MXPA06013209A

MXPA06013209A - Compuestos de pirrol como inhibidores de la proteina cinasa erk, sintesis de los mismos e intermediarios de los mismos.

Info

Publication number: MXPA06013209A
Application number: MXPA06013209A
Authority: MX
Inventors: Gabriel Martinez-Botella; Michael R Hale; Francois Maltais; Qing Tang; Judith Straub
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2007-01-16
Also published as: JP2007537295A; USRE49500E1; PL3305776T3; USRE46097E1; EP3305776B1; USRE47318E1; HK1203505A1; EP2799434A1; ZA200609975B; HUE047130T2; JP5132305B2; BRPI0511111A; NO20065727L; EP3305776A1; AU2005245885A1; USRE48266E1; HK1247910A1; AR106755A2; EP3608315A1; ES2651439T3

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos utiles como inhibidores de proteinas cinasas. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos y metodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de diversas condiciones o trastornos de enfermedad.

Description

asociadas con enfermedades blanco. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de estudio exhaustivo son las proteínas cinasas. Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una variedad de procesos para transducción de señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G., y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Bookr I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Se piensa que las proteínas cinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función cat ali zadora . Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas se pueden clasificar en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado los motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell 70:419-429 (1992); unz et al., Cell 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J. 13:2352-2361 (1991) .

En general, las proteínas cinasas producen señalización intracelular al efectuar una transferencia de fosforilo a partir de un nucleósido trifosfato hacia un aceptor de proteínas que está implicado en una trayectoria de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de activación/desactivación molecular que pueden modular o regular la función biológica proteínica blanco. Estos eventos de fosforilación se activan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (TNF-OÍ) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) , y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis proteínica, y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anormales activadas por eventos provocados por proteínas cinasas . Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. Sin embargo, considerando la falta de opciones de tratamiento disponibles actualmente para la mayoría de las condiciones asociadas con proteínas cinasas, sigue habiendo una gran necesidad por agentes terapéuticos novedosos que inhiban estos blancos proteínicos. Las células mamíferas responden a los estímulos extracelulares al activar cascadas de señalización que se suministran por los miembros de la familia de cinasas de proteína activada por mitógeno (MAP), que incluyen las cinasas reguladas por señal extracelular (ERKs), las cinasas MAP p38 y las cinasas N-terminales c-Jun (JNKs) . Las cinasas MAP (MAPKs) se activan mediante una variedad de señales entre las que se incluyen factores de crecimiento, citocinas, radiación UV, y agentes inductores de tensión. Las MAPK son serina/treonina cinasas y su activación se presenta mediante la fosforilación dual de treonina y tirosina en el segmento Thr-X-Tyr en el ciclo de activación. Las MAPK fosforilan diversos substratos entre los que se incluyen factores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de conjuntos específicos de genes y de esta forma suministran una respuesta específica al estímulo. La ERK2 es una proteína cinasa distribuida ampliamente que alcanza máxima actividad cuando se fosforilan tanto Thrl83 como Tyrl85 por la cinasa MAP en la dirección 5', MEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258 , 478) . En el momento de la activación, la ERK2 fosforila muchas proteínas reguladoras, entre las que se incluyen las proteínas cinasas Rsk90 (Bjorbaek et al-, 1995 , J. , Biol. Chem. 270 , 18848 ) y MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78 , 1027 ), y los factores de transcripción tales como por ejemplo, ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al . 1996), c-Fos (Chen et al . , 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10952), y c-Myc (Oliver et al . , 1995, Proc. Soc. Exp . Biol . Med . 210, 162) . La ERK2 también es un blanco en la dirección 3' de las trayectorias dependientes de Ras/Raf (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) y retarda las señales provenientes de estas proteínas potencialmente oncogénicas . La ERK2 ha mostrado que desempeña una función en el control de crecimiento negativo de células cancerosas de mama (Frey y Mulder, 1997 , Cáncer Res. 57 , 628) y se ha reportado la hiperexpresión de la ERK2 en el cáncer de mama humano (Sivaraman et al., 1997 , J. , Clin. Invest. 99, 1478) . La ERK2 activada también se ha implicado en la proliferación de células de músculo liso en vías respiratorias estimuladas por endotelina, lo que sugiere una función para esta cinasa en el asma (Whelchel et al., 1997 , Am . J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589) . La sobre-expresión de las tirosina cinasas receptoras tales como por ejemplo, EGFR y ErbB2 (Arteaga CL, 2002, Semin Oncol . 29, 3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary Gland Biol Neoplasia 6:393-406; Mendelso n J & Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65), así como también, las mutaciones de activación en las proteínas Ras GTPasa (Nottage M & Siu LL , 2002 , Curr Pharm Des 8 , 2231-42 ; Adjei AA, 2001, J Nati Cáncer Inst 93, 1062-74) o los mutantes B-Raf (Davies H. et al., 2002, Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002 , Cáncer Res 62 , 6997-7000) son los contribuyentes mayores para el cáncer humano. Estas alteraciones genéticas se correlacionan con prognosis clínica deficiente y dan por resultado en la activación de la cascada de transducción de señal de Raf-1/2/3 - MEK1/2 - ERKl/2 en una amplia gama de tumores humanos. La ERK activada (es decir, ERK1 y/o ERK2 ) es una molécula de señalización central que se ha asociado con el control de proliferación, diferenciación, supervivencia celular independiente del anclaje, y angi ogéne si s , que contribuyen a diversos de los procesos que son importantes para la formación y progresión de tumores malignos. Estos datos sugieren que un inhibidor de ERKl/2 ejercerá actividad pleyotrópica , incluyendo efectos proapoptóticos , anti-proliferativos , anti-metastáticos y anti-angiogénicos , y ofrece una oportunidad terapéutica contra una gama muy amplia de tumores humanos.

Existe un aumento creciente de evidencia que implica la activación constitutiva de la trayectoria ERK ???? en el comportamiento oncogénico de cánceres selectos. Las mutaciones de activación de Ras se encuentran en -30% de todos los cánceres, con algunos, tales como por ejemplo, cáncer pancreático (90%) y de colon (50%), albergando particularmente altas tasas de mutación (ref ) . Las mutaciones de Ras también se han identificado en el 9-15% de melanomas, aunque las mutaciones con ausencia de sentido somáticas de B-Raf que confieren activación constitutiva son más frecuentes y se encuentran en el 60-66% de los melanomas malignos. Las mutaciones de activación de Ras, Raf y MEK son capaces de transformar oncogénicamente fibroblastos in vítro, y mutaciones de Ras o Raf junto con la pérdida de un gen supresor de tumores (por ejemplo, pl6lNK4A) puede provocar desarrollo espontáneo de tumores in vivo. La actividad aumentada de ERK se ha demostrado en estos modelos y también se ha reportado ampliamente en tumores humanos adecuados. En melanoma, la alta actividad básica de la ERK que resulta de las mutaciones ya sea B-Raf o N-Ras o la activación del factor de crecimiento autocrino están bien documentadas y se han asociado con el crecimiento rápido de tumores, supervivencia celular aumentada y resistencia a la apoptosis. Adicionalment e , la activación de ERK se considera una fuerza impulsora mayor detrás del comportamiento bastante metastático del melanoma asociado con la expresión aumentada tanto de las proteasas degradantes de matriz extracelular como de las integrinas estimuladoras de invasión asi como también, la subregulación de las moléculas de adhesión con E-caderina que normalmente provocan las interacciones de querat inoci tos para controlar el crecimiento de melanocitos. Estos datos tomados juntos, indican a la ERK como un blanco terapéutico prometedor para el tratamiento de melanomas, una enfermedad que actualmente no se puede tratar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones de los mismos, son eficaces como inhibidores de la proteina cinasa ERK. Estos compuestos tienen la fórmula general I : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, R1, R2 , y R3 son como se definirán más adelante . Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, en especial trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cáncer. Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos y el estudio de las trayectorias para transducción de señal intracellular suministradas por estas cinasas, y la evaluación comparativa de inhibidores de cinasas novedosos .

DESCRIPCION DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCION 1. Descripción general de los compuestos de la invención : La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde: R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituye opcionalment e con hasta 2 grupos -OR seleccionados independientemente de -OR o -Ci_3 haloalquilo; cada R es Independientemente hidrógeno o Ci_4 alifático ; cada R2 es independientemente R, flúor, o cloro; m es 0, 1, o 2; y R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro . 2. Compuestos y definiciones: Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies expuestas en la presente. En el sentido en que se utiliza en la presente, se deberán aplicar las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J . , John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los mismos se incorpora en la presente como referencia. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de fármaco original que requiere transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo, y que tenga propiedades mejoradas físicas y/o de suministro con respecto a la molécula de fármaco original. Los profármacos se diseñan para intensificar las propiedades con base farmacéutica y/o los farmacocinéticamente asociadas con la molécula de fármaco original. La ventaja de un profármaco depende de sus propiedades físicas, tales como por ejemplo, la solubilidad mejorada en agua para administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el fármaco original, o intensifica la absorción del tracto digestivo, o puede intensificar la estabilidad del fármaco para almacenamiento a largo plazo. En años recientes se han aprovechado diversos tipos de derivados bio-reversibles para utilizarse en el diseño de profármacos. Utilizando ésteres como un tipo de profármaco para los fármacos que contengan el grupo funcional carboxilo o hidróxilo se conoce en la técnica como se describe, por ejemplo, en "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction" Richard Silvennan, publicado por Academic Press (1992) . Según se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes , tales como aquellos ilustrados en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea que vaya precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un sustituyente especifico. A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cualquier posición. Las combinaciones de sustituyent es previstas por esta invención de preferencia son aquellas que den por resultado en la formación de compuestos químicamente estables o factibles. El término "estable", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialment e cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de preferencia su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos expuestos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible 'es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación , o un hidrocarburo monocíclico que esté completamente saturado o que contenga una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un punto de unión individual con el resto de la molécula. En ciertas modalidad, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifático, y todavía en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifático. En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un C3-C6 hidrocarburo monocíclico que esté completamente saturado o que contenga una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático, que tenga un punto de unión individual para el resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , ( cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más entidades de insaturación. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "aríloxial quilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "a ilo de arilo" . ün grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ar iloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sustituyentes . Los sus t ituyent es adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan en general de halógeno; R°; OR°; SR°; 1 , 2-metilen-dioxi , 1 , 2-etilendioxi , fenilo (Ph) sustituido opcíonalmente con R°; -O(Ph) sustituido opcionalment e con R ° ; ( CH2 ) 1-2 ( Ph ) , sustituido opcionalment e con R°; CH=CH(Ph) , sustituido opcionalment e con R°; N02; CN; N(R°)2; NR°C(0)R°; NR 0 C ( O ) N ( R 0 ) 2 ; NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R° / NR°NR°C (0) N (R° ) 2; NR 0 NR 0 C02R 0 ;¦ C(0)C(0)R°; C (O) CH2C (0) R° ; C02R°; C(0)R°; C(0)N(R°)2; 0C(0)N(R°)2; S(0)2R°; S02N(R°)2; S(0)R°; NR°S02 (R° ) 2; NR°SO2R°; C(=S)N(R°)2; C ( = H ) -N ( R 0 ) 2 ; o ( CH2 ) 0-2NHC ( 0 ) R 0 ; en donde cada suceso independiente de R° se selecciona de hidrógeno, Ci_6 alifático sustituido opcionalment e , un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -0(Ph) , o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sus tituyentes , tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R° está unido, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo, arilo, o heteroarilo, de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2 , NH ( Ci-4alifático ) , N ( Ci_ 4alifático ) 2 , halógeno, Ci_4alifático , OH, 0(Ci_ 4alifático) , N02, CN, C02H, C02 (Ci_ alifático ) , O (haloCi_4alifático ) , o haloCi_4alifático , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R° está sin sustituir. ün grupo alifático o heteroalifático , o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático , o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNH'S02 ( alquilo ) , o =NR* , donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci_6 alifático sustituido opcionalmente . Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (Ci_4alifático ) , N(Ci_ 4alif ático) 2 , halógeno, d-4alifático, OH, 0(Ci_ alifático) , N02, CN, C02H, C02 ( Ci_4 alifáti co ) , 0 ( haloCi_4alifá ico ) , o halo ( Ci_ alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R* está sin sustituir. Los sustituyentes opcionales sobre el átomo de nitrógeno de un anillo het erociclico no aromático se seleccionan de R+, N(R+)2, C(0)R+, C02R+, C(0)C(0)R+, C (O) CH2C (O) R+, S02R+, S02N(R+)2, C( =S)N(R+)2, C ( =NH ) -N ( R+ ) 2 , o NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci_6ali fát i co sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, CH2(Ph) sustituido opcionalmente, ( CH2 ) i-2 ( Ph ) sustituido opcionalmente; CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos sucesos independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo , heterociclilo , arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyent es opcionales en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2 , NH ( Ci_4 alifático), N ( Ci-4alifático ) 2 halógeno, Ci_4alifático , OH, 0(Ci_ 4alifático), N02, CN, C02H, C02 ( Ci_4alifático ) , O (halo Ci_4alifático ) , o halo ( Ci-4alifático ) , en donde cada uno de los grupos Ci_4alifáticos anteriores de R+ está sin sustituir. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enant ioméricas , diastoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales asi como también las mezclas enantioméricas , diastoméricas, y geométricas (o conformacionales ) de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan dentro del alcance de la invención., Adicionalmente, a menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente a excepción del reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por uno de carbono enriquecido con 13C o 1 C quedan dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo en análisis biológicos. 3. Descripción de los compuestos de ejemplo: De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde el compuesto tiene la fórmula la o Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada grupo m, R1, R2 , y R3 , es como se definió anteriormente . De acuerdo con ciertas modalidades, la entidad R' de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib, es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -0R o -Ci-3 haloalquilo. En ciertas modalidades, la entidad R1 de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -OH, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En otras modalidades, la entidad R1 de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib es C1-4 alifático sustituido opcionalmente con -OH. Todavía en otras modalidades, R1 está sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, la entidad R1 de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo , o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalmente con -OH, -CHF2, -CH2F, o -CF3. En ciertas modalidades, la entidad R1 de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib se sustituye opcionalmente con -OH o -CF3. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib en donde R2 es hidrógeno, C1-.3 alifático, o cloro. De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib en donde R2 es cloro. En. ciertas modalidades, m es 1. En otras modalidades, la entidad R3 de cualquiera de las fórmulas I, la, y Ib es hidrógeno, metilo, o cloro. Los compuestos representativos de la fórmula I se muestran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1. Ejemplos de compuestos de la Fórmula I: 1-5 1-6 4. Métodos generales para proporcionar los compuestos de la presente: Los compuestos de esta invención se pueden preparar o aislar en general mediante métodos sintéticos y/o pseudo-sintéticos conocidos por aquellos expertos en la técnica para los compuestos análogos y como se ilustra por los siguientes Esquemas generales I, II y III y los ejemplos preparativos posteriores.

Esquema I Reactivos y condiciones: (a) i IC1, CH2C12, ii NaOMe, MeOH; (b) PG-C1, D AP, trietilamina; (c) Pd(dppf); (d) R1-NH2; (e) Pd(PPh3)4, 4; (f) desprotección/saponificación; (g) condiciones de acoplamiento.

El Esquema General I anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención. En el paso (a) , el compuesto de pirrol 1 se trata con yodo y se esterifica para formar 2. En el paso (b), la entidad de pirrol se protege opcionalmente en -NH- con un grupo protector amino adecuado para formar 3. Los grupos protectores amino son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicados por John Wiley and Sons, la totalidad del mismo se incorpora en la presente como referencia. La entidad yodo del compuesto 3 se desplaza por un ácido o éster borónico adecuado. Como se representó anteriormente, se utiliza bis (pinacolato ) diborano para formar el compuesto 4, sin embargo para esta reacción están dispuestos otros esteres o o ácidos borónicos y podrían ser evidentes para alguien con experiencia normal en la técnica. Debido a que los compuestos de la presente se relacionan con una entidad piridina multi-sustituida , se considera el orden de la reacción y los métodos para activar las posiciones sobre la piridina se utilizan para dirigir la regioquímica . En el paso (d) anterior, el primer grupo saliente L se puede desplazar mediante un alcohol, amina o tiol según se desee. Alguien con experiencia normal en la técnica podría reconocer gue están disponibles para esta reacción diversos grupos salientes L. Los ejemplos de estos grupos, incluyen de manera enunciativa: halógeno y éteres activados. Esta reacción se puede seguir, en el paso (e), mediante el reemplazo de un segundo grupo saliente L a través de ya sea una reacción de acoplamiento catalizada por metales o un desplazamiento nucleofílico para formar el compuesto 7. Alguien con experiencia normal en la técnica podría reconocer que están disponibles para esta reacción diversos grupos salientes L. Los ejemplos de estos grupos incluyen de manera enunciativa: halógeno, éteres activados, ácido borónico, o éster borónico. En el paso (f), el grupo protector sobre la entidad pirrol se retira mediante los métodos adecuados para retirar el grupo protector amino utilizado. Dependiendo de cuál grupo protector amino se utilice, las condiciones adecuadas para retirarlo pueden ser saponificar simultáneamente o de otra manera proporcionar la entidad carboxilato como se representó anteriormente para el compuesto 8. Si las condiciones adecuadas para retirar el grupo protector amino no son las adecuadas para proporcionar el compuesto de carboxilato 8, entonces se puede emplear otro paso. Los compuestos de la fórmula I se i preparan a partir de 8 al acoplar el carboxilato resultante con un amina deseada como se representa en el paso (g) . Alguien con experiencia normal en la técnica podría reconocer que una variedad de condiciones son útiles para la reacción de acoplamiento y pueden incluir el paso de activar la entidad carboxilato del compuesto 8 antes o simultáneamente con el tratamiento con la amina deseada. Estas condiciones incluyen de manera enunciativa: aquéllas descritas en detalle en la sección de Ejemplos más adelante.

Esquema II 10 11 12 Reactivos y condiciones: (a) Ac20/H202; (b) HN03/H2S04; (c) R1-NH2; (d) L2. El esquema II anterior representa una ruta alternativa para preparar el compuesto intermediario 6 útil para preparar los compuestos de la presente invención. En el paso (a) , el N-óxido del compuesto 9 se prepara mediante el tratamiento con peróxido. El compuesto de N-óxido 10 se trata entonces con ácido nítrico para formar el compuesto nitro 11. El grupo L1 de 11 se desplaza con la amina deseada R^'-NHa para formar 12 y luego el grupo L2 se introduce en el paso (d) para producir el intermediario 6. El compuesto 6 entonces se puede utilizar para preparar los compuestos de la presente invención de acuerdo con el Esquema general I anterior y los Ejemplos proporcionados más adelante.

Esquema III El esquema III anterior muestra un método alternativo para preparar el compuesto 7 a partir de 6. En este método, el grupo L2 del compuesto de piridinilo 6 se desplaza mediante un ácido borónico adecuado o un derivado de éster para formar 13, en donde Rx y Ry tienen los significados como se define para los compuestos de la fórmula A infra. Esta entidad de boronato luego se desplaza mediante el grupo saliente L3 de pirrol representado anteriormente, en donde L3 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto 7. El compuesto 7 luego se utiliza para preparar los compuestos de la presente invención mediante los métodos establecidos anteriormente en los Esquemas I y II, por aquéllos descritos en la sección de Ejemplos y mediante los métodos conocidos por alguien con experiencia normal en la técnica. Alguien con experiencia en la técnica podría reconocer que se puede preparar una variedad de compuestos de la presente invención de acuerdo con el método general de los Esquemas I, II y III, y los Ejemplos sintéticos establecidos más adelante. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula A: una sal del mismo, en donde: es un grupo protector amino adecuado; Rz es un grupo protector de carboxilato adecuado; y Rx y RY son independientemente hidrógeno o Ci_ 6 alifático sustituido opcionalmente , o: Rx y RY se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente . Los grupos protectores amino adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen aquéllos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greene y Peter G. . Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. En ciertas modalidades, el grupo PG de A es una entidad alquil o aril sulfonilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen mesilo , to s i1o , nosilo, brosilo, y 2,4,6-trimetilbencensulfonilo ("Mts") . Otros de estos grupos incluyen Bn, PMB , Ms, Ts, SiR3, OM, BOM, Tr, Ac, C02R, CH2OCH2CH2Si (CH3) 3. Los grupos protectores de carboxilato adecuados son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greene y Peter G. M. Wuts, 3a. Edición, 1999, publicado por John Wiley and Sons. En ciertas modalidades, el grupo Rz de A es un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente. Los ejemplos de Rz adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo, y fenilo en donde cada grupo se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades, uno o amgos Rx y Ry son hidrógeno. En otras modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente. Todavía en otras modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar una entidad 4,4,5,5-tetrametildioxaborolano . Otros derivados de boronato adecuados contemplados por la presente invención incluyen ácido borónico, B(O-Ci_i0 alifático ) 2 , y B(0-Arilo ) 2 · De acuerdo todavia con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula B: B o una sal del mismo, en donde: R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituy opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionado independientemente de -OR o -Ci_3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o C1- 4 alifático ; R3 es hidrógeno, · Ci_3 alifático, flúor, o cloro; y L2 es un grupo saliente adecuado. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula B, como se define en general y en las clases y subclasses descritas anteriormente y en la presente, en donde L2 no es yodo cuando R1 es cloro y R1 es isopropilo. Un grupo saliente adecuado es un grupo químico que se desplaza fácilmente por una entidad química entrante deseada. De esta forma, la elección del grupo saliente adecuado específico se predice por su capacidad a ser desplazado fácilmente por la entidad química entrante de la fórmula A. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5a. Ed., pp . 351-357 , John Wiley and Sons, N.Y. Estos grupos salientes incluyen, de manera enunciativa: halógeno, alcoxi, sulfoniloxi , alquilsulfonilo sustituido opcionalmente , alquenilsulfonilo sustituido opcionalmente , arilsulfonilo sustituido opcionalmente, y entidades de diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metansulfonilo (mesilo), tosilo, triflato, nitro-fenilsulfonilo (nosilo), y bromo-fenilsulfonilo (brosilo) . En ciertas modalidades, la entidad L2 de B es yodo . De acuerdo con una modalidad alternativa, el grupo saliente adecuado se puede generar in situ dentro del medio de reacción. Por ejemplo, L2 en un compuesto de la fórmula B se puede generar in situ a partir de un precursor de ese compuesto de la fórmula B en donde el precursor contiene un grupo reemplazado fácilmente por L2 in situ. En una ilustración especifica de este reemplazo, el precursor de un compuesto de la fórmula B contiene un grupo (por ejemplo, un grupo cloro o un grupo hidróxilo) que se reemplaza in situ por L2, tal como por ejemplo, un grupo yodo. La fuente del grupo .yodo puede ser, por ejemplo, yoduro de sodio. Esta generación in situ de un grupo saliente adecuado es bien conocida en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, pp . 430-431, 5a. Ed., John Wiley and Sons, N.Y. De acuerdo con ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula B, es Ci-4 alifático sustituido opcionalment e con -OR o -C1- 3 haloalquilo.

En ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula B es Ci_ 4 alifático sustituido opcionalmente con -OH, -CH2F, -CHF2 , o -CF3. En otras modalidades, la entidad R1 de la fórmula B es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -OH. Todavía en otras modalidades, R1 está sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, la entidad R1 de la fórmula B es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo , o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalmente con -OH o -CF3. En otras modalidades, la entidad R3 de la fórmula B es hidrógeno, metilo, o cloro. Un compuesto de la fórmula que B se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula B: B' o una sal del mismo, en donde: R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro; y L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente adecuado. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula B' , como definió en general y en las clases y subclasses descritas anteriormente y en la presente, en donde L2 no es una entidad boronato cuando R3 es cloro y R1 es flúor . En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto de B' en donde L2 es -B(ORx) (0Ry) . En otras modalidades, uno o los dos Rx y Ry son hidrógeno. En otras modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente . Todavía en otras modalidades, Rx y Ry se toman juntos para formar una entidad 4,4,5,5-tetrametildioxaborolano . Como se describió anteriormente, un grupo saliente adecuado es un grupo químico que se desplaza fácilmente por una entidad química entrante deseada. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase,- "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5a. Ed., pp . 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Estos grupos salientes incluyen, de manera enunciativa: halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfonilo sustituido opcionalmente , alquenilsulfonilo sustituido opcionalmente , arilsulfonilo sustituido opcionalmente , y entidades de diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, met ansulfonilo (mesilo) , tosilo, triflato, nitro-fenilsulfonilo (nosilo), y bromo-fenilsulfonilo (brosilo) . En ciertas modalidades, la entidad L1 de B' es halógeno. En otra modadlidad, la entidad L1 de B' es un grupo alquilsulfonilo sustituido opcionalment e , alquenilsulfonilo sustituido opcionalment e , o arilsulfonilo sustituido opcionalmente . En otras modalidades, la entidad L1 de B ' es flúor . De acuerdo con una modalidad alternativa, el grupo saliente adecuado se puede generar in situ dentro del medio de reacción. Por ejemplo, las entidades L1 o L2 en un compuesto de la fórmula B' se pueden generar in situ a partir de un precursor de ese compuesto de la fórmula B' en donde el precursor contiene un grupo reemplazado fácilmente por L1 o L2 in situ. Esta generación in situ de un grupo saliente adecuado es bien conocida en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, pp . 430-431, 5a. Ed., John Wiley and Sons, N. Y . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula B: B o una sal del mismo, que comprende el paso de hace reaccionar un compuesto de la fórmula B' : o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula R1-NH2, en donde la reacción se realiza en un medio adecuado y en donde: R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R o -Ci_3 haloalquilo ; R es hidrógeno o Ci_4 alifático; R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro; y L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente adecuado. En ciertas modalidades, la reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base adecuada. Alguien con experiencia normal podría reconocer qye el desplazamiento de un grupo saliente por una entidad amino se logra ya sea con o sin la presencia de una base adecuada. Estas bases adecuadas son bien conocidas ' en la técnica e incluyen bases orgánicas e inorgánicas. Un medio adecuado es un solvente o una mezcla de solventes que, en combinación con los compuestos combinados, puede facilitar el progreso de la reacción entre los mismos. El solvente adecuado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, alternativamente, el solvente adecuado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados útiles en la presente invención son un solvente prótico, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático, un solvente aprótico polar o uno no polar, o cualquier mezcla de los mismos. Estas mezclas incluyen, por ejemplo, mézclas de solventes próticos y no próticos tales como por ejemplo, benceno/metanol/agua ; benceno/agua; DME/agua, y lo semejante. Éstos y otros solventes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5a. edición, John Wiley and Sons , . Y .

De acuerdo con todavía otra modalidad, uno o más reactivos se pueden desempeñar como el solvente adecuado. Por- ejemplo, una base orgánica tal como por ejemplo, trietilamina o dii s opropil etilamina , si se utiliza en la reacción, puede servir como el solvente además de su función como un reactivo basificante . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula B' en donde R1 y R3 son como se definieron en general y en las clases y subclasses descritas anteriormente y en la presente . De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de de la fórmula C : o una sal del mismo, en donde: PG es un grupo protector amino adecuado; Rz es un grupo protector carboxilato adecuado; R1 es un grupo Ci-e alifático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R o -Ci_3 haloalquilo ; cada R es independientemente hidrógeno o Ci_4 alifático; y R3 es hidrógeno, C;L_3 alifático, flúor, o cloro. Como se observó anteriormente, los grupos protectores amino adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen aquéllos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicados por John Wiley and Sons. En ciertas modalidades, el grupo PG de C es una entidad de alquil o aril sulfonilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen mesilo, tosilo, nosilo, brosilo, y 2,4,6- trimetilbencensulfonilo ("Mts") . Los grupos protectores de carboxilato adecuados son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en Protecting Groups ín Organic Synthesis, Theodora W., Greene y Peter G. M. Wuts, 1991, publicados por John Wiley and Sons. En ciertas modalidades, el grupo Rz de C es un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos Rz adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo, y fenilo en donde cada grupo se sustituye opcionalmente. De acuerdo con ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula C, es C1-4 alifático sustituido opcionalmente con -0R o -Ci_3 haloalquilo. En ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula C es C1-4 alifático sustituido opcionalmente con -OH, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En otras modalidades, la entidad R1 de la fórmula C es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -OH. Todavía en otras modalidades, R1 está sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, la entidad R1 de la fórmula C es isopropilo, 2-butilo, cicl opropi lo , o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalmente con -OH o -CF3. En otras modalidades, la entidad R3 de la fórmula C es hidrógeno, metilo, o cloro. Todavía otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la fórmula C: o una sal del mismo, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A: una sal del mismo, con un compuesto de la fórmul B o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un medio adecuado y en donde: PG es un grupo protector amino adecuado; L2 es un grupo saliente adecuado. Rz es un grupo protector carboxilato adecuado; Rx y Ry son independientemente hidrógeno o Ci_6 alifático sustituido opcionalmente, o: Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente; R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R o -C1-3 haloalquilo ; cada R es independientemente hidrógeno o C1-4 alifático; y R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro . En ciertas modalidades, la reacción se realiza en presencia de Ni (II), Pd (0), o Pd (II) donde cada catalizador se puede asociar con un ligando tal como por ejemplo, ligandos con base de ferroceno o fosfina. En otras modalidades, la reacción se realiza en presencia de Pd(PPh3)4. Un medio adecuado es un solvente o una mezcla de solventes, ' en combinación con los compuestos combinados, puede facilitar el progreso de la reacción entre los mismos. El solvente adecuado puede solubilizar uno o más de los componentes de reacción, o, alternativamente, el solvente adecuado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados útiles en la presente invención son un solvente prótico, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático, un solvente aprótico polar o uno no polar, o cualquier mezcla de los mismos. Estas mezclas incluyen, por ejemplo, mezclas de solventes próticos y no próticos tales como por ejemplo, benceno/metanol /agua ; benceno /agua ; DME/agua, y lo semejante. Éstos y otros solventes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5a. Edición, John Wiley and Sons, N.Y. En ciertas modalidades, la reacción entre los compuestos A y B para formar C se realiza en una mezcla de DME y agua. En ciertas modalidades, la reacción entre los compuestos A y B para formar C se realiza a una temperatura que varia entre aproximadamente 20 °C y 150°C. En otras modalidades, la reacción entre los compuestos A y B para formar C se realiza con irradiación de microondas a una temperatura que varia entre aproximadamente 100°C y 250°C. Todavía en otras modalidades, la reacción entre los compuestos A y B para formar C se realiza a un pH algo básico. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un profármaco de un compuesto de la fórmula I en donde el profármaco tiene la fórmula II : ? o una sal 'farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo Ci_6 alifático , en donde R1 se sustituye opci onalment e con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R, -0R4, o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o un Ci_6 alifático; cada R2 es independientemente R, flúor, o cloro; m es 0 , 1 , o 2 ; R3 es hidrógeno, C1-3 alifático, flúor, o cloro; cada R4 es independientemente hidrógeno, -C(R)20-R5, o R5 , con la condición de que al menos un grupo R4 o R8 sea distinto de hidrógeno; cada R5 es independientemente -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)-Q-R6, -C (0) - (CH2) n-C (0) OR6, -C(0)-(CH2) n-C (0) N (R7) 2, -C (0) - (CH2) n-CH (R6) N (R7) 2, -P (0) (OR6) 2; cada R6 es independientemente hidrógeno, un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, de 5-8 miembros, sustituido opcionalment e que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R7 es independientemente hidrógeno, -C(0)R6, -C(0)OR6, -S(0)2R6, -OR6, un grupo x-6 alifático sustituido opcionalment e o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros sustituido opcionalment e que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o : dos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos además del átomo de nitrógeno, seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada n es 0-6; Q es una cadena de Ci_io alquilideno sustituida opcionalment e en donde cero a cuatro unidades de metileno de Q se reemplazan independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S (O)-, -S(0)2-, o -C(O) -; y R8 es hidrógeno o -C(R)20-R5.

De acuerdo con ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula II es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -0R o -Ci_3 haloalquilo. En ciertas modalidades, la entidad R1 de la fórmula II es C1-4 alifático sustituido opcionalmente con -OH, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En otras modalidades, la entidad R1 de la fórmula II es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -OH. Todavía en otras modalidades, R1 está sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, la entidad R1 de la fórmula II es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo , o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalmente con -OH, -CHF2, -CH2F, o -CF3. De acuerdo todavía con otra modalidad, la entidad R1 de la fórmula II es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo, o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalmente con -OH, o -CF3. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II en donde cada R2 es independientemente hidrógeno, C1-.3 alifático, o cloro. De acuerdo todavía con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II en donde R2 es cloro y m es 1.

En otras modalidades, la entidad R3 de la fórmula II es hidrógeno, metilo, o cloro. En ciertas modalidades, R4 es C(0)-Q-R6. Todavía otras modalidades relacionadas con un compuesto de la fórmula II en donde R4 es C(0)-Q-R6 y Q es una cadena de Ci_8 alquilideno sustituida opcionalment e en donde cero a cuatro unidades metileno de Q se reemplazan independientemente por -0-, -N ( R ) - , -S-, -S (0)-, -S (0)2-, o -C(0)- y R6 es como se definió en general y en las clases y subclasses descritas anteriormente y en la presente. De acuerdo con otra modalidad, Q es una cadena de Ci-s alquilideno sustituida opcionalmente en donde se reemplazan dos a cuatro unidades metileno de Q independientemente por -0-. Estos grupos Q incluyen -CH2OCH2CH20-, - C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 2 C H 2 O - , y lo semejante. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II en donde R4 es C (0) - (CH2) n-CH (R6) N (R7) 2 · En ciertas modalidades, n es 0-2. En otras modalidades, R6 es un grupo ±-e alifático sustituido opcionalmente. Los ejemplos de estos grupos R6 incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo, y lo semejante. Los grupos R7 del C (0) - (CH2) n-CH (R6) N (R7) 2 de la fórmula II incluyen hidrógeno y un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalment e . Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo, y lo semej ante . De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II en donde R8 es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad, R4 es un L-valina éster. En ciertas modalidades de la presente invención, el · grupo R4 de la fórmula II es -P(O) (OR6)2. En otras modalidades, cada R6 es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalment e . Los ejemplos de estos grupos R6 incluyen metilo, bencilo, etilo, isopropilo, t-butilo, y lo semejante. Todavía en otras modalidades, el grupo R4 de la fórmula II es -P (O) (OH) 2. En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula II proporciona una mejora con respecto a una o más características físicas o fisiológicas. En otras modalidades, un compuesto de la fórmula II imparte una mejora con respecto a una o más características físicas y fisiológicas. Los compuestos representativos de la fórmula II se muestran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2. ?-7 ?-8 Los métodos para preparar estos profármacos incluyen aquellos mostrados en detalle en la sección de Ejemplos infra y los métodos conocidos por alguien con experiencia normal e.n la técnica. 5. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se analizó anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, y de esta forma los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones que incluyen de manera enunciativa: cáncer, trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos y neurológicos , esquizofrenia, trastornos óseo relacionados, enfermedad hepática y trastornos cardiacos. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en la presente, y opcionalment e comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden opcional y adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales . También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea adecuado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye de manera enunciativa: sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de estos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que en el momento de la adminis ación a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para utilizarse en- contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, indebidas y lo semejante, y están de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramenté activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una proteina cinasa ERK2. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S . M . Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences , 1977 , 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como por ejemplo, intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato , glicerofosfato , gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato , lactobionato , lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato , undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo , de amonio y de N+ ( Ci-4alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuat erni zación de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuat erni zación se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales alcalinas o de metal alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados utilizando contraiones tales como por ejemplo, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió ante iormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalment e un portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable que, en el sentido en que se utiliza en la presente, incluya cualesquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo semejante, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 60ava. Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa . , 1980) expone diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por ejemplo, al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera dañina con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su utilización se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , grasa de lana, azúcares tales como por ejemplo, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como por ejemplo, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como por ejemplo, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como también, otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como por ejemplo, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes para recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador.

Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad del cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, enfermedad hepática o un trastorno cardiaco que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la presente invención a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno seleccionado de cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, esquizofrenia, un trastorno óseo relacionado, enfermedad hepática o un trastorno cardiaco. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, esquizofrenia, un trastorno óseo relacionado, enfermedad hepática o un trastorno cardiaco. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y lo semejante. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente que será tratado. Se debe entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales, oral, rectal, parenteral, intraci sternal , intravaginal , intraperit oneal , tópicamente (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un rocío oral o nasal, o lo semejante, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parent eralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen de manera enunciativa: emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetil formamida , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, coco rallado, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico , polietilenglicoles y ésteres de sorbitán y ácido graso, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes , y aromatizantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, Ü.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención,, con frecuencia es conveniente retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto luego depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralment e se lleva a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como por ejemplo, el poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de compuesto a - polímero y la naturaleza * del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli ( ortoésteres ) -y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparar al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero liquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funda en el recto o cavidad vaginal y libere el compuesto activo . Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedoras tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como por ejemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la solución tales como por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo," alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también, polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos o capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las mismas opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una- composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente , de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas utilizando estos excipientes como lactosa o azúcar láctea, asi como también poletilenglicoles de alto peso molecular y lo semej ante . Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos para control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. En estas formas de dosificación de sólidos el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares ' para formación de tabletas tales como por ejemplo, un estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las mismas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en una cierta porción del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios según se pueda requerir. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos según estén dentro del alcance de esta invención. Adicionalment e , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tengan la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden llevar a cabo al disolver o suministrar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel . Como se describió en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteínas cinasas. En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o ambas de las proteínas cinasas ERK1 y ERK2, y de esta forma, sin desear estar vinculados a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación de una o más de las proteínas cinasas ERK1 y ERK2 está implicada en la enfermedad, condición, o trastorno.- Cuando la activación de las proteínas cinasas ERK1 y ERK2 está implicada en una enfermedad, condición, o trastorno particular, la enfermedad, condición, o trastorno también se puede denominar "enfermedad provocada por ERK1 o ERK2", condición o síntoma de enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición, o trastorno donde la activación o una o ambas de las proteínas cinasas ERK1 y ERK2 está implicada en la enfermedad, condición o trastorno. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de las proteínas cinasas ERK1 y ERK2, se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de las ' proteínas cinasas ERK1 y ERK2 activadas. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a las proteínas cinasas ERKl y ERK2. La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de que se aglutine, aislando el complejo inhibidor /ERKl o el inhibidor /ERK2 , y determinando la cantidad del radiomarcado unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar al correr un experimento de competición donde se incuban inhibidores novedosos con las proteínas cinasas ERKl y ERK2 unidas a radioligandos conocidos. El término "inhibir mensurablemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de la proteína cinasa ERKl o ERK2 entre una muestra que comprende la composición y una proteína cinasa ERKl o ERK2 y una muestra equivalente que comprende la proteína cinasa ERKl o ERK2 en ausencia de la composición. Estas mediciones de la actividad de proteínas cinasas se conocen por alguien con experiencia normal de la tónica e incluyen aquelloos métodos mostrados en la presente más adelante. De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERKl o ERK2 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende el compuesto. El término "condición o enfermedad provocada por ERK", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la ERK desempeña una función. El término "condición o enfermedad provocada por ERK" también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de la ERK. Estas condiciones incluyen de manera enunciativa: cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomoegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , Enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, ateroesclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos entre los que se incluyen asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye de manera enunciativa los siguientes cánceres: de mama, ovárico, cérvico, de próstata, testicular, del tracto genitourinario, esofágico, laríngeo, glioblastorna , neuroblastoma , de estómago, de piel, queratoacantorna , pulmonar, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, óseo, de colon, adenoma, pancreático, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de las vías biliares, carcinoma renal, trastornos mieloideos, trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, bucal, de la faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, rectal, cerebral y del sistema nervioso central, y leucemia. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención se relaciona con el tratamiento o disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que ERK desempeña una función. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia , enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia , enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, ateroesclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos entre los que se incluyen asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un cáncer seleccionado de mama, ovárico, cervical, prostético, testicular, del tracto genitourinario, esofágico, laríngeo, glioblastoma , neuroblast orna , de estómago, de piel, queratoacantoma, pulmonar, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, óseo, de colon, adenoma, pancreático, adenocarcinoma , de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no dife enciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de las vías biliares, carcinoma renal, trastornos mieloideos, trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, bucal, de la faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, rectal, cerebral y del sistema nervioso central, y leucemia. Otra modalidad se relaciona con un método para tratar melanoma, cáncer de mama, cáncer de ) colon, o cáncer pancreático en un paciente que necesita del mismo. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puede administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) , o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti- proliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen de manera enunciativa: por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que se pueden utilizar en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención incluyendo cirugía, radioterapia (a manera de unos cuantos ejemplos, radiación gamma, radioterapia por haz neutrónico, radioterapia por haz electrónico, terapia protónica, braquioterapia , e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores a respuestas biológicas ( interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aceptados, entre los que se 'incluyen de manera enunciativa: fármacos alquilantes (mecloretamina , clorambucilo , ciclofosfamida, Melpalán, I fos famida ) , antimetabolitos (Metotrexato ) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-Mercapt opurina , 5-Fluorouracilo, Cytarabile, Gemcitabine) , venenos muy fluidos (Vinblastina , Vincristina , Vinorelbina , Paclitaxel), podofilotoxinas ( Etoposide , Irinotecan, Topot ecan ) , antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina , Mitomicina) , nitrosoureas ( Carmus t ina , Lomustina ) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplat ina ) , enzimas (Asparaginasa) , y hormonas (Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide, y Megestrol), GleevecMR, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida . Para un análisis más comprensivo de terapias actualizadas de cáncer véase, http://www.nci.nih.go /, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y El Manual Merck, Decimoséptima Ed. 1999, el contenido total del mismo se incorpora en la presente como referencia . Otros ejemplos de agentes inhibidores de esta invención que también se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson como L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrole, pramipexole, b omocriptina , pergolide, trihexefendilo , y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone®, y mitoxant roña ; tratamientos para asma tales como por ejemplo, albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol ; agentes anti-inflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ci clofo s famida , y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como por ejemplo, ciclosporina , tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones , corticoesteroides, ciclofosfamida , azatioprina, y sulfasalazina / factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa , inhibidores MAO, interferones , anti-convuls ivos , bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes anti-Parkinson ; agentes para tratar una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y tinturas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como por ejemplo, corticoesteroides, colestiramina , interferones , y agentes ant i-virales ; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como por ejemplo, cort icoest eroides , agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como por ejemplo, gamma globulina. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que se podria administrar normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo. En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar por separado al paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado, los mismos se pueden administrar al paciente antes de, secuencialmente con o después de la administración de las composiciones de esta invenci ón . Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implant ables están en riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompat ibles tales por ejemplo, un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano , policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato et il enviní 1 i co , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos se pueden recubrir opcionalmente además por una capa superior adecuada de fluorosilicona , poli sacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Otro aspecto de la invención se relaciona con inhibir la actividad de la proteína cinasa ERKl, o ERK2 en una muestra biológica o un paciente, el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la presente invención o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero " o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la proteína cinasa ERK1, o ERK2 en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos.

EJEMPLOS SINTÉTICOS En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de otra manera, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención reportado es como sigue: Columna: Agilent / ZORBAXSB-C18 / 5µ??/ 3.0 x 150 mm/PN 883975-302/SN USBM001410 Gradiente: 10-90% de MeCN durante 8 minutos Flujo: 1.0 mL/minuto Detección: 214 nm y 254 nm A menos que se indique de otra manera, cada 1H NMR se obtuvo a 500 MHz en CDC13 y los números de compuesto corresponden a aquellos números de compuesto mencionados en la Tabla 1.

EJEMPLO 1 compuesto 1-9 se preparó como sigue ( 2,2, 2-Tricloro-l- ( 4 -iodo-lH-pirrol-2 -il)etanona: A una solución agitada de 50 g (235 mmol, 1.0 equiv. ) de 2 , 2 , 2-tricloro-l- ( lH-pirrol-2-il ) -etanona diclorometano seco (400 mL) bajo nitrógeno, se agregó gota a gota una solución de monocloruro de yodo (39 g, 240 mmol, 1.02 equivalentes) en diclorometano (200 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución se lavó con 10% de carbonato de potasio, agua, tiosulfato de sodio 1.0 M, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El sólido se recristalizó a partir de hexanos /acetato de metilo para proporcionar el compuesto del titulo (68.5g, 86%) como un sólido incoloro (86%) . MS FIA: 335.8 , 337.8 ES- .

Metiléster del ácido 4-Yodo-lH-pirrol-2 -carboxilico : A una solución agitada de 2 , 2 , 2-tricloro-l- ( 4-yodo-lH-pirrol-2-il ) etanona (68g, 201 mmol, 1.0 equivalente) en metanol seco (400 mL ) bajo nitrógeno, se agregó una solución de metóxido de sodio en metanol (4.37 M, 54 mL, 235 mmol, 1.2 equivalentes) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida y el crudo se dividió entonces entre agua y ter-but ilmet il éter. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (48g, 96%) como un sólido incoloro que se utilizó directamente sin purificación adicional.

Metiléster del ácido 4-Yodo-l- ( toluen- 4 - sulfonil) -1H-pirrol-2 -carboxilico : Se disolvió metiléster del ácido 4-Yodo-lH-pirrol-2-carboxílico (24.6 g, 98 mmol, 1.0 equivalente) en diclorometano (150 mL ) y trietilamina (30 mL , 215.6 mmol, 2.2 equivalentes) . Se agregaron - ( dimet ilamino ) piridina (1.2g, 9.8 mmol, 0.1 equivalentes) y cloruro de p-toluensulfonilo (20.6 g, 107.8 mmol, 1.1 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con HCl 1M y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de ter-but ilmet il éter, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (30 g, 75%) . Rt (min) 8.259 minutos.

Metiléster del ácido 4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrameti1- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1- ( oluen-4-sulfonil) -1H-pirrol-2 -carboxilico : A una solución desgasificada de metiléster del ácido 4 -yodo- 1 - ( t oluen- 4 - sulfonil ) - 1H-pirrol-2-carboxí lico (20 g, 49.4 mmol, 1.0 equivalente) y bis (pinacolato ) diborano (15g, 65 mmol, 1.3 equivalentes) en DMF (200 mL ) bajo nitrógeno, se agregó un aducto de dicloro [1,1'-bi s ( dif enilfo s fino) ferrocenojpaladio (II) dicloromet ano (3.6 g, 4.9 mmol, 0.1 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó entonces a 80°C durante 18 horas. Después de retirar la DMF bajo presión reducida, el residuo oleoso espeso resultante se suspendió en dietiléter (500 mL) y un sólido se precipitó inmediatamente. Este sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se lavó con HC1 1M, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco y se utilizó sin purificación adicional (10 g, 50%) . LC/MS: Rt(min) 4.6; 406.4 ES+. MS FIA: 406.2 ES+. XHNMR d ?.2 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 3.8 (s, 3H) , 7.2 (m, 3H), 7.8 (d, 2H) , 8.0 (s, 1H) .

, N' -2 - ( 5 -Cloro- 4 -yodo- iridil ) -isopropilamina : Método ?. (Microondas) En un tubo para microondas de 10 mL, se disolvió 5-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (1.0 g, 3.9 mmol, 1.0 equivalente) . en DMSO (4.0 mL) y luego se agregó isopropilamina (0.99 mL, 11.7 mmol, 3.0 equivalentes) . El tubo se selló y se colocó bajo irradiación con microondas durante 600 seg a 150°C. Esta reacción se repitió seis veces. Las mezclas de reacción se combinaron, luego se diluyeron en acetato de etilo y se lavaron con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite café espeso (5.6 g, 80%) que se utilizó directamente sin purificación adicional. Rt(min) 4.614; MS FIA: 296.9 ES+. ^NMRsssssss d 1.25 (d, 6H) , 3.65 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) .

Método B: (Térmico) Se disolvió 5- cloro- 2 -fluoro- 4 -yodopiridina (400 mg, 1.55 mmol, 1.0 equivalente) en etanol (5.0 mL ) y luego se agregó isopropilamina (0.66 mL, 7.8 mmol, 5.0 equivalentes) . La solución resultante se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua.

Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó y se obtuvo un aceite café espeso, que luego se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con las mezclas de hexanos /acetato de etilo (de 99:1 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (96 mg, 21%) .

Metiléster del ácido 4- (5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il) -1- ( oluen-4-sulfonil) -1H-pirrol-2-carboxílico : A una solución de N , N ' -2 - ( 5 -cloro- 4 -yodo-piridil ) -i s opropilamina (0.53 g, 1.8 mmol, 1.0 equivalente) y metiléster del ácido 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1- ( toluen-4-sulfonil ) -lH-pírrol-2-carboxílico (0.78 g, 1.8 mmol, 1.0 equivalente) en DME (4.0 mi) se agregó una solución acuosa de carbqnato de sodio 2M (1.0 mL ) siguiada por Pd(PPh3)4, (0.21 mg 0.18mmol, 0.1 equivalentes) . El tubo para microondas se selló y la mezcla de reacción se irradió mediante el microondas durante 1800 seg. a 170°C. El crudo de las seis reacciones se combinaron y se diluyeron en acetato de etilo y se lavaron con agua. Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio, el solvente se retiró y el aceite espeso resultante se adsorbió Ú9 sobre gel de sílice. El crudo luego se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con mezclas de hexanos /acetato de etilo (de 99:1 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3.1 g, 61% en dos pasos) . Rt(min) 6.556. MS FIA: 448.1 ES+. 1HNMR61.45 (d, 6H) , 2.5 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) , 6.8 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.4 (d, 2H), 8.0 (m 3H) , 8.3 (s, 1H) .

Metiléster del ácido 4- (5-cloro-2-isopropiláminopiridin-4-il) (2 , 4 , 6-trimetilbencensulfonil) -lH-pirrol-2-carboxílico : A una solución de N , ' - 2- ( 5 - cloro- 4 -yodo-piridil ) -isopropilamina (96 mg, 0.32 mmol, 1.0 equivalente) y metiléster del ácido 4- ( 4 , , 5 , 5-t etrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -1- (2, 4, 6-trimet ilbencens ulfonil ) -??-pirrol- 2-carboxílico (152 mg, 0.35 mmol, 1.1 equivalentes) en DME (2 mL) , se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0.2 mL) siguida por Pd(PPh3)4 "(37 mg , 0.032 mmol, 0.1 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. El crudo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio, el solvente se retiró ¦¦";·:"¦ 90 " y ei aceite espeso resultante se adsorbió sobre gel de sílice. El crudo luego se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con mezclas de hexanos /'acetato de etilo (de 39:1 a 30:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (65 mg, 43%) . Rt(min) 7.290. MS FIA ¡476.1 ES+ . Ácido 4- (5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il) -1H-pirrol-2 -carboxílico : Método A. (Microondas ) Una solución de metiléster del ácido 4~(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il ) -1- (toluen-4-sul foni 1 ) - lH-pirrol- 2 -carboxí i i co (3.1 g, 6.9 mmol, 1.0 equivalente) en THF (2.0 rtiL) se agregó a una solución de hidróxido de litio monohidrat ado (710 mg, 17.3 mmol, 2.5 equivalentes) en agua (3.0 mL ) . El tubo para microondas se selló y la mezcla de reacción se irradió mediante el microondas durante 1200 seg. a 150°C. La solución cruda se acidificó con HC1 6 acuoso. El solvente se extrajo mediante evaporación para proporcionar el compuesto del título que se utilizó directamente sin purificación adicional. Rt(min) : 3.574. FIA M3 : 279.9 ES+; 278.2 ES-.

Método B: (Térmico) Una solución de metiléster del ácido 4 - ( 5-cloro-2 -isopropilaminopiridin-4-il ) -1- ( 2 , 4 , 6-trimetilbencensulf onil) -lH-pirrol-2-carboxílico (0.69 g, 1.4 mmol, 1.0 equivalente) en THF (3.0 mL) se agregó a una solución de hidróxido de litio monohidratado (1.19 g, 29 mmol, 20.0 equivalentes) en agua (3.0 mL ) . La mezcla luego se llevó a reflujo durante 8 horas. La solución cruda se acidificó con HC1 6N acuoso hasta turbidez, el solvente orgánico se retiró parcialmente y el producto se precipitó. El compuesto del titulo se aisló mediante filtración y se lavó con agua y dietiléter, proporcionando un sólido blanco (0.38 g, 96%) . [ 1 - ( 3-Clorofenil ) -2 -hidroxietil ámida del ácido 4- (5-cloro-2 -isopropilaminopiridin-4 -il ) -lH-pirrol-2-carboxilico: A una suspensión del ácido 4- (5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il ) -lH-pirrol-2-carboxilico (1.93 g, 6.9 mmol, 1.0 equivalente) en DMF (5.0 mL ) se agregó EDCI (1.45 g, 7.6 mmol, 1.1 equivalentes), HOBt (0.94 g, 6.9 mmol, 1.0 equivalente) y (S)-3-clorofenilglicinol (1.58 g, 7.6 mmol, 1.1 equivalentes) . Luego se agregó diisopropiletilamina (2.7 mL ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se retiró y el crudo se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación se efectuó mediante cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetona (de 80:20 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g, 64%) . Rt(min) 4.981s. FIA MS : 433.1 ES+; 431.2 ES-. XHNMR (CD3OD) 51.31 (d, 6H), 3.85 (m, 3H) , 5.15 (t, 1H) , 7.01 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) .

EJEMPLO 2 El compuesto 1-9 también se preparó cuerdo con el siguiente método alternativo: N-óxido de 2 , 5 -dicloro- 4 -ni ropiridina : A una suspensión de 2-cloro-5-cloropiridina (10 g, 0.067 mol) en anhídrido acético (25 mL ) se agregó peróxido de hidrógeno 30% (25 mL ) en pequeñas porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se calentó a 60°C durante 30 horas. Después de retirar el exceso de ácido acético bajo presión reducida, el residuo se agregó en pequeñas porciones al ácido sulfúrico concentrado (15 mL ) . La solución resultante se agregó a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (15 mL ) y ácido nítrico fumante (25 mL) y luego se calentó a 100°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, se neutralizó con carbonato de amonio sólido y finalmente con amoníaco acuoso hasta que se obtuvo un pH básico u se formó un precipitado. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3.1 g) , Rt(min) MS FIA no mostró ningún punto máximo. 1HNMR (DMSO-d6) 58.78 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) .

N-óxido de 4-bromo-2-cloro-5-N-isopropilpiridin-2-amina : A N-óxido de 2 , 5-dicloro-4 -nit ropiridina (400 mg, 1.9 mmol) se agregó muy lentamente bromuro de acetilo (2 mL ) . La mezcla de reacción luego se calentó a 80°C durante 10 minutos. El solvente se retiró bajo una "corriente de nitrógeno y el producto crudo se secó bajo alto vacio. El material crudo (165 mg, 0.62 mmol) se disolvió en etanol (2 mL) , se agregó íso-propilamina (0.53 mL ) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 horas. La solución de producto crudo luego se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA 1%) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (60 mg , 36.6%) . Rt(min) 5.275. MS FIA264.8, 266.9 ES+. [1- ( 3-Clorofenil ) -2 -hidroxieti ] ámida del ácido 4- (5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il) -1H-pirrol-2 -carboxilico (1-9) : N-óxido de 4-bromo-2-cloro-5-N-isopropilpiridin-2-amina (25 mg, 0.094 mmol, 1.0 equivalente) y metiléster del ácido 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonil ) -lH-pirrol-2 -carboxilico (39 mg, 0.094 mmol, 1.0 equivalente) se disolvieron en benceno (5 mL) luego se agregaron Na2C03 2M acuoso (1 mL ) y Pd(PPh3)4, (115.6 mg, 0.1 mmol, 0.2 equivalentes) y la suspensión resultante se calentó a reflujo a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para producir el N-óxido metiléster ácido 4 - (5-cloro-2-isopropilamino-piridin-4-il) -1- (2 , 4 , 6-trimet il-bencensulfonil) -lH-pírrol-2-carboxílico (Rt (min) 6.859. MS FIA: 492.0 ES+) que luego se trató con una solución 2 M de PC13 en di el oromet ano (1 mL ) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, el solvente se retiró bajo una corriente de nitrógeno y el aceite crudo se disolvió en metanol (1 mL) y NaOH 1M acuoso (1 mL ) . La mezcla resultante luego se calentó a reflujo durante 16 horas, luego la solución cruda se acidificó utilizando HC1 1M acuoso y el solvente se retiró. El ácido 4- ( 5-cloro-2-isopropilainino-piridin-4-il)-lH-pirrol-2-carboxílico resultante (Rt(min) 3.527. MS FIA:279.4 ES+; 278.2 Es-) se suspendió en DMF (3 mL ) junto con EDCI (36mg, 0.19 mmol, 2 equivalentes), HOBt (26 mg, 0.19 mmol, 2 equivalentes), sal de HC1 ( S ) -3-clorofenilglicinol (59 mg, 0.28 mmol, 3 equivalentes) y DIEA (0.12 mL , 0.75 mmol, 8 equivalentes) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar el solvente bajo presión reducida, el producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA 1%) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.8 mg, 8.1%) .

EJEMPLO 3 El compuesto 1-3 se preparó como sigue: N-óxido de 2-cloro-5-metil-4-nitropiridina : El compuesto del titulo se preparó de una manera prácticamente similar a la que se describe por Z. Talik, A., Puszko, Roczniki Chemii Ann . Soc. Chim. Polonorum 1976, 50, 2209, como sigue. A una suspensión de 2-cloro-5-metilpiridina (10 g, 0.078 mol) en anhídrido acético (25 mL ) se agregó peróxido de hidrógeno 30% (25 mL) en pequeñas porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se calentó a 60°C durante 30 horas. Después de retirar el exceso de ácido acético bajo presión reducida, el residuo se agregó en pequeñas porciones a ácido sulfúrico concentrado (15 mL ) . La solución resultante se agregó a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (15 mL) y ácido nítrico fumante (25 mL) y luego se calentó a 100°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, se neutralizó con carbonato de amonio sólido y por último con amoníaco acuoso hasta que se obtuvo un pH básico y se formó un precipitado. Este precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (9.4 g, 0.050 mol, Rt(min) FIA ES+ 188.9, ES -188.0) .

N-óxido de 2- ( (S) -1-hidroximetilpropilamino) -5-metil-4-nitro-piridina : Se disolvió N-óxido de 2-cloro-5-metil-4-nitropiridina (200 mg, 1.06 mmol, 1.0 equivalente) en etanol (1.5 mL) . Luego se agregó ( S ) -2-aminobutanol (284 mg, 3.2 mmol, 3.0 equivalentes) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 16 horas. La solución de producto crudo luego se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (146 mg, 0.61 mmol, Rt(min) 3.787; FIA ES+ 241.8, ES- no observado ) . 2- (4-Bromo-5-metilpirinin-2-ilamino) -butiléster del ácido acético: Se disolvió N-óxido de 2-((S)-l-hidroximetilpropilamino ) -5-metil-4-nit ro-piridina (146 mg, 0.61 mmol) en bromuro de acetilo (1.5 mL ) . La mezcla luego se calentó a 90°C durante 3 horas. El bromuro de acteilo se extrajo mediante evaporación bajo una corriente de nitrógeno y el material crudo se disolvió en una solución de PCI3 2M en dicloromet ano (2 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, el solvente luego se secó sobre Na2S04 y se retiró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite café (149 mg, (Rt(min) 4.146; FIA ES+ 300.9, ES- no observado ) .

Metiléster del ácido 4-[2-(S)-(l-acetoximetilpropilamino ) -5 -metilpiridin- 4 - il ] -1-(2,4, 6- trime ilbencensulfonil) -lH-pirrol-2-carboxilico: A una solución de 2- ( 4-bromo-5-metilpirinin-2-ilamino ) -butiléster del ácido acético (149 mg, 0.5 mmol, 1.0 equivalente) y metiléster del ácido 4- (4 , 4 , 5 , 5-t etramet il- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il ) -1- ( 2 , 4 , 6-t rimetilbencensulfonil ) -lH-pirrol-2-carboxilico (215 mg, 0.50 mraol, 1.0 equivalente) en benceno (5 mL ) se agregó Na2CC>3 2M acuoso (1 mL) y Pd(PPh3)4 (115.6 mg, 0.1 mmol, 0.2 equivalentes) . Después de calentar a reflujo durante 16 horas, la mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y el solvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (Rt (rain) 6.684; FIA ES+ 528.3, ES- no observado) que se llevó al próximo paso . [1- (S) - (3-clorofenilglicinol] ámida del ácido 4- [2- (S) -hidroximetilpropilamino ) -5 -metilpiridin- 4 -il] -lH-pirrol-2-carboxílico (1-3) : El metiléster del ácido 4- [2- (S) - ( 1-acetoximetilpropilamino ) -5-metilpiridin-4-il] -1- (2, 4, 6-trimetilbencensulfonil) -lH-pirrol-2-carboxílico crudo se disolvió en metanol (1.5 mL ) y NaOH 1M acuoso (2 mL ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de acidificar con HC1 1M acuoso (2.2 mL ) , el solvente se retiró bajo presión reducida y el crudo luego se suspendió en DMF (5 mL ) . Después' de agregar EDCI (192 mg, 1.0 mmol), HOBt (135 mg , 1.0 mmol) y DI EA (0.48 mL , 3.0 mmol), la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar sal de HC1 ( S ) -3-clorofenilglicinol (312 mg, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se retiró ba o presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (29.3 mg, 0.07 mmol, Rt(min) FIA ES+ 443.1, ES- 441.5, ES+ 443.1, ES- 441.5; 1HNMR (CD3OD) §1.0 (t, 3H), 1.50 (m, 1H) , 1.7 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 5.1 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (m, 4H) , 7.4 (dos s, 2H), 7.6 (s, 1H) .

EJEMPLO 4 Datos de caracterización Los compuestos de la presente invención se prepararon mediante métodos prácticamente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-3 anteriores y mediante los métodos conocidos por alguien con experiencia normal en la técnica. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 3 e incluyen los datos de HPLC, MS, y """H NMR. ? menos que se especifique de otra manera, los datos -""H NMR se obtuvieron a 500 MHz y todos los desplazamientos químicos reportados fueron ppm. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto listados en las Tablas 1, 2, y 3. En el sentido en que se utiliza en la presnte, el término "Rt" se refiere a la retención de tiempo, en minutos, obtenida para el compuesto designado utilizando el método de HPLC descrito anteriormente. Donde se obtuvo más de una medición analítica para cualquier compuesto determinado, como se describe en la presente, sólo se proporciona una medición de ejemplo individual.

Tabla 3. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la Fórmula I Comp . # M+l Rt lH NMR (CD30D) 1.3 (d, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 3.7 (m, 3H) , 5.1 (t, 1H) , 6.9 1-1 413.00 2.10 (s, 1H) , 7.2 (m, 4H) , 7.4 (bs, 2H) , 7.6 (s, 1H) (CD3OD) 1.3 (d, 6H) , 2.3 (s, 3H) , 3.85 (m, 3H) , 5.15 (t, 1H) , 6.9 1-2 379.20 2.00 9s, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.3 (m, 6H) , 7.55 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 3H) , 1.5 (m, 1H) , 1.7 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H) , 3.5 1-3 443.10 2.10 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 5.1 (t, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (dos s, 2H) , 7.6 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.65 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.6 1-4 393.30 2.10 (m, 1H) , 3.8 (m, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.3 (t, 3H) , 7.'4 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) Com . # +l Rt 1H NMR (CD3OD) 1.0 (t, 3H) , 1.2 (d, 3H) , 1.6 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H) , 3.75 1-5 427.20 2.40 (m, 1H), 3.85 (m , 2H) , 5.15 (t, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.5 (dos s, 2H) , 7.6 (s, 1H) (CD3OD) 0.9 (, 3H) , 1.25 (d, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 3.7 1-6 427.10 2.30 (m, 1H), 3.85 (m, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 6.6 (s, 1H) , 7.2 (m, 4H) , 7.5 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) (CD3OD) 1.1 (d, 6H), 1.9 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 3.15 (d, 1H! , 3.8 1-7 427.10 2.40 (m, 2H) , 5.2 (m, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) (CD3OD) 0.65 (m, 2H) , 0.95 (m, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 3.8 i-a 411.10 2.20 (ra, 2H), 5.15 (t, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) . (CD3OD) 1.2 (d, 6H) , 3.8 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 5.1 (t, 1H) , 7.0 1-9 433.70 2.30 (s, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.4 (7.65 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.2 (d, 6H) , 3.8 (d, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 5.1 (t, 1H) , 6.6 1-10 399.90 2.10 (s, 1H) , 7.2 (t, 1H), 7.3 (m, 5H) , 7.45 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.25 (d, 3H), 3.5 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.8 (m, 2H) , 3.9 ?-?? 415.10 1.90 (m, 1H) , 5.2 (t, 1H) , 7.2 (t, 1H) , 7.3 (t, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.2 (d, 3H) , 3.5 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.8 (m, 2H) , 3.9 1-12 449.00 2.20 (m, 1H), 5.1 (t, 1H), 7.1 (s, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 7.4 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 3H), 1.6 (m, 1H) , 1.7 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.7 1-13 462.90 2.20 (m, 2H), 3.8 (m, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.2 (m, 3H) , 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 3H) , 1.55 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H) , 3.7 1-14 429.00 2.00 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 5.1 (t, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.3 (t, 2H), 7.35 (m, 2H) , 7.4 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 2H) , 1.3 (d, 3H), 1.7 (m, 2H) , 3.7 (m, 1H) , 3.85 1-15 447.10 2.50 (m, 2H), 5.15 (t, 1H), 7.1 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.4 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H) (CD3OD) 1.0 (t, 3H) , 1.6 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.7 1-16 477.00 2.40 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 5.1 (t, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H), 7.3 (m, 2H) , 7.4 (2s, 2H) , 7.7 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) (CD3OD) : 8.0 (s, 1H), 7.7 (s, 1H) , 7.25-7.5 (m, 6H) , 5.15 (m, 1H) , 1-17 433.00 2.30 3.8-3.95 (m, 3H) , 1.3 (d, 6H) (CD3OD) 7.96 (s, 1H) 7.7 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 1-18 449.00 2.36 7.32 (s, 2H); 7.24 (s, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 5.15 (t, 1H) 3.8-4.0 (m. 5H); 3.72 (m, 1H) ; 3.57 (m, 1H) ; 1.3 (s, 3H) EJEMPLO 5 Síntesis de Profármacos Los profármacos de la fórmula II se prepararon a partir de los compuestos de hidróxilo de la fórmula I mediante una variedad de métodos conocidos a alguien con experiencia normal en la técnica. Estos métodos incluyen de manera enunciativa: acilación mediante un ácido carboxilico deseado o formación de fosfato. Cuando la entidad hidróxilo de la fórmula I se acila mediante un aminoácido deseado, la entidad amino del aminoácido se puede proteger opcionalmente mediante un grupo protector amino adecuado como se describió en la presente anteriormente . La preparación del profármaco de L-valina del compuesto 1-9 se describe en detalle enseguida. (2S) - (S) -2- (4- (5-cloro-2- (isopropilamino) piridin-4-il) -lH-pirrol-2-carboxamido) -2- ( 3 -clorofenil ) etil-2-amino-2 -metilbutanoato (II-l) : A una solución del compuesto 1-9 (1 g , 2.3 mmol , 1.0 equivalente) en dicloromet ano (50 mL) se agregó DIEA (1.1 mL, 6.9 mmol, 3.0 equivalentes) y N-BOC-L-valina (1.2 g, 5.52 mmol, 2.4 equivalentes) . Luego se agregó lentamente PyBOP (2.9 g, 5.75 mmol, 2.5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla luego se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido crudo se adsorbió sobre sílice y luego se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo (de 90:10 a 50:50), proporcionando el compuesto Boc-protegido como un sólido blanco (786 mg) . Este intermediario (761 mg , 1.2 mmol). se disolvió en dioxano (1 mL) y se trató con una solución de HC1 4M en dioxano. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente luego se retiró y se obtuvo la sal 2xHCl del compuesto del título como un sólido blanco (571 mg) . HPLC Rt : 4.56 minutos. FIA MS : 531.9 ES+; 529.8 ES-. LC/MS : Rt : 2.07 minutos; 532.0 ES+; 530.1 ES-. 1HNMR (CD3OD) d?.9 (dd, 6H), 1.35 (d, 6H), 2.2 (m, 1H) , 3.9 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 7.1 (s, 1H) , 7.3 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) .

La preparación de un profármaco de fosfato del compuesto 1-9 se describe en detalle enseguida. 1-9 11-2 4- (5-Cloro-2- ( isopropilamino) piridina-4 -il ) -N- ( (S) -1- (3-clorofenil) -2-hidroxietlil) -lH-pirrol-2-carboxamida fosfato de di- ter-butilo : El compuesto 1-9 (1 g, 2.3 mmol, 1.0 equivalente) y tetrazol (241 mg, 3.45 mmol, 1.5 equivalentes) se disolvió en diclorometano (5 mL) y acetonitrilo (5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota diisopropil fosfoamidita de di- ter-butilo (1.1 mL, 3.45 mmol, 1.5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió en un baño con hielo, se trató con una solución de ter-but ilhidroxiperóxido 6M (3 mL ) y se agitó durante 20 minutos. La solución clara se diluyó en diclorometano y una pequeña cantidad de metanol, se lavó con Na2S203, agua y se secó sobre sulfato de sodio. El aceite crudo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó primero mediante cromatografía instantánea eluyendo con mezclas de hexano/acetona (de 90:10 a 60:40) y luego mediante HPLC en fase inversa ( acet oni t ri lo /agua / 1 % de TFA) , proporcionando el intermediario de di-t-butil éter como un sólido blanco (336 mg ) . HPLC Rt : 6.53 minutos, MS FIA: 625.0 ES+; 623. IES-. 4- (5-Cloro-2 - ( isopropilamino) iridin-4 -il) - ( (S) -1- (3-clorofenil) -2 -hidroxietil ) -lH-pirrol-2-carboxamida fosfato (II-2) : El intermediario de fosfato de t-butilo (336 mg, 0.54 mmol) se suspendió en dioxano (5 mL) y se agregó una solución de HC1 4M en dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente luego se retiró y el fosfato libre luego se disolvió en una solución de DMSO (15 mL ) , metanol (50 mL) y agua (25 mL) y se trató con una solución de Na2C03 2M (0.25 mL) . El metanol se retiró bajo presión reducida y la mezcla acuosa/DMSO se retiró utilizando un liofilizador para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (187 mg) . HPLC Rt : 4.24 minutos. FIA MS : 512.9 ES+; 510.9' ES-. LC/MS: Rt 2.39 minutos; 512.9 ES+; 510.9 ES-. 1HNMR (CD30D) 61.2 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (dm, 2H) , 5.1 (m, 1H) , 6.7 (s, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.9 (s, 1H) .

EJEMPLO 6 Análisis para inhibición de ERK 2 Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK2 mediante un análisis espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK2 activada (10 nM ) con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2.5%) durante 10 minutos a 30°C en tampón HEPES 0.1 M, pH 7.5, que contenia MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 150 µg/mL de piruvato cinasa, 50 pg/mL de lactato dehidrogenasa, y péptido erktide 200 µ? . La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 µ? . Se supervisó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nm . El - IC50 se evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora. Se encontró que los compuestos de la invención serán inhibidores de la proteina cinasa ERK2. En ciertas modalidades, se encontró que los compuestos inhiben la cinasa ERK2 a <0.1 µ? . En otras modalidades, se encontró que los compuestos inhiben la cinasa ERK2 a <0.01 M.

EJEMPLO 7 Análisis para inhibición de ERK 1 Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK1 mediante un análisis espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox et al (1998) Protein Sci 1 , 2249) . En este análisis, se incubó una concentración fija de ERK1 activada (20 nM) con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2.0%) durante 10 minutos a 30°C en tampón HEPES 0.1 M, pH 7.6, que conten a MgCl2 10 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µ?, 30 g/mL de piruvato cinasa, 10 µg/mL de lactato dehidrogenasa , y péptido erktide 150 µ? . La reacción se inició mediante la adición de ATP 140 µ? (20 µL) . Se supervisó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nM. El Ki se evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración inhibidora. Mientras que se han descrito diversas modalidades de esta invención, será evidente que los ejemplos presentados se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas, que se han representado a manera de ejemplo.

Claims

RE IVIND I CAC IONE S 1. Un compuesto de la fórmula I : I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, donde : R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -OR o haloalquilo ; cada R es independientemente alifático ; R2 es R, flúor, o cloro; m es 0, 1, o 2; y R3 es hidrógeno, C1-.3 alifático, flúor, o cloro. 2. compuesto según la reivindicación en donde Rx es Ci_4 alifático sustituido opcionalment e con -OR o -Cx-3 haloalqui 3. El compuesto según la. reivindicación 2, en donde R es Ci_4 alifático sustituido opcionalmente con -OH, -CHF2, -CH2F, o -CF3. 4.. El compuesto 'según la reivindicación 3, en donde R1 es isopropilo, 2-butilo, ciclopropilo , o etilo, en donde cada entidad se sustituye opcionalment e con -OH o -CF3. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno, Ci_3 alifático, o cloro. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es hidrógeno, metilo, o cloro. 7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1-3 1-4 1-17 y 1-18. Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo Ci~5 alifático, en donde R1 se sustituye opcionalment e con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -OR, -0R4, o -Ci_3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o un Ci-6 alifático; cada R2 es independientemente R, flúor, o cloro; m es 0 , 1 , o 2 ; R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro; cada R4 es independientemente hidrógeno, -C(R)20-R5, o R5, con la condición de que al menos un grupo R4 o R8 sea distinto de hidrógeno; cada R5 ¦ es independientemente -C(0)R6, •C (O) OR , ¦C(0)-Q-R6, -C (O) - (CH2) n-C (0) OR6, -C(O)-(CH2) n-C (0) N (R7) 2, -C(O)- (CH2)n-CH(R6)N(R7)2, -P (0) (OR6) 2; cada R6 es independientemente hidrógeno, un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, de 5-8 miembros, sustituido opcionalment e que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada R7 es independientemente hidrógeno, -C(0)R5, -C(0)0R6, -S(0)2R6, -OR6, un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalment e o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-8 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o : dos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos además del átomo de nitrógeno, seleccionado independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada n es 0-6; Q es una cadena _io alquilideno sustituida opcionalment e en cero a cuatro unidades de metileno de se reemplazan independientemente por -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -C(0) -; y R8 es hidrógeno o -C(R)20-R5. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es C(0)-Q-R6. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde Q es una cadena de Ci_8 alquilideno sustituida opcionalmente en donde cero a cuatro unidades metileno de Q se reemplazan independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S (0)2-, o -C (O) - . 11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde Q es una cadena de Ci_8 alquilideno sustituida opcionalmente en donde dos a cuatro unidades metileno de Q se reemplazan independientemente por -0-. 12. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es C ( O ) - ( CH2 ) n-CH ( R6 ) N ( R7 ) 2 · 13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde : n es 0 - 2 ; e s grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente ; y R7 es hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático sustituido opcionalmente . 14. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 un L-valina éster. 15. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es -P(0) (OR6)2- 16. ün compuesto ccionado del grupo que consiste de : ?-3 ?-4 ?-7 y ?-8. compuesto de la fórmul o una sal del mismo, en donde: PG es un grupo protector amíno adecuado; Rz es un grupo protector de carboxilato adecuado; Rx y Ry son independientemente hidrógeno o Ci_ alifático sustituido opcionalmente, o: Rx y Ry se toman juntos para formar un anille de 5-7 miembros sustituido opcionalmente. 18. Un compuesto de la fórmula B: B o una sal del mismo, en donde: R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituy opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionado independientemente de -0R o -C1-3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o Ci_ alifático ; R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, cloro; y L2 es un grupo saliente adecuado. 19. Un compuesto de la fórmula B ' : B' o una sal del mismo, en donde: R3 es hidrógeno, Ci_3 alifático, flúor, o cloro; y L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente adecuado. 20. Un compuesto de la fórmula C o una sal del mismo, en donde: PG es un grupo protector amino adecuado; Rz es un grupo protector carboxilato adecuado; R1 es un grupo Ci_6 alifático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -0R o -Ci_3 haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno o Ci_4 alifático; y R3 es hidrógeno, C1-3 alifático, flúor, o cloro. 21. Un método para preparar un compuesto fórmula C: o una sal del mismo, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A: una sal del mismo, con un compuesto de fórmula o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un medio adecuado y en donde: PG es un grupo protector amino adecuado; L2 es un grupo saliente adecuado. Rz es un grupo protector carboxilato adecuado; Rx y RY son independientemente hidrógeno o Ci~6 alifático sustituido opcionalmente, o: Rx y RY se toman juntos' para- formar un anillo de 5-7 miembros sustituido opcionalmente ; R1 es un grupo Ci_s alifático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con hasta 2 grupos seleccionados independientemente de -OR o -C1- 3 haloalquilo ; cada R es independientemente hidrógeno o Ci_4 alifático; y R3 es hidrógeno, C1-3 alifático, flúor, o cloro . 22. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8 y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 23. La composición según la reivindicación 22, en donde la composición comprende además comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o anti-proliferativos , un agente anti-inflamatorio , un agente inmunomodulador o inmuno supre s or , un agente para el tratamiento de un trastorno neurológico, un agente para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos óseo destructivos, un agente para el tratamiento de una enfermedad hepática, un agente anti-viral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes, o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia . 24. Un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa- ERK1 o ERK2 en una muestra biológica, el método comprende poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición según la reivindicación 22; b) un compuesto según la reivindicación 1; o c) un compuesto según la reivindicación 8. 25. Un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa ERK1 o ERK2 en un paciente, el método comprende administrar al paciente: a) una composición según la reivindicación 22; b) un compuesto según la reivindicación 1; o c) un compuesto según la reivindicación 8. 26. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno, en un paciente que necesita del mismo, seleccionado de un trastorno proliferativo , un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, que una condición asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno provocado inmunológicamente , o un trastorno óseo, que comprende el paso de administrar al paciente: a) una composición según la reivindicación 22; b) un compuesto según la reivindicación 1; o c) un compuesto según la reivindicación 8. 27. El método según la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno, o condición es un cáncer seleccionado de mama, ovárico, cervical, prostético, testicular, del tracto genitourinario, esofágico, laríngeo, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma , pulmonar, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, óseo, de colon, adenoma, pancreático, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de las vías biliares, carcinoma renal, trastornos mieloideos, trastornos linfoideos, de Hodgkin, de células pilosas, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de labios, de lengua, bucal, de la faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, rectal, cerebral y del sistema nervioso central, o leucemia. 28. el método según la reivindicación 27, en donde la enfermedad, trastorno, o condición es melanoma o un cáncer seleccionaron de mama, colon, o pancreático . 29. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R1 es isopropilo o 2-butilo, en donde R1 se sustituye opcionalmente con un -OH; R2 es H o Cl; m es 1 ; y R3 es Cl o metilo. 30. El compuesto según la reivindicación 18, en donde R1 es isopropilo o 2-butilo, en donde R1 se sustituye opcionalmente con un -OH. 31. El compuesto según la reivindicación 18, en donde R3 es Cl o metilo. i 32. El compuesto según la reivindicación 18, en donde L2 es I, Br, Cl o ácido borónico. 33. El compuesto según la reivindicación 18, en donde R1 es isopropilo o 2-butilo, en donde R1 se sustituye opcionalmente con un -OH; R3 es Cl o metilo y L2 es I, Br, Cl o ácido borónico.