MXPA06013783A - Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa. - Google Patents
Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa.Info
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Abstract
La invencion proporciona inhibidores de butirilcolinesterasa de formula (1), los cuales contienen una porcion heterociclica y una porcion 4 piperidina con un enlazante entre ellas. Los compuestos muestran una actividad muy alta y selectiva hacia BuChE, haciendolos utiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos cognoscitivos y/o trastornos neurodegenerativos.(ver formula).
Description
INHIBIDORES SELECTIVOS DE BUTIRILCOLINESTERASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de indoliIpiperidina que tienen actividad farmacológica selectiva hacia la enzima butirilcolinesterasa (BuChE) , a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que participa BuChE, tal como trastornos cognitivos y neurodegenerativos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia progresiva común que supone la pérdida de memoria y la función cognitiva superior. La enfermedad se caracteriza por la presencia de depósitos amiloides en los cerebros de los pacientes. Estos depósitos se encuentran tanto de manera extracelular (placas amiloides) como intracelular (marañas neurofibrilares) . El principal constituyente de las placas amiloides es la proteína amiloide (Aß) que se produce mediante la escisión proteolítica para el precursor de la proteína amiloide (APP) . El principal constituyente de las marañas neurofibrilares es la proteína del citoesqueleto tau. La acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7; AChE) y la butirilcolinesterasa (EC 3.1.1.8; BuChE) son dos proteínas REF:177978
estrechamente homologas . Ambas están presentes en todos los vertebrados, y ambas pueden hidrolizar el neurotransmisor, acetilcolina (ACh) . En el ser humano, las dos colinesterasas funcionalmente distintas, AChE y BuChE, que comparten un alto grado de homología (> 50%) de la secuencia de aminoácidos, están codificadas por dos genes diferentes, AChE y BChE, respectivamente. Los dos genes tienen una organización similar de exón-intrón pero una composición de nucleótidos radicalmente diferente, siendo AChE rico en G, C mientras que BChE es rico en A, T. La presencia de dos genes ChE diferentes en todos los vertebrados estudiados hasta la fecha, indica que ambos productos proteicos se requieren biológicamente en estas especies, y presumiblemente que tienen papeles distintos. Se ha sugerido que los fármacos anticolinérgicos afectan la memoria de individuos sanos de manera paralela a la observada de forma temprana en el desarrollo de EA. Por tanto, el principal enfoque terapéutico actual para la EA, y el más prometedor a corto plazo, es la estimulación del sistema colinérgico. Desde que se estableció la "hipótesis colinérgica" de la enfermedad de Alzheimer (EA) , se ha desarrollado la comprensión de mecanismos colinérgicos en este trastorno. Los inhibidores de las colinesterasas (ChE) son actualmente el principal enfoque farmacológico para el tratamiento, ofreciendo un enfoque basado en evidencias racionales para el tratamiento de los síntomas (Giacobini, E.,
Neurochem Res . abril de 2003; 28 (3-4) : 515-22.
"Cholinesterases : new roles in brain function and in Alzheimer's Disease"). Sin embargo, se ha demostrado que el agente anti-ChE, fisostigmina tiene un pequeño efecto positivo a corto plazo sobre las funciones cognitivas. La carga de precursores, con colina o fosfatidilcolina, a menudo es ineficaz . Originalmente, la investigación se centró en inhibidores selectivos de acetilcolinesterasa (AChE) . Aunque se ha pasado por alto durante muchos años, la butirilcolinesterasa (BuChE) también puede hidrolizar la acetilcolina (ACh) y puede desempeñar un importante papel en la fisiopatología y sintomatología de la EA (Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K, Int . Psychogeriatr. 2002, 14:77-91 "Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's Disease therapy") . La observación de que BuChE llega a asociarse con placas en el punto cuando maduran a partir de una forma benigna, difusa en la forma neurotóxica compacta asociada con la enfermedad patológica, ha conducido a la sugerencia de que BuChE puede desempeñar un papel activo en este proceso (Saez-Valero J, et al., J" Neurosci Res . 2003 72 (4):520-6 "Glycosilation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of Alzheimer's Disease"). El contenido de BuChE en el cerebro aumenta con la edad,
mientras que el de AChE muestra una tendencia inversa. Por tanto, la actividad catalítica de BuChE puede desempeñar un papel más destacado en la hidrólisis de ACh en el cerebro envejecido, lo que sugiere que la inhibición de BuChE puede tener un mayor impacto sobre la neurotransmisión colinérgica en los ancianos. La presencia de BuChE en las placas amiloides y marañas neurofibrilares de la EA se ha confirmado ahora por numerosos investigadores. Parece razonable suponer que esta enzima es un producto glial y que su ubicación en las placas y marañas puede resultar de los procesos inflamatorios globales relacionados con la EA. La interferencia con la actividad de esta enzima (catalítica o no catalítica) representa una estrategia terapéutica prometedora para influir en el transcurso de los procesos neuropatológicos en la EA (Greig NH, Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T, Lee B, Ingram DK, Lahiri DK. Curr Med Res Opin . 2001; 17 (3 ): 159-65, "A new therapeutic target in Alzheimer's Disease treatment: attention to butyrylcholinesterase" ; Giacobini E. Drugs Aging. , 2001, 18(12): 891-8, "Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's Disease?"). Los derivados de piperidina son compuestos de interés en la industria farmacéutica, muchas familias dentro de esta clase han proporcionado una variedad de actividades biológicas asociadas con el SNC, tal como la inhibición de receptores de hidroxitriptamina (HT) o AChE.
El documento EP 229 391 describe derivados de piperidina que tienen actividad selectiva anti-AChE. Presentan un resto aromático, se describe indol entre otros. El documento EP 1
300 395 describe compuestos de piridina 4-sustituidos que tienen acción inhibidora de AChE. El documento CN 1345724 describe indolpiperidinas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, los compuestos descritos tienen actividad inhibidora de AChE pero no son selectivos para BuChE (véase el documento CN 1345724, tabla 1) . A pesar de las posibles aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de BuChE, hasta la fecha se ha informado de muy pocos compuestos con actividad de inhibición de BuChE selectiva, tal como por ejemplo etopropazina (clorhidrato de 10- (2-dietilaminopropil) fenotiazina) , dansilarginina N-(3-etil-1, 5-pentanodiil) amida (DAPA) , fenetilnorcimserina y los compuestos descritos en el documento WO 9902154 o el documento EP1251131. Claramente, existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia BuChE, siendo tanto sumamente eficaces como selectivos, que puedan diferenciar entre BuChE y AChE. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora una familia de una clase de compuestos estructuralmente diferente que son inhibidores muy selectivos de BuChE, mostrando algunos de ellos actividades
incluso por debajo del rango nanomolar. Además, los compuestos de la invención tienen baja toxicidad. Características estructurales importantes de los compuestos es la presencia de un resto heterocíclico, un resto de piperidina con un sustituyente aralquilo en el N, y un grupo de unión ("linker") entre estos dos restos, conteniendo el grupo de unión una funcionalidad de tipo amida. Se ha encontrado que pueden modularse la selectividad y actividad con la naturaleza y longitud del grupo de unión, y la naturaleza y los sustituyentes de los restos mencionados anteriormente. Es importante para la selectividad que el heterociclo no esté unido al grupo de unión a través de un carbonilo o heteroátomo. En un aspecto la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I :
fórmula I en el que A, B se seleccionan independientemente de C o N; D se selecciona de C, 0, S, N; con la condición de que al menos uno de A, B y D es un heteroátomo;
X se selecciona de -CRaRbu -0-, -S-, -NRa-; Y se selecciona de 0, S, NRa; Zi y Z2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C0Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, -S(0)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02, -N=CRaRb, o halógeno, en el que Zi y Z2 junto con A y B o B y D pueden formar un sistema de anillos condensados, o junto con Ri o R4 pueden formar un sistema de anillos condensados; Ri a Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C0Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, -S(0)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02, -N=CRaRb o halógeno; en los que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o halógeno; n es de 1 a 6;
m es O ó 1; k es 1-8; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no es (aR) -N- [ [1- [ (4-clorofenil) metil] -4-piperidinil] metil] -a- [ (3-etoxibenzoil) amino] lH-indol-3-propanamida. El compuesto (aR) -N- [ [1- [ (4-clorofenil)metil] -4-piperidinil]metil] -a- [ (3-etoxibenzoil) amino] lH-indol-3-propanamida se describe en el documento WO 9925686. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, la formulación es oral . La presente invención también se refiere al uso de los compuestos definidos anteriormente en la fabricación de un medicamento, preferiblemente para el tratamiento de trastornos cognitivos como la demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve del reconocimiento, trastorno por déficit de atención y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa con agregados proteicos aberrantes como especialmente la enfermedad o estado de Alzheimer, o enfermedad priónica como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker . En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos definidos anteriormente como reactivos para ensayos biológicos . En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I anterior mediante la amidación de un reactivo que contiene el resto de heterociclo con una amina que contiene el resto de piperidina 4-sustituida. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos típicos de esta invención inhiben selectivamente la butirilcolinesterasa, con una clara diferencia en la inhibición de AChE de varios órdenes de magnitud, tal como se muestra mediante los ejemplos. En la definición anterior de los compuestos de fórmula (I), los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene saturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio. "Amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, en los que Ra y Rb son tal como se definieron anteriormente . "Arilo" se refiere a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo, preferiblemente un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y alcoxicarbonilo, tal como se definen en el presente documento . "Aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen bencilo y fenetilo. "Acilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Rc y -C(0)Rd, en los que Rc es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y R<a es un radical arilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoílo, y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, estable que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que
están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo y alcoxicarbonilo. "Arilo condensado" se refiere a un grupo arilo, especialmente un grupo fenilo o heteroarilo, condensado a otro anillo. "Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORa, en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. "Halógeno" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros, estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar oxidados opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano,
isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano. Las referencias en el presente documento a los grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo Cl-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo los grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición que puede sustituirse del grupo, y cada sustitución es independiente de las demás. Se prefiere que en los compuestos de fórmula I el grupo de unión contenga unidades de alquileno entre los restos, tal como en los compuestos de la siguiente fórmula II:
fórmula II en los que A, B, D, Zi# Z2, X, Y, n, m, k y Ri a Rie son tal como se definieron anteriormente. En otra realización, se prefiere que en los compuestos de fórmula I, el grupo de unión contenga una funcionalidad de amida .
En una realización adicional, el resto heterocíclico es un heterociclo de tipo indol, tal como en los compuestos representados por la fórmula III:
fórmula III en los que A, B, Zi, Z2, X, n, m, k y Ri a R?6 son tal como se definieron. El N del heterociclo puede estar sustituido adicionalmente, por ejemplo con alquilo, aralquilo, etc. En otra realización, la piperidina está N-sustituida por un grupo bencilo. En este caso, los compuestos están representados preferiblemente por la fórmula IV:
fórmula IV en los que Zi, Z2, X, n, m, k y Ri a R son tal como se definieron. En este caso, el heterociclo de indol está unido preferiblemente al grupo de unión en la posición 3. En una variante preferida que muestra una selectividad y actividad particularmente buenas, m es 0 y n es 2.
En una realización adicional, X es preferiblemente -CH2-u -0-. En otra realización, k es preferiblemente 2. Algunos compuestos de la invención se facilitan en los ejemplos, entre ellos se prefiere el compuesto 5 debido a su buena actividad y selectividad. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 1C, o nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención. El término "sales, derivados, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, con la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto según se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que sales no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención puesto que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales, tales como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de álcalis tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y aminoácidos básicos. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos
de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más rápidamente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie original. Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se le ocurrirían rápidamente a los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: esteres, esteres de aminoácido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas . Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos
están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se pretende, entre otros, que tengan un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes o excipientes, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales . Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos. Los componentes de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E) . Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente pueden obtenerse mediante procedimientos sintéticos disponibles, a partir de fragmentos que contienen los restos de heterociclo y piperidina y uniéndolos para formar el grupo de unión deseado entre ellos, tal como:
en el que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente y W es un grupo saliente. Por ejemplo, puede prepararse mediante la amidación de derivados de ácido indol-carboxílico con compuestos de amino-piperidina, tal como se describe en Padwa. A. et al, Synthesis, 9, 1994, 993-1004. Un método general para la síntesis de carbamatos se describe, por ejemplo, en Bruce, A. ; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. ; Tetrahedron Letters, 1996, 7, 937-940. Si se desea, el producto de reacción puede purificarse mediante métodos convencionales, tales como cristalización o cromatografía. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Si existen centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse los enantiómeros individuales o bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la
forma cristalina, incluyendo tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos y de disolvente adicionales deben ser también no tóxicos . Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención englobe todas las formas de este tipo. Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente de la presente invención, una sal de los mismos, un solvato o un profármaco de ellos muestran una acción inhibidora de butirilcolinesterasa superior. Por tanto, otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad o estado relacionado con BuChE, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo. Entre las enfermedades que pueden tratarse se encuentran los trastornos cognitivos tales como la demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve del reconocimiento, trastorno por déficit de atención y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa con agregados proteicos aberrantes como especialmente la enfermedad o estado de Alzheimer, o enfermedad priónica como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob o la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker . La presente invención proporciona además composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal, derivado, profármaco o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, granulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral. En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, o bien sólida o bien líquida. Las formas de dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo almíbar, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, carga o preparación de
comprimidos . Las operaciones de mezclado repetido pueden usarse para distribuir el principio activo en la totalidad de estas composiciones empleando grandes cantidades de cargas . Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mediante granulación en húmedo o en seco y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tales como disoluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos . Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos habituales tales como los descritos o referidos en las Farmacopeas Española y de los EE.UU. y textos de referencia similares . La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral por la comodidad para el paciente y por la naturaleza crónica de las enfermedades que van a tratarse. Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un
compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se está tratando y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente. Se facilitan los siguientes ejemplos como ilustración adicional de la invención; no deben tomarse como una definición de los límites de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de los compuestos Se prepararon los compuestos 1-6 tal como se describe en el esquema de reacción 1 :
Cr uD
A una disolución de derivados de ácido indol-carboxílico en THF, se añadió 1, 1 ' -carbonildiimidazol bajo N2, y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, después de este tiempo se añadió la amina y se agitó la disolución resultante durante 20 horas, después de este tiempo se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente mezclas de disolventes en las proporciones indicadas para cada caso particular. (1) N-[2-(l-Bencil-piperidin-4-il)-etil]-2-(lH-indol-3-il)-acetamida Reactivos: Ácido indol-3-acético (152,4 mg, 0,87 mmol), 3 ml de THF, 1,1 '-carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (200 mg, 0,92 mmol). Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH (2: 1). Rendimiento: 110 mg (35%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz, 8 ppm): (8,53, a, ÍH) (7,50, d, 1H,J=7,6 Hz) , (7,35, d, 1H,J=7,6), 7,26-7,17, m, 6H) , (7,11-7,08, m, 2H) , (5,65, m, ÍH, NHCO), (3,70, s, 2H) , (3,43, s, 2H) , (3,16, c, 2H, J=6,8), (2,77-2,74, m, 2H) , (1,81-1,75, m, 2H) , (1,48-1,45, m, 2H) , (1,25-1,20, m, 2H) , (1,31-1,06, m, 3H) . 13C-RMN (CDC13) : 171,4, 138,0, 136,4, 129,3, 128,1, 127,0, 126,39, 123,7, 122,6, 120,0, 118,7, 111,4, 109,0, 63,3, 53,5, 37,2, 36,0, 33,4, 33,2, 32,0.
EM-ESI [M+H+]+375,23 (2) N- [2- (l-Bencil-piperidin-4-il) -etil] -2- (1-metil-lH-indol-3-il) -acetamida Reactivos: ácido l-metilindol-3-carboxílico (165 mg, 0,87 mmol), 3 ml de THF, 1, 1' -carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (200 mg, 0,92 mmol). Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH (3:1). Rendimiento: 40 mg (12%). ^?-RMN (CDC13, 400 MHz, 8 ppm): (7,42, d, 1H,J=7,6 Hz), (7,25-7,13, m, 7H) , (7,11-7,08, m, ÍH) , (6,70, s, ÍH) , (5,48, m, ÍH, NHCO), (3,70, s, 3H) , (3,60, s, 2H) , (3,37, s, 2H) , (3,16, m, 2H) , (2,75-2,68, m, 2H) , (1,70-1,80, m, 2H ), (1,40-1,48, m, 2H) , (1,43-1,10, m, 2H) , (1,10-1,01, m, 3H) . 13C-RMN (CDC13) :171,4, 137,0, 129,3, 129,2, 128,3, 128,1, 127,35, 126,9, 122,1, 119,5, 118,8, 109,4, 107,4, 63,3, 53,5, 37,1, 36,0, 33,2, 32,3, 32,0. EM-ESI [M+H+]+389,25 (3) N-[2-(l-Bencil-piperidin-4-il)-etil]-2-(2-metil-lH-indol-3-il) -acetamida Reactivos: ácido 2-metilindol-3-carboxílico (165 mg, 0,87 mmol), 3 ml de THF, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (200 mg, 0,92 mmol) . Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche.
Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH (5:0,02). Rendimiento: 153 mg (46%). XH-RMN (CDC13, 400 MHz, 8 ppm): (8,53, a, ÍH) , (7,42, d, 1H,J=7,6 Hz), (7,25-7,20, m, 5H) , (7,18-7,01, m, 3H) , (5,62, m, ÍH, NHCO), (3,62, s, 2H) , (3,42, s, 2H) , (3,20-3,10, m, 2H) , (2,80-2,72, m, 2H) , (2,32, s, 3H) , (1,82-1,75, m, 2H ), (1,5-1,44, m, 2H) , (1,15-1,10, m, 2H) (1 , 20-1, 05 , m, 3H) . 13C-RMN (CDCI3) :171,5, 137,2, 129,2, 128,0, 126,9, 122,4, 119,7, 117,6, 110,5, 104,3, 63,3, 53,5, 37,0, 35,8, 33,2, 32,1, 31,9, 11,4. EM-ESI [M+H+]+389,25 (4) N- [2- (l-Bencil-piperidin-4-il) -etil-2- (5-bromo-lH-indol-3-il) -acetamida Reactivos: ácido 5-bromoindol-3-acético (221 mg, 0,87 mmol), 3 ml de THF, 1, 1' -carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (200 mg, 0,92 mmol). Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH (5:0,1). Rendimiento: 60 mg (15%). XH-RMN (CDCI3, 400 MHz, 8 ppm): (9,3, sa, ÍH) , (7,65, s, ÍH) , (7,29-7,20, m, 7H) , (7,10, s, ÍH) , (5,71, m, ÍH, NHCO), (3,65, s, 2H) , (3,46, s, 2H) , (3,25-3,17, m, 2H) , (2,85-2,76, m, 2H) , (1,88-1,80, m, 2H) , (1,56-1,48, m, 2H ), (1,32-1,48, m, 2H) , (1,10-1,01, , 3H) . 13C-RMN (CDCI3) : 170,6, 137,8, 134,7, 129,0, 128,4, 127,8,
126,6, 125,1, 124,6, 121,0, 112,9, 112,6, 108,3, 63,1, 53,2, 37,0, 35,6, 33,0, 32,9, 32,6. EM-ESI [M+H+]+453,14. (5) N- [2- (l-Bencil-piperidin-4-il) -etil] -3- (lH-indol-3-il) -propionamida Reactivos: Ácido 3-indolpropiónico (156 mg, 0,82 mmol), 3 ml de THF, 1, 1' -carbonildiimidazol (141 mg, 0,87 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (188 mg, 0,87 mmol). Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH (1:0,1). Rendimiento: 134,4 mg (42%). 1H-RMN (CDC13, 400 MHz, 8 ppm): (8,85, s, ÍH) , (7,52, d, 1H,J=8 Hz), (7,25-7,20, m, 6H) , (7,13-7,10, m, ÍH) , (7,06-7,02, s, ÍH) , (6,84, s, ÍH) , (5,67, m, ÍH, NHCO), (3,45, s, 2H) , (3,14-3,04, m, 4H) , (2,81-2,78, m, 2H) , (2,51-2,47, m, 2H) , (1,87-1,81, m, 2H) , (1,50-1,47, m, 2H) , (1,25-1,09, m, 5H) . 13C-RMN (CDC13) : 172,3, 137,9, 136,4, 129,4, 128,2, 127,0, 121,9, 121,8, 119,0, 118,6, 114,5, 111,4, 63,4, 53,6, 37,5, 37,3, 36,2, 33,4, 32,0, 21,7. EM-ESI [M+H+ ] +389 , 25 ( 6 ) N- [2- ( l-Bencil-piperidin-4-il ) -etil] -4- ( lH-indol-3-il) -but ir amida Reactivos: Ácido 3-indolbutírico (175,1 mg, 0,86 mmol), 3 ml de THF, 1, 1' -carbonildiimidazol (146,0 mg, 0,90 mmol), y 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: Temperatura ambiente, durante la noche.
Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt / MeOH(l:l). Rendimiento: 95 mg(30%). ^-RM
(CDC13, 400 MHz, 6 ppm): (8,65, s, ÍH) , (7,53, d, 1H,J=7,6 Hz) ,
(7,28-7,21, m, 6H) , (7,14-7,10, m, ÍH) , (7,06-7,10, m, 1 H) ,
(6,70, m, 1 H) , (5,58, m, ÍH, NHCO), (3,44, s, 3H) , (3,18-3,13, m, 2H) , (2,84-2,81, s, 2H) , (2,76-2,72, m, 2H) , (2,16-2,13, m,
2H) , (2,01-1,97, m, 2H) , (1,90-1,85, m, 2H ), (1,59-1,56, m,
2H) , (1,34-1,18, m, 4H) . C-RMN (CDC13): 173,1, 137,8, 136,3,
129,2, 129,1, 128,0, 127,33, 126,9, 121,6, 118,8, 118,6, 115,1,
111,2, 63,2,53,5, 37,1, 36,1, 33,2, 32,0, 26,0, 24,4. EM-ESI [M+H+]+403,26 Se prepara el compuesto (7) tal como se describe en el esquema de reacción 2
DMAP DMF
(7) 2-(lH-indol-3-il)-etil éster del ácido [2- (1-bencil-piperidin-4-il) -etil] -carbámico A una disolución de 2- (lH-indol-3-il) -etanol (500 mg, 3,10 mmol), en N-metilmorfolina (627 mg, 62 mmol), se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (1250 nmg, 6,2 mmol), y se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente, después de este tiempo se lavó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano, después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de DCM/Hx (3:1) . Se disolvió 2- (l-bencil-piperidin-4-il) -etilamina (700 mg, 3,21 mmol), con DMF y luego se acopló con carbonato activado (522 mg, 1,60 mmol) en presencia de DMAP (40 mg, 3,21 mmol), se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó el disolvente a presión reducida. Después de este tiempo se lavó el residuo con agua y se extrajo con diclorometano, después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de DCM/MeOH (4:0,5) para obtener el compuesto 7. Rendimiento: 286 mg (44%) . ^-RM (CDC13, 400 MHz, d ppm) : (8,26, sa, ÍH) , (7,59, m, ÍH) , (7,31-7,21, m, 5H) , (7,18-7,10, m, ÍH) , (7,09-7,02, m, ÍH) , (6,80, m, ÍH) , (4,46, m, 1 H, NHCO), (3,48, s, 2H) , (3,12-3,10, m, 2H) , (3,08-3,0, m, 2H) , (2,90-2,84, m, 4H) , (1,99-1,80, m, 2H) , (1,52-1,5, m, 2H) , (1,49-1,20, m, 5H) .
13C-RMN (CDCI3) : 157,0, 136,5, 129,6, 128,4, 127,2, 122,3, 122,2, 119,5, 119,0, 112,4, 111,4, 65,1, 63,5, 53,8, 38,9, 36,8, 33,4, 32,2, 25,5. EM-ESI [M+H+]+405,24 Ejemplo 2: Ensayos biológicos Inhibición de butirilcolinesterasa (BuChE) (de suero humano) Se evaluó la actividad inhibidora de BuChE a 30SC mediante el método colorimétrico notificado por Ellman [Ellman, G. L.; Courtney, K. D.; Andrés, B.; Featherstone, R.M. Biochem . Pharmacol . 1961, 7, 88-95]. La disolución de ensayo consistía en 0,1 unidad/ml de BuChE de suero humano, tampón fosfato de sodio 0,1 M, pH 8, 5, 5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) ) (DTNB, reactivo de Ellman) 0,3 mM, y yoduro de butiriltiocolina 0,5 mM como el sustrato de la reacción enzimática. Se determinó la actividad enzimática midiendo la absorbancia a 405 nm durante 5 minutos con un lector de microplacas Digiscan 340T. Se preincubaron los compuestos sometidos a prueba con la enzima durante 10 minutos a 302C. Se calculó la velocidad de reacción con, al menos, medidas por triplicado. La CI50 se define como la concentración de cada compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con respecto a sin inhibidores. Los resultados se muestran en la tabla 1. Inhibición de acetilcolinesterasa (AChE) (de eritrocitos bovinos) Se evaluó la actividad inhibidora de AChE a 302C mediante
el método colorimétrico notificado por Ellman [Ellman, G. L.; Courtney, K. D. ; Andrés, B.; Featherstone, R.M. Biochem . Pharmacol . 1961,7, 88-95]. La disolución de ensayo consistía en tampón fosfato 0,1 M, pH 8,0, 5, 5 ' -ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB, reactivo de Ellman) 0,3 mM, 0,2 unidad/ml de AChE (Sigma Chemical Co. de eritrocitos bovinos), y yoduro de acetiltiocolina 0,5 mM como el sustrato de la reacción enzimática. Se añadieron los compuestos sometidos a ensayo a la disolución de prueba y se preincubaron con la enzima durante 5 min. a 30aC. Tras ese periodo, se añadió el sustrato. Se registraron los cambios de absorbancia a 405 nm durante 5 min. con un lector de microplacas Digiscan 340T, se compararon las velocidades de reacción, y se calculó la inhibición en porcentaje debida a la presencia de los compuestos de prueba. Se calculó la velocidad de reacción con, al menos, medidas por triplicado, y se calculó la inhibición en porcentaje debida a la presencia del compuesto de prueba en relación al control libre de compuesto. Se determinó la concentración de compuesto que produce el 50% de la inhibición de AChE (CI50) . Los resultados se muestran en la tabla 1. Medición de la toxicidad Se sometió a prueba el efecto de citotoxicidad de las moléculas en la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Se cultivaron estas células en placas de 96 pocilio en una
mezcla 1:1 de nutrientes F12 de Ham y medio esencial (MEM) , complementado con 10% de suero bovino fetal y 1% de penicilina / estreptomicina, y se hicieron crecer en una incubadora humidificada con un 5% de C02 a 372C. Se sembraron en placa las células a 104 células por cada pocilio, al menos 48 horas antes de la medida de la toxicidad. Se expusieron las células durante 24 horas a los compuestos a diferentes concentraciones (desde 10"5 hasta 10~9) , se realizó la evaluación cuantitativa de la muerte celular mediante la medición de la enzima intracelular lactato deshidrogenasa
(LDH) (kit de detección de citotoxicidad, Roche) . Se midió y evaluó la cantidad de LDH en un lector de microplacas Anthos
2010, a 492 y 620 nm. Se tomaron los controles como una viabilidad del 100%. Los resultados se muestran en la tabla 1. Competición por propidio El propidio muestra un aumento en la fluorescencia al unirse al sitio periférico de AChE, haciéndolo una sonda útil para la unión competitiva de ligandos a la enzima. Se midió la fluorescencia en un lector de placas Fluostar óptima (BMG) . Las mediciones se llevaron a cabo en un volumen de disolución de 100 µl, en placas de 96 pocilios. El tampón usado fue Tris/HCl 1 mM, pH 8,0. Se incubó AchE 5 µM, al menos 6 horas, con las moléculas a diferentes concentraciones. Se añadió yoduro de propidio 20 µM 10 min. antes de la medición de la fluorescencia. La longitud de onda de excitación era de
485 nm, y la de emisión, 620 nm. Los resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1
Puede apreciarse a partir de los resultados que pueden lograrse actividades de inhibición de BuChE muy elevadas . La
selectividad con respecto a AChE es de al menos dos órdenes de magnitud, en el caso del compuesto 5 es de 5. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de fórmula I: fórmula I caracterizado porque A, B se seleccionan independientemente de C o N; D se selecciona de C, O, S, N; con la condición de que al menos uno de A, B y D es un heteroátomo; X se selecciona de -CRaRbu -0-, -S-, -NRa-; Y se selecciona de 0, S, NRa; Zi y Z2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C0Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, - 0C(0)Ra, -S(0)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02, -N=CRaRb, O halógeno, en el que Zi y Z2 junto con A y B o B y D pueden formar un sistema de anillos condensados, o junto con Ri o R4 pueden formar un sistema de anillos condensados; Ri a Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CORa, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -OC(0)Ra, -S(0)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02 , -N=CRaRb o halógeno; en los que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o halógeno; n es de 1 a 6 ; m es 0 ó 1 ; k es 1-8; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no es (aR) -N- [ [1- [ (4-clorofenil) metil] -4-piperidinil]metil] -a- [ (3-etoxibenzoil) amino] lH-indol-3-propanamida. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula II: fórmula II en el que A, B, D, Zi, Z2, X, Y, n, m, k y Ri a R?6 son tal como se definieron en la reivindicación 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula III: fórmula III en el que A, B, Zi, Z2, X, n, m, k y Ri a Rie son tal como se definieron en la reivindicación 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula IV: fórmula IV en el que Zi, Z2, X, n, m, k y Ri a R4 son tal como se definieron en la reivindicación 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque m es 1 y X es -CH-u -0-, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque k es 2 , o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque m es 0 y n es 2 , o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es para la administración oral .
- 10. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un medicamento.
- 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos cognitivos como la demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve del reconocimiento, trastorno por déficit de atención y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa con agregados proteicos aberrantes como especialmente la enfermedad o estado de Alzheimer, o enfermedad priónica como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob o la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker .
- 12. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en el que el medicamento es para el tratamiento de la enfermedad o estado de Alzheimer.
- 13. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, como reactivos para ensayos biológicos .
- 14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende la reacción de los dos compuestos : en los que A, B, D, Zi; Z2, X, Y, n, m, k y Ri a R?6 son tal como se definieron en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente.
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