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MXPA06012439A - Implantes intraoculares de liberacion sostenida que comprenden macromoleculas y metodos relacionados. - Google Patents

Implantes intraoculares de liberacion sostenida que comprenden macromoleculas y metodos relacionados.

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Publication number
MXPA06012439A
MXPA06012439A MXPA06012439A MXPA06012439A MXPA06012439A MX PA06012439 A MXPA06012439 A MX PA06012439A MX PA06012439 A MXPA06012439 A MX PA06012439A MX PA06012439 A MXPA06012439 A MX PA06012439A MX PA06012439 A MXPA06012439 A MX PA06012439A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
eye
therapeutic
therapeutic agent
drug delivery
implant
Prior art date
Application number
MXPA06012439A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick M Hughes
Scott M Whitcup
Thomas C Malone
Lon T Spada
Wendy M Blanda
Gerald W Devries
Jeffrey L Edelman
Peter Baciu
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of MXPA06012439A publication Critical patent/MXPA06012439A/es

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Abstract

Se describen los sistemas de distribucion de farmaco intraoculares, biocompatibles que incluyen un agente terapeutico macromolecular no neurotoxico y un componente polimerico en la forma de un implante, una microparticula, una pluralidad de implantes o microparticulas, y combinaciones de los mismos. El agente terapeutico macromolecular es liberado en una forma biologicamente activo, como ejemplo, el agente terapeutico puede conservar su estructura tridimensional cuando es liberado dentro de un ojo de un paciente, o el agente terapeutico puede tener una estructura tridimensional alterada pero conserva su actividad terapeutica. El agente terapeutico puede ser seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-angiogenesis, agentes para el tratamiento de la hemorragia ocular, agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores del factor del crecimiento (tales como inhibidores de VEGF), factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos, aptameros de oligonucleotido, moleculas de siRNA y antibioticos. Los implantes pueden ser colocados en un ojo para tratar o reducir la aparicion de una o mas condiciones oculares, tales como el dano retinal, incluyendo el glaucoma y vitreoretinopatia proliferativa entre otras.

Description

dispositivos de implante ocular elaborados de alcohol polivinílico, y usados para distribución de un agente terapéutico a un ojo de una manera controlada y sostenida. Los implantes pueden ser colocados subconjuntivamente o intravitrealmente en un ojo. Los implantes biocompatibles para la colocación en el ojo, han sido también descritos en un número de patentes, tales como las patentes de los Estados Unidos No. 4,521,210; 4,853,224; 4,997,652; 5,164,188; 5,443,505; 5,501,856; 5,766,242; 5,824,072; 5,869,079; 6,074/661; 6,331,313; 6,369,116 y 6,699,493. La Publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040170665 (Donovan) describe los implantes que incluyen una neurotoxina clostridial. Sería ventajoso proporcionar los sistemas de distribución de fármacos de implante ocular, tales como implantes intraoculares , y los métodos de uso de tales sistemas, que sean capaces de liberar un agente terapéutico macromolecular a una velocidad sostenida o controlada por periodos prolongados de tiempo, y en cantidades con pocos o con ausencia de efectos colaterales negativos. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona los nuevos sistemas de administración de fármacos, y los métodos para elaborar y utilizar tales sistemas, para la liberación extendida o prolongada del fármaco dentro de un ojo, por ejemplo, para lograr uno o más de los efectos terapéuticos deseados. Los sistemas de distribución de fármacos están en la forma de implantes o elementos implante, o micropartículas que pueden ser colocadas en un ojo. Los presentes sistemas y los métodos proporcionan ventajosamente tiempos de liberación prolongada de uno o más agentes terapéuticos macromoleculares . De este modo, el paciente en cuyo ojo ha sido colocado el sistema, recibe una cantidad terapéutica de un agente por un periodo de tiempo prolongado o extendido, sin requerir administraciones adicionales del agente. Por ejemplo, el implante tiene un nivel sustancialmente constante de agentes terapéuticamente activo disponible para el tratamiento consistente del ojo en un periodo relativamente prolongado de tiempo, por ejemplo, del orden de al menos una semana, tal como entre aproximadamente una semana y aproximadamente veinte meses después de recibir un implante. Tales tiempos de liberación sostenida, facilitan la obtención de resultados de tratamiento útiles al tiempo que reducen los problemas asociados con las técnicas existentes. Los sistemas de liberación de fármacos intraoculares de acuerdo con la descripción en la presente, comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado con el componente terapéutico. El componente terapéutico comprende una macromolécula no tóxica, y el componente de sostenimiento de liberación del fármaco comprende un polímero biodegradable, un polímero no biodegradable, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el sistema de distribución de fármaco intraocular de liberación sostenida comprende un componente terapéutico que comprende un agente terapéutico tipo macromolécula, no neurotóxico; y componente polimérico asociado con el componente terapéutico para permitir que el componente terapéutico sea liberado hacia el interior de un ojo de un individuo por al menos aproximadamente una semana después de que el sistema de distribución del fármaco ha sido colocado en el ojo. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico de los presentes sistemas, puede comprender, consistir esencialmente de o consistir enteramente de, agentes antibacterianos, agentes anti-angiogénicos , agentes antiinflamatorios, agentes neuroprotectores , factores de crecimiento, inhibidores de factores de crecimiento, citocinas, agentes reductores de la presión ocular, agentes terapéuticos de hemorragia ocular, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el componente terapéutico puede comprender, o consistir esencialmente de, o consistir de, un agente terapéutico seleccionado de un grupo que consiste de péptidos, proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, y ácidos nucleicos. Más específicamente, el sistema de distribución del fármaco puede comprender ácido ribonucleico de interferencia cortos, (siR As) , aptámeros de oligonucleótidos , VEGF o inhibidores de urocinasa. Algunos ejemplos específicos incluyen una o más de los siguientes: ácido hialurónico, hialuronidasa, tales como vitrasa, (compuesto de tratamiento de la hemorragia ocular) , ranibizumab, pegatanib, tales como Macugen (inhibidores de VEGF), rapamicina y ciclosporina . Venta osamente, el agente terapéutico es liberado en una forma biológicamente activa cuando el implante es colocado en un ojo. El componente polimérico de la presente invención puede comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de ácido poliláctico (PLA) , ácido poli-glicólico (PGA) , poli-láctico-co-glicólico (PLGA) , poliésteres, poli (ortoéster) , poli ( fosfatina) , poli(éster de fosfato), policaprolactonas , gelatina, colágeno, derivados de los mismos y combinaciones de los mismos. Un método para elaborar un sistema de la presente invención involucra o mezclar el copolímero terapéutico con el componente polimérico en forma de una mezcla. La mezcla puede ser luego extruida o comprimida para formar una composición base. La composición simple puede ser luego procesada para formar partes individuales o micropartículas adecuadas para la colocación en un ojo de un paciente. Los implantes pueden ser colocados en una región ocular para tratar una variedad de condiciones oculares, tales como tratamiento, prevención o reducción de al menos un síntoma asociado con el glaucoma, las condiciones oculares relacionadas a actividad excitatoria o activación del receptor de glutamato. La colocación de los implantes puede ser a través de implantación quirúrgica, o a través del uso de un dispositivo de distribución que administra el implante vía una aguja o catéter. Los implantes pueden tratar efectivamente las condiciones asociadas con la neovascularización del ojo, tales como la retina. El componente terapéutico puede ser liberado a velocidades controladas o predeterminadas , cuando el implante es colocado en el ojo. Tales velocidades pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.003 microgramos/día hasta aproximadamente 5000 microgramos/día. Los equipos de acuerdo con la presente invención pueden comprender uno o más de los sistemas presentes, y las instrucciones para el uso de los mismos. Por ejemplo, las instrucciones pueden explicar cómo administrar los implantes a un paciente, y los tipos de condiciones que pueden ser tratados con los sistemas . Todas y cada una de las características descritas aquí y cada una de las combinaciones de dos o más de tales características, es inducida dentro del alcance de la presente invención, con la condición de que las características incluidas en tal combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características puede ser específicamente excluida de cualquier modalidad de la presente invención. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se describen en la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones, particularmente cuando se considera en conjunto con los dibujos anexos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una gráfica que ilustra la absorbancia versus concentración para la albúmina sérica bovina (BSA) con un reactivo de coomasie. La figura 2 es una gráfica de velocidad de liberación para BSA en un medio de liberación salina amortiguada con fosfato, pH 7.4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe en la presente, la administración controlada y sostenida de uno o más agentes terapéuticos a través del uso de uno o más sistemas de distribución de fármacos intraoculares , tales como los implantes intraoculares o partículas poliméricas, pueden tratar eficientemente una o más condiciones oculares indeseables. Los presentes sistemas de distribución de fármacos comprenden una composición polimérica farmacéuticamente aceptable y son formulados para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos en un periodo prolongado de tiempo, tal como por más de una semana, y en ciertas modalidades por un periodo de tiempo de un año o más. En otras palabras, los sistemas de distribución de fármacos actuales un componente polimérico y un terapéutico. Como se describe en la presente, el componente polimérico puede comprender uno o más polímeros biodegradables, uno o más copolímeros biodegradables, uno o más polímeros no degradables, y uno o más copolímeros no biodegradables, y combinaciones de los mismos . El componente polimérico puede ser entendido como un componente de liberación sostenida del fármaco. El componente terapéutico de los presentes sistemas de distribución de fármacos, comprenden uno o más agentes terapéuticos tipo macromolécula . De este modo, puede entenderse que el componente terapéutico incluye un agente terapéutico diferente de los compuestos químicos pequeños. Los ejemplos de agentes terapéuticos de macromolécula adecuados incluyen péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, anticuerpos y fragmentos de anticuerpo. Por ejemplo, el componente terapéutico de los presentes sistemas de administración de fármacos puede comprender, consistir esencialmente de o consistir completamente de, uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de compuestos anti-angiogénesis , compuestos de tratamientos de hemorragia ocular, agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores del factor de crecimiento (por ejemplo, inhibidores de VEGF) , factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos, aptámeros de oligonucleótido, moléculas de ácido ribonucleico de interferencia pequeña (siR A) y antibióticos. Los presentes sistemas son efectivos para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva del agente o agentes directamente a una región del ojo para tratar, prevenir y/o reducir uno o más síntomas de una o más condiciones oculares indeseables . De este modo, con una administración simple, los agentes terapéuticos serán hechos disponibles en el sitio donde éstos son necesarios y serán mantenidos a concentraciones efectivas por un periodo prolongado de tiempo, en vez de someter al paciente a inyecciones repetidas o, en el caso de las gotas auto-administradas, el tratamiento inefectivo únicamente con explosiones limitadas de exposición al agente o agentes activos o, en el caso de la administración sistémica, la exposición sistémica más alta y los efectos colaterales concomitantes o, en el caso de la dosis de liberación no sostenida, concentraciones titulares transitorias, altas, potencialmente tóxicas, asociadas con la dosificación de liberación no sostenida, pulsada. Un sistema de distribución de fármaco intraocular, de liberación sostenida de acuerdo con la presente descripción, comprende un componente terapéutico y un componente polimérico asociado con el componente terapéutico para permitir que el componente terapéutico sea liberado hacia el interior de un ojo de un individuo por al menos aproximadamente una semana después de que el sistema de distribución del fármaco es colocado en el ojo. En ciertas modalidades descritas en la presente, el componente terapéutico puede ser liberado por al menos aproximadamente noventa días después de la colocación en un ojo, y puede incluso ser liberado por al menos aproximadamente un año después de la colocación en el ojo. Los presentes sistemas de la administración de fármacos pueden proporcionar la distribución dirigida de los agentes terapéuticos tipo macromolécula a los tejidos intraoculares , tales como la retina, al tiempo que se superan los problemas asociados con los métodos convencionales de distribución de fármacos, tales como la inyección intraocular de las composiciones de liberación no sostenida. El componente terapéutico de los presentes sistemas de administración de fármacos, comprenden un agente terapéutico macromolecular no neurotóxico. Por ejemplo, el componente terapéutico comprende un agente terapéutico macromolecular diferente de una neurotoxina de Clostridium botulitinum, como se describe en la Publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040170665 (Donovan) . Los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden incluir uno o más agentes que son efectivos en reducir la inflamación, reducir o prevenir la angiogénesis o la neovascularización, reducir o prevenir el crecimiento tumoral, reducir la presión intraocular, proteger las células, tales como las neuronas retínales, reducir la excitotoxicidad, reducir la infección, reducir la hemorragia. El agente terapéutico puede ser citotóxico dependiendo de la condición de que se trate. Además, el componente terapéutico puede comprender una macromolécula neurotóxica, tal como una neurotoxina de botulinum, en combinación con el agente terapéutico, macromolecular no neurotóxico discutido anteriormente. Además, el componente terapéutico puede comprender un compuesto químico pequeño, en combinación con las presentes macromoléculas . Por ejemplo, un sistema de distribución de fármaco puede incluir un compuesto químico pequeño, tal como acetato de anecortave, ketorolaco trometamina (tal como Acular), gatiloxacina, ofloxacina, epinastina, y similares, en combinación con un agente terapéutico macromolecular, no neurotoxina. DEFINICIONES Para los propósitos de esta descripción, se usan los siguientes términos como son definidos en esta sección, a no ser que el contexto de la palabra indique un significado diferente. i Como se utiliza en la presente, un "sistema de distribución de fármaco intraocular" se refiere a un dispositivo de elementos que es estructurado, ajustado a tamaño o de otro modo configurado para ser colocado en un ojo. En los presentes sistemas de distribución de fármacos son en general biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no provocan efectos colaterales adversos inaceptables o indeseables. Los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden ser colocados en un ojo sin perturbar la visión del ojo. Los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden estar en la forma de una pluralidad de partículas, tales como micropartículas , o pueden estar en la forma de implantes, los cuales son de tamaño más grande que las presentes partículas. Como se utiliza en la presente, un "componente terapéutico" se refiere a una porción de un sistema de distribución de fármaco que comprende uno o más agentes terapéuticos, ingredientes activos, o sustancias utilizadas para tratar una condición médica del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o puede ser ventajosamente distribuido a todo lo largo del implante o las partículas . Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son típicamente oftálmicamente aceptables, y son proporcionados en una forma que no provoca reacciones adversas cuando el implante es colocado en un ojo. Como se discute en la presente, los agentes terapéuticos pueden ser liberados de los sistemas de distribución de fármacos, en una forma biológica activa. Por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden conservan su estructura tridimensional cuando son liberados del sistema hacia un ojo.
Como se utiliza en la presente, "componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a una porción del sistema de distribución de fármaco, que es efectiva en proporcionar una liberación sostenida de los agentes terapéuticos de los sistemas. Un componente de liberación sostenida de fármaco puede ser una matriz polimérica biodegradable, o puede ser un recubrimiento que cubre una porción de núcleo de un implante que comprende un componente terapéutico. Como se utiliza en la presente, "asociado con" significa mezclado con, dispersado con, acoplado a, que cubre o que rodea. Como se utiliza en la presente, una "región ocular" o "sitio ocular" se refiere en general a un área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y que incluye en general, pero no está limitado a, cualesquiera tejidos funcionales (por ejemplo, para la visión) , o estructurales encontrados en el globo ocular, o los tejidos o capas celulares, que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de las áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vitrea, la coroides, el espacio supracoloidal , el espacio subretinal, la conjuntiva, el espacio subconjuntival , el espacio epiesclerótico, el espacio intracorneal , el espacio epicorneal, la esclerótica, el par plano, las regiones avasculares quirúrgicamente inducidas, la mácula y la retina. Como se utiliza en la presente, una "condición ocular" es una enfermedad, trastorno o condición que afecta o involucra el ojo o una de las partes, o las regiones del ojo. Hablando ampliamente, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuos rectos) y la porción del nervio óptico que está dentro o adyacente al globo ocular . Una condición ocular anterior es una enfermedad, trastorno o condición que afecta o que involucra una región o sitio ocular anterior (por ejemplo, el frente del ojo) tal como un músculo periocular, un párpado del ojo o un tejido del globo ocular o fluido que está localizado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o los músculos ciliares. De este modo, una condición ocular anterior afecta principalmente o involucra la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás del iris pero enfrente de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o que inervan una región ocular anterior. De este modo, una condición ocular anterior puede incluir una enfermedad, trastorno o condición, tal como por ejemplo, afacia; pseudoafacia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades cornéales, úlcera corneal; síndromes del ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción de los conductos lagrimales; miopía; presbiopía; trastornos de las pupilas; trastornos refractarios y estrabismo. Se puede considerar que el glaucoma es una condición ocular anterior debido a que una meta clínica del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (por ejemplo, reducir la presión intraocular) . Una condición ocular posterior es una enfermedad, de trastornos o condición que afecta o involucra principalmente una región o sitio ocular posterior tal como la coroides o la esclerosis (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cuerpo vitreo, la cámara vitrea, la retina, el epitelio pigmentado retinal, la membrana de Bruch, el nervio óptico (por ejemplo, el disco óptico) , y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o que inervan una región o sitio ocular posterior . De este modo, una condición ocular posterior puede incluir una enfermedad, trastorno o condición tal como por ejemplo, neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal, uveitis diabética; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones por hongos, o provocadas por virus; degeneración macular, tal como la degeneración macular aguda; degeneración macular relacionada a la edad, no exudativa, y degeneración macular relacionada a la edad, exudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trauma ocular que afecta un sitio o posición ocular posterior; tumores oculares; trastornos retínales, tales como oclusión central de la vena retinal; retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa, vitreorretinopatía proliferativa) (PVR) , enfermedad oclusiva arterial o retinal, desprendimiento retinal, enfermedad retinal uveítica; oftalmía simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) ; difusión uveal; condición ocular posterior provocada por o influenciada por un tratamiento con láser ocular; condiciones oculares posteriores provocadas o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epirretinal, oclusión de la vena de la rama retinal, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal diabética no retinopática, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma puede ser considerado una condición ocular posterior debido a que la meta terapéutica es prevenir la pérdida de o reducir la aparición de pérdida de la visión debido al daño a o la pérdida de las células retínales o las células del nervio óptico (por ejemplo, neuroprotección) . El término "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y en donde la erosión del polímero o polímeros sobre el tiempo ocurre concurrente . con o subsecuente a la liberación del agente terapéutico. Específicamente, los hidrogeles tales como la metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través del hinchamiento del polímero, son específicamente excluidos del término "polímero biodegradable" . Los términos biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y son utilizados intercambiablemente en la presente. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. El término "tratar" o "tratamiento" como se utilizan en la presente, se refiere a la reducción o resolución o prevención de una condición ocular, daño ocular o a la promoción del sanado del tejido ocular dañado o deteriorado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere al nivel o cantidad el agente, necesario para tratar una condición ocular, o reducir o prevenir el daño o deterioro ocular sin provocar efectos colaterales negativos o adversos significativos al ojo o una región del ojo. Los sistemas de distribución de fármacos intraoculares han sido desarrollados, los cuales pueden liberar cargas de fármaco en diversos periodos de tiempo. Estos sistemas, los cuales cuando son colocados dentro de un ojo o de un individuo, tal como el cuerpo vitreo de un ojo, proporciona niveles terapéuticos de un agente terapéutico macromolecular o periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, por aproximadamente una semana o más) . En ciertas modalidades, el agente terapéutico macromolecular se selecciona del grupo que consiste de compuestos anti-angiogénesis , compuestos para el tratamiento de la hemorragia ocular, agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores del factor del crecimiento (por ejemplo, VGF) , factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos, aptámeros de oligonucleótidos , moléculas de siRNA y antibióticos. Los sistemas descritos son efectivos en el tratamiento de las condiciones oculares, tales como las condiciones oculares posteriores, tales como los glaucomas y la neovascularizacion, y en general que mejoran o que mantienen la visión en un ojo. Como se discute en la presente, el componente polimérico de los sistemas actuales puede comprender un polímero biodegradable . En ciertas modalidades, el componente terapéutico está asociado con el componente polímero como una pluralidad de partículas biodegradables . Tales partículas son más pequeñas que los implantes descritos en la presente, y pueden variar en forma. Por ejemplo, ciertas modalidades de la presente invención utilizan partículas sustancialmente esféricas. Otras modalidades pueden utilizar partículas aleatoriamente configuradas, tales como partículas que tienen una o más superficies planas. El sistema de distribución de fármaco puede comprender una población de tales partículas con una distribución de tamaño predeterminada. Por ejemplo, una porción mayor de la población puede comprender partículas que tienen una medición de diámetro deseada. En otras modalidades, el componente terapéutico está asociado con el componente polimérico como un implante biodegradable . En una modalidad de la presente invención, un implante intraocular comprende una matriz polimérica biodegradable. La matriz polimérica biodegradable es un tipo de un componente de liberación sostenida del fármaco. El implante intraocular biodegradable comprende un agente terapéutico asociado con la matriz polimérica biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad efectiva para sostener la liberación de una cantidad del agente terapéutico por un tiempo mayor de aproximadamente una semana desde el tiempo en el cual el implante es colocado en la región ocular o en el sitio ocular, tal como el cuerpo vitreo de un ojo. En ciertas modalidades, el agente terapéutico macromolecular de los presentes sistemas de distribución de fármaco, se selecciona del grupo que consiste de agentes antibacterianos, agentes anti-angiogénicos , agentes anti-inflamatorios, agentes neuroprotectores , inhibidores del factor de crecimiento, tales como los inhibidores de VEGF, factores de crecimiento, citocinas, agentes reductores de la presión intraocular, agentes terapéuticos de la hemorragia ocular y similares. El agente terapéutico puede ser cualquier macromolécula anti-angiogénica, cualquier macromolécula para el tratamiento de la hemorragia ocular, cualquier macromolécula anti-inflamatoria no esteroide, cualquier inhibidor de VEGF, cualquier factor de crecimiento, cualquier citocina, o cualquier antibiótico que pueda ser identificado y/o obtenido utilizando selección química y técnicas de síntesis rutinas. Por ejemplo, el agente terapéutico macromolecular puede ser seleccionado del grupo que consiste de los péptidos, proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo y ácidos nucleicos. Algunos ejemplos incluyen hialuronidasa (compuesto para el tratamiento de la hemorragia ocular) , ranibizumab, pegaptanib ( acugen) , (inhibidores de VEGF) , rapamacina y ciclosporina . En ciertas modalidades, el componente terapéutico de los presentes sistemas de distribución de fármacos comprende un ácido ribonucleico de interferencia corto o pequeño (siRNA) o un aptámero oligonucleotídico . Por ejemplo, y en algunas modalidades preferidas, el siRNA tiene una secuencia nucleotídica que es efectiva para inhibir la producción celular del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o receptores de VEGF.
El VEGF es un mitógeno de células endoteliales (Connolly D.T., et al., Tumor vascular permeability factor stimulates endotelial cell growth and angiogenesis. J. Clin. Invest. 84 : 1470-1478 ( 1989 ) ) , que a través del enlace con su receptor, VEGFR juega un papel importante en el crecimiento y mantenimiento de las células endoteliales vasculares y en desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos (Aiello L.P., et al., Vascular endotelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders, New Engl . J. Med. 331 : 1480-1487 ( 1994 ) ) . Actualmente, la familia de receptores de VEGF se cree que consiste de tres tipos de receptores, VEGFR.1 (Fit-1 ) , VEGFR- 2 (KDR/Flk-1 ) y VEGFR- 3 (Fit-4 ) , todos los cuales pertenecen a la superfamilia de cinasas de tirosina tipo receptor (Mustonen T. et al., Endothelial receptor tyrosine kinases involved in angiogenesis, J. Cell. Biol . 129 : 895- 898 ( 1995 ) . Entre estos receptores, VEGFR- 1 parece enlazarse más fuertemente a VEGF, VEGFR-2 parece enlazarse más débilmente que VEGFR- 1 , y VEGFR- 3 muestra esencialmente ausencia de enlace, aunque éste si se enlaza a otros miembros de la familia de VEGF. El dominio de tirosina-cinasa de VEGFR- 1 , aunque es mucho más débil que aquel de VEGFR-2 , transluce señales para las células endoteliales. De este modo, VEGF es una sustancia que estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. El desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, la neovascularización o la angiogénesis , en el ojo, se cree que provocan pérdida de la visión en la degeneración macular húmeda y otras condiciones oculares, incluyendo el edema. Los sistemas de distribución de fármaco de liberación sostenida que incluyen moléculas de siRNA activas, pueden liberar cantidades efectivas de las moléculas de siRNA activas que se asocian con un complejo de ribonucleasa (RISC) en células objetivo para inhibir la producción de una proteína objetivo, tal como VEGF o receptores de VEGF. El siRNA de los presentes sistemas pueden ser moléculas de RNA de doble o de una sola hebra, y pueden tener una longitud menor de aproximadamente 50 nucleótidos. En ciertas modalidades, los sistemas pueden comprender un siRNA que tiene una estructura en forma de horquilla, y de este modo puede entenderse que sea un RNA de horquilla corta (shRNA) , como es disponible de InvivoGen (San Diego, CA) . Algunos siRNAs que son utilizados en los presentes sistemas inhiben preferentemente la producción de VEGF o los receptores de VEGF en comparación a otras proteínas celulares . En ciertas modalidades, los siRNAs pueden inhibir la producción de VEGF o VEGFR por al menos 50%, preferentemente por al menos 60%, y más preferentemente por aproximadamente 70% o más. De este modo, estos siRNAs tienen secuencias nucleotídicas que son efectivas en la provisión de estos intervalos deseados de inhibición.
La secuencia nucleotídica de la isoforma de VEGF humana, VEGF 165 es identificada como la SEQ ID No. : 1 siguiente. La secuencia nucleotídica tiene un número de acceso de GenBank AB021221. atgaactttctgctgtcttgggtgcattggagccttgccttgctgctctacctccac catgccaagtggtcccaggctgcacccatggcagaaggaggagggcagaatcatcacgaagt ggtgaagttcatggatgtctatcagcgcagctactgccatccaatcgagaccctggtggaca tcttccaggagtaccctgatgagatcgagtacatcttcaagccatcctgtgtgcccctgatg cgatgcgggggctgctgcaatgacgagggcctggagtgtgtgcccactgaggagtccaacat caccatgcagattatgcggatcaaacctcaccaaggccagcacataggagagatgagcttcc tacagcacaacaaatgtgaatgcagaccaaagaaagatagagcaagacaagaaaatccctgt gggccttgctcagagcggagaaagcatttgtttgtacaagatccgcagacgtgtaaatgttc ctgcaaaaacacagactcgcgttgcaaggcgaggcagcttgagttaaacgaacgtacttgca gatgtgacaagccgaggcggtga (SEQ ID No:l) La secuencia nucleotídica de la VEGFR2 humana es identificada como la SEQ ID No . : 2 siguiente. La secuencia nucleotídica tiene un número de acceso de GenBank AF063658. atggagagcaaggtgctgctggccgtcgccctgtggctctgcgtggagacccgggcc gcctctgtgggtttgcctagtgtttctcttgatctgcccaggctcagcatacaaaaagacat acttacaattaaggctaatacaactcttcaaattacttgcaggggacagagggacttggact ggctttggcccaataatcagagtggcagtgagcaaagggtggaggtgactgagtgcagcgat ggcctcttctgtaagacactcacaattccaaaagtgatcggaaatgacactggagcctacaa gtgcttctaccgggaaactgacttggcctcggtcatttatgtctatgttcaagattacagat ctccatttattgcttctgttagtgaccaacatggagtcgtgtacattactgagaacaaaaac aaaactgtggtgattccatgtctcgggtccatttcaaatctcaacgtgtcactttgtgcaag atacccagaaaagagatttgttcctgatggtaacagaatttcctgggacagcaagaagggct ttactattcccagctacatgatcagctatgctggcatggtcttctgtgaagcaaaaattaat gatgaaagttaccagtctattatgtacatagttgtcgttgtagggtataggatttatgatgt ggttctgagtccgtctcatggaattgaactatctgttggagaaaagcttgtcttaaattgta cagcaagaactgaactaaatgtggggattgacttcaactgggaatacccttcttcgaagcat cagcataagaaacttgtaaaccgagacctaaaaacccagtctgggagtgagatgaagaaatt tttgagcaccttaactatagatggtgtaacccggagtgaccaaggattgtacacctgtgcag catccagtgggctgatgaccaagaagaacagcacatttgtcagggtccatgaaaaacctttt gttgcttttggaagtggcatggaatctctggtggaagccacggtgggggagcgtgtcagaat ccctgcgaagtaccttggttacccacccccagaaataaaatggtataaaaatggaatacccc ttgagtccaatcacacaattaaagcggggcatgtactgacgattatggaagtgagtgaaaga gacacaggaaattacactgtcatccttaccaatcccatttcaaaggagaagcagagccatgt ggtctctctggttgtgtatgtcccaccccagattggtgagaaatctctaatctctcctgtgg attcctaccagtacggcaccactcaaacgctgacatgtacggtctatgccattcctcccccg catcacatccactggtattggcagttggaggaagagtgcgccaacgagcccagccaagctgt ctcagtgacaaacccatacccttgtgaagaatggagaagtgtggaggacttccagggaggaa ataaaattgaagttaataaaaatcaatttgctctaattgaaggaaaaaacaaaactgtaagt acccttgttatccaagcggcaaatgtgtcagctttgtacaaatgtgaagcggtcaacaaagt cgggagaggagagagggtgatctccttccacgtgaccaggggtcctgaaa tac ttgcaac ctgacatgcagcccactgagcaggagagcgtgtctttgtggtgcactgcagacagatctacg tttgagaacctcacatggtacaagcttggcccacagcctctgccaatccatgtgggagagtt gcccacacctgtttgcaagaacttggatactctttggaaattgaatgccaccatgttctcta atagcacaaatgacattttgatcatggagcttaagaatgcatccttgcaggaccaaggagac tatgtctgccttgctcaagacaggaagaccaagaaaagacattgcgtggtcaggcagctcac agtcctagagcgtgtggcacccacgatcacaggaaacctggagaatcagacgacaagtattg gggaaagcatcgaagtctcatgcacggcatctgggaatccccctccacagatcatgtggttt aaagataatgagacccttgtagaagactcaggcattgtattgaaggatgggaaccggaacct cactatccgcagagtgaggaaggaggacgaaggcctctacacctgccaggcatgcagtgttc ttggctgtgcaaaagtggaggcatttttcataatagaaggtgcccaggaaaagacgaacttg gaaatcattattctagtaggcacggcggtgattgccatgttcttctggctacttcttgtcat catcctacggaccgttaagcgggccaatggaggggaactgaagacaggctacttgtccatcg tcatggatccagatgaactcccattggatgaacattgtgaacgactgccttatgatgccagc aaatgggaattccccagagaccggctgaagctaggtaagcctcttggccgtggtgcctttgg ccaagtgattgaagcagatgcctttggaattgacaagacagcaacttgcaggacagtagcag tcaaaatgttgaaagaaggagcaacacacagtgagcatcgagctctcatgtctgaactcaag atcctcattcatattggtcaccatctcaatgtggtcaaccttctaggtgcctgtaccaagcc aggagggccactcatggtgattgtggaattctgcaaatttggaaacctgtccacttacctga ggagcaagagaaatgaatttgtcccctacaagaccaaaggggcacgattccgtcaagggaaa gactacgttggagcaatccctgtggatctgaaacggcgcttggacagcatcaccagtagcca gagctcagccagctctggatttgtggaggagaagtccctcagtgatgtagaagaagaggaag ctcctgaagatctgtataaggacttcctgaccttggagcatctcatctgttacagcttccaa gtggctaagggcatggagttcttggcatcgcgaaagtgtatccacagggacctggcggcacg aaatatcctcttatcggagaagaacgtggttaaaatctgtgactttggcttggcccgggata tttataaagatccagattatgtcagaaaaggagatgctcgcctccctttgaaatggatggcc ccagaaacaatttttgacagagtgtacacaatccagagtgacgtctggtcttttggtgtttt gctgtgggaaatattttccttaggtgcttctccatatcctggggtaaagattgatgaagaat tttgtaggcgattgaaagaaggaactagaatgagggcccctgattatactacaccagaaatg taccagaccatgctggactgctggcacggggagcccagtcagagacccacgttttcagagtt ggtggaacatttgggaaatctcttgcaagctaatgctcagcaggatggcaaagaetacattg ttcttccgatatcagagactttgagcatggaagaggattctggactctctctgcctacetea cctgtttcctgtatggaggaggaggaagtatgtgaccccaaattccáttatgacaacacagc aggaatcagtcagtatctgcagaacagtaagcgaaagagccggcctgtgagtgtaaaaacat ttgaagatatcccgttagaagaaccagaagtaaaagtaatcccagatgacaaccagacggac agtggtatggttcttgcctcagaagagctgaaaactttggaagacagaaccaaattatctcc atcttttggtggaatggtgcccagcaaaagcagggagtctgtggcatctgaaggctcaaacc agacaagcggctaccagtccggatatcactccgatgacacagacaccaccgtgtactccagt gaggaagcagaacttttaaagctgatagagattggagtgcaaaccggtagcacagcccagat tctccagcctgactcggggaccacactgagctctcctcctgtttaa (SEQ ID N0:2) Un ejemplo específico de un siRNA útil es disponible de Acuity Pharmaceuticals (Pennsylvania) o Avecia Biotechnology bajo el nombre Cand5 . Cand5 es un agente terapéutico que esencialmente silencia los genes que producen VEGF. De este modo, los sistemas de distribución de fármacos que incluyen un siRNA, selectiva para VEGF pueden prevenir o reducir la producción de VEGF en un paciente en necesidad del mismo. La secuencia nucleotídica de Cand5 es: La secuencia nucleotídica 5 ' a 3 ' de la hebra en sentido de Cand5 es identificada en la SEQ ID No. : 3 . ACCUCACCAAGGCCAGCACdTdT ( SEQ ID No . : 3 ) La secuencia nucleotídica 5 ' a 3 ' de la hebra antisentido de Cand5 es identificada en la SEQ ID No.: 4 siguiente . GUGCUGGCCUUGGUGAGGUdTdT (SEQ ID No . : 4) Otro ejemplo más de un si NA útil es disponible de Sima Therapeutics (Colorado) bajo el nombre Sirna-027. Sirna-027 es un RNA de interferencia corto, químicamente modificado (siRNA) que se dirige al receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1) . Algunos ejemplos adicionales de moléculas de ácido nucleico que modulan la síntesis, expresión y/o estabilidad de un RNA que codifica para uno o más receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, se describen en la patente de los Estados Unidos No. 6,818,447 (Paveo). La secuencia nucleotídica de Sirna-027 es: De este modo, los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden comprender un inhibidor de VEGF o de VEGFR que incluye un siRNA que tiene una secuencia nucleotídica que es sustancialmente idéntica a la secuencia nucleotídica de Cand5 o Sirna 127, identificada anteriormente. Por ejemplo, la secuencia nucleotídica de un siRNA puede tener al menos aproximadamente 80% de homología secuencial a la secuencia nucleotídica de los siRNAs de Cand5 o Sirna-027. Preferentemente, el siRNA tiene una homología de secuencia nucleotídica de al menos aproximadamente 90%, y más preferentemente al menos aproximadamente 95% de los siRNAs de Cand5 o Sirna-027. En otras modalidades, el siRNA puede tener una homología a VEGF o VEGFR que da como resultado la inhibición o reducción de la síntesis de VEGF o VEGFR. En otra modalidad más de los presentes sistemas de distribución de fármacos, el componente terapéutico comprende una proteína anti-angiogénica seleccionada del grupo que consiste de endostatina, angiostatina, tumstatina, factor derivado del epitelio pigmentario, y VEGF TRAP (Regeneron Pharmaceuticals , New York). El VEGF Trap es una proteína de fusión que contiene porciones de los dominios extracelulares de dos diferentes receptores de VEGF conectados a la región Fe (extremo C) de un anticuerpo humano. La preparación del VEGF Trap se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5, 844, 099. Otras modalidades de los presentes sistemas, pueden comprender un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de los anticuerpos anti-VEGF, anticuerpos anti-receptor de VEGF, anticuerpos anti-integrina, fragmentos terapéuticamente efectivos de los mismos, y combinaciones de los mismos. Los anticuerpos de los presentes sistemas incluyen fragmentos de anticuerpos, tales como los fragmentos Fab' , F(ab)2, FAbc, y Fv. Los fragmentos de anticuerpos pueden ser ya sea producidos por la modificación de los anticuerpos enteros o aquellos sintetizados de novo utilizando metodologías de DNA recombinantes , e incluye además los anticuerpos "humanizados" elaborados mediante técnicas ahora convencionales.
Un anticuerpo "se enlaza específicamente a" o "es inmunorreactivo con" una proteína cuando el anticuerpo reacciona en una función de enlace de la proteína. El enlace del anticuerpo a la proteína puede proporcionar una interferencia entre la proteína y su ligando o receptor, y de este modo la función mediada por una interacción proteína-receptor puede ser inhibida o reducida. Diversos métodos para determinar si una proteína o péptido es o no inmunorreactivo con un anticuerpo, son conocidos en la materia. Los ensayos métricos de inmunoquimioluminiscencia (ICMA) , los ensayos inmunosorbentes ligados a enzimas (ELISA) y los radioinmunoensayos (RIA) son algunos ejemplos. En ciertas modalidades específicas, los sistemas de distribución de fármacos actuales comprenden un anticuerpo monoclonal que interactúa con (por ejemplo se enlaza a) VEGF . Los anticuerpos monoclonales útiles en los presentes sistemas de distribución de fármacos, pueden ser obtenidos utilizando métodos rutinarios conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. En resumen, los animales tales como ratones, son inyectados con una proteína objetivo deseada o porciones de la misma tal como VEGF o VEGFR. La proteína objetivo es preferentemente acoplada a una proteína portadora. Los animales son reforzados con una o más inyecciones de proteína objetivo y son hiperinmunizados por un refuerzo intravenoso (IV) 3 días antes de la fusión. Las células del bazo provenientes de ratones son aisladas y son fusionadas mediante métodos estándares a las células de mieloma. Los hibridomas pueden ser seleccionados en medio estándar de hipoxantina/aminopterina/timina (HAT) , de acuerdo a los métodos estándares. Los hibridomas que secretan anticuerpos que reconocen la proteína objetivo, son identificados, cultivados y subclonados utilizando técnicas inmunológicas estándares. En ciertas modalidades de los presentes sistemas, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o anti-VEGFR es obtenido de ImClone Systems, Inc. ( Y, NY) . Por ejemplo, los presentes sistemas pueden incluir un anticuerpo disponible de ImClone Systems bajo el nombre IMC-18F1, o un anticuerpo bajo el nombre de IMC-1121 Fab. Otro fragmento de anticuerpo anti-VEGF que puede ser utilizado en los presentes sistemas de distribución de fármacos es producido por Genentech y Novartis bajo el nombre comercial Lucentis (ranibizumab) . Los presentes sistemas pueden también comprender un aptámero oligonucleótido que se enlaza a la forma de 165 aminoácidos de VEGF (VEGF 165) . Un ejemplo de un aptámero anti-VEGF útil está siendo producido por Eyetech Pharmaceuticals y Pfizer bajo el nombre comercial Macugen (pegaptanib sódico) . Además, o alternativamente, los presentes sistemas pueden comprender un péptido que inhibe una urocinasa. Por ejemplo, el péptido puede tener 8 aminoácidos y es efectivo para inhibir el activador de plasminógeno de urocinasa uPA. El activador de plasminógeno de urocinasa es a menudo observado como sobreexpresado en muchos tipos de cáncer humano. De este modo, los presentes sistemas que comprenden un inhibidor de urocinasa pueden tratar de manera efectiva el cáncer y la metástasis, así como reducir el crecimiento tumoral , tal como el crecimiento de tumores oculares. Un ejemplo de un inhibidor del péptido urocinasa es conocido como A6, el cual es derivado de una región de enlace al no receptor, de uPA e incluye los aminoácidos 136-143 de uPA. La secuencia de A6 es Ac-KPSSPPEE (SEQ ID No. : 5) . Algunos de los presentes sistemas pueden incluir una combinación de A6 y cisplatino, reduciendo efectivamente la neovascularización en el ojo. Los péptidos adicionales pueden tener secuencias de aminoácidos similares tales que los péptidos tienen una actividad inhibitoria similar como A6. Por ejemplo, los péptidos pueden tener sustituciones conservadoras de aminoácidos. Los péptidos que tienen al menos 80% de homología, y preferentemente, al menos aproximadamente 90% de homología a A6, pueden proporcionar la inhibición deseada de uPA. Los presentes sistemas pueden también comprender rapamicina (sirolimus) . La rapamicina es un péptido que funciona como un antibiótico, un agente inmunosupresor , y un agente anti-angiogénico . La rapamicina puede ser obtenida de A.G. Scientific, Inc. (San Diego, California) . Se ha encontrado que los efectos sinérgicos pueden ser logrados después del uso de un implante intraocular rapamicina. Puede entenderse que la rapamicina es un agente inmunosupresor, un agente anti-angiogénico, un agente citotóxico o combinaciones de los mismos . La fórmula química de la rapamicina es C5iH79NOi3 y tiene un peso molecular de 914 . 18 . La rapamicina ha sido asignada con el número de registro de CAS 53123 - 88 - 9 . Los sistemas de distribución de fármacos que contienen rapamicina pueden proporcionar tratamiento efectivo de una o más condiciones oculares, por interferencia con la respuesta inmune mediada por las células T, y/o provocando la apoptosis en ciertas poblaciones celulares del ojo. De este modo, los sistemas de distribución de fármacos que contienen rapamicina pueden proporcionar tratamiento efectivo de una o más condiciones oculares, tales como uveitis, degeneración macular incluyendo degeneración macular relacionada a la edad, y otras condiciones oculares posteriores . Se ha descubierto que mediante la incorporación de un péptido, tal como la rapamicina, dentro de los presentes sistemas, cantidades terapéuticamente efectivas de la rapamicina pueden ser proporcionadas en el interior de un ojo con efectos colaterales reducidos que pueden ser asociados con otras formas de distribución, incluyendo la inyección intravitreal de formulaciones líquidas y la distribución transesclerótica. Por ejemplo, los presentes sistemas pueden tener uno o más efectos colaterales reducidos, tales como una reducción en uno o más de los siguientes: niveles elevados de lípidos y colesterol, hipertensión, anemia, diarrea, comezón, acné, trombocitopenia y disminuciones en las plaquetas y en . la hemoglobina. Aunque estos efectos colaterales pueden ser comúnmente observados después de la administración sistemática de la rapamicina, uno o más de estos agentes colaterales pueden ser observados después de la administración ocular también. La publicación de patente de los Estados Unidos No. 2005/0064010 (Cooper et al.) describe la distribución transescleral agentes terapéuticos a tejidos oculares. Además, los implantes que contienen rapamicina pueden también estar en combinación con otros agentes antiinflamatorios, incluyendo los agentes anti-inflamatorios esteroides y no esteroides, otros agentes anti-angiogénicos , y otros agentes inmunosupresores . Tales terapias en combinación pueden ser logradas por la provisión de más de un tipo de agentes terapéuticos en los presentes sistemas de distribución de fármacos, mediante la administración de dos o más sistemas de administración que contienen dos o más tipos de agentes terapéuticos, o por administración de un sistema de fármaco que contiene rapamicina, con un líquido que contiene la composición oftálmica, que contiene uno o más agentes terapéuticos . Un procedimiento de terapia en combinación puede incluir la colocación de un sistema de distribución de fármacos de acuerdo con la descripción en la presente, que comprende rapamicina y dexametasona, dentro del cuerpo vitreo de un ojo. Un segundo procedimiento de terapia en combinación puede incluir la colocación de un sistema de distribución de fármaco, que comprende rapamicina y ciclosporina en el cuerpo vitreo de un ojo. Un tercer procedimiento de terapia en combinación puede incluir la colocación de un sistema de distribución de fármaco que comprende rapamicina y triamcinolona-acetonida en el cuerpo vitreo de un ojo. Otros procedimientos pueden incluir la colocación de los sistemas de distribución de fármacos que comprende una rapamicina y tacrolimus, rapamicina y metotrexato, y otros agentes antiinflamatorios. Además de lo anterior, los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden incluir otros compuestos de limus, tales como ciclofinas y proteínas que se enlazan a FK506, everolimus, pimecrolimus , CC1-779 (Wyeth) , AP23841 (Ariad) , y ABT-578 (Abbott Laboratories) . Los análogos y derivados de los compuestos de limus adicionales, útiles en los presentes implantes incluyen aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos No. 5,527,907; 6,376,517; y 6,329,386; y en la Publicación de patente de los Estados Unidos No. 20020123505. Los ejemplos de antibióticos útiles en los presentes sistemas de distribución de fármacos incluyen ciclosporina, gatifloxaxina, ofloxacina, y epinastina, y combinaciones de las mismas. Los ingredientes activos adicionales que pueden ser proporcionados en los presentes sistemas incluyen anecortave, ácido hialurónico, una hialuronidasa, ketorolaco trometamina, ranibizumab, pegaptanib, y combinaciones de los mismos. Estos sistemas de distribución de fármaco pueden también incluir sales de los agentes terapéuticos cuando sea apropiado. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables son aquellas formadas a partir de los ácidos que forman sales por adición de ácido no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato o p-toluensulfonato . Como se discute en la presente, el componente polimérico de los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros biodegradables , polímeros no biodegradables, copolímeros biodegradables, copolímeros no biodegradables, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, el polímero se selecciona del grupo que consiste de ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , poli-láctido-co-glicólido (PLGA) , poliésteres, poli (ortoéster) , poli ( fosfacina) , poli(éster de fosfato), policaprolactonas , gelatina, colágeno, derivados de los mismos y combinaciones de los mismos. Los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden estar en la forma de un elemento sólido, un elemento semi-sólido o un elemento viscoelástico, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los presentes sistemas pueden comprenden uno o más implantes o micropart culas sólidas, semi-sólidas y/o viscoelásticas . El agente terapéutico puede estar en una forma particulada o en polvo, y atrapado por una matriz polimérica biodegradable . Usualmente, las partículas del agente terapéutico en implantes intraoculares tendrán un tamaño promedio efectivo menor de aproximadamente 3000 nanometros. No obstante, en otras modalidades, las partículas pueden tener un tamaño máximo promedio mayor de aproximadamente 3000 nanometros. En ciertos implantes, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectiva de aproximadamente un orden de magnitud más pequeño que 3000 nanometros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 500 nanometros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 400 nanometros, y en modalidades adicionales, un tamaño menor de aproximadamente 200 nanometros. Además, cuando tales partículas son combinadas con un componente polimérico, las partículas intraoculares poliméricas resultantes pueden ser utilizadas para proporcionar un efecto terapéutico deseado. El agente terapéutico de los presentes sistemas es preferentemente de aproximadamente 1% hasta 90% en peso del sistema de distribución de fármaco. Más preferentemente, el agente terapéutico es de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso del sistema. En una modalidad preferida, el agente terapéutico comprende aproximadamente 40% en peso del. sistema (por. ejemplo, 30% a 50% ) . En otra modalidad más, el agente terapéutico comprende aproximadamente 60% en peso del sistema. Los materiales poliméricos o las composiciones adecuadas para el uso en el implante, incluyen aquellos materiales que son compatibles, que son biocompatibles , con el ojo para no provocar interferencia sustancial con el funcionamiento o fisiología del ojo. Tales materiales incluyen preferentemente los polímeros que son al menos parcialmente y más preferentemente sustancialmente completamente biodegradables o bioerosionables . Además de lo anterior, los ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, tales materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, los cuales cuando son degradados dan como resultado productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros . También, los materiales poliméricos derivados de y/o que incluyen anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por sí mismos o en combinación con otros monómeros, pueden también encontrar uso. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, ventajosamente polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo, no más que ligeramente reticulados, tal como menos de aproximadamente 5% , menos de aproximadamente 1% del material polimérico que está reticulado. Para la mayor parte, además del carbono y del hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno y nitrógeno, ventajosamente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo no oxo-carbonilo, tal como el éster de óxido carboxílico y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros descritos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, En: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1 , CRC Press, Boca Ratón, FL 1987 , pp.39 - 90 , que describe el encapsulamiento para la distribución controlada del fármaco, puede encontrar uso en los presentes implantes. De interés adicional son los polímeros de los ácidos carboxílieos hidroxialifáticos , ya sea homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos . Los poliésteres de interés incluyen polímeros del ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. En general, mediante el empleo de L-lactato o D-lactato, es logrado un polímero o material polimérico de erosión lenta, mientras que la erosión es sustancialmente mejorada con el racemato de lactato. Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, alginato de calcio, y celulosas funcionarizadas , particularmente los ésteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser insolubles en agua, con peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo. Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poliésteres, poliéteres y combinaciones de los mismos, los cuales son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables . Algunas características preferidas de los polímeros o materiales poliméricos para el uso en la presente invención pueden incluir la biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapéutico, facilidad de uso del polímero en la elaboración de sistemas de distribución de fármacos de la presente invención, una vida media en el ambiente fisiológico de al menos 6 horas, preferentemente mayor de aproximadamente un día, no incrementando significativamente la viscosidad del cuerpo vitreo, y la solubilidad en agua. Los materiales poliméricos biodegradables que son incluidos para formar la matriz son deseablemente sujetos a inestabilidad enzimática o hidrolítica . Los polímeros solubles en agua pueden ser reticulados con reticulaciones hidrolíticas o biodegradables inestables, para proporcionar polímeros insolubles en agua, útiles. El grado de estabilidad puede ser variado ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, ya sea que se emplee un homopolímero o copolímero, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye o no grupos ácidos terminales . También importante es controlar la biodegradación del polímero, y por lo tanto el perfil de liberación prolongada de los sistemas de distribución de fármacos, es el peso molecular promedio relativo de la composición polimérica empleada en los presentes sistemas. Los diferentes pesos moleculares de las mismas o de diferentes composiciones poliméricas pueden ser incluidas en los sistemas para modular el perfil de liberación. En ciertos sistemas, el peso molecular promedio relativo del polímero estará en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD, usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y más usualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD. En algunos sistemas de distribución de fármacos, son utilizados copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, donde la velocidad de biodegradación es controlada por la proporción del ácido glicólico al ácido láctico. El copolímero más rápidamente degradado tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros o copolímeros que tienen proporciones diferentes que o iguales, son más resistentes a la degradación. La proporción del ácido glicólico a ácido láctico también aceptará la fragilidad del sistema, donde un sistema o implante más flexible es deseable para geometrías más grandes El % de ácido poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico-ácido poliglicólico (PLGA) puede ser de 0-100% , preferentemente de aproximadamente 15-85% , más preferentemente de aproximadamente 35- 65% . En algunos sistemas, se utiliza un copolímero de PLGA de 50 / 50 . La matriz polimérica biodegradable de los presentes sistemas puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el sistema puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un .segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácidos terminales . La liberación de un fármaco desde un polímero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción desde la superficie de los implantes, la disolución, la difusión a través de los canales porosos del polímero hidratado y la erosión. La erosión puede ser a granel o superficial o una combinación de ambas . Puede entenderse que el componente polimérico de los presentes sistemas esté asociado con el componente terapéutico, de modo que la liberación del componente terapéutico en el ojo es mediante uno o más de uno o más de difusión, erosión, disolución y osmosis. Como se discute en la presente, la matriz de un sistema de distribución de fármaco intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad efectiva para sostener la liberación de una cantidad del agente terapéutico por más de una semana después de la implantación en un ojo. En ciertos sistemas, cantidades terapéuticas del agente terapéutico son liberadas por más de aproximadamente un mes, incluso por aproximadamente doce meses o más. Por ejemplo, el componente terapéutico puede ser liberado hacia el ojo por un periodo de tiempo de aproximadamente noventa días hasta aproximadamente un año después de que el sistema es colocado en el interior de un ojo. La liberación del agente terapéutico, desde los sistemas intraoculares que comprenden una matriz polimérica biodegradable, pueden incluir un estallido inicial de liberación, seguido por un incremento gradual en la cantidad del agente terapéutico liberado, o la liberación puede incluir un retraso inicial en la liberación del agente terapéutico, seguido por un incremento en la liberación. Cuando el sistema es sustancialmente completamente degradado, el porcentaje del agente terapéutico que ha sido liberado, es de aproximadamente cien. En comparación a los implantes existentes, los sistemas descritos en la presente no se liberan completamente, o liberan aproximadamente 100% del agente terapéutico, hasta después de aproximadamente una semana de ser colocados en un ojo . Puede ser deseado proporcionar una velocidad relativamente constante de liberación del agente terapéutico desde el sistema de distribución del fármaco sobre la vida del sistema. Por ejemplo, puede ser deseado que el agente terapéutico sea liberado en cantidades de aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 2 µg por día, por la vida del sistema. No obstante, la velocidad de liberación puede cambiar ya sea incrementándose o distribuyendo, dependiendo de la formulación de la matriz polimérica biodegradable . Además, el perfil de liberación del agente terapéutico puede incluir una o más porciones lineales y una o más porciones no lineales. Preferentemente, la velocidad de liberación es mayor de cero una vez que el sistema ha comenzado a degradarse o a erosionarse . Como se discute en los ejemplos de la presente, los presentes sistemas de distribución de fármacos comprenden un componente terapéutico y un componente polimérico, como se discutió anteriormente, que están asociados para liberar una cantidad del agente terapéutico macromolecular, que es efectiva en la provisión de una concentración del agente terapéutico macromolecular en el cuerpo vitreo del ojo en un intervalo de aproximadamente 0.2 nM hasta aproximadamente 5 µ?. Además de o alternativamente, los presentes sistemas pueden liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la macromolécula a una velocidad de aproximadamente 0 . 003 µg/día a aproximadamente 5000 g/día. Como es entendido por las personas de experiencia ordinaria en la técnica, la velocidad de liberación deseada y la concentración objetivo del fármaco variará dependiendo del agente terapéutico particular elegido para el sistema de distribución del fármaco, para la condición ocular que se trate, y la salud del paciente. La optimización de la concentración deseada del fármaco objetivo y la velocidad de liberación pueden ser determinadas utilizando métodos rutinarios conocidos para las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los sistemas de distribución de fármacos, tales como los implantes intraoculares , pueden ser monolíticos, por ejemplo, que tiene el ejemplo activo o agentes homogéneamente distribuidos a través de la matriz polimérica, o encapsulados , donde un depósito del agente activo es encapsulado por la matriz polimérica. Debido a la facilidad de fabricación, los implantes monolíticos son usualmente preferidos sobre las formas encapsuladas . No obstante, el mayor conteo proporcionado por el implante tipo depósito, encapsulado, puede ser de beneficio en algunas circunstancias, donde el nivel terapéutico del fármaco cae dentro de una ventana estrecha. Además, el componente terapéutico, incluyendo el o los agentes terapéuticos descritos en la presente, pueden ser distribuidos en un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, el sistema de distribución del fármaco puede incluir una porción que tiene una concentración mayor del agente terapéutico con relación a una segunda porción del sistema. Los presentes sistemas de distribución de fármacos pueden estar en la forma de implantes sólidos, implantes semisólidos e implantes viscoelásticos, como se discute en la presente. Los implantes intraoculares descritos en la presente pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 |im y aproximadamente 2 mm, o entre aproximadamente 10 fim y aproximadamente 1 mm para la administración con una aguja, mayor de 1 mm, o mayor de 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para la administración por implantación quirúrgica. La cámara vitrea en humanos es capaz de acomodar implantes relativamente grandes de geometrías variantes, teniendo longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El implante puede ser una pella cilindrica (por ejemplo, varilla) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0.75 mm de diámetro. O bien el implante puede ser una pella cilindrica con una longitud de aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0.75 mm hasta aproximadamente 1.5 mm. Los implantes pueden también ser al menos algo flexibles para facilitar así la inserción del implante en el ojo, tal como en el cuerpo vitreo, y el acomodo del implante.
El peso total del implante es usualmente de aproximadamente 250- 5000 µg, más preferentemente de aproximadamente 500-1000 µg. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 µg, o aproximadamente 1000 µg. No obstante, implantes más grandes pueden también ser formados y adicionalmente procesados antes de la administración a un ojo. Además, implantes más grandes pueden ser deseables donde son proporcionadas cantidades relativamente mayores de un agente terapéutico en el implante, como se discute en los ejemplos de la presente. Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total de o de los implantes pueden ser más grandes o más pequeñas, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los humanos tienen un volumen vitreo de aproximadamente 3 . 8 mi, en comparación con aproximadamente 30 mi para caballos, y aproximadamente 60-100 mi para elefantes. Un tamaño de implante para el uso en un humano puede ser elevado o disminuido de escala en consecuencia para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces más grande para un implante para un caballo o aproximadamente, por ejemplo 26 veces más grande para un implante para un elefante. Los sistemas de distribución de fármacos pueden ser preparados donde el centro puede ser de un material, y la superficie puede tener una o más capas de la misma o de una diferente composición, donde las capas pueden ser reticuladas, o de un diferente peso molecular, densidad o porosidad diferentes, o similares. Por ejemplo, donde es deseable, liberar rápidamente un bolo inicial del fármaco, el centro puede ser un polilactato recubierto con polímero de polilactato-poliglicolato, para aumentar así la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser de alcohol polivinílico recubierto con polilactato, de modo que después de la degradación del exterior de polilactato el centro podría disolverse y ser rápidamente lavado de los ojos. Los sistemas de liberación de fármacos pueden ser de cualquier geometría incluyendo fibras, hojas, películas, microesferas , esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del sistema será determinado por factores tales como la tolerancia del sistema, las limitaciones del tamaño sobre la inserción, facilitad de manejo, etc. Donde las hojas o películas son empleadas, las hojas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0.5 mm x 0.5 m, usualmente aproximadamente 3 a 10 mm x 5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0.1-1.0 mm para facilidad de manejo. Donde son empleadas fibras, el diámetro de fibra estará en general en el intervalo de aproximadamente 0.05 a 3 mm, y la longitud de la fibra estará en general en el intervalo de aproximadamente 0.5-10 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 µ? a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas conformadas .
El tamaño y la forma del sistema pueden ser también utilizados para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la concentración del fármaco en el sitio de la implantación. Por ejemplo, implantes más grandes distribuirán una dosis proporcionalmente más grande, pero dependiendo de la proporción de la superficie a la masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño de partícula y la geometría del sistema son elegidos para adecuarse al sitio de implantación. Las proporciones del agente terapéutico, el polímero, y cualesquiera modificadores pueden ser empíricamente determinados mediante la formulación de varios implantes, por ejemplo, con proporciones variantes de tales ingredientes . Un método aprobado por la USP para la prueba de disolución o liberación, puede ser utilizado para medir la velocidad de liberación (USP 23: NF 18 (1995) páginas 1790-1798) . Por ejemplo, utilizando el método de hundimiento infinito, una mezcla pesada del implante es agregada a un volumen medido de una solución que contiene cloruro de sodio al 0.9% en agua, donde el volumen de la solución será tal que la concentración del fármaco es, después de la liberación, menor de 5% de la saturación. La mezcla es mantenida a 372C y agitada lentamente para mantener los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto como una función del tiempo puede ser seguida por diversos métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopia de masa, etc., hasta que la absorbencia se vuelve constante o hasta que más del 90% del fármaco ha sido liberado . Además, del agente terapéutico incluido en los sistemas de distribución de fármacos intraoculares descritos anteriormente en la presente, los sistemas pueden también incluir uno o más agentes terapéuticos oftálmicamente aceptables, adicionales. Por ejemplo, un sistema puede incluir una o más antihistaminas , uno o más antibióticos diferentes, uno o más bloqueadores beta, uno o más esteroides, uno o más agentes antineoplásicos , uno o más agentes inmunosupresores , uno o más agentes antivirales, uno o más agentes antioxidantes, y mezclas de los mismos. Los agentes farmacológicos o terapéuticos que pueden encontrar uso en los presentes sistemas incluyen sin limitación, aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4 , 474 , 451 , columnas 4 - 6 , y 4 , 327 , 725 , columnas 7 -8. Los ejemplos de antihistamínicos incluyen, pero no están limitados a, loradatina; hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bronfeniramina, cicloheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorofeniramina, dexbronfeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, quiorciclizina, tonzilamina, y derivados de los mismos. Los ejemplos de antibióticos incluyen sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetan, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxil, ceftazidina, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriáxona, cefadroxil, cefradina, cefuroxima, cicloxporina, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potásica, piperaciclina, oxacilina, becampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, rafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol , clorhidrato de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistematato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol , trimetoprim, gatiloxacina, ofloxacina, y derivados de las mismas. Los ejemplos de beta bloqueadores incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metropolol, propanol, timolol, y derivados de los mismos. Los ejemplos de esteroides incluyen corticoesteroides , tales como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisoloria, hexacatanuro de riamcinolona, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonuro, fluocinolona, triamicinolona, acetonuro de triamcinolona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BC U) , metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferones , canftotecina, y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxótero y derivados de los mismos, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfan, ciclofosfamida, y flutamida y derivados de los mismos. Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen ciclofosporina, azatioprina, tacrolimus y derivados de los mismos . Los ejemplos antivirales incluyen interferón gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir y derivados de los mismos . Los ejemplos de agentes antioxidantes incluyen acorbato, alfa-tocoferol , manitol, glutation reducido, diversos carotenoides , cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteina, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo Biloba, catequina de té, extracto de arándano, vitaminas E o ásteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos . Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina, inhibidores de la anhidrasa carbónica, alfa agonistas, prostamidas, prostaglandinas , antiparasitarios, antimicóticos y derivados de los mismos. La cantidad del agente activo o de los agentes empleados en el sistema de distribución del fármaco, individualmente o en combinación variará ampliamente dependiendo de la dosis efectiva requerida, y de la velocidad de liberación deseada a partir del sistema. Como se indica en la presente, el agente será aproximadamente 1, más usualmente al menos aproximadamente 10 por ciento en peso del sistema, y usualmente no más de aproximadamente 80. Además, del componente terapéutico, los sistemas de distribución intraocular de fármacos descritas en la presente, pueden incluir un componente excipiente, tales como cantidades efectivas de agentes amortiguadores, conservadores y similares. Los agentes amortiguadores solubles en agua, adecuados incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos, y similares, todos de metales alcalinos y alcalinotérreos , tales como el fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato o carbonato y similares, de sodio. Estos agentes están ventajosamente presentes en una cantidad suficiente para mantener un pH del sistema de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 9 y más preferentemente a aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Como tal, el agente amortiguador puede ser tan alto como de aproximadamente 5% en peso del sistema total. Los conservadores solubles en agua, adecuados incluyen sulfito de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico, borato de fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico, feniletanol y similares, y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de 0.001 hasta aproximadamente 5% en peso y preferentemente 0.01 hasta aproximadamente 2% en peso. Además, los sistemas de distribución de fármacos pueden incluir un componente mej orador de la solubilidad proporcionado en una cantidad efectiva para aumentar la solubilidad del agente terapéutico con relación a los sistemas sustancialmente idénticos sin el componente aumentador de la solubilidad. Por ejemplo, un implante puede incluir una ß-ciclodextrina, que es efectiva en el aumento de la solubilidad del agente terapéutico. La ß-ciclodextrina puede ser proporcionada en una cantidad de aproximadamente 0.5% (p/p) hasta aproximadamente 25% (p/p) del implante. En ciertos implantes, la ß-ciclodextrina es proporcionada en una cantidad de aproximadamente 5% (p/p) hasta aproximadamente 15% (p/p) del implante. Otros implantes pueden incluir una gamma ciclodextrina y/o derivados de ciclodextrina . En algunas situaciones, pueden ser utilizadas mezclas de los sistemas de distribución de fármacos, empleando los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta manera, un cóctel de perfiles de liberación, dando una liberación bifásica o trifásica, con una administración simple, es logrado, donde el patrón de liberación puede ser variado en gran medida. Como un ejemplo, una mezcla puede comprender una pluralidad de micropartículas poliméricas y uno o más implantes . Adicionalmente, los moduladores de la liberación tales como aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos No. 5,869,079 pueden ser incluidos en los sistemas de distribución de fármacos. La cantidad del modulador de liberación empleado será dependiente del perfil de liberación deseado, de la actividad del modulador, y del perfil de liberación del agente terapéutico en ausencia del modulador. Pueden ser también incluidos en los sistemas, electrolitos tales como cloruro de sodio y potasio. Donde el agente amortiguador o el aumentador es hidrofílico, éste puede también actuar como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrofílicos actúan para incrementar las velocidades de liberación a través de la disolución más rápida del material que rodea las partículas del fármaco, lo cual incrementa el área superficial del fármaco expuesto, con lo cual se incrementa la velocidad de bioerosión del fármaco. Similarmente, un agente amortiguador hidrofóbico o un aumentador se disuelven más lentamente, retardando la exposición de las partículas del fármaco, y con esto retardando la velocidad de bioerosión del fármaco. De este modo, en una modalidad, un sistema de distribución de fármaco intravitreal comprende un componente polimérico biodegradable tal como PLGA, y rapamicina. El sistema puede estar en la forma de un implante intravitreal biodegradable, o una población de micropartículas poliméricas biodegradables . El sistema de distribución de fármaco incluye una cantidad de rapamicina cuando se libera del sistema, la rapamicina puede proporcionar un efecto terapéutico. Por ejemplo, un sistema de distribución del fármaco puede comprender una cantidad de rapamicina de 50 microgramos hasta aproximadamente 1000 microgramos. En ciertas modalidades preferidas, un implante biodegradable de 1 miligramo comprende una cantidad de rapamicina de aproximadamente 500 microgramos hasta aproximadamente 600 microgramos. Estos sistemas de distribución de fármaco, intravitreales , biodegradables, liberan cantidades terapéuticamente efectivas de la rapamicina por periodos prolongados de tiempo con relación a las inyecciones intravitreales del liquido que contiene formulaciones de rapamicina, u otras técnicas de distribución. La distribución prolongada de las cantidades terapéuticamente efectivas puede proporcionar resultados clínicos mejorados, no observados con otras terapias oculares de rapamicina. La rapamicina puede ser liberada en cantidades terapéuticamente efectivas por un mes o más. En ciertas modalidades, las cantidades terapéuticamente efectivas de la rapamicina son liberadas de los implantes por al menos aproximadamente tres meses, y pueden proporcionar beneficios terapéuticos que duran por al menos aproximadamente un año o más. Por ejemplo, la rapamicina puede ser liberada del implante a una velocidad de aproximadamente 0.1 microgramo/día hasta aproximadamente 200 microgramos/día . Tales velocidades de liberación pueden ser apropiadas para proporcionar concentraciones de rapamicina de aproximadamente 1 nanogramo/ml hasta aproximadamente 50 ng/ml . El implante que contiene rapamicina puede ser colocado en el cuerpo vitreo de un ojo para tratar la degeneración macular, incluyendo la degeneración macular relacionada a la edad, la uveitis, tumores oculares, neovascularización, incluyendo neovascularización coroidal y similares. En otra modalidad más, un sistema de distribución de fármaco intravitreal comprende un polímero biodegradable, tal como PLGA, y un inhibidor de VEGF/VEGFR. El sistema puede estar en la forma de un implante intravitreal biodegradable, o una población de micropartículas poliméricas biodegradables . El sistema de distribución del fármaco, incluye una cantidad de un inhibidor de VEGF/VEGFR que cuando es liberado del sistema, el inhibidor puede proporcionar un efecto terapéutico. Por ejemplo, el implante biodegradable puede comprender un péptido, una molécula de ácido nucleico, una proteína u otro agente que interfiere con las interacciones entre VEGF y VEGFR. Los ejemplos de inhibidores útiles se describen anteriormente. Estos sistemas de distribución de fármaco, proporcionan distribución prolongada del inhibidor de VEGF directamente en el cuerpo vitreo de un ojo en necesidad de tratamiento. De este modo, estos sistemas de distribución de fármacos pueden proporcionar tratamiento efectivo de una o más condiciones oculares, incluyendo sin limitación, la neovascularización, los tumores oculares y similares. Las modalidades de la presente invención también se refieren a las composiciones que comprenden los presentes sistemas de distribución de fármacos. Por ejemplo, y en una modalidad, una composición puede comprender el sistema de distribución de fármaco presente y un componente portador oftálmicamente aceptable. Tal componente portador puede ser una composición acuosa, por ejemplo, solución salina o un líquido amortiguado con fosfato. Los presentes sistemas de distribución de fármacos son preferentemente administrados a pacientes en una forma estéril. Por ejemplo, los presentes sistemas de distribución de fármacos, o las composiciones que contienen tales sistemas, pueden ser estériles cuando se almacenan. Cualquier método adecuado rutinario de esterilización puede ser empleado para estabilizar los sistemas de distribución de fármacos. Por ejemplo, los presentes sistemas pueden ser esterilizados utilizando radiación. Preferentemente, el método de esterilización no reduce la actividad o la actividad biológica o terapéutica de los agentes terapéuticos de los presentes sistemas . Los sistemas de distribución de fármacos pueden ser esterilizados mediante radiación gamma. Como un ejemplo, los implantes pueden ser esterilizados por 2.5 a 4.0 mrad de radiación gamma. Los implantes pueden ser terminalmente esterilizados en su sistema de empaquetamiento primario y final incluyendo el dispositivo de administración por ejemplo, aplicador de jeringas. Alternativamente, los implantes pueden ser esterilizados solos y luego asépticamente empaquetados en un sistema aplicador. En este caso, el sistema aplicador puede ser esterilizado mediante radiación gamma, óxido de etileno (ETO) , calor u otros medios. Los sistemas de distribución de fármacos pueden ser esterilizados mediante irradiación gamma a bajas temperaturas, para mejorar la estabilidad o cubiertos con atmósfera de argón, nitrógeno u otros medios para eliminar el oxígeno. La irradiación beta o el haz de electrones pueden ser también utilizados para estabilizar los implantes, así como la irradiación de UV. La dosis de irradiación desde cualquier fuente puede ser disminuida dependiendo de la biocarga inicial de los implantes, tal que éste puede ser mucho menor de 2.5 a 4.0 mrad. Los sistemas de distribución de fármacos pueden ser fabricados bajo condiciones asépticas a partir de componentes iniciales estériles. Los compuestos iniciales pueden ser esterilizados por calor, irradiación (gamma, beta, UV) , ETO o esterilización por filtración. Los polímeros o soluciones semi-sólidas de los polímeros, pueden ser esterilizados antes de la fabricación del sistema de distribución del fármaco y la incorporación de la macromolécula mediante filtración estéril de calor. Los polímeros esterilizados pueden ser luego utilizados para producir asépticamente sistemas de distribución de fármaco estériles. Pueden ser empleadas diversas técnicas para producir los sistemas de liberación de fármacos descritos en la presente. Pueden ser empleadas diversas técnicas para producir los sistemas de distribución de fármacos descritos en la presente. Las técnicas útiles incluyen, pero no están limitadas a, los métodos de evaporación de solventes, métodos de separación de fases, métodos interfaciales, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección, métodos de expulsión, métodos de co-extrusión, métodos de prensa carver, métodos de corte por matriz, compresión por calor, combinación de los mismos y similares. Los métodos específicos son discutidos en la patente de los Estados Unidos No. 4 , 997 , 652 . Los métodos de extrusión pueden ser utilizados para evitar la necesidad para solventes en la fabricación. Cuando se utilizan métodos de extrusión, el polímero y el fármaco son elegidos para ser estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, usualmente al menos aproximadamente 85 grados Celsius. Los métodos de extrusión utilizan temperaturas de aproximadamente 25 grados C hasta aproximadamente 150 grados C, más preferentemente aproximadamente 65 grados C hasta aproximadamente 130 grados C. Un implante puede ser producido al llevar la temperatura a aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 150 grados C para la mezcla de fármaco/polímero, tal como aproximadamente 130 grados G, por un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, ó 5-15 minutos. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser de aproximadamente 10 minutos, preferentemente aproximadamente 0 a 5 minutos . Los implantes son luego extruidos a una temperatura de aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 130 grados C, tal como aproximadamente 75 grados C. Además, el implante puede ser co-extruido de modo que es formado un recubrimiento sobre una región de núcleo durante la fabricación del implante. Pueden ser utilizados métodos de compresión para elaborar los sistemas de distribución de fármaco, y típicamente producen elementos con velocidad de liberación más rápidas que los métodos de extrusión. Los métodos de compresión pueden utilizar presiones de aproximadamente 3.515-10.545 kg/cm2 (50-150 psi), más preferentemente de aproximadamente 4.921-5.624 kg/cm2 (70-80 psi), aún más preferentemente de aproximadamente 5.343 kg/cm2 (76 psi), y utilizar temperaturas de aproximadamente 0 grado C hasta aproximadamente 115 grados C, más preferentemente aproximadamente 25 grados C. En ciertas modalidades, la presente invención, un método para producir un sistema de distribución de fármaco intraocular, de liberación sostenida, comprende la combinación de un agente terapéutico macromolecular, no neurotóxico y un material polimérico, para formar un sistema de distribución de fármaco adecuado para la colocación en el interior de un ojo de un individuo. El sistema resultante de distribución de fármaco es efectivo en la liberación del agente terapéutico macromolecular dentro del ojo, por al menos aproximadamente una semana después de que el sistema de distribución de fármaco es colocado en el ojo. El método puede comprender un paso de extruir una mezcla particulada del agente terapéutico macromolecular y el material polimérico, para formar una composición extruida, tal como un filamento, hoja y similares. La macromolécula conserva preferentemente su actividad biológica cuando la macromolécula es liberada del sistema de liberación de fármaco. Por ejemplo, la macromolécula puede ser liberada teniendo una estructura que es idéntica o sustancialmente idéntica a la estructura nativa de la macromolécula bajo condiciones fisiológicas. Cuando son deseadas partículas poliméricas, el método puede comprender la formación de la composición extruida en una población de partículas poliméricas o una población de implantes como se describe en la presente. Tales métodos pueden incluir uno o más pasos de cortar la composición extruida, moler la composición extruida y similares . Como se discute en la presente, el material polimérico puede comprende un polímero biodegradable, un polímero no biodegradable, una combinación de los mismos. Los ejemplos de polímeros y agentes terapéuticos macromoleculares incluyen todos y cada uno de los polímeros y agentes identificados anteriormente. Como se discute en la presente, los presentes sistemas pueden ser configurados para liberar el agente terapéutico macromolecular hacia el ojo a una velocidad de aproximadamente 0 . 003 µg/día hasta aproximadamente 5000 µg/día. De este modo, los métodos anteriores pueden combinar el componente polimérico y el componente terapéutico para formar un sistema de distribución de fármaco con tales velocidades de liberación deseables. Además, los presentes sistemas pueden ser configurados para proporcionar cantidades del agente terapéutico macromolecular que son despejadas del cuerpo vitreo a una velocidad objetivo deseada. Como se describe en los ejemplos, las velocidades de despejo pueden estar en el intervalo de aproximadamente 3 ml/día hasta aproximadamente 15 ml/día. No obstante, ciertos implantes pueden liberar cantidades terapéuticamente efectivas del agente terapéutico macromolecular que son despejados del cuerpo vitreo a velocidades más lentas, tales como menos de aproximadamente 1 ml/día. Por ejemplo, Gaudreualt et al. ("Preclinical pharmacokinetics of ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration" , IOVS, (2005); 46 (2) : 726-733 ) reporta que el ranibizumab puede ser despejado del cuerpo vitreo a velocidades de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7 ml/día, cuando la formulación del ranibuzmab es intravitrealmente inyectada. Como se describe en la presente, se ha descubierto que los presentes sistemas pueden ser formados mediante la extrusión de una mezcla de componente polimérico/componente terapéutico sin perturbar la actividad biológica del agente terapéutico macromolecular. Por ejemplo, han sido inventados los implantes que incluyen una macromolécula que conserva su estructura después de un proceso de extrusión. De este modo, a pesar de las condiciones de fabricación, los sistemas de distribución de fármaco de acuerdo con la descripción en la presente, han sido inventados, los cuales incluyen macromoléculas biológicamente activas. Los sistemas de distribución de fármaco de la presente invención pueden ser insertados dentro del ojo, por ejemplo, en la cámara vitrea del ojo, mediante una variedad de métodos, incluyendo la inyección intravitreal o la implantación quirúrgica. Por ejemplo, los sistemas de distribución de fármaco pueden ser colocados en el ojo utilizando fórceps o un trocar después de realizar una escisión de 2 a 3 mm en la esclerótica. Preferentemente, los presentes sistemas pueden ser colocados en un ojo sin realizar una escisión. Por ejemplo, los presentes sistemas pueden ser colocados en un ojo mediante la inserción trocar u otro dispositivo de colocación directamente a través del ojo sin una incisión. El retiro del dispositivo después de la colocación del sistema en el ojo puede dar como resultado una abertura de auto-selladura. Un ejemplo de un dispositivo que puede ser utilizado para insertar los implantes dentro de un ojo, se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos No. 2004 / 0054374 . El método de colocación puede influenciar el componente terapéutico o la cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, la distribución del sistema con un trocar puede dar como resultado la colocación del sistema más profundo dentro del cuerpo vitreo que la colocación por fórceps, lo cual puede dar como resultado que el sistema esté más cercano al borde del cuerpo vitreo. La localización del sistema puede influenciar los gradientes de concentración del componente terapéutico o del fármaco que rodea el elemento, y de este modo influenciar las velocidades de liberación (por ejemplo, un elemento colocado más cercano al borde del cuerpo vitreo puede dar como resultado una velocidad de liberación más lenta) . Los presentes sistemas están configurados para liberar una cantidad del agente terapéutico efectiva para tratar o reducir un síntoma de una condición ocular, tal como una condición ocular, tal como glaucoma o edema. Más específicamente, los sistemas pueden ser utilizados en un método para tratar o reducir uno o más síntomas de glaucoma o vitreorretinopatía proliferativa . Los sistemas descritos en la presente pueden también ser configurados para liberar agentes terapéuticos adicionales, como se describe anteriormente, los cuales previenen enfermedades o condiciones, tales como las siguientes : MACULOPATÍAS/DEGENERACIÓN RETINAL: Degeneración macular relacionada a la edad, no exudativa (ARMD, por sus siglas en inglés) , degeneración macular relacionada, exudativa (ARMD, por sus siglas en inglés) , neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético . UVEITIS/RETINITIS/COROIDITIS: Epitelopatía pigmentosa placoide muítifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía de Birdshot, padecimientos infecciosos (sífilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis ) , uveitis intermedia (planitis Parcial), coroiditis multifocal, síndrome de puntos blancos evanescentes múltiples (MEWDS, por sus siglas en inglés) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpeginosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. ENFERMEDADES VASCULARES/ENFERMEDADES EXUDATIVAS: Enfermedad de la túnica, telangiectasis parafoveal, papiloflebitis , angitis de brazo congelado, retinopatía de células falsiformes y otras hemoglobinopatías , estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar. TRAUMÁTICA/QUIRÚRGICA: Oftalmía simpática, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento de la retina, trauma, láser, PDT, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía por trasplante de médula ósea. TRASTORNOS PROLIFERATIVOS : Retinopatía vitreal proliferativa y membrana epirretinales , retinopatía diabética proliferativa, retinopatía de madurez ( fibroplástica retrolental) . TRASTORNOS INFECCIOSOS: Histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto síndrome de histoplasmosis ocular (POHS, por sus siglas en inglés), endoftalmitis , toxoplasmosis , enfermedades retínales asociadas con la infección por el VIH, enfermedad coroidal asociada con la infección por el VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por el VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, enfermedades retínales por hongos, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinis subaguda unilateral difusa, miasis . TRASTORNOS GENÉTICOS: Trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofia de los conos, fundus flavimaculatus , enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentado retinado, retinoesquisis vinculada al cromosoma X, distrofia del fondo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna. Distrofia del Cristalino de Bietti, pseudoxantoma elástico, síndrome de Osler Weber . DESGARRES/ORIFICIOS RETINALES: Desprendimiento de retina, orificio macular, desprendimiento de retina gigante. TUMORES: Enfermedad Asociada con Tumores, tumores sólidos, metástasis tumoral, tumores benignos, por ejemplo, hemangiomas, neurofibrornas , trachomas, y granulomas piogénicos, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidales, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal, tumores linfoides intraoculares . MISCELÁNEOS: Coroidopatía Interna Punteada, epiteliopatía pigmentosa placoide multifocal posterior aguda, degeneración retinal miopica, epitelitis pigmentosa retinal aguda, trastornos inflamatorios e inmunes oculares, malfuncionamientos vasculares oculares, rechazo del injerto de Cornea, glaucoma neovascular y similares. En una modalidad, un implante es administrado a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferentemente, un humano o animal vivo. En al menos una modalidad, un implante es administrado sin tener acceso al espacio subretinal del ojo. Por ejemplo, un método para el tratamiento de un paciente puede incluir la colocación del implante directamente dentro de la cámara posterior del ojo. En otras modalidades, un método de tratamiento de un paciente puede comprender administrar un implante al paciente por al menos una inyección intravitreal , inyección subconjuntival , inyecciones subespacio de tenon, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidal . En al menos una modalidad, un método para reducir la neovascularización o la angiogénesis en un paciente comprende administrar uno o más implantes que contienen uno o más agentes terapéuticos, como se describe en la presente a un paciente, mediante al menos una de la inyección intravitreal , inyección subconjuntival , inyección subtenon, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidal . Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, puede ser efectivamente utilizada para inyectar la composición con el segmento posterior de un ojo de un humano o animal . Inyecciones repetidas son frecuentemente no necesarias debido a la liberación prolongada del agente terapéutico desde los implantes . En otro aspecto más de la invención, son proporcionados los equipos para tratar una condición ocular del ojo, que comprende: a) un recipiente que contiene un implante de liberación prolongada que comprende un componente terapéutico que incluye un agente terapéutico como se describe en la presente, y un componente de liberación sostenida del fármaco; y b) instrucciones para el uso. Las instrucciones pueden incluir los pasos de cómo manejar los implantes, cómo insertar los implantes dentro de una región ocular, y qué esperar del uso de los implantes . EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes le proporcionan a aquellos expertos en la técnica los sistemas de distribución de fármacos preferidos específicos, los métodos para elaborar tales sistemas, y los métodos para tratar las condiciones dentro del alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 Fabricación y prueba de implantes que contienen un agente terapéutico y una matriz polimérica biodegradable Los implantes biodegradables son elaborados mediante la combinación de un agente terapéutico, tales como aquellos agentes descritos anteriormente, con una composición polimérica biodegradable en un mortero de acero inoxidable. La combinación es mezclada vía un agitador Turbula ajustado a 96 RPM por 15 minutos. La mezcla en polvo es raspada de la pared del mortero y luego mezclada por 15 minutos adicionales. La mezcla en polvo mixta es calentada a un estado semifundido a la temperatura especificada por un total de 30 minutos, formando un fundido de polímero/fármaco. Son fabricadas varillas mediante la formación de pellas del fundido de polímero/fármaco utilizando una tubería de politetrafluoroetileno (PTFE) de calibre 9, cargando la pella dentro del barril y extruyendo el material a la temperatura de extrusión específica del núcleo, en filamentos. Los filamentos son luego cortados en implantes de un tamaño de aproximadamente 1 mg o sistemas de distribución de fármaco. Las varillas tienen dimensiones de aproximadamente 2 mm de longitud x 0 . 72 mm de diámetro. Los implantes de varilla pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. Son formadas obleas mediante el aplanamiento del fundido polimérico con una prensa Carver a una temperatura especificada, y cortando el material aplanado en obleas, cada una pesando aproximadamente 1 mg. Las obleas tienen un diámetro de aproximadamente 2 . 5 mm y un espesor de aproximadamente 0 . 13 mm. Los implantes de oblea pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. La prueba de liberación in vi tro puede ser realizada sobre cada lote de implante (varilla u oblea) . Cada implante puede ser colocado en un frasco con tapa roscada de 24 mi, con 10 mi de Solución Salina Amortiguada con fosfato a 37°C, y son retiradas alícuotas de 1 mi, y reemplazadas con un volumen igual de medio fresco en los días 1 , 4 , 7 , 14 , 28 y cada dos semanas después de esto. Los ensayos de fármaco pueden ser realizados mediante HPLC, la cual consiste de un Módulo de Separación aters 2690 (o 2696 ) , y un Detector de Arreglo de Fotodiodo Waters 2996 . Una columna Ultrasphere C-18 ( 2 ) , de 5 µ??; de 4 . 6 x 150 mm calentada a 30°C puede ser utilizada para la separación y el detector puede ser ajustado a 264 nm. La fase móvil puede ser la fase móvil amortiguada con metal ( 10 : 90 ) con una velocidad de flujo de 1 mi /minuto y un tiempo de corrida total de 12 minutos por muestra. La fase móvil amortiguada puede comprender (68:0.75:0.25:31) ácido 1-heptansulfónico 13 mM, sal sódica - ácido acético glacial -trietilamina - metanol . Las velocidades de liberación pueden ser determinadas mediante el cálculo de la cantidad de fármaco que es liberado en un volumen dado del medio sobre el tiempo, en µg/día . Los polímeros elegidos para los implantes pueden ser obtenidos de Boehringer Ingelheim o Purac America, por ejemplo. Los ejemplos de polímeros incluyen: RG502, RG752, R202H, R203 y R206, y Purac PDLG (50/50). RG502 es (50:50) poli (D, L-láctido-co-glicólido) , RG752 es (75:25) poli (D, L-láctido-co-glicólido) , R202H es 100% poli (D, L-láctido) con el grupo extremo ácido o grupos ácidos terminales, R203 y R206 son ambos 100% de poli (D, L-láctido) . Purac PDLG (50/50) es (50:50) poli(D,L-lactido-co-glicólido) . La viscosidad inherente de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 0.2, 0.2, 0.2, 0.3, 1.0 y 0.2 dl/g, respectivamente. El peso molecular promedio de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 11700, 11200, 6500, 14000, 63300 y 9700 daltones, respectivamente. Ejemplo 2 Tratamiento de una Condición Ocular con un Implante Intraocular del Agente Activo Anti-Inflamatorio Puede ser utilizado un sistema de distribución fármaco de liberación controlada para tratar una condición ocular. El sistema puede contener un esteroide, tal como un esteroide anti-inflamatorio, tal como dexametasona como el agente activo. Alternativamente o en adición, el agente activo puede ser un anti-inflamatorio no esteroide tal como ketorolaco (disponible de Allergan, Irvine, California como solución oftálmica de ketorolaco trometamina, bajo el nombre comercial Acular) . De este modo, por ejemplo, un sistema de implante de liberación prolongada de dexametasona o de ketorolaco, elaborado de acuerdo con el Ejemplo 1, puede ser implantado dentro de una región o sitio ocular (por ejemplo dentro del cuerpo vitreo) , de un paciente con una condición ocular para un efecto terapéutico deseado. La condición ocular puede ser una condición inflamatoria tal como uveitis, o el paciente puede estar afectado con una o más de las siguientes afecciones: degeneración macular (incluyendo degeneración macular relacionada a la edad, no exudativa, y degeneración macular relacionada a la edad, exudativa) ; neovascularización coroidal; neurorretinopatía macular aguda; edema macular (incluyendo edema macular cistoide y edema macular diabético) ; enfermedad de Behcet, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ; enfermedad oclusiva arterial retinal; oclusión de la vena retinal central; enfermedad retinal uveitica; desprendimiento de la retina; retinopatía; un trastorno de la membrana epirretinal; oclusión de la vena de la rama retinal; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retinal diabética no retinopática, retinitis pigmentosa y glaucoma. El o los implantes pueden ser insertados dentro del cuerpo vitreo utilizando el procedimiento (implantación con trocar) descrito en la presente. El o los implantes pueden liberar una cantidad terapéutica de, por ejemplo, la dexametasona o el ketorolaco por un periodo prolongado de tiempo, para tratar con esto un síntoma de la condición ocular, tal como por al menos aproximadamente una semana desde el tiempo de la implantación, y hasta varios meses, tales como aproximadamente 6 meses o más . Ejemplo 3 Preparación y Uso Terapéutico de uno o varios Implantes de Liberación Prolongada Anti-Angiogénesis Un implante para tratar una condición ocular de acuerdo a la presente invención puede contener un esteroide, tal como un esteroide anti-angiogéneis , tal como un anecortave, como el agente activo. De este modo, un sistema de implante bioerosionable para la distribución prolongada del acetato de anecortave (un esteroide angiostático) puede ser realizado utilizando el método del Ejemplo 1. El implante o implantes pueden ser cargados con un total de aproximadamente 15 mg del anecortave. El sistema de implante de liberación prolongada de acetato de anecortave puede ser implantado dentro de una región o sitio ocular (por ejemplo dentro del cuerpo vitreo) de un paciente con una condición ocular para un efecto terapéutico deseado. La condición ocular puede ser una condición angiogénica o una condición inflamatoria tal como la uveitis, o el paciente puede ser afectado con una o más de las siguientes afecciones: degeneración macular (incluyendo degeneración macular relacionada a la edad, no exudativa y degeneración macular relacionada a la edad exudativa) ; neovascularización coroidal; neurorretinopatía macular aguda; edema macular (incluyendo edema macular cistoide y edema macular diabético); enfermedad de Behcet, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ; enfermedad oclusiva de la arteria retinal; oclusión de la vena retinal central; enfermedad retinal uveítica; desprendimiento de la retina; retinopatía; un trastorno de la membrana epirretinal; oclusión de la vena de la rama retinal; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retinal diabética no retinopática, retinitis pigmentosa y glaucoma. El o los implantes pueden ser insertados dentro del cuerpo vitreo utilizando el procedimiento (implantación con trocar) descrito en la presente. El o los implantes pueden liberar una cantidad terapéutica del anecortave por un periodo de tiempo prolongado, para tratar con esto un síntoma de la condición ocular.
Ejemplo 4 Preparación y Uso Terapéutico de uno o varios Implantes de Liberación Prolongada Anti-VEGF VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) (también conocido como VEGF-A) es un factor de crecimiento que puede estimular el crecimiento de células endoteliales vasculares, la supervivencia y la proliferación de las mismas. Se cree que VEGF juega un papel central en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la supervivencia de los vasos sanguíneos inmaduros (mantenimiento vascular) . La expresión tumoral de VEGF puede conducir al desarrollo y mantenimiento de una red vascular, que promueve el crecimiento tumoral y la metástasis. De este modo, la expresión VEGF incrementado correlaciona con el pobre pronóstico en muchos tipos tumorales . La inhibición de VEGF puede ser una terapia anticáncer utilizada sola o para complementar modalidades terapéuticas actuales (por ejemplo, radiación, quimioterapia, terapias biológicas dirigidas) . Se cree que VEGF ejerce sus efectos mediante el enlace a y la activación de dos cinasas de tirosina del receptor membranal, estructuralmente relacionadas, el receptor 1 de VEGF (VEGFR-1 o flt-1) y VEGFR-2 (flk-1 o KDR) , que son expresados por las células endoteliales dentro de la pared de los vasos sanguíneos . VEGF puede también interactuar con el receptor estructuralmente distinto neuropilina-1. El enlace de VEGF a estos receptores inicia una cascada de señalización, dando como resultado efectos sobre la expresión del gen y la supervivencia, proliferación y migración celulares. VEGF es un miembro de una familia de proteínas estructuralmente relacionadas (ver Tabla A siguiente) . Estas proteínas se enlazan a una familia de VEGFRs (receptores de VEGF) , con lo cual se estimulan diversos procesos biológicos. El factor de crecimiento placentario (PIGF) y VEGF-B se enlazan principalmente a VEGFR-1 . PIGF modula la angiogénesis y puede también jugar un papel en la respuesta inflamatoria. VEGF-C y VEGF-D se enlazan principalmente a VEGFR-3 y estimulan la linfangiogénesis en vez de la angiogénesis . Tabla A Un sistema de implante bioerosionable de liberación prolongada, puede ser utilizado para tratar una condición ocular mediada por un VEGF. De este modo, el implante puede contener como agente activo un inhibidor de VEGF. Por ejemplo, un inhibidor de VEGF puede actuar para inhibir la formación de VEGF o para inhibir el enlace de VEGF a su VEGFR. El agente activo puede ser, por ejemplo, ranibizumab (rhuFab V2) (Genentech, South San Francisco, California) y el o los implantes son elaborados utilizando el método del Ejemplo 1. Ranibizumab es un producto anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) que puede tener utilidad particular para pacientes con degeneración macular, incluyendo la forma húmeda de la degeneración macular relacionada a la edad. , El implante o implantes pueden ser cargados con un total de aproximadamente 300 a 500 µg de ranibizumab (por ejemplo aproximadamente 150 µg de ranibizumab pueden ser cargados en los implantes preparados de acuerdo al método del Ejemplo 1) . El sistema de implante de liberación prolongada de ranibizumab puede ser implantado dentro de una región o sitio ocular (por ejemplo dentro del cuerpo vitreo) de un paciente con una condición ocular para un efecto terapéutico deseado. La condición ocular puede ser una condición inflamatoria tal como uveitis, o el paciente puede ser afectado con una o más de las siguientes afecciones: degeneración macular (incluyendo degeneración macular relacionada a la edad, no exudativa y degeneración macular relacionada a la edad exudativa) ; neovascularización coroidal; neurorretinopat a macular aguda; edema macular (incluyendo edema macular cistoide y edema macular diabético) ; enfermedad de Behcet, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ,· enfermedad oclusiva de la arteria retinal; oclusión de la vena retinal central; enfermedad retinal uveítica; desprendimiento de la retina; retinopatía; un trastorno de la membrana epirretinal; oclusión de la vena de la rama retinal; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retinal diabética no retinopática, retinitis pigmentosa y glaucoma. El o los implantes pueden ser insertados dentro del cuerpo vitreo utilizando el procedimiento (implantación con trocar) descrito en la presente. El o los implantes pueden liberar una cantidad terapéutica del ranibizumab por un periodo prolongado de tiempo, tal como por un mes o más, o incluso más de seis meses, para tratar con esto un síntoma de la condición ocular. El pegaptanib es un aptámero que puede enlazarse selectivamente a y neutralizar VEGF, y puede tener utilidad para el tratamiento de, por ejemplo, la degeneración macular relacionada a la edad y el edema macular diabético por la inhibición del crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y por estabilización o la fuga inversa de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo, dando como resultado visión mejorada. Un sistema de implante bioerosionable para la liberación prolongada del pegaptanib sódico (Macugen; Pfizer Inc., New York o Eyetech Pharmaceuticals , New York) puede también ser elaborado utilizando el método del Ejemplo 1, pero con el uso del pegaptanib sódico como el agente activo. El implante o implantes pueden ser cargados con una cantidad total de aproximadamente 1 mg hasta 3 mg de Macugen de acuerdo al método del Ejemplo 1. El sistema de implante de liberación prolongada del pegaptanib sódico puede ser implantado dentro de una región o sitio ocular (por ejemplo, dentro del cuerpo vitreo) de un paciente con una condición ocular para un efecto terapéutico deseado . Un implante intraocular bioerosionable, de liberación prolongada para tratar una condición ocular, tal como un tumor ocular, puede ser elaborado como se describe en el Ejemplo 1, utilizando aproximadamente 1 a 3 mg del compuesto VEGF Trap disponible de Regeneron, Tarrytown, Nueva York. Ejemplo 5 Parámetros Farmacodinamicos de los Agentes Terapéuticos Macromoleculares Para un fármaco que no cruza el epitelio pigmentado retinal o los vasos retínales, su despejo vitreo es gobernado por la velocidad a la cual éste se difunde a través del cuerpo vitreo hacia las zonulas del cristalino. Dado el volumen del cuerpo vitreo y el área pequeña de los espacios retrozonulares , factores geométricos de constreñimiento pueden limitar este proceso. El peso molecular es un factor importante en la velocidad de despejo del cuerpo vitreo de un agente, ya que el despejo es un proceso limitado por la difusión. El humor acuoso de la cámara posterior es intercambiado a una velocidad relativamente constante con la cámara anterior, desde donde el humor acuoso es eliminado del ojo. Debido a la conversión constante del humor acuoso cuando es establecido un gradiente de concentración en estado de reposo del fármaco en el cuerpo vitreo, las concentraciones el humor acuoso y las concentraciones del cuerpo vitreo declinarán de una manera exponencial paralela. En este punto, la proporción de la concentración del fármaco en el humor acuoso y la concentración del fármaco en el humor vitreo (Ca/Cv) permanecerá constante. La constante de velocidad de la pérdida vitrea está relacionada a esta proporción por balance de masa como se define por kv Cv Vv = kf Va Ca donde kv es el coeficiente de pérdida vitrea, Ca y Cv son las concentraciones del fármaco del humor acuoso y en el cuerpo vitreo, Va y Vv son los volúmenes de los humores acuoso y vitreo respectivamente, y kf es el coeficiente de pérdida el humor acuoso de la cámara posterior, que es igual a la proporción de la velocidad de conversión del humor acuoso (fa) y el volumen del humor acuoso. Por lo tanto, la proporción de concentración del humor vitreo a la concentración del humor acuoso puede ser definida por la siguiente relación: Utilizando esta relación, las vidas medias vitreas de las moléculas como una función de su peso molecular han calculadas y son mostradas en la Tabla 1 siguiente. Los experimentos con gentamicina, estreptomicina y sulfacetamida han validado esta relación. El tratamiento cinético vitreo aplica principalmente a agentes que son despejados vía la ruta anterior, y asume una pérdida insignificante a través de la retina . Tabla 1. Ejemplos de Péptidos, Proteínas, siR A, Anticuerpos y Sus Parámetros Farmacodinámicos Estimados Macromolécula Objetivo Farmacológico P.M. Concentración Cuerpo Vitreo Objetivo Estimado i (días) ranibizumab (rhu Fab V2) Anticuerpo anti-VEGF 48 kD 1 -5 m 4.19 Fab IMC 1 121 Anticuerpo anti-VEGFR-2 45 kD 0.7-1 nM 4.13 F200 Fab Anticuerpo anti-integrina 50 kD 1 -2 n 4.22 a5B1 Endostatina Proteína anti-angiogénica 20 kD 1 µ? 3.49 endógena Angiostatina Proteína anti-angiogénica 32 kD 1 -5 nM 3.86 endógena Factor Derivado del Epitelio Proteína anti-angiogénica 50 kD 0.5-1 nM 4.22 Pigmentoso (PEDF) endógena VEGF Trap Proteína de enlace a 120 kD 0.2-1 nM 4.91 VEGF A6 Péptido de 8 a.a., 1 kD 5-10 nM 1.11 inhibidor de uPA Cand5 siRNA contra VEGF 11 kD 1 -5 µ? 3.01 Sirna-027 siRNA contra VEGFR-1 11 kD 1 -5 µ? 3.01 Pegaptanib sódico El aptámero 40 kD 0.2-3 nM 4.04 (Macugen) oligonucleotídico se enlaza a VEGF 165 Con base en las vidas medias estimadas anteriormente y las concentraciones requeridas, fue posible estimar la velocidad de distribución requerida para la distribución intravitreal del fármaco. En el estado de reposo, en un compartimiento bien agitado, la concentración es una función de la velocidad de despejo y de distribución. Específicamente: n Ro Css = — Cl Donde Css es la concentración vitrea en estado de reposo, Ro la velocidad de liberación del fármaco desde un implante intravitreal y Cl el despejo vitreo del compuesto. Asumiendo un volumen de distribución igual al volumen fisiológico del cuerpo vitreo, (V=3 mi) , es posible estimar el Cl (Cl = V*K) a partir de los datos en la Tabla 1. Estos valores son presentados en la Tabla 2 junto con la velocidad de distribución requerida para lograr las concentraciones objetivo deseadas. Pueden existir gradientes de concentración considerables dentro del cuerpo vitreo. Adicionalmente, el volumen de distribución de un agente puede ser significativamente más alto debido al enlace de la melanina o la proteína. Puede esperarse que estos dos factores incrementen los requerimientos de la velocidad de liberación para lograr una concentración objetivo deseada, fija en la macula. Por otra parte, el despejo puede ser más rápido debido al metabolismo intraocular del péptido o proteína. Los presentes sistemas de distribución son capaces de distribuir una velocidad teórica nominal de liberación del fármaco asi como velocidades en el intervalo de 10 veces por debajo hasta 10 veces más altas que el teórico nominal. Estimación de la Velocidad de Distribución Tabla 2. Ejemplos de Péptidos, Proteínas, siRNA, Anticuerpos y Sus Parámetros Farmacodinámicos Estimados acromolécula Concentración ti/2 del Vitreo Cl estimado Intervalo de la Cantidad (µ?) Cantidad Objetivo Estimado (ml día) Velocidad de que va a ser específica (días) Distribución cargada en el ^g) que va a (µ?/día) implante 35 ser cargada días (velocidad*35) ranibizumab (rhu 1 -5 n 4.19 12.57 0.302-30.2 10.6-1060 500 Fab V2) Fab IMC 1121 0.7-1 nM 4.13 12.39 0.056-5.58 1.96-195.3 100 F200 Fab 1 -2 nM 4.22 12.66 0.127-12.7 4.4-444.5- 200 Endostatina 1 µ? 3.49 10.47 20.9-2090 731.5-73150 35000 Angiostatina 1 -5 nM 3.86 11.58 0.185-18.5 6.5-647.5 350 Factor Derivado 0.5-1 nM 4.22 12.66 0.063-6.33 2.2-221.6 110 del Epitelio Pigmentoso (PEDF) VEGF Trap 0.2-1 nM 4.91 14.73 0.177-17.7 6.2-619.5 310 A6 5-10 nM 1.11 3.33 0.003-0.333 0.11-11.7 5 Cand5 1 -5 µ? 3.01 9.03 49.7-4970 1739.5- 86100 173950 Sirna-027 1-5 µ? 3.01 9.03 49.7-4970 1739.5-173950 86100 Pegaptanib 0.2-3 nM 4.04 12.12 0.145-14.5 5.1 -507.5 250 sódico (Macugen) Ej emplo 6 Sistemas de Distribución de Fármacos de Liberación Sostenida, de Macromoléculas Biológicamente Activas Una macromolécula particular, la albúmina sérica bovina (BSA) fue incorporada dentro de sistemas de distribución de fármacos de implante de polímero de poli (láctido-co-glicólido) (DDSs) . BSA es una macromolécula con una solubilidad en agua relativamente alta. BSA se desnaturaliza a temperaturas elevadas. Fueron utilizados varios sistemas poliméricos que tuvieron el intervalo de las proporciones de láctido-glicólido y de la velocidad intrínseca. Los implantes fueron elaborados mediante la extrusión del fundido aproximadamente a 80°C o menos. Fueron obtenidos diversos perfiles de liberación de BSA mediante la carga y mediante la molienda de los materiales iniciales. Se obtuvo BSA de Sigma (albúmina marca Sigma, suero bovino, fracción V, 96% mínimo mediante análisis, polvo liofilizado, CAS #9048-46-8) . Fueron obtenidas diferentes composiciones poliméricas de Boehring Ingelheim Corp. Los polímeros específicos son como sigue: resomer RG502H, 50:50 poli (D, L-lactido-co-glicólido) , Boehringer Ingelheim Corp. Lote #R03F015; resomer RG752, 75:25 poli (D, L-lactido-co-glicólido) , Boehringer Ingelheim Corp. Lote #R02A005; resomer R104, poli (D, L-láctido) , Boehringer Ingelheim Corp. Lote #290588; resomer R202S, poli (D, L-láctido) , Boehringer Ingelheim Corp. Lote #Res-0380; y resomer R202H, poli(D,L-láctido) , Boehringer Ingelheim Corp. Lote #1011981. Se preparó solución salina amortiguada con fosfato (PBS) mediante la adición de dos paquetes de gránulos de PBS (Sigma Catálogo #P-3813) y dos gramos de azida de sodio (grado extra puro, 99.0% mediante cerimetría) a un matraz volumétrico de 2 litros y agregando agua desionizada. El componente polimérico y el componente macromolecular fueron mezclados utilizando un agitador Turbula tipo T2F (Glenn Mills, Inc.). Un molino de bolas F. Kurt Retsch GmbH & Co . Modelo MM200 fue utilizado con recipientes pequeños de acero inoxidable para moler las partículas de diversos tamaños. Un compactador de polvos de impulsión neumática de Janesville Tool and Manufacturing Inc., modificado, modelo A-1024 fue utilizado para compactar la mezcla. La extrusión de la mezcla fue lograda utilizando un extrusor de pistón construido a la medida, producido por APS Engineering Inc . con un termopar y controlador de temperatura Watlow 93. Se utilizó una báscula Mettler Toleto MT6 para pesar los sistemas de distribución de fármacos. Las características de absorción fueron medidas utilizando un espectrofotómetro Beckman Coulter DU 800 UV/Vis utilizado en conjunto con el sistema y el software de aplicación V 2.0. El reactivo de ensayo Coomassie más proteína por Pierce Biotechnology, fue utilizado tal cual fue suministrado en el Equipo de Ensayo de The Better Bradford. La macromolécula fue almacenada a temperatura ambiente con exposición mínima a la luz, y los polímeros fueron almacenados a 5°C y se dejaron equilibrar a la temperatura ambiente antes del uso. Las formulaciones, listadas en la Tabla 3, fueron mezcladas en una cápsula de mezclado de acero inoxidable con dos bolas de acero inoxidable y colocadas en un molino Retsch a 30 cpm o el mezclador Turbula a 96 RPM por 5 a 15 minutos. Dependiendo de los materiales iniciales, las formulaciones sufrieron cuatro a seis ciclos de mezclado de 5 a 15 minutos cada uno. Entre los ciclos de mezclado, se utilizó una espátula de acero inoxidable para desprender el material de las superficies internas del recipiente de mezclado. Las proporciones de formulación y las temperaturas de extrusión para todas las formulaciones se listan en la Tabla 3. Tabla 3 : formulaciones BSA y condiciones de extrusión Formulación # Carga BSA Polímero Temp. de Extrusión (C) ( ) 7409-098 30 Resomer R104* 57 7409-099 50 Resomer RIO4 61 7409-100 30 Resomer RG502H** 63 7409-101 50 Resomer RG502H 74 7409-102 30 Resomer RG502† 75 7409-103 50 Resomer RG502 78 7409-107 30 Resomer RG752 †† 75 7409-108 50 Resomer RG752 79 7409-109 30 Resomer R202H± 74 7409-110 30 Resomer R202S* 68 2. Ajuste de Formulación de Carga Menor Variaciones del Ajuste de Formulación de Resomer RG752 7409-163 10 Resomer RG752 70 7409-164 10 Resomer RG752 78 7409-165 15 Resomer Rg752 72 7409-166 8 Resomer RG752 73 7409-167 5 Resomer RG752 73 . 4. Ajuste de Formulación de Materiales Molidos * Resomer R104 = Boehringer Ingelheim poli (L-láctido) , PM=2000 ** Resomer RG502H = Boehringer Ingelheim 50:50 poli(D,L- láctido-co-glicólido) con extremos ácidos, IV = 0.16 † Resomer RG502, RG502S = Boehringer Ingelheim 50:50 poli (D, L-láctido-co-glicólido) , IV = 0.16-0.24 FF Resomer RG752 = Boehringer Ingelheim 75:25 poli(D,L- láctido-co-glicólido) , IV = 0.2(dl/g) ± Resomer R202H = Boehringer Ingelheim poli (L-láctido) con extremos ácidos, IV = 0.2 F Resomer R202S = Boehringer Ingelheim poli (L-láctido) , IV = 0.2 Los materiales fueron molidos utilizando un molino de bolas Retsch. Se cargó aproximadamente un gramo dentro de un recipiente de acero inoxidable con una o dos bolas de acero inoxidable. El material se molió de 20 a 40 ciclos por segundo por hasta cinco minutos. Cuando el molino se detuvo, el recipiente se abrió y cualquier material que se adhirió a las superficies internas fue mecánicamente soltado por una espátula. La molienda y la soltura fueron repetidas hasta que el material bruto fue un polvo fino. Una matriz con una abertura de 720 |0m fue acoplada a un barril de acero inoxidable, y el compactador de polvos fue ajustado a 3 . 515 kg/cm2 ( 50 psi) . El barril fue insertado dentro del montaje compactador de polvos. Pequeños incrementos de la mezcla de polvo fueron agregados al barril utilizando un embudo de acero inoxidable. Después de cada adición, el polvo fue compactado por accionamiento del compactador. Este proceso fue repetido hasta que el barril se llenó y ya no permaneció más polvo . Se ajustó un extrusor de pistón a la temperatura y se dejó equilibrar. La temperatura de extrusión fue elegida con base en la carga del fármaco y el excipiente polimérico. Todas las formulaciones requirieron temperaturas de extrusión que fueron de aproximadamente 80 °C o menos (Tabla 3 ) . Después de que la temperatura del extrusor se equilibró, el barril fue insertado dentro del extrusor, y se inserto un termopar para medir la temperatura en la superficie del barril. Después de que la temperatura del barril se equilibró, el pistón fue insertado dentro del barril, y la velocidad del pistón fue ajustada a 63 . 5 um/minuto ( 0 . 0025 pulgada/minuto). Los primero 5 a 10 cm ( 2 a 4 pulgadas) del extruido fueron desechados. Después de esto, se cortaron piezas de 76 . 2 a 127 mm ( 3 a 5 pulgadas) directamente en un tubo para centrífuga. Las muestras fueron etiquetadas y almacenadas en una bolsa de papel aluminio sellada que contenía desecador. Se creó una gráfica de calibración mediante la dilución de un estándar conocido al intervalo de 2 a 20 µ /p?1( agregando colorante de coomassie, y midiendo la absorbancia a 595 nm (Figura 1) . Seis muestras de 1 mg (±10%) fueron cortadas a partir de cada formulación. Éstas fueron pesadas y colocadas individualmente dentro de frascos de muestra de 40 mi. Veinte mililitros del medio de liberación fueron agregados a cada frasco y todos los frascos fueron colocados en un baño de agua con agitación ajustado a 37 °C y 50 RP . En cada punto de tiempo, se tomó 1 mi de cada frasco para el análisis y se colocó en un frasco de 4 mi . La solución remanente fue desechada de, y se agregaron 20 mi del nuevo medio de liberación a cada frasco. Un mililitro de la solución de reserva de Coomassie a temperatura ambiente se agregó a cada frasco y a dos frascos que contenían 1 mi del medio de liberación (estándares) . Todos los frascos fueron tapados y se dejaron sobre un agitador orbital por al menos treinta minutos. Las muestras fueron analizadas utilizando un espectrofotómetro Beckman Coulter DU 800 UV/Vis en el modo de longitud de onda simple a 595 nm. Las concentraciones de muestra fueron calculadas a partir de una gráfica de liberación de la absorbancia versus longitud de onda, utilizando el coeficiente de extinción calculado a partir de la ley de Beer-Lamber . La cantidad total de BSA liberado fue calculada a partir de la concentración de la muestra. La Tabla 4 lista el porcentaje de BSA liberado con el tiempo para todas las formulaciones . Tabla 4 : Datos de liberación para las formulaciones de BSA 1. Ajuste de la Formulación Original 7409-098 30 Resomer 57 73 79 86 87 91 R104 7409-099 50 Resomer 61 74 79 82 83 85 R104 7409-100 30 Resomer 63 87 97 97 RG502H 7409-101 50 Resomer 74 77 82 85 86 87 RG502H 7409-102 30 Resomer 75 87 89 100 RG502 7409-103 50 Resomer 78 83 87 88 91 RG502 7409-107 30 Resomer 75 75 86 88 92 RG752 7409-108 50 Resomer 79 81 90 92 92 RG752 7409-109 30 Resomer 74 100 109 R202H 7409-110 30 Resomer 68 100 102 R202S 2. Ajuste de Formulación de Carga menor 7409-139 20 Resomer 53 99 101 R104 7409-140 10 Resomer 54 129 134 R104 7409-143 5 Resomer 50 1 17 181 R104 7409-144 20 Resomer 69 105 1 15 RG752 7409-145 10 Resomer 68 29 32 33 37 49 RG752 7409-152 10 Resomer 72 49 49 57 RG502 7409-153 5 Resomer 72 53 53 79 RG752 3. variaciones del Ajuste de Formulación Resomer RG752 7409-163 10 Resomer 70 53 53 RG752 7409-164 10 Resomer 78 52 60 RG752 7409-165 15 Resomer 72 76 92 Rg752 7409-166 8 Resomer 73 63 79 RG752 7409-167 5 Resomer 73 28 57 RG752 4. Ajuste de Formulación de Materiales Molidos Las primeras diez formulaciones de BSA en el polímero biodegradable variaron la carga del fármaco de treinta a cincuenta por ciento. El cambio de la carga de 50 a 30 por ciento no disminuyó la liberación de BSA. La reducción de la carga de 5% a 20% redujo la liberación de un día en algunas de las formulaciones. De este modo, como se muestra por la Tabla 4, tres del "Ajuste de Formulación de Carga Menor" liberó más lento que el "Ajuste de Formulación Original" (29%, 49% y 53%) . La formulación 7409-145, elaborada con 10% de BSA y 90% de Resomer RG752 mostró liberación sostenida consistente a través de cinco semanas . Las condiciones de mezclado y la temperatura ambiente de extrusión tienen un efecto grande sobre el perfil de liberación. Las formulaciones 7409-163 a la 7409-167 fueron similares a la formulación 7409-145, únicamente con cambios menores en las condiciones de mezclado, la temperatura de extrusión, o en la carga de BSA. La liberación porcentual después de un día para las formulaciones 7409-163 a 7409-167 fue hasta de 76%. Esto indicó que los cambios en el mezclado, la compactacion y las condiciones de extrusión pueden tener un efecto preferencial sobre el perfil de liberación. Por ejemplo, la única diferencia entre la formulación 7409-163 y la formulación 7409-145 fue el procedimiento de mezclado, incluso la liberación porcentual de un día fue 20% más alta para 7409-163. El cuarto grupo de formulaciones incorporó molienda de polvo del BSA y los polímeros. Todas las materias primas aparecieron finas y polvosas antes de que fueran mezcladas entre sí. La formulación 7409-173 con una proporción BSA:RG752 10:90 liberó lentamente. Únicamente 20% del BSA fue liberado después de 1 día, y únicamente 44% había sido liberado después de tres semanas (Figura 2) . La formulación 7409-174 con una proporción BSA:RG752 5:95 liberó a una velocidad mucho más lenta que la formulación 7409-163 ó 7409-167, que fueron elaboradas a partir de material que no fue micronizado sino utilizado en la misma proporción. La liberación sostenida de la albúmina sérica bovina a partir de los polímeros biodegradables fue lograda mediante la modificación de la carga de BSA porcentual y el tamaño de partícula de los materiales iniciales. Este experimento con albúmina sérica bovina determinó que la carga en los polímeros de PLGA de una macromolécula, tal como una proteína deben ser aproximadamente de diez por ciento o menos con el fin de lograr la liberación controlada de la macromolécula en una solución acuosa, tal como por ejemplo el cuerpo vitreo. Este experimento también demostró que la micronización del polímero y la macromolécula (tal como BSA) disminuye la cantidad de la macromolécula que es liberada en el primer día, es decir reduce el efecto de estallido. Además, las condiciones de mezclado y de extrusión pueden tener un impacto significativo sobre el perfil de liberación de una macromolécula y, por lo tanto, también de otros compuestos altamente solubles. Este ejemplo también demuestra que las macromoléculas grandes pueden conservar su estructura mientras que son incorporadas en un sistema de distribución de fármaco, polimérico, que es procesado a temperaturas elevadas. Por ejemplo, BSA que tiene un peso molecular de aproximadamente 80 kDa, conserva su estructura en un sistema de distribución de fármaco extruído. Como se muestra en la Tabla 4 y con base en la curva de calibración de la Figura 1 y el método de perfil de liberación descrito en la presente, se puede concluir que la estructura y por lo tanto la actividad biológica de la macromolécula fue preservada, ya que el BSA permaneció en solución después de la liberación hacia el medio de liberación de PBS. Fue aparente que el BSA estaba en solución en el medio de liberación, debido a que no existía precipitado y ya que el método de determinación del perfil de liberación in vitro fue efectivo y requiere que el BSA esté en solución. Adicionalmente, cuando la solución del medio de liberación in vi tro se calentó a 80°C, el BSA de desnaturalizó y se precipitó (por ejemplo perdió su actividad biológica) . El BSA utilizado en los implantes elaborados y evaluado sen este estudio puede ser fácilmente reemplazado con una albúmina sérica humana (HSA) o con una albúmina recombinante (rA) tal como una albúmina sérica humana recombinante (rHSA) con resultados similares. De este modo, la albúmina sérica humana (derivada del plasma) es comercialmente disponible de diversas fuentes, incluyendo, por ejemplo, de Bayer Corporation, división farmacéutica, Elkhart, Illinois, bajo el nombre comercial Plasbumin®. Se sabe que Plasbumin® contiene albúmina obtenida del plasma venoso humano combinado, asi como del caprilato de sodio (un ácido graso, también conocido como Octanoato) y el acetiltriptofano ("NAT"). Ver por ejemplo el inserto de producto Bayer Plasbumin® -20 (instrucciones de uso) suministrado con el producto y como es publicado en http://actsysmedical.com/PDF/plasbumin20.pdf. El caprilato y el acetiltriptofano en albúmina sérica humana comercialmente disponible son aparentemente agregados por requerimiento de la FDA para estabilizar la albúmina durante la pasteurización a 60 grados C por 10 horas, antes de la venta comercial. Ver por ejemplo, Peters, . , Jr., All About Albumin Bichemistry, Genetics and Medical Applications, Academic Press (1996) , páginas 295 y 298. La albúmina humana recombinante es disponible de diversas fuentes, incluyendo por ejemplo, de Bipha Corporation de Chitóse, Hokkaido, Japón, Welfide Corporation de Osaka, Japón y de Delta Biotechnology, Nottingham, Reino Unido, como un producto de fermentación de levadura, bajo el nombre comercial Recombumin®. Es conocido el expresar la albúmina sérica humana recombinante (rHSA) en la especie de levadura Pichia pastoris. Ver por ejemplo Kobayashi K., et al., The development oí recombinant human serum albumin, Ther Apher 1998 Nov; 2(4) : 257-62, y; Ohtani W. , et al., Physicochemical and immunochemical properties of recombinant human serum albumin from Pichia pastoris, Anal Biochem 1998 Feb 1; 256(1) : 56-62. Ver también Patente de los Estados Unidos No. 6,034,221 y Patentes Europeas 330,451 y 361,991. Una ventaja clara de utilizar rHSA en un implante intraocular (por ejemplo para estabilizar un agente activo, tal como una macromolécula biológicamente activa (tal como una prote na) , que acompaña el rHSA en el implante) es que esté libre de patógenos derivados de sangre. Ejemplo 7 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Ranibizumab Los sistemas de distribución de fármaco elaborados mediante la combinación de ranibizumab y PLGA proporción de aproximadamente 1 : 1 . La mezcla de ranibizumab y PLGA es procesada y extruida, como se describe en el Ejemplol o el Ejemplo 6 anterior. Son formados los implantes a partir del material extruido. Los implantes que tienen un peso total de aproximadamente 1 miligramo comprenden aproximadamente 500 microgramos de ranibizumab y aproximadamente 500 microgramos de PLGA. Los implantes que tienen un peso total de aproximadamente 2 miligramos que comprenden aproximadamente 1000 microgramos de ranibizumab y aproximadamente 1000 microgramos de PLGA. Estos implantes son almacenados en condiciones estériles. La prueba de liberación in vitro, como se describe en el Ejemplo 6 , indica que sobre la vida del implante en el medio de liberación, el ranibizumab es liberado del implante a una velocidad de aproximadamente 0 . 3 microgramos por día hasta aproximadamente 30 microgramo por día. La prueba de liberación in vivo es realizada mediante la inyección de un implante dentro del cuerpo vitreo de un ojo de una pluralidad de conejos. Las muestras vitreas son obtenidas de los conejos a diferentes puntos de tiempo después de la inyección. Las muestras son medidas para el contenido de ranibizumab. Los datos son examinados para estimar la velocidad de liberación o la velocidad de distribución del ranibizumab a partir del implante. En ciertos implantes, son observadas velocidades de liberación intravitreales que son similares a las velocidades de liberación in vi tro descritas anteriormente. Otros implantes están asociados con velocidades de liberación mayores. Además, el despejo del ranibizumab desde el cuerpo vitreo puede variar. Por ejemplo, como se describió anteriormente, algunos implantes son asociados con velocidades de despejo de 12 mi/día. Otros implantes están asociados con velocidades de despejo de menos de 1 mi/día. Los intervalos de las velocidades de despejo de estos implantes pueden variar de aproximadamente 0.4 mi/día a aproximadamente 0.8 mi/día. Un implante de 1 mg que comprende 500 microgramos dé ranibizumab se inserta en el cuerpo vitreo, cerca de la retina, de cada ojo de un paciente quien ha sido diagnosticado con edema macular y neovascularización . El examen oftálmico revela que el edema macular parece disminuir notablemente dentro de aproximadamente un mes después del procedimiento . El examen adicional revela que el edema es sustancialmente reducido dentro de aproximadamente seis meses después del procedimiento, y que la neovascularización no ha sido incrementada desde el procedimiento. El paciente ya no reporta pérdida adicional de la visión y dolor reducido del ojo. La presión intraocular también parece haberse reducido. Los exámenes de seguimiento anual revelan que el paciente no tiene edema macular o neovascularización adicional, indicando que el implante trató exitosamente las condiciones oculares del paciente.
Ejemplo 8 Sistemas Polimericos de Distribución de Fármaco que Contienen Fab IMC 1121 Los sistemas de distribución de fármaco son elaborados mediante la combinación del fragmento de anticuerpo monoclonal, Fab IMC 1121 (ImClone Systems) y PLGA a una proporción de aproximadamente 1 : 10 . La mezcla de Fab IMC 1121 y PLGA es procesada y extruida, como se describe en el Ejemplo 1 o en el Ejemplo 6 anteriores. Los implantes son formados a partir del material extruido. Cada implante pesa aproximadamente 1 miligramo, y por lo tanto, cada implante comprende aproximadamente 100 microgramos de Fab IMC 1121 y aproximadamente 900 microgramos de PLGA. Estos implantes son almacenados en condiciones estériles. La prueba de liberación in vi tro, como se describe en el Ejemplo 6 , indica que por toda la vida del implante en el medio de liberación, el Fab IMC 1121 es liberado del implante a una velocidad de aproximadamente 0 . 06 microgramos por día hasta aproximadamente 5 . 6 microgramos por día. La prueba de liberación in vivo es realizada mediante la inyección de un implante dentro del cuerpo vitreo de un ojo de una pluralidad de conejos. Las muestras vitreas son obtenidas de los conejos a diferentes puntos de tiempo después de la inyección. Las muestras son medidas para el contenido de Fab IMC 1121 . Los datos son examinados para estimar la velocidad de liberación o la velocidad de distribución del Fab IMC 1121 desde el implante. Las velocidades de liberación intravitreales son observadas, que son similares a las velocidades de liberación in vi tro descritas anteriormente. Un implante de 1 mg que comprende 100 microgramos de Fab IMC 1121 es insertado en el cuerpo vitreo, cerca de la retina, de cada ojo de un paciente quien ha sido diagnosticado con glaucoma, y está experimentando edema macular y neovascularización . El implante parece proporcionar beneficios terapéuticos por al menos noventa días después de la colocación en el ojo. El dolor disminuido reportado por el paciente, y el examen por un médico indica que los síntomas asociados con el glaucoma, incluyendo el edema, comienzan a ceder dentro de aproximadamente tres meses . El paciente ya no reporta pérdida adicional de la visión y también dolor reducido en el ojo. La presión intraocular también parece haberse reducido. Los exámenes de seguimiento anual que revelan que el paciente no tiene edema macular o neovascularización adicional, indican que el implante trato exitosamente las condiciones oculares del paciente. Ejemplo 9 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen F200 Fab Los sistemas de distribución de fármaco son elaborados mediante la combinación del fragmento de anticuerpo monoclonal, F200 Fab y PLGA a una proporción de aproximadamente 1:5. La mezcla de F200 Fab y PLGA es procesada • y extruida, como se describe en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 6 anteriores. Los implantes son formados a partir del material extruido. Cada implante pesa aproximadamente 1 miligramo, y por lo tanto, cada implante comprende aproximadamente 200 microgramos de F200 Fab y aproximadamente 800 microgramos de PLGA. Estos implantes son molidos en micropartículas que son almacenadas en condiciones estériles. La prueba de liberación in vi tro, como se describe en el ejemplo 6, indica que por toda la vida de las micropartículas en el medio de liberación, el F200 Fab es liberado de las micropartículas a una velocidad de aproximadamente 0.13 microgramos por día hasta aproximadamente 12.7 microgramos por día. La prueba de liberación in vivo es realizada mediante la inyección de una cantidad de micropartículas que tienen un peso total de aproximadamente 1 miligramo dentro del cuerpo vitreo de un ojo de una pluralidad de conejos. Las muestras vitreas son obtenidas de los conejos a diferentes puntos de tiempo después de la inyección. Las muestras son medidas para el contenido de F200 Fab. Los datos son examinados para estimar la velocidad de liberación o la velocidad de distribución del F200 Fab a partir de las micropartíclas . Las velocidades de liberación intravitreales son observadas, las cuales son similares a las velocidades de liberación in vitro descritas anteriormente. Una muestra de 1 mg de micropartículas comprende 200 microgramos de F200 Fab es colocada en el cuerpo vitreo, cerca de la retina, de cada ojo de un paciente que tiene desprendimiento de retina y neovascularización asociada. Las micropartículas parecen proporcionar beneficios terapéuticos por al menos noventa días después de la colocación en el ojo. El dolor disminuido reportado por el paciente, y el examen por un médico indican que las condiciones oculares mejoran dentro de aproximadamente tres meses . El paciente ya no reporta pérdida adicional de la visión y también dolor reducido en el ojo. La presión intraocular también parece haberse reducido. Los exámenes de seguimiento anual que revelan que el paciente no muestra desprendimiento adicional y neovascularización adicional, indican que tal sistema de distribución de fármaco trató exitosamente las condiciones oculares del paciente. Ejemplo 10 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Endostatina Son elaborados los sistemas de liberación de fármaco al combinar la endostatina y PLGA a una proporción de aproximadamente 1 : 1 . La mezcla de endostatina y PLGA es procesada y extruida, como se describe en el Ejemplo 1 o en el Ejemplo 6 anteriores. Son formados los implantes a partir de material extruido. Son formados los sistemas de distribución de fármaco los cuales incluyen aproximadamente 35 miligramos de endostatina. La prueba de liberación in vi tro como se describe en el Ejemplo 6 , indica que por toda la vida de los sistemas en el medio de liberación, la endostatina es liberada a una velocidad de aproximadamente 20 . 9 microgramos por día hasta aproximadamente 2090 microgramos por día. Sustancialmente toda la endostatina es liberada en aproximadamente 35 días. La prueba de liberación in vivo es realizada mediante la inyección de un sistema de distribución de fármaco que contiene 35 miligramos de endostatina en el cuerpo vitreo de un ojo, de una pluralidad de conejos. Las muestras vitreas son obtenidas de los conejos a diferentes puntos de tiempo después de la inyección. Las muestras son medidas para el contenido de endostatina. Los datos son examinados para estimar la velocidad de liberación o la velocidad de distribución de la endostatina desde las micropartículas . Se observa que las velocidades de liberación intravitreales son similares a las velocidades de liberación in vitro descritas anteriormente. Un sistema de distribución de fármaco que comprende 35 miligramos de endostatina es colocado en el cuerpo vitreo de cada ojo de un paciente quien tiene neovascularización coroidal . Los sistemas de distribución de fármaco son algo flexibles de modo que éstos pueden ser acomodados por el segmento posterior del ojo. Son logrados beneficios terapéuticos dentro de aproximadamente treinta días después de la colocación en el ojo. Después de una administración simple, los exámenes de seguimiento anual revelan que el paciente no muestra crecimiento neovascular adicional e indican que el sistema de distribución de fármaco trató exitosamente las condiciones oculares del paciente. Ejemplo 11 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármacos que Contienen Angiostatina Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 350 microgramos de angiostatina pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 al 10 , anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan la angiostatina a una velocidad de aproximadamente 0 . 19 microgramos por día hasta aproximadamente 18 . 5 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describen anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco angiostatina dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de neovascularización y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 12 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen PEDF Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 110 microgramos de angiostatina pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 al 10 , anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan la angiostatina a una velocidad de aproximadamente 0 . 06 microgramos por día hasta aproximadamente 6 . 3 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describen anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco PEDF dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de neovascularización y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 13 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen VEGF Trap Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 310 microgramos de VEGF pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 al 10, anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan VEGF a una velocidad de aproximadamente 0.18 microgramos por día hasta aproximadamente 17.7 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describen anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco VEGF dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de neovascularización y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados. Ejemplo 14 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen A6 Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 5 microgramos de A6 pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 al 10, anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan A6 a una velocidad de aproximadamente 0.003 microgramos por día hasta aproximadamente 0.33 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describen anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco A6 dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de neovascularizacion y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 15 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Cand5 Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 86.1 microgramos de Cand5 pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 al 10, anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan Cand5 a una velocidad de aproximadamente 49.7 microgramos por día hasta aproximadamente 4970 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vi tro y/o in vivo como se describen anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco Cand5 dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de neovascularizacion y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 16 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Sirna- 027 Los sistemas de distribución de fármacos que comprende aproximadamente 86 . 1 miligramos de Sirna- 027 pueden ser producidos similarmente a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 - 10 , anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan Sirna- 027 a una velocidad de aproximadamente 49 . 7 microgramos por día hasta aproximadamente 4970 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describe anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco Sirna- 027 dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de la neovascularización y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los me oramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 17 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Pegaptanib Sódico Los sistemas de distribución de fármacos que comprende aproximadamente 250 miligramos de Pegaptanib sódico pueden ser producidos similarmente a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 - 10 , anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan Pegaptanib sódico a una velocidad de aproximadamente 0 . 15 microgramos por día hasta aproximadamente 14 . 5 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vitro y/o in vivo como se describe anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco Pegaptanib sódico dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos, tales como el tratamiento de la neovascularización y similares, por al menos aproximadamente treinta días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente, tales como la visión y la presión intraocular, pueden ser observados a periodos de tiempo más prolongados . Ejemplo 18 Sistemas Poliméricos de Distribución de Fármaco que Contienen Rapamicina Los sistemas de distribución de fármaco que comprenden aproximadamente 500 microgramos de rapamicina, pueden ser producidos de una manera similar a aquellos sistemas descritos en cualquiera de los Ejemplos 7 -10 , anteriores. Tales sistemas de distribución de fármaco liberan la rapamicina a una velocidad de aproximadamente 5 microgramos por día. Las velocidades de liberación pueden ser medidas utilizando ensayos in vi tro y/o in vivo como se describe anteriormente. La colocación de los sistemas de distribución de fármaco de rapamicina dentro del cuerpo vitreo de un ojo, proporcionan beneficios terapéuticos . , tales como el tratamiento de la uveitis, la degeneración macular relacionada a la edad, y similares, por al menos aproximadamente 90 días después de una administración simple. Los mejoramientos en la función del paciente y reducciones en la incomodidad del paciente pueden ser observadas a periodos de tiempo más prolongados . Los ejemplos descritos anteriormente demuestran que los presentes sistemas de distribución de fármaco pueden contener agentes terapéuticos macromoleculares biológicamente activo, tales como agentes terapéuticos macromoleculares que conservan su estructura tridimensional o una estructura tridimensional que está asociada con una actividad terapéutica mediada por el agente terapéutico, cuando son liberados del sistema de distribución de fármaco bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos también demuestran que los sistemas que incluyen agentes terapéuticos macromoleculares anti-angiogénicos o anti-neovasculares , tales como los inhibidores de las interacciones de VEGF y VEGFR, pueden tratar de manera efectiva una o más condiciones oculares, tales como las condiciones de segmentos posteriores retínales y otros, de pacientes en necesidad de los mismos. En comparación a los productos existentes, los presentes sistemas proporcionan el tratamiento efectivo de una o más condiciones oculares con menos administraciones de tales compuestos. La presente invención también abarca el uso de cualesquiera y todas las posibles combinaciones de los agentes terapéuticos descritos en la presente, en la fabricación de un medicamento, tal como un sistema de distribución de fármaco o una composición que comprende tal sistema de distribución de fármaco, para tratar una o más condiciones oculares, incluyendo aquellas identificadas anteriormente. Todas las referencias, artículos, publicaciones y patentes y solicitudes de patente citadas en la presente son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Mientras que esta invención ha sido descrita con respecto a los diversos ejemplos y modalidades específicos, se debe entender que la invención no está limitada a éstos y que puede ser diversamente practicada dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un sistema de distribución de fármaco intraocular, de liberación sostenida, caracterizado porque comprende : un componente terapéutico que comprende un agente terapéutico macromolecular, no neurotóxico, y un componente polimérico asociado con el componente terapéutico, para permitir que el componente terapéutico sea liberado hacia el interior de un ojo de un individuo por al menos aproximadamente una semana después de que el sistema de distribución de fármaco sea colocado en el ojo. 2. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente polimérico comprende un polímero biodegradable o copolímero biodegradable, el componente terapéutico está asociado con el componente polimérico como una pluralidad de partículas biodegradables.
  3. 3. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente polimérico comprende un polímero biodegradable o copolímero biodegradable, el componente terapéutico está asociado con el componente polimérico como un implante biodegradable.
  4. 4. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente terapéutico macromolecular seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-bacterianos , agentes anti-angiogénicos , agentes anti-inflamatorios , agentes neuroprotectores , inhibidores del factor de crecimiento, factores de crecimiento, citocinas, agentes reductores de la presión intraocular, agentes terapéuticos de hemorragia ocular, y combinaciones de los mismos.
  5. 5. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente terapéutico macromolecular seleccionado del grupo que consiste de péptidos, proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y ácidos nucleicos .
  6. 6. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un ácido ribonucleico de interferencia corto o un aptámero de oligonucleótido .
  7. 7. El sistema de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido ribonucleico de interferencia corto es efectivo para inhibir la producción celular del factor de crecimiento endotelial vascular o los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular.
  8. 8. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende una proteína anti-angiogénica seleccionada del grupo que consiste de endostatina, angiostatina, tumstatina, factor derivado del epitelio pigmentoso, y una proteína de fusión que comprende dominios extracelulares de un receptor de VEGF, acoplados entre sí por una porción Fe de un anticuerpo.
  9. 9. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico comprende un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de anticuerpos anti-factor de crecimiento endotelial vascular, anticuerpos receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, anticuerpos anti-integrina, fragmentos de los mismos y combinaciones de los mismos .
  10. 10 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el' componente terapéutico comprende un aptámero de oligonucleótido que se enlaza al factor de crecimiento endotelial vascular 165 .
  11. 11 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico comprende un péptido que inhibe una urocinasa.
  12. 12. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, antibióticos.
  13. 13. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de anecortave, ácido hialurónico, una hialuronidasa, ranibizumab, pegaptanib y combinaciones de los mismos.
  14. 14. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un antibiótico seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina, gatifloxaxina, ofloxacina, rapamicina, epinastina y combinaciones de las mismas.
  15. 15. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente terapéutico macromolecular seleccionado del grupo que consiste de péptidos, proteínas, ácidos ribonucleicos de interferencia cortos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo que son efectivos en el tratamiento de condiciones intraoculares .
  16. 16. El sistema de conformidad con la reivindicación 1,, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un anticuerpo monoclonal que se enlaza al factor de crecimiento endotelial vascular o un fragmento del mismo.
  17. 17. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente polimérico comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros biodegradables , polímeros no biodegradables , copolímeros biodegradables, copolímeros no biodegradables, y combinaciones de los mismos .
  18. 18 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente polimérico comprende un polímero seleccionado del grupo consiste de ácido poli-láctico (PLA) , ácido poli-glicólico (PGA) , poli-láctido-co-glicólido (PLGA) , poliésteres, poli (orto éster) , poli ( fosfacina) , poli(éster de fosfato), policaprolactonas , gelatina, colágeno, derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos.
  19. 19 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados en la forma de un implante seleccionado del grupo que consiste de implantes sólidos, implantes semi-sólidos e implantes viscoelásticos .
  20. 20 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados uno con el otro de modo que la liberación del componente terapéutico dentro del ojo es mediante un método seleccionado del grupo que consiste de difusión, erosión, disolución, osmosis, y combinaciones de las mismas.
  21. 21 . El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados uno con el otro de modo que el componente terapéutico es liberado dentro del ojo por un periodo de tiempo de aproximadamente noventa días hasta aproximadamente un año después de que el sistema es colocado en el interior del ojo.
  22. 22. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados uno con el otro de modo que el componente terapéutico es liberado dentro del ojo por un periodo de tiempo mayor de un año después de que el sistema es colocado en el interior del ojo.
  23. 23. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico comprende al menos un agente terapéutico adicional diferente del agente terapéutico macromolecular no neurotoxico.
  24. 24. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además un componente excipiente .
  25. 25. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de distribución de fármaco está en la forma de una composición extruida, y el agente terapéutico macromolecular no neurotoxico es biológicamente activo .
  26. 26. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es estructurado para ser colocado en el cuerpo vitreo del ojo.
  27. 27. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es formado como al menos uno de una varilla, una oblea y una partícula.
  28. 28. Una composición caracterizada porque comprende el sistema de conformidad con la reivindicación 1, y un componente portador oftálmicamente aceptable.
  29. 29. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados para liberar una cantidad del agente terapéutico macromolecular efectiva en la provisión de una concentración del agente terapéutico macromolecular en el cuerpo vitreo del ojo, de aproximadamente 0.2 nM hasta aproximadamente 5 µ?.
  30. 30. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente terapéutico y el componente polimérico están asociados para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la macromolécula a una velocidad de aproximadamente 0.003 µg/día hasta aproximadamente 5000 g/día.
  31. 31. Un método para producir un sistema de distribución de fármaco intraocular, de liberación sostenida, caracterizado porque comprende: la combinación de un agente terapéutico macromolecular no neurotóxico y un material polimérico para formar un sistema de distribución de fármaco adecuado para la colocación en el interior de un ojo de un individuo, y efectiva en la liberación del agente terapéutico macromolecular dentro del ojo, por al menos aproximadamente una semana después de que el sistema de distribución de fármaco es colocado en el ojo.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente terapéutico macromolecular combinado y el material polimérico están en la forma de una mezcla de partículas, y el método comprende además la extrusión de la mezcla para formar una composición extruida.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente terapéutico macromolecular conserva su actividad biológica cuando es liberado dentro del ojo .
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende además la formación de la composición extruida en una población de partículas poliméricas o una población de implantes estructurados para la colocación en el cuerpo vitreo del ojo.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el material polimérico comprende un polímero biodegradable, un polímero no biodegradable, o una combinación de los mismos .
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente terapéutico macromolecular se selecciona del grupo que consiste de péptidos, proteínas, ácidos ribonucleicos de interferencia cortos, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, y combinaciones de los mismos, y el material polimérico comprende un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste de poliláctidos , poli-láctido-co-glicólidos , poliésteres, poli (orto éster) , poli ( fosfacina) , poli(éster de fosfato), policaprolactonas , gelatina, colágeno y combinaciones de los mismos, y el método comprende además la extrusión de la combinación del agente terapéutico macromolecular y el material polimérico, para formar un implante intraocular.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la combinación es realizada para formar un sistema de distribución de fármaco que libera el agente terapéutico macromolecular dentro del ojo a una velocidad de aproximadamente 0.003 µg/día hasta aproximadamente 5000 µg/día.
  38. 38. Un método para mejorar o mantener la visión de un ojo de un paciente, caracterizado porque comprende el paso de colocar el sistema de distribución de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, dentro del interior de un ojo de un individuo.
  39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el componente terapéutico comprende un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente anti-angiogénesis , un agente para el tratamiento de la hemorragia ocular, un agente anti-inflamatorio no esteroide, un inhibidor del factor del crecimiento, un factor de crecimiento, una citocina, un anticuerpo, un aptámero de oligonucleótido, una molécula de siRNA y un antibiótico.
  40. 40 . El método de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado porque el método es efectivo para tratar una condición ocular retinal .
  41. 41 . El método de conformidad con la reivindicación 40 , caracterizado porque la condición ocular incluye el daño retinal .
  42. 42 . El método de conformidad con la reivindicación 40 , caracterizado porque la condición ocular es glaucoma o vitreorretinopatía proliferativa .
  43. 43 . El método de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado porque el sistema es colocado en el segmento posterior del ojo.
  44. 44 . El método de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado porque el sistema es colocado en el ojo utilizando un trocar o una jeringa.
  45. 45 . El método de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado porque el sistema de distribución de fármaco comprende un implante biodegradable que comprende rapamicina, y la colocación del implante dentro del interior del ojo proporciona el tratamiento de una condición ocular seleccionada del grupo que consiste de uveitis y degeneración macular.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el implante es colocado dentro del ojo para tratar la degeneración macular relacionada a la edad.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el sistema de distribución de fármaco comprende un implante biodegradable que contiene un inhibidor de una interacción del factor del crecimiento endotelial vascular, con un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y la colocación del implante dentro del interior del ojo es efectiva para tratar la neovascularizacion del ojo.
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