MXPA06013417A - (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al compuesto de formula (ver formula I) el cual es (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico, y sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables. Se ha descubierto que el compuesto es util para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroproteccion, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficit de respiracion, depresion, ADHD (trastorno de deficit de atencion e hiperactividad), drogodependencia de anfetaminas, cocaina, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma, respuestas, alergicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de abuso, o para el uso como relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilepticos, anticonvulsivos y agentes cardiprotectores.

Description

funciones fisiológicas interactuando con superficies de receptores celulares específicos. El potencial de los receptores de adenosina como fármaco diana se revisó primero en 1982. La adenosina está relacionada tanto estructuralmente como metabólicamente con nucleótidos adenosin trifosfato (ATP) bioactivos, adenosin difosfato (ADP) , adenosin monofosfato (AMP) y adenosin monofosfato cíclico (cAMP) ; con el agente bioquímico de metilacion S-adenosil-L-metiona (SAM) ; y estructuralmente con las coenzimas NAD, PAD y coenzima A; y con el RNA. La adenosina junto con estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los receptores de adenosina han sido clasificados como receptores Ai, A2A/ A2b y A3, perteneciendo a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la adenosina inicia con mecanismos de transducción de señal . Estos mecanismos dependen del receptor asociado a la proteína G. Cada subtipo de receptor de adenosina ha sido clásicamente caracterizado por el sistema efector de la adenilato ciclasa, el cual utiliza cAMP como segundo mensajero. Los receptores ?? y A3, acoplados a la proteína G inhiben la adenilato ciclasa, dando lugar a una disminución de los ni veles de cAMP celular, mientras que los receptores A2A y A2B se acoplan a proteínas Gs y activan la adenilato ciclasa, dando lugar a un aumento de los niveles de cAMP celular. Se sabe que el sistema receptor de ?? activa la fosfolipasa C y modula tanto los canales de iones potasio como los de calcio. El subtipo A3, además de su asociación con la adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y activa los canales de calcio . El receptor Ai ( 32 6 - 328 aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (cánido, humana, rata, perro, pollo, bovina, conejillo de indias) con el 90 - 95 % de la secuencia identificada a lo largo de las especies mamíferas. El receptor A2A ( 409 - 412 aminoácidos) se clonó a partir de cánidos, ratas, humanos, conejillos de india y ratones. El receptor A2B ( 332 aminoácidos) se clonó a partir de humano y ratón y muestra el 45 % de homología con los receptores humanos Ai y A2A. El receptor A3 ( 317 -320 aminoácidos) se clonó a partir de humano, rata, perro, conejo y oveja. Los subtipos de receptores Ai y A2A están destinados a jugar papeles complementarios en la regulación de la adenosina al suministro de energía. Adenosina, la cual es un producto metabólico del ATP, se difunde a partir de la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (??) o incrementar el suministro de oxígeno (A2A) y por lo tanto restablecer el balance de suministro de energía: demanda en el tejido. Las acciones de ambos subtipos son para incrementar la cantidad de oxígeno disponible para el tejido y para proteger las células frente a daños a causa de un desequilibrio a corto plazo de oxígeno. Una de las funciones importantes de adenosina endógena es prevenir el daño durante traumas tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y convulsiones. Además, se sabe que la unión del agonista del receptor de adenosina para mastocito que expresan el receptor A3 de rata resultó en un incremento de las concentraciones de inositol trifosfato y de calcio intracelular, lo que potenció la secreción inducida por un antígeno de mediadores inflamatorios. Además, el receptor A3 juega un papel en la mediación de los ataques asmáticos y otras reacciones alérgicas. La adenosina es un neurotransmisor capaz de modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. Adenosina endógena, una conexión central entre metabolismo energético y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado situacional y las condiciones fisiopatológicas . Bajo condiciones de incremento de demanda y disminución de la disponibilidad de energía (tales como hipoxia, hipoglicemia, y/o actividad neuronal excesiva) la adenosina proporciona un poderoso mecanismo protector de retroalimentación. La interacción con receptores de adenosina representa un objetivo prometedor para la intervención terapéutica en muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como epilepsia, trastornos del sueño y del movimiento, (parkinson o enfermedad de Huntington) , enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Un incremento de neurotransmisores sucede tras traumas tales como hipoxia, isquemia y convulsiones. Estos neurotransmisores por último son responsables de la degeneración neural y muerte neural, que causan daños cerebrales o la muerte del individuo. Los agonistas ?? de la adenosina imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina y además pueden ser útiles como agentes neuroprospectivos . Se ha propuesto la adenosina como agente endógeno anticonvulsivo, que inhibe la liberación de glutamato a partir de neuronas excitatorias e inhibe la activación neuronal. Los agonistas de la adenosina además se pueden usar como agente antiepilépticos. Además, se ha comprobado que los antagonistas de la adenosina son efectivos como reforzadores de la cognición. Antagonistas selectivos A2A tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de desórdenes neurodegenerativos, p. ej . apoplejía. Los antagonistas del receptor A2A de adenosina modulan la actividad de neuronas estriatales GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados, de esta manera ofreciendo una potente terapia para los síntomas parkinsonianos . La adenosina también está implicada en muchos procesos fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión, y drogodependencia (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides) . Fármacos que actúan sobre receptores de adenosina además tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos , ansiolíticos , analgésicos, estimulantes respira torios, antidepresivos, y para tratar el abuso de drogas. También se usan en el tratamiento de de ADHD (desorden de déficit de atención e hiperactividad) . Un papel importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector . Los niveles endógenos de adenosina incrementan en respuesta a isquemia e hipoxia, y protegen los tejidos cardíacos durante y después del trauma (precondicionado) . Por acción al receptor Ai, los agonistas ?? de adenosina pueden proteger contra el daño causado por isquemia miocardial y repercusión. La influencia de modulación de los receptores A2A en la función adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de desórdenes tales como la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Los antagonistas A2A pueden ser un beneficio terapéutico en situaciones en que se desee una respuesta antiadrenérgica, tales como durante isquemia aguda miocardial . Los antagonistas selectivos de receptores A2A también pueden reforzar la efectividad de la adenosina en arritmias supraventriculares terminales. La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo liberación de renina, índice de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal. Compuestos que antagonizan los efectos renales de adenosina tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas A3 y/o A2B de la adenosina pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras reacciones alérgicas o y en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. Numerosos documentos describen el conocimiento corriente de los receptores de adenosina, por ejemplo las publicaciones siguientes: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, . J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999) , Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) , o Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol . 362, 375-381, (2000) . Breve Descripción de la Invención El objetivo de la presente invención es el compuesto de formula I per se, el uso de este compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor A2A de adenosina, su elaboración, medicamentos basados en el compuesto de acuerdo con la invención y tanto su producción como el uso del compuesto de fórmula I en el control o prevención enfermedades basadas en la modulación del sistema adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, drogodependencia, como a anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides , o contra el asma, respuestas alérgicas hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias. Además, compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardiaco. Las indicaciones preferentes de acuerdo con la presente invención son éstas que están basadas en la actividad antagonista de los receptores ?? y que incluyen desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, desórdenes depresivos, drogodependencia, neuroprotección y enfermedad de parkinson tanto como ADHD. Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena saturada simple o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Descripción Detallada de la Invención El presente compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar preparados por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, que comprenden a) reacción del compuesto de fórmula con el compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula reacción de un compuesto de formule el compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde L es grupo saliente tal como halógeno, -O- fenilo, -O-nitro-fenilo o -O-alquilo inferior, y si se desea convertir los compuestos obtenidos en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I pueden estar preparados de acuerdo con variantes de los procesos a) y b) . Además, en los ejemplos 1-7 y en los siguientes esquemas 1, 2 y 3 la preparación del compuesto de fórmula I se describe con más detalle. Las primeras materias son compuestos conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos en el arte. Preparación de compuestos de fórmula Un método de la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 1 es como el de a continuación: a una solución del intermediario 7- (morfolin-4-il ) -4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (II) , el cual puede ser preparado de acuerdo con el Esquema de Reacción 3 , en diclorometano se añade posteriormente a una base, p.ej. piridina o diisopropil-etilamina y el compuesto de fórmula (III) , y la solución resultante se agita durante alrededor de 45 min a temperatura ambiente. Se añade hidrogenocarbonato de sodio acuosos saturado, la fase orgánica se separa y se seca. Esquema de Reacción 1 Otro método de preparación del compuesto de fórmula (I) es el de a continuación: a una solución del compuesto de fórmula (IV) , que puede ser preparado de acuerdo con métodos bien conocidos en el arte y que se describen en WO01/97786, en un solvente inerte, p.ej. diclorometano, se añade posteriormente una base, p.ej. piridina o diisopropil-etilamina y un compuesto de fórmula (V) , y la solución resultante se agita durante 45 min a 45 °C después de enfriar a temperatura ambiente, se añade hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, la fase orgánica se separa y se seca. Esquema de Reacción 2 en donde L es el grupo saliente, tal como halógeno, O-fenilo, -O-nitrofenilo o O-alquilo inferior. Esquema de Reacción 3 a es morfolina, Pd(Ac)2/ 2-bifenil-diciclohexil fOSfina, K3PO4, DME; b es H2, Pd en carbono, metanol; c es isotiocianato de benzoilo, acetona; d es metanolato de sodio metalónico; e es bromina en triclorometano . Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación del compuesto e intermediarios descritos aquí pueden ser efectuados, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía preparativa de líquido a baja o alta presión o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento pueden ser obtenidas por referencia a las preparaciones y ejemplos aquí más adelante. Sin embargo, por supuesto otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento podrían ser usados. Sales del compuesto de fórmula I La conversión a una sal de adición ácida se consigue por tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido 25 brornhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, acido pirúvico, acido oxálico, ácido málico, acido masónico, acido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Generalmente base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como dietiléter, etilacetato, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido añadido en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita la espontáneamente o se puede llevar a solución con un solvente menos polar. Las sales ácidas de adición de los compuestos básicos de fórmula I se pueden convertir en las correspondientes bases libres por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada como hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y similares. El compuesto de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizábles poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha descubierto que el compuesto de la presente invención es un ligando del receptor de la adenosina y posee una alta afinidad respecto al receptor ? de adenosina. Los compuestos se investigaron de acuerdo con los 25 ensayos dados aquí. Descripción del ensayo La afinidad de (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico para el receptor A2A fue evaluado en receptores humanos A2A expresados por recombinación en células de ovario de hámster (CHO) chino usando el sistema de expresión del virus Semliki Forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogenizaron y se lavaron otra vez por centrifugación. El pellet de membrana de lavado final se suspendió en un tampón Tris ( 50 mM) que conten a NaCl 12 0 mM, CaCl2 5 mM y 10 mM MgCl2 (pH 7 . 4 ) (tampón A) . El ensayo de unión 3H SCH- 582 61 (Dionisotti et al., 1997 , Br J Pharmacol 121 , 353 ; 1 nM) se llevó a cabo en placas de 96-pocillos en presencia de aproximadamente 2 . 5 µg de proteína de membrana, 0 . 5 mg de cuentas Ysi-poli-l-lisina SPA y 0 . 1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 2 00 µ? de tampón. La unión no-específica se definió utilizando congéneros xantina-amina (XAC; 2 uM) . Los compuestos se probaron en 10 concentraciones a partir de 10 µ? - 0 . 3 nM Todos los ensayos se dirigieron por duplicado y se repitieron como mínimo dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y luego la unión de ligando se determinó utilizando un contador de centelleo Packard Topcount . Los valores IC50 se calcularon utilizando un programa de adaptación de curva no lineal y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.

Resultados del ensayo Se detectó que el (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-carboxílico para el receptor A2A fue evaluado en receptores humanos A2A expresados por recombinación en células de ovario de hámster (CHO) chino usando el sistema de expresión del virus Semliki Forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogenizaron y se lavaron otra vez por centrifugación. El pellet de membrana de lavado final se suspendió en un tampón Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, CaCl2 5 mM y 10 mM MgCl2 (pH 7.4) (tampón A) . El ensayo de unión 3H SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) se llevó acabo en placas de 96-pocillos en presencia nM) se llevó a cabo en placas de 96-pocillos en presencia de aproximadamente 2.5 µg de proteína de membrana, 0.5 mg de cuentas Ysi-poli-l-lisina SPA y 0.1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 µ? de tampón. La unión no-específica se definió utilizando congéneros xantina-amina (XAC; 2 µ?) . Los compuestos se probaron en 10 concentraciones a partir de 10 uM - 0.3 nM Todos los ensayos se dirigieron por duplicado y se repitieron como mínimo dos veces . Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y luego la unión de ligando se determinó utilizando un contador de centelleo packard Topcount. Los valores IC50 se calcularon utilizando un programa de adaptación de curva no lineal y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación Cheng-Prussoff . Resultados del ensayo Se detectó que el (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico era un antagonista potente y selectivo, de gran afinidad para los receptores A2A de adenosina humanos recombinantes . Tiene una afinidad (pKi) de 8.3 para el receptor A2A humano con más de 2 órdenes de magnitud de selectividad para el receptor A2A comparado con los receptores Ai, A2B y A3. Otros estudios evaluaron la selectividad del ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico versus una variedad de transportadores de neurotransmisores , canales iónicos, y dianas enzimáticas. El ( -metoxi-7 -morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico presentó una selectividad de 1000 veces más para el receptor A2A por encima de las dianas ensayadas . La actividad in vitro se evaluó estudiando la capacidad del compuesto para antagonizar el flujo de Ca2+ estimulado por ÑECA (un agonista del receptor de adenosina no específico) en células CHO que expresan receptores A2A acoplados a la proteína G Gal6. (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico inhibió las respuestas mediadas por A2A con un pIC50 de 8.83 (pendiente de Hill 0.6). (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico antagonizó el flujo de Ca2+ estimulado por ÑECA en células CHO que expresan receptores Ai humanos acoplados a la proteína G Gal6 con un pIC50 de 5.22 (pendiente de Hill 0.7). Así, en este ensayo funcional, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico mostró >4000 veces más selectividad por el receptor humano A2A por encima del receptor humano Ai . In vivo (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico se descubrió que es un potente antagonista, de larga acción, oralmente activo. Antagoniza la hipolocomoción inducida en ratas con inyecciones subcutáneas de 0.01 mg/kg de APEC, un agonista del receptor A2A de la adenosina. La dosis para este compuesto calculada para inhibir el 50 % de la hipolocomoción inducida por APEC subsiguiente administración oral era de 0.5 mg/kg. Una concentración plasmática de 290 ng/ml se requiere para antagonizar completamente esta hipolocomoción inducida por APEC. Este antagonismo persistió durante unas horas y tuvo una vida media funcional alrededor de 8 horas es este modelo. Los parámetros farmacocinéticos han sido evaluados tanto en ratas como en perros . En ratas , después de la dosis intravenosa, el compuesto tiene una vida media de 4 horas, un aclaramiento de 11 ml/min/kg, un volumen de distribución de 1.4 1/kg; la biodisponibilidad oral después de la administración de 5 mg/kg a ratas es 77%. En perros, después de la dosis intravenosa, la molécula tiene una vida media de 2.2 horas, un aclaramiento de 8 ml/min/kg un volumen de distribución de 1.2 1/kg; la biodisponibilidad oral a 5 mg/kg es 88 %. En conclusión, (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico se descubrió para ser un antagonista del receptor A2A de alta afinidad, altamente selectivo con una larga y potente acción de antagonismo del comportamiento inducido por el receptor A2A in vivo oral . El compuesto de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I pueden usarse como medicamentos, p . ej . en forma de preparaciones farmacéuticas . Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas, de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, p.ej. en forma de supositorios parenteralmente, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con excipientes farmacéuticamente inertes inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, como excipientes para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y cápsulas duras de gelatina. Excipientes adecuados para cápsulas ' blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares . Dependiendo de la naturaleza del principio activo no se requieren, sin embargo, habitualmente excipientes en el caso de las cápsulas duras de gelatina. Excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener hasta otras sustancias de valor terapéutico . Medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente terapéuticamente inerte son también un objetivo de la presente invención, como es un proceso para su producción, lo que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapéuticamente valiosas en una forma galénica de administración junto con uno o más excipientes terapéuticamente inertes . De acuerdo con la invención, tanto el compuesto de formula I como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor A2A de adenosina, tales como enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD (desorden de déficit de atención e hiperactividad) , drogodependencia de anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides , o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de abuso, o para el uso como relajantes musculares, antipsicóticos , antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores . Las indicaciones preferidas de acuerdo con la presente invención son éstas; que incluyen desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, ADHD, desórdenes depresivos y drogodependencia. Las dosis pueden variar con los amplios límites y, por supuesto, tienen que ser ajustados a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la correspondiente cantidad de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosis diaria puede se administrada como una dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también ser superado cuando se indique. La siguiente preparación y ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar el propósito.

Ejemplo 1 ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico A una solución de (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico (3.2 g, 8.3 mmol) y N-etil-diisopropil-amina (4.4 mi, 25 mmol) en triclorometano (50 mi) se añade una solución de 4-hidroxi-4-metil-piperidina en triclorometano (3 mi) y tetrahidrofurano (3 mi y la mezcla resultante se lleva a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se extrae con carbonato sódico acuoso saturado (15 mi) y agua (2 x 5 mi) . El secado final con sulfato magnésico y evaporación del solvente y recristalización a partir de etanol proporcionaron el compuesto del título en forma de cristales blancos (rendimiento 78 %) , mp 236°C. MS : m/e= 407 (M+H+) . Ejemplo 2 (4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -carbamato de fenilo (IV) A una suspensión de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (26.5 g, 100 mmol) en diclorometano (56 mi) y piridina (56 mi, 700 mmol) se añade fenilcloroformato (15.7 mi, 125 mmol) a 0-5°C y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 h. se añadió agua (7.2 mi, 400 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante una hora a 45 °C. Luego se añadieron acetato de etilo (250 mi) y HC1 2M (125 mi) y la fase orgánica se separó. Después de la extracción del solvente y recristalización a partir de tercbutil-metiléter y finalmente a partir de etanol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 80 %) , mp 166-168 °C. MS: m/e= 386 (M+H+) . Ejemplo 3 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (II) (2-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea (5.0 g, 19 mmol) en cloroformo (130 mi) se trató con bromina (960 µ?) y la mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de la extracción de los compuestos volátiles al vacío, el producto se recristalizó a partir de THF (2.8 g, 57 %) . MS: m/e= 266 (M*) . Ejemplo 4 ( 2 -Metoxi -5-morf olin-4-il-f enil) -tiourea 1-Benzoi 1 -3- ( 2-metoxi-5-morf olin-4-il-f enil ) -tiourea (8.0 g, 21 mmol) , suspendido en metanol (260 mi) , se trata con 6 mi de metanolato sódico (5.4M en metanol) y la mezcla se agita hasta que se forme un precipitado blanco. La mezcla se concentra al vacío, los cristales se aislan por filtración y se lavaron con metanol y hexano (5.0 g 86 %) . MS : m/e= 268 (M+) .

Ejemplo 5 1- Benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea A una solución de 2-metoxi-5-morf olin-4-il-fenilamina (4.6 g, 22 mmol) en acetona (140 mi) se añade una solución de isotiocianato de benzoilo (3.4 mi, 25 mmol) en acetona (80 mi) y la mezcla de reacción se agita durante más de 30 min a temperatura ambiente. Después de la extracción de los componentes volátiles al vacío, el producto se aisla por cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo/n-hexano 1:4, luego 1:2) en forma de un sólido amarillo (8.0 g, 97 %) . MS: m/e= 272 (M*) . Ejemplo 6 2 - Metoxi-5-morf olin-4-il- fenilamina 4- (4-Metoxi-3-nitro-fenil) -morfolina (6g) se hidrogena en diclorometano (100 mi) y metanol (600 mi) usando paladio en carbón (10 %, 600 mg) durante 12 horas. El catalizador se extrae por filtración y la solución se evapora al vacío. Purificación por cromatografía flash (sílice, eluyente acetato de etilo/n-hexano 1:1) proporciona el producto en forma de un sólido blanco-crema (4.6 g, 88 %) . MS: m/e= 209 (M+H+) . Ejemplo 7 4- (4-Metoxi-3-nitro-f enil) -morfolina 4-Bromo-2-nitroanisol (8.5 g, 36 mmol) , morfolina (3.8 mi, 44 mmol) , fosfato potásico (11 g, 51 mmol) , 2-bifenil-diciclohexilfosfina (960 mg, 2.7 mmol) y acetato de paladio(II) (411 mg, 1.8 mmol) se disuelven en dimetoxietano (80 mi) y se agitan a 80°C durante 96 horas. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (50 mi) y se filtra a través de dicalito. Cromatografía flash sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99:1) proporciona el producto en forma de un sólido rojo (6.0 g, 69 %) . MS: m/e= 238 ( +) . Formulación de comprimido (Granulación húmeda) Producto Ingredientes mg/comprimido 500 5 mg 25 mg 100 mg mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 Celulosa 4. 60 30 30 150 microcristalina 5. Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de elaboración 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y granula con agua purificada 2. Se seca el granulado a 50 °C. 3. Se pasa el granulado a través del equipo para moler adecuado 4. Se añade el producto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una máquina de comprimir adecuada. Formulación de la cápsula Producto Ingredientes mg/cápsula mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 • Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2 • Lactosa hidratada 159 123 148 3 Almidón 25 35 40 70 4 Talco 10 15 10 25 Estearato de magnesia 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de elaboración 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora durante 30 minutos • 2. Se añaden los productos 4 y 5 y mezclan durante 3 minutos . 3. Se rellenan en una cápsula adecuada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El compuesto de fórmula caracterizado porque es (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-carboxílico sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo
2. 2. Un medicamento caracterizado porque contiene el compuesto reivindicado de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
3. 3. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con los receptores de adenosina.
4. 4. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor A2A de la adenosina.
5. 5. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD (desorden de déficit de atención e hiperactividad) , drogodependencia de anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides , o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de abuso, o para el uso como relajantes musculares, a antipsicoticos , antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardiprotectores .
6. 6. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, ADHD (desorden de déficit de atención e hiperactividad) , desórdenes depresivos y drogodependencia .
7. 7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como está definido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) reacción del compuesto de fórmula con el compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula b) reacción de un compuesto de fórmula con el compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, -0- fenilo, -0-nitro-fenilo o -0-alquilo inferior, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando, quiera se prepara por un proceso reivindicado de conformidad con la reivindicación 7, o por un método equivalente.
9. 9. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor A2A de la adenosina .
10. 10. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de los medicamentos correspondientes para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD (trastorno de déficit de atención e hiperactividad) , drogodependencia de anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides , o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de abuso, o para el uso como relajantes musculares, antipsicóticos , antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores .
11. 11 . El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 10 , para la elaboración de los correspondientes medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
12. 12 . El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 10 , para la elaboración de medicamentos correspondientes para el tratamiento de ADHD (trastorno de déficit de atención e hiperactividad) .
13. 13. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 10 , para la elaboración de los correspondientes medicamentos para el tratamiento de depresión.
14. 14. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 10 , para la elaboración de medicamentos correspondientes para el tratamiento de drogodependencia a anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, y cannabinoides .