxietil)}amino}- fenilo, 3-{[bis-(2-metoxietil)]amino}- fenilo, 4-[(2-metoxietil)amino]-fenilo, 3-[(2-metoxietil)amino]-fenilo, 4-(2-cloroetil)-fenilo, 3-(2-cloroetil)-fenilo, 4-bromometil-fenilo, 3-bromometil-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 4-aminometil-2-fluoro-fenilo, 4-(1-amino-1-metil-etil)-f enilo, 3-(1-amino-1-metil-etil)-f enilo, 3,4-metilendioxi-fenilo,3,4-et¡lend¡oxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo,3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo. Radicales Ar2 ejemplares ilustrativos pueden incluir, sin restringirse por los mismos, 4-dimetilamino-fenilo, 3-dímetilamino-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1 -i I )-f en ilo, 4-(4-metilpiperazin-1 -il-meti I )-fen ilo, fenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-aminometil-fenilo, 3-(2-aminoetil)fenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 3-dimetilamiometil-fenilo, 4-dimetilaminometil- fenilo, 4-metilaminometil-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(piperidin-3-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil )-feni lo, 3-{[b¡s-(2-metoxietil)]amino}-fenilo, 4-[(2- metoxietil)amino]-fenilo, 4-(2-cloroetil)-fenilo, 4-bromometil-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 4-aminometil-2-fluoro- fenilo, 4-(1-amino-1-metil-etil)-fenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo. Los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto a de esta invención más dignos de mencionarse incluyen aquellos compuestos de la fórmula I, en la cual R1 a es Ar1, Har1 o Aa1, en el cual Ar1 es fenilo, fenilo sustituido con R11- y/o R12, naftilo o naftilo sustituido con R13- o fluorenilo, en el cual R11 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, fenoxi, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Har1 se sustituye opcionalmente por R14 es un radical heteroarilo, monocíclico, combinado bi- o tricíclico de 5 a 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R14 es fenilsulfonilo, Aa1 se sustituye opcionalmente por R15 y es un radical bisarilo compuesto de hasta dos grupos arilo, los 'cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, y en el cual R15 es halógeno, Hh1 es un radical bisheteroarilo compuesto de dos grupos heteroarilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, Ahí es un radical arilheteroarilo compuesto de un grupo arilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, por lo que los grupos arilo y heteroarilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, Ha1 es un radical heteroarilarilo compuesto de un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, por lo que los grupos heteroarilo y arilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, R2 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal sustituidos con aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o fenilo sustituido con R321, en el cual R31 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino -W-R311 o Het1 , en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313 o halógeno en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W mediante un átomo de carbono en el anillo o mediante un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o R31 y R32 enlazados al anillo fenilo en la posición orto entre sí forman juntos un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, R321 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, V es un enlace, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarilo monocíclíco de 5 a 10 miembros, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R33 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano o -W-R311 , R34 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y sales de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto de esta invención, en particular dignos de mencionarse incluyen aquellos compuestos de las fórmulas I o particularmente la como se definen posteriormente, en las cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenílo, 4-fenoxi-fenilo o tiantren-1 -ilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31-fluorofenilo, en el cual R31 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo o o piperidin-3-ilo, en el cual también W es un enlace, y R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxietilo de 1 a 4 átomos de carbono o terbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, o bromo, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o terbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o U es metileno o etileno, y Ar2 es fenilo o 3-(R31) o 4-(R31 )-fenilo, en el cual R31 es flúor, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o aminometilo, o U es un enlace, o aminometil-metileno y Ar2 es 3,4-diclorofenilo, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo o trifluorometilo, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto a de esta invención particularmente digno de mencionarse incluyen estos compuestos de la fórmula la como se define posteriormente, en los cuales R1 es dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, tria ntren-1 -ilo o en particular dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2 o -2-amino-fenilo en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el cual R31 es amidino, -W-R311, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo, en el cual también W es un enlace, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, metilo o 2-metox?et?lo, R313 es metilo, W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, o U es metileno, y Ar2 es 4-(am?nomet?l)-fen?lo, o U es aminometil-metileno, y Ar2 es 3,4-diclorofen?lo, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol?n?lo, isoindolinilo o pipdilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos Los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto a de esta invención que pueden enfatizarse son compuestos de la fórmula la como se define posteriormente, en los cuales R1 es d?benzofuran-4-?lo, R2 es hidrógeno, R3 es -U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, Ar2 es -3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 2-fluoro-4-(R31 )-fenilo en el cual R31 es amidino o -W-R311, en el cual W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313), en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo o piridilo sustituido con R33 en el cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos. En una primera modalidad, los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto a de esta invención que se enfatiza más son compuestos de la fórmula la como se define posteriormente, en la cual R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Ar2, en el cual U es un enlace, Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, o 4-(R31 )-fenilo, en el cual R31 es amidino, o -W-R311, en el cual W es metileno, R311 es -N(R312)E313, en el cual R312 es hidrógeno, R313 es hidrógeno, y las sales de estos compuestos. En una segunda modalidad, los compuestos de acuerdo a la modalidad 1 del aspecto a de esta invención que se enfatiza más son compuestos de la fórmula la como se define posteriormente, en la cual R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Har2, en el cual V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o R33-piridilo sustituido, en el cual R33 es aminometilo; por el cual, más precisamente, R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Har2, en el cual V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-( R33 )-p i rid-2-i lo, 2-(R33)-piridi-4-ilo, 4-(R33)-pirid-2-ilo o 5-(R33)-piridi-2-ilo, en le cual R33 es aminometilo; y las sales de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo a la modalidad 2 del aspecto de esta invención que son más dignos de mencionarse incluyen aquellos compuestos de la fórmula I, en la cual R1 es Har1 , en el cual Har1 es carbazoilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatinilo, triantrenilo, N-metil-carbazolilo o N- etilcarbolinilo, R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es -U-Ar2 o -V-Har2 en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, sustituido con aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o R321, en el cual R31 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino, -W-R311 o Het1 , en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, o halógeno, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 3 a 7 miembros, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W a través de un átomo de carbono en el anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o R31 y R32 enlazado al anillo fenilo en la posición orto entre sí forman juntos un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, R321 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, V es un enlace, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarilo combinado bicíclico de 5 a 10 miembros, ¡nsaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R33 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano o -W-R311, R34 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y sales de estos compuestos . Los compuestos de acuerdo a la modalidad 2 del aspecto a de esta invención en particular digno de mencionarse incluye aquellos compuestos de las fórmulas I o particularmente la como se define posteriormente en las cuales R1 es Har1 , en el cual Har1 es carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, N-metil-carbazolilo o N-metilcarbolinilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el cual R31 es amidino, -W-R311, o piperidin-3-ilo en el cual también W es un enlace, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, metilo o 2-metoxietilo, R313 es metilo, o W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, o U es metileno. y Ar2 es 4-(aminometil)-fenilo, o U es aminometil-metileno, y Ar2 es 3,4-diclorofenilo, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindol inilo, o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo a la modalidad 2 del aspecto de esta invención más particularmente dignos de mencionarse incluyen aquellos compuestos de las fórmulas I o particularmente la como se define posteriormente, en los cuales R1 es Har1 , en el cual Har1 es carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenanzinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, N-metil-carbazolilo o N-metilcarboliniio, R2 es hidrógeno, R3 es -U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 2-fluoro-4-(R31 )-fenilo, en el cual R31 es amidino, o -W-R311, en el cual W es metileno, etileno o 1 , 1 ,-dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313), en el cual R312 es hidrógeno, o metilo, R313 es hidrógeno, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo o piridilo sustituido con R33, ene I cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos. En el contexto de este aspecto a, la invención se relaciona también en un aspecto adicional (aspecto a1) a compuestos de acuerdo al aspecto a, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto al, la invención se relaciona también en un aspecto aún adicional (aspecto a2) al uso de los compuestos de acuerdo al aspecto a y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKBß/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto a, la invención se relaciona también en aún otro aspecto adicional (aspecto a3) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto a y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo particular o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización, por lo que las enfermedades mediadas por glicógeno sintasa cinasa 3 de las mismas se desconocen. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno tales como por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis. La invención se relaciona además en un segundo aspecto (aspecto b) a compuestos de acuerdo al aspecto a de la fórmula I y las sales de estos compuestos. bajo la premisa que 4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-¡lamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirimidin-4-¡lamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-p¡rimid¡n-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-p¡r¡m¡dip-4-¡lamino)-fen¡l]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirim¡din-4-ila?t?ino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-fenil-pir¡midin-4-ilamin)-fenil-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-1-il-p¡r¡midin-4-¡lamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilaminoi]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(4-bencilox¡-fenil)-pirim¡din-4-ilamino]-fenil)-benzamida, 4-amino-N-(4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pir¡midin-4-¡lamino]-fen¡l}-benzamida, y 4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenl}-benzamida de las mismas se desconocen. En el contexto del aspecto b, la invención se relaciona también en un aspecto adicional (aspecto b1) a compuestos de acuerdo al aspecto b, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas, dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto b, la invención se relaciona también en un aspecto aún adicional (aspecto b2) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto b, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo particular, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización, por lo que las enfermedades mediadas por glicógeno sintasa cinasa 3 de los mismos se desconocen. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo, cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero. La invención se relaciona además en un tercer aspecto (aspecto c) a compuestos de la fórmula I, en donde estos compuestos son 4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino)- fenil]- benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirímidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamino)- fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida 4-amino-N-[4-(6-fenil-pirimidin-4-¡lamin)-fenil-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-1 -il-pirimidin-4-ilamino)-fen¡l]-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilaminoi]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(4-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- fenil)- benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pir¡midin-4-¡lamino]-fen¡l}-benzamida, y 4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, y sales de estos compuestos. En el contexto del aspecto c, la invención se relaciona en un aspecto adicional (aspecto d) a compuestos de acuerdo al aspecto c, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto c, la invención se relaciona también en aún otro aspecto adicional (aspecto c2) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto c, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como por ejemplo neoplasia celular, por ejemplo, cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero.
La invención se relaciona además en un cuarto aspecto (aspecto d) a compuestos de acuerdo al aspecto a de la fórmula I, bajo la premisa que R1 no es Har1, Ahí o Hh1, cuando el sustituyente -N(H)C(O)R3 se une en la posición meta con respecto a la posición de enlace en el cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino, y las sales de estos compuestos. En el contexto del aspecto d, la invención se relaciona también en un aspecto adicional (aspecto d1) a compuestos de acuerdo al aspecto d, y las sales de estos compuestos para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas, dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto d, la invención se relaciona también en un aspecto aún adicional (aspecto d2) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto d, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo, cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero. La invención se relaciona también en un quinto aspecto (aspecto e) a compuestos de acuerdo al aspecto a de la fórmula I, en la cual R1 es Hartl, Ahí o Hh1, y el sustituyente -N(H)C(O)R3 se une en la posición meta con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino. y las sales de estos compuestos. En el contexto del aspecto e, la invención se relaciona también en un aspecto adicional (aspecto e1) a compuestos de acuerdo al aspecto e, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto e, la invención se relaciona también en aún otro aspecto adicional (aspecto e2) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto e y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo particular o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización, por lo que las enfermedades mediadas por glicógeno sintasa cinasa 3 de las mismas se desconocen. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno tales como por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero. La invención se relaciona también en un sexto aspecto (aspecto f) a compuestos de acuerdo al aspecto a de la fórmula I, bajo la primera premisa que R1 no es Har1, Ahí, o Hh1, cuando el sustituyente -N(H)C(0)R3 se une en la posición meta con respecto a la posición de enlace en la cual en anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino, y bajo la segunda premisa que 4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-¡lamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-ílamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-p¡r¡midin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-p¡rimidin-4-ilamino)-fen¡l]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-¡l-p¡rimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida 4-amino-N-[4-(6-fenil-pirim¡ in-4-ilamin)-fenil-benzam¡da, 4-amino-N-[4-(6-naftalen-1 -il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilaminoi]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(4-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil)-benzamida, 4-amino-N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, y 4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida de las mismas se desconocen, y las sales de estos compuestos. En el contexto del aspecto f, la invención se relaciona también en un aspecto adicional (aspecto f1) a compuestos de acuerdo al aspecto f, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo, o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En el contexto del aspecto f, la invención se relaciona también en aún otro aspecto adicional (aspecto f2) al uso de compuestos de acuerdo al aspecto f y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, con PKB/Akt como un ejemplo particular o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización. En este sentido, tales enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno tales como por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero. Un interés especial en los compuestos de acuerdo a esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a, los cuales se incluyen -dentro del alcance de esta invención- por una o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades de interés y/o especiales: Una modalidad de interés (modalidad a) de los compuestos de acuerdo al aspecto a de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula I en donde tales compuestos son compuestos de la fórmula la: La modalidad a se refiere a aquellos compuestos de la fórmula I, en la cual el sustituyente-N(H)C(O)R3 se une a la posición para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino. Otra modalidad de interés (modalidad b) de los compuestos de acuerdo a un aspecto de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula I en donde los compuestos son compuestos de la fórmula Ib: La modalidad b se refiere a aquellos compuestos de la fórmula I, en la cual el sustituyente -N(H)C(O)R3 se une en la posición meta con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino. Una modalidad especial (modalidad 1') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales la porción U es un enlace. Otra modalidad especial (modalidad 2') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales la porción U es metileno. Otra modalidad especial (modalidad 3') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales la porción U es etileno. Otra modalidad especial (modalidad 4') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales la porción U es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono sustituidos con aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en particular metileno sustituido con aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, más particular, metileno sustituido con aminometilo. Otra modalidad especial (modalidad 5') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es Ar1. Otra modalidad especial (modalidad 6') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es Aa1. Otra modalidad especial (modalidad 7') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es Har1. Otra modalidad especial (modalidad 8') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmulas Ib, de acuerdo a la modalidad b, en los cuales R1 es Ar1, Aa1 o Ha1, en particular Ar1 o Aa1. Otra modalidad especial (modalidad 9') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula Ib, de acuerdo a la modalidad b, en los cuales R1 es Har1, Hh1 o Ahí, particularmente Har1. Otra modalidad especial (modalidad 10') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula la, de acuerdo a la modalidad a, en los cuales R1 es Ar1, Aa1, Ha1, Har1, Hh1 o Ahí, particularmente Ar1 , Aa1 o Har1. Otra modalidad especial (modalidad 11') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R2 es hidrógeno. Una modalidad especial (modalidad 12') más digna de ser mencionada por los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención incluye aquellos compuestos de la fórmula la de acuerdo a la modalidad a, en los cuales R1 es Ar1. Otra modalidad especial (modalidad 13') más digna de ser mencionada por los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula la de acuerdo a la modalidad a, en los cuales R1 es Aa1. Otra modalidad especial (modalidad 14') más digna de mencionarse por los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula la de acuerdo a la modalidad a, en los cuales R1 es Har1. Una modalidad especial más detallada (modalidad 15') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es fenoxi-fenilo o benciloxi-fenilo, especialmente 4-fenoxi-fenilo o en particular, 4-benciloxi-fenilo. Otra modalidad especial más detallada (modalidad 16') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es un radical heteroarilo combinado tricíclico de 13 ó 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo radical heteroarilo se une a la porción pirimidina a través de un átomo de carbono en el anillo, tal como por ejemplo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo o tiantrenilo; especialmente tiantren-1-ilo, dibenzotiofen-4-ilo o en particular dibenzofuran-4-ilo. Otra modalidad especial más detallada (modalidad 17') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo. Otra modalidad especial más detallada (modalidad 18') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, en los cuales R3 es -U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal sustituido con aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo sustituido con R31 y/o R32, en el cual R31 es halógeno, ciano, amidino, -W-R311, o Het1, en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, o Het1, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W mediante un átomo de carbono en el anillo o mediante un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es halógeno, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 -W-R311; o en el cual, más precisamente, R3 es -U-Ar2, o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 2 átomos de carbono de cadena lineal o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono de cadena lineal sustituido con aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, Ar2 es fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o R321, en el cual R31 es flúor, cloro, ciano, amidino, -W-R311 o Het1, en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, Het1 es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, especialmente pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo, R32 es fluoro o cloro, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es -W-R311, en el cual W es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R313 es hidrógeno; o en el cual, además más precisamente, R3 es -U-Ar2, -V-ha2 o 2-amino-fenilo, en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el cual R31 es amidino, -W-R311, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo, en el cual W es un enlace, metileno, etileno o 1 ,1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, o (2-metioxietil)-amino en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno o metilo, o U es metileno, y Ar2 es 4-(aminometil)-fenilo, o U es aminometil-metileno, y Ar2 es 3, 4-d i clorofe n ilo , y V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo; o en el cual, en particular, R3 es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el cual R31 es amidino, -W-R311, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo en el cual también W es un enlace, y R311 es -N(R312)R313 o (2-metox¡etil)-amino, en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es metilo, o especialmente, W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, y R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o metileno, R313 es hidrógeno, o U es metileno, y Ar2 es 4-(aminometil)-fen¡lo, o U es aminometil-metileno, y Ar2 es 3,4-diclorofenilo, y V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o piridilo sustituido 3, en el cual R33 es aminometilo; o en el cual, más particularmente, R3 es -U-Ar2, o -V-Har2, en el cual U es un enlace, Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 2-fluoro-4-(R31 )-fenilo ual R31 es amidino o -W-R311, en el cual W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroísoquinolin-7-ilo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-(R33)-pirid-2-ilo, 2-( R33 )-p i ri d-4- i lo o 4-(R33)-pirid-2-ilo, en el cual R33 es aminometilo. Respecto a otra modalidad especial más detallada de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a todas y cada una de las modalidades 1' a 1'0, o especialmente 12' a 18' en cada una de las cuales R2 es hidrógeno. En una modalidad especial detallada particular (modalidad 19') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, los cuales se incluyen a partir de la modalidad 15' y la modalidad 18' y en los cuales R2 es hidrógeno. Otra modalidad especial detallada particular (modalidad 20') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, los cuales se incluyen a partir de la modalidad 16' y la modalidad 18' y en los cuales R2 es hidrógeno. Otra modalidad especial detallada más particular (modalidad 21') de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, la o Ib, los cuales se incluyen de la modalidad 17' y la modalidad 18' y en los cuales R2 es hidrógeno.
Una modalidad que se enfatiza de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al aspecto a de la presente invención es la modalidad a. De este modo, los compuestos de acuerdo al aspecto a de esta invención, los cuales son de la fórmula la, van a enfatizarse dentro del significado de esta invención. Por consiguiente, dentro de las modalidades 1' a 21', los compuestos, los cuales son de la fórmula la, van a enfatizarse. Como es aparente a partir de las referencias anteriores, se entenderá que las modalidades antes mencionadas de los compuestos de acuerdo al aspecto a de la presente invención se refieren no sólo al aspecto a, sino también a cualquiera o todos los aspectos b a f. Una modalidad particular de los compuestos de acuerdo a la presente invención se relaciona a aquellos compuestos de la fórmula la como se define en la presente, en la cual R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Har2, en el cual V es un enlace directo, Har2 es piridilo sustituido por aminometilo, y sales de los mismos. Otra modalidad particular de los compuestos de acuerdo a la presente invención se relaciona a aquellos compuestos de la fórmula la como se define en la presente, en la cual R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Har2, en el cual V es un enlace directo, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o isoindolinilo, por lo que Har2 es un enlace a través de un átomo de carbono en el anillo de la porción de anillo de benceno a la porción V del grupo -V-Har2, y las sales de los mismos. Otra modalidad particular de los compuestos de acuerdo a la presente invención se relaciona a aquellos compuestos de la fórmula la como se define en la presente, en la cual R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -U-Ar2, en el cual U es un enlace directo, Ar2 es 3-(aminometil)-fenilo, 4-(aminometil)-fenilo, 3-amidino-fenilo o 4-amidino-fenilo, y las sales de los mismos. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden prepararse por ejemplo, como se muestra en el esquema 1 de reacción posterior y de acuerdo a las siguientes etapas de reacción especificadas, o particularmente, en una manera como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similar a los mismos de acuerdo a los procedimientos de preparación o estrategias de síntesis conocidas por personas expertas en la técnica. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1, R2 y R3 tienen los siguientes mencionados anteriormente, pueden obtenerse como se describe como sigue. En la primera etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema 1, los compuestos de la fórmula V, en los cuales R2 tiene los significados mencionados anteriormente y X es -NO2 o -N(H)PG1, en el cual PG1 es un grupo de protección adecuado, tal como por ejemplo, terbutoxicarbonilo (Boc) o uno de aquellos mencionados en "Protective Groups in Organic Synthesis", por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a edición). O en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), se hacen reaccionar en una reacción de sustitución nucleofílica con 4,6-dicloropirimidina para dar compuestos correspondientes de la fórmula IV. Tal reacción puede llevarse a cabo en una manera conocida por la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de la fórmula IV se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula R1-M, en los cuales R1 tiene los significados mencionados anteriormente y M es un grupo o un átomo adecuado para hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula IV a través de la reacción de formación de enlace CC para dar compuestos correspondientes de la fórmula III. Tal reacción de formación de enlace CC puede ser por ejemplo, un acoplamiento Kumada, un acoplamiento Negishi, un acoplamiento Hiyama, un acoplamiento Sonogashira, una reacción Stille o de preferencia, una reacción de acoplamiento Suzuki. De este modo, en el caso de una reacción de acoplamiento Suzuki, los compuestos de la fórmula III son esteres del ácido borónico o en particular, ácidos borónicos, en los cuales M es -B(OH)2. Convenientemente, la reacción Suzuki se lleva a cabo como se conoce por la persona de experiencia ordinaria en la técnica y/o en una manera como se describe posteriormente y se especifica a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos o de forma análoga o similar a la misma.
Esquema de Reacción 1 Con más detalle, la reacción Suzuki puede llevarse a cabo en solventes orgánicos solos, por ejemplo en tolueno, benceno, dimetilformamida o en etéreos (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o solventes alcohólicos o en una mezcla de los mismos, o de preferencia en una mezcla que comprende un solvente orgánico (por ejemplo, dimetoxietano) y agua, con base orgánica (por ejemplo, trietilamina) o de preferencia inorgánica (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o en particular, carbonato de potasio o sodio) en la presencia de un catalizador de metal de transición por ejemplo, un níquel o en particular un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2, PdCI2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4), y opcionalmente cloruro de litio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 20° a 160°C, usualmente 60° a 130° durante 10 minutos a 5 días, usualmente 30 minutos a 24 horas. Ventajosamente, los solventes utilizados se desgasifican y la reacción se lleva a cabo bajo gas protector. En la siguiente etapa de reacción, el grupo nitro de los compuestos de la formula III, en la cual X es -NO2, se reduce al grupo amino de los compuestos correspondientes de la fórmula II. Tal reducción se lleva a cabo en una manera conocida por la persona experta en la técnica o como se describe en los siguientes ejemplos. En más detalle, la reducción puede llevarse a cabo por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en la presencia de níquel Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio o en particular, platino o carbón activo, en un solvente adecuado. Los compuestos de la fórmula III, en la cual X es -N(H)PG!, pueden convertirse también a compuestos correspondientes de la fórmula II. Tal conversión puede obtenerse por la desprotección del grupo de protección PG1 en manera habitual per se a la persona experta o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula II, en la cual R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula R3-C(O)-Y, en la cual Y es un grupo saliente adecuado, de preferencia un átomo de cloro y R3 representa ios sustituyentes dados anteriormente, los cuales pueden, si es necesario protegerse por grupos protectores temporales conocidos por la persona experimentada en la técnica (tal como por ejemplo, el grupo protector tertbutoxicarbonilo), para dar después de la remoción opcional de los grupos protectores temporales, compuestos de la fórmula I, en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, pueden obtenerse también a partir de compuestos de la fórmula II, en la cual R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, y compuestos de la fórmula R3-C(O)-Y, en la cual Y es hidroxilo y R3 representa los sustituyentes dados anteriormente, los cuales pueden si es necesario protegerse por grupos protectores temporales conocidos por la persona experimentada en la técnica (tal como por ejemplo, el grupo protector terbutoxicarbonilo), por reacción con reactivos de unión de enlace amida conocidos por la persona experimentada en la técnica y la remoción opcional subsecuente de tales grupos protectores temporales. Reactivos de unión de enlace de amida ejemplares conocidos por la persona experta en la técnica los cuales pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o de preferencia clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminoproil)carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -M)-N,N,N',N'-tetrametiluronio u O-(benzotriaozl-1 -il)-N,N, N', '-tetra meti I-uro nio-hexafluorofosfato] y N,N'-carbodinildiimidazol. En el alcance de esta invención, los reactivos de unión de enlace son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, de preferencia, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Tal reacción de compuestos de la fórmula I con compuestos de la fórmula R3-C(O)-Y pueden llevarse a cabo en una manera conocida en la técnica o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de las fórmulas V, R1-M o R3-C(0)-Y se conocen o pueden obtenerse en una manera conocida o de forma análoga o similar a los compuestos conocidos de la técnica o pueden ser accesibles como se describe en los siguientes ejemplos o de forma análogo o similar a los mismos. Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse también en compuestos adicionales de la fórmula I por métodos conocidos por un experto ordinario en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I en los cuales a) R312 es hidrógeno, los compuestos de éster correspondientes pueden obtenerse por reacciones de esterificación; b) R312 o R313 es hidrógeno, los compuestos de éter correspondientes pueden obtenerse por reacciones de eterificación; c) R312 o R314 es un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, un grupo terbutoxicarbonilo, los compuestos amino libres correspondientes pueden obtenerse por la remoción del grupo aloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; d) R31 es un grupo ciano, el grupo amidino correspondiente puede obtenerse por formación de imidoéster y aminación subsecuente. Los métodos mencionados bajo a), b), c) y e) se llevan a cabo expedientemente o de forma análoga a los métodos conocidos por la persona experta en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, u opcionalmente sales de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en los compuestos libres. Se sabe además por la persona experta en la técnica que si existe un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente o por grupos protectores con el fin de permitir a una reacción proceder específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores comprobados se encuentra por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a edición), o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). Las sustancias de acuerdo a la invención se aislan y purifican en una manera conocida per se, por ejemplo al extraer por destilado el solvente bajo presión reducida y recristalizando el residuo obtenido a partir de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tal como por ejemplo, cromatografía de columna en un material de soporte adecuado. Se obtienen sales al disolver el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano o hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo, tal como etanol o isopropanol) el cual contiene el ácido o la base deseada, o al cual el ácido o base deseada se agrega entonces. Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando el solvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, los cuales pueden a su vez convertirse en sales, por alcalización o por acidificación. De esta manera, sales farmacológicamente inaceptables pueden convertirse en sales farmacológicamente aceptables. Convenientemente, las conversiones mencionadas en esta invención pueden llevarse a cabo de forma análoga o similar a los métodos los cuales son familiares per se a la persona experta en la técnica La persona experta en la técnica sabe en la base de su conocimiento y en la base de aquellas rutas de síntesis, las cuales se conocen y describen dentro de la descripción de esta invención, cómo encontrar otras posibles rutas de síntesis para compuestos de la fórmula I. Todas estas otras posibles rutas de síntesis son también parte de esta invención. Habiendo descrito la invención en detalle, el alcance de la presente invención no se limita sólo a aquellas características o modalidades descritas. Como será aparente por personas expertas en la técnica, las modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologizaciones y adaptaciones a la invención descrita pueden hacerse en la base del conocimiento familiar en la técnica y/o particularmente, en la base de la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención además sin restringirla Así mismo, los compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, pueden prepararse en una manera análoga o similar o en una manera familiar per se a la persona experta en la técnica utilizando técnicas de proceso habituales. Cualquiera o todos los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, los cuales se mencionan, particularmente los cuales se especifican como compuestos finales, en los siguientes ejemplos, así como las sales o formas libres de sal de los mismos, son un objeto particularmente interesante de la presente invención. 5. En los ejemplos, mp representa el punto de fusión, h hora(s), min minutos, conc. concentrado, Boc el grupo terbutoxicarbonilo, y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se por la persona experta. 0 Ejemplos Compuestos Finales 1. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-5 morfolin-4-il-benzamida Se disolvieron ácido 4-morfolin-4-il-benzoico (228 mg, 1.1 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (148 mg, 1.1 mmoles) en N,N- dimetilformamida (DMF) (5 mL) y clorhidrato de N'-(3- dimetilamino)propil-N-etilcarbodiimida (632 mg, 3.3 mmoles) y se 0 agregó trietilamina (0.46 mL, 3.3 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se disolvió trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimldin- 4-il)-bencen-1 ,4-diamina (compuesto A1) (500 mg, 1.1 mmoles) en DMF (5 mL), además se agregó trietilamina (0.15 mL, 1.1 mmoles) y 5 la mezcla anterior se agregó a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se agregó cloroformo (30 mL). El sólido se filtró, se lavó y se secó. Rendimiento: 257 mg (48 %) Pf.: 335-345°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 3.25 (4H, m, N(CH2)2); 3.76 (4H, m, O(CH2)2); 7.93 (1H, s, C5-H); 8.29 (1H, d, Cbenzofuran0-H); 8.31 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.35 (1H, d, Cbenzofurano" H ) ¡ 8.77 (1H, S, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 9.96 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 47.26 (N(CH2)2); 65.81 (O(CH2)2); 105.25 (C5); 152.79 (C2); 155.02 (C6);156.82 (Cbenzofurano); 157.98 (C4); 160.61 (Cbenzofurano; 164.38 (CO-NH). 2. N-[-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimldin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida A una solución de trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-bencen-1 ,4-diamina (compuesto A1) (500 mg, 1.1 mmoles) en piridina (10 mL) se agregó, a 10°C, cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo (288 mg, 1.21 mmoles) en porciones. Después de 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó a través decristalización. Rendimiento: 47 % Pf.: 285-300°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 3.01 (6H, m, N(CH3)2); 7.97 (1H, s, C5-H); 820 (1H, d, C2-H); 8.25 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.40 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.92 (1H, s, C2-H); 10.02 (1H, s, NH); 11.40 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMS0-d6): d/ppm = 39.71 (N(CH3)2); 105.65 (C5); 151.89 (C2); 152.43 (C6); 154.29 (Cbenzofurano); 155.09 (C4); 160.79 (Cbenzofurano); 164.73 (CO-NH).
A menos que se note otra cosa, se prepararon los siguientes compuestos análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico conocidos en la técnica. 3. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida pf.: 270-274°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 2.26 (3H, s, CH3); 2.45 (s); 3.30 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.94 (1H, s, C5-H); 8.25 (1H, d, Cbenzofurano-H ); 8.32 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.38 (1H, d, C benzof urano" H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.88 (1H, s, NH); 10.20 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 45.09 (CH3); 51.96, 54.28, 61.30 (NCH2); 105.51 (Cß); 152.93 (C2); 155.02 (Cß); 156.86 Cbenzofurano); 157.96 (C4); 160.59 (Cbenzofurano); 164.74 (CO-NH). 4. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(4-dimetil-amino-fenil)-acetamida pf.: > 260°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 2.86 (6H, s, N(CH3)2); 3.49 (2H, s, CH2); 7.88 (1H, s, C5-H); 8.22 (1H, d, Cbenzofurano-H ); 8.30 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.36 (1H, d, Cbenzofurano- H ) ; 8.75 (1H, s, C2-H); 9.80 (1H, s, NH); 10.01 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 40.25 (N(CH3)2); 42.42 (CH2); 105.41 (C5); 152.91 (C2); 154.99 (C6); 156.82 Cbenzofurano); 157.95 (C4); 160.60 (Cbenzofurano); 169.12 (CO-NH). 5. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-dimetilamino-benzamida pf.: 246-249°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 2.81 (6H, m, N(CH3)2); 7.92 (1H, s, C5- H); 8.24 (1H, d, C enzofurano-H); 8.36 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.39 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.77 (1H, s, C2-H); 9.86 (1H, s, NH); 11.27 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 43.81 (N(CH3)2); 105.45 (C5); 152.94 (C2); 155.01 (C6); 156.86 (Cbenzcfurano); 157.97 (C4); 160.63 (Cbepzofurano); 165.09 (CO-NH). 6. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-ilbenzamida pf.: 250-255°C 1H-NMR (DMSO-d8): d/ppm = 2.00 (4H, m, (CH2)2); 3.30 (4H, m, N(CH2)2); 7.92 (1H, s, C5-H); 8.23 (1H, d, Cb?nzofurano-H); 8.32 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.38 (1H, d, Cbenzof urano" H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.86 (1H, s, NH); 10.08 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 24.93 ((CH2)2); 47.31 (N(CH2)2); 105.50 (C5); 152.92 (C2); 155.01 (C6); 156.86 (Cbenz?fUrano); 157.97 (C4); 160.58 (Cbenzofurano); 165.63 (CO-NH). 7. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 323-325°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 7.92 (1H, s, C5-H); 8.24 (1H, d, Cbßnzofurano-H); 8.30 (1H, d, C e nzof ura no" H ) ; 8.37 (1H, d, C benzof urano" H ) ', 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.24 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm =105.51 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (Cß); 156.88 (c); 157.96 (C4) 160.58 (Cbenzofurano); 164.89 (CO-NH). 8. 4-ter-Butil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzami a pf.: 261-263°C 1H-NMR (DMSO-d3): d/ppm =1.34 (9H, s, C(CH3)3); 7.92 (1H, s, C5- H); 8.25 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.36 (1H, d, Cbenzofurapo-H); 8.38 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.78 (1H, s, C2-H); 9.86 (1H, s, NH); 10.16 (1H, s, NH). 3C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 30.92 (C(CH3) ); 105.51 (C5); 153.95 (C2); 155.02 (C6) 156.86 (Cbenzofurano); 157.97 (C4); 160.59 (Cbenzofurano); 164.84 (CO-NH). 9. 3,4-Dicloro-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 317-321°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 7.93 (1H, s, C5-H); 8.23 (1H, d, Cbenzofurano"H )¡ 8.32 (1H, d, Cbenzofurano- H ) ; 8.38 (1H, d, C enzofurano-H ); 8.79 (1H, s, C2-H); 9.90 (1H, s, NH); 10.39 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d8): d/ppm = 105.63 (C5); 152.94 (C2); 155.02 (Cß); 156.92 (Cbenzofurano); 157.96 (C4); 160.55 (Cbenzofurano); 162.48 (CO-NH). 10. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilam¡no)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida A una solución de ácido N-(6-dibenzofuran-4-il-pírimidin-4-il)-bencen-1 ,4-diamin-trifluoroacético (compuesto A) (500 mg, 1.1 mmoles) en piridina (10 mL) se agregó, a 10°C, cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo (288 mg, 1.21 mmoles) en porciones. Después de 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó a través de cristalización. Rendimiento: 32 % pf.: 225-232°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 3.01 (6H, s, N(CH3)2); 7.92 (1H, s, C5-H); 8.22 (1H, d, C enz0fUrano-H); 8.38 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.41 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.92 (1H, s, C2-H); 10.27 (1H, s, NH); 10.93 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 40.79 (N(CH3)2); 105.64 (C5); 152.55 (C2); 155.08 (Cß); 155.28 (Cbenzofurano-H ); 157.97 (C4); 160.79 (Cbenzofurano); 165.47 (CO-NH).
A menos que se noté otra cosa. Se prepararon los siguientes compuestos análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico conocidos en la técnica apropiados. 11. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-¡l-pirimidin-4-ilarnino)-fenil]-isonicotinamida pf.: 283-295°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 7.93 (1H, s, C8-H); 8.28 (1H, d, Cbenzofurano-H )', 8.30 (1H, d, C e nZofu ra no" H ) ¡ 8.36 (1H, d, C benzof ura no" H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.92 (1H, s, NH); 10.50 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm =105.64 (C5); 152.94 (C2); 155.02 (C6); 156.92 (Cbenzofurano); 157.95 (C4); 160.54 (Cbenzofurano); 163.28 (CO-NH). 12. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometilbenzamida pf.: 299°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 2.19 (6H, s, N(CH3)2); 3.49 (2H, s, CH2); 7.93 (1H, s, C5-H); 8.25 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.32 (1H, d, Cbenzofurano-H )', 8.38 (1H, d, C benzof u ra no" H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.20 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 44.87 (N(CH3)2); 62.79 (CH2); 105.52 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (C6); 156.87 Cbenzofurano); 157.97 (C4); 160.59 (Cbenz0furan0); 164.73 (CO-NH). 13. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-morfol i n-4-yl metil benzamida pf.: > 250°C 1H-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 2.37 (4H, d); 3.29 (2H, s); 3.58 (4H, m, OCH2); 7.92 (1H, s, C5-H); 8.23 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.32 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.38 (1H, d, Cbenzof urano" H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.20 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 53.10; 61.88; 66.08 105.55 (C5); 152.94 (C2); 155.03 (C6);156.89 (Cbenzofurano); 157.99 (C4); 160.60 (Cbenzofurano); 164.76 (CO-NH). 14. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzam¡da pf.: 304-319°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 2.22 (3H, s, CH3); 2.45 (4H, m, CH2); 7.02 (1H, d); 7.88 (1H, s); 8.24 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.31 (1H, d, C enzofurano-H); 8.38 (1H, d, Cbenzofurano- H ) ; 8.77 (1H, s, C2-H); 9.85 (1H, s, NH); 9.93 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 45.67; 46.90; 54.29; 105.41 (C5);152.64 (C2); 155.01 (C6); 156.83 (Cbepzofurano); 157.97 (C4); 160.60 (Cbenzofurano); 164.39 (CO-NH). 15. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-6-morfoIin-4 ¡l-nicotinamida pf.: 310-312°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 3.60 (4H, m, N(CH2)2); 3.72 (4H, m, O(CH2)2); 7.93 (1H, s, C5-H); 8.24 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.31 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.36 (1H, d, C benzof u ra no" H ) ; 8.77 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.04 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 44.65 (N-CH2); 65.76 (O-CH2); 105.35 (C5); 152.92 (C2); 155.02 (C6); 156.84 (Cbenzofurapo); 157.97 (C4); 159.69 (Cbenzofurano); 163.37 (CO-NH). 16. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-[3-metoxi-1-(2-metoxietil)-propil]-benzamida pf.: 186-188°C 17. N-(4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-benzil}-carbamato de ter-butilo pf.: 311-321°C 18. N-{2-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de ter-butilo pf.: >340°C 19. N-{3-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de ter-butilo pf.: 215-218°C 20. 3-(4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil)-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo pf.: 259-261°C 21. N-(4-([4-(6-dibenzofuran-4-il-pyrlmldin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbamato de ter-butilo pf.:>320°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.47 (9H; s, C(CH3)a); 3.56 (2H, s, (CH2)); 7.88 (1H, s, C5-H); 8.22 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.30 (1H, d, Cbenzofurano-H ); 8.36 (1H, d, C enzof u ra no" H ) ; 8.75 (1H, s, C2-H); 9.81 (1H, s, NH); 10.07 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 28.11 (C(CCH3)3); 42.56 (CH2); 78.74 (C(CH3)3); 105.45 (C5); 152.46 (C2); 155.00 (Ce); 156.82 (Cbepzofurano); 157.59 (C4); 160.59 (Cbenzofurano); 168.63 (CO-NH). 22. N-(3-[4(6-Dibenzofuran-4-il-pyrimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil)-carbamato de ter-butilo pf.: 237°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.41 (9H, s, C(CH3)3); 4.22 (2H, d, (CH2)); 7.92 (1H, s, C6-H); 8.23 (1H, d, CbenZofurano-H); 8.30 (1H, d, Cbenzofurapo"H); 8.36 (1H, d, C e nz0f ura no - H ) ; 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.23 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 28.22 (C(CH3)3); 43.23 (CH2); 77.76 (C(CH3)3); 105.54 (C5); 152.93(C2); 155.01 (Cß); 156.88 Cbenzofurano); 157.97 (C4); 160.60 (Cbenzofurano); 164.96 (CO-NH). 23. N-(2-(4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]fenil}-etil)-carbamato de ter-butilo pf.: >250°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.38 (9H, s, C(CH3)3); 2.77 (2H, t); 3.17 (2H, d, (N-CH2)); 6.90 (1H, t, NH); 7.91 (1H, s, C5-H); 823 (1H, d, Cbenzofurano"H ); 8.31 (1H, d, C benzof u ra no" H ) ¡ 8.37 (1H, , Cbenzof ura no" H ) ¡ 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.16 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 28.23 (C(CH3)3); 35.23 (CH2); 41.17 (N-CH2); 77.40 (C(CH3)3); 105.51 (C5); 152.93 (C2); 155.02 (C6); 156.86 (Cbenzofurano); 157.97 (C4); 160.59 (Cbenzofurano); 164.70 (CO-NH). 24. N-(2-[4-(6-Dibenzofuran-4-¡l-pirim¡din-4-ilam¡no)-fenilcarbamoil]-piridin-4-ilmetil)-carbamato de ter-butilo pf.: 245°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.41 (9H, s, C(CH3)3); 4.22 (2H, d, (CH2)); 7.92 (1H, s, C5-H); 8.23 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.30 (1H, d, Cbenz?fUrano-H); 8.36 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.78 (1H, s, C2-H); 9.87 (1H, s, NH); 10.23 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 28.22 (C(CH3)3); 43.23 (CH2); 77.76 (S(CH3)3); 105.54 (C5); 152.93 (C2); 155.01 (C6); 156.88 (Cbenzofurano); 157.97 (C4); 160.60 (Cbepzofuran0); 164.96 (CO-NH).
A menos que se noté otra cosa. Se prepararon los siguientes compuestos análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A2 y los derivados de ácido benzoico conocidos en la técnica apropiados. 25. {4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirinidn-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de ter-butilo pf.: 233-236°C 26. IM-(2-(4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de ter-butilo pf.: 239-241°C 27. N-(2-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de ter-butilo pf.: amorfo 28. {3-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de ter-butilo pf.: 160-163°C 29. N-(3-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil)-carbamato de ter-butilo pf.: 216-219°C 30. de ter-butilo N-{4-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato pf.:214°C 31. N-(4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-metil-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D1. pf.: 225-230°C 32. {5-[4-(6-dtbenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D2. 33. {4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D3. 34. (4-{[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-metil}-bencil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D4. pf.: 238-240°C 35. N-(4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-metil-fenilcarbamoil]-bencil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A3 y el derivado de ácido benzoico conocido en la técnica apropiado, pf.: 200-205°C 36. N-(1-(4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-1-metil-etil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D5. 37. N-(2-(3-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D6. pf.: 235-238°C 38. {4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil)-(2-metoxietil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D7. pf.: 228-231°C (descomposición) 39. N-(4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-3-fluorobencil}carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D8. Rendimiento: 163 mg (25 %) pf.: 255°C 40. (6-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil)-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D9. pf.: 195-197°C 41. N-{5-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-3-ilmetil}-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto D10. 42. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida A una solución de trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-bencen-1 ,3-diamina (compuesto A2) (500 mg, 1.1 mmoles) en piridina (10 mL) se agregó, a 10°C, cloruro de 4-dimetílaminobenzoilo (222 mg, 1.21 mmoles) en porciones. Después de 2 días a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó a través de cristalización. Rendimiento: 33 % pf.: > 250°C 43. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometil-benzamida El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A2 y el derivado de ácido benzoico conocido en la técnica apropiado. pf.: 240-242°C 44. 3-Ciano-N-{4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y derivado de ácido benzoico conocido en la técnica apropiado, pf.: 285-290°C 45. 3-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida 3-Ciano-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida (compuesto 44) (275 mg, 0.57 mmoles) disuelto en dioxano (60 mL) y metanol (20 mL), se enfrió a 0-5°C y se agregó gas HCl. Después de 0.5 horas, la mezcla se evaporó, al residuo se le agregó metanol (10 mL) y (NH4)2CO3 (0.50 g, 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó durante 48 horas. Después de la neutralización con ácido clorhídrico acuoso/isopropanol, el producto se purificó con cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice. Rendimiento: 56 mg pf.: 300-306°C 46. 4-Ciano-N-[4-(6-dlbenzofuran-4-il-pir¡midin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y compuesto A1 y el derivado de ácido benzoico conocido en la técnica apropiado. pf.: > 250°C 47. 4-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 45 empezando del compuesto 46. pf.: 213-219°C 48. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida A una solución de trifluoroacetato de N(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-bencen-1 ,3-diamina (compuesto A2) (500 mg, 1.1 mmoles) en piridina (10 mL) se agregó, a 10°C, cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo HCl (288 mg, 1.21 mmoles) en porciones. Después de 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea. Rendimiento: 25 % pf.: 245-251°C 49. Trifluoroacetato de 4-aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Se agitó N-(4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-phenyicarbamoil]-bencil}-carbamato de ter-butilo (compuesto 17) (200 mg, 0.34 mmoles) en una mezcla de 0.5 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano (5 mL) durante la noche. El sólido resultante se flitró, se lavó y se secó.
Rendimiento: 40 % pf.: 155-165°C 'H-N R (DMSO-de): d/ppm = 4.14 (2H, m, CH -NH2); 7.90 (1H, s, C5- H); 8.26 (3H, m, Cbenzofurano-H); 8.32 (2H, bs, CH2-NH); 8.82 (1H, s, C2-H); 10.08 (1H, s, NH); 10.29 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 41.89 (CH2-NH2); 105.61 (C5); 152.85 (C2); 155.03 (C6); 155.93 (Cbenzofurano); 157.41 (C4); 160.61 (Cbenzofurano); 164.28 (CO-NH).
A menos que se observe otra cosa, se prepararon los siguientes compuestos análogamente al Ejemplo 49 empezando de compuestos Boc-protegidos apropiados 17 a 41, ó A4 a A6. 50. Trifluoroacetato de 2-Amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 136-138°C 'H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 7.86 (1H, s, C5-H); 824 (2H, dd, Cbenzofurapo-H); 8.37 (1H, d, C be nzof u ra n 0- H ) ; 8.87 (1H, s, C2-H); 10.09 (1H, s, NH); 10.40 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 105.41 (C5); 152.69 (C2); 155.05 (C6); 156.26 (Cbenzofurano); 158.05 (C4); 160.76 (Cbenzofurano); 167.13 (CO-NH). 51. Trifluoroacetato de 3-Amino-N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 140-147°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 7.86 (1H, s, C5-H); 826 (2H, dd, Cbenzofurapo-H); 8.35 (1H, d, Cbenzof urapo" H ) \ 8.68 (1H, S, C2-H); 10.25 (1H, s, NH); 10.35 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 105.52 (C5); 152.73 (C2); 154.30 (C6); 155.05 (Cbenzofurano); 156.50 (C4); 160.72 (Cbenzofurano-H); 164.99 (CO-NH). 52. Trifluoroacetato de N-[4{6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-piperidin-3-il-benzamida pf.: 140-147°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.81 (2H, m); 1.92 (2H, m); 3.08 (3H, m); 3.36 (2H, m); 7.89 (1H, s, C5-H); 8.29 (1H, cl, Cbepzofurano-H); 8.31 (1H, d, Cbenzofurano-H ); 8.36 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.84 (1H, s, C2-H); 1027 (2H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 22.29; 29.35; 43.00; 47.59; 105.56 (C5); 152.80 (C2); 155.05 (C6); 155.20 (Cbenzofurano); 157.02 (C4); 160.67 (Cbenzofurano); 164.60 (CO-NH). 53. Trifluoroacetato de 2-(4-Amino-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-M-pirimidln-4 ilamino)-fenil]-acetamida pf.: 125-130°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 3.68 (2H, s, CH2); 7.85 (1H, s, C5-H); 8.25 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.29 (1H, d, Cbenzofurapo"H); 8.34 (1H, d, Cbenzo urano-H); 8.82 (1H, s, C2-H);10.22 (2H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 42.44 (CH2); 105 51 (C5); 152.73 (C2); 155.05 (C6); 156.59 (Cbenzofurano); 160.70 (Cbenzofurano); 168.26 (CO-NH). 54. Trifluoroacetato de 3-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 238-240°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 4.16 (2H, d, (CH2)); 7.90 (1H, s, C6-H); 8.30 (6H, m, Cbenzo,Urano-H); 8.83 (1H, s, C2-H); 10.18 (1H, s, NH); 10.34 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm (charakteristische Sígnale) = 42.11 (CH2); 105.61 (C5);152.83 (C2); 155.05 (C6); 155.51 (Cbenzofurano-H); 157.70 (C4); 160.66 (Cbenzofurano-H); 164.54 (CO-NH). 55. Trifluoroacetato de 4-(2-Amino-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4yl-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 202°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 2.94 (2H, m); 3.05 (2H, m, (N-CH2)); 7.90 (1H, s, C6-H); 8.19 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.35 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.86 (1H, s, C2-H); 10.28 (1H, s, NH); 10.56 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 32.85 (CH2); 39.62 (N-CH2); 105.57 (C5); 152.93(C2); 153.33; 155.08 (C6); 155.97 (Cbenzofurano); 157.82 (C4); 160.77 (Cbenzofurano); 164.65 (CO-NH). 56. Trifluoroacetato de 4-Aminometil-piridin-2-carbonsáure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-am¡da pf.: 211°C (descomposición) 57. Trifluoroacetato de 4-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 114°C 58. Trifluoroacetato de 4-(2-Amino-etil)-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 87-90°C 59. Trifluoroacetato de 2-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 140-150°C 60. Trifluoroacetato de 3-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 150-153°C 61. Trifluoroacetato de 3-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 150-156°C 62. Trifluoroacetato de 4-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il- pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 185-188°C 63. Trifluoroacetato de N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metilaminometil-benzamida pf.: 130-140°C 64. Trifluoroacetato de 6-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4- ¡lamino) -fenil] -ni cotinamida pf.: 145-150°C 65. Trifluoroacetato de 2-Aminometil-N-[4-(6-dlbenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-lsonicotinamida pf.: 248-250°C 66. Trifluoroacetato de 2-(4-Aminometil-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida pf.: 251-255°C 67. Trifluoroacetato de 4-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida pf.: 180-185°C 68. Trifluoroacetato de 1 ,2,3,4-Tetrah¡dro-isochinolin-7-carbonsáure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]l- amida pf.: 153-157°C 69. Trifluoroacetato de 4-(1-Amino-1-metil-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida pf.: espuma 70. Trifluoroacetato de 3-(2-Amino-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4- ilamino)-fenil]-benzamida pf.: 237-239°C 71. Trifluoroacetato de N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(2-metoxietilamino)benzamida pf.: > 250°C 72. 4-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-fluorobenzamida pf.: >200°C (descomposición) 73. 6-Aminometil-piridin-2-carbonsáure-[4-(6-dlbenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida pf.: 183-186°C 74. 5-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida pf.: 184°C (descomposición) 75. Trifluoroacetato de 3-Amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida pf.: 195-205°C 76. Trifluoroacetato de 3-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-dichlorofenil)-propionamida pf.: 138-145°C Empezando de los compuestos de partida apropiados, los cuales son mencionados aquí, los cuales son conocidos de la técnica anterior o los cuales son accesibles en una forma conocida en la técnica, se pueden preparar los siguientes ejemplos preparados análogamente o similarmente a los ejemplos descritos: 77. Trifluoroacetato de [4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4 ilamino)-fenil]-amida de ácido 5-Aminometil-piridin-2-carboxílico pf.: 164-170°C 78. Trifluoroacetato de [4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida de ácido1,2,3,4-Tetrahidro-lsoquinolin-6-carboxílico pf.: 146°C Compuestos de Partida A1. Trifluoroacetato de N-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-M)-bencen-1,4-diamina Se agitó N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil] carbamato de ter-butilo (compuesto B1) (5.0 g, 11.1 mmoles) en una mezcla de 5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) y 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano. Rendimiento: 3.8 g (77 %) pf.: 215-220°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 7.95 (1H, s, C5-H); 8.24 (1H, d, benzof urano" H ) ; O.31 (1H, d, benzof u ra no" H ) ; 8.35 (1H, d, C benzof ura no" H ) ¡ 8.85 (1H, s, C2-H); 10.43 (2H, s, NH2). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 105.17 (C5); 111.53; 114.06; 116.94; 118.44; 119.68; 121.20; 122.76; 122.89; 123.33; 123.47; 124.71; 126.62; 127.49; 127.97; 138.04; 152.81; 154.89; 155.10; 157.92 (q, CF3COOH); 161.02.
A2. Trifluoroacetato de N-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-bencen-1,3-diamina El compuesto de preparó análogamente al ejemplo para anterior (Ejemplo Al), pf.: 142-146°C A3. N*3*-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidln-4-il)-4-metil-benzol-1,3-diamina Se disolvió (6-Dibenzofuran-4-il-p¡rim¡din-4-¡l)-(2-metil-5-n¡tro-fenil)-amina (compuesto B3) (820 mg, 2.07 mmoles) en DMF (50 mL), se agregó Pt/C (164 mg, 10 % Pt) y la mezcla se hidrogenó durante 20 horas. Después del procesamiento, el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea. Rendimiento: 422 mg (56 %) pf.: 255-257°C A menos que se observe otra cosa, se prepararon análogamente los siguientes compuestos A4 y A5 al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico conocidos en la técnica apropiados.
A4. 7-[4-(6-dlibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isochinolin-2-carboxilato de ter-butilo pf.: 235-238°C A5. N-[2-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-2-(3,4-diclorofenil)-etil]-carbamato de ter-butilo pf.: 208-214°C A6. N-(2-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-2-(3,4-diclorofenil)-etil]-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amida anterior (Ejemplo 1) empezando del compuesto A2 y el derivado de ácido benzoico conocido en la técnica apropiada pf.: 90-95°C B1. N[-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]carbamato de ter-butilo Se calentaron N-[4-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-fenil] carbamato de ter-butilo (compuesto C1) (10.1 g, 31 mmoles) y ácido 4-dibenzofuran-borónico (9.96 g, 47 mmoles) ein dimetoxietano (500 L) bajo una atmósfera inerte con dicloro-bis(triciclohexilfosfin)-paladio(ll) (2.28 g, 3.1 mmoles) y una solución acuosa de Na2CO3-(32.8 g in 310 mL de agua) durante 4 horas a 80°C. Después de la evaporación y extracción del residuo, el producto se purificó a través de cristalización. Rendimiento: 9.5 g (67 %) pf.: 222-226°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm =1.49 (9H, s, (CH3)3); 7.87 (1H, s, C5-H); 8.24 (1 H, d, Cbenzofurano-H); 8.30 (1 H, d, Cbenzofurano-H); 8.35 (1 H, d, Cbenzofurano-H); 8.73 (1H, s, C2-H); 9.27 (1H, s, NH); 9.73 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 28.15 (C(CH3)3); 78.70 (C(CH3)3); 105.17 (C5); 111.39; 118.51; 120.71; 120.86; 121.30; 121.59; 122.85; 123.15; 123.29; 124.47; 126.52; 127.71; 133.86; 134.48; 152.56; 152.92; 155.00: 156.72; 157.95; 160.71.
B2. [3-(6-dibenzofurane-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbamato de ter-butilo El compuesto se preparó análogamente al ejemplo para anterior (Ejemplo B1 ). pf.: 234-250°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm =1.52 (9H, s; (C(CH3)3); 7.17 (2H, m); 8.22 (1H, d, Cbenzofurano-H); 8.27 (1 H, d, Cbenzofurano-H); 8.45 (1H, d, Cbenzoiurano-H); 8.76 (1H, s); 9.77 (1 H, s, NH); 9.82 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-de): d/ppm = 27.85 (C(CH3)3); 78.47 (C(CH3)3); 105.77 (C2); 152.48; 15325; 155.28 (Cbenz0furano); 156.99 (Cbenzofurano); 157.70; 160.99 (Cbenzofurano).
B3. (6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina Una solución acuosa de Na2CO3 (11.0 g, 104 mmoles carbonato en 104 mL de agua) se agitó con (6-cloropirimidln-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amína (compuesto C3) (2.80 g, 10.6 mmoles), ácido 4-dibenzofuranborónico (3.36 g, 15.9 mmoles) y diclorhidrato de bistrifenilfosfinpaladio (0.74 g, 1.1 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (168 mL). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió y se filtró. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice.
Rendimiento: 2.00 g (48 %) pf.: 210-213°C C1. N-[4-(6-chloropyrimidin-4-ilamino)-fenil] carbamato de ter-butilo Se calentaron 4,6-Dicloropirimidina (14.89 g, 0.1 moles), N- Boc-1 ,4-fenilenodiamina (20.83 g, 0.1 mol) y diisopropiletilamina (17.11 mL, 0.1 moles) en n-butanol (160 mL) durante 20 horas a 90°C. Después de la evaporación, el residuo se extrajo y se purificó a través de cristalización. Rendimiento: 25.5 g (80 %) pf.: 165-166°C 1H-NMR (DMSO-de): d/ppm = 1.47 (9H, s, (CH3)3); 6.89 (1H, s, C6-H); 7.43 (4H, s, Ar); 8.40 (1H, s, C2-H); 9.28 (1H, s, NH); 9.69 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 28.11 (C(CH3)3); 79.01 (C(CH3)3); 103.93 (C6); 118.44; 121.30; 132.65; 135.22; 152.47; 157.52; 158.14; 161.02.
C2. [3-(6-Cloropirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbamato de ter-butilo Empezando del compuesto de partida apropiado, se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo C1. pf.: 107-111°C 1H-NMR (DMSO-dle): d/ppm =1.48 (9H, s; (C(CH3)3); 6.80 (1H, s); 7.11 (1H, d); 7.22 (1H, t); 7.37 (1H, d); 7.68 (1H, s); 8.44 (1H, s); 9.37 (1H, s, NH); 9.81 (1H, s, NH). 13C-NMR (DMSO-d6): d/ppm = 28.09 (C(CH3)3); 78.89 (((CH3)3); 104.56 (C2); 110.08 113.23; 114.23; 128.67; 138.80; 139.76; 152.40; 157.63; 158.06; 160.97.
C3. (6-Cloropirimidin-4 il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina Se calentaron 4,6-Dicloropirimidina (5.37 g, 36.0 mmoles) y 2-metil-5-nitroanilina (5.48 g, 36.0 mmoles) en n-butanol (58 mL) con diisopropiletilamina (4.66 g, 36 mmoles) durante 3 días a 110°C. La mezcla se evaporó y el producto se purificó a través de métodos estándares. Rendimiento: 3.1 g (27 %) pf.: 128-130°C D1. ácido 4-[(ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-benzoico Al ácido 4-metilaminometil-benzoico (compuesto El) (2.55 g, 15.4 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (93 mL) se le agregaron trietilamina (1.72 g, 17.0 mmoles) y Boc-anhídrido (Boc2O) (4.04 g, 18.5 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea.
Rendimiento: 1.5 g (37 %) pf.: 131-133°C D2. Ácido 6-(ter-Butoxicarbonilamino-metil)-nicotínico A una solución de clorhidrato de ácido 6-aminometil-nicotínico (compuesto E2) (5.35 g, 28.3 mmoles) en NaOH acuoso (60 mL) y ter-butanol (40 mL) se agregó Boc-anhídrido (Boc2O) (6.20 g, 28.4 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Después de la evaporación de los solventes, el producto se aisló a través de métodos estándares. Rendimiento: 3.57 g (50 %) pf.: 145-147°C D3. Ácido 2-(ter-Butoxicarbonilamino-metil)-isonicotínico Empezando del compuesto E3, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2. pf.: 207°C D4. Ácido [4-(ter-Butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-acético Empezando del compuesto de partida apropiado conocido en la técnica, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2. pf.: 89-91°C D5. Ácido 4-(1 -ter-Butoxicarbonilamino-1 -metil-etil)-benzoico Empezando del compuesto E4, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2. pf.: 205-208°C D6. Ácido 3-(2 ter-Butoxicarbonilamino-etil)-benzoico Se disolvió 3-cianometil-benzoato de etilo (compuesto E5) (7.15 g, 41 mmoles) en etanol (200 ml) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (5 mL), Pd/C (2 g) y la mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3 barias durante 24 horas. Después, la meada se filtró, se evaporó y el residuo se trató con metanol (120 ml) y 2N NaOH acuoso (50 mL, 0.1 moles) y se calentó durante 6 horas a 40°C, se filtró y el filtrado se trató con 2N ácido clorhídrico acuoso (32 mL, 64 mmoles). Se agregaron Boc-anhídrido (Boc2O) (9.81 g, 45 mmoles) y terbutanol y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, el residuo se extrajo con diclorometano/acetato de etilo (1:1, 3 x 30 ml.) y agua. Después de la evaporación, la fase orgánica se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea. Rendimiento: 1.73 g (16 %) pf.: 121-123°C D7. Acido 4-[ter-Butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoico A 4-[terbutoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoato de 2-metoxi-etilo (compuesto E6) (1.37 g, 3.9 mmoles) en metanol (60 mL) se agregó 2N NaOH acuoso (30 mL, 60 mmoles) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Al utilizar una solución de 2N ácido clorhídrico acuoso, el pH se ajustó a 4, el metanol se evaporó y la fase de agua se extrajo con CH2CI2 (4 x 15 L). Después de secar (MgSO4) y de evaporación, el producto crudo se transfirió al siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 1.11 g (49 %), aceite incoloro D8. Ácido 4-(ter-Butoxicarbonilamino-metil)-2-fluorobenzoico Se disolvió ácido 4-Ciano-2-fluorobenzoico (1.965 g, 11.9 mmoles) en etanol y cloroformo, se agregó Pd/C (5 %, 700 mg) y se hidrogenó durante 6 horas. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en 2N NaOH acuoso (12 mL, 24 mmoles) y terbutanol (15 mL) y se agregó Boa-anhídrido (Boc2O) (2.84 g, 13 mmoles). Después de la reacción, la mezcla se evaporó y después del procesamiento, el producto resultante se filtró. Rendimiento 2.27 g (71 %) pf.: 125-127°C (descomposición) D9. Ácido 6-(ter-Butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-carboxílico Empezando del compuesto E7, se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo D2. pf.: 238-240°C D10. Ácido 5-(ter-Butoxicarbonylamino-met¡l)-nicotínico Empezando del compuesto E8, se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo D2.
E1. Ácido 4-Metilaminometil-benzoico Se trató ácido 4-Bromometil-benzoico (5 g, 22.8 mmoles) con una solución de metilamina (40 %, 75 mL, 867 mmoles) durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea. Rendimiento: 66 % pf.: 250^255°C E2. Clorhidrato de ácido 6-Aminometil-nicotínico Se disolvió ácido 6-Ciano-nicotínico (1 g, 6.7 mmoles) en etanol (100 mL) y cloroformo (2 mL) y se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3 barias durante 5 horas utilizando paladio sobre carbón como catalizador. Después de la filtración del catalizador, el producto se aisló a través de evaporación del solvente. Rendimiento: 0.54 g (43 %) E3. Clorhidrato de ácido 2-Aminometil-isonicotínico Empezando del compuesto de partida apropiado, se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo E2.
E4. Clorhidrato de ácido 4-(1 -Amino-1-metil-etil)-benzoico Se agregó 4-(1 -formilamino-1 -metil-etil)-benzoato de etilo (2.97 g, 12.6 mmoles) a la mezcla de agua (30 mL), dioxano (15 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3.01 mL, 36.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de etanol. Rendimiento: 2.15 g (79 %) pf.: 310-318°C E5. 3-cianometil-benzoato de Metilo A 3-bromometil-benzoato de metilo (25.28 g, 0.11 moles) en acetonitrilo (230 mL) se agregó cianuro de potasio (14.3 g, 0.22 mmoles) y 18-corona-6 (1.00 g, 2.6 mmoles) y y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de la filtración, el producto crudo se transfirió al siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 18.5 g (96 %) E6. 4-[ter-butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoato de 2-Metoxi-etilo A 4-(2-methoxy-ethylamino)-benzoato de 2-metoxietilo (compuesto F1) (1.93 g, 7.6 mmoles) se le agregaron Boc-anhídrido (Boc2O) (2.28 g, 10.5 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 30 horas. Después de enfriar, la mezcla se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 1.37 g (51%) aceite incoloro E7. Clorhidrato de ácido 6-Aminometil-piridin-2-carboxílico Se disolvió ácido 6-Ciano-piridin-2-carboxílico (compuesto F2) (250 mg, 1.6 mmoles) en etanol (100 mL), se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 mL) y Pd/C (150 mg) y la mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 3 barias durante 6 horas. El catalizador se filtró y el producto crudo se transfirió al siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 255 mg (85 '%) pf.: 214-221°C E8. Acido 5-Aminometil-nicotínico Una mezcla de ácido 5-carbamoil-nicotínico (compuesto F3) (5.00 g) y oxicloruro de fósforo (50 mL, 0.55 mol) se calentó a 100°C durante 5 horas. Después de procesamiento usual el producto crudo se disolvió en etanol se acidificó con ácido clorhídrico y se hidrogenó con el uso de Pd/C (1.00 g, 5 % Pd) a una presión de hidrógeno de 4 barias durante 16 horas. Después de filtración del catalizador, la mezcla se evaporó, y el residuo se trató con etanol y se extrajo varias veces con cloroformo. Rendimiento: 0.21 g (5 %) F1. 4-(2-metoxi-etilamino)-benzoato de Metoxetilo A ácido 4-aminobenzoico (4.11 g, 30.0 mmoles) y 2-cloroetl-metil-éter (17.01 g, 180 mmoles) in DMF (60 mL) se agregaron carbonato de potasio (41.4 g, 0.30 moles) y yoduro de potasio (1.25 g, 7.5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la sal se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo con agua (30 mL) y TBME (100 mL), la fase de TBME- se secó y evaporó. El aceite resultante se purificó a través de cromatografía. Rendimiento: 4.60 g (60 %), aceite amarillento F2. Ácido 6-Ciano-piridin-2-carboxílico Se agregaron ácido 6-Carbamoil-piridin-2-carboxílico (compuesto G1) (500 mg, 3 mmoles) y oxicloruro de fósforo (POCI3) (15 mL) a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se procesó en la forma usual y el producto crudo se usó además sin purificación. Rendimiento: 280 mg (63 %) pf.: 180-181°C F3. Acido 5-Carbamoil-nicotínico Se calentó piridin-3,5-dicarboxilato de monobencilo (compuesto G2) (1.92 g, 7.5 mmoles) en una solución de amoniaco acuoso concentrado (40 mL, 25%) a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar, la solución se evaporó y el residuo se utilizó como producto crudo sin purificación adicional. Rendimiento: 1.46 g pf.: 288°C G1. Acido 6-Carbamoil-piridin-2-carboxílico Se calentaron piridin-2,6-dicarboxilato de monobencilo (compuesto H1) (1 g, 3.8 mmoles) y una solución de amoniaco acuoso al 25-% (40 ml) a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y se lavó con éter. Rendimiento: 800 mg pf.: 231°C G2. piridin-3,5-dicarboxilato de monobencilo Una mezcla de ácido piridin-3,5-dicarboxílico (10.0 g, 60 mmoles), alcohol bencílico (69 mL, 0.67 moles), agua (24 mL) y ácido sulfúrico (3.3 mL) se calentó 2 horas a temperatura de reflujo. La mezcla se agregó a una solución de NaHCO3 saturado acuoso (600 mL) y la fase de agua se extrajo con diclorometano (4 x 100 mL). La fase de agua se ajustó a pH 3.8 y el sólido resultante se filtró. Rendimiento: 1.99 g (13 %) H1. piridin-2,6-dicarboxilato de Monobencilo Se calentaron ácido piridin-2,6-dicarboxílico (16.7 g, 0.1 moles) y alcohol bencílico (115 mL, 1.0 moles) en ácido sulfúrico (5.5 mL) y agua (40 mL) durante 2 horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar, la solución se neutralizó con NaHCO3-Lósung acuoso (aproximadamente 1 L) y se extrajo con cloroformo. La fase de agua se acidificó y se extrajo con cloroformo (250 mL), la fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con éter díetílico y el sólido resultante se filtró. Rendimiento: 1199 g (8 %) pf.: 137-138°C Utilidad Comercial Los compuestos de acuerdo a la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas, las cuales pueden hacerlos comercialmente apropiados. De este modo, por ejemplo, inhiben las proteínas cinasas, en particular una o más isoformas de la proteína cinasa B(PKB)/Akt, y exhiben actividad celular; y se espera que sean comercialmente apropiados en la terapia de enfermedades sensibles a la inhibición de las mismas. La proteína cinasa significa una enzima con una actividad con respecto al grupo hidroxilo de residuos tirosina, serina o treonina dentro de una proteína del sustrato. En particular, la proteína cinasa cataliza la hidrólisis del fosfato ? de ATP y transfiere este fosfato en el grupo hidroxilo de residuos tirosina, serina o treonina que forman una unión del fosfato-éster. La inhibición de las proteínas cinasas y los términos análogos significan inhibir la actividad y la función de una o más proteínas cinasas, en particular las proteínas cinasas seleccionadas de un grupo de cinasas con importancia patofisiológica para tratamiento de cáncer. Dentro de este grupo de cinasas, la proteína cinasa B (PKB)/Akt con las ¡soformas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB ß) y Akt3 (PKB ?) es de importancia particular. La inhibición de la actividad de PKGB/Akt y los términos análogos significan tanto al inhibición directa o indirecta (dependiente de trayectoria) de la actividad de la cinasa PBK/Akt. Particularmente interesantes en el significado de esta invención son también aquellos compuestos de esta invención, los cuales son selectivos en la inhibición de la proteína cinasa B (PKB)/Akt o una o más isoformas de la misma, o una selección de proteínas cinasas más relevantes o causativas implicadas en un estado de enfermedad, en particular en cáncer; esto significa que aquellos compuestos exhiben mayor inhibición contra tal o tales proteínas cinasas, cuando se comparan a la inhibición de compuestos de la actividad u otras proteínas cinasas como proteína cinasa A (PKA). La actividad celular y los términos análogos de un inhibidor de proteína cinasa significan cualquier efecto celular relacionado a la inhibición de la proteína cinasa, en particular la desfosforilación de las proteínas del sustrato definidas que provocan como un ejemplo, la inducción o apoptosis o quimiosensibilización. La quimiosensibilización y términos análogos se entienden en un sentido amplio como células neoplásicas sensibilizadas para estímulo apoptótico en general. Estos estímulos incluyen, por ejemplo, ejecutadores del receptor de muerte y trayectorias de supervivencia así como agentes citotóxicos/quimioterapéuticos y concentrados y finalmente también radiación, inducción o apoptosis y términos análogos se utilizan para identificar un compuesto el cual ejecuta muerte celular programada en células en contacto con ese compuesto o en combinación con otros compuestos utilizados de manera rutinaria para terapia. "Apoptosis" se define por eventos bioquímicos complejos con la célula de contacto, tal como la activación de proteinasas específicas de cisteina ("caspasas") y la fragmentación de cromatina. La inducción de apoptosis en células en contacto con el compuesto podría no acoplarse necesariamente con la inhibición de la proliferación celular. De preferencia, la inhibición de proliferación y/o inducción de apoptosis son específicas a células con crecimiento celular aberrante. Además, los compuestos de acuerdo a la presente invención inhiben actividad de proteína cinasa en células y tejidos, provocando un cambio con respecto a las proteínas del sustrato desfosforilado y como consecuencia funcional, por ejemplo, la inducción de apoptosis, detención o sensibilización del ciclo celular con respecto a fármacos cancerígenos específicos de quimioterapéuticos o concentrados. En una modalidad preferida, la inhibición específica de PKB/Akt induce efectos celulares como se menciona en la presente, solos o en combinación con fármacos cancerígenos citotóxicos o concentrados estándares. Los compuestos de acuerdo a la presente invención exhiben propiedades anti-proliferativas y/o pro-apoptóticas y/o quimio-sensibilizantes. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de células malignas. Por lo tanto, se espera compuestos de la presente invención para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptótico y/o quimio-sensibilizante en mamíferos tales como seres humanos. De este modo, los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser comercialmente aplicables para tratar, mejorar o prevenir enfermedades de comportamiento benigno o maligno como se describe en la presente, tal como por ejemplo, inhibiendo neoplasia celular. Una "neoplasia" se define por células que exhiben proliferación celular aberrante y/o supervivencia y/o un bloque en diferenciación. Se describe una neoplasia benigna por hiperproliferación de células, incapaces de formar un tumor in vivo en metástasis, agresivo. En contraste, se describe una neoplasia maligna por células con múltiples anormalidades celulares y bioquímicas, capaces de formar una enfermedad sistémica, por ejemplo, formando metástasis tumoral en órganos distantes. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse de preferencia para el tratamiento de neoplasia maligna, también descrita como cáncer, caracterizada por células tumorales que se convierten finalmente en metástasis en distintos órganos o tejidos. Ejemplos de neoplasia maligna tratable con los compuestos de acuerdo a la presente invención incluyen tumores sólidos y hematológicos. Tumores sólidos pueden ejemplificarse por tumores de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza adrenal) esófago, endometrio, células germinales, de cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido suave, estómago, piel, uretra, vagina y válvula. La neoplasia maligna incluye cánceres heredados ejemplificados por Retinoblastoma y tumor de Wilms. Además, la neoplasia maligna incluye tumores primarios en tales órganos y tumores secundarios correspondientes en órganos distantes ("metástasis de tumor"). Los tumores hematológicos pueden ejemplificarse por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, es decir, enfermedad distinta de Hodgkins, leucemia mieloide crónica y aguda (CML/AML), leucemia línfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkins, mieloma múltiple y linfoma de célula T. También incluidos son síndrome mielodisplástico, neoplasia celular de plasma, síndromes paraneoplásticos, cánceres de sitio primario desconocido, así como malignidades relacionadas con SIDA. Se observará que una enfermedad cancerígena así una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formación de metástasis en distintos órganos. Ciertos tumores ejercen efectos devastadores en el órgano primario mismo mediante sus propiedades de crecimiento agresivo. Estas pueden conducir a la destrucción de la estructura del tejido y el órgano que resulta finalmente en falla de la función del órgano asignado. La proliferación celular neoplásica podría también efectuar el comportamiento celular normal y función del órgano. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso descrito como neovascularización, se induce por tumores o metástasis de tumor.
Los compuestos de acuerdo a esta invención serán aplicables comercialmente para tratamiento de procesos relevantes patofisiológicos provocados por proliferación celular benigna o neoplásica, tal como, pero sin limitarse a neovascularización por proliferación no fisiológica de células endoteliales vasculares. La resistencia a fármaco es de importancia particular para la falla frecuente de terapéuticos de cáncer estándar. Esta resistencia de fármaco se provoca por varios mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a fármacos se provoca por activación constitutiva de señales de supervivencia anti-apoptótica con PKB/Akt como una cinasa de señalización clave. La inhibición de PKB/Akt podría conducir a una resensibilización con respecto a terapéuticos de cáncer específicos quimioterapéuticos u objetivo estándares. Como una consecuencia, la aplicabilidad comercial de los compuestos de acuerdo a la presente invención no se limita a la primera línea de tratamiento de pacientes con cáncer. En una modalidad preferida de esta invención, los pacientes con cáncer con resistencia a fármacos anti-cáncer quimioterapéuticos o específicos de objetivo de cáncer son sensibles también a tratamiento con estos compuestos por ejemplo, segundo o tercer ciclos de línea de tratamiento. En particular, los compuestos de acuerdo a la presente invención podrían utilizarse en combinación con fármacos quimioterapéuticos u objetivo para re-sensibilizar tumores con respecto a estos agentes. En el contexto de sus propiedades, funciones y usos mencionados en la presente, los compuestos de acuerdo a la presente invención se espera que se distingan por efectos valiosos y deseables relacionados con los mismos, tales como por ejemplo, baja toxicidad, biodisponibildiad superior en general (tal como por ejemplo, buena absorción entérica), ventana terapéutica superior, ausencia de efectos secundarios notables, y/o efectos benéficos adicionales relacionados con su aplicabilidad terapéutica y farmacéutica. La presente invención incluye además un método para tratar mamíferos, incluyendo ser humanos, los cuales están sufriendo de una de las condiciones, afecciones, trastornos o enfermedades antes mencionadas. El método se caracteriza en que una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención se administra al sujeto con necesidad de tal tratamiento. La presente invención incluye además un método para tratar, prevenir o mejorar enfermedades sensibles a inhibición de las proteínas cinasas, en particular PKB/Akt, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método para tratar enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno y maligno y/o trastornos sensibles a inducción de apoptosis, tal como por ejemplo, cáncer, particularmente cualquiera de aquellas enfermedades cancerígenas descritas anteriormente, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método para inhibir (hiper)proliferación celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método para inducir apoptosis en células de crecimiento celular aberrante en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método para modular la actividad de la proteína cinasa, inhibiendo la proliferación celular y/o induciendo apoptosis in vivo en el tratamiento de enfermedades las cuales son sensibles al mismo, tal como por ejemplo, cualquiera de aquellas enfermedades mencionadas anteriormente, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método para tratar neoplasia maligna, tal como por ejemplo, cáncer, sensibilizando con respecto a fármacos anti-cáncer quimioterapéuticos o específicos de objetivo en un mamífero, incluyendo seres humanos, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención se relaciona además a un método para tratar neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo, cualquiera de aquellas enfermedades mencionadas en la presente, tal como por ejemplo, cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención incluye además un método de sensibilización con respecto a agentes anti-cáncer quimioterapéuticos o específicos de objetivo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo a la presente invención al mamífero. La presente invención se relaciona además al uso de los compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles al tratamiento inhibidor de proteína cinasa, en particular tratamiento inhibidor de PKB/Akt tal como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de los compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a detención de crecimiento celular aberrante y/o inducción de apoptosis, tal como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de los compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tal como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de los compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo, cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse para sensibilización con respecto a agentes anti-cáncer quimioterapéuticos o específicos de objetivo. La presente invención se relaciona además al uso de compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas las cuales pueden utilizarse para sensibilización con respecto a terapia por radiación de aquellas enfermedades mencionadas en la presente, particularmente cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de compuestos de acuerdo a la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas, las cuales pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades sensibles a terapia inhibidora de proteína cinasa y diferentes a neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, pero no se limitan a hiperplasia de próstata benigna, neurofibromatosis y dermatosis. La presente invención se relaciona además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de compuestos de acuerdo a esta invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se relaciona además a combinaciones que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo a esta invención y auxiliares, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades (hiper)proliferat¡vas de comportamiento benigno y/o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tal como por ejemplo, cáncer. La presente invención se relaciona además a una composición que consiste esencialmente de una cantidad terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más compuestos de acuerdo a esta invención junto con los vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables usuales, para uso en terapia, por ejemplo, para tratar enfermedades sensibles a inhibición de proteínas cinasas, en particular PKB/Akt. La presente invención se relaciona además a compuestos de acuerdo a la invención para uso en terapia, tal como por ejemplo, en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a inhibición de proteínas cinasas, en particular PKB/Akt, tales como por ejemplo, enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno y/o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tal como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, particularmente cáncer. La presente invención se relaciona además a compuestos de acuerdo a la presente invención para uso en terapia, en particular en la terapia de aquellas enfermedades mencionadas en la presente. La presente invención se relaciona además a compuestos de acuerdo a esta invención que tienen propiedades de inhibición de proteínas cinasas, en particular propiedades de inhibición de PKB/Akt. La presente invención se relaciona además a compuestos de acuerdo a esta invención que tienen actividad anti-proliferativa y de inducción de apoptosis. Además, la invención se relaciona a un artículo de fabricación, el cual comprende empacar material y un agente farmacéutico contenido dentro del material empacado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectiva para inhibir los efectos de las proteínas cinasas, en particular la inhibición de la proteína cinasa B/Akt, mejorando los síntomas del trastorno mediado por proteína cinasa, y en donde el material empacado comprende una etiqueta o placa de empaque la cual indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados por proteína cinasa, y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de acuerdo a la invención. El material empacado, la etiqueta y la placa de otra manera paralelo o parecido lo cual se estima generalmente como el material de empacado estándar, etiquetas y placas de empaque para farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a esta invención se preparan por procesos los cuales se conocen per se y son familiares por la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean ya sea como tales, o de preferencia en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, perlas, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el compuesto activo contiene ventajosamente entre 0.1 y 95% y en donde, por la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retardada de una forma entérica) exactamente adaptada al compuesto activo y/o el inicio deseado de acción puede conseguirse. La persona experta en la técnica es familiar con los auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes los cuales son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas, por motivo de su conocimiento experto. Además de solventes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes compuestos, pueden utilizarse por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservadores, solubilizadores, colorantes, agentes de complejación o promotores de permeación. Dependiendo de la enfermedad particular, que se trata o se evita, los agentes terapéuticos activos adicionales, los cuales se administran normalmente para tratar o evitar esa enfermedad, pueden co-administrarse opcionalmente con los compuestos de acuerdo a esta invención. Como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o evitar una enfermedad particular se conocen como apropiados para la enfermedad que se trata.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo a esta invención pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos estándares utilizados para el tratamiento de enfermedades como se menciona anteriormente. En una modalidad particular, los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden combinarse con uno o más agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, con uno o más agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos de objetivo. Ejemplos de agentes anti-cáncer quimioterapéuticos utilizados en terapia de cáncer incluyen, pero no se limitan a (i) agentes de alquilación/carbamilación tales como Ciclofosfamida (Endoxan®), ifosfamida (Holoxan®), Thiotepa (Thiothepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®), o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino como cis-platina (Platinex® BMS), oxaliplatina o carboplatina (Carboplat® BMS); (iii) agentes antimicóticos/inhibidores de tubulina tales como vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, vinorelbina, vinflunina), taxanos tales como Taxol (Paclitaxel®), Taxotere (Docetaxel®) y análogos así como nuevas formulaciones y conjugados de los mismos, epotilonas tales como Epothilone B (Patupilone®), Azeopothilone (ixabepilone®) o ZK-EPO, un análogo de epotilone B completamente sintético; (iv) inhibidores de topoisomerasa tales como antraciclinas tales como Doxorubicina (Adrblastin®), epipodofilotoxinas tales como Etoposída (Etopophos®) y análogos de camptotecina tales como Topotecan (Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU); Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Citarabian (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®) y finalmente (vii) antagonistas del ácido fólico tales como metotrexato (Farmitrexat® y pemetrexed (Alimta®). Ejemplos de clases de fármaco anti-cáncer específicos de objetivo utilizadas en terapia de cáncer experimental o estándar incluyen, pero no se limitan a (i) inhibidores de cínasas tales como por ejemplo, Glivec (Imatinib®), ZD-1839/lressa (Geftinib®), Bay43-9006 (Sorafenib®), SU11248 (Sutent®) u OSI-774/Tarceva (Eriotinib®); (ii) inhibidores de proteasoma tales como PS-341 (Velcade®); (iii) inhibidores de proteína 90 de choque térmico como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes objetivo vasculares (VTAs) como Cobretastatina A4 fosfato o AVE8062/AC7700 y fármacos anti-angiogénicos como anticuerpo Avastina VEGF (Bevacizumab®) o inhibidor de la tirosina cinasa KDR PTK787/ZK222584 (Vatalanib®); (v) anticuerpos monoclonales tales como Herceptin (Trastuzumab®), MabThera/Rituxán (Rituximab®), C225/Erbitux (Cetuximab®) o Avastina (véase anteriormente) así como mutantes así como conjugados de anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos; (vi) terapéuticos basados en oligonucleótido como G-3139/Genasense (Oblimersen®); (vii) inhibidores de proteasa; (viii) terapéuticos hormonales tales como anti-estrógenos (por ejemplo, Tamoxifen), anti-andrógenos (por ejemplo, Flutamida o Casodex), análogos de LHRH (por ejemplo, Leuprolida, Goserelina o Triptorelina) e inhibidores de aromatasa; (ix) receptor 9 similar a Toll (TLR9) agonistas similar a Promune® y (x) inhibidores de histona desacetilasas clase l/ll (HDACs), es decir, SAHA, NVP-LBH589, Depsipéptido/FK228 o MS275. Otros agentes anti-cáncer específicos de objetivo conocidos los cuales pueden utilizarse para terapia de combinación incluyen bleomicina, retinoides tales como ácido trans-retinoico (ATRA), inhibidores de metiltransferasa de ADN tales como la Decitabina derivada de 2-desoxicitidina (Docagen®), alanosina, citoquinas tales como interleucina-2 o interferones tales como interferón a2 o interferón-?, TRAIL, anticuerpos agonísticos DR4/5, agonistas FasL y TNF-R. Como agentes anti-cáncer ejemplares para uso, terapia de combinación de acuerdo a la presente invención pueden mencionarse los siguientes fármacos, sin restringirse por los mismos, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICINA, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETIMIDA, AMIPRILOSA, AMRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, ARTEMISININA, AZATIOPREINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTI NA, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BROXURIDINA, BUSULFAN, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBOQUIONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCILO, CLORMETINA, CISPLATINA, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAM I DA, DARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DAUNORUBICINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINA, DOXORUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR.EPIRUCIBINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINA, ERBITUX, ESTRAMUSTINA, ETOPOSIDA, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUORAURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTINA, MELFALÁN, MERCAPTOPURI NA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBOPLATINA, M I FEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFINA, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINA, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDA, ORMELOXIFENO, OXALIPLATI NA, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PEGASPARGASE, PEG FILGRASTI , PENTETREOTIDA, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARUBICI NA, PLICAMICINA, PREDNI MUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMANIO, CLORURO DE PROPIDIO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASA, RASBURICASA, ROXAZANE, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFAN, ROMURTIDA, RUBOXISTAURINA, SARGRAMOSTI MA, SATRAPLATINA, SIROLIMUS, SOBUZOXANA, ESPIROMUSTINA, ESTREPTOZOCINA, TAMOXIFEN, TASONERMINA, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDA, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTECAN, TOREMIFENO, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONA, TRIM ETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMI DA, UREDEPA, VALRUBICINA, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL Y ZEVALIN. La persona experta en la técnica se percata de la base de su conocimiento experto de la o las dosis diarias totales y la o las formas de administración del o los agentes terapéuticos adicionales co-admínsitrados. La o las dosis diarias totales pueden variar dentro de un amplio rango. En la práctica de la presente invención, los compuestos de acuerdo a esta invención pueden administrarse en terapia de combinación de forma separada, secuencial simultánea o cronológicamente alternada (tal como por ejemplo, como formas de dosis unitarias combinadas, como formas de dosis unitarias separadas, como formas de dosis unitarias discretas, como combinaciones fijas o no fijas, como equipos de segmentos o como mezclas) con uno o más terapéuticos estándares, en particular agentes antí-cáncer conocidos por la técnica particular, tales como por ejemplo, aquellos mencionados anteriormente (por ejemplo, agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos de objetivo).
En este sentido, la presente invención se relaciona además a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, el cual es al menos un compuesto de acuerdo a esta invención, y un segundo ingrediente activo el cual es al menos un terapéutico estándar, en particular al menos un agente anti-cáncer conocido por la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente anteriormente, para uso separado, secuencial simultáneo o cronológicamente alternado en terapia, tal como por ejemplo, para tratar, prevenir o mejorar enfermedades sensibles al tratamiento inhibidor de proteína cinasa, en particular sensible al tratamiento inhibidor de PKB/Akt, tal como por ejemplo, enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno y/o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tal como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer El término "combinación" de acuerdo a esta invención puede presentarse como una combinación fija, una combinación no fija, o en un equipo de segmentos. Una "combinación fija" se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan juntos en una dosis unitaria o en una entidad sencilla. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan en mezcla para administración simultánea, tal como en una formulación Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan en una unidad sin estar en mezcla.
Un "equipo de segmentos" se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan en más de una unidad. Un ejemplo de un "equipo de segmentos" es una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo se presentan de forma separada. Los componentes del equipo de segmentos pueden administrarse separada, secuencial, simultánea o cronológicamente alternados. La presente invención se relaciona además a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, el cual es al menos un compuesto de acuerdo a esta invención, y un segundo ingrediente activo, el cual es al menos un agente terapéutico estándar, en particular un agente anti-cáncer conocido por la técnica, tal como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados anteriormente en la presente, y opcionalmente, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente alternado en terapia. La presente invención se relaciona además a un equipo de segmentos que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, el cual es un compuesto de acuerdo a esta invención, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; una preparación de un segundo ingrediente activo, el cual es una gente terapéutico estándar, en particular un agente anti-cáncer conocido en la técnica, tal como uno de aquellos mencionados anteriormente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente alternado en terapia. Opcionalmente, tal equipo comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo, para tratar neoplasia benigna y/o maligna sensible a la inhibición de proteínas cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt La presente invención se relaciona además a una preparación combinada que comprende al menos un compuesto de acuerdo a la presente invención y al menos un agente terapéutico conocido, en particular al menos un agente anti-cáncer conocido en la técnica para administración simultánea, secuencial o separada Además, la presente invención se relaciona además a un método para tratar enfermedades y/o trastornos sensibles ala inhibición de proteínas cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt, tal como por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende administrar terapia de combinación de forma separada, simultánea, secuencial o cronológicamente alterada una cantidad farmacéuticamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de una composición terapéutica la cual comprende un compuesto de acuerdo a esta invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente activa y terapéuticamente efectiva y tolerable de uno o más agentes terapéuticos estándares, en particular uno o más agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, uno o más de aquellos mencionados en la presente, al paciente con necesidad del mismo.
Además, la presente invención se relaciona a un método para tratar, prevenir o mejorar enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos sensibles a inducción de apoptosis, tales como por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, particularmente cualquiera de aquellas enfermedades cancerígenas mencionadas en la presente, en un paciente que comprende administrar una combinación de acuerdo a la presente invención. La presente invención se relaciona además un paquete comercial que comprende uno o más compuestos de la presente invención junto con instrucciones para uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más terapéuticos estándares, tales como por ejemplo, uno o más agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y/o específicos de objetivo tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente. La presente invención se relaciona además a un paquete comercial que consiste esencialmente de uno o más compuestos de la presente invención como un solo ingrediente activo junto con instrucciones para uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más terapéuticos estándares, tales como por ejemplo, agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente. La presente invención se relaciona además a un paquete comercial que comprende uno o más agentes anti-cáncer conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, cualquiera de aquellos mencionados en la presente, junto con instrucciones para uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más compuestos de acuerdo a la presente invención. Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, equipos y paquetes mencionados en el contexto de la terapia de combinación de acuerdo a esta invención pueden incluir también más de uno de los compuestos de acuerdo a esta invención y/o más de uno de los terapéuticos estándares, tales como por ejemplo, agentes anti-cáncer conocidos en la técnica mencionada. Además, la presente invención se relaciona a combinaciones y composiciones farmacéuticas de acuerdo a esta invención que tiene proteína cinasa que inhibe, en particular, proteínas que inhiben PKB/Akt. La presente invención se relaciona además a combinaciones y composiciones farmacéuticas de acuerdo a esta invención que tienen actividad anti-(hiper)proliferativa y/o que induce apoptosis, La presente invención se relaciona además a un método para tratar enfermedades y/o trastornos sensibles a la inhibición de proteínas cinasas, tales como por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende administrar una combinación, composición, formulación, preparación o equipo como se describe en la presente al paciente con necesidad del mismo. La presente invención se relaciona además al uso de una composición, combinación, formulación, preparación o equipo en la fabricación de un producto farmacéutico, tal como por ejemplo, un paquete comercial o un medicamento, para tratar, prevenir o mejorar enfermedades y/o trastornos sensibles a la inhibición de proteínas cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt, tales como por ejemplo, aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer. La presente invención se relaciona además al uso de uno o más de los compuestos de acuerdo a esta invención para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un agente quimioterapéutico o específico de objetivo para el tratamiento de cáncer, particularmente para el tratamiento de una de aquellas enfermedades cancerígenas mencionadas anteriormente, tal como por ejemplo, cualquiera de aquellos agentes anti-cáncer mencionados en la presente. El primero y segundo ingrediente activo de una combinación de equipo de segmentos de acuerdo a esta invención pueden proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente una de la otra) las cuales se presentan juntas para uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente alternado en terapia de combinación; o se empacan y presentan junto como componentes separados de un paquete de combinación para uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente alternado en terapia de combinación. El tipo de formulación farmacéutica del primero y segundo ingredientes activo de una combinación o equipo de segmentos de acuerdo a esta invención pueden ser similares, es decir, ambos ingredientes se formulan en tabletas o cápsulas separadas, o pueden ser diferentes, es decir, adaptarse para diferentes formas de administración, tales como por ejemplo, un ingrediente activo se formula como tableta o cápsula y el otro se formula por ejemplo, para administración intravenosa. Las cantidades del primero y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o equipos de acuerdo a esta invención pueden comprender juntos una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento, profilaxis o mejora de un tratamiento, profilaxis o mejora de una enfermedad (hiper)proliferativa, particularmente una de aquellas enfermedades mencionadas en la presente. Además, los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento pre- o post-quirúrgico de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con terapia por radiación, en particular en la sensibilización de pacientes con cáncer con respecto a terapia de radiación estándar. Una combinación de acuerdo a esta invención pueden referirse a una composición que comprende ambos de los compuestos de acuerdo a esta invención y el otro agente anti-cáncer activo en una combinación fija (forma de dosis unitaria fija) o un paquete de medicamento que comprende los dos ingredientes activos como formas de dosis separadas discretas (combinación no fija). En caso de un paquete de medicamentos que comprende los dos ingredientes activos, los ingredientes activos se empacan de preferencia en envoltorios en burbujas los cuales se adaptan para mejorar el acatamiento. Cada envoltorio en burbujas de preferencia contiene los medicamentos que se toman en un día de tratamiento. Si los medicamentos van a tomarse en diferentes horarios del día, los medicamentos pueden distribuirse en diferentes secciones en el envoltorio en burbujas de acuerdo a los diferentes rangos de horarios del día en los cuales los medicamentos van a tomarse (por ejemplo, mañana y tarde o noche, mediodía y tarde). Las cavidades de blísters para los medicamentos que se toman juntos en un horario particular del día se acomodan en el rango respectivo de horarios del día. Los diversos horarios del día, por supuesto se aplican también en el blíster en una forma claramente visible. Es también posible, por supuesto, por ejemplo para indicar un periodo en el cual los medicamentos van a tomarse, por ejemplo, definiendo los horarios. Las secciones diarias pueden representar una línea del envoltorio de burbujas, y los horarios del día y luego se identifican en secuencia cronológica en esta columna. Los medicamentos los cuales deben tomarse juntos en un tiempo particular del día se colocan juntos en el tiempo apropiado en el envoltorio de burbujas, de preferencia una distancia estrecha aparte, permitiéndolos expulsarse en el blíster fácilmente, y que tiene el efecto de que la remoción de la forma de dosis a partir del blíster no se olvide. La administración de las composiciones o combinaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden realizarse en cualquier de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefieren el suministro intravenoso y oral. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de la invención se administran en particular en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas, las cuales son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se mezclan de preferencia con auxiliares farmacéuticas adecuadas y procesos adicionales para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones adecuadas son por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, rocíos, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención se preparan por procesos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para inhibidores de proteína cinasa. Las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de dermatosis de estos contienen los compuestos activos en una concentración de por ejemplo, 0.1-99%. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.) está entre 0.3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está entre 0.3 y 30 mg/kg/h.
La elección del régimen de dosis óptima y la duración del medicamento, particularmente la dosis óptima y la manera de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso pueden determinarse por una persona experta en la técnica en la base de su conocimiento experto Investigaciones Biológicas Expresión y purificación de ?PHAktl, Akt 1 (activo), Akt 1 (inactivo), PDK1 v PKA Para el ensayo bioquímico ?PHAktl se utilizó desprovisto de su dominio PH como una proteina de fusión GST (llamada GST-deltaPH-Aktl 1, 107-408aa, clonado en el vector pAcG1 (BD Biosciences Pharmingen)), co-expresado con PDK1 en células de insectos SF9.La proteína se purificó utilizando cromatografía de afinidad de glutation por protocolos estándares Para el ensayo Akt1 bioquímico, Akt 1 humano de longitud total recombinante, que contiene etiqueta H?s6 N-terminal se clonó y expresó en células de insectos Sf21 infectadas con baculovirus Akt1 se activa con GST-MAPKAP-K2 y PDK1, y se volvió a purificar en NI2 + /NTA-agarosa y agarosa de glutation (Upstate, UK, #14-276) Para el ensayo Akt 1 bioquímico (inactivo), Akt 1 humano de longitud total recombinante se clono una etiqueta H?s6 N-terminal se clonó y expresó en células de insecto Sf21 infectadas con baculovirus. La enzima se pupfia utilizando N?2 + /NTA-agarosa (Upstate, UK, #14-279) Para el ensayo de Akt1 bioquímico (inactivo), PDK1 humano de longitud total recombinante, que contiene una etiqueta His6 N-terminal y se expresó en células de insecto Sf21 infectadas con baculovirus. La enzima se purifica utilizando Ni2+/NTA-agarosa. Para el ensayo de PKA bioquímico la subunidad catalítica de PKA se expresó en E. coli como una proteína recombinante humana etiquetada con His y se purifica por consiguiente (PanVera, USA; #R3791).
Ensayo de Akt1 ?PH Bioquímico: Con el fin de estudiar la inhibición de Akt de acuerdo a la invención, se ha desarrollado un ensayo basado en un velo. El ensayo de Akt 1 es un ensayo bioquímico utilizando Akt desprovisto de su dominio de PH y co-expresado con PDK1 en células de insectos. El ensayo de GST-?PH-Akt1 se ejecuta en placas de 96 cavidades incubando 100 ng/cavidad de GST-?PH-Akt1 , 100 ng/cavidad de histona 2B (Roche, #223514) como sustrato, 10 µl del compuesto de la invención (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyen subsecuentemente) y 100 nM de ATP (incluyendo 33P-ATP) en 100 µl del regulador de pH de reacción (50 mM deHEPES, pH7.5; 3 mM de MgCI2; 3 mM de MnCI2; 3 µM de Na-ortovanadato; 1 mM de DTT; 1 µg/ml de PEG8000) durante 80 minutos a 30°C. Las reacciones se terminan agregando 100 µl de regulador de pH de detención (2% de H3PO4 durante 5 minutos) y se lavan 3 veces utilizando regulador de pH de lavado (0.9% de NaCI). Con base en la incorporación de 33P en la histona 2B del sustrato de proteína, la detección se basa en la adhesión de la proteína fosforilada a la superficie de las placas instantáneas recubiertas con centelleador (NEN, USA #SMP-200). Esta fosforilación se mide al acoplar la placa durante 60 segundos, utilizando un lector de placa (wallac, Microbeta; Perkin Elmer, USA). El análisis de los datos se realiza utilizando un programa bioestadística (GraphPad Prism, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC50 de inhibición de ?PH-Akt1 debajo de 5 µM. Los valores de IC50 representativos para la inhibición de deltaPHAktl determinada en el ensayo antes mencionado después del cuadro A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos. Cuadro A: Inhibición Akt: Ensayo de Akt 1 bioquímico (activo) (Akt1 de longitud total): Con el fin de estudiar la inhibición de Akt1 (versión de longitud total) de acuerdo a la invención, se ha desarrollado un ensayo con base en placa instantánea. El ensayo Akt1 de longitud total es un ensayo bioquímico utilizando Akt1 N-terminalmente combinado a GST y co-expresado con PDK1 en células de insectos. El ensayo de Akt1 se activa en placas de 96 cavidades al incubar 500 ng/cavidad de GAST-Akgt1, 1 µM de Crosstida (péptido sintético N-terminalmente bioti nilado (KGSGSGRPRTSSFAEG) Upstate, #12-385) como sustrato, 10 µl del compuesto de prueba (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron subsecuentemente) y 100 nM de ATP (incluyendo 33P-ATP) en 100 µl del regulador de pH de reacción (50 mM de HEPES, pH 7.5; 3 mM de MgCI2; 3 mM de MnCI2; 3 µM de Na-ortovanadato; 1 mM de DTT; 1 µg/ml de PEG800) durante 60 minutos a 30°C en placas microtituladoras de 96 cavidades. Las reacciones se terminaron agregando 100 µl de regulador de pH de detención (5 M de NaCI, 35 mM de EDTA pH 8.0) durante 5 minutos. 190 µl de la mezcla de reacción se transfectan en placas instantáneas recubiertas con estreptavidina (Perkin Elmer, #SMP-103) y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavan 3 veces utilizando regulador de pH de lavado (0.9% de NaCI). Con base en la incorporación de 33P en la crostida del sustrato de péptido, la detección se basa en el enlace específico del péptido biotinilado a la superficie recubierta con estreptavidina de placas instantáneas recubiertas con centelleador (NEN, USA; #SMP-103). Esta fosforilación se mide al contar la placa durante 60 segundos utilizando un lector de placas (Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA). El análisis de los datos se realiza utilizando un programa bioestadístíca (GraphPad Prism, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC50 de inhibición de Akt 1 debajo de 2 µM. Los valores de IC5u representativos para la inhibición de Aktl (Aktl de longitud total, activa) determinada en los ensayos antes mencionados después del siguiente cuadro B, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Cuadro B Inhibición de Aktl (Aktl de longitud total, activa) Ensayo de Aktl bioquímico (inactivo) ( Akt 1 de longitud total): Con el fin de estudiar la inhibición de la activación de Akt 1 de los compuestos de acuerdo a la invención, se ha desarrollado un ensayo basado en IMAP para la proteína cinasa B alfa, PKBa ( Akt 1 total, inactiva). La activación dependiente de PDK1 y la actividad enzimática subsecuente de A k 11 : Actividad de Akt 1 humana purificada se mide de forma rutinaria en un ensayo en el cual la enzima se activa primero por PDK1 en la presencia de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Una vez activada, la fosforilación dependiente de Aktl de un sustrato de péptido etiquetado con fluorescencia se mide por polarización de fluorescencia utilizando la tecnología de IMAP (Molecular Devices). Este ensayo de activación de Akt utiliza AKT1 de longitud total (Upstate, #24675U), PDK1 de longitud total, un péptido de sustrato AKT1 etiquetado con fluorescencia (Termo Electrón GMBH, 5-Fluoresceína-NH-RARTSSFAEPG-CONH2) y vesículas de fosfolípido (PIP3, Blomol. Cat. #PH-107:DOPC/DOPS "Upstate Lipid Blend", Avanti Polar Lipids, CAt# 790595P). Los fosfolípidos se preparan como sigue: 5 mg de DOPC/DOPS se resuelven en 200 µl de 10 mM de Tris (pH 7.4) y 300 µg de PIP3 se vuelven a suspender en 950 µl de 10 mM de Tris (pH 7.4) pipeteando. 950 µl de PIP3 resueltos se mezclan con 50 µl DOPC/DOPS resueltos y se incuban durante 2 horas a temperatura debajo de 20°C. Luego, la mezcla se somete a sonificación durante 30 minutos a potencia máxima hasta que se obtiene una preparación de vesícula de fosfolípido translúcida. Las alícuotas de la suspensión de vesícula se congelan a -80°C hasta que se necesiten, así mismo el DOPC/DOPS resuelto. Se realizan los ensayos en placas de 384 cavidades. Las incubaciones se llevan a cabo durante 60 minutos, a temperatura ambiente. La mezcla de regulador de pH de reacción contiene en un volumen final de 25 µl: 10 mM de Tris pH 7.4, 10 mM de MgCI2. 1 mM de DTT, y 0.1mg/ml de BSA. En contraste, el regulador de pH de activación contiene: 50 ng/cavidad de Akt 1 , 20 ng/cavidad de PDK1, 1.25 µM de sustrato de péptido, 50 µM de ATP y vesículas de fosfolípido (1:20). Los compuestos de prueba se agregan a partir de soluciones madre en DMS antes de activación de Aktl por PDK1. Después de la incubación, las perlas (reactivo de enlace IMAP: Molecular Devices; 1:167) se agregan y la polarización de fluorescencia se mide (excitación 485 nm, emisiones 530 nm). El análisis de datos se realiza utilizando un programa bioestadística. Los compuestos preferidos muestran una IC50 de inhibición de Aktl debajo de 5 µM. Los valores de IC5o representativos para inhibición de Aktl (Aktl de longitud total, inactiva) determinada en el ensayo antes mencionado después del siguiente Cuadro C, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Cuadro C: Inhibición de activación de Aktl (Aktl de longitud total, inactiva): Ensayo PKA bioquímico: Con el fin de estudiar la actividad de inhibición de cinasa de los compuestos de acuerdo a la invención, se ha desarrollado un ensayo basado en placa instantánea para la serina/treonina cinasa. PKA. El ensayo se activa en placas de 96 cavidades al incubar 1 ng/cavidad de His-PKA (PanVera, USA; #R3791), 0.5 µM/cavidad de péptido PKAS (#12-394, Upstate, USA) como sustrato, 10 µl del compuesto de la invención (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones de 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron subsecuentemente) y 100 nM de ATP (incluyendo 33P-ATP) en 100 µl de regulador de pH de reacción (50 nM de HEPES, pH 7 5, 3mM de MgCI2; 3 mM de MnCI2; 3 µM de Na-ortovanadato; 1 mM de DTT) durante 80 minutos a 22°C Las reacciones se detienen al agregar 100 µl de regulador de pH de detención (2% de H3PO4 durante 5 minutos) y se lavan 3 veces al utilizar regulador de pH de lavado (200 µl 1 x PBS) Con base en la incorporación de 33P en el sustrato de péptido, la detección se basa en la adhesión de péptido fosfoplado en la superficie de las placas instantáneas recubiertas con centelleador (Perkín Elmer; USA; #SMP-103). Esta fosforilación se mide al contar la placa durante 60 segundos utilizando un lector de placas (Wallac Microbeta, Perkín Elmer, USA) Al utilizar este método la IC50 de la inhibición de PKA se determina. El análisis de los datos se realiza utilizando un programa bioestadística (GraphPad Ppsm, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC50 de inhibición de PKA sobre 10 µM Los valores de IC50 representativos para inhibición de PKA determinada en el ensayo antes mencionado después del siguiente cuadro D, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos Cuadro D: Inhibición de PKA: j I ar Con el fin de estudiar la actividad celular de los compuestos de acuerdo a la invención,' un ensayo basado en ELISA se ha establecido. El ensayo se basa en un equipo ELISA emparedado (PathScan™ Phospho-Akt1 (Ser473); Señalización Celular, USA; #7160). El ensayo detecta niveles endógenos de proteína Aktl fosforilada. Un anticuerpo fosfo-Akt (Ser473) (Señalización Celular, USA; #9271) se ha recubierto sobre los micropozos. Después de la incubación con lisatos celulares, la proteína de Akt fosforilada se captura por el anticuerpo recubierto. Después del lavado extenso, el anticuerpo monoclonal Aktl (Señalización Celular, USA; #2967) se agrega para detectar la proteína fosfo-Aktl capturada. El anticuerpo anti-ratón enlazado con HRP (Señalización Celular, USA; #7076) se utiliza entonces para reconocer el anticuerpo de detección de enlace. El sustrato HRP ( = TMB; Señalización Celular, USA; #7160) se agrega para desarrollar color. La magnitud de densidad óptica para este desarrollo de color es proporcional a la cantidad de proteína Aktl fosforilada. Las células MCF7 (ATCC HTB-22) se sembraron en placas de fondo plano en una densidad de 10000 células/cavidad. 24 horas después de sembrar las células se cultivan utilizando medio libre de estrógeno (IMEM incluyendo 0.1% de FCS tratado con carbón). Después de 24 horas, 1 µl de cada uno de las diluciones del compuesto (compuestos de prueba se disolvieron como soluciones de 10 mM en DMSO y se diluyeron subsecuentemente) se agregan en cada cavidad de las placas de 96 cavidades y se incubaron durante 48 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO2. Para estimular fosforilación de Akt, la ß-Heregulina (20 ng/ml) se agrega en paralelo a los compuestos. Los cavidades que contienen células de control no estimuladas (sin estimulación de ß-Hergulina) se incuban con o sin el compuesto diluido. Los cavidades que contienen células de control no tratadas (sin compuesto) se llenan con medio que contiene 0.5% v.v. de DMSO y están con ß-Hergulína o no se estimulan. Las células se cosechan bajo condiciones no desnaturalizadas y se lisan con sonificación breve en 1 x de témpano de lisis celular (20 mM de Tris (pH 7.5), 150 mM de NaCI, 1 mM de diaminotetracetato de etileno (EDTA), 1 mM de ácido etilen-glicolbis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), 1% de Tritón X-100, 2.5 mM de pirofosfato de sodio, 1 mM de ß-glicerolfosfato, 1 mM de Na3VO4, 1 µg/ml de leupeptina). El lisato se microcentrifuga durante 10 minutos a 4°C y el sobrenadante se transfiere a un nuevo tubo. 100 µl de díluyente de muestra (0.1% de tween-20, 0.1% de azida de sodio en 20X de PBS) se agregan a tubo microcentrífugo y 100 µl de lisato celular se transfieren en el tubo y se llevan a vórtice. 100 µl de cada lisato celular diluido se agregan a micropozos recubierto con anticuerpo de cavidad apropiado (fosfo-Akt (ser473); Señalización Celular, USA; #7160) y se incubaron durante la noche a 4°C. Las placas se lavan 4 veces con 1x de regulador de pH de lavado (1% de tween-20, 0.33% de timol, en 20X PBS). Luego, se agregan 100 µl de anticuerpo de detección (anticuerpo de detección monoclonal Aktl (2H10); Señalización Celular, USA; #2967) a cada cavidad y se incuban durante 1 hora a 37°C. El procedimiento de lavado se repite entre cada etapa. 100 µl de anticuerpo secundario enlazado a HRP (anticuerpo enlazado a HRP IgG anti-ratón; Señalización Celular, USA; #7076) se agregan a cada cavidad y se incuban durante 30 minutos a 37°C. Luego, el sustrato de 100 µml de TMB (0.05% de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina, 0.1% de peróxido ácido, polipéptidos complejos en una solución de regulador de pH; Señalización Celular, USA; #7160) se agregan a cada cavidad y se incuban durante 30 minutos a 25°C. Finalmente 100 µl de solución STOP (0.05% del compuesto de carbonilo insaturado a y ß) se agregan a cada cavidad y la placa se agitan suavemente pocos segundos. La absorbancia se lee a 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) en 30 minutos después de agregar la solución STOP: El análisis de los datos se realiza utilizando un programa estadístico (Excel; Microsoft, USA): Los valores de IC50 representativos para inhibición de trayectoria Akt determinada en el ensayo antes mencionado después del siguiente cuadro E, en la cual el número del compuesto corresponde al número del ejemplo.
Cuadro E: Inhibición de trayectoria Akt (pAkt-ELISA): Ensayo de pGSK3 Celular: Con el fin de estudiar la actividad celular de los compuestos de acuerdo a la invención, un ensayo basado en ELISA se ha establecido para el glicógeno fosforilado de sintetasa cinasa 3, GSK3. El ensayo se basa en ELISA emparedado de fase sólida que detecta valores endógenos del GKS3 fosforilado (BioSource International, Inc.; Catálogo #KH00461). Un anticuerpo fosfo-GKS3 (Ser9) se ha recubierto sobre los micropozos. Después de la incubación con lisatos celulares, el anticuerpo recubierto captura la proteína GKS3 fosforilada. Después del extenso lavado, el anticuerpo policlonal GKS3 se agrega para detectar la proteína fosfo-GSK3 capturada. Se utiliza entonces el anticuerpo anti-ratón enlazado a HRP (IgG-HRP anti-conejo) par reconocer el anticuerpo de detección de enlace. Después de la segunda incubación y el lavado para remover todos los excesos de IgG-HRP anti-conejo, se agrega una solución de sustrato, la cual se acciona por le enzima de enlace que produce color. La intensidad de este producto coloreado es directamente proporcional a la concentración de GSK-3ß [pS9] presente en el espécimen original. Las células MCF7 (ATCC HTB-22) se sembraron en placas de 96 cavidades en una densidad de 10000 células/cavidad. Después de 24 horas 1 µl de cada una de las diluciones del compuesto (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones de 10 mM en DMSO y se diluyeron subsecuentemente) se agregan en cada cavidad de las placas de 96 cavidades y se incubaron durante 48 horas a 37°C en una atmósfera humidifícada que contiene 5% de CO2. Las células se cosechan y se lisan con vértice breve en regulador de pH de extracción celular (10 mM de Tris, pH 7.4, 100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1 mM de Naf, 20 mM de Na4P207, 2 mM de Na3VO4, 1% de Tritón X-100, 10% de glicerol, 0.1% de SDS, 0.5% de desoxicolato, 1 mM de PMSF). El lisato se centrifugan durante 10 minutos a 4°C y el sobrenadante se transfiere a un nuevo tubo. 50 µl del diluyente de muestra (regulador de pH de diluyente estándar, Biosource) se agregan y 100 µl del lisato celular transferido en el tubo y se llevó a vértice. 100 µl de cada lisado celular diluido se agregan al cavidad apropiado (micropozos recubiertos de anticuerpo fosfo-GSK3 (Ser9); BioSource) y se incuban durante 3 horas a temperatura ambiente. El procedimiento de lavado se repite entre cada etapa. 100 µl de anticuerpo secundario unido a HRP (anticuerpo unido a HRP de IgG anti-ratón) se agregan a cada cavidad y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente. 100 µl del sustrato de TMB (0.05% de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina, 0.1% de peróxido ácido, polipéptidos complejos en una solución tamponada; Biosource) se agregan a cada cavidad y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Finalmente, 100 µl de la solución de detención (0.05% del compuesto de carbonilo a y ß no saturado) se agregan a cada cavidad y la placa se agitan suavemente pocos segundos. La absorbancia se mide a 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) dentro de 30 minutos después de agregar la solución de detención. El análisis de los datos se realiza utilizando un programa estadístico (Microsoft Excel, USA) y la inhibición de fosforilación de pGSK3 se determina. Los valores de IC50 representativos para la inhibición GSK3 determinada en el ensayo antes mencionado después del siguiente cuadro F, en la cual el número del compuesto corresponde al número del ejemplo.
Cuadro F Inhibición de GSK3 (pGSK3-ELISA): Proliferación celular/ensayo de citotoxicidad: La actividad anti-proliferativa de los compuestos como se describe en la presente, se evalúa utilizando líneas celulares MCF7 y MDA-MB-468 (ATCC HTB-22 y HTB-132) y el enayo de viabilidad celular de Azul de Alamar (Resazurin) (O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). El Resazurin se reduce a la resorufina fluorescente por actividad de deshidrogenasa celular, se correlaciona con células de proliferación viable. Los compuestos de prueba se disuelven como soluciones de 10 mM en DMSO y se diluyen subsecuentemente. Las células MCF7 o MDA-MB-434 se sembraron en platas de fondo plano de 96 cavidades en una densidad de 10000 células/cavidad (MCF7) o 5000 células/cavidad (MDA-MB-468) en un volumen de 200 µl/cavidad. 24 horas después de sembrar, 1 µl de cada una de las diluciones del compuesto se agregan en cada cavidad de las placas de 96 cavidades. Cada dilución de compuesto se prueba tanto por lo menos como duplicados. Los cavidades que contienen células control no tratadas se llenan con 200 µl de DMEM que contienen 0.5% de v:v. DMSO. Las células se incuban entonces con las sustancias durante 48 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene 5% de dióxido de carbono. Para determinar viabilidad celular, 20 µl de una solución de Resazurin (Sigma; 90 mg/l) se agregan. Después de 4 horas de incubación a 37°C la florescencia se mide en una extinción de 544 nm y una emisión de 590 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). Para el cálculo de la viabilidad celular el valor de emisión de células no tratadas se establece como 100% de viabilidad y las velocidades de emisión de células tratadas se establecen en relación a os valores de células no tratadas. Las viabilidades se expresan como % de valores. Los valores de IC50 correspondientes de los compuestos de actividad citotóxica se determinan de las curvas de efecto de concentración por medio de regresión no lineal. El análisis de los datos se realiza utilizando un programa bioestadística (GraphPad Prism, USA).
Los valores de IC50 representativos para potencia anti-proliferativa/citotóxica determinados en el ensayo antes mencionado, después del siguiente cuadro G, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Cuadro G: Actividad anti-proliferativa/citotóxica Los compuestos de la fórmula I, los cuales se mencionan en uno o más de las tablas A a G así como sus sales son un sujeto preferido en la presente invención.
Ensayo de quimio-sensibilización Los compuestos descritos en la presente se evalúan para la capacidad para sensibilizar células cancerígenas hacia estímulo apoptótico. Los compuestos descritos en esta invención se prueban solos y en combinación con quimioterapéuticos y terapéuticos cancerígenos objetivo para determinar el efecto en inducción de apoptosis. Las células cancerígenas se siembran en placas de 96 cavidades en concentraciones que varían de 2x103 a 1x104 células por cavidad en su medio de crecimiento respectivo. 48-72 horas después, el ensayo de apoptosis se establece como sigue: a) Para ensayo de combinación con un agente quimioterapéutico como canptotecina, los compuestos se agregan en concentraciones respectivas indicadas y las placas se incuban a 37°C en un incubador de CO2 durante 18 horas. Para ensayos de combinación estándar que utilizan el tratamiento con camptotecina se agregan al mismo tiempo en las concentraciones respectivas indicadas. b) Para ensayos de combinación que implican la adición de agentes pro-apoptótico como compuestos el ligando receptor de muerte TRAIL/Apo2L (Research Diagnostics) se agregan durante 1,5 horas antes de la adición de TRAIL y las placas se incuban 3 a 4 horas adicionales después de la adición de TRAIL. En el caso del curso de tiempo, las placas se incuban durante 2, 3, 4 y 6 horas con el ligando TRAIL antes de finalizar el ensayo. Para ambos procedimientos, los volúmenes finales totales no excedan 250 µl. En el fin del tiempo de incubación, las células se granulan por centrifugación (200 x g; 10 minutos, a TA) y el sobrenadante se descargó. Las células se vuelven a suspender y se incuban utilizando regulador de pH de lisis durante 30 minutos a TA (Detección de Muerte Celular ELISAP ?s, Roche, Cat. No. 11 774 425 001). Después que la centrifugación se repite (200 x g; 10 min, a TA) una alícuota del sobrenadante se transfiere a un cavidad recubierto por estreptavidina de una microplaca. Seguida por la incubación (2 horas a TA) y la unión de nucleosomas en el sobrenadante con dos anticuerpos monoclonales, anti-histona (etiquetada con biotina) y anti-ADN (peroxidasa conjugada; Detección de Muerte Celular ELISAPLUS, Roche, Cat. No. 11 774 425 001). Los complejos de anticuerpo-nucleosoma se enlazan a la microplaca. Los complejos de anticuerpo-histona inmovilizados se lavan tres veces a TA para remover componentes celulares que no son ¡nmunoreactivos. La solución del sustrato (ABTS: Detección de Muerte Celular ELISA LUS, Roche, Cat. No.11 774425 001) se agregan y las muestras se incubaron durante 15 minutos, a TA. La cantidad del producto coloreado (y de este modo, de complejos de anticuerpo-histona inmovilizados) se determina espectrofotométricamente (absorbancia a 405 nm). Los datos se expresan como por ciento de actividad de control con cisplatina utilizada como un control positivo. La inducción de apoptosis por 50 µM de cisplatina se define de forma arbitraria como 100 unidades de cisplatina (100 CPU).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Los compuestos de la fórmula I en la cual R1 es Ar1, Har1, Aa1, Hh1, Ahí o Ha1, en el cual Ar1 es fenilo, fenilo sustituido con R11- y/o R12, naftilo, naftilo sustituido con R13- o fluorenilo, en el cual R11 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, fenoxi, alquilcarbonílo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Har1 se sustituye opcionalmente por R14 y es un radical heteroarilo, monocíclico, combinado bi- o tricíclico de 5 a 14 miembros que comprende uno a tres átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R14 es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilsulfonilo, Aa1 se sustituye opcionalmente por R15 y es un radical bisarilo compuesto de dos grupos arilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, y en los cuales R15 es halógeno, Hh1 es un radical bisheteroarilo compuesto de dos grupos heteroarilo, los cuales se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales se enlazan juntos a través de un enlace sencillo, Ahí es un radical arilheteroarilo compuesto de un grupo arílo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, y un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, por lo que los grupos arílo y heteroarilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, Ha1 es un radical heteroarilarilo compuesto de un grupo heteroarilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de radicales heteroarílo monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos átomos heterogéneos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado a partir de un grupo que consiste de fenilo y naftilo, por lo que los grupos heteroarilo y arilo se enlazan juntos mediante un enlace sencillo, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o fenilo sustituido con R321, en el cual R31 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino o -W-R311, en el cual W es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R311 es -N(R312)R313, halógeno o Het1, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R313 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, Het1 se sustituye opcionalmente por R314 y es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, heterocíclico, el cual comprende uno o dos átomos heterogéneos seleccionados a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y el cual se enlaza a la porción W mediante un átomo de carbono en el anillo o mediante un átomo de nitrógeno en el anillo, y en el cual R314 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R32 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, o R31 y R32 enlazados al anillo fenilo en la posición orto entre sí forman juntos un grupo alquilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono,
R321 es un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, V es un enlace, Har2 se sustituye opcionalmente por R33 y/o R34 y es un radical heteroarílo bicíclico de 5 a 10 miembros, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno a tres átomos heterogéneo, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual R33 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano o -W-R311, R34 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y las sales de estos compuestos. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi- fenilo, 4-fenoxi-fenilo o tiantren-1 -ilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31-fluorofenilo, en el cual R31 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo o o piperidin-3-ilo, en el cual también W es un enlace, y R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, a Icoxieti lo de 1 a 4 átomos de carbono o terbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, o bromo, en el cual R312 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o terbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o U es metileno o etileno, y Ar2 es fenilo o 3-(R31) o 4-(R31 )-fenilo, en el cual R31 es flúor, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o aminometilo, o U es un enlace, o aminometíl-metileno y Ar2 es 3,4-diclorofenilo. V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo o trifluorometilo, y las sales de estos compuestos. 3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, bajo la premisa que R1 no es Har1, Ahí o Hh1, cuando el sustituyente -N(H)C(O)R3 se une en la posición meta con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza a la porción pirimidina-amino, y las sales de estos compuestos.
4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, los cuales son de la fórmula la y las sales de estos compuestos.
5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales son de la fórmula la como se define en la reivindicación 4, y en los cuales R1 es dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, triantren-1 -ilo o dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2 o -2-amino-fenilo en el cual U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el cual R31 es amidino, -W-R311, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-3-ilo, en el cual también W es un enlace, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno, metilo o 2-metoxietilo, R313 es metilo, W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, o U es metileno, y Ar2 es 4-(aminometil)-fenilo, U es aminometil-metileno, y Ar2 es 3,4-diclorofenilo, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinílo, isoindolinilo o piridilo sustituido con R33, en el cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos.
6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales son de la fórmula la como se define en la reivindicación 4, en los cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -U-Ar2 o -V-Har2, en el cual U es un enlace, Ar2 es -3-(R31 )-fenilo, 4-(R31 )-fenilo o 2-fluoro-4-(R31 )-fenilo en el cual R31 es amidino o -W-R311, en el cual W es metileno, etileno o 1 , 1 -dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313), en el cual R312 es hidrógeno o metilo, R313 es hidrógeno, V es un enlace, Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ílo o piridilo sustituido con R33 en el cual R33 es aminometilo, y las sales de estos compuestos.
7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales son de la fórmula la como se define en la reivindicación 4, y en los cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -U-Ar2, en el cual U es un enlace, Ar2 es -3-(R31)-fenilo, o 4-(R31 )-fenilo en el cual R31 es amidino o -W-R311, en el cual W es metileno, R311 es -N(R312)R313), en el cual R312 es hidrógeno, R313 es hidrógeno, y las sales de estos compuestos.
8. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales son de la fórmula la como se define en la reivindicación 4, y en los cuales R1 es dibenzofuran-4-ilo, R2 es hidrógeno, R3 es -V-Har2, en el cual V es un enlace, también Har2 es 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilo; o Har2 es piridilo substituido con R33, en el cual R33 es aminometilo; tal como, por ejemplo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-(R33)-pirid-2-ilo, 2-(R33)-pirid-4-ilo, 4-( R33 )-pi rid-2-il o , o 5-(R33)-pirid-2-ilo, en los cuales R33 es aminometilo; y las sales de estos compuestos.
9. Los compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de enfermedades.
10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
11. Una combinación que comprende uno o más primeros ingredientes activos a partir de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o más segundos ingredientes activos seleccionados a partir de agentes anti-cáncer quimioterapéuticos y agentes anti-cáncer específicos de objetivo para uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente alternado en terapia, por ejemplo, para tratar, prevenir o mejorar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero.
12. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades mediadas por una función desregulada de una proteína cinasa sencilla, tal como por ejemplo PKB/Akt o múltiples proteínas cinasas dentro de una trayectoria definida o red de señalización, tal como por ejemplo, enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis.
13. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo, cáncer.
14. Un método para tratar enfermedades hiperproliferatívas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tal como por ejemplo, cáncer, en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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