MXPA06012403A - Purificacion de moduladores de receptor progesterona. - Google Patents

Abstract

La invencion describe metodos para purificar un compuesto de la formula I (ver formula I) en donde A, B, X, Q, y R1 se definen en la presente; los metodos incluyen el mezclado del compuesto de la formula I y un solvente, agregar una base al solvente; y precipitar el compuesto purificado de la formula I.

Description

método para purificar compuestos indol-2-ona, indol-2-tiona, indol-2-iliden cianamida, benzoxazin-2-ona, benzoxazin-2-tiona, benzoxazin-2-iliden cianamida, benzotiazin-2-ona, benzotiazin-2-tiona, benzotiazin-2-iliden cianamida, o derivados de los mismos. En aún un aspecto adicional, estos compuestos son moduladores de receptor progesterona. En otro aspecto, la invención proporciona un método para purificar un compuesto de la fórmula I: I. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para la purificación de moduladores de receptor progesterona, incluyendo agonistas y antagonistas, y sus intermediarios. En una modalidad, los moduladores de receptor progesterona preparados de acuerdo con la presente invención contienen un átomo de hidrógeno ácido. En una modalidad adicional, los moduladores de receptor progesterona preparados de acuerdo con la presente invención contienen un grupo N-H ácido. En modalidades aún adicionales, los compuestos son compuestos indolona, indol-tiona, indol-iliden cianamida, benzoxazinona, benzoxazin-tiona, benzoxazin-iliden cianamida, benzotiazinona, benzotiazin-tiona, benzotiazin-iliden cianamida, o derivados de los mismos, o compuestos indol-2-ona, indol-2-tiona, indol-2-iliden cianamida, benzoxazin-2-ona, benzoxazin-2-tiona, benzoxazin-2-iliden cianamida, benzotiazin-2-ona, benzotiazin-2-tiona, benzotiazin-2-iliden cianamida, o derivados de los mismos. Los inventores han encontrado que mediante el tratamiento de una forma cruda de un compuesto de la fórmula I con una base para formar una sal básica, la sal básica se puede convertir a una forma purificada del mismo compuesto. Véase, Esquema 1 , en donde A; B, T, Q, y R1 son definidos posteriormente.

ESQUEMA 1 Crudo I sal Básica de I Purificado i I. Definiciones El término "alquilo" se usa en la presente para referirse a grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena recta como ramificada que tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" se usa en la presente para referirse a un grupo alquilo, como se describió previamente, que es de estructura cíclica y tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o aproximadamente 5 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", y "cicloalquilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. Estos sustituyentes se pueden unir a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo" como se usa en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un sistema aromático el cual puede incluir un anillo único o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados conjuntamente donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado, por ejemplo, tienen 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden incluir, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenílo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amíno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. En una modalidad, un grupo arilo sustituido es sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un anillo heterocíclico estable multicíclico o monocíclico de 4 a 10 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el anillo heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el esqueleto del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en el esqueleto del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico se fusiona a un anillo arilo, por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono. El anillo heterocíclico se puede unir al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono siempre que la estructura de anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomo mezclado, anillos que contienen heteroátomo fusionado, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroatomo mezclado incluyen, pero no se limitan a, anillos oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroátomo fusionado incluyen, pero no se limitan a, anillos benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. En una modalidad, un grupo heterocíclico sustituido es sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(aril), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo es opcionalmente sustituido. El término "alquiloxi" incluye hidroxialquilo y como se usa en la presente se refiere al grupo alquilOH, donde el punto de unión es a través del grupo alquilo. El término "ariltio" como se usa en la presente se refiere al grupo S(aril), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0)(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al grupo C(O)O(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" incluye "alquilamino" y como se usa en la presente se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El término "tioalcoxi" o "tioalquilo" como se usa en la presente se refiere al grupo S(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. El término "éster" como se usa en la presente se refiere a un C(O)0, donde los puntos de unión son a través tanto del átomo de C como del átomo de O. uno o ambos átomos de oxígeno del grupo éster se puede reemplazar con un átomo de azufre, formando por esto un "tioéster", es decir, un grupo C(O), C(S)O o C(S)S. Una "base" útil en la invención es un compuesto química que tiene una pKa mayor que 16 que es capaz de sustraer un átomo de hidrógeno ácido unido a una molécula. Un "ácido" útil en la invención es un compuesto químico que tiene una pKa de menos de 16. Un número de ácidos se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención e incluyen agua, ácidos minerales, y ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido acético, y soluciones que contienen ácido clorhídrico o ácido acético, entre otros. En una modalidad, el ácido es ácido clorhídrico acuoso o ácido acético acuoso. El término "purificado" o "puro" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impurezas. En una modalidad, el término "purificado" o "puro" se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 5% de impurezas, menos de aproximadamente 2% de impurezas, o menos de aproximadamente 1 % de impurezas. El término "purificado" o "puro" también se puede referir a un compuesto que contiene aproximadamente 0% de impurezas. El término "crudo" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene más de aproximadamente 10% de impurezas. En una modalidad, el término "crudo" se refiere a un compuesto que contiene más de aproximadamente 5% de impurezas, más de aproximadamente 2% de impurezas, o más de aproximadamente 1 % de impurezas. Las impurezas que pueden estar presentes en una muestra cruda pueden incluir materiales de partida no usados o productos laterales indeseables formados durante la reacción para formar el compuesto crudo. En una modalidad, tales impurezas están presentes como sólidos. Las impurezas también pueden incluir solventes que están presentes o entrampados en el compuesto crudo. Por el término "seco" o "secado" se entiende un procedimiento por el cual los solventes entrampados, incluyendo solventes orgánicos, solventes de purificación, solventes de solubilización, o agua, o sólidos volátiles se remueven de una muestra. El término "grupo de extracción de electrones" como se usa en la presente se entiende que descnbe un sustituyente químico que extrae electrones del grupo químico al cual se une. Los ejemplos de grupos de extracción de electrones incluyen, sin limitación, CN, S03H, CO2H, CO2R, CHO, COR, NO2, NR3+, CF3, o CCI3. En una modalidad, el grupo de extracción de electrones es CN.

II. Métodos de la invención La presente invención por lo tanto proporciona métodos para purificar compuestos indolona, ¡ndol-tiona, indol-iliden cianamida, benzoxazinona, benzoxazin-tiona, benzoxazin-iliden cianamida, benzotiazinona, benzotiazin-tiona, benzotiazin-iliden cianamida, o derivados de los mismos. En una modalidad preferida, los compuestos indol-2-ona, indol-2-tiona, indol-2-iliden cianamida, benzoxazin-2-ona, benzoxazin-2-tiona, benzoxazin-2-iliden cianamida, benzotiazin-2-ona, benzotiazin-2-tiona, benzotiazin-2-iliden cianamida, o derivados de los mismos, se preparan de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para purificar compuestos de la fórmula I en donde, A y B se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alquenilo de C2 a Ce, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, CORA, o NRBCORA. Alternativamente, A y B se unen para formar un anillo incluyendo (i) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que contiene en su esqueleto uno o más enlaces dobles carbono-carbono; o (iii) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N. Los anillos son opcionalmente sustituidos por desde 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de entre fluoro, alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, tioalquilo de d a C6l CF3, OH, CN, NH2, NH(alquilo de Ci a C6), o N(alquilo de d a C6)2- En una modalidad, A y B son alquilo de Ci a C6 o se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado a base de carbono. RA se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de C1 a C3, o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido. RB se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido. T se selecciona de entre O, S o está ausente y Q se selecciona de entre O, S, o NR3. R3 puede ser un grupo de extracción de electrones. En una modalidad, R3 se selecciona de entre alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, CN, C(O)R4, SO2R4, SCN, OR4, SR4, C(O)OR4, C(S)OR4, C(O)SR4, o C(S)SR4 y R4 se selecciona de entre alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, arilo, o arilo sustituido. En otra modalidad, R3 es CN. R se ubica en cualquier posición en el anillo. En una modalidad R1 es halógeno. En otra modalidad, el halógeno es bromo. En aún otra modalidad, R1 se selecciona de entre un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra posteriormente: en donde, X se selecciona de entre H, halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, tioalcoxi de C1 a C3, tioalcoxi de C1 a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de C1 a C3, aminoalquilo de C1 a C3 sustituido, N02, perfluoroalquilo de C-? a C3, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, SO2NH2, CORc, OCORc, o NRDCORc; Rc se selecciona de entre H, halógeno, alquilo de C1 a C3, alquilo de C-i a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C-i a C3, alcoxi de d a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3, o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; R° se selecciona de entre H, alquilo de C1 a C3, o alquilo de C1 a C3 sustituido; y Y y Z se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, CN, NO2, amino, aminoalquilo, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C-i a C3, o tioalcoxi de C1 a C3. En otra modalidad, R1 es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomo incluyendo O, S, SO, SO2 o NR2 y que contienen uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre H, halógeno, CN, NO2, amino, alquilo de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3, aminoalquilo de C1 a C3, SO2NH2, CORE, o NRFCORE; RE se selecciona de entre H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3l alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3, o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido; y RF se selecciona de entre H, alquilo de C1 a C3, o alquilo de C1 a C3 sustituido. R2 está ausente o se selecciona de entre H, O o alquilo de C: a C4. En una modalidad, R1 es un anillo pirrol, o un anillo pirrol que tiene un sustituyente ciano. En otra modalidad, los siguientes compuestos se purifican de acuerdo con la presente invención, donde A, B, y R1 son como se definieron anteriormente.

En una modalidad adicional, los siguientes compuestos purifican de acuerdo con la presente invención.

En una modalidad, los compuestos producidos de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,509,334; 6,566,358; 6,391 ,907; 6,608,068; 6,466,648; 6,521 ,657; 6,583,145; 6,436,929; 6,407, 101 ; 6,562,857; 5,171 ,851 ; y 5,874,430; y Singh (J. Med. Chem. , 37:248-254 (1994)) se purifican de acuerdo con el método de la invención. Los compuestos de la invención se tratan con una base en la presencia de un solvente de purificación para formar una sal básica. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar una base adecuada de acuerdo con su basicidad y el compuesto es purificado. Un número de bases se pueden usar de acuerdo con la presente invención e incluyen hidróxidos, alcóxidos, aminas, amidinas, cetonas, y aminoácidos tales como arginina, lisina, y betaína, entre otros. Los hidróxidos pueden incluir, sin limitación, hidróxido de 2-hidroxi-N,N,N-trimetiletaminio (hidróxido de colina), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de zinc, hidróxido de calcio, e hidróxido de magnesio. Los alcóxidos pueden incluir, sin limitación, alcóxidos de potasio, sodio, y litio tales como t-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-pentóxido de sodio, y terc-pentóxido de potasio. Las aminas pueden incluir dimetilamina, dietilamina, piperidina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, lisina, arginina, morfolina, y ths(hidroximetil)aminometano, entre otros. En una modalidad, la amina es dietilamina. Las amidinas pueden incluir tetrametilguanidina, diazabicicloundeceno, o diazabiciclononeno, entre otros. Las cetonas pueden incluir cetonas inferiores, por ejemplo, de 2 a 7 átomos de carbono tal como cetona y metil etil cetona. Los inventores han encontrado que cuando se combina con el compuesto de origen crudo, la dietilamina forma un complejo como se muestra en el Esquema 2. Típicamente, una relación molar de 1 :1 a 3:1 , o mayor, se utiliza base a la forma cruda del compuesto de la invención. Donde se desee, la relación molar es al menos aproximadamente 1 .5:1 , al menos aproximadamente 2:1 , o al menos aproximadamente 3:1 . La base también puede servir como el solvente para purificación. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar la cantidad de base requerida para formar la sal básica. Diversos solventes de purificación se pueden utilizar para formar la sal básica e incluyen alcoholes, incluyendo alcoholes inferiores tales como metanol (MeOH), etanol (EtOH), e isopropanol ('PrOH), éteres tales como tetrahidrofurano (THF) y ,2-dimetoxietano (DME), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamída, N-metilpirrolidona, dimetilpirimidona, o combinaciones de los mismos, entre otros. En una modalidad, el solvente de purificación es un alcohol, incluyendo un alcohol inferior, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metanol (MeOH), etanol (EtOH), e isopropanol ('PrOH), un éter tal como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), o combinaciones de los mismos. Agua, sola o combinada con solventes solubles en agua tales como alcoholes, acetona, o THF; y soluciones acuosas de sales de hidróxido tal como hidróxido de sodio, también se pueden utilizar como el solvente. Como se señaló anteriormente, el solvente también puede ser la base utilizada para formar la sal básica e incluye dietilamina, bases de amidina, y dimetilamina, opcionalmente bajo presión. En una modalidad adicional, un solvente de purificación se selecciona de entre MeOH, THF, y combinaciones de los mismos. Sin embargo, uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar un solvente de purificación adecuado o mezcla que contiene solvente de purificación dependiendo del compuesto a ser purificado.

ESQUEMA 2 purificado purificado La cantidad de solvente utilizado depende de la escala de la reacción, es decir, la cantidad de reactivos utilizados. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar la cantidad de solvente requerido para purificar los compuestos indolona, indol-tiona, indol-iliden cianamida, benzoxazin-ona, benzoxazin-tiona, benzoxazin-iliden cianamida, benzotiazinona, benzotiazin-tiona, benzotiazin-iliden cianamida, o derivados de los mismos. Las sales básicas preparadas de acuerdo con la invención pueden ser solubles en el solvente de purificación. Cualquiera de los sólidos se puede remover, incluyendo materiales no deseados que aún están presentes en el solvente de purificación después de la conversión a la sal básica soluble. Por ejemplo, los metales pesados residuales sólidos tales como paladio, compuestos inorgánicos sólidos y compuestos orgánicos sólidos pueden estar presentes como impurezas y se pueden remover. Alternativamente, las sales básicas de la invención pueden ser insolubles en el solvente de purificación. Si es insoluble, el filtrado que carece de la sal básica, pero que contiene cualquiera de las impurezas, luego se puede desechar y la sal básica se colecta usando técnicas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica y después se utiliza en reacciones adicionales o para otros propósitos. Por ejemplo, las sales básicas con propiedades físicas más favorables que los compuestos purificados neutros se pueden utilizar como entidades farmacéuticas para la administración a un paciente. En una modalidad, los materiales sólidos presentes en una solución, incluyendo las sales básicas insolubles de la invención o impurezas insolubles, se pueden aislar por filtración. Sin embargo, uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de utilizar otros métodos para aislar los materiales sólidos e incluyen, sin limitación, centrifugación. La presente invención también proporciona la conversión de la sal básica al compuesto purificado. Los métodos para convertir la sal básica al compuesto purificado incluyen el tratamiento de la sal básica con agua, y ácido, o por calor. En una modalidad, las sales básicas de dietilamina se convierten al compuesto purificado por calentamiento de una solución del mismo en el solvente de purificación tal como dietilamina y agua. Para la conversión de la sal básica que es soluble en el solvente de purificación al compuesto purificado, el solvente de purificación que contiene la sal básica soluble se puede tratar con agua o un ácido que neutraliza la sal básica y afecta la precipitación de la misma en el solvente de purificación. Si la sal básica se aisla del solvente de purificación como un sólido debido a su insolubilidad en el solvente de purificación, la sal básica se puede disolver en un solvente de solubilizacion y por lo cual se precipita del solvente de solubilizacion usando agua, un ácido, o calor. Una variedad de solventes de solubilizacion se pueden usar para disolver las sales básicas que no son solubles en los solventes de purificación utilizados para preparar las mismas. En una modalidad, los solventes de solubilizacion son solventes polares e incluyen, sin limitación, acetona, agua, THF, dietilamina, alcoholes inferiores como se describió anteriormente, o combinaciones de los mismos.

Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar un solvente de solubilizacion para el uso en la disolución de la sal básica de acuerdo con la presente invención. Las temperaturas utilizadas para convertir la sal básica al compuesto purificado deben ser bastante bajas para evitar la descomposición de la sal básica o compuesto purificado y se pueden determinar fácilmente por uno de experiencia en la técnica. En una modalidad, las temperaturas menores que el punto de ebullición del solvente orgánico o de solubilizacion se utilizan. En otra modalidad, la temperatura utilizada es menor que aproximadamente 100°C. Una vez convertido al compuesto purificado, el compuesto purificado precipitado se puede aislar usando técnicas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica e incluyen filtración y centrifugación, entre otras. El compuesto purificado luego se puede purificar adicionalmente usando técnicas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica e incluyen cromatografía, destilación, secado, recristalización, o combinaciones de las mismas. En una modalidad, el compuesto purificado se puede recristalizar disolviendo el compuesto purificado en un solvente de solubilizacion como se describió previamente usando técnicas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. En una modalidad adicional, el compuesto purificado se disuelve en una cantidad mínima de solvente de solubilizacion como se describió previamente, el volumen de la solución se concentra removiendo algo del solvente de solubilizacion, y la temperatura de la solución se enfría para promover la precipitación del compuesto purificado dos veces. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar la cantidad de solvente de solubilizacion requerido para recristalizar el compuesto purificado. El compuesto precipitado purificado dos veces luego se puede aislar usando las técnicas como se discutió previamente. En otra modalidad, el compuesto purificado se puede secar a presión atmosférica o bajo un vacío. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar un vacío adecuado para secar los compuestos purificados. Las temperaturas mayores también se pueden aplicar al compuesto purificado durante el secado para remover los solventes de purificación o solventes de solubilizacion entrampados. Tales temperaturas pueden fácilmente ser seleccionadas por uno de experiencia en la técnica. En una modalidad, la presente invención por lo tanto proporciona un método para purificar un compuesto de la fórmula I: en donde, A y B se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, CORA, o NRBCORA En otra modalidad, A y B se unen para formar un anillo que comprende (i) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que contiene en su esqueleto uno o más enlaces dobles carbono-carbono; o (¡ii) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N, donde los anillos de (i), (ii), y (iii) son opcionalmente sustituidos por desde 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro, alquilo de Ci a C6, alcoxi de d a C6, tioalquilo de d a C6, CF3, OH, CN, NH2, NH(alquilo de d a C6), y N(alquilo de Ci a C6). RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido. RB es H, alquilo de d a C3, o alquilo de Ci a C3 sustituido. T es O, S o está ausente. Q es O, S, o NR3. R3 se selecciona de entre alquilo de d a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, CN, C(O)R4, SO2R4, SCN, OR4, SR4, C(O)OR4, C(S)OR4, C(O)SR4, o C(S)SR4. R puede ser halógeno. R1 también puede ser un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra posteriormente: donde, X se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, tioalcoxi de C1 a C3, tioalcoxi de C-i a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de C1 a C3, aminoalquilo de C1 a C3 sustituido, NO2, perfluoroalquilo de C-\ a C3, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, SO2NH2, CORc, OCORc, y NRDCORc; Rc es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de d a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3, o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido. RD es H, alquilo de C1 a C3, o alquilo de C1 a C3 sustituido. Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, amino, aminoalquilo, alcoxi de C1 a C3, alquilo de C1 a C3, y tioalcoxi de C1 a C3. En otra modalidad, R1 es un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S2 y NR2 y que contiene uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, amino, alquilo de C-i a C3, alcoxi de C1 a C3, aminoalquilo de C1 a C3, S2NH2, CORE, y NRFCORE. RE es H, alquilo de C1 a C3, alquilo de C1 a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C3, alcoxi de C1 a C3 sustituido, aminoalquilo de C1 a C3 o aminoalquilo de C1 a C3 sustituido. RF es H, alquilo de C1 a C3, o alquilo de C-, a C3 sustituido. R2 es H, está ausente, O, o alquilo de Ci a C . El método incluye el tratamiento del compuesto de la fórmula I con una base para formar una sal básica; y conversión de la sal básica a un compuesto purificado de la fórmula I. en otra modalidad, la presente invención también proporciona un método para purificar un compuesto de la fórmula I: en donde, A y B se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, CORA, o NRBCORA. En otra modalidad, A y B se unen para formar un anillo que comprende (i) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que contiene en su esqueleto uno o más enlaces dobles carbono-carbono; o (iii) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N, donde los anillos de (i), (ii), y (iii) son opcionalmente sustituidos por desde 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro, alquilo de Ci a C6, alcoxi de d a C6, tioalquilo de d a C6, CF3, OH, CN, NH2, NH(alquilo de Ci a C6), y N(alquilo de Ci a C6). RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de Ci a C3 sustituido. RB es H, alquilo de Ci a C3, o alquilo de Ci a C3 sustituido.

T es O, S o está ausente. Q es O, S, o NR3. R3 se selecciona de entre alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, CN, C(O)R4, SO2R4, SCN, OR4, SR4, C(O)OR4, C(S)OR4, C(O)SR4, o C(S)SR4. En otra modalidad, R es halógeno. En aún otra modalidad, R1 es un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra posteriormente: en donde, X se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, alquilo de C-? a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C-i a C3 sustituido, tioalcoxi de Ci a C3, tioalcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3 sustituido, NO2, perfluoroalquilo de Ci a C3, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, S02NH2, CORc, OCORc, y NRDCOR°. Rc es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de C^ a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, o aminoalquilo de Ci a C3 sustituido. RD es H, alquilo de Ci a C3, o alquilo de Ci a C3 sustituido. Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, amino, aminoalquilo, alcoxi de Ci a C3, alquilo de d a C3, y tioalcoxi de Ci a C3. En otra modalidad, R1 es un anillo de cinco o seis miembros que comprende en su esqueleto 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que contiene O, S, SO, SO2 y NR2 y que contiene uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, amino, alquilo de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3, aminoalquilo de Ci a C3, SO2NH2, CORE, y NRFCORE. RE es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de d a C3, alcoxi de C-? a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, o aminoalquilo de Ci a C3 sustituido. RF es H, alquilo de ?? a C3, o alquilo de C-? a C3 sustituido. R2 es H, está ausente, O, o alquilo de Ci a C4. El método incluye mezclar el compuesto de la fórmula I y un solvente; adicionar una base al solvente; y precipitar el compuesto purificado de la fórmula I usando un agente seleccionado del grupo que consiste de un ácido, agua, o calor.

III. Métodos para usar los compuestos purificados de la invención Los compuestos purificados de esta invención, son útiles como moduladores de receptor de progesterona, incluyendo antagonistas y agonistas. En una modalidad, los compuestos purificados de esta invención pueden actuar como inhibidores competitivos de progesterona que se une al RP y por lo tanto actúan como agonistas en modelos funcionales, ya sea/o in-vitro e in-vivo. Los compuestos purificados por lo tanto son útiles como contraceptivos orales en tanto machos como hembras. Los compuestos purificados también son útiles en terapia de remplazo hormonal. Los compuestos purificados son adicionalmente útiles en el tratamiento de endometriosis, defectos de fase lútea, enfermedad neoplásica dependiente de hormonas, la sincronización de estro, y enfermedades prostéticas y de seno benignas. La enfermedad neoplásica dependiente de hormonas puede incluir fibroides de miometrio uterino, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, próstata, pituitario, uterino, y meningioma. Los compuestos purificados también son útiles en el tratamiento de hirsutismo o acné. En una modalidad, los compuestos purificados de esta invención son utilizados solo como un agente terapéutico solo. En otras modalidades, los compuestos purificados de esta invención son útiles en combinación con otros agentes, tales como estrógenos, progestinas, estrones, o andrógenos. Los compuestos purificados de la presente invención incluyen formas tautoméricas de las estructuras provistas en la presente caracterizados por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos purificados de la presente invención se pueden usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Un número de ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De manera similar, una variedad de ácidos orgánicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico, toluensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico, y galacturónico, entre otros. Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Un número de bases inorgánicas son conocidas en la técnica e incluyen sulfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc, o compuestos de fosfato, entre otros. Un número de bases orgánicas son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, y procaína, entre otros. Las sales alcalinas y sales alcalinotérreas fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de ésteres, y carbamatos. Otras formas de "profármaco" convencionales también se pueden utilizar las cuales, cuando se suministran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. Estas sales, así como también otros compuestos purificados de la invención pueden estar en la forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales, las cuales, cuando se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad actualmente preferida, los profármacos son ésteres. Véase, por ejemplo, B. Testa and J.

Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). Los compuestos purificados descritos en la presente también incluyen "metabolitos" los cuales son productos únicos formados procesando los compuestos de la invención por la célula o paciente. En una modalidad, los metabolitos se forman in vivo. En una modalidad, los compuestos purificados de esta invención se formulan cuidadosamente. En otras modalidades, los compuestos purificados de la invención se formulan con un portador farmacéutico para administración, la proporción del cual se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, se elige la vía de administración y práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tableta; también puede ser un material de encapsulado. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas pueden contener hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se usan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral o parenteral incluyen agua (que contienen parcialmente aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos adecuados son útiles en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Los compuestos purificados de la invención se pueden suministrar por una vía tal como oral, dérmica, transdérmica, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracranial, epidural, intratraqueal, o por liberación sostenida. En una modalidad, el suministro es oral o transdérmica. En otra modalidad, las composiciones se suministran oralmente por tableta, cápsula, microcápsulas, polvo dispersable, gránulo, suspensión, jarabe, elíxir, y aerosol. En una modalidad, cuando las composiciones se suministran oralmente, el suministro es por tabletas y cápsulas de relleno duro o líquido. En todavía otra modalidad, las composiciones se suministran intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, parenteralmente e intraperitonealmente en la forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones, dispersiones, y polvos los cuales son fluidos al grado que facilitan la capacidad de salida de la jeringa. Tales composiciones inyectables son estériles, estables bajo condiciones de manufactura y almacenado, y libres de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Las formaciones inyectables se pueden preparar combinando las composiciones con un líquido. El líquido se puede seleccionar de agua, glicerol, etanol, propilenglicol y polietilenglicol, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el portador líquido es agua. En otra modalidad, el aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el portador líquido contiene aproximadamente una agente de suspensión. En otra modalidad, el portador líquido es un medio isotónico y contiene aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5% de agente de suspensión. En una modalidad adicional, las composiciones se suministran rectalmente en la forma de un supositorio convencional. En otra modalidad, las composiciones se suministran vaginalmente en la forma de un supositorio convencional, crema, gel, anillo, o dispositivo intrauterino revestido (DIU). En todavía otra modalidad, las composiciones se suministran ¡ntranasalmente o ¡ntrabronquialmente en la forma de un aerosol. En una modalidad adicional, las composiciones se suministran transdérmicamente o por liberación sostenida a través del uso de un parche transdérmico que contiene la composición y un portador opcional que es inerte a los compuestos, no es tóxico a la piel, y permite suministrar los compuestos purificados por absorción sistémica en la corriente sanguínea. Un portador puede ser una crema, ungüento, pasta, gel, o dispositivo de oclusión. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas viscosas. Las pastas pueden incluir polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico. Además, una variedad de dispositivos de oclusión se pueden utilizar para liberar los reactivos activos en la corriente sanguínea e incluyen membranas semipermeables que cubren un depósito que contiene los reactivos activos, o una matriz que contiene los reactivos activos. En una modalidad, los dispositivos de suministro sostenido se utilizan para evitar la necesidad para el paciente de tomar medicaciones en una base diaria. El término "suministro sostenido" se usa en la presente para referirse a retardar la liberación de un agente activo, es decir, composiciones de la invención, hasta después de la colocación en un ambiente de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente a un tiempo más tarde. Un número de dispositivos de suministro sostenido se conocen en la técnica e incluyen hidrogeles (Patentes de E.U.A. Nos. 5,266.325; 4,959,217; 5,292,515), bombas osmóticas (Patentes de E.U.A Nos. 4,295,987 y 5,273,752 y Patente Europea No. 314,206, entre otras); materiales de membrana hidrofóbica, tales como metacrilato de etileno (EMA) y acetato de etilenvinilo (EVA); sistemas de polímero bioreabsorbible (Publicación de Patente Internacional No. WO 98/44964 y Patentes de E.U.A Nos. 5,756,127 y 5,854,388); y otros dispositivos de implante bioreabsorbible compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (Patente de E.U.A. No. 5,817,343). Para uso en tales dispositivos de suministro sostenido, las composiciones de la invención se pueden formular como se describe en la presente. Ver, Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a ser tratado. Basado en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, dosificaciones diarias proyectadas de compuesto activo podría ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 2 a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg, o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/kg. Generalmente el tratamiento será iniciado con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto purificado. Posteriormente la dosificación se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Ventajosamente, moduladores de RP particularmente potentes (por ejemplo, aquellos de la fórmula I) se pueden usar al extremo inferior de los intervalos de dosificación provistos en la presente. El régimen de dosificación, sin embargo, se puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas (por ejemplo, en dosis divididas 2 a 4 veces un día) se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Alternativamente, se puede suministrar una dosis única. En ciertas modalidades, el suministro puede ser en una base diaria, semanal, o mensual. En una modalidad, el suministro está en una base diaria. Las dosificaciones diarias se pueden disminuir o elevar basado en el suministro periódico. Las dosificaciones precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se pueden determinar por el médico administrador basado en la experiencia con el sujeto individual tratado. En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas pre-rellenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo una cápsula o tableta por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera composiciones en forma envasada.

IV. Equipos farmacéuticos La presente invención proporciona equipos o envases de formulaciones farmacéuticas que incluyen compuestos purificados de la fórmula I descrita en la presente. Cuando los compuestos purificados de la fórmula I van a ser suministrados continuamente, un envase o equipo puede incluir el compuesto purificado en cada tableta. Cuando el compuesto purificado va a ser suministrado con discontinuación periódica, un envase o equipo puede incluir placebos en aquellos días cuando el compuesto purificado no se suministra. En una modalidad, los equipos también se organizan para indicar una formulación o combinación oral única de formulaciones orales a ser tomadas en cada día del ciclo. En una modalidad adicional de equipos se incluyen tabletas orales a ser tomadas en cada uno de los días especificados.

En todavía otra modalidad, una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. De manera similar, otros equipos del tipo descrito anteriormente se pueden preparar en los cuales se suministra un compuesto purificado de la fórmula I. En una modalidad, la dosificación diaria del compuesto purificado de la fórmula I permanece fija en cada fase particular en la cual la misma se suministra. En una modalidad adicional, las unidades de dosificación diaria descritas van a ser suministradas en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por las segunda y tercera fases. En todavía otra modalidad, los equipos contienen el placebo descrito para los días finales del ciclo para mantener el acatamiento facilitado con cada régimen. Un número de envases o equipos son conocidos en la técnica para el uso en la distribución de agentes farmacéuticos para uso oral. En una modalidad, el envase tiene indicadores para cada día, y puede ser un envase de ampolla etiquetado, envase distribuidor de esfera, o botella. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque condiciones y reactivos específicos se delinean en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones las cuales se entiende que se incluyen por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Purificación de S^^-dimetil^-tioxo-l ^-dihidro^H-S.I-benzoxazin-e-il)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Una pasta aguada de terc-butóxido de potasio (126 g) en THF se adicionó a un 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo crudo (171 g; área de CLAR de 75% de pureza) disuelto en THF (0.50 I) y se enfrió a 15°C. Se adicionó más THF (0.25 I) y la suspensión se agitó por 1 hora, se filtró en un embudo Buchner y se enjuagó con THF (0.50 I). Después del secado de la torta durante la noche, se disolvió en una mezcla de acetona:agua 1 :1 (0.70 I) a aproximadamente 5°C (pH de aproximadamente 13 a aproximadamente 14). Una solución de HCI acuosa al 10% (0.35 I) se adicionó por goteo mientras que se mantuvo la temperatura (pH aproximadamente 3 a aproximadamente 4). Después de la agitación de la suspensión por 30 minutos, la suspensión agitada se filtró en un embudo Buchner. La torta del embudo Buchner se lavó con agua (0.15 y 0.25 I) y se secó bajo vacío para producir el producto purificado (90.0 g) como un sólido amarillo (área de CLAR de pureza >99%).

EJEMPLO 2 Purificación de 5-(4,4-dimetil-2.tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3l1-benzoxazin-6-il)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5-(4,4-d¡metil-2-tioxo-1 ,4-d¡hidro-2H-3,1 -benzoxazin-6-¡l)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo crudo (10.0 g), que contiene 16% de una impureza, se suspendió en MeOH (25 mi) seguido por adición de terc-butóxido de potasio (4.48 g). La suspensión se agitó a 65°C hasta que se obtuvo una solución clara. En el enfriamiento a aproximadamente 5°C, se adicionó por goteo una solución de HCI 4M en dioxano (12 mi). El precipitado amarillo se filtró y se lavó con una mezcla de acetona:agua 1 :1 . La recristalización de una mezcla de acetona:agua produjo 5.4 g del producto que contiene solamente 0.5% de la impureza.

EJEMPLO 3 Purificación de S^^-dimetil^-tioxo-l ^-dihidro^H-S.I-benzoxazin-e-il)- 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo crudo (10.8 g), se agitó en una solución de NaOH acuoso (92 mi) por 1 hora. El material insoluble se removió por filtración y el filtrado se adicionó lentamente a una solución de MeOH (92 mi) que contiene ácido acético (5.64 g). El producto cristalino se colectó vía filtración y se secó bajo vacío a aproximadamente 50°C para producir 6.95 g (65% de rendimiento; área de CLAR de 96.0% de pureza).

EJEMPLO 4 Purificación de sal de sodio de S^^-dimetil^-oxo-l ^-dihidro- H-S.I- benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Una suspensión de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo en MeOH o THF, produjo solución en la adición de terc-butóxido de potasio, tetrametilguanidina o diazabicicloundeceno. La solución en diazabicicloundeceno produjo la solución coloreada más ligera. La precipitación del producto purificado ocurrió en la acidificación con una solución de HCI acuoso al 5%. La sustitución del ácido acético para la solución de HCI no resulta en la precipitación del compuesto purificado.

EJEMPLO 5 Preparación de sal de sodio de 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazin-2-ona Se disolvió 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazina-2-ona (2.59 g) en THF (50 mi) a temperatura ambiente seguido por adición de terc-butóxido de sodio (0.96 g). La mezcla se calentó suavemente hasta que se obtuvo una solución. La solución se evaporó para producir un sólido blanco (2.86 g; rendimiento cuantitativo) que fue soluble en N-metilpirrolidona (NMP) y dimetil pirimidona (DMPU) se calentó a aproximadamente 40 a aproximadamente 50°C. 1H-RMN (DMSO-d6) no muestra un pico que corresponde a un grupo N-H.

EJEMPLO 6 Preparación de sal de litio de 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazin-2-ona De manera similar, se hizo reaccionar la 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazin-2-ona (2.55 g) con terc-butóxido de litio (10 mi de solución 1 M en THF). Después de la evaporación se obtuvo un sólido parduzco (3.35 g; rendimiento cuantitativo) que fue soluble en dimetil pirimidona (DMPU) sin calentamiento. 1H RMN (DMSO-de) no muestra un pico que corresponde a un grupo N-H.

EJEMPLO 7 Preparación y purificación de 5-bromo-espirorciclohexano-1 ,3'-f3H1- indon-2'(1 H)-ona Se preparó 5-bromo-espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol]-2'(1 H)-ona se preparó a partir de 5-bromooxindol (150 g) usando 3 eq. de terc-butóxido de potasio en THF a aproximadamente 0 a aproximadamente 5°C. En la terminación de la reacción, la mezcla de reacción que contuvo la sal de potasio se apagó con HCI diluido (1 I) a un pH de aproximadamente 1 . La capa orgánica se lavó con salmuera y se destiló para remover algo de THF. La destilación se continuó mientras se adicionó acetonitrilo. El producto precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó en un horno de vacío para producir 5-bromo-espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol]-2'(1 H)-ona (158 g; 80% de rendimiento; área de CLAR de 98.1 % de pureza).

EJEMPLO 8 Preparación de sal de colina de 5'-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2 il)espirorciclohexan-113'-f3H1indon-2'-ilidencianamida Se hizo reaccionar 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexano-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida (0.96 g) en etanol (20 mi) con hidróxido de colina (0.91 g, 45% de solución en metanol) para formar, en el enfriamiento, filtrado y secado, sal de colina de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-il¡dencianamida (0.88 g) como un sólido. La solubilidad de sal de colina de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida en DMF fue de 1 1 mg/ml, mientras que la solubilidad de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida fue de 3 mg/ml. De manera similar, el punto de fusión de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida fue de 205.5°C, mientras que el punto de fusión de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida fue de 270.5-273.5°C. La sal de colina tuvo partículas individuales de aproximadamente 5-30 pm. Cuando la sal de colina se combinó en agua para formar una pasta aguada, el material precipitado del compuesto de origen tuvo partículas de aproximadamente 20-50 pm. Los datos de 1H RMN (DMSO-d6) para el compuesto neutro (X=H) y sal (X = colina) se obtuvo y se ajustó posteriormente en el Cuadro 1 .

CUADRO 1 EJEMPLO 9 Purificación de 5-(2'-tioxoespirorciclohexan-1 ,3'-G3?1??<3??-5'-?)-1 -metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se disolvió 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (12.3 g, 98.7% de pureza) en dietilamina ebullente (280 mi). Una porción del solvente se destiló y se adicionó agua (230 mi) para formar una suspensión. Los sólidos se removieron vía filtración, se lavaron con agua y se secaron a 47°C in vacuo para producir 1 1 .25 g (91.5% de rendimiento, 99.1 % de pureza, 0.52% de dietilamina residual) del producto purificado.

EJEMPLO 10 Comparación de desplazamientos químicos de 5'-(5-ciano-1-metil-1 H- pirrol-2-il)esp'irofciclohexan-1 ,3'-f3HTmdoll-2'-ilidencianamida y sales de la misma Se hizo reaccionar 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida (0.96 g) en etanol (20 mi) con las bases descritas en el Cuadro 2 para formar, en el enfriamiento, filtración y secado, sal de 5'-(5'-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida como un sólido. El espectro 1H-RMN (DMSO-d6) del compuesto purificado (X = H) y sales aisladas (X=Na, K, colina, y Et2NH:H) se obtuvieron y los datos se compilaron en el Cuadro 2.

CUADRO 2 tsie ejempio nustra que cuanao aiemamina se umiza como la base, la sal de dietilamina produce picos en el espectro de 1H RMN que no es consistente con los picos para el compuesto de origen neutro o las sales de sodio, potasio, o colina. Específicamente, los picos en el espectro de H-RMN para la sal de dietilamina están en desplazamientos químicos entre las sales neutras y de sodio, potasio, o colína.

EJEMPL0 11 Preparación de sal de sodio de 5-(2'-tioxoespirofciclohexan-1 ,3'- r3H1indol1-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se disolvió 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan- ,3'-[3H]indol]-5'-íl)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.72 g) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. Un mi de esta solución se mezcló con NaOH 1 N acuoso (0.22 mi). La evaporación y trituración con heptano produjo sal de sodio de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido (pf 83.4°C).

EJEMPLO 12 Preparación de sal de colina de 5-(2'-tioxoespirorciclohexan-1 ,3'- í3H1indoll-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se disolvió 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan- ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.72 g) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. Un mi de esta solución se mezcló con hidróxido de colina 1 N acuoso (62.1 mg, 45% de solución en MeOH). La evaporación y trituración con heptano produjo sal de sodio de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido (pf 159°C).

EJEMPLO 13 Preparación de sal de potasio de 5-(2'-tioxoespirofciclohexan-1,3'- r3H1indon-5'-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (i) Procedimiento A Se disolvió 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.72 g) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. Un mi de esta solución se mezcló con terc-butóxido de potasio (25.3 mg). La evaporación y trituración con heptano produjo sal de sodio de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido (pf 79.2°C). (ii) Procedimiento B 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.163 g) se suspendió en acetona (3 mi). Carbonato de potasio de 325 mesh anhidro (0.726 g) se disolvió y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla agitada se filtró, se lavó con acetona (5 mi) y el filtrado se evaporó para producir sal de potasio de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.185 g) como un sólido. H-RMN (DMSO-d6, ppm): (N-H ausente), 7.64, 7.25, 7.05, 7.0, 6.27, 3.72, 2.1 -1.65, y 1 .1 -1 .0.

EJEMPLO 14 Purificación de 5-(2'-tioxoespirofciclohexan-1 ,3'-G3?1?????1-5'-??)-1 -metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo vía su sal de sodio 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbon¡trilo crudo (1.0 g, área de CLAR de 97.3% de pureza) se suspendió en acetona (6.6 mi) y agua (2 mi). Se adicionó hidróxido de sodio (0.33 g, 50% de solución en agua) y la mezcla se calentó a 32-35°C por 15 minutos. La solución caliente se filtró, se diluyó con agua (2 mi) y se enfrió a 5-10°C. La solución enfriada se neutralizó entonces con HCI acuoso a un pH de 5-7, se agitó por 30 minutos, se filtró y se lavó con una mezcla de acetona-agua (1 :1 ) para producir 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo purificado (0.97 g, área de CLAR de 98.7% de pureza). 1H RMN (DMSO-de, ppm): 12.75 (N-H), 7.82, 7.44, 7.15, 7.04, 6.35, 3.72, 2.0-1 .7, y 1 .4-1 .3.

EJEMPLO 15 Purificación de 5-(2'-tioxoespirorciclohexan-1 ,3'-f3H1indon-5'-in-1-metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo vía su sal de cesio 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol- 2-carbonitrilo (0.204 g, área de CLAR de 96.8%) se calentó a reflujo con carbonato de cesio (0.419 g) en etanol SDA3 (5 mi) para formar una solución clara. Se adicionó agua (5 mi), seguido por HCI concentrado (0.3 mi) a un pH de 6. Los sólidos obtenidos se filtraron, se lavó con agua (3 mi) y se secó para producir 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo purificado (0.176 g, área de CLAR de 99.0%).

EJEMPLO 16 Purificación de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espirorciclohexan-1 , 3'- [3Hlindol1-2'-ilidencianamida vía su sal de potasio Se disolvió 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida cruda (2.7 g; área de CLAR de 90% de pureza) en DMSO (1 1 mi) a 60-70°C, seguido por adición de isopropanol (30 mi). Después del enfriamiento de la suspensión a 10°C, la suspensión enfriada se filtró y se lavó con isopropanol. La torta húmeda resultante que contiene DMSO residual se suspendió en isopropanol (10 mi) y se adicionó terc-butóxido de potasio (1 .9 g). La solución clara resultante se enfrió a 5-15°C y se acidificó con HCI al 10% a un pH de 3-4 para formar una suspensión. La suspensión se filtró y se lavó con agua hasta que una muestra del filtrado se encontró que es neutro de acuerdo al pH. Los sólidos obtenibles se secaron in vacuo para producir 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida purificada (1 .8 g, 67% de rendimiento basado en el crudo; área de CLAR de 98.9% de pureza; DMSO 0.008%).

EJEMPLO 17 Agotamiento de paladio residual de la 5'-(5-ciano-1-metil-1 H-p¡rrol-2- il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-f3H1indoll-2'-ilidencianamida via su sal de potasio 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida cruda (1 .0 g) que contiene Pd residual (5100 ppm) se suspendió en THF (5 mi). En la adición de KOH 1 M acuoso (5 mi), se obtuvo una solución anaranjada clara. Se adicionó N-acetilcisteína (1 .3 g), la mezcla se agitó por 1 hora, y se filtró. Diez por ciento de HCI acuoso (3 mi) se adicionó por goteo al filtrado que causa la precipitación de un sólido blanco.

La solución se filtró, el sólido lavado con metanol, y el sólido lavado se secó para producir 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida (0.6 g; rendimiento del 60%; 96 ppm de Pd).

EJEMPL0 18 Preparación de complejo/sal de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2- il)espirorciclohexan-1 ,3'-f3H]indoll-2'-ilidencianamida dietilamina 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-ilidencianamida (16 g) en THF (100 mi) se trató con dietilamina (37 g) y se sometió a reflujo hasta que se obtuvo una solución. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se formó un precipitado blanco. La solución se filtró, el precipitado se lavó con THF y se secó para producir 18.0 g (90% de rendimiento) del complejo/sal de dietilamina. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 7.58, 7.21 , 7.05, 7.00, 6.5-6 (br), 6.27, 3.71 , 2.80 (q), 1.9-1 .7, 1 .5-1 .4, y 1 .10 (t).

EJEMPLO 19 Purificación de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)espirofciclohexan-1 ,3'- f3Hlindon-2'-ilidencianamida vía su complejo/sal de dietilamina 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-¡lidencianamida cruda (95.0 g; área de CLAR de 78% de pureza) en THF (250 mi) se trató con dietilamina (105 g) y se sometió a reflujo con una adición concomitante de THF (3.35 I) hasta que se disolvió. El solvente se destiló (2.5 I) durante el cual se formó un precipitado. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado blanco se filtró, se lavó con éter y se secó para producir 58.0 g (61 % de rendimiento) de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol])-2'-ilidencianamida purificada (área de CLAR de >99% de pureza). Todas las publicaciones listadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un método para purificar un compuesto de la fórmula I: en donde: A y B se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6> alquilo de a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, CORA, y NRBCORA; o A y B se unen para formar un anillo que (i), (ii), o (iii): (i) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros a base de carbono; (ii) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros a base de carbono que contiene en su esqueleto uno o más enlaces dobles carbono-carbono; o (iii) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene en su esqueleto uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; los anillos de (i), (ii) y (iii) son opcionalmente sustituidos por desde 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro, alquilo de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6, tioalquilo de Ci a C6, CF3, OH, CN, NH2, NH(alquilo de d a C6), o N(alquilo de d a C6)2; RA se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de C^ a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, y aminoalquilo de a C3 sustituido; RB es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido; T es O, S o está ausente; Q es O, S, o NR3; R1 es (iv), (v), o (vi): (iv) halógeno; (v) un anillo de benceno sustituido que contiene los sustituyentes X, Y y Z como se muestra posteriormente: en donde: X se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi de C-i a C3, alcoxi de C-? a C3 sustituido, tioalcoxi de CT a C3, tioalcoxi de Ci a C3 sustituido, amino, aminoalquilo de Ci a C3, aminoalquilo de C-? a C3 sustituido, NO2, perfluoroalquilo de Ci a C3, anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene en su esqueleto 1 a 3 heteroátomos, S02NH2, CORc, OCORc, o NRDCORc; Rc es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C-\ a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, o aminoalquilo de Ci a C3 sustituido; RD es H, alquilo de Ci a C3, o alquilo de Ci a C3 sustituido; y Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, amino, aminoalquilo, alcoxi de C a C3, alquilo de CT a C3, y tioalcoxi de Ci a C3; o (vi) un anillo de cinco o seis miembros que tiene en su esqueleto 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR2 y contiene uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, NO2, amino, alquilo de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3, aminoalquilo de d a C3, SO2NH2, CORE, y NRFCORE; RE es H, alquilo de Ci a C3, alquilo de Ci a C3 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C3, alcoxi de Ci a C3 sustituido, aminoalquilo de Ci a C3, o aminoalquilo de C a C3 sustituido; y RF es H, alquilo de Ci a C3. o alquilo de C-i a C3 sustituido; R2 es H, está ausente, o alquilo de Ci a C4; y R3 es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a Ce sustituido, arilo, arilo sustituido, CN, C(0)R4, SO2R4, SCN, OR4, SR4, C(O)OR4, C(S)OR4, C(O)SR4, o C(S)SR4; R4 es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, o arilo sustituido; caracterizado porque comprende las etapas de: (a) tratar una forma cruda de un compuesto de la fórmula I con una base en la presencia de un solvente para formar una sal básica; y (b) convertir la sal básica a una forma purificada de un compuesto de la fórmula I. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de compuestos indol-2-ona, indol-2-tiona, indol-2-iliden cianamida, benzoxazin-2-ona, benzoxazin-2-tiona, benzoxazin-2-iliden cianamida, benzotiazin-2-ona, benzotiazin-2-tiona, y una benzotiazin-2-iliden cianamida. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, metanol, dietilamina, acetona, y agua. 4. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste de una sal de alcóxido, dietilamina, una sal de hidróxido, tetrametilguanidina, y diazabicicloundeceno. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la sal de hidróxido es hidróxido de sodio, hidróxido de colina, o hidróxido de potasio. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la sal de alcóxido se selecciona del grupo que consiste de terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-pentóxido de sodio, y terc-pentóxido de potasio. 7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la sal básica es soluble en el solvente. 8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque la sal básica es insoluble en el solvente. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque adicionalmente comprende la etapa de aislar la sal básica. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el aislamiento se realiza usando filtración. 1 1 .- El método de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque la sal básica aislada se disuelve en un solvente de solubilización. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el solvente de solubilización es acetona o acetona acuosa. 13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque adicionalmente comprende la etapa de filtrar el producto de la etapa (a). 14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el compuesto purificado de la fórmula I se precipita. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la precipitación se realiza usando un ácido. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el ácido es un ácido orgánico o un ácido mineral. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico y ácido acético. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la precipitación se realiza usando agua. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la precipitación se realiza usando calor. 20. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque la etapa (b) comprende tratar la sal básica con un agente que convierte la sal básica al compuesto purificado de la fórmula I. 21 . - El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el agente se selecciona del grupo que consiste de agua, un ácido, y calor. 22.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizado además porque adicionalmente comprende aislar el compuesto purificado de la fórmula I. 23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado además porque adicionalmente comprende recristalizar el compuesto purificado de la fórmula I. 24. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado además porque adicionalmente comprende convertir el compuesto purificado de la fórmula I a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 25.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de 6-(1 -metil-2-ciano-pirrol-5-il)-5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-benzoxazin)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, 5-(4,4-d¡metil-2-oxo-1 ,4-dih¡dro-benzoxazin)-3-cloro-benzonitr¡lo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-benzoxazin)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, 6-bromo-4,4-dimetil-1 ,4-dih¡dro-benzoxaz¡n-2-ona, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-benzoxaz¡n)-3-fluoro-benzonitrilo, 5-(4,4-dietil-2-oxo-1 ,4-dihidro-benzoxazin)-3-cloro-4-fluoro-benzon¡trilo, 5-(2-tioxoespiro[ciclohexano-1 ,3-[3H]-indol]-1 -metil-2-pirrol-2-cabronitrilo, 5-bromo-espiro[c¡clohexan-1 ,3'-[3H]-indol-2(1 H)-ona, y 5-bromo-espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol-2(1 H)-tiona. 26.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque la sal básica se selecciona del grupo que consiste de sal sódica de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, sal sódica de 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazin-2-ona, sal de litio de 6-bromo-4,4-dimetil-benzoxazin-2-ona, sal de colina de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol]-2'-ilidencianamida, y sal de colina de 5'-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol]-2'-ilidencianamida. 27- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque el grupo de extracción de electrones de R3 es CN. 28.- Un equipo farmacéutico útil para la contracepción, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas, sincronización de estro, tratamiento de acné, o tratamiento de hirsutismo, caracterizado porque comprende un compuesto purificado de la formula I preparado de acuerdo con los métodos conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.