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MXPA06012045A - Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 de quimiocina. - Google Patents

Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5 de quimiocina.

Info

Publication number
MXPA06012045A
MXPA06012045A MXPA06012045A MXPA06012045A MXPA06012045A MX PA06012045 A MXPA06012045 A MX PA06012045A MX PA06012045 A MXPA06012045 A MX PA06012045A MX PA06012045 A MXPA06012045 A MX PA06012045A MX PA06012045 A MXPA06012045 A MX PA06012045A
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MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
alkoxy
cyano
nitro
Prior art date
Application number
MXPA06012045A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Faull
Howard Tucker
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35197429&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06012045(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE0401057A external-priority patent/SE0401057D0/xx
Priority claimed from SE0500057A external-priority patent/SE0500057D0/sv
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06012045A publication Critical patent/MXPA06012045A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I); composiciones que los comprenden, procesos para la preparacion de ellos y su uso en terapia medica (por ejemplo modulando una actividad del receptor de CCR5 en un animal de sangre caliente) (formula (I)).

Description

estructurales características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o ß) . Estas son distinguidas con base en una inserción de un solo aminoácido entre el par próximo de NH de los residuos de cisterna y la semejanza de la secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8 por sus siglas en inglés) y el péptido 2 de activación del neutrófilo (NAP-2 por sus siglas en inglés) . Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de los monocitos y linfocitos pero no neutrófilos tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas de los monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3 (por sus siglas en inglés) ) , RANTES (por sus siglas en inglés) (Célula T regulada durante la activación, normal, expresada y secretada) , eotaxina y las proteínas la y 1ß inflamatorias de los macrófagos (???-?a y MIP-?ß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por las subfamilias de los receptores unidos a la proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CC2RB, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes que modulan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente. El receptor de CCR5 (por sus siglas en inglés) es expresado en los linfocitos T, los monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglia y otros tipos de células. Estos detectan y responden a varias quimiocinas, principalmente "la célula T normal, regulada durante la activación, expresada y secretada" (RANTES) , las proteínas inflamatorias del macrófago (MIP) MIP-la y MIP-?ß y la proteína 2 quimioatrayente del monocito (MCP-2) . Esto conduce al reclutamiento de células del sistema inmune para los sitios de la enfermedad. En muchas enfermedades son las células que expresan CCR5 las que contribuyen, de manera directa o indirecta, al daño del tejido. En consecuencia, la inhibición del reclutamiento de estas células es benéfica en una amplia gama de enfermedades . CCR5 también es un co-receptor de VIH-1 y otros virus, permitiendo que estos virus se introduzcan a las células. El bloqueo del receptor con un antagonista de CCR5 o la inducción de la internación del receptor con un agonista de CCR5 protege a las células de la infección viral. La presente invención proporciona una piperidina o compuesto de tropano de la fórmula en donde: A está ausente o es (CH2)2; L es CH o N; M es NR1, 0, S, S (0) o S(0)2; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci_6 [opcionalmente substituido por fenilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de C]_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de C1-4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4f S (0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) } o heteroarilo {el cual está substituido por si mismo opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de 0?_4)0(0)??, S(0)2NH2, alquiltio de C^, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}], fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Cx-4 , ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de C1?) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C!_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) }, S(0)2R5, S(0)2NR6R7, C(0)R8, C (0)2 (alquilo de Ci_6) (tal como terc-butoxicarbonilo) , C (0) 2 ( fenil (alquilo de Ci_2) ) (tal como benciloxicarbonilo) o C (0) NHR11; R2 es fenilo (substituido opcionalmente por halo, CN o haloalquilo de C3.-4) , tienilo o halotienilo; R3 es hidrógeno o metilo; Rb es hidrógeno o alquilo de C1-.3; R4 es un heterociclo de cinco o seis elementos que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxigeno o de azufre, - un carbono del anillo del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por oxo, alquilo de [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, CN, OH, alcoxi de C1-4, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de C1-.4) , S (0) 2 (alquilo de 1-4) o heterociclilo {substituido opcionalmente por si mismo por alquilo de Ci_6 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, OCF3, C(0) (alcoxi de Ci_4) , CN, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de C1-4) , C (0)N (alquilo de Ci_4)2, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de 01-4)2] /· C(0) (alquilo de Ci_4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de C1-4 o fluoro] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , C(0) (alcoxi de Cx_4) , C(0)NH2, C (O) H (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo, de CX- ) 2 o S (O) 2 (alquilo de C1--4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro]}], alquenilo de C2-6 r cicloalquilo de C3_6, CN, C (0) NH2, C (0) NH (fenilalquilo de Ci_2) , fenilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_ ) ] ; - en donde sea posible, un anillo de nitrógeno del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por alquilo de Ci-6 [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_ , 0CF3, NH2, NH (alquilo de Ci_4) , N (alquilo de C1_4)2, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) , S (0) 2 (alquilo de Ci_ 4) , C(0) (alcoxi de Cx_4) , C0NH2, CONH (alquilo de Ci_4) , CON (alquilo de Ci-4)2, ciano, arilo {opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci- ) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) }, heteroarilo {substituido opcionalmente por oxo, halógeno, alquilo de Ci_ , alcoxi de C1-4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) }, heterociclilo {opcionalmente substituido por alquilo de Ci_4, arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci-4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ ) ] , S02NH (alquilo de Ci_4), S02N (alquilo de Ci_4)2, CONH (alquilo de Ci_4) , CON (alquilo de Ci_4)2, CO (alquilo de Cx_ ) , CO(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C^, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-.4) , S(0) (alquilo de Ci_ ) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)], S02(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C!_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S (O) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)]}], cicloalquilo de C3-6, CO (alquilo de Ci_4) [opcionalmente substituido por halógeno], CO(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_ ) o S (0) 2 (alquilo de C1-.4) ] , S02(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci-4)], S02 (alquilo de Ci_4) [opcionalmente substituido por flúor], COO (alquilo de <Z\-¿) , arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] , heteroarilo [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_ ) , S (0) (alquilo de C!_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , CONH (alquilo de Ci_ ) , CONH(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1?) ] , S02NH (alquilo de C1-4) o S02N (alquilo de C1- )2; - siempre que cuando un nitrógeno del anillo del heterociclo B4 esté substituido por un grupo alquilo, el alquilo no lleve un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, 0CF3, NH2, NH (alquilo de C1-4) , N (alquilo de Ci-4)2, S (alquilo de Ci~ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Cx-4) sobre el carbón fijado al nitrógeno del anillo del heterociclo R4; el heterociclo R4 de cinco o seis elementos está fusionado opcionalmente a un anillo de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina; los átomos de carbono del anillo, del anillo fusionado de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, o pirazina están substituidos opcionalmente por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de 0?_4) , S (0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Cj-4) ; y el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado está substituido opcionalmente por alquilo de Ci_4 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, 0CF3, C(0) (alcoxi de CÍ.-4) , CN, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2f NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de C^) 2] , C(0) (alquilo de C]_ ) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_4 o halógeno] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de x-¿, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , C(0) (alcoxi de Ci_4) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de ¾_4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2 o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro] ; R5 es alquilo de Ci_6 [opcionalmente substituido por halo (tal como fluoro), alcoxi de C1-4, fenilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de Ci_ , alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de C1_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) } o heteroarilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de ' Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4)}], cicloalquilo de C3_7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de C1-5) , piranilo, fenilo [opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_ ) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de d_4, S (0) (alquilo de C^) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}, heteroarilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de C^-ir alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de cinco o seis elementos {opcionalmente substituido por S (O) 2 (alquilo de C1-4) o C(O) (alquilo de Ci_4)}; R8 y R11 son independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci_6 [opcionalmente substituido por halo (tal como fluoro) , alcoxi de C1-.4, fenilo {el cual por si mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de C1-4) C (O)NH, S(0)2NH2, alquiltio de QL-4, S (O) (alquilo de Ci_ ) o S (O) 2 (alquilo de C1-4) } o heteroarilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de d-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}], cicloalquilo de C3_7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Ci~6) , piranilo, fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4/ alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4)}, heteroarilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos (opcionalmente substituido por S (O) 2 (alquilo de C1-4) o C(0) (alquilo de C1-4) }; R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4; o con untamente R6 y R7 se unen para formar un anillo de 5 ó 6 elementos que está substituido opcionalmente con alquilo de Ci-4 o fenilo (en donde el anillo fenilo está substituido opcionalmente por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, S(0)malquilo de Cx-4, S(0)2NH2, S (0)2NH (alquilo de Ci-4) , S (0) 2N (alquilo de Ci_ )2, NHS (0) 2 (alquilo de Ci_4) , NH2, NH (alquilo de Ci-4) , N (alquilo de Ci_4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_4) , NHC(O) (alquilo de Ci_4) , C02H, C02 (alquilo de d-4) , C(0) (alquilo de Ci_4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o 0CF3) ; R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci_6; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros , diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones . Las sales adecuadas incluyen las sales de adición ácida (aductos) tales como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o formiato. La sal de adición ácida es, por ejemplo, el clorhidrato o el formiato . Los compuestos de la invención pueden existir como un solvato (tal como un hidrato) y la presente invención cubre la totalidad de tales solvatos . El halógeno es, por ejemplo, cloro, fluoro o bromo; tal como cloro o fluoro. Los grupos y porciones de alquilo son de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo (algunas veces abreviado como Me) , etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o tere-butilo. El alquilo substituido por halógeno es, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o C2F5. El cicloalquilo es por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo . El heterociclilo enlazado a N es un anillo de 3, 4, 5 ó 6 elementos, no aromático, enlazado al nitrógeno, que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional (seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre). El mismo es, por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo . Un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos contiene, por ejemplo, solamente un átomo de nitrógeno, todos los otros átomos del anillo son carbonos. El mismo es, por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo. El heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 elementos, aromático, fusionado opcionalmente a uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre, o un trióxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. El heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1,2,4]-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzofurilo) , benzo [b] tienilo (también conocido como benzotienilo o benzotiofenilo) , indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo [1, 2a] piridinilo) , tieno [3 , 2-b] piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo) , 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (también conocido como 2 , 1 , 3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo,- una pirazolopiridina (por ejemplo 1H-pirazolo [3, 4-b] iridinilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo [1, 6] naftiridinilo o [1, 8] naftiridinilo) , un benzotiazinilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. El heteroarilo es, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, indolilo o bencimidazolilo . El heterociclo de cinco elementos de R4 es, por ejemplo, pirazolilo, imidazolilo, 1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2- ona, imidazolidin-2-ona, 1, 2, 4-triazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo o tiazolilo (tal como pirazolilo, imidazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo o tiazolilo) . El heterociclo de seis elementos de R es, por ejemplo, piperidinilo o piperazinilo . Cuando el heterociclo de cinco o seis elementos de R4 está fusionado a un anillo de benceno o piridina, el elemento biciclico resultante es, por ejemplo, bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2H-bencimidazolilo, benzotriazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[4 , 5c]piridinilo) , [tal como bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo [4, 5c] piridinilo) ] . Cuando el heterociclo del anillo de cinco o seis elementos de R4 (por ejemplo el heterociclo del anillo de cinco elementos de R4) está fusionado a un cicloalquilo saturado o piperidina, el elemento biciclico resultante es, por ejemplo, 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-bencimidazol, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4, 5-c]piridina o 4,5, 6, 7-tetrahidro-??-imidazo [ 4 , 5-c] piridina . Adicionalmente, cuando el heterociclo del anillo de cinco o seis elementos de R4 (por ejemplo el heterociclo del anillo de cinco elementos de R4) está fusionado a un cicloalquilo saturado o piperidina, el elemento biciclico resultante es, por ejemplo, 1,4,6, 7-hetrahidro-5H~imidazo [4, 5c]piridinilo. El (alquilo de Ci_4)fenilo es, por ejemplo, bencilo, 2- feniletilo o 1-f enilet-l-ilo . (Alquilo de Ci-4)heteroarilo es, por ejemplo, piridilmetilo o pirimidinilmetilo . NHC(0) eteroarilo es, por ejemplo, NHC(0)piridilo. NHC(O) (alquilo de Ci-4)fenilo es, por ejemplo, NHC(O) bencilo. NHC(O) (alquilo de Ci-.4)heteroarilo es, por ejemplo, NHC(0)CH2piridilo. NHS (0) 2heteroarilo es, por ejemplo, NHS(0)2PÍridilo. NHS (0)2 (alquilo de Ci_4)fenilo es, por ejemplo, NHS(0)2bencilo. NHS (0) 2 (alquilo de Ci-4) eteroarilo es, por ejemplo, NHS(0 H2piridilo. NHC(0)NH-heteroarilo es, por ejemplo, NHC (O) NHpiridilo . NHC(0)NH (alquilo de Ci-4)fenilo es, por ejemplo, NHC(0)NHbencilo. NHC (0}NH (alquilo de Ci_4)heteroarilo es, por ejemplo, NHC (0) NHCH2piridilo . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto en donde Rb es hidrógeno; y R4 es un héterociclo de cinco elementos que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, el héterociclo está substituido opcionalmente por oxo, alquilo de Ci-s, H2NC(0), (f enilalquilo de Ci~2)HNC(0) o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, CF , OCF3, S(alquilo de Ci_4) , S(O) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4)]; el héterociclo de cinco elementos está fusionado opcionalmente a un anillo de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina pirimidina o pirazina; los átomos de carbono del anillo, del anillo fusionado de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina están substituidos opcionalmente por halógeno, ciano, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, S (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ; y el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado está substituido opcionalmente por alquilo de C1-4 {el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Cx_4, 0CF3, C (O) O (alquilo de C1-4) , CN, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C1-4) , C (0) N (alquilo de Ci-4)2f NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de 01-4)2}, 0(0) (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de C1-4 o fluoro}, C (0) 0 (alquilo de C1-4) , C(0)N¾, C (0)NH (alquilo de QL_4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2 o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}; y A, M, L, R2, R3, R9 y R10 son como se definieron anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto en donde R4 es un heterociclo de cinco o seis elementos que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxigeno o de azufre, - un carbono del anillo del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por oxo, alquilo de Ci_g [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, CN, OH, alcoxi de C1-4, S (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) o heterociclilo {substituido opcionalmente por si mismo por alquilo de Ci_6 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, OCF3, C(0) (alcoxi de Ci_ ) , CN, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_4), C (0)N (alquilo de Ci_4)2, NH2, NH (alquilo de d_ ) o N (alquilo de 01-4)2] , C (0) (alquilo de C^) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci-4 o fluoro] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_ ) , o S (0)2 (alquilo de C1-4) ] , C(0) (alcoxi de Ci_4) , C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C1-4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro]}], alquenilo de C2_6, ' CN, C(0)NH2, C (0) NH (fenilalquilo de Ci_2) , fenilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ca~4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] ; - en donde sea posible, un anillo de nitrógeno del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por alquilo de Ci-6 [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci-4, OCF3, NH2, NH (alquilo de Ci_ ) , N (alquilo de Ci_4)2, S (alquilo de Ci_ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) , C(0) (alcoxi de 0?_4 ) , C0NH2 , CONH (alquilo de d_ ) , CON (alquilo de .1- )2, ciano, arilo {opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3 , ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por oxo, halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3 , ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de C1-4) o S(0)2 (alquilo de C1-4) }, heterociclilo {opcionalmente substituido por alquilo de Ci_4, arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, CF3, OCF3 , ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (O) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Cx_4) ] , S02NH (alquilo de Ci_4), S02N (alquilo de Ci_4 ) 2 , CONH (alquilo de C1-4) , CON (alquilo de 01-4)2, CO (alquilo de Ci_4) , CO (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-.4) ] , S02 (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de C;L-4, CF3, 0CF3 , ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}], CO (alquilo de C1-4) [opcionalmente substituido por halógeno], CO (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C;i_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de Ci-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , S02(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de 0?_4, alcoxi de C^, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] , S02 (alquilo de Ci_4) [opcionalmente substituido por flúor], COO (alquilo de Ci_ s) , arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Cx_ 4) , S(0) (alquilo de C1-4 ) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , heteroarilo [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, alquilo de Cj_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de Cj._4) . o S (0) 2 (alquilo de Ci-4) ] , C0NH (alquilo de C1-4) , C0NH (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci-4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ 4)], S02NH (alquilo de C1-4) o S02N (alquilo de Ci_4)2/ - siempre que cuando un nitrógeno del anillo del heterociclo R4 esté substituido por un grupo alquilo, el alquilo no lleve un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci-4, 0CF3, NH2, NH (alquilo de Ci_ ) , N (alquilo de 01-4)2/· S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-.4) sobre el carbón fijado al nitrógeno del anillo del heterociclo R4; el heterociclo R4 de cinco o seis elementos está fusionado opcionalmente a un anillo de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina; los átomos de carbono del anillo, del anillo fusionado de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, o pirazina están substituidos opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_ ) ; y el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado está substituido opcionalmente por alquilo de Ci_4 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_ , OCF3, C(O) (alcoxi de C]_ ) , CN, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Ci_4) , C (O) N (alquilo de Ci_4)2, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de Ci_4)2], C(O) (alquilo de Ci- ) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_ o halógeno] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_ , CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_ ) , S (O) (alquilo de Ci-4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) ] , C (O) (alcoxi de Ci_4) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Cx_ ) , C (O) N (alquilo de Ci_ )2 o S (O) 2 (alquilo de C1-.4 ) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro] ; y ?, M, L, Rb, R2, R3, R9 y R10 son como se definieron anteriormente. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto en donde L es CH. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto en donde M es O.
En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona un compuesto en donde M es NR1. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto en donde A está ausente. En todavía otro aspecto, . la presente invención proporciona un compuesto en donde A es CH2CH2. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto en donde R1 es alquilo de Cis, fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_ ) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0)2 (alquilo de Ca_4)}, S(0)2R5 o C(0)R8; en donde R5 y R8 son alquilo de Ci_6, CF3, cicloalquilo de C3_7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Ci_6) , fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci-4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ca_4) } o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos {opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo de Ci_4) o C(0) (alquilo de Ci_ ) } . En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto en donde R1 es S(0)2R5 o C(0)R8; en donde R5 y R8 son alquilo de Ci-s, CF3, cicloalquilo de C3_7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de C1-6) , fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_ , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ca_4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos {opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo de Ci-4) o C(0) (alquilo de Ci_4) } - En todavía otro aspecto, la invención proporciona un compuesto en donde R1 es S(0)2R5; en donde R5 es alquilo de Ci_6, CF3, cicloalquilo de C3-7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Cxs) , fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de C3-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos {opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo de Ci_4) o C(0) (alquilo de Cx_4) } . En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona un compuesto en donde R2 es fenilo opcionalmente substituido por cloro, fluoro o CF3 (por ejemplo fenilo, mono-clorofenilo, mono-fluorofenilo o di-fluorofenilo; tal como fenilo, 3-fluorofenilo o 3, 5-difluorofenilo) , tienilo o halotienilo (por ejemplo mono-clorotienilo; tal como 4-clorotien-2-ilo o 5-clorotien-2-ilo) . En otro aspecto R2 es fenilo, mono-clorofenilo, mono-fluorofenilo o di-fluorofenilo (tal como fenilo, 3-fluorofenilo o 3, 5-difluorofenilo) o tienilo. En todavía otro aspecto, R2 es 3-fluorofenilo o 3,5- difluorofenilo . En otro aspecto R3 es hidrógeno. En todavía otro aspecto de la invención R9 y R10 ambos son hidrógeno. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto en donde Rb es hidrógeno. En todavía otro aspecto, R4 es 1, 2, -triazolilo, tiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, imidazolilo, 1 , 3-dihidro-2H-imidazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo o piperidinilo substituido como se describió anteriormente. En un aspecto adicional R4 es 1, 2, 4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, piperidinilo, bencimidazolilo, 1 , 3-dihidro-2H-bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo [4-5c] piridinilo, 1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] iridinilo o 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridinilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido por uno o dos de alquilo de Ci_6 idénticos o diferentes (por ejemplo alquilo de Ca_4; tal como metilo), CF3, OH (el cual se puede tautomerizar hasta la forma ceto) , oxo (el cual se puede tautomerizar hasta la forma hidroxi) , alquilo de C1-4 substituido por heterociclilo (el cual está substituido opcionalmente por sí mismo por S (O) 2 (alquilo de C1-4 ) ) , S (O) 2 (alquilo de Ci_4) , (alquilo de Ci-4)C(0), (haloalquilo de Ci_4)C(0), (alcoxi de Ci_4)C(0), C(0)NH2, C (O) NH (fenil (alquilo de Ci_2) ) o fenil (alquilo de Ci_2) y en donde el fenilo de los grupos de fenil (alquilo de Ci_2) precedentes está substituido opcionalmente por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1- , ciano o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) -. En un aspecto adicional, R4 es 1, 2, 4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, imidazolilo o 1, 2 , 3-triazolilo substituido como se describió anteriormente. En un aspecto adicional R4 es 1, 2, -triazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo [ 4 , 5c] piridinilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido por uno o dos de alquilo de Ci_6 idénticos o diferentes (por ejemplo alquilo de Ci_4; tal como metilo) , CF3, OH (el cual puede tautomerizarse hasta la forma ceto) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) , C(0)NH2, C (0)NH (fenil (alquilo de Ci_2) ) o fenil (alquilo de C1-2) / en donde el fenilo de los grupos de fenil (alquilo de C1-2) precedentes está substituido opcionalmente por halo, alquilo de 0?-4, alcoxi de C1-4, ciano o S (0) 2 (alquilo de Ci-4) . En un aspecto todavía adicional, R4 es 1,2,4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, imidazolilo, 1,3-dihidro-2H-imidazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo o piperidinilo substituido como se describió anteriormente. En un aspecto adicional, R4 es 1, 2, 4-triazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, piperidinilo, bencimidazolilo, 1, 3-dihidro-2H-bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo[4 , 5c]piridinilo, 1, 4 , 6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5c] iridinilo o 4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4, 5- c] piridinilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido por uno o dos de alquilo de Cis idénticos o diferentes (por ejemplo alquilo de Ci-4; tal como metilo) , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci_4 (por ejemplo CF3 o CHF2) , OH (el cual se puede tautomerizar a la forma ceto) , oxo (el cual se puede tautomerizar a la forma de hidroxi) , alquilo de Ci_4 substituido por heterociclilo (el cual está substituido opcionalmente por si mismo por S (0) 2 (alquilo de Cx-4) ) , S (0) 2 (alquilo de Ci_ ) , (alquilo de Ci-4)C(0), (haloalquilo de Ci_4)C(0), (alcoxi de Ci_4)C(0), C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C -4) , C (0) NH (fenil (alquilo de Ci_2) ) o fenil (alquilo de Ci_2) ; en donde el fenilo de los grupos de fenil (alquilo de Ci_2) precedentes está substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, ciano o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) . En otro aspecto R4 es 1, 2, 4-triazolilo, tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, imidazolilo o 1, 2, 3-triazolilo substituido como se describió anteriormente. En un aspecto adicional R4 es 1,2,4-triazolilo, tiazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo [4, 5c] piridinilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido por uno o dos de los alquilos de Ci_6 idénticos o diferentes (por ejemplo alquilo de ¾- ; tal como metilo) , cicloalquilo de C3_6, haloalquilo de Ci_4 (por ejemplo CF3 o CHF2) , OH (el cual puede tautomerizarse a la forma ceto) , oxo (el cual puede tautomerizarse a la forma hidroxi) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) , (alquilo de Ci-)C(0), C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de Ci_4) , C (0)NH (fenil (alquilo de Ci_2) ) o fenil (alquilo de QL_2) ; en donde el fenilo de los grupos de fenil (alquilo de Ci_2) precedentes está opcionalmente substituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, ciano o S (0)2 (alquilo de ??^) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (la) : en donde L, R1 y R4 son como se definieron anteriormente; y R2* es 0, 1 ó 2 de las mismas o diferentes porciones seleccionadas del grupo que comprende: halo (tal como cloro o fluoro) o haloalquilo de Ci_4 (tal como CF3) . En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ib) : en donde L, R1, R2* y R4 son como se definieron anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ic) : en donde M, R2*, R4, R9 y R10 son como se definieron anteriormente. En un aspecto adicional, M es oxigeno. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Id) : en donde M, R2* y R9 son como se definieron anteriormente. En otro aspecto, R9 es hidrógeno. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (le) : en donde R2* es como se definió anteriormente; Rc es alquilo de Ci_6 [el cual está substituido opcionalment e por halógeno, CN, OH, alcoxi de Ci_4, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) , S (0) 2 (alquilo de Ci-4) o heterociclilo (substituido opcionalmente por si mismo por alquilo de Ci_6 o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ) ] ; y J-K es CH2-CH2, CH=CH o CH=C (alquilo de Ci_4) ; siempre que cuando Rc sea un grupo alquilo substituido por un substituyente de halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, S (alquilo de Ci-4) , S(0) (alquilo de C1--4) o S ( 0 ) 2 ( alqui lo de Ci_ ) , el substituyente no está unido al carbono del grupo alquilo que también está unido al nitrógeno del anillo de (le) . Cuando Rc es heterociclilo el mismo es, por ejemplo, piperidinilo . En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (If ) : en donde R2*, R4 y R9 son como se definieron anteriormente. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ig) : en donde Rd es alquilo de C1- {el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, OCF3, C (0) 0 (alquilo de Ci~4) , CN, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de C^) , C (0) N (alquilo de ??_4)2, fenilo (substituido opcionalmente por si mismo por S (O) 2 (alquilo de Ci_4) ) , NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de 02-4)2} t 0(0) (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de 0?~4 o fluoro}, C (0) 0 (alquilo de 0?_4) , 0(0) NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo de Ci_ )2 o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}; siempre que cuando Rd sea un grupo alquilo substituido por un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de 0?_4, OCF3, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de Ci_4)2, el substituyente no esté unido al carbono del grupo alquilo que también está unido al nitrógeno del anillo de (Ig) . En un aspecto adicional de la invención, Rd es alquilo de Ci-4 {el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, 0CF3, C (0) 0 (alquilo de Ci-4), CN, 0(0) NH2, 0(0) NH (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo de Ci-4)2, NH2, NH (alquilo de C1-4) o N (alquilo de Ci_4)2}, C(O) (alquilo de C1-.4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de C1-4 o fluoro}, C (O) O (alquilo de C3.-4) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Ci_4) , C (O) N (alquilo de Ci_4)2 o S (O) 2 (alquilo de C1-4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}; siempre que cuando Rd sea un grupo alquilo substituido por un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, OCF3, NH2, NH (alquilo de d_4) o N (alquilo de Ci_4)2, el substituyente no esté unido al carbono del grupo alquilo que también está unido al nitrógeno del anillo de (Ig) . En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ih) : en donde Re es alquilo de Ci-4 {el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, OCF3, C (O) O (alquilo de Ci_4) , CN, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Ci_4) , C (O) N (alquilo de Ci_4)2, NH2, NH (alquilo de Ci_ ) o N (alquilo de Ci-4)2}, C(O) (alquilo de C1-4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci~4 o fluoro}, C (O) O (alquilo de Ci-4) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de d_ ) , C (O) N (alquilo de Ci_ )2 o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}; siempre que cuando Re sea un grupo alquilo substituido por un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci-4, OCF3, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de Ci- )2, el substituyente no esté unido al carbono del grupo alquilo que también está unido al nitrógeno del anillo de (Ih) . En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ii) : en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ij): en donde R2*, R y R4 son como se definieron anteriormente.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o fórmula (Ik) : en donde Rf es alquilo de Ci_4 {el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, OCF3, C (0) O (alquilo de Ci_4) , CN, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_ ) , C (0) N (alquilo de Ci- )2, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o (alquilo de CI-A) 2} R C(0) (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de C1-4 o fluoro}, " C (0) 0 (alquilo de Ci_4) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo de C1_4)2 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}; siempre que cuando Rf sea un grupo alquilo substituido por un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, 0CF3, NH2, NH (alquilo de C1-4) o N (alquilo de Ci-4)2, el substituyente no esté unido al carbono del grupo alquilo que también está unido al nitrógeno del anillo de (Ik) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto en donde R4 es triazolilo (por ejemplo 1, 2, 4-triazolilo) opcionalmente substituido por alquilo de C1-4 (tal como metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo) o alquilo de Ci_4 substituido por halógeno (tal como CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o C2F5) . En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto en donde R4 es: en donde Rd es como se definió anteriormente. Por ejemplo Rd es alquilo de C1-4, C(O) (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_4 o fluoro}, C (O) O (alquilo de Ci_4) , o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) {en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro}. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A está ausente o es (CH2)2; L es CH o N; M es NR1, O o S(0)2; R1 es fenilo (substituido opcionalmente por halógeno), S(0)2R5 o C(0)R8; R2 es fenilo (substituido opcionalmente por halógeno o CF3) ; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R4 es 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 3-dihidro-2H-imidazolilo, imidazolidinilo o un anillo de piperidinilo {substituido opcionalmente por oxo, alquilo de Ci_6 [substituido opcionalmente por sí mismo por piperidinilo opcionalmente substituido por S (O) 2 (alquilo de Ci_4)], CF3, H2NC(0), S (0) 2 (alquilo de Ci_4) , C (0) (fluoroalquilo de Ci-4) , C (0) (alcoxi de Ci_4) , (fenilalquilo de Ci_2) HNC (0) , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] o fenilo [el cual está substituido opcionalmente por S (0) 2 (alquilo de Ci_ )]}, fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o piperidina {cualquiera de los anillos fusionados está substituido opcionalmente por alquilo de Ci_4, CF3, o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) , C(0) (alquilo de Ci_4) , C (0) (fluoroalquilo de Ci_ ) , C(0) (alcoxi de C1-4) o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por S (0) 2 (alquilo de Ci_4)]}; R5 y R8 son alquilo de C1-4, fenilo (substituido opcionalmente por halógeno) , fluoroalquilo de Ci_4 cicloalquilo de C3_6 (substituido opcionalmente por halógeno) o piperidinilo (substituido opcionalmente por S (0) 2 (alquilo de Ci_4) , C (0) (alquilo de C1-4) o benciloxicarbonilo; y R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci_4; Rb es hidrógeno o alquilo de Cj_4. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde ? está ausente o es (CH2)2; L es CH o N; M es NR1 o 0; R1 es fenilo (opcionalmente substituido por halógeno) , anillo de S(0)2R5 o C(0)R8; R2 es fenilo (opcionalmente substituido por halógeno o CF3) ; R3 es hidrógeno; R4 es 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, imidazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo o 1,3-dihidro-2H-imidazo.lilo {opcionalmente substituido por oxo, alquilo de Ci_6, H2NC(0), (fenilalquilo de Cx-zJHNCCO) o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por S (0) 2 (alquilo de Ci_4)]}, opcionalmente fusionado a un anillo de bencilo o piridina {cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por CF3 o S (0) 2 (alquilo de Ci_ )}; R5 y R8 son alquilo de Ci_4, fenilo (opcionalmente substituido por halógeno) , CF3, cicloalquilo de C3-6 (opcionalmente substituido por halógeno) o piperidinilo (opcionalmente substituido por S (O) 2 (alquilo de Ci_4) , C(O) (alquilo de Ci_4) o benciloxicarbonilo) ; y R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci_4. Los compuestos listados en las tablas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XI ilustran la invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona cada compuesto individual descrito en las tablas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XI.
TABLA I La: Tabla I comprende los compuestos de la fórmula (la): 13 N 3,5-F2 nEtenosulfomlo 5-iiEtanosal±onilbertí dazolilo 596 14 N H bencenosulfonilo 5^net-mosul£oiiilobencinldazDlilo 622 La Tabla H comprende los canpuestos de la fórmula (Ib): Compuesto L B* R1 Estereo_ R4 LCMS química No. MH+ 1 N H bencenosulfonilo S 3 isopropil-5-netil-[ 1,2,4] triazol-4-il >551 2 OS H metanosulfonilo" S ° R 3-isopropil-5-nietil-[ 1 , 2 ,4]triazol-4-ilc 488 as * netanosiüf mlo R o S 3-isopropil-5-metil-[ 1 , 2 ,4]txiazol-4--ilc 488 1 4 N H bencenostifonilo S 4-[ -benc.i 1 tTOirocarbonil ] tiazol-2-ilo 644 5 CH 3,5-difluoro [iEtanosulfonilo R 5-nEtanosulfora beru^ dazolilo 595 6 CH 3-trif luorareti 1 o iiEtoirosulfonilo R STiEtanosulfoniltiencámida-Mlilo 627 7 CH H metanosulfonilo R 5-iiEtenosulfceilbe icÍDÍda8 559 8 CH H 4 , 4-difluorociclohexil-{X) R 3-isopropn-5-iiEtil-[ 1,2, ]tria?ol-4-T o 556 La Tabla HE comprende los compuestos de la fónnula (Ic): 7 3,5-difluoro 3^s¾ircdl-5-nE il-[ 1 , 2 ,4]triazDl-4-ilo S02 H H 495 TABLA 3_V La Tabla IV canprende los compuestos de la fórmula (Id) : Gxnpuesto No. M R> Estereoquímica LCMS M+H 1 H trlfluorcnEtmosulfonil ríí H RS 568 2 H netenosulfonilo-N H RS 514 3 3,5-difluoro métanosiíLfonilcr-N H R 550 4 3,5-difluoro 0 H R 473 5 3,5-difluoro S02 H R 521 6 3-fluoro netanosulfoirilo-N H R 554 7 3,5-difluoro 0 2-Me (S) R 487 8 3,5-difluoro trifluoronEtanosulfonilo- H R 604 41 TABLA VI La Tabla VI comprende los compuestos de la fórmula (If ) : TABLA VII la Tabla VH comprende los compuestos de la fórmula (Ig) Oanpuesto No. Rd M+H 10 1 - hidrógeno 522 2 metanosulfonilo 600 3 2,2,2-tr±Quoropropicmlo 632 4 acetilo 564 5 metX)xicarbonilo 580 6 isopropüo 564 15 7 4-Tiietanosulfonilobencilo 690 8 isopropiloxicarbonilo 608 I ietilcarboxaiddo 579 TABLA VIH la Tabla VIH cxmprende los compuestos de la fórmula (Ih) 15 TABLA la Tabla K comprende los compuestos de la fórmula (EL): ¦ · TABLA X la Tabla X comprende los compuestos de la fórmula (Ij): TAHA la Tabla H comprende los compuestos de la fórmula (Ik): 10 15 Un compuesto de la invención puede ser preparado por aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) : en la presencia de NaBH(OAC3 (en donde Ac es C(0)C¾) y ácido acético, en un solvente adecuado (tal como un alcohol alifático de Ci-6, por ejemplo etanol) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30 °C) . Un compuesto de la fórmula (II) , en donde L es CH, puede ser preparado como se muestra en el esquema de reacción 1 posterior. (En el esquema de reacción 1, Ac es acetilo, Et es etilo; y LDA es diisopropilamida de litio) . Un compuesto de la fórmula (II) , en donde L es N, puede ser preparado como se muestra en el esquema de reacción 2 posterior. Un compuesto de la fórmula (III) puede ser preparado por la remoción del grupo protector CPG) a partir de un compuesto de la fórmula (IV) : or ejemplo en donde PG es benciloxicarbonilo o la remoción del bencilo puede ser efectuada por hidrogenación (por ejemplo hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio sobre carbón) ; en donde PG es terc-butiloxicarbonilo, la remoción puede ser efectuada por el tratamiento con el ácido (tal como el ácido clorhídrico o el ácido trifluoroacético) . Un compuesto de la fórmula (IVa) : en donde PG es un grupo protector; X es N, N-óxido, CH o un carbono substituido por halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, CF3, OCF3, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C^) ; y R es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, CF3, 0CF3, S (alquilo de Ci-4) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ; se puede hacer reduciendo primero un compuesto de la fórmula (Va) : y luego ciclizando el producto así formado. (Por ejemplo, la ciclización en la presencia de ortoformiato de trimetilo y el ácido para-t oluenosulfónico monohidrat ado ) . Las variantes de los compuestos de las fórmulas (IVa) y (Va) en las cuales el grupo X ocupa una posición alternativa en el anillo aromático, pueden ser preparadas de una manera semejante. Un compuesto de la fórmula (Va) puede ser preparado por la unión de un compuesto de la fórmula (Vía) : en donde LG es un grupo saliente (tal como flúor) , con un compuesto de la fórmula (VII) : en la presencia de una base. Un compuesto de la fórmula (Vía) se puede hacer por la nitración del cloroheteroarilo respectivo o el N-óxido del cloroheteroarilo respectivo (seguido por reducción para remover el N-óxido) ; o por cloración de un oxo-nitro-heteroarilo (tal como la 3 -nitropiridin- -ona ) .
Un compuesto de la fórmula (IVb) : en donde PG es un grupo protector; y R' y R son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci_6 o benzoilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, S (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) ; pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula (Vb) : utilizando un procedimiento de dos etapas, en un solo "recipiente", primero activando la amida con, por ejemplo, oxicloruro fosforoso en la presencia de una base (tal como piridina) , y haciendo reaccionar el producto asi formado con una hidrazida de acilo, luego por ciclización en la presencia de un ácido a temperatura elevada (tal como ácido para-toluenosulfónico en tolueno a reflujo) . Un compuesto de la fórmula (Vb) puede ser preparado partir de un compuesto de la fórmula (VII) por la reacción con un ácido carboxilico activado o con un cloruro de carbonilo en la presencia de una base. Un compuesto de la fórmula (IVc) , en donde PG y R' son como se definieron anteriormente, puede ser preparado activando primero el ácido de un compuesto de la fórmula (Ve) y haciéndolo reaccionar con una N-hidroxi-amidina RC(N0H)NH2, luego por ciclización bajo temperatura elevada en un solvente adecuado (tal como dioxina) .
Un compuesto de la fórmula (IVd) , en donde PG y R' son como se definieron anteriormente, puede ser preparado por la adición de la azida a un compuesto de la fórmula (Vd) luego por alquilación del producto y separación de los isómeros NI y N2 asi formados (isómero N2 mostrado) .
Los compuestos de las fórmulas (IVe) y (IVf) , en donde PG, Rf y R' ' son como se definieron anteriormente, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula (Ve) con una alquilo hidrazina R'NHNH2. Un compuesto de la fórmula (Ve) se puede hacer por la condensación de un compuesto de la fórmula (VIe) con un éster R" C (0)2R* (en donde R* es alquilo de Ci_6) .
Un compuesto de la fórmula ( IVg) , en donde PG, R' y R' ' son como se definieron anteriormente , puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula (Vg) con una 1 , 3-di-cetona R" C (0) CH2C (O) R ' .
Un compuesto de la invención puede ser preparado por la alquilación de un compuesto de la fórmula (VIII) o (Villa) : en donde LG es un grupo saliente ; con un compuesto de la fórmula ( III ) en la presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio o trietilamina) en un solvente adecuado (tal como acetonitrilo o THF) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30 °C) . Los materiales de partida para estos métodos preparativos están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparados por los métodos de la literatura, adaptando los métodos de la literatura o los ejemplos posteriores, o siguiendo o adaptando los métodos descritos aqui. En un aspecto adicional, la invención proporciona procesos para la preparación de los compuestos de la invención. Muchos de los compuestos intermedios en los procesos son novedosos y estos son provistos como características adicionales de la invención. Los compuestos de la invención tienen actividad como substancias farmacéuticas, ' en particular como moduladores (tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas) de la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo CCR5) , y pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas , o enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo el rechazo de tejidos u órganos trasplantados y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ) . Los compuestos de la presente invención también son valiosos para la inhibición de la entrada de virus (tales como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ) en las células objetivo y, por lo tanto, son valiosos en la prevención de la infección por virus (tales como VIH) , el tratamiento de la infección por virus (tales como VIH) y la prevención y/o tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el ser humano) por terapia (incluyendo la profilaxis) . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad del receptor de CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que tiene la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como un medicamento, por ejemplo un medicamento para el tratamiento del rechazo del trasplante, enfermedades respiratorias, psoriasis o artritis reumatoide (tal como la artritis reumatoide) . [La enfermedad respiratoria, por ejemplo, es COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por el polvo, particularmente el asma arraigada o crónica (por ejemplo el asma tardía o la hiper-respuesta de las vías superiores)} o la rinitis {rinitis aguda, alérgica, atrófica, o rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cuprosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis de temporada incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y es particularmente asma o rinitis] . En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en terapia (por ejemplo la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (tal como la actividad del receptor de CCR5 (por ejemplo la artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano) . La invención también proporciona un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento, por ejemplo un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en terapia (por ejemplo la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (tal como la actividad del receptor de CCR5 (por ejemplo la artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano) . La invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento de: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vias superiores incluyendo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por el polvo, particularmente el asma arraigada o crónica (por ejemplo el asma tardía o la hiper-respuesta de las vías superiores)}; la bronquitis {tal como la bronquitis eosinofílica } ; la rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cuprosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis de temporada incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmones de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides o neumonía intersticial idiopática; (2) (huesos y articulaciones) enfermedades artríticas incluyendo espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como la espondilitis anquilosante, artritis psoriática o la enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (dolor y remodelación del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debido a lesiones [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedad) enfermedades artríticas (por ejemplo artritis reumatoide) , osteoartritis , gota o artropatía con formación de cristales), otras enfermedades de las articulaciones (tales como la degeneración de los discos intervertebrales o la degeneración de la articulación del temporomandibular) , la enfermedad de remodelación de los huesos (tal como la osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis ) , policondritis, escleroderma, trastorno del tejido conectivo mezclado, espondiloartropatias o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; (4) (de la piel y los ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras enfermedades de la dermis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernal; (5) (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofilica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos, los cuales tienen efectos remotos desde el intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eccema) ; (6) (Rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, medula ósea, piel o córnea, o enfermedad del huésped contra el injerto crónico; y/o (7) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis , síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico) , enfermedades eritematosas, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes del tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa) , enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia idiopática púrpura o trastornos del ciclo menstrual; en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por quimiocina (por ejemplo un estado de enfermedad mediado por CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que comprende administrar a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.- Para el uso de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en particular la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo del receptor CCR5) , el ingrediente es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacológica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (ingrediente activo) , y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, desde 0.05 hasta 99 % peso (por ciento en peso), tal como desde 0.05 hasta 80 % peso, por ejemplo desde 0.10 hasta 70 % peso (tal como desde 0.10 hasta 50 % peso), del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de una manera estándar para la condición de la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración tópica (tal como .a los pulmones y/o las vias superiores o a la piel) , o administración oral, rectal o parenteral . Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden ser formulados por los medios conocidos en el arte en la forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (de lipidos) , polvos dispersables , supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, inyectables, estériles. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es ¦ una adecuada para la administración oral en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 0.1 mg y 1 g del ingrediente activo. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg-1 hasta 100 mgkg-1 del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0.1 mgkg-1 hasta 20 mgkg-1 de esta invención, la composición es administrada 1 a 4 veces por dia. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser provista por medio de una inyección en el bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede ser provista por infusión continua durante un periodo de tiempo. Alternativamente cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición es administrada 1 a 4 veces por dia . Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvente del mismo (aquí posteriormente compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en los seres humanos (a) Tabla I Mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph. Eur. 179 Croscarmelosa sodio 12.0 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de Magnesio 3.0 (b) Tabla II Mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph. Eur. 229 Croscarmelosa sodio 12.0 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de Magnesio 3.0 (c) Tabla III Mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph. Eur. 92 Croscarmelosa sodio 4.0 Polivinilpirrolidona 2.0 Estearato de Magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph. Eur. 389 Croscarmelosa Sodio 100 Estearato de Magnesio 1.0 (e) Los amortiguadores, co-solventes farmacéuticamente aceptables tales como el polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes formadores de complejos tales como hidroxi-propil ß-ciclodextrina pueden ser utilizados para ayudar a la formulación. Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en el arte farmacéutico. Las tabletas (a) -(c) pueden ser recubiertas de manera entérica por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa . La invención se refiere además a composiciones o terapias combinadas en donde un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrado concurrentemente (posiblemente en la misma composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad anterior . En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, COPD, asma y rinitis alérgica, un compuesto de la invención puede ser combinado con un inhibidor de TNF-a (tal como un anticuerpo monoclonal anti-TNF (tal como Remicade, (CDP-870 y D . sub2. E . sub7. ) , o una molécula de inmunoglobulina del receptor de TNF (tal como Enbrel. reg.)), un inhibidor de COX-l/COX-2 no selectivo (tal como piroxicam o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno o ibuprofeno; un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona; una pirazolona tal como fenilbutazona; o un salicilato tal como aspirina) , un inhibidor de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o etoricoxib) metotrexato de dosis bajas, lefunomida; ciclesonido; hidroxicloroquina, d-penicilamina o auranofina, u oro parenteral o oral. La presente invención se refiere todavía adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con: · un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO (por sus siglas en inglés) ) o un antagonista de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP (por sus siglas en inglés) ) , tal como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, una N- (5-substituido) -tiofeno-2- alquilsulfonamida, una 2 , 6-di-terc-butilfenol hidrazona, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138, SB-210661, un compuesto de 2-cianonaftaleno substituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L- 746,530; un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 o BAY x 1005; • un antagonista del receptor para un leucotrieno LTB.sub4., LTC.sub4., LTDsub4. o LTE.sub4. seleccionado del grupo que consiste de una fenotiazin-3-ona tal como L-651, 392; un compuesto de amidino tal como CGS-25019c; una benzoxalamina tal como ontazolast; una bencenocarboximidamida tal como BUL 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) o BAY x 7195; • un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D; • un antagonista del receptor de H.subl. antihistaminico tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina o clorfeniramina; • un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector; • un agente simpatomimético vasoconstrictor del agonista del a. subí.- y a. sub2. -adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, - clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrato de etilnorepinefriña; • un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiot opio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina; • un agonista del p.subl.- a ß . sub4. -adrenoceptor tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o un antagonista del receptor muscarinico (MI, M2, y M3) ; • una substancia mimética del tipo 1 del factor del crecimiento semejante a la insulina (IGF-1) ; • un glucocorticoido inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prendisolona, flunisolida, acetonuro de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de , fluticasona o furoato de mometasona; • un ¦ inhibidor de una metaloproteasa de la matriz (MMP) , tal como una estromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa, tal como la colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) , y estromelisina-3 (MMP- 11) , o ???-12; • un modulador de la función del receptor de quimiocina tal como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCRll (para la familia de C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia de C-X-C) y CX3CR1 para la familia de C-X3-C; • un agente contra la osteoporosis tal como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax; • un agente inmunosupresor como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato; • un compuesto útil en el tratamiento del SIDA y/o de una infección de VIH por ejemplo: un agente que previene o inhibe que la gpl20 de la proteina viral se una a la célula hospedera CD4 {tal como CD4 soluble (recombinante) ; un anticuerpo anti-CD4 (o un anticuerpo modificado/recombinante) por ejemplo PR0542; un anticuerpo anti-group 120 (o un anticuerpo modificado/recombinante) ; u otro agente que interfiera con la aglutinación del grupo 120 a CD4, por ejemplo BMS806}; un agente que previene la aglutinación a un receptor de quimiocina, diferente de CCR5, utilizado por el virus de VIH {tal como un agonista o antagonista de CXCR4 o un anticuerpo anti-CXCR4 } ; o un compuesto que interfiera en la fusión entre la envoltura viral de VIH y una membrana celular {tal como un anticuerpo anti-group 41; enfuvirtida (T-20) o T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (también conocido como CD209) {tal como un anticuerpo anti-DC-SIGN o un inhibidor de la aglutinación de DC-SIGN}; un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo al nucleósido/nucleótido {por ejemplo zidovudina (AZT) , nevirapina, didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) , abacavir, adefovir o tenofovir (por ejemplo como la base libre o como el fumarato de disoproxilo) } ; un inhibidor de la transcriptasa inversa diferente del nucleósido (por ejemplo nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un inhibidor de la proteasa {por ejemplo ritonavir, indinavir, saquinavir (por ejemplo como la base libre o como una sal de mesilato) , nelfinavir (por ejemplo como la base libre o como la sal del mesilato) , amprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo como la base libre o como una sal de sulfato)}; un inhibidor de la reductasa del ribonucleótido {por ejemplo hidroxiurea} ; o un anti-retroviral {por ejemplo emtricitabina} ; o, • un agente terapéutico existente para el tratamiento de la osteoartritis , por ejemplo un agente antiinflamatorio no esteroidal (aqui posteriormente NSAID's) tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, una pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib o etoricoxib, un analgésico o una terapia intra-articular tal como un corticosteroide o un ácido hialurónico tal como hialgan o sinvisc, o un antagonista del receptor de P2X7. La presente invención todavía se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista del factor de activación de las plaquetas (PAF) ; (iii) un inhibidor de la enzima de conversión de la interleucina (ICE) ; (iv) un inhibidor de I PDH; (v) un inhibidor de las moléculas de adhesión que incluye un antagonista de VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de la MAP cinasa; (viii) un inhibidor de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) un antagonista del quinin-B . subí . - y B . sub .2. -receptor/ (x) un agente anti-gota, por ejemplo, colchicina; (xi) un inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) un factor del crecimiento de transformación (TGFp) / (xv) un factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; (xvi) un factor del crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF) ; (xvii) un factor de estimulación de la colonia de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF) ; (xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor de taquiquinina NK.sub.l. y NK.sub3. seleccionado del grupo que consiste de NKP-608c; SB- 233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) un inhibidor de elastasa seleccionado del grupo que consiste de UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor de la enzima convertidora de TNFa (TACE) ; (xxii) un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) ; o (xxiii) una molécula receptora-homóloga quimioatrayente expresada sobre las células TH2 (un antagonista de CRTH2) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención será ilustrada ahora por los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las temperaturas están dadas en grados celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura del lugar o la temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 °C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 pascales; 4.5-30 mHg) con una temperatura del baño de hasta 60 °C; (iii) cromatografía a menos que se indique de otra manera cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; cromatografía de capa delgada (TLC por sus siglas en inglés) la cual se lleva a cabo sobre placas de gel de sílice; en donde una columna "Bond Elut" es referida aquí, para que signifique una columna que contiene 10 g o 20 g del sílice de tamaño de partícula de 40 micrones, el sílice está contenido en una jeringa desechable de 60 mi y soportada por un disco poroso, obtenido de Varian, Harbor City, California, EUA, bajo el nombre Mega Bond Elut SI". En donde una "columna isolute™ SCX" sea referida aquí, esto significa una columna que contiene ácido bencenosulfónico (que no está tapada en los extremos) obtenida de International Sorbent Technology Ltd., Ist House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. En donde se haga referencia aquí a "resina depuradora de PS-tris-amina Argonaut™", esto significa un resina de tris- (2-aminoetil) amino poliestireno obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, EÜA. (iv) en general, el curso de la reacción fue seguido por TLC y los tiempos de la reacción son provistos solamente para ilustración; (v) los rendimientos, cuando están dados, son para ilustración solamente y no son necesariamente aquellos que pueden ser obtenidos por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones fueron repetidas si se requirió más material; (vi) cuando sean provistos, los datos de 1H RMN están entre comillas y están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz utilizando perdeuterio DMSO (CD3SOCD3) como el solvente a menos que se establezca de otra manera; las constantes de acoplamiento (J) están dadas en Hz; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan símbolos y unidades SI; (viii) las relaciones de los solventes están provistas en por ciento en volumen; (ix) el espectro de masa (MS por su siglas en inglés) fue corrido con una energía del electrón de 70 electrón volts en el modo de ionización química (APCI por su siglas en inglés) utilizando una sonda de exposición directa; en donde la ionización indicada fue efectuada por electrorrociado (ES por su siglas en inglés); en donde los valores para m/z son provistos, en general solo los iones que indican la masa original son reportados, y a menos que se establezca de otra manera, la masa iónica señalada es el ion de la masa positiva ion -( +H)+; (x) la caracterización de LCMS fue efectuada utilizando un par de bombas Gilson 306 con el dispositivo de muestreo Gilson 233 XL y el espectrómetro de masa Waters ZMD4000. La LC comprendió la columna C18 de 4.6x50, simétrica con respecto al agua, con un tamaño de partícula de 5 micrones . Los eluyentes fueron: A, agua con 0.05 % de ácido fórmico y B, acetonitrilo con 0.05 % de ácido fórmico. El gradiente del eluyente se desplazó desde 95 % de A hasta 95 % de B en 6 minutos. En donde la ionización está indicada, la misma fue efectuada por electrorrociado (ES) ; en donde los valores para m/z están provistos, generalmente solo los iones que indican la masa original son reportados, y a menos que se establezca de otra manera, el ion de la masa señalado es el ion de la masa positiva - (M+H)+; (xi) los compuestos de los ejemplos y los métodos fueron nombrados utilizando el programa de nombramiento 'IUPAC de Advanced Chemistry Development Inc, versión 6.00; y, (xii) las siguientes abreviaturas son utilizadas: DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF N-dimetilformamida; DCM diclorometano; THF tetrahidrofurano; DIPEA N-N-diisopropiletilamina; DIBAL hidruro de di-iso-butil aluminio; NMP N-metilpirrolidinona; HATU hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio; HBTÜ hexafluorofosfato de O- ( 7-benzotriazol-l-il) -N, , ' , ' -tetrametiluronio; Boc terc-butoxicarbonilo; MeOH metanol;. TFA ácido trifluoroacético; TMEDA ?,?,?'?' -tetrametiletilenediamina; PS polímero soportado; MP macroporoso; CLAR cromatografía líquida de alta presión; EtOH etanol; y EtOAc acetato de etilo. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación del l-(l-{3-[4- (etilsulfonil) piperazin-l-il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il) -5- (metilsulfonil) -IH-bencimidazol (compuesto 1 Tabla I).
La trietilamina (72 µ?) fue agregada a una solución de 5- (metilsulfonil) -1- [1- ( 3-fenil-3-piperazin-l-ilpropil) piperidin-4-il] -IH-bencimidazol (100 mg) en diclorometano (10 mi) seguido por cloruro de etanosulfonilo (20 µ?) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se seca. El residuo obtenido durante la remoción del solvente se hizo pasar a través de una columna Bond elut de sílice de 10 g eluyendo con un gradiente de solventes (acetato de etilo-20% de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título, rendimiento 50 mg, M+H 560. 5- (metilsulfonil) -1- [1- ( 3-fenil-3-piperazin-l- ilpropil) piperidin-4-il] -lH-bencimidazol .
La Boc-piperazina (393 mg) fue agregada a una mezcla de trietilamina (0.59 mi), 1- [1- (3-cloro-3- fenilpropil) piperidin-4-il] -5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol (910 mg) y yoduro de sodio (250 mg) en diclorometano (20 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 días, se lava con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo se hace pasar a través de una columna Bond-elut con 20 g de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título, protegido, N-Boc, rendimiento 761 mg, M+H 482. El producto se disuelve en diclorometano (20 mi) y se agrega ácido trifluoroacético (3 mi) . La mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en NaOH 2M - (10 mi) y se extrae con diclorometano (2x15 mi) , se seca y se evapora a sequedad para dar el compuesto del título, rendimiento 450 mg, M+H 482. 1- [1- (3-cloro~3-fenilpropil) piperidin-4-il] -5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol Se agrega el- borohidruro de sodio (189 mg) a una solución de 3- { 4 - [ 5 - (metil sul fonil ) -1H-bencimidazol-l-il ] piperidin-l-il}-l-fenilpropan-l-ona (2.07 g) en etanol (40 mi) a 0 °C, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se redisuelve en di cl oromet ano y se lava con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) y se seca. La remoción del solvente dio el 3- { 4 -[ 5- (metilsulfonil ) -lH-bencimidazol-l-il] piperidin-l-il}-l-fenilpropan-l-ol, 2.1 g, M+H 414. Se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.46 mi) a una solución de 3- { 4 -[ 5- (metilsulfonil ) -1H-bencimidazol-l-il] piperidin-l-il}-l-fenilpropan-l-ol (2.1 g) y trietilamina (0.9 mi) en diclorometano (30 mi) a 0 °C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 16 horas.
La mezcla de reacción se lava con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) y se seca. La remoción del solvente dio el compuesto del titulo como una espuma anaranjada, rendimiento 1.85 g, M+H 432. 3- { 4- [5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol-1-il]piperidin~l~il}-l-fenilpropan~l-ona La 3-cloropropiofenona (860 mg) fue agregada a una mezcla de 5- (metilsulfonil) -l-piperidin-4~il-lH-bencimidazol (1.395 g) y carbonato de potasio (1.38 g) en DMF (30 mi) y se agita durante 2 dias . La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano (20 mi) , se lava con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) , se seca y se evapora a sequedad para dar el compuesto del titulo, rendimiento 2.07 g, M+H 412, RMN (CDC13) 2.2 (m, 4H) 2.3-2.4 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.2-3.3 (m, 4H) 4.3 (m, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.9 (m, 2H) 8.0 (m, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.4 (s, 1H) . Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de la l-{ (lS)-3-[4- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il ) piperidin-1- il] -1-fenilpropil } -4- (fenilsulfonil ) piperazina (Compuesto 1 Tabla II) . bencenosulfonilpiperazina (190 mg) fueron agregados a una solución de 1- [ (3R) -3-cloro-3-fenilpropil] -4- ( 3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) piperidina (252 mg) [método G] en diclorometano (7 mi) y la mezcla se agita durante 9 días a temperatura ambiente. Se agrega PS-NCO (700 mg) y se continúa la agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y la torta del filtrado se lava con 10 % de metanol en diclorometano (2x20 mi). El filtrado y los lavados ' combinados se evaporan a sequedad y el residuo se hace pasar descendentemente hasta una columna de sílice (Biotage 40 g) eluida con un gradiente de solventes del 1 % de amoniaco 7M en metanol, en diclorometano hasta 3 % de amoniaco 7 M en metanol, en diclorometano, rendimiento 90 mg, (M+H) 551, RMN (CDC13) : 1.34 (6H, d) , 1.67-2.27 (17H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.80-3.01 (4H, m), 3.32 (1H, m) , 3.78 (1H, m) , 7.15 (2H, d) , 7.28 (3H, s), 7.51 (1H, t) , 7.58 (1H, m) , 7.72 (2H, d) .
Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación del 1-(1-{(3R)- 3- (3, 5-difluorofenil ) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil}piperidin-4-il) -5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol (Compuesto 5 Tabla II) .
Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (2.5 g) a una solución de 5- (metilsulfonil.) -l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol (1.6 g) [método A] y (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propanal (1.98 g) en diclorometano (100 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con NaOH 2M (2x100 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano (20 mi) y se vierte sobre un cartucho SCX2 de 50 g eluido con metanol (6x50 mi) y amoniaco 1M en metanol (7x50 mi) . Los lavados de amoniaco metanólico combinados fueron evaporados a sequedad y el residuo se tritura con éter dietilico (75 mi) para dar el producto como un polvo blanco, rendimiento 2.7 g, p. f. 161 °C, +H 595, RMN (CDC13) : 1.2-1.8 (m, 5H) 2-2.3 (m, 10H) 2.4- 2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3.1 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.7 (m, 2H) 4.2 (m, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.55 (d, 2H) 7.9 (d, 1H) (s, 1H) 8.4 (s, 1H) . Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de la 4 isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) -l-{3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -3-fenilpropil }piperidina (Compuesto 5 Tabla I) .
Se agrega cloruro de metanosulfonilo (61 µ?) a una solución de 4- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) -1- (3-fenil-3-piperidin-4-ilpropil) piperidina (263 mg) [método J] y trietilamina (178 µ?) en diclorometano (3 mi) a 0 °C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una columna SCX de 10 g y se lava con metanol y luego amoniaco 1M en metanol. Los lavados de amoniaco metanólicos fueron evaporados a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía sobre una columna Bond-elut de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 1M al 3 % en metanol y diclorometano, rendimiento 204 mg, (M+H) 488, RMN (CDC13) : 1.18-1.58 (4H, m) , 1.36 (6H, d) , 1.64-2.22 (14H, m) , 2.38 (1H, m), 2.48 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.60 (1H, m) , 2.74 (3H, s), 2.98 (3H, m) , 3.70 (1H, m) , 3.82 (2H, m) , 7.10 (2H, d) , 7.26 (3H, m) . Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación de 2- (l-{ (3S) -3- fenil-3- [4- (fenilsulfonil ) piperazin-l-il] propil }piperidin-4- il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida (Compuesto 16 Tabla II).
Una solución de 2- (l-{ (3S) -3-fenil-3- [4- (fenilsulfonil)piperazin-l-il]propil}piperidin-4-il) -1, 3- tiazol-4-carboxilato de etilo (152 mg) en amoniaco al 35 % (5 mi) y THF (3 mi) se agita durante 24 horas y se evapora a sequedad. El residuo se purifica sobre una columna de sílice Isolute de 20 g eluyendo con una mezcla de amoniaco al 1-2 % en metanol, en diclorometano. Rendimiento 101 mg, M+H 554. El 2~(l-{ (3S) -3-fenil-3- [4- (fenilsulfonil) piperazin- l-il]propil}piperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo utilizado como un material de partida, fue preparado como se describió en el método G utilizando 2-piperidin-4-il-l, 3 tiazol-4-carboxilato de etilo (método K) como el component de amina . Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de la N-bencil 2- (l-{3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il ) -1, 3-tiazol-4-carboxamida (Compuesto 9 Tabla I) .
Se agregan HATÜ (153 mg) , diisopropiletilamina (139 µ?) y bencilamina (44 µ?) a una solución de ácido 2-(l-{3~[l- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilico (192 mg) en diclorometano y la mezcla se agita durante 48 horas. Se agrega diclorometano (50 mi) y la solución se lava con cloruro de amonio saturado (2x25 mi) , agua (25 mi) , salmuera (25 mi) y se seca. El residuo obtenido durante la remoción del solvente se purificó sobre una columna Isolute de 20 g eluyendo con un gradiente de solventes de 10 % de metanol en acetato de etilo hasta 20 % de metanol en acetato de etilo. Rendimiento 182 mg.
Preparación del ácido 2- (1- { 3- [1- (metilsulfonil) piperidin- il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilico Se agrega hidróxido de litio (118 mg) a una solución de 2- (l-{3- [1- (metilsulfonil) iperidin-4-il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (290 mg) en una mezcla de agua (1 mi) y THF (3 mi) y la mezcla se agita durante 24 horas. Se agrega agua adicional (1 mi) y la mezcla se acidifica hasta pH 4 con HC1 2M y se extrae con diclorometano (2x50 mi) . Los extractos combinados se secan y el solvente se remueve para dar el ácido, rendimiento 196 mg. El 2- (l-{3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] -3-fenilpropil }piperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo utilizado como el material de partida fue preparado por aminación reductora de 3- [1- (metilsulfonil) iperidin-4-il] -3-fenilpropanal (preparado siguiendo el método I utilizando 4-benzoil-N-metanosulfonilpiperidina como el material de partida) con 2-piperidin-4~il-l , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (método ) como el componente de amino.
Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación del 1-{1-[(3R)- 3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propil] piperidina-4-il } -5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol (Compuesto 2 Tabla III) .
A una solución de 5- (metilsulfonil) -piperidin-4-il- IH-bencimidazol (140 mg) [método A] y (3R)-3-(3,5-difluorofenil) -3- (tetrahidro~2H-piran-4~il ) propanal (127 mg) en diclorometano (10 mi) se agrega PS-triacetoxiborohidruro soportado sobre un polímero (604 mg, 2.07 mmol/g) y la mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se purifica sobre 20 g de una columna Bond elute de sílice con un gradiente de solventes de acetato de etilo-30 % de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título. Rendimiento 150 mg, M+H 518, RMN (CDC13) : 1.3 (m, 2H) 1.4 (m, 1H) 1-.8 (m, 3H) 1.9 (m,lH) 2.2-2.3 (m, 8H) 2.5 (m, 1H) 3.0-3.2 (m, 5H) 3.4 (m, 1H) 3.5 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 4.1 (m, 1H) 4.3 (m, 1H) 6.8 (m, 3H) 7.6 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) .
Ejemplo 8 Este ejemplo describe la preparación de l-{(3R)-3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il]propil}-4- [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4- il] piperidina (Compuesto 25 Tabla II) .
Una solución de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propanal (165 mg) en diclorometano (4 mi) se agrega a una solución de 4-[3-metil- 5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4-il] piperidina (117 mg) (método P) en diclorometano (4 mi) seguido por P- triacetoxiborohidruro (800 mg) y la mezcla se agita durante 5 horas. Se agrega PS-isocianato (200 mg) y la agitación se continúa durante 3 horas. La resina se filtra y se lava con 10 % de metanol en diclorometano (10 mi) y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatograf a sobre sílice (Isolute 20 g) eluyendo con un gradiente de solventes de metanol al 5 %/acetato de etilo hasta 10 % de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma blanca, rendimiento 146 mg. LC-MS +H 550, RMN (CDCI3) : 1.20-1.72 (7H, m) , 1.94-2.28 (7H, m) , 2.44 (1H, t) , 2.52 (1H, t), 2.64 (1H) , 2.66 (3H, s) , 2.76 (3H, s) , 2.92 (1H, d) , 3.04 (1H, d) , 3.72 (1H, d) , 3.84 (1H, d) , 4.10 (2H, m) , 6.68 (3H, m) . De una manera análoga, utilizando el 3- [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1 , 2 , -triazol-4-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano como un material de partida, se obtiene el 8-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }-3- [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano (Compuesto 5 Tabla VI). Ejemplo 9 Este ejemplo describe la preparación de la 1-(1-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il ) -1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Compuesto 5 Tabla V) .
El triacetoxiborohidruro de sodio (1.26 g) fu agregado a una solución de l-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-2H imidazol-2-ona (1 g) (Método Q) y (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) 3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propanal (1.95 g) en diclorometano (100 mi) y la mezcla se agita durante 15 horas, se lava con NaOH 2M (3x50 mi) y se seca. El residuo obtenido durante la remoción del solvente fue purificado sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo-40 % de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título, rendimiento 1.1 g, M+H 483, RMN CDC13: 1.2-2.2 (m, 15H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3 (m, 2H) 3.7-3.9 ( , 2H) 3.95-4.05 (m, 1H) 6.3 (m, 2H) 6.7 (m, 3H) 9.8 (s, 1H) . De una manera análoga, utilizando la l-piperidin-4- ilimidazolidin-2-ona como el material de partida, se obtuvo la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-- il) imidazolidin-2-ona (Compuesto 1 Tabla V), M+H 485, RMN CDC13: 1.05-1.8 (m, 8H) 1.9-2.2 (m, 7H) 2.35-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.4 (s, 4H) 3.6-3.75 (m, 2H) 3.8-3.9 (m, 1H) 4.4 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) . De una manera análoga utilizando la 4-metil-l- piperidin-4-il-l , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona como el material de partida, se obtuvo la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil}piperidin-4-il) -4- metil-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Compuesto 9, Tabla V), M+H 497, RMN CDC13: 1.2-2.2 (m, 18H) 2.4-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-4 (m, 2H) 5.9 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 8.8 (s, 1H) .
Ejemplo 10 Este ejemplo describe la preparación de la 1-(1- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil }piperidin-4-il) -3- [4- (metilsulfonil) bencil] -1, 3- dihidro-2H-imidazol-2-ona (Compuesto 6 Tabla V) .
Se agrega hidruro de sodio (24 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (0.25 g) (Ejemplo 9) en DMF (10 mi) a 0 °C y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega cloruro de 4-metanosulfonilobencilo (105 mg) ; la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se continua la agitación durante 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en diclorometano (30 mi) , se lava con agua (2x30 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo hasta 30% de metanol/acetato de etilo, rendimiento 55 mg, M+H 651, RMN CDC13 1-1-2.2 (m, 16H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 4.9 (s, 2H) 6.15 (d, 1 H) 6.25 (d, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H) . Ejemplo 11 Este ejemplo describe la preparación de 1-(1-{(3R)- 3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil }piperidin-4-il) -3- [4- (metilsulfonil ) fenil] -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (Compuesto 7 Tabla V) .
El argón fue burbujeado a través de una suspensión de la l-(l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (400 mg, Ejemplo 9), 4-metanosulfonilobromobenceno (193 mg) , fosfato de potasio (350 mg) e yoduro de cobre (314 mg) en dioxano (25 mi) durante 10 minutos y se agrega N, N' -dimetiletilenodiamina (290 mg) . Se hace pasar argón a través de la mezcla agitada durante 10 minutos y la mezcla se calienta entonces a 100 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 mi) y se lava con una solución de cloruro de amonio al 20 % (2x50 mi). La solución de acetato de etilo fue secada y evaporada a sequedad para dar el compuesto del titulo, rendimiento 171 mg, M+H 637, RMN DMSO D6 1.1-2.2 (m, 16H) 2.6-2.75 (m, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.2 (s, 3H) 3.4-3.6 (m, 2H) 6.9-7.1 (m, 4H) 7.2 (m, 1H) 7.9-8.1 (c, 4H) . De una manera análoga, utilizando la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil ) -3- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] propil}piperidin-4-il) -imidazolidin-2-ona (ejemplo 9 parte 2) como el material de partida allí se obtuvo la 1-(1-{(3R)-3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -imidazolidin-2-ona (Compuesto 3 Tabla V) , M+H 639, RMN DMSO D6 1.1-2.2 (m, 16 H) 2.6-2.75 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.1 (s, 3H) 3.4-6 (m, 3H) 3.8-3.9 (m, 1H) 6.9-7.1 (m, 3 H) 7.8 (c, 4H) . De una manera análoga, utilizando la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4-metil-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona como el material de partida se obtuvo la 1- (l-{ (3R) -3-(3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] ropil }piperidin-4-il) -4-metil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] -1, 3-dihidro~2H-imidazol-2-ona (Compuesto 11 Tabla V), RMN CDC13 1.1-2.2 (m, 19H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 6.1 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.6-8.05 (c, 4H) .
E emplo 12 Este ejemplo describe la preparación de 1-(1-{(3R)-3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -3-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]metil) -1 , 3-di idro-2H-imidazol-2-ona (Compuesto 8 Tabla V) Etapa 1: Preparación de la 1- (1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -3- (piperidin-4-ilmetil) -1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona El 4-{ [3-(l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -2-oxo- 2, 3-dihidro-lH-imidazol-l-il]metil }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (300 mg) (ejemplo 10 parte 2) se disuelve en TFA (10 mi) y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. El TFA se evapora y el residuo se utiliza directamente en la etapa 2. Etapa 2. Preparación del compuesto del titulo Se agrega cloruro de metanosulfonilo (49 mg) a una solución de la sal de trifluoroacetato de la 1- ( 1- { ( 3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -3- (piperidin-4-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (300 mg) y trietilamina (132 mg) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua (2x50 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo-40 % de metanol/acetato de etilo. Rendimiento 28 mg, M+H 658. De una manera análoga, después de las etapas 1 y 2 y utilizando el 4-{ [3- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -2-oxoimidazolidin-l-il]metil}piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como el material de partida, se obtiene la 1~(1-{(3R)-3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -3-{ [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]metil}imidazolidin-2-ona (Compuesto 4 Tabla V), M+H 660.
Ejemplo 13 Este ejemplo describe la preparación del 1'-{(3R)- 3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]propil}-4, 4' -bipiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1 Tabla VIII) .
El triacetoxiborohidruro de sodio (631 mg) fue agregado a una solución de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-ílJ propanal (990 mg) y 4,4'-bipiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (800 mg) en diclorometano (50 mi) . La mezcla se agita durante 2 horas, se lava con NaOH 2M (2x50 mi) y se seca. El residuo obtenido durante la evaporación del solvente se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo-40 % de metanol /acetato de etilo, rendimiento 360 mg, M+H 583, RMN CDC13: 1-1.4 (m, 9H) 1.45 (s, 9H) 1.5-2.2 (m, 14H) 2.35-2.65 (m, 3H) 2.7 (s, 3H) 2.8-3 (s, 2H) 3.7-3.8 (m, 2H) 4.1 (m, 2H) 6.6 (m, 3H) .
Ejemplo 14 Este ejemplo describe la preparación de la 1-{(3R)- 3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil } -1' - (metilsulfonil) - , ' -bipiperidina (Compuesto 3 Tabla VIII) .
Se agrega cloruro de metanosulfonilo (49 mg) a una solución agitada de trifluoroacetato de l-{ (3R) -3- (3, 5- difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil } - 4 , 4 ' -bipiperidina (260 mg) [preparado a partir del compuesto del titulo del ejemplo 13 siguiendo el método descrito en el ejemplo 12, etapa 1] y trietilamina (88 mg) en diclorometano (20 mi) y la agitación se continúa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lava con NaOH 2M (2x20 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo-30 % de metanol/acetato de etilo, rendimiento 100 mg, M+H 562, RM CDC13: 1-2.2 (m, 22H) 2.3-2.7 (m, 5H) 2.75 (s, 6H) 2.8-2.9 (m, 1H) 3.6-3.9 (m, 4H) 6.7 (m, 3H) .
De una manera análoga, utilizando cloruro de trif luoroacetilo como reactivo, se obtuvo la l-{ (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] ropil } -1 ' - (trif luoroacetil) -4, 4' -bipiperidina (Compuesto 2 Tabla VIII), M+H 580, RMN CDC13: 1-2.2 (m, 21H) 2.3-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3.05 (m, 3H) 3.7-4.1 (m, 3H) 4.6 (m, 1H) 6.6 (m, 3H) . Ejemplo 15 Este ejemplo ilustra la preparación del 8-{ (3R)-3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il]propil}-3-exo- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (Compuesto 3 Tabla IV) .
A una solución del (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] propanal (169 mg) (método H) y 3-(3-isopropil-5-metil-4H-l,2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo [3.2.1] octano (120 mg) (método N) en diclorometano (6 mi) se agrega la resina de MP-triacetoxiborohidruro (620 mg, 2.07 mmol/g) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra y se lava con más diclorometano. Las substancias orgánicas se evaporan para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol/diclorometano (5:95) para dar el compuesto del titulo como un sólido (280 mg) . RM CDC13: 1.2-1.5 (m, 2H) , 1.4 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 8H) , 1.9-2.05 (m, 4H) , 2.1-2.25 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.5-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H) , 3.0 (m, 1H) , 3.3 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H) , 6.7 (m, 3H) . MS 550 ( +H) . Ejemplo 16 Este ejemplo ilustra la preparación de la 1-(1- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4,5-cjpiridina. (Compuesto 1 Tabla VII).
A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -lH-imidazo [4,5-cjpiridina (Compuesto 23, Tabla II; 0.60 g) en ácido trifluoroacético (50 mi) se agrega Pt02 (75 mg) y la mezcla de reacción se calienta a 70 °C con agitación bajo una atmósfera de gas hidrógeno (4.57 kg/cm2 (65 psi) ) durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra y los solventes se evaporan bajo presión reducida para dar una goma café, la cual fue suspendida en diclorometano (75 mi) . A esta solución se agregó HC1 concentrado (4 mi) luego el precipitado sólido café resultante se filtró bajo succión, se disolvió en metanol y se purificó por cromatografía de intercambió iónico con SCX, eluyendo con un gradiente de amoniaco metanolico en metanol, seguido por purificación adicional por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de amoniaco metanolico en diclorometano para dar el compuesto del título (0.37 g) como una espuma de color amarillo claro. MS (ES) 522 (M+H)+, EM (CDC13): 1.17-1.29 (m, 1H) , 1.30-1.58 (m, 3H) , 1.60-1.71 (m, 1H) , 1.85-2.20 (m, 13H), 2.40-2.46 (t, 1H) , 2.48-2.66 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.85-2.91 (d, 1H), 2.93-2.99 (d, 1H) , 3.14 (t, 1H) , 3.64-3.76 (m, 2H) , 3.82-3.89 (m, 2H) , 6.62-6.72 (m, 3H) , 7.40 (s, 1H) . Ejemplo 17 Este ejemplo ilustra la preparación de la 1-(1-{ (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] propil }.piperidin-4-il) -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de metilo (Compuesto 5 Tabla VII) .
A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulf onil ) piperidin-4-il] propil} -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c]piridina (0.150 g) en diclorometano (10 mi) se agrega cloroformiato de metilo (0.036 g, 0.03 mi) seguido por trietilamina (0.044 g, 0.061 mi) . La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 48 horas antes de ser vertida directamente sobre un cartucho de sílice y purificada por cromatografía de columna utilizando un gradiente de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (0.112 g) como una espuma blanca . MS (ES) 580 (M+H)+ RMN (CDC13) : 1.20-1.28 (m, 1H) , 1.30-1.55 (m, 3H) , 1.63-1.69 (m, 1H) , 1.88-2.20 (m, 10H) , 2.43 (t, 1H) , 2.52 (td, 1H) , 2.58-2.66 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.87 (d, 1H) , 2.96 (d, 1H) , 3.63-3.81 (m, 7H) , 3.86 (d, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 6.62-6.72 (m, 3H) , 7. 3 (s, 1H) . De una manera semejante pero utilizando cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de metilo, se preparó el 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -1, 4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de isopropilo (Compuesto 8 Tabla VII) . MS (ES) 608 (M+H) RMN (CDCI3) : 1.3 (d, 6H) , 1.4-1.8 (m, 4H) , 2.0-2.3 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H) , 2.8 (s, 3H) , 2.9 (d, 1H) , 3.0 (m, 1H), 3,7-3.8 (m, 4H) , 3.9 (d, 2H) , 4.6 (s, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 6.7-6.8 (m, 3H) , 7.5 (s, 1H) .
E emplo 18 Este ejemplo ilustra la preparación de la 5-acetil-1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridina (Compuesto 4 Tabla VII).
A una solución de la 1- (1~{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridina (0.150 g) en diclorometano (10 mi) se agrega cloruro de acetilo (0.025 g, 0.023 mi) seguido por trietilamina (0.033 g, 0.045 mi). La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 48 horas antes de ser vertida directamente sobre un cartucho de sílice y purificada por cromatografía en columna utilizando un gradiente de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.095 g) como una espuma blanca. MS(ES) 564( +H) + RMN (CDC13) : 1.17-1.27 (m, 1H) , 1.30-1.71. (m, 4H) , 1.88-2.10 (m, 11H) , 2.16 (s, 3H) , 2.42 (t, 1H) , 2.52 (td, 1H) , 2.58-2.70 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.88 (d, 1H) , 2.97 (d, 1H) , 3.65-3.76 (m,' 2H) , 3.82-3.93 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 6.62-6.72 (m, 3H) , 7.44 (s, 1H) . Ejemplo 19 Este ejemplo ilustra la preparación del trifluoroacetato de 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -5- isopropil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c]piridina (Compuesto 6 Tabla VII) . · A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5- difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil}piperidin-4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4,5- c]piridina (0.150 g) en diclorometano (10 mi) se agrega acetona (0.170 g, 0.02 mi) seguido por triacetoxiborohidruro soportado sobre un polímero macroporoso (0.232 g a 2.5 mmol/g de la carga). La solució _ resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas antes de ser vertida directamente sobre un cartucho de sílice y purificada inicialmente por cromatografía en columna utilizando un gradiente de metanol en diclorometano seguido · por la purificación adicional por CLAR de fase inversa utilizando un gradiente de (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en (0.1 % de ácido trifluoroacético en agua) para dar el compuesto del titulo (0.105 g) como una espuma blanca . MS(ES) 564 (M+H)+ RMN (CMSOd6) : 1.03-1.38 (m, 4H) , 1.31 (d, 6H) , 1.55-1.66 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 11H) , 2.52-2.68 (m, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.88-3.12 (m, 5H), 3.27-3.76 (m, 5H) , 4.22 (s, 2H) , 6.94-7.03 (m, 2H) , 7.06-7.16 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.77 (s a, 1H) . Ejemplo 20 Este ejemplo ilustra la preparación del trifluoroacetato de 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil}piperidin-4-il) -5- [4- (metilsulfonil) bencil] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c]piridina (Compuesto 7, Tabla VII) .
A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [ 1- (metilsulfonil) piperidin-4- il] propil}piperidin-4-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-cjpiridina (0.150 g) en diclorometano (10 mi) se agrega cloruro de 4- (metilsulfonil ) bencilo (0.060 g) seguido por trietilamina (0.029 g, 0.040 ml) . La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas antes de ser vertida directamente sobre un cartucho de sílice y purificada inicialmente por cromatografía en columna utilizando un gradiente de metanol en diclorometano seguido por la purificación adicional por CLAR de fase inversa, utilizando un gradiente de (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en (0.1 % de ácido trifluoroacético en agua) para dar el compuesto del título (0.065 g) como una espuma blanca . MS(ES) 690 (M+H)+ RMN (DMSOd6) : 1.01-1.26 (m, 3H) , 1.36 (d, 1H) , 1.57- 1.68 (m, 1H) , 1.95 (d, 1H) , 2.00-2.30 (m, 9H) , 2.53-2.69 (m, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.87 (s a, 1H) , 2.94-3.16 (m a, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.49 (d, 1H) , 3.56-3.70 (m, 2H) , 3.86 (s a, 2H) , 4.22 (s a, 2H) , 4.32-4.43 (m, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 7.11 (t, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.99 (d, 2H) , 8.57 (s a, 1H) , 9.97 (s a, 1H) . Ejemplo 21 Este ejemplo ilustra la preparación de la 1-(1-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -5- (3,3, 3-trifluoropropanoil) - 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina (Compuesto 3 Tabla VII) .
A una solución de 1, 1' -carbonildiimidazol (0.039 g) en diclorometano (5 mi) se agrega ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (0.031 g, 0.021 mi) y la solución resultante se deja agitar durante 30 minutos. A esta se agrega entonces una solución de 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il) -4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina (0.125 g) en diclorometano (10 mi) . La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser vertida en agua y las capas se separan. La porción acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano, luego se secan las porciones orgánicas combinadas ( gSC ) y los solventes se evaporan bajo presión reducida antes de la purificación de los residuos por cromatografía en columna utilizando un gradiente de metanol en diclorometano para dar el compuesto del titulo (0.077 g) como una espuma blanca. S(ES) 632 (M+H)+ RMN (CDC13) : 1.18-1.70 (m, 8H) , 1.87-2.20 (m, 8H) , 2.43 (t, 1H) , 2.52 (td, 1H) , 2.59-2.69 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.88 (d, 1H) , 2.97 (d, 1H) , 3.24-3.36 (m, 2H) , 3.64-3.76 (m, 2H) , 3.86 (d, 1H) , 3.96 (t, 1H) , 4.48 (s, >1H rotámero mayor), 4.67 (s, <1H rotámero menor), 6.63-6.72 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) . Ejemplo 22 Este ejemplo ilustra la preparación de la 1-(1- { (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- [1- (metilsulf onil) iperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -5- (metilsulf onil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina (Compuesto 2 Tabla VII) .
A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridina (0.120 g) en diclorometano (10 mi) se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.026 g, 0.018 mi) seguido por trietilamina (0.026 g, 0.036 mi). La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser apagada con salmuera saturada y las capas se separan. La porción acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano, las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera luego se secan las porciones orgánicas combinadas (MgS<¾) y los solventes se evaporan bajo presión reducida antes de la purificación de los residuos sobre un cartucho de intercambio iónico SCX, utilizando como eluyente el diclorometano luego metanol, luego amoniaco metanólico, para dar el compuesto del título (0.102 g) como una espuma blanca. MS(ES) 600 (M+H)+ R N (CDC13) : 1.18-1.28 (cd, 1H) , 1.30-1.41 (cd, 1H) , 1.42-1.58 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H) , 1.87-2.20 (m, 12H) , 2.43 (t, 1H) , 2.52 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.73 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.89 (s, 1H) , 2.94-3.02 (m, 1H), 3.63 (t, 2H) , 3.66-3.75 (m, 2H) , 3.85 (d, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 6.61-3.73 (m, 3H) , 7.47 (s, 1H) . Ejemplo 23 Este ejemplo ilustra la preparación de la 1-(1-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -N-metil-1, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxamida (Compuesto 9 Tabla VII) .
A una solución de la 1- (l-{ (3R) -3- (3, 5- difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4- il]propil}piperidin-4-il) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5- c]piridina (0.156 g) en diclorometano (10 mi) a 0 °C se agrega isocianato de metilo (0.1 ml) . La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 24 horas antes de ser vertida directamente sobre un cartucho de sílice y se purifica por cromatografía en columna utilizando un gradiente de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.102 g) como una espuma blanca. MS(ES) 579 (M+H) + RM (CDCI3) : 1.4-1.8 (m, 4H) , 1.95-2.2 (m, 12H) , 2.4-2.75 (ra, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (d, 3H) , 3.0 (m, 1H) , 3.7-3.95 (m, 4H) , 4.4 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H) , 7.5 (s, 1H) . Ejemplo 24 Este ejemplo ilustra la preparación de la 3-(l- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -5- (metilsulfonil) -4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridina (Compuesto 1 Tabla XI).
Etapa 1: Preparación de la 3- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) 3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] ropil }piperidin-4-il) - 4, 5, 6, 7~tetrahidro-3H-imidazo [4, 5-c] piridina .
Una solución de la 3- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) iperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -3H-imidazo [4 , 5-c] piridina (Compuesto 19, Tabla II; 0.50 g) fue disuelta en ácido trifluoroacético (50 mi), se agrega PtÜ2 (75 mg) y la mezcla de reacción se calienta a 70 °C con agitación bajo una atmósfera de gas hidrógeno (4.57 kg/cm2 (65 psi) ) durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra y los solventes se evaporan bajo presión reducida para dar una goma café la cual fue purificada por cromatografía de intercambio iónico SCX, eluyendo con un gradiente de metanol luego amoniaco metanólico en metanol para dar el compuesto del titulo (0.34 g) como una espuma de color amarillo claro. MS(ES) 522 (M+H)+ RMN (DMSOd5) : 0.98-1.23 (m, 3H) , 1.27-1.38 (m, 1H) , 1.51-2.15 (m, 12H) , 2.56-2.64 (m, 2H) , 2.68-2.74 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.85-2.94 (m, 1H) , 3.21-3.61 (m, 6H) , 3.72-3.83 (m, 1H) , 4.04 (s a, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.03 (t, 1H) . Etapa 2: A una solución de la 3- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil }piperidin-4-il) -4,5, 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridina (0.155 g) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriado a 0 °C se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.035 g, 0.024 mi) seguido por trietilamina (0.034 g, 0.0476 mi). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser apagada con salmuera saturada, se agrega acetato de etilo y las capas se separan. La porción acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo, las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, luego se secan las porciones orgánicas combinadas (MgS04) y los solventes se evaporan bajo presión reducida antes de la purificación · de los residuos por cromatografía en columna utilizando como eluyente un gradiente de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título (0.066 g) como una espuma blanca. MS (ES) 600 (M+H)+ RMN (CDC13) : 1-23 (cd, 1H) , 1.30-1.71 (m, 6H) , 1.86- 2.20 (m, 9H) , 2.43 (t, 1H) , 2.52 (t, 1H) , 2.63 (t, 1H) , 2.75 (s, 3H), 2.81 (t, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.89 (d, 1H) , 2.97 (d, 1H) , 3.57-3.68 (m, 2?)·, 3.73 (d, 1H) , 3.86 (d, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 6.62-6.73 (m, 3H) , 7.47 (s, 1H) .
Ejemplo 25 Este ejemplo describe la preparación de la 4-{ (lR)- 1- (3, 5-difluorofenil) -3- [4- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) piperidin-l-il] butil } -1- (metilsulfonil) piperidina (Compuesto 1 Tabla IX) . mezcla 1:1 de diastereómeros A una solución del (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propanal (0.45 g) y benzotriazol (160 mg) en tolueno anhidro (40 mi) se agrega 4- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) piperidina (281 mg) y la mezcla se somete a reflujo toda la noche con una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se deja enfriar y se agrega una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietilico (3M, 2.25 mi) . La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se vierte en cloruro de amonio acuoso (40 mi) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan (MgS04) . La concentración bajo presión reducida dio el producto sin refinar como una mezcla 1:1 de los diastereómeros . Este aceite fue sometido a CLAR preparativa (columna Kromasil C8, DT0267 de 10 µp?, 50 mra Merck. Eluyendo con A = H20/TFA 99.9/0.1, B MeOH/TFA 99.9/01). El primer isómero que va a ser eluido de la columna se disolvió en diclorometano y se agrega HCl etéreo (2M) . La concentración bajo presión reducida proporcionó la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un diastereómero único (44 mg) . MH+ 538.3, R N (CD3OD) : 1.0-1.4 (m, 12H) , 1.6 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.4 (t, 1H) , 2.5 (t, 2H) , 2.6-3.0 (9H, m) 3 ¦ 3 3 · 5 (m, 4H) , 3.5 (m, 2H) , 3.7 (d, 1H) , 4.8 (m, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 6.9 (d, 2H) . El segundo isómero que va a ser eluido de la columna se disolvió en diclorometano y se agregó HCl etéreo (2M) . La concentración bajo presión reducida dio la sal de clorhidrato del diastereómero correspondiente (51 mg) (Compuesto 2 de la Tabla IX). MH+ 538.3, RMN (CD3OD) : 1.0 (d, 3H) , 1.1 (m, 1H) , 1.4 (d, 6H), 1.45 (d, 1H) , 1.6 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H) , 2.0 (d, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.7 (s, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 2.9 (m, 3H) , 3.2 (s, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H) , 3.6 (d, 2H) , 3.7 (m, 2H) ,. 4.9 (m, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 6.9 (d, 2H) .
Ejemplo 26 Este ejemplo ilustra la preparación de la l-((3- exo) -8-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil } -8-azabiciclo [3.2.1] oct- 3-il) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridina (Compuesto 11 Tabla VI).
A una solución del (3R) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] -3-fenilpropan-l-ol (0.643 g) en diclorometano (40 mi) se agrega el periodinano de Dess-Martin (0.900 g) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 90 minutos antes de la adición de la solución de NaOH (1M, 50 mi) . La reacción se agita durante 10 minutos, luego se extrae con diclorometano (50 mi) . La porción orgánica fue re-extraida entonces con una solución de NaOH (1M, 50 mi) luego se seca sobre MgS04 y se filtra. La solución resultante fue tratada entonces con 1- [ (3-exo) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-lH-imidazo[4,5-c]piridina (0.400 g) y una resina de triacetoxiborohidruro soportada sobre un polímero (1.750 g a 2.57 mmol/g) y se deja agitar durante 18 horas. El material fue vertido entonces directamente sobre un cartucho de intercambio iónico SCX-2, y se purifica utilizando como eluyente diclorometano y luego metanol, luego amoniaco metanolico, para dar el compuesto del título (0.709 g) como una espuma blanca.
S(ES) 544 (M+H)+ ¾ RMN (400.132 MHz, CDC13) d: 0.91-1.79 (m, 6H) , 1.79-2.36 (m, 11H), 2.36-2.85 (m, 7H) , 3.25-3.38 (m, 2H) , 3.74 (d, 1H) , 3.86 (d, 1H) , 4.52 (t, 1H), 6.63-6.79 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) . La l-[ (3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-lH-imidazo[4,5-cjpiridina fue preparada de manera análoga a la preparación de la 1-piperidin-4-il-lH-irrddazo[4,5-c]piridina (método O), pero substituyendo la (3-exo)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina en lugar del 4-aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo en la etapa 2. MS (ES) 229 (M+H)+ ¾ RM (400.132 MHz, BMSO) d: 1.74-1.92 (m, 4H) r 2.07-2.13 (m, 2H) , 3.18 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.99-4.22 (m, 1H) , 4.63-4.86 (m, 1H) , 7.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) . Ejemplo 27 Este ejemplo ilustra la preparación de 1- ( (3-exo) -8-{ (3R) -3-(3, 5-difluorofenil) -3- fl- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-8-azabiciclo[3.2. l]oct-3-il) -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (Compuesto 12 Tabla VI) .
A una solución de 1- ( (3-exo) -8-{ (3R)-3- (3,5- difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] propil } -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -1, 4-dihidro-5H-imidazo [4, 5- c] iridina-5-carboxilato de metilo (0.150 g) en metanol se agrega Pd(OH)2 al 20 % (75 mg) . El recipiente de reacción se purga al vacio hasta que el solvente empezó a hervir, luego se introdujo el gas ¾ desde un matraz de bola. Esto se repitió 3 veces, luego la reacción se deja agitar bajo una atmósfera de gas ¾ durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra bajo succión a través de una almohadilla de celite, luego la evaporación de la solución del filtrado bajo presión reducida dio una espuma blanca que se purificó primero por CLAR de fase inversa utilizando un gradiente de (0.1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) en (0.1 % de ácido trifluoroacético en agua) para dar una espuma blanca, luego se hace pasar a través de un cartucho de intercambio iónico SCX-2, utilizando como eluyente al diclorometano, luego metanol, luego amoniaco metanólico, para dar el compuesto del titulo (0.031 g) como una espuma blanca. MS(ES)606 (M+H) + ¾ RMN (400.132 MHz, CDC13) d: 1.19-2.03 (m, 17H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.46-2.66 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 3.24 (s, 2H), 3.64-3.90 (m, 6H) , 3.99-4.08 (m, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 6.62-6.74 (m, 3H), 7.40 (s, 1H) .
El 1- ( (3-exo) -8-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil } -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -1, -dihidro-5H-imidazo [4, 5-c] piridina-5-carboxilato de metilo utilizado anteriormente fue preparado de la siguiente manera: A una solución de 1- ( (3-exo) -8-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propil } -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -lH-imidazo [4, 5-c]piridina (0.140 g) en etanol (10 mi) , enfriado a -78 ° C , se agrega cloroformiato de metilo (0.030 g, 0.025 mi). La solución resultante se dejó agitar durante 40 minutos antes de la adición de una solución de borohidruro de litio (solución 2M en THF, 0.20 mi), luego se deja en agitación durante 2 horas antes de ser calentada a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición de la solución de cloruro de amonio saturado (5 mi) luego se diluye con diclorometano (25 mi) . La suspensión blanca resultante se filtra bajo succión, el filtrado es lavado además con la solución de cloruro de amonio saturado (10 mi) antes de ser secado sobre MgS04 y se filtra. La evaporación de los solventes bajo presión reducida dio el producto (0.153 g) como un cristal claro. MS(ES) 604 (M+H)+. Ejemplo 28 Este ejemplo ilustra la preparación de l-((3-endo)- 8- { (3R)-3-(3, 5-difluorofenil ) -3- [ 1- (metilsulfonil) piperidin- 4-il] propil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il ) -lH-imidazo [4,5- c] piridina (Compuesto 28 Tabla VI) . ? una solución de (3R)-3-[l- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -3-fenilpropano-l-ol (0.247 g) en diclorometano (10 mi) se agrega el periodinano de Dess-Martin (0.343 g) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 90 minutos antes de la adición de la solución de NaOH (1 M, 50 mi) . La reacción se agita durante 10 minutos, luego se extrae con diclorometano (50 mi) . La porción orgánica se re-extrae entonces con una solución de NaOH (1 , 50 mi) , luego se seca sobre MgS04 y se filtra. La solución resultante se trata entonces con 1- [ (3-endo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -lH-imidazo [4, 5-c] piridina (0.090 g) y una resina de triacetoxiborohidruro soportada en un polímero (0.377 g a 2.57 mmol/g) y se deja agitando durante 18 horas. Luego se vierte directamente el material sobre un cartucho de intercambio iónico SCX-2, y se' purifica utilizando un eluyente de diclorometano, luego metanol, luego amoniaco metanólico, para dar el compuesto del título (0.103 g) como una espuma blanca. MS (ES) 544 (M+H)+ 1H RMN (400.132 MHz , CDC13) d: 1.26-1.60 (m, 6H) , 1.65-1.84 (m, 3H) , 1.95-2.12 (m, 6H) , 2.46-2.68 (m, 5H) , 2.75 (s, 3H) , 3.26-3.33 (m, 2H) , 3.76 (d, 1H) , 3.89 (d, 1H) , 4.62-4.71 (m, 1H) , 6.65-6.72 (m, 3H) , 7.34 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 9.11 (s, 1H) . La 1- [ (3-endo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilJ -1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridina se preparó de una manera análoga a la preparación de la l-piperidin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-c] iridina (método O), pero substituyendo el (3-endo) -3-amino-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butilo en lugar del 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. Método A 5- (metilsulfonil) -l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol Etapa 1: La 4-amino-l-bencilpiperidina (87 g) fue agregada lentamente durante 20 minutos a una mezcla agitada de 2-fluoro-5-metilsulfonil-nitrobenceno (100 g) y carbonato de sodio anhidro (35 g) en 500 mi de DMSO, la temperatura interna se elevó desde 20 °C hasta 50 °C. La mezcla se agita a 90 °C durante 12 horas, luego se vierte en hielo/agua y el sólido . amarillo se retiró por filtración, se volvió a disolver en diclorometano, se secó y se evaporó para dar 175 g de N- (l-bencilpiperidin-4-il) -2-nitro-4-metilsulfonilanilina . Etapa 2: El material sin refinar de la etapa 1 (170 g) fue disuelto en 3 litros de metanol en un recipiente a presión, se agregaron 20 g del catalizador de Pd al 5 %/C húmedo y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3 barias y 50 °C durante una hora. La reacción se enfria, se filtra y se evapora para dar 133 g de N- (l-bencilpiperidin-4-il) -2-amino-4-metilsulfonilanilina como un sólido café. Etapa 3: El material sin refinar de la etapa 2 (130 g) se agita en 300 mi de ortoformiato de trimetilo que contiene ácido 4-toluenosulfónico (8 g) a 90 °C durante una hora, y se colecta el destilado de metanol. La reacción se enfria y se filtra para dar 108 g del 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -5-metilsulfonil-lH-bencimidazol como un sólido café. Etapa 4: El material sin refinar de la etapa 3 (100 g) se disuelve en 1 litro de metanol en un recipiente a presión, se agregan 20 g del catalizador de Pd al 10 %/C húmedo y 100 mi de ácido acético y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 barias y 50 °C durante 8 horas. La reacción se enfria, se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en agua y se basifica con una solución de hidróxido de sodio, se extrae en diclorometano, se seca y se evapora. El sólido café se tritura con isopropanol, se filtra, y se lava con éter para dar el compuesto del titulo (60 g) como un sólido gris claro; RMN: 2.00 (m, 4H) , 2.75 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 4.60 (m, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.56 (s, 1H) . Método B 4- (3-iso-propil-5-metil- [1,2, 4] triazol-4-il) -piperidina Etapa 1: A una solución de la 2-metil-N- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -propanamida (5.89 g) en piridina (11.2 mi) y cloroformo (15 mi) a 0 °C bajo argón se agrega oxicloruro fosforoso (6.33 mi) . La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas, luego se evapora. El residuo fue disuelto en cloroformo (30 mi) y se agrega hidrazida acética (3.36 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas, se diluye con carbonato ácido de sodio saturado y se extrae con diclorometano, se seca (MgS04) y se evapora. El residuo se disuelve en HC1 6M (30 mi) y se calienta a reflujo durante 21 horas y luego se evapora. Se agrega carbonato de potasio saturado (300 mi) y se extrae con diclorometano, la capa orgánica se' lava con salmuera, se seca (MgS(¾) y se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica sobre sílice (90 g) utilizando 2 % de una solución de amoniaco 7M en metanol en 98 % de diclorometano para dar un sólido amarillo (3.04 g) ; RMN (CDC13) : 1.40 (d, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 2.0-2.3 (m, 5H), 2.55 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 7.25-7.35 (m, 5H) . Etapa 2: El N-bencilpiperidina triazol (3.03 g) se disuelve en etanol (50 mi) y se agregan hidróxido de paladio al 20 % (0.70 g) y formiato de amonio (3.22 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 150 minutos. La suspensión se filtra a través de celite y el filtrado se evapora para dar el producto como un sólido amarillo (2.20 g) . RMN (CDC13) : 1.2 (d, 6H) , 1.7 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.1 (s a, IR), 2.4 (s, 3H) , 2.6 (t, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 3.1 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) . Método C Preparación del 2-metil-5- (metilsulfonil) -1-piperidin-4-il-lH-bencimidazol Etapa 1: Preparación del 4-{ [4- (metilsulfonil) -3-nitrofenil] amino }piperidina-l-carboxilato de terc-butilo A una solución del 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1.36 g) en sulfóxido de dimetilo (30 mi) se agregan 2-fluoro-5-metilsulfonilnitrobenceno (1.5 g) seguido por carbonato de potasio anhidro (4 g) y la mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se enfria, se apaga con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (x3) . Las substancias orgánicas se secan y se evaporan a sequedad para dar el compuesto del titulo sin purificación adicional. Rendimiento 2.72 g. RMN (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H) , 1.55 (m, 2H) , 2.5 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.9 (dd, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 8.5 (d, 1H) . Etapa 2: Preparación del 4- [2-metil-5- (metilsulfonil) -IH-bencimidazol-l-il] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-{ [4- (metilsulfonil) -3-nitrofenil] amino }piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (2 g) en metanol/ácido acético (100 mi) se agrega ortoacetato de trimetilo (0.7 mi) seguido por una cantidad catalítica de paladio al 10 % sobre carbón. La mezcla resultante se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (3 barias) y se calienta a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfría, se filtra y se evapora a sequedad. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta 5 % de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento 1.32 g. RMN (d6 DMSO) 1.5 (s, 9H) , 1.9 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 3.0 (m, 2H) , 3.2 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 7.7 (dd, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) . Etapa 3: Preparación de 2-metil-5- (metilsulfonil) -1-piperidin-4-il-lH-bencimidazol . El compuesto del título fue preparado de una manera semejante al método O, etapa 5. RMN (d6 DMSO) 2.2 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.3 (s, 3H) , 3.5 (m, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 8.0 (dd, 1H) , 8.3 9s, 1H) , 8.7 (d, 1H) , 9.2 (d, 1H) , 9.9 (m, 1H) . Método D Clorhidrato de 4- (3-bencil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -piperidina Este fue preparado a partir de la N' -hidroxi-2-feniletanimidamida y ácido 1- (terc-butoxicarbonil ) piperidina-4-carboxílico utilizando un método semejante a aquel utilizado para preparar el clorhidrato de 4-{3-[4-(metiltio) bencil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-il }piperidina (Método E, etapas 1, 2); RMN: 1.96 (2H, m) , 2.15 (2H, dd) , 3.01 (2H, t) , 3.24 (2H, dd) , 3.40 (1H, m) , 4.09 (2H, s) , 7.25 (5H, m) , 9.31 (2H, s a) ; MS 244 ( H+) .
Método E Clorhidrato de 4-{3- [4- (metiltio) bencil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-il }piperidina El ácido 1- (terc-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxilico (1.00 g, 4.36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (589 mg, 4.36 mmol) y N-metilmorfolina (0.97 mi, 8.72 mmol) se disuelven en diclorometano (50 mi) , bajo argón, se agregan clorhidrato de (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (921 mg, 8.72 mmol) y N' -hidroxi-2- [4- (metiltio) fenil] etanimidamida (855 mg, 4.36 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 92 horas. Las substancias orgánicas se lavan con hidróxido de sodio (0.1 N) y ácido cítrico (0.5 M) , se secan (filtro de separación de fase) y el solvente se evapora para dar un aceite amarillo el cual fue redisuelto en 1,4-dioxano (100 mi) y se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfría y el solvente se evapora y se somete a cromatografía (50 g de sílica Isolute, eluyente 20 % de acetato de etilo/isohexano) para dar un aceite amarillo, el 4-{3-[4-(metiltio) bencil] -1,2, 4-oxadiazol-5-il}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (920 mg, 54 %) ; RMN (CDC13) : 1.46 (9H, s), 1.71-1.87 (2H, m) , 2.03 (2H, m) , 2.48 (3H, m) , 2.92 (2H, t) , 3.05 (1H, m) , 4.00 (2H, s) , 4.07 (2H, m) , 7.24 (4H, m) . Etapa 2: Se agrega cloruro de acetilo (86 µ?, 1.21 mmol) por goteo al metanol (0.5 mi) y se agita durante 10 minutos, luego se agrega al 4- { 3- [ 4- (metiltio) bencil] -1 , 2 , 4- oxadiazol-5-il }piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (237 mg, 0.61 mmol) en MeOH (5 mi) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 1 hora y los solventes se evaporan para dar el compuesto del titulo como un polvo amarillo, (199 mg, 100 %) ; MS: 290 (MH+) . Método F 4- { 3- [4- (metilsulf onil) bencil] -1,2, 4-oxadiazol-5-il }piperidina Etapa 1: El 4-{ 3- [4- (metiltio) bencil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-il}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (3.10 g, 7.96 mmol) (Método E, Etapa 1) se disuelve en diclorometano (100 mi) , a temperatura ambiente, bajo argón. Se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (60 % en peso, 6.87 g, 23.88 mmol) en porciones y se agita durante 1 hora. Se agrega metabisulfito de sodio (1M, 250 mi) y se agita y las substancias orgánicas se separan y se lavan con hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secan (MgS04) y los solventes se evaporan hasta un aceite claro que cristalizó durante la adición de éter dietilico (50 mi) . El sólido fue filtrado, lavado con una cantidad mínima de éter dietílico y se secó para dar el 4-{3- [4- (metilsulfonil)bencil] -1, 2, -oxadiazol-5- il}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido esponjoso blanco (2.61 g, 78 % de rendimiento); RMN (CDC13) : 1.46 (9H, s) , 1.61 (3H, s), 1.79 (2H, m) , 2.04 (2H, m) , 2.93 (2H, m) , 3.04 (3H, s) , 4.15 (2H, s), 7.53 (2H, d) , 7.90 (2H, d) . Etapa 2: Se agrega por goteo cloruro de acetilo (0.97 mi, 11.86 mmol) al metanol (10 mi), se agita durante 10 minutos y se agrega 4-{ 3- [4- (metilsulfonil) bencil] -1, 2, 4-oxadiazol-5-il }piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (2.50 g, 5.93 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Los solventes son evaporados y el residuo triturado con éter dietílico, se filtran y se secan para dar el compuesto del título como un polvo blanco fino (2.05 g, 97 %); RMN 1.97 (2H, m) , 2.17 (2H, dd) , 3.02 (2H, m) , 3.31 (2H, m) , 3.41 (1H, m) , 4.25 (2H, s) , 7.59 (2H, d) , 7.89 (2H, d) , 9.27 (1H, s a), 9.35 (1H, s a); MS : 322 (MH+) . Método G 1- [ (3R) -3-cloro-fenilpropil] -4- ( 3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) piperidina Etapa 1: Se agrega carbonato de potasio (276 mg) una solución 4-metilbencenosulfonato de (3S) -3-hidroxi- fenilpropilo (306 mg) y 4- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4- triazol-4-il) piperidina (208 mg) en dioxano (5 mi) y la mezcla se calienta y se agita a 100 °C durante 11 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se reparte entre diclorometano y agua (20 mi cada uno) . La capa orgánica fue colectada y lavada con agua (10 mi) , salmuera (10 mi) y se seca. El producto sin retinar fue purificado por cromatografía sobre sílice eluido con un gradiente de solventes (acetato de etilo-30 % de metanol/acetato de etilo) para dar el (1S) -3- [4- (3-isopropil-5-metil~4H-l, 2, 4-triazol- 4-il)piperidin-l-il]-l-fenilpropan-l-ol, rendimiento 104 mg, M+H 343, RMN (CDC13) : 1.37 (6H, d) , 1.92 (4H, m) , 2.03 (1H, m) , 2.22 (3H, m) , 2.52 (3H, s), 2.61 (1H, m) , 2.73 (1H, m) , 3.01 (1H, d) , 3.21 (1H, m) , 3.32 (1H, d), 3.91 (1H, m) , 4.92 (1H, dd) , 7.22 (1H, m) , 7.36 (4H, m) . Etapa 2: Se agrega trietilamina (127 µ?) a una solución de (1S) -3- [4- (3-iso-propil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) piperidin-l-il] -1-fenilpropan-l-ol (238 mg) en diclorometano (3 mi) a 0 °C seguido por cloruro de metanosulfonilo (61 µ?) . La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con igual volumen de diclorometano y se lava con cloruro de amonio saturado (2x10 mi) y salmuera (10 mi) y se seca. La evaporación del solvente dio el compuesto del título, rendimiento 252 mg, M+H 361.
Método H Preparación del (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil ) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] propanal Etapa 1: Preparación de cloruro de (2E)-3-[l- (metilsulf onil) piperidin-4-il] acriloilo Se agrega cloruro de oxalilo (5.1 g) a una solución del ácido (2E) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] acrilico (9.4 g) en diclorometano que contiene 2-3 gotas de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo obtenido fue utilizado directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: Preparación de la (4R, 5S) -1, 5-dimetil-3-{ (2E) -3- [1- (metilsulf onil) piperidin-4-il] prop-2-enoil } -4-f enilimidazolidin-2-ona La bis (trimetilsilil) amida de litio (8 mi de una solución 1M en THF) fue agregada por goteo a una suspensión de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (1.52 g) en THF (20 mi) bajo argón a -10 °C. La mezcla de reacción se agita a -10 °C durante 10 minutos, se deja que se caliente a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 10 minutos, luego se enfria nuevamente a -10 °C. La solución del cloruro ácido (2 g disueltos en 10 mi de diclorometano) preparada en la etapa 1 fue agregada por goteo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se lava con agua (100 mi) . El extracto acuoso se extrae con acetato de etilo (3x50 mi) y los extractos de acetato de etilo se secan y el residuo se hace pasar a través de una columna Biotage de 90 g eluyendo con un gradiente de solventes (50 % de acetato de etilo/ixohexano-70 % de acetato de etilo/isohexano) . Rendimiento 1.89 g. LC-MS MH+ 406, RMN (CDC13) : 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H) , 1.9 (m, 2H) , 2.3 (m, 1H) , 2.7 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 5.3 (d, 1H) , 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H) , 7.45 (d, 1H) . Etapa 3: Preparación de la (4S, 5R) -l-{ (3R) difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propanoil} 3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona Etapa A: Se agrega TMEDA (11.6 g) a una suspensión de yoduro de cobre (19.4 g) en THF (240 mi) bajo argón y la mezcla se agita durante 45 minutos, luego se enfria a -70 °C. Se agrega una solución de bromuro de 3, 5-difluorofenil magnesio en THF (201.1 mi de una solución 0.5 M en THF) durante 10 minutos y la mezcla se agita a -70 °C durante 30 minutos . Etapa B: Se agrega triflato de di-n-butilboro (100.7 mi de una solución 1M en diclorometano) a una suspensión de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-3-{ (2E) -3- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] rop-2-enoil } -4-fenilimidazolidin-2-ona (20.41 g; Etapa 2) en THF mantenido a -40 °C, y la agitación se continúa durante 10 minutos y la mezcla se enfria a -70 °C y se agrega por medio de una cánula a la suspensión de cuprato preparada en la etapa A. La mezcla de reacción se agita a -70 °C durante 1 hora, se deja que se caliente a temperatura ambiente, luego se agrega una solución de cloruro de amonio saturado (200 mi) . El THF fue evaporado y se agregó acetato de etilo (200 mi) . Se sopló aire a través de esta mezcla durante 1 hora. La capa de acetato de etilo fue colectada y la porción acuosa fue extraída con acetato de etilo (2x100 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con una solución de cloruro de amonio saturado (2x100 mi) , se secan y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de acetato de etilo-isohexano (1:1) al acetato de etilo puro para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco, rendimiento 25 g, RMN (CDC13) 0.78 (d, 3H) , 1.2-1.6 (m, 6H) , 1.9 (m, 1H) , 2.4-2.65 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 3-3.2 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 4H) , 5.2 (d, 1H) , 6.6 (m, 3H) , 6.85 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) . Etapa 4: Preparación del (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] propan-l-ol El borohidruro de litio (48 mi de una solución de 2M en THF) fue agregado a una solución de (4S, 5R) -l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil}-3, 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (25g) en THF (200 mi) y la mezcla fue calentada a 70 °C durante 3 horas, luego se deja que se enfrie a temperatura ambiente y la agitación se continúa durante 16 horas. Se agrega cuidadosamente etanol (20 mi) y la mezcla de reacción se acidifica a pH 4 por la adición de HC1 2M. El THF fue evaporado y el residuo se disuelve en diclorometano (100 mi) y este fue lavado con agua (100 mi) y se seca. El solvente fue removido y el producto fue purificado por cromatografía sobre una columna Biotage 65 eluida con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 13 g, RMN (CDCI3) 1.2-1.8 (m, 5H), 1.95-2.2 (m, 2H) , 2.5-2.7 (m, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 3.3-3.6 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 6.65 (m, 3H) .
Etapa 5 : Preparación del compuesto del titulo El periodinano del Dess-Martin (1 g) fue agregado a una solución de (R) 3- (N-metanosulfonil-piperidin-4-il) -3- (3, 5-difluorofenil) propanol (0.8 g) en diclorometano (40 mi) y la mezcla se agita durante 1.5 horas . La mezcla de reacción se lava con NaOH 2M (2x20 mi) y se seca. La solución del compuesto del titulo en diclorometano fue utilizada en las reacciones subsiguientes. De una manera semej ante pero partiendo del ácido ( 2E) -3- [ 1- (trif luorometilsulf onil ) piperidin-4-il] acrilico en la etapa 1 , fue preparado el ( 3R) -3- ( 3 , 5-dif luorofenil) -3- [ 1- (trif luorometilsulf onil ) piperidin-4-il] propanal . Método I Preparación del 3-f enil-3- ( 1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il ) propionaldehido Etapa 1 : Preparación de la 1-terc-butilcarboniloxi-4-benzoilpiperidina una solución de 4-benzoilpiperidina 26.5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 2M (26.5 mi) se agrega dicarbonato de di-terc-butilo (5.79 g, 26.5 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto sólido se aisla por filtración y se seca bajo vacio a 40 °C para dar el compuesto del subtitulo (7 g) ; RMN: 1.3-1.4 (m, 11H) , 1.7 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 7.5-7.6 (m, 3H) , 7.95 (d, 2H) . Etapa 2: Preparación del 3-fenil-3- (1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il ) acrilato de etilo A una solución de fosfonoacetato de trietilo (6.2 g, 27 mmol) en THF (100 mi) a 0 °C se agrega bis (trimetilsilil ) amida de litio (32.5 mi, 1M, 32.5 mmol). La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 20 minutos. Se agrega l-terc-butilcarboniloxi-4-benzoilpiperidina (7 g, 25 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en acetato de etilo (200 mi) . La solución fue lavada con ácido clorhídrico 2M (2x100 mi) , se seca y se evapora para dar el compuesto del subtítulo .
Etapa 3: Preparación del 3-fenil-3- ( 1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il) propionato de etilo El 3~fenil-3- ( l-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il)acrilato (~25 mmol) fue disuelto en etanol (200 mi) y la solución se purga con argón. Se agrega hidróxido de paladio al 20 % (2 g) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (matraz de bola) durante 72 horas. La mezcla se purga con argón, se filtra y el filtrado se evapora. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: isohexano, luego 35 % de acetato de etilo en isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (5.3 g) . Etapa 4: ' Preparación del 3-fenil-3- ( 1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il ) propan-l-ol A una solución de 3-fenil-3- (1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il)propionato de etilo (5.3 g, 14.6 mmol) en THF (100 mi) se agrega hidruro de litio y aluminio (14.6 mi, 1M, 14.6 mmol) por goteo durante 20 minutos. La mezcla resultante fue agitada a 0 °C durante 1 hora. Se agrega por goteo hidróxido de sodio acuoso 2M (20 mi) . La mezcla se filtra a través de Celite®, se lava con acetato de etilo (3 x 25 mi) . El filtrado y los lavados fueron combinados y evaporados. El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 mi) y la solución resultante se lava con agua (3 x 50 mi), se seca y se evapora para dar el compuesto del subtitulo (4.6 g); RMN 0.9-1 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) , 1.5-2 (m, 5H), 2.6 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 3.8-4 (m, 2H) , 4.2 (t, 1H) . Etapa 5: Preparación del compuesto del titulo A una solución de 3-fenil-3- (1-terc-butilcarboniloxipiperidin- 4-il)propan-l-ol (4.6 g, 14.4 mmol) en DCM (100 mi) se agrega periodinano de Dess-Martin (6.1 g, 14.6 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lava con hidróxido de sodio acuoso 2M (3x50 mi) , se seca y se evapora para dar el compuesto del titulo. Método J Preparación de la 4- ( 3-isopropil-5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il) -1- ( 3-fenil-3-piperidin-4-ilpropil ) piperidina Etapa 1: Preparación del 4-{ 3- [4- ( 3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il ) piperidin-l-il] -1- fenilpropil }piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (874 mg) a una solución de 4- ( 3-isopropil-5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il) piperidina (572 mg) y 3-fenil-3- ( 1-terc-butilcarboniloxipiperidin-4-il) propionaldehido (800 mg, preparada por el método I, etapa 5) en diclorometano (15 mi) a 0 °C seguido por 5 gotas de ácido acético. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas, luego se diluye con diclorometano (100 mi) y se lava con NaOH 2M (2x100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi) y se seca. El residuo obtenido durante la remoción del solvente se hace pasar a través de una columna de sílice de 40 g Biotage, eluyendo con una mezcla de amoniaco metanólico al 2 % y diclorometano, rendimiento 790 mg, RMN (CDC13) : 0.97 (1H, m) , 1.14 (1H, m) , 1.30 (1H, m) , 1.33 (6H, d) , 1.40 (9H, s) , 1.56 (1H, m) , 1.67-2.10 (10H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.50 (1H, t), 2.67 (1H, t) , 2.96 (3H, m) , 3.80 (1H, m) , 3.93 (1H, m) , 4.09 (1H, m) , 7.08 (2H, d) , 7.19 (1H, t)-, 7.27 (2H, m) , S 510 (M+H) .
Etapa 2: Preparación del compuesto del título El producto de la etapa 1 fue disuelto en diclorometano (1.5 mi) y se agrega ácido trifluoroacético (15 mi) y la mezcla se deja reposar durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en NaOH 2M (50 mi) y esta solución se extrae con diclorometano (2x50 mi) . Las substancias orgánicas se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, rendimiento 578 mg, RMN (CDC13) : 1.11 (1H, m) , 1.29 (1H, m) , 1.31 (6H, d) , 1.55 (1H, m) , 1.66-2.20 (10H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.49 (3H, s), 2.62 (1H, t) , 2.98 (4H, m) , 3.18 (1H, m) , 3.60 (2H, m) , 3.80 (2H, m) , 7.08 (2H, d) , 7.19 (1H, t) , 7.28 (2H, m) . Método K Preparación del 2-piperidin-4-il-l , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo Etapa 1: Preparación de 4- [4- (etoxicarbonil) -1, 3-tiazol-2-il] piperidina-l-carboxilato de bencilo Se agregó bromopiruvato de etilo (1.61 mi) a una suspensión de 4 - ( aminocarbonot ioil ) piperidina-1-carboxilato de bencilo [número CAS 167757-46-2] (2.32 g) en etanol (25 mi) y la mezcla se agita durante 6 horas. El residuo obtenido durante la remoción del solvente se utilizó directamente en la etapa 2. Etapa 2 : Preparación del compuesto del titulo El producto de la etapa 1 fue agregado a 33 % de HBr en ácido acético (35 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se agregó una alícuota adicional de HBr en ácido acético y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con éter dietilico (100 mi) y los sólidos se filtraron. El sólido se disuelve en dicloromet ano (100 mi) y se agregan trietilamina (2 mi) y MP-carbonato (10 g) y la mezcla se agita durante 16 horas, se filtra y la resina filtrada se lava con una mezcla de metanol/diclorometano (1:9) (2x50 mi) . El residuo obtenido durante la remoción del solvente fue sometido al proceso de depuración dos veces más . La remoción del solvente dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo, rendimiento 1.8 g. R N (CDC13) : 1.41 (3H, t) , 1.84 (2H, m) , 2.11 (2H, d) , 2.82 (2H, t) , 3.30 (3H, m) , 4.42 (2H, cuarteto), 8.05 (1H, s). MS 241 (M+H) Método L Preparación del (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propanal Etapa 1: Preparación del ácido (2E) -3- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) acrilico Una mezcla de t etrahidro-2H-piran-4-carboxaldehido (2.47 g), ácido malónico (2.26- g) y piperidina (0.2 mi) en piridina (15 mi) se calienta a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre acetato de etilo (100 mi) y HC1 1N. La capa orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del titulo, rendimiento 2.77 g. RMN, CDC13 1.4-1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H) , 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H) . Etapa 2: Preparación de la (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-3- [ (2E) -3- ( t etrahidro-2H-piran- 4 - il) prop-2-enoil] imidazolin-2-ona Etapa A: A una solución del ácido (2E)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acrilico (2.76 g) en THF anhidro (25 mi) se agrega 1-cloro-N, ?-2-trimetil-l-propenilamina (2.31 mi) y la mezcla resultante se agita durante 3 horas. Etapa B: A una suspensión de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-2-imidazidinona (3.32 g) en THF (25 mi), enfriada a 5 °C, se agrega por goteo bis (trimetilsilil) amida de litio (19.2 mi de una solución 1M en THF) bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos antes de la adición de la solución del cloruro ácido de la etapa A. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se apaga con 50 % de salmuera (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x100 mi), y los extractos de acetato de etilo se secan y se evaporan. El residuo fue recristalizado a partir de etanol para dar el compuesto del titulo, rendimiento 3.46 g. RMN CDC13 0.8 (d, 3H) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.35 (m, 1H), 2.8 (s, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.9 (m, 3H) , 5.3 (d, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 7.4 (d, 1H) .
Etapa 3: Preparación de la (4S, 5R) -1- [ (3R) difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propanoil] -3, 4- dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona A una suspensión de yoduro de cobre (931 mg) en THF anhidro (60 mi) bajo argón, se agrega TMEDA (0.81 mi) y la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfria -70 °C y se agrega por goteo bromuro de 3 , 5-difluorofenil magnesio (9.8 mi de una solución 0.5M en THF) y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. Una solución preformada de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-3- [ (2E) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) prop-2-enoil] imidazolin-2-ona (800 mg) y triflato de dibutilboro (2.93 mi de una solución 1M en diclorometano) en diclorometano (2 mi) fueron agregados por goteo a la mezcla. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -70 °C y se deja calentar a temperatura ambiente, luego se agregan el cloruro de amonio saturado (100 mi) y acetato de etilo (200 mi) . El aire fue soplado a través de la mezcla durante 1 hora. El acetato de etilo fue colectado y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) . Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con agua, EDTA saturado, se secan y se evaporan a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente del solvente de isohexano hasta 75 % de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento 887 mg. M+H 443. RMN CDC13 0.8 (d, 3H) , 1.2-1.5 (m, 3H) , 1.7 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.0 (m, 1H) , 3.15-3.4 (m, 3H) , 3.8-4.0 (m, 4H) , 5.2 (d, 1H) , 6.6-6.7 (m, 3H) , 6.85 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) . Etapa 4: Preparación del (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) propan-l-ol Se agregó borohidruro de litio (1.5 mi de una solución 2M en THF) a una solución de (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propanoil] -3, 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (882 mg) en THF anhidro (20 mi) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y apagada con cloruro de amonio saturado y acetato de etilo y se agita durante 20 minutos. La capa orgánica se seca y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo e isohexano (10:90 hasta 50:50) para dar el compuesto del título como un aceite.
Rendimiento 345 mg. RMN CDC13 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.6-1.85 (m, 4H) , 2.15 (m, 1H) , 2.5 (m, 1H) , 3.25-3.6 (m, 4H) , 3.9 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 6.7 (m, 3H) . Etapa 5: Preparación del compuesto- del titulo Se agrega el periodinano de Dess-Martin (628 mg) a una solución de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) ropan-l-ol (345 mg) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con NaOH 1M (10 mi) y se seca. La solución del compuesto del titulo en diclorometano fue utilizada en reacciones subsiguientes. De una manera semejante, pero partiendo del bromuro de 3 , 5-diclorofenilo magnesio en la etapa 3, se preparó el (3R) -3- (3, 5-diclorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propanal. Método M Preparación del ácido (2E) -3- [ (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il] acrilico Etapa 1: Preparación de (2S, 4E/Z) -4- (metilmetileno) -2-metiltetrahidro-2H-pirano A una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenil fosfina (32 g) en THF anhidro (160 mi), enfriada a -10 °C, se agrega por goteo bis (trimetilsilil ) amida (46.7 mi de una solución 2M en THF) . La mezcla de reacción de agita durante 1 hora y luego se agrega una solución de la (2S)-2-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (7.1 g) en THF anhidro (20 mi) durante 5 minutos. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La reacción se apaga con agua (50 mi) y se extrae con éter dietilico (3x100 mi) . Las substancias orgánicas se secan y se evaporan a sequedad. La goma resultante se trata con éter dietilico y se filtra. Las substancias orgánicas se evaporan a sequedad y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (1:9) para dar el compuesto del título (-1:1 de la mezcla de E/Z de los isómeros) como un aceite. Rendimiento 6.22 g. R N CDC13 1.1 (dd, 3H) , 1.45-2.1 (m, 3H) , 2.4-2.55 (m, 1H) , 3.2 (mr 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.85 (m, 1H) , 5.7 (m, 1H) . Etapa 2: Preparación de (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran~4-carboxaldehído Una mezcla de (2S, 4E/Z) -4- (metilmetileno) -2-metiltetrahidro-2H-pirano (6.22 g) y ácido fórmico (40 mi, 88 %) en agua (20 mi) se calienta, bajo argón, a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría, se neutraliza con hidróxido de sodio 6 N y se extrae con éter dietilico (3x150 mi) . Las substancias orgánicas se secan y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (3:7) para dar el compuesto del título (mezcla 4:1 de isómeros cis/trans) como un aceite. Rendimiento 4.065 g. RMN CDC131.25-1.4 (m, 4H) , 1.5-2.2 (m, 3H) , 2.45-2.7 (m, 1H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.85-4.1 (m, 1H) , 9.65 (s, CHO cis), 9.8 (s, CHO trans) . Etapa 3: Preparación del compuesto del título Una mezcla de (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído (4.0), ácido malónico (6.495 g) y piperidina (0.1 mi) en piridina (10 mi) se calienta a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre acetato de etilo (100 mi) y HC1 1N. La capa orgánica se seca, se evapora y se recristaliza a partir del tolueno para dar el compuesto del título. Rendimiento 2.48 g. RMN CDC13 1.2 (m, 4H) , 1.5 (m, 1H) , 1.7 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 5.8 (d, 1H) , 7.0 (dd, 1H) . De una manera semejante, pero partiendo de la 2,6-dimetiltetrahidro-4H-piran-2-ona, se preparó el ácido (2E) -3- (2, 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) acrílico. RMN CDC13 (m, 2H) , 1.2 (m, 6H) , 1.7 (m, 2H) , 2.5 (m, 1H) , 3.5 (m, 5.8 (d, 1H) , 7.0 (dd, 1H) .
Método N Preparación del 3- ( 3-isopropil-5-metil~4H-l , 2 , 4-triazol il) -exo-8-azabiciclo [3.2.1] octano Etapa 1: Preparación de encilbiciclo [3.2.1.] octan-3-ona Una solución de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano (22.2 mi) en HC1 0.1M se somete a reflujo durante 1 hora y luego se enfria a 0 °C. Se agregan ácido 1 , 3-acetonedicarboxilico (25 g) , bencilamina (15.6 mi) y 10 % de acetato de sodio (95 mi) en una porción y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por calentamiento a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfria, se hace básica con hidróxido de sodio 2M y se lava con agua. La substancias orgánicas fueron disueltas en ácido clorhídrico 1M y se lavan con diclorometano . La capa acuosa se vuelve a hacer básica con hidróxido de sodio 2 y se extrae con acetato de etilo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos fueron secados y evaporados a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite café el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento 13.66 g, M+H 216. Etapa 2: Preparación de la 8-bencilbiciclo [3.2.1.] octan-3-ona-O-metiloxima A una solución de la 8-bencilbiciclo[3.2.1.]octan-3-ona (13.66 g) en etanol (250 mi) se agrega piridina (5.69 mi) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (4.85 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se reparte entre agua y diclorometano. La capa orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido café el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento 10.79 g. M+H 231.
Etapa 3: Preparación de la 8-bencil-8- azobiciclo [3.2. l+octan-3-exo-amina Una solución de 8-bencilbiciclo [3.2.1.] octan-3-ona-O-metiloxima (27.78 g) en pentanol (500 mi) se calienta a 165 °C. Se agrega sodio (10 g) en porciones durante 6 horas. La reacción se calienta durante unas 4 horas adicionales y luego se enfria a 5 °C. La reacción se acidifica con ácido clorhídrico 6M y las fases se separan. Los extractos acuosos se hacen básicos con hidróxido de sodio y se extraen con acetato de etilo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y se evaporan a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite café claro. Rendimiento 20.21 g. M+H 217. Etapa 4: Preparación de la N- ( 8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] oct~3-il-exo) -2-metilpropanamida ? una solución de la 8-bencil-8-azobiciclo [3.2.1] octan-3-exo-amina (10 g) en DMF (20 mi) se agrega trietilamina (9.7 mi) y ácido isobutirico (6.43 mi) seguido por hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' N' -tetrametiluronio (HATU, 26.36 g) y la mezcla resultante se deja agitar durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x50 mi) . Las substancias orgánicas fueron extraídas con ácido clorhídrico 6M. Los extractos ácidos fueron basificados con hidróxido de sodio y luego se extraen con acetato de etilo (3x50 mi) . Los extractos orgánicos fueron secados y evaporados a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido café claro. Rendimiento 5.99 g. M+H 287; RMN CDC13 1.1 (d, 6H) , 1.5 (m, 2H) , 1.6-2.05 (m, 6H) , 2.3 (m, 1H) , 3.2 (m, 2H) , 4.2 (m, 1H) , 5.2 (m, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . Etapa 5: Preparación del 8-bencil-3- ( 3-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo [3.2.1] octano Se agrega oxicloruro fosforoso (13 mi) lentamente a una solución de N- ( 8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il-exo) -2-metilpropanamida (13.27 g) en piridina (25 mi) y cloroformo (50 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla se evapora y se convierte en una azeótropo con tolueno. El residuo se disuelve en cloroformo (50 mi) y diisopropiletilamina (24 mi) y anhídrido acético (5.15 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 18 horas. Se agrega carbonato de sodio acuoso, saturado (250 mi) , y el producto se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico 6H y se somete a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se hace básica con hidróxido de sodio 6M, se extrae con diclorometano (3x50 mi) , se seca y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta 5 % (NH3 7M en metanol) en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate. Rendimiento 2.31 g. M+H 325. RMN CDC13 1.4 (d, 6H) , 1.7 (m, 4H) , 2.1-2.4 (m, 4H) , 2.6 (s, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 3.4 (bs, 2H) , 3.6 (s, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . Etapa 6: Preparación del 3- (3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo [3.2.1] octano A una solución de 8-bencil-3- ( 3-isopropil-5-metil-4H-1, 2, -triazol-4-il) -exo-8-azabiciclo [3.2.1] octano (2.3 g) en etanol (70 mi) se agrega 20 % de hidróxido de paladio (230 mg) y la mezcla resultante se agita bajo una .atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra. y se evapora para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento 1.88 g. R N CDC13 1.4 (d, 6H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) . Método 0 Preparación de 3-piperidin-4-il-3H-imidazo [4, 5-c]piridina Etapa 1: Preparación de 3-fluoro-4-nitropiridina-N-óxido A la 3-fluoropiridina-N-óxido (5.0 g) se agrega cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (8 mi) , manteniendo la temperatura abajo de 5 °C y luego se agrega por goteo una mezcla de ácido nítrico fumante (5.5 mi) en ácido sulfúrico concentrado (8 mi) durante 15 minutos. La mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 90 minutos. La mezcla se enfría, se vierte sobre 200 g de hielo y se extrae con diclorometano (x3) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados y evaporados para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo, rendimiento 3.64 g, el cual fue utilizado sin purificación adicional. RMN (d6 DMSO) 8.2 (m, 2H) , 8.9 (i, 1H) . Etapa 2: Preparación de 4- [ ( 4-nitro-l-oxidopiridin-3-il) amino] iperidina-l-carboxilato de tere-butilo A una mezcla de 3-fluoro-4-nitropiridina-N-óxido (3.46 g) y 4 -aminopiperidina- 1 -carboxilato de tere-butilo (2.745 g) en acetonitrilo (150 mi) se agrega carbonato de potasio anhidro (2.74 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 8 horas. La mezcla se filtra y se lava bien con diclorometano . Las substancias orgánicas se concentran a sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento 3.25 g. RMN (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.5 (M, 2H) , 1.9 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) , 8.4 (d, 1H) . Etapa 3: Preparación de 4- [ ( 4-aminopiridin-3- il ) amino ] iperidina-l-carboxilato de terc-butilo ? una solución del 4- [ ( 4-nitro~l-oxidopiridin-3-il ) amino] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4 g) en metanol (100 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbón (50 mg) y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (4.22 kg/cm2 (60 psi) ) durante 48 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora a sequedad para dar el compuesto del titulo como un sólido, el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento 3.21 g. MS 293 (M+H) . Etapa 4: Preparación de 4- (3H-imidazo [4, 5-c] piridina-3-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Al 4-[ ( 4-nitro-l-oxidopiridin-3-il) amino] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1.6 g) en tolueno (3 mi) se agrega ortoformiato de trimetilo (3.6 mi) seguido por ácido p-toluenosulfónico (105 mg) y la mezcla resultante se calienta a 105 °C durante 4 horas. La mezcla se enfria y se reparte entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y se evapora a sequedad para dar el compuesto del titulo como un sólido. Rendimiento 1.18 g. RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 2.1 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 4.4 {m, 3H) , 7.7 (dd, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 8.9 (s, 1H) . De una manera semejante, pero utilizando ortoacetato de trimetilo, se preparó el 4- (2-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridina-3-il ) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. RMN (CDC13) 1.55 (s, 9H) , 1.95 (m, 2H) , 2.4 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.9 ( , 2H) , 4.4 (m, 3H) , 7.6 (d, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 8.85 (s, 1H) . Etapa 5: Preparación de 3-piperidin-4-il-3H-imidazo [4, 5-c] piridina A una solución de 4- (3H-imidazo [4, 5-c] piridina-3-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1.12 g) en 1,4 dioxano (10 mi) se agrega ácido clorhídrico 4M en dioxina (10 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. Se agrega éter dietílico (30 mi) y la mezcla se filtra y se lava con éter dietílico (50 mi) para dar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento 1.1 g. RMN (d6 DMSO) 2.35 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 9.3 (d a, 2H) , 9.9 (s, 1H) . De una manera semejante pero partiendo de 4- (2-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridina-3-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo se preparó la 2-metil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo [4, 5-c] piridina. RMN (d6 D SO) 2.15 (m, 2H) , 2.75-2.8 (m, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 9.4 (d a, 1H) , 9.85 (d a, 1H) , 10.0 (s, 1H) . Preparación de la l-piperidina-4-il-lH-imidazo [4 , 5-c] piridina De una manera semejante a las etapas 2-5 pero utilizando clorhidrato de 4-metoxi-3-nitropiridina se preparó el compuesto del titulo. RMN (CDC13) 2.1 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.3 (M, 2H) , 4.3 (m, 1H) , 7.4 (dd, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.45· (d, 1H) , 9.1 (s, 1H) . Método P Preparación de la 4- [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4-il] iperidina Etapa 1: Preparación de l-bencil-4- [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4-il] piperidina Se agrega por goteo oxicloruro fosforoso (13.0 mi) a una mezcla de N- ( l-bencilpiperidin-4-il ) acetamida (10.75 g) en cloroformo (30 mi) que contiene piridina (22.5 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad bajo vacio y el residuo se convierte en un azeótropo con tolueno (100 mi) . El residuo obtenido se disuelve en cloroformo (30 mi) , se agrega hidrazida de ácido trifluoroacético (8.89 g) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfria y se agrega bicarbonato de sodio acuoso, saturado (100 mi) , y la mezcla se extrae con diclorometano (3x100 mi) y los extractos combinados fueron secados. El residuo obtenido durante la remoción del solvente se agitó con HC1 2M (65 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se reparte entre carbonato de potasio acuoso, saturado (100 mi) , y diclorometano (100 mi) . La porción acuosa se extrae con diclorometano (2x100 mi) , los extractos orgánicos combinados se secan y se evaporan a sequedad para dar un sólido café; rendimiento 2.97 g, RMN (CDC13) ; 1.90 (2H, d) , 2.08 (4H, m) , 2.64 (3H, s) , 3.04 (2H, d) , 3.58 (2H, s), 4.16 (1H, m) , 7.30 (5H, m) . Etapa 2: Preparación del compuesto del titulo Una solución de la l-bencil-4- [3-metil-5-(trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-4-il] piperidina (2.97 g) en etanol (45 mi) fue hidrogenada bajo un matraz de bola relleno con hidrógeno utilizando hidróxxdo de paladio al 20 % sobre carbón vegetal como el catalizador. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora a sequedad para dar el compuesto del titulo, rendimiento 2.14 g, LC-MS M+H 235, RMN (CDC13) ; 1-90 (2H, d) , 2.16 (2H, m) , 2.42 (1H, N-H a), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, t) , 3.32 (1H, d) , 4.26 (1H, m) . De una manera análoga, utilizando la N-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3- (exo) -ilacetamida como el material de partida se obtiene el 3- (exo) - [3-metil-5- (trifluorometil) -4H-1,2, 4-triazol-4-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano . RMN (CDCI3) : 1.4-1.8 (m, 9H) , 2.0 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 4H) , 2.6 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.75 (m, 1H) , 2.8 (s, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.8 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 4.6 (m, 1H) , 6.7-6.8 (m, 3H) . MS (ES) 576 (M+H)+. De una manera análoga pero utilxzando la 2,2-difluoroacetohidrazida (Método X) en lugar de la hidrazida de ácido trifluoroacético y N- (8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3- (exo) -il) acetamida en la etapa 1, se preparó el 3- (exo)- [3-metxl-5- (difluorometil ) -4H-1 , 2 , 4-triazol-4-il] -8-azabiciclo [3.2.1] octano . RMN DMSO: 2.0 (m, 6H) , 2.4 (t, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 7.78 (t, 1H) . M+H 243. De una manera análoga pero utilizando acetohidrazida en lugar de la hidrazida del ácido trifluoroacético y la N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-(exo)-il ) acet amida en la etapa 1, se preparó el 3- (exo) - [3, 5-dimetil-4H-l, 2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo [ 3.2.1] octano . RMN (DMSO) 1.70 (m, 6H) , 1.95 (td, 2H) , 2.90 (s, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 4.20 (m, 1H) . M+H 207. De una manera semejante pero partiendo de la N- (8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3- (exo) -il ) pr opanamida y utilizando acetohidra zida en lugar de la hidrazida del ácido trifluoroacético en la etapa 1, se preparó el 3- (exo) - ( 3-etil-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -8 -azabiciclo [3.2.1] octano. MS 221 (M+H) . De una manera semejante pero partiendo de la N- (8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3- (exo) -il ) ciclopropanocarboxamida y utilizando acetohidrazida en lugar de la hidrazida de ácido trifluoroacético en la etapa 1, se preparó el 3-( exo ) - ( 3-ciclopropil-5-metil-4H-l , 2, 4-triazol-4-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octano. RMN (DMSO) 1.1-1.3 (m, 4H) , 1.8-2.1 (m, 6H) , 2.3-2.5 (m, 4H) , 2.6 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H) .
M+H 233. Método Q Preparación de la l-piperidin-4-il-l,3-diMdro-2H-djnidazol-2-ona El aminoacetaldehído dimetilacetal (1.2 g) fue agregado a una solución de 4-isocianatopiperidina-l-carboxilato de bencilo (3 g) en THF (100 mi) y la mezcla se agita durante 3 horas. Se agrega paladio al 20 % sobre carbón vegetal (500 mg) y la mezcla se hidrogena bajo un matraz de bola lleno con hidrógeno. El catalizador fue filtrado a través de celite y el residuo se evapora a sequedad, luego se disuelve en etanol y se somete a hidrogenacion repetida con paladio fresco sobre el catalizador de carbón vegetal (500 mg) . El catalizador fue filtrado a través de Celite y el residuo se evapora a sequedad, luego se disuelve en HCl 2M (50 mi) y se deja reposar durante 4 horas. La mezcla de reacción se basifica con NaOH 2M (50 mi) y se evapora a sequedad utilizando tolueno (100 mi) para convertir en un azeótropo las trazas finales del solvente. El residuo se tritura con metanol (100 mi) y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate, rendimiento 2.2 g, RM DMSO D6 (la parte del espectro tuvo algunos picos obscurecidos por DMSO) : 1.3-1.8 (m, 5H) , 3 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 6.4 (d, 1H) , 9.9 (s, amplio, 1H) . De una manera análoga utilizando la (2 , 2-dimetoxi-l-metiletil) amina como el material de partida se obtiene la 4-metil-l-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, RMN DMSO D6 (Parte del espectro de DMSO D6 se obscurece en algunos . picos) 1.3-1.8 (m, 5H) , 3 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 6.4 (d, 1H) , 9.9 (s, amplio, 1H) . Método R Preparación de l-piperidin-4-ilimidazolidin-2-ona Etapa 1: Preparación de 4- (2-oxoimidazolidin-l-il) piperidina-1-carboxilato de bencilo Se agrega 2-cloroetilisocianato (2.23 g) a una solución de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de bencilo (5 g) (CAS 120278-07-1) en THF (100 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La bis (trimetilsilil) amida de litio (21 mi de la solución 1M en THF) fue agregada y la agitación se continúa durante 16 horas. La solución clara se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano (50 mi) y la solución se lava con HC1 2 (2x50 mi) y se seca. El residuo obtenido en la evaporación del solvente se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de 30 % de acetato de etilo/isohexano-acetato de etilo, rendimiento 3.2 g-Etapa 2: Preparación del compuesto del título Una solución de 4- (2-oxoimidazolidin-l-il) piperidina-l-carboxilato de bencilo (3.2 g) en etanol (200 mi) se hidrogena bajo un matraz de bola relleno de hidrógeno con 20 % de paladio sobre carbón vegetal como catalizador. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 1.6 g. Método S Preparación de 1- [4- (metilsulfonil) bencil] -3-piperidin-4-ilimidazolidin-2-ona Etapa 1: Preparación de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -3- [4- (metilsulfonil ) bencil] -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona El cloruro de trimetilsililo fue agregado a una suspensión de yoduro de potasio (2.47 g) en acetonitrilo (40 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora. Una solución de 4- { 3- [ 4- (metilsulfonil ) bencil] -2-óxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il }piperidina-l-carboxilato de bencilo (1.4 g) en acetonitrilo (10 mi) fue agregada y se continuó la agitación durante 8 horas. El solvente se evapora y el residuo fue suspendido en NaOH 2M y se extrae con diclorometano (4x50 mi) . Los extractos de diclorometano combinados fueron secados y el solvente fue evaporado. El residuo fue redisuelto en diclorometano (20 mi) y se vierte sobre un cartucho de SCX2 de 20 g y se eluye con metanol (5x20 mi) y amoniaco 1M en metanol (5x20 mi) . Los lavados de amoniaco metanólico combinados fueron evaporados, rendimiento 1.2 g, RMN CDCI3 1.6-2.2 (m, 7H) , 2.9 (m, 3H) , 3.1 (s, 3H) , 4.9 (s, 2H) , 6.1 (d, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 7.3 (m, 5H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) . El 4- { 3- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il }piperidina-l-carboxilato de bencilo utilizado como el material de partida fue obtenido por alquilación del 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l- il) piperidina-l-carboxilato de bencilo (obtenido por la reacción del 4-isocianatopiperidina-l-carboxilato de bencilo con aminoacetaldehido dimetil acetal como se describe en el método Q) siguiendo el método descrito en el ejemplo 10. Etapa 2. Preparación del compuesto del titulo Una solución de 1- ( l-bencilpiperidin-4-il) -3- [4- (metilsulfonil) bencil] -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (1.2 g) en etanol se hidrogena bajo un matraz de bola relleno con hidrógeno utilizando 20 % de paladio sobre carbón vegetal como el catalizador. El catalizador fue filtrado y el filtrado evaporado a sequedad para dar el compuesto del titulo, rendimiento 0.6 g, RMN CDC13 1.6-2 (m, 5H) , 2.8 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.2-4.45 (m, 7H) , 4.45 (s, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) . Método T Preparación del 1-endo- ( 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulfonil) -lH-benzamidazol Etapa 1: Preparación de 8-bencilbiciclo [3.2.1] octan-3-ona Una solución de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano (22.2 mi) en HC1 0.1M se somete a reflujo durante 1 hora y luego se enfria a 0 °C. Se agregan ácido 1, 3-acetonadicarboxílico (25 g) , bencilamina (15.6 mi) y acetato de sodio al 10 % (95 mi) en una porción y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calienta a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfria, se hace básica con hidróxido de sodio 2M, se extrae con diclorometano y se lava con agua. Las substancias orgánicas fueron extraídas con ácido clorhídrico 1 y se lavan con diclorometano. La capa acuosa se hace básica con hidróxido de sodio 2M y se extrae con acetato de etilo (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se secan y se evaporan a sequedad para dar el compuesto del título como un aceite café el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento 13.66 g. MS 216 MH+. Etapa 2: Preparación de 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo una solución de 8-bencilbiciclo [3.2.1] octan-3-ona (8.48 g) en etanol (100 mi) se agrega 30 % de paladio sobre carbón (850 mg) seguido por formiato de amonio (8.5 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfria, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en THF (50 mi) y se agrega agua (50 mi) y carbonato d-terc-butilo (8.61 g) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra y luego se reparte entre diclorometano y ácido cítrico 1M. Los extractos orgánicos fueron lavados con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secan y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (20:80) para dar el compuesto del título como un aceite que se solidificó durante el reposo. Rendimiento 4.43 g. RMN CDC13: 1.5 (s, 9H) , 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 4.5 9m,2H) . Etapa 3: Preparación del 3-endo- (bencilamino) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butilo A una solución de 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butilo (4.43 g) en diclorometano (90 mi) y ácido acético (10 mi) se agregó bencilamina (2.37 mi) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (6.3 g) y la mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra, se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado. Las capas orgánicas fueron secadas y evaporadas a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento 2.84 g. RMN CDC13: 1.5 (s, 9H) , 1.6 (m, 2H) , 1.9-2.2 (m, 5H) , 3.0 (m, 1H) , 3.75 9s, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 7.3 (m, 5H) . Etapa 4: Preparación de 3-endo-amino-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo ? una solución de 3-endo- (bencilamino) -8-a z abici cío [ 3.2.1 ] o ctano- 8 - carboxilato de tere-butilo (2.84 g) en etanol (50 mi) se agrega paladio al 30 % sobre carbón (286 mg) seguido por formiato de amonio (3 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfría, se filtra y se evapora a sequedad para dar el compuesto del título, el cual fue utilizado sin purificación adicional. MS 227 MH+ .
Etapa 5: Preparación de 3-{ [4- (metilsulfonil) -2- nitrofenil] amino } -8-endo-azabiciclo [3.2.1] octano-8- carboxilato de tere-butilo Preparado de manera semejante al método A, etapa 1, pero utilizando el 3-endo-amino-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (2.12 g) para dar el compuesto del titulo como una espuma. Rendimiento 3.24 g. RMN CDCI3: 1.5 (s, 9H) , 1.8 (m, 2H) , 2.0-2.2 (m, 6H) , 3.1 (3, 3H) , 4.0 (m, 1H) , 4.3 (m, 2H), 6.85 (d, 1H) , 7.9 (dd, 1H) , 8.8 9d, 1H) , 9.1 (d, 1H) . Etapa 6: Preparación de la 1-endo- ( 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulfonil) -lH-benzamidazol Etapa A: A una solución de 3- { [4- (metilsulfonil) -2-nitrofenil] amino } -8-endo-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (3.25 g) y ortoformiato de trimetilo (4.2 mi) en etanol (100 mi), se agrega ácido acético (1 mi) y paladio al 10 % sobre carbón (100 mg) . La mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (5 barias) y se calienta a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfría y se filtra hasta una goma. Etapa B: El producto de la etapa A se disuelve en dxoxano (20 mi) y se agrega HC1 4M (20 mi) . La mezcla resultante se agita durante 1 hora. Se agrega éter dietílico (50 mi) y la mezcla se filtra y se lava con éter dietílico para dar el compuesto del título. S 306 MH+. Método U Preparación de 1-exo- (8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulfonil) -lH-benzamidazol Etapa 1: Preparación de la 8-bencil-N- [4- (metilsulfonil) -2-nitrofenil] -8-exo-azabiciclo [3.2.1] octan-3-amina De una manera semejante a la etapa 1 del método A, pero utilizando la 8-bencil-8-azobiciclo [3.2.1] octan-3-exo-amina (CAS Reg. No. 76272-36-1) , fue preparada la 8 -bencil-N- [ 4 - (metilsulf onil ) -2-nitrofenil] -8-exo-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-amina . RMN CDC13: 1.8 (m, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 3.7 (s, 2H) , 4.0 (m, 1H) , 7.1 9d, 1H) , 7.4 (m, 4H) , 7.95 (dd, 1H) , 8.4 (d, 1H) , 8.85 (d, 1H) . Etapa 2: Preparación de 1- ( 8-bencil-8-exo-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulf onil) -IH-benzamidazol De una manera seme ante a la etapa 6 del método T, la etapa A, se preparó el 1- (8-bencil-8-exo-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulfonil) -IH-benzamidazol como un aceite, el cual se solidificó durante el reposo. RMN CDC13: 1.9 (m, 4H) , 2.3 (m, 4H) , 3.1 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 7.4 (m, 5H) , 7.65 (m, 1H) , 7.9 (m, 1H), 8.2 (s, 1H) , 8.4 (s,lH). Etapa 3 : Preparación de 1-exo- ( 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5-(metilsulfonil) -IH-benzamidazol A una solución de 1- (8-bencil-8-exo-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -5- (metilsulf onil) -IH-benzamidazol (1.1 g) en etanol (50 mi) se agrega paladio al 30 % sobre carbón (110 mg) seguido por formiato de amonio (1.1 g) y la mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 5 horas. Se agrega una porción adicional de formiato de amonio (1.1 g) y 30 % de paladio sobre carbón (110 mg) y la mezcla se calienta durante unas 8 horas adicionales. La mezcla se enfria, se filtra y se evapora para dar una goma, la cual fue purificada sobre una columna SCX para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento 750 mg. R N CDCI3 : 1.8-2.3 (m, 8H) , 3.1 (s, 3H) , 3.8 (m, 2H) , 4.7 (m, 1H) , 7.6 9d, 1H), 7.9 9dd, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 8.4 9s, 1H) . MS 306 H+. Método V Preparación de (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil) -3- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4 -il) propanal Etapa 1: Preparación de la (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3, 5-dif luorof enil ) -3- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propanoil] -3, 4-dimetil-5-f enilimidazolidin-2-ona Se preparó de una manera semejante al método L, etapas 1-3, pero partiendo del tetrahidro-2H-tiopiran-4- carbaldehído (CAS Reg. No. 50675-19-9) en lugar del tetrahidro~2H-piran-4-carboxaldehído. RMN CDC13 0.75 (d, 3H) , 1.2-1.5 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H) , 2.1 (m, 1H) , 2.5-2.6 (m, 5H) , 2.85 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 3.75-3.39 (m, 2H) , 5.2 (d, 1H) , 6.55-6.7 (m, 3H) , 6.85 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) . MS 459 ( +H) . Etapa 2: Preparación de la (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4~ il) propanoil] -3, 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona A una solución de la (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoil] -3, 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (712 mg) en diclorometano (60 mi) se agrega en una porción el ácido meta-cloroperoxibenzoico (1.53 g, resistencia del 70 %) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se reparte entre NaOH 2N y diclorometano. Los extractos orgánicos se secan (MgSC¼) y se evaporan hasta una goma que fue purificada por cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/diclorometano (0-2%) ; para dar el compuesto del título como un sólido (622 mg) . RMN CDC13 0.8 (d, 3H) , 1.7 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H), 2.85 (s, 3H) , 2.8-3.2 (m, 6H) , 3.75 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.6 (m, 3H) , 6.9 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) . MS 491 (M+H) . Etapa 3: Preparación de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propan-l-ol A una solución de (4S, 5R) -1- [ (3R) -3~ (3, 5-difluorofenil) -3- (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoil] -3, 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (618 mg) en THF anhidro (15 mi) se agrega borohidruro de litio (1.3 mi de una solución de 2M en THF) . La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se enfria y se apaga con una solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3x50 mi) . Los extractos orgánicos se secan (MgS04) y se evaporan hasta un sólido para dar el compuesto del titulo, el cual fue utilizado sin purificación adicional. Etapa 4 : Preparación de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanal A una solución de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (1, 1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propan-l-ol (1.26 g) en diclorometano (10 mi) se agrega periodinano de Dess-Martin (588 mg) en una porción. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue repartida entre una solución NaOH 1N y diclorometano. Las substancias orgánicas fueron secadas y evaporadas para dar el compuesto del titulo como un aceite, el cual fue utilizado subsiguientemente sin purificación adicional. Método W Preparación de 1- (4-metilpiperidin-4-il) -5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol Etapa 1: Preparación de 4-amino-4-metilpiperidina-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxilico (3.5 g) en tolueno anhidro (50 mi) se agrega difenilfosforilazida (3.72 mi) seguido por trietilamina (2.4 mi) y la mezcla resultante se calienta a 100 °C durante 90 minutos. La mezcla se enfria, se apaga con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) . La capa orgánica se separa, se seca y se evapora a sequedad. El producto crudo fue disuelto en tetrahidrofurano (50 mi) al cual se agregó trimetilsilanolato de potasio (4.1 g) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra, se evapora hasta 10 mi y se vierte directamente sobre una columna Bond-elut de SCX-silice. El producto fue eluido con una solución de amoniaco 0.7M en metanol para dar el compuesto del titulo como un aceite (2.83 g) ; M+H 159 (terc-butilo); RMN (CDC13) 1.2 (s, 3H) , 1.4 (m, 4H) , 1.5 (s, 9H) , 3.4 (m, 4H) . Etapa 2: Utilizando el 4-amino-4-metilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo como el material de partida y siguiendo el procedimiento descrito en el método C, etapa 1, se obtuvo el 4-metil-4-{ [4- (metilsulfonil) -2-nitrofenil]ainino}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, M-H, 412. Utilizando el 4-metil-4-{ [4- (metilsulfonil) -2-nitrofenil] anu.no}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como el material de partida y siguiendo el procedimiento descrito en el método C, etapa 2, pero reemplazando el ortoacetato de trimetilo con ortoformiato de trimetilo, se obtuvo el 4-metil-4- [5- (metilsulfonil) -lH-bencimidazol-l-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. Usando el 4-metíl-4- [5- (metilsulfonil) -IH-bencirnidazol-l- il]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como el material de partida y siguiendo el procedimiento descrito en el método C, etapa 3, se obtiene el compuesto del titulo, +H 294. Método X Preparación de la 2 , 2-dif luoroacetohidrazida A una solución del hidrato de hidrazina (5 mi) en etanol (10 mi) se agrega dif luoroacetato · de etilo (2. 62 g) por goteo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se calienta entonces a 80 °C durante 1 hora y se permite que se enfrie a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida para proporcionar la 2, 2-dif luoroacetohidrazida (1. 6 g) como un aceite incoloro. RMN DMSO 5 . 9 (dt , 1H) , 6 . 0-6. 5 (m, 3H) . M+110 . Método Y Preparación del { 4- [ (3-exo) -8-azabiciclo [3 . 2 . 1] oct-3-il] -5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il}metanol Etapa 1 : Preparación de la 2- (benciloxi ) acetohidrazida A una solución' del hidrato de hidrazina (10 mi) en etanol (100 mi) a 0 °C se agrega una solución de cloruro de (benciloxi) acetilo (6.4 mi) en THF (40 mi) por bombeo con una jeringa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. El etanol se remueve bajo presión reducida y la mezcla acuosa restante se extrae con diclorometano (3x100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con K2CO3 acuoso (100 mi) luego salmuera (100 mi) y se secan (MgSÜ4) . La concentración bajo presión reducida dio la 2- (benciloxi) acetohidrazida como un aceite incoloro que cristalizó durante el reposo (5.5 g) . RMN CDCI3 3.73 (d, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 7.35 (m, 5H) , 7.65 (s, 1H) . M+Na 203. Etapa 2: Preparación de (3-exo) -8-bencil-3-{ 3- [ (benciloxi)metil] -5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il } -8- zabiciclo [3.2.1] octano ? una solución de N- [ (3-exo) -8-bencil-8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida (1.0 g) en cloroformo (30 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de argón, se agrega piridina anhidra (2 mi), luego P0C13 (1.2 mi) por goteo. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante tres horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se convierte en un azeótropo con tolueno (x3 ) . El aceite resultante fue disuelto en cloroformo (50 mi) y se agrega 2- (benciloxi) acetohidrazida (1.0 g) . Esta' mezcla se somete a reflujo durante 18 horas y la mezcla de reacción enfriada se lava con bicarbonato de sodio acuoso (MgS04) . La concentración bajo presión reducida dio un aceite que fue agitado entonces en una mezcla de THF/HC1 2M (1:1 vol . , 30 mi) durante 18 horas. Esta mezcla se concentra bajo presión reducida, luego se agrega una solución saturada de carbonato de potasio (50 mi) . La mezcla acuosa resultante se extrae con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida hasta un aceite oscuro. La cromatografía por desorción súbita eluyendo con diclorometano, luego con metanol al 20 % en diclorometano dio el (3-exo) -8-bencil-3- { 3- [ (benciloxi) metil] -5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il}-8-azabiciclo [3.2.1] octano como un aceite (200 mg) . RMN CDC13: 1.65 (m, 4H) , 2.12 (m, 2H) , 2.30 (t, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 7.35 (m, 10H) .
+H 403. Etapa 3: Preparación de { - [ (3-exo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3- il] -5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il Imetanol Una suspensión de (3-exo) -8-bencil-3-{3- [ (benciloxi)metil] -5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il } -8-azabiciclo [3.2.1] octano (80 mg) , formiato de amonio (120 mg) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (30 mg) en etanol (20 mi) se somete a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada fue filtrada a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la { 4- [ (3-exo) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -5-metil-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il Jmetanol (33 mg) como un sólido blanco. RMN CD3OD: 1.9 (m, 6H) , 2.25 (td, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 3.70 (m, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 4.77 (m, 1H) . M+H 223.05 Método Z Preparación de 1- ( 4-piperidin-4-il-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) etanona Etapa 1:. Preparación de l-bencil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-4 il) piperidina A una solución de l-bencilpiperidin-4-amina (1 g) en dimetilforinamida (100 mi) se agrega diclorhidrato de N'-[(1E)- (dimetilamino)metileno]-N,N-dimetilhidrazonoformarnida (1.24 g) y la mezcla se somete a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se reparte entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, luego se secan (MgS(¾) . La concentración bajo presión reducida dio el producto sin refinar como un aceite. La cromatografía por desorción súbita eluyendo con diclorometano luego metanol al 10% en diclorometano dio la l-bencil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il)piperidina (260 mg) como un aceite. RM CDC13: 2.1 (m, 8H) , 3.05 (d, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 7.30 (m, 5H), 8.25 (s, 2H) . M+Na 265. Etapa 2: Preparación de 1- [4- (l-bencilpiperidin-4-il) -4H-1,2, 4-triazol- 3-il] etanona Una solución de l-bencil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-4- il) iperidina (200 mg) en anhídrido acético (20 mi) se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida hasta un aceite espeso. La cromatografía por desorción súbita eluyendo con diclorometano luego metanol al 5% en diclorometano dio la l-[4-(l-bencilpiperidin-4-il ) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il] etanona como un aceite incoloro (60 mg) . RMN (CDC13) : 1.90 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H) , 7.30 (3, 5H) , 8.40 (s, 1H) . M-H 283. Etapa 3: Preparación de 1- ( 4-piperidin-4-il-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) etanona Una suspensión de triazol (60 mg) , formiato de amonio (120 mg) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbón mg) en etanol (20 mi) se somete a reflujo durante horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Celite® y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar la 1- (4-piperidin-4-il-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) etanona como un aceite claro (30 mg) . RMN CDCI3 1.80 (cd, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 3.30 (d, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H) . M+H 195.
Ejemplo 29 Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la aglutacion de MIP-?a por un ensayo de aglutinación del radioligando in vitro. Se prepararon membranas a partir de las células de los ovarios del hámster Chino que expresaron el receptor de CCR5 humano recombinante . Estas membranas fueron incubadas con MIP-?a yodado 0.1 n , perlas de proximidad de centellos y se midieron varias concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 cavidades. La cantidad de MIP-?a yodado unido al receptor se determinó por el conteo de centelleos. Las curvas de competición fueron obtenidas para los compuestos y la concentración del compuesto que desplazó 50 % de MIP-la yodado unido fueron calculados (IC5o) . Ciertos compuestos de la fórmula (I) tienen una IC50 de menos de 50 µ?. Los resultados de esta prueba para ciertos compuestos de la invención son presentados en la Tabla XII. En la Tabla XII son presentados los resultados como valores de Pic50. Un valor de Pic50 es el valor logarítmico negativo (en base 10) del resultado de IC50 de ?µ? (es decir 1 x 10"6M) proporciona un Pic50 de 6. Si un compuesto fue probado más de una vez, entonces los datos posteriores son un promedio de los resultados de las evaluaciones probatorias.
Tabla XII Condiciones: a) (i) (EtO)2P(=0)CH2C02 Et, base; (ii) hidrogenación (por ejemplo Pd(OH)2, H2) b) (i) Reducción (por ejemplo LiAHL,); (ii) Oxidación (por ejemplo periodinano de Dess-Martin) c) Bromuro de alilo, base (por ejemplo LDA) d) 03 luego Me2S e) (i) R3MgBr (ii) Oxidación Esquema de Reacción 2 Condiciones: a) R2CH(C1)CH2CH20H, base b) Oxidación (por ejemplo, periodinano de Dess-Martin) c) (i) R3MgBr (ii) Oxidación Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: A está ausente o es (CH2)2; L es CH o N; M es NR1, O, S, S (O) o S(0)2; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci_6 [opcionalmente substituido por fenilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S(O) (alquilo de Ci_ ) o S (O) 2 (alquilo de Ci-4) } o heteroarilo {el cual está substituido por si mismo opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C1-4) C (O) NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4)}], fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Cx_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci-4) C (O) NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S (O) (alquilo de Ci_ ) o S (O) 2 (alquilo de C1-4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) }, S(0)2R5, S(0)2NR6R7, C(0)R8, C (0) 2 (alquilo de Ci_6) (tal como terc-butoxicarbonilo) , C (0) 2 (fenil (alquilo de C1--2) ) (tal como benciloxicarbonilo) o CÍOJNHR11; R2 es fenilo (substituido' opcionalmente por halo, CN o haloalquilo de C1-4) , tienilo o halotienilo; R3 es hidrógeno o metilo; Rb es hidrógeno o alquilo de Ci-3; R4 es un heterociclo de cinco o seis elementos que contiene al menos un átomo de carbono, uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxigeno o de azufre, - un carbono del anillo del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por oxo, alquilo de Ci-6 [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, CN, OH, alcoxi de Ci_4, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de Ci_4) o heterociclilo {substituido opcionalmente por si mismo por alquilo de Ci_6 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, OCF3, C(0) (alcoxi de C1-4) , CN, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de C1-4) , C (0)N (alquilo de Ci-4)2, NH2, NH (alquilo de d_ ) o N (alquilo de Ci_4)2], C(0) (alquilo de C1-4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_4 o fluoro] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_ ) o S (0) 2 (alquilo de CX-A) } , C(0) (alcoxi de d_4) , C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci_ ) , C (0) N (alquilo de Ci-4)2 o S (0) 2 (alquilo de C]_4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro]}], alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, CN, C(0)NH2, C(0)NH(fenilalquilo de Ci_2) , fenilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_ , alcoxi de C!_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] o bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de Ci-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] ; - en donde sea posible, un anillo de nitrógeno del heterociclo R4 está substituido opcionalmente por alquilo de C1-6 [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_ , OCF3, NH2, NH (alquilo de Ci_4) , N (alquilo de Ci_4)2, S (alquilo de Ci_ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) , S (0) 2 (alquilo de Ci_ 4) , C (0) (alcoxi de C1-4) , C0NH2, ' CONH (alquilo de Ci_4) , CON (alquilo de Ci_4)2, ciano, arilo {opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por oxo, halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) }, heterociclilo { opcionalmente substituido por alquilo de Ci_4, arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de C1-.4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] , S02NH (alquilo de C1-4) , S02N (alquilo de Ci-4)2, CONH (alquilo de Ci_4) , CON (alquilo de Ca-4)2/ CO (alquilo de C1-4) , CO (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Cx-4 ) , S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)], S02(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de x-4 , alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Cx- 4 ) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ]}], cicloalquilo de C3_6, CO (alquilo de Ci_ ) [opcionalmente substituido por halógeno], CO (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Cx- , alcoxi de Cx-4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de Ca-4) o S (O) 2 (alquilo de C1-4) ] , S02 (arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4 CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] , S02 (alquilo de Ci_4) [opcionalmente substituido por flúor], COO (alquilo de Ci_6) , arilo [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) ] , heteroarilo [opcionalmente substituido por oxo, halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ca_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ] , CONH (alquilo de Ci~4) , CONH(arilo) [opcionalmente substituido por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ ) ] , S02NH (alquilo de Ci_4) o S02N (alquilo de Ci_4)2; - siempre que cuando un nitrógeno del anillo del heterociclo R4 esté substituido por un grupo alquilo, el alquilo no lleve un substituyente de oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci-4, 0CF3, NH2, NH (alquilo de Ci-4) , N (alquilo de Ci-4)2, S (alquilo' de Ci_ ) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) sobre el carbón fijado al nitrógeno del anillo del heterociclo R4; el heterociclo R4 de cinco o seis elementos está fusionado opcionalmente a un anillo de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina; los átomos de carbono del anillo, del anillo fusionado de ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, o pirazina están substituidos opcionalmente por halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, CF3, 0CF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) ; y el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado está substituido opcionalmente por alquilo de C1-4 [el cual está substituido opcionalmente por oxo, halógeno, OH, alcoxi de Ci_4, OCF3, C(0) (alcoxi de C1-4) , CN, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C1-4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2, NH2, NH (alquilo de Ci_4) o N (alquilo de Ci_ )2], C(0) (alquilo de Ci_4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_4 o halógeno] , bencilo [el cual está substituido opcionalmente por halógeno, alquilo de i-ir alcoxi de Ci_4 CF3, OCF3, ciano, nitro, S (alquilo de Ci_4) , S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ ) ] , C (0) (alcoxi de d_ ) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de Ci_4) , C (0) N (alquilo de Ci_4)2 o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) [en donde el alquilo está substituido opcionalmente por fluoro] ; R5 es alquilo de Ci_s [opcionalmente substituido por halo (tal como fluoro) , alcoxi de Ci_ , fenilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Cx-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4) } o heteroarilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C!-4)C(0)NH, S(0)2NH2,. alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_4)}], cicloalquilo de C3_7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Ci-6) , piranilo, fenilo [opcionalmente substituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (0) (alquilo de Ci_ ) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) }, heteroarilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo · de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de C;i_4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de cinco o seis elementos {opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo de Ca-4) o C(0) (alquilo de Ci~4)}; R8 y R11 son independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6 [opcionalmente substituido por halo (tal como fluoro) , alcoxi de Ci_4, fenilo {el cual por si mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Cx_ , S (0) (alquilo de Ca_ ) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ 4) } o heteroarilo {el cual está substituido opcionalmente por si mismo por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_ 4, S(0) (alquilo de Ci_4) o S (0) 2 (alquilo de Ca_ )}], cicloalquilo de C3-7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Ci_6) , piranilo, fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C^, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci-4, S(0) (alquilo de Ci_ ) o S (0) 2 (alquilo de Ci~ ) }, heteroarilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Cx-4 , ciano, nitro, CF3, (alquilo de Ci_4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio de 0?_4, S (0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de Ci_ 4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos (opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo de C1-4) o C(0) (alquilo de Ci_ )};-R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci_4; o conjuntamente R6 y R7 se unen para formar un anillo de 5 ó 6 elementos que está substituido opcionalmente con alquilo de C1-4 o fenilo (en donde el anillo fenilo está substituido opcionalmente por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, S(0)malquilo de Ci_4, S(0)2NH2, S (0)2NH (alquilo de C1-4) , S (0) 2N (alquilo de Ci_4)2, NHS (0) 2 (alquilo de Ci_ ) , NH2, NH (alquilo de d_4) , N (alquilo de Ci-4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_4) , NHC(0) (alquilo de Ci_4) , C02H, C02 (alquilo de Ci_ ) , C(0) (alquilo de Ci_ ) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o 0CF3) ; R9 y R10 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de -e; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. ün compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es CH. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque M es NR1. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci_6, fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_ )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de d_ f S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de C^)}, S(0)2R5 o C(0)R8; en donde R5 y R8 son alquilo de Ci_6, CF3, cicloalquilo de C3-7 (opcionalmente substituido por halo o alquilo de Ci_6) , fenilo {opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de Ci_ )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de Ci_4, S (O) (alquilo de Ci_4) o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) } o un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 elementos {opcionalmente substituido por S (O) 2 (alquilo de C1-4) o C(O) (alquilo de Ci_4) } . 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente substituido por fluoro, cloro o CF3. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R10 es hidrógeno. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rb es hidrógeno. 10. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es 1 , 2 , 4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo o un imidazopiridinilo (tal como imidazo [4 , 5c] piridinilo, 1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridinilo o 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4, 5-c] piridinilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido por uno o dos de los alquilos de Ci_6 idénticos o diferentes (por ejemplo alquilo de C1--4; tal como metilo) , cicloalquilo de C3-6, CF3, CHF2, OH (el cual puede tautomerizarse a la forma ceto) , oxo (el cual puede tautomerizarse a la forma hidroxi) , alquilo de Ci_4 substituido por heterociclilo (el cual está substituido opcionalmente por S (O) 2 (alquilo de C1-.4) ) , S (O) 2 (alquilo de Ci_ 4) , (alquilo de Ci_4)C(0), (haloalquilo de Ci-4)C(0), (alcoxi de Ci_4)C(0), C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de Ci_4) , C (O) NH (fenil (alquilo de Ci_2) ) o fenil (alquilo de Ci_2) ; en donde el fenilo de los grupos de fenil (alquilo de Ci_2) precedentes está opcionalmente substituido por halo, alquilo de Ci_4, alcoxi de C1-4, ciano o S (O) 2 (alquilo de Ci_4) . 11. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) en la presencia de NaBH(OAC)3 (en donde Ac es C(0)CH3) y ácido acético, en un solvente adecuado, a temperatura ambiente. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se usa como un medicamento. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se utiliza en la manufactura de un medicamento para su uso en terapia. 15. Un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por CCR5, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación
1.
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