súbita en pacientes de post-infarto de miocardio, mejora de la función endotelial e hiperlipidemias . Las patentes de EE.UU. US 5.502.077. US 5.656.667 y US 5.698.594 pueden citarse como ejemplos. La prevención de eventos cardiovasculares, especialmente de mortalidad en pacientes que han sobrevivido a la fase de hospitalización de infarto de miocardio agudo (AMI - siglas- en inglés) se describe en la solicitud de patente internacional O 00/48592. La. técnica anterior de arriba, en particular, proporciona un conocimiento sobre la utilidad de ácidos grasos que pertenecen a la familia ?-3. más específicamente ácido- (20:5? 3) eicosapentanoico (EPA) y ácido (22: 6? 3) docosahexanoico (DHA) en el tratamiento de los trastornos arriba mencionados. El ácido graso EPA, al ser un precursor de PGI3 y TxA3. ejerce un efecto de prevención de la agregación de plaquetas y un efecto antitrombótico que pueden, ser atribuidos a la inhibición de ciclooxigenasa (efecto similar al de la aspirina) y/o a la competición con ácido araquidónico para esta enzima, con la subsiguiente reducción en la síntesis de PGE2 y TxA2. que son agentes dé agregación de plaquetas bien conocidos. Por otra parte, el ácido graso DHA es el componente más importante de lípidos cerebrales en el hombre y, además, al ser un componente estructural de la célula de las plaquetas, interviene indirectamente en el incremento de la fluidez de las plaquetas, jugando asi un papel importante en la actividad antitrombótica. La solicitud de patente internacional WO
89/11521. cuya descripción se incorpora en esta memoria como referencia, describe, en particular, un proceso industrial para extraer mezclas con un alto contenido en ácidos poli-insaturados, incluidos' EPA y DHA y sus ésteres etílicos, a partir de aceites animales y/o vegetales. Se reseña que mezclas de ' ácidos grasos, especialmente EPA/DHA, obtenidas de acuerdo con el documento WO 89/11521. son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los métodos de tratamiento actuales utilizados en la terapia humana han demostrado ser insuficientes en pacientes con enfermedad arterial coronaria. LA INVENCIÓN ¦ En un aspecto, esta invención concierne al uso de una composición farmacéutica que contiene ésteres etílicos de ácidos grasos esenciales que proceden de aceites de pescado, en particular' como una mezcla de alta concentración de ésteres etílicos de ácido (20:5? 3) eicosapentanoico (EPA) y ácido (22:6? 3) docosahexanoico (DHA) en la prevención y/o el tratamiento de depresión en pacientes cón una enfermedad cardiovascular tal como enfermedad cardiaca coronaria, arterial coronaria o vascular. En una realización, la presente invención proporciona un nuevo método para prevenir y/o tratar la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. En otra realización, los pacientes tienen una enfermedad arterial coronaria o vascular. Todavía en otra realización, la enfermedad cardiovascular es enfermedad arterial coronaria o vascular. El método de la presente invención comprende administrar a dicho paciente una . cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que contiene ácidos grasos esenciales que contienen un alto contenido en éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) , en éster .etílico de ácido docosahexanoico (DHA) o en una mezcla de alta concentración de ¦ éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico. (DHA) . ' En una realización, la mezcla de alta concentración comprende una mezcla de alta concentración de éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico (DHA) . Un alto contenido eh éster etílico de. EPA o éster etílico de DHA o una mezcla de alta concentración de los mismos ha de entenderse que contiene al menos 20% por peso de EPA o DH , o al menos 20% por peso de una mezcla de EPA y DHA. En un aspecto, esta invención pertenece al uso de ácidos grasos esenciales que contienen una mezcla de éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico (DHA) en la profilaxis y/o el tratamiento de depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular, en un ejemplo en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular, en que el contenido en EPA y DHA en una mezcla de este tipo es mayor que 25% por peso. En otra realización, l invención proporciona un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácidos grasos esenciales que contiene un alto contenido en EPA, en DHA o una mezcla de alta concentración de los mismos en la formación de un medicamento para el tratamiento ' de enfermedad cardiovascular, tal como, enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular-. Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, al tiempo que indican realizaciones preferidas de la invención, se dan solamente a modo de ilustración, ya que diversos cambios y modificación dentro del espíritu y alcance de la invención resultarán evidentes a los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA REALIZACIÓN PREFERIDA La expresión "que contiene" o "que comprende", tal como se . utiliza en esta memoria, es una expresión inclusiva y no exclusiva. Recientemente se han identificado nuevos factores de riesgo para la enfermedad arterial coronaria, entre ellos la depresión. Trastornos depresivos principales, asi como síntomas de depresión, están asociados con tasas elevadas de morbidez y mortalidad cardiovascular. Además, una vez que se- ha establecido la enfermedad de corazón isquémica, .se incrementa el riesgo de padecer un evento cardiaco fatal. Arritmias, ventriculares " graves que resultan en muerte cardiaca repentina parecen ser la causa principal de mortalidad en pacientes con depresión. Además, pacientes con trastornos de ansiedad y depresivos han demostrado tener una variabilidad de la tasa cardiaca reducida. Este hallazgo puede' tener importantes implicaciones de diagnóstico, dado que una baja variabilidad de la tasa cardiaca es un potente pronosticador de muerte cardiaca repentina. Existe una evidencia sustancial que la depresión principal está asociada con alteraciones en el estado de ácidos omega-3. En la depresión principal se ha reseñado un importante agotamiento de ácidos grasos omega-3 en la membrana de hematíes. Otro estudio informó de una correlación negativa entre ambos, el contenido de ácidos grasos omega-3 en la membrana de hematíes y la ingesta dietética de estos- ácidos grasos poli-insaturados con la gravedad de la depresión-. Se conoce un suplemento con EPA y DHA para aumentar el contenido de estos ácidos grasos insaturados en membranas de eritrocitos. Estudios en pacientes de infarto post-miocardio han demostrado que el suplemento con EPA y DHA mejora la variabilidad de la tasa cardiaca. ¦Sin embargo, actualmente no se conocen tratamientos eficaces y seguros para prevenir la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular y apenas otros tratamientos de depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. Un estudio con sertralina mostró efectos beneficiosos en pacientes post-miocardio con depresión concomitante. Es bien sabido que pacientes con enfermedades cardiovasculares y depresión se encuentran en un riesgo sustancialmente incrementado de eventos cardiovasculares y muerte. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad sustancial de profilaxis y/o tratamientos mejorados y eficaces con fármacos, en particular para prevenir estas recurrencias en pacientes con ambas, enfermedades cardiovasculares y depresión, y el tratamiento eficaz de depresión en estos pacientes. En · una realización, el objeto de esta invención, por lo tanto, es proporcionar una profilaxis (prevención) y/o tratamiento mejorados y eficaces de este tipo de dichos pacientes con un fármaco eficaz y, en particular, la prevención de las recurrencias antes mencionadas en pacientes con ambas, enfermedades cardiovasculares y depresión y/o tratamiento de la depresión en estos pacientes. En un aspecto, esta invención proporciona un nuevo método para prevenir y/o tratar depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. En una realización,' la enfermedad cardiovascular es enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular. En otra realización, la enfermedad cardiovascular es enfermedad arterial coronaria o vascular. En una realización, él método comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que contiene ácidos grasos esenciales que contienen un alto contenido en éster . etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) , en . éster etílico de ácido docosahexanoico (DHA) o en una mezcla de alta concentración de éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico (DHA) . En una realización, se administra una mezcla de alta concentración de éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico " (DHA) . La invención también proporciona un uso de ácidos grasos esenciales tal como una alta concentración de EPA, DHA o una mezcla de los mismos, para la prevención y el tratamiento de depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. Para la facilidad de la descripción, "éster etílico de EPA" y "éster etílico de DHA" se señalará también aquí como ????" y "DHA". Un alto contenido en éster etílico de EPA o éster etílico de DHA o una mezcla de alta concentración de los mismos ha de entenderse que contiene al menos 20% por peso de EPA o DHA, o al menos 20% por peso de una mezcla de EPA y DHA. En particular, esta invención se relaciona con el uso de ácidos grasos esenciales que contienen una mezcla de éster etílico de ácido eicosapentanoico (EPA) y éster etílico de ácido docosahexanoico (DHÁ) en la profilaxis y/o el tratamiento de depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular, en particular en pacientes con enfermedad-cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular, en que el contenido en EPA y. DHA en una mezcla de este tipo es mayor que 25% por peso. En una realización, un ácido graso esencial con alto contenido en EPA o DHA, de acuerdo con la presente invención, contiene preferiblemente más de 25% por peso, en particular de aproximadamente 60 a aproximadamente 100% de dicho éster. Estos compuestos se pueden obtener por métodos conocidos . En un ácido graso esencial con una mezcla de alta concentración de EPA y DHA, preferiblemente una mezcla de este tipo tiene' un contenido de EPA y DHA mayor que 25% por peso, en particular de aproximadamente 30 a aproximadamente 100% por peso, de preferencia aproximadamente 85% por peso. En la mezcla de EPA/DHA, EPA está presente, preferiblemente, en un porcentaje de aproximadamente 40 a 60% por peso y DHA, preferiblemente en un porcentaje de aproximadamente 25 a aproximadamente 45-50%. En cualquier caso, la relación por peso preferida de EPA/DHA eri una mezcla de EPA/DHA de este tipo es de aproximadamente 0.9 a 1.5. FARMACOLOGÍA La . enfermedad cardiovascular es la causa principal de morbidez y discapacidad en los Estados Unidos, estimándose 6 millones de personas con enfermedad cardiaca coronaria sintomática. La depresión principal aparece en una edad menor y con mayor incidencia en las que solía manifestarse. Alteraciones en fosfolípidos y colesterol, que son componentes estructurales- de todas las membranas-celulares en el cerebro, pueden inducir cambios en la microviscosidad de la membrana en el cerebro y, por consiguiente, en diversos sistemas neurotransmisores que se piensa están relacionados en la patofisiología de depresión, p. ej . . serotonina y (ñor) adrenalina . La depresión principal y síntomas, depresivos, aunque se encuentran habitualmente en poblaciones médicas, frecuentemente se sub-diagnostican y no se tratan en pacientes con enfermedad cardiovascular. En pacientes con-enfermedad cardiaca coronaria, la preponderancia de la depresión principal es casi del 20% y la preponderancia de la depresión secundaria es de aproximadamente el 27%. La depresión (trastornos depresivos principales asi como síntomas depresivos) está asociada con altas tasas de morbidez cardiovascular. El diagnóstico después de un. evento de enfermedad cardiaca coronaria es más deficiente en pacientes con depresión que en pacientes sin depresión. Es menos probable que pacientes con depresión sigan la recomendación de reducir el riesgo cardiaco durante la recuperación de un infarto de miocardio. En la depresión principal existen fracciones de ?-3 disminuidas en ésteres de colesterol y una relación C20:4 ó 6/C20:5 incrementada en ésteres de colesterol y fosfolípidos . La depresión es un pronosticador independiente importante de la muerte después de cirugía de derivación arterial coronaria. Análisis de supervivencia, ' que controlan la edad, sexo, número de injertos, diabetes, fumaj:, fracción de eyección ventricular izquierda e infarto de miocardio previo, demostraron que pacientes con depresión de moderada a grave en la línea base (relación de peligro (HR - siglas en inglés), ajustada 2.4. p=0.001) o con depresión suave o moderada a grave que persistía desde la línea base hasta 6 meses (HR ajustada 2.2) tenían tasas mayores de muerte que aquellos sin depresión. Niveles suaves a moderados de síntomas depresivos también se dan en pacientes después de infarto de miocardio agudo asociados con una supervivencia disminuida. Las tasas de mortalidad más elevadas se observaron en pacientes con los más graves síntomas de depresión. Sin embargo, en comparación con aquellos sin depresión, una .alta mortalidad también se observó a niveles muy bajos de síntomas depresivos que no' se consideran, en general, clínicamente significativos. Una mortalidad incrementada después de infarto de miocardio se observa tanto en hombres como en mujeres. La mortalidad cardiaca de 1 año es aproximadamente 3 veces más alta en mujeres con depresión y 2.5 veces más alta en hombres con depresión que en mujeres sin depresión, respectivamente hombres sin depresión. Una investigación preliminar indicó que, además de los riesgos de supervivencia asociados con la depresión post-miocardio, existen costes incrementados en el cuidado de la salud tanto a readmisiones como contactos exteriores al paciente entre pacientes con depresión que sobrevivieron el primer año de infarto post-miocardio. Las razones por las qüe pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y depresión tienen una mortalidad y morbidez incrementadas no se conocen todavía. Sin embargo, existen indicios que en la depresión existe una ingesta o metabolismo anormal de ácidos grasos esenciales en unión con la formación disminuida de ésteres colesterílicos . La relación de ácido araquidónico a ácido eicosapentanoico en la sangre se correlaciona positivamente con los síntomas clínicos .de depresión. También se encuentra una correlación negativa importante entre el contenido en EPi¾ en eritrocitos y la gravedad de la depresión. Alteraciones en fosfolípidos y colesterol, que son componentes estructurales de todas las membranas celulares en el cerebro, pueden inducir cambios en la microviscosidad de la membrana y, por consiguiente, en diversos sistemas neurotransmisores tal como en serotonina y (ñor) adrenalina . Es bien sabido que estos neurotransmisores juegan un papel importante en la patofisiología de - la depresión. Finalmente, la ingesta reducida de alimentos y la pérdida de peso, que acompañan a una depresión grave, podían conducir a cambios en la composición de los ácidos grasos de fosfolípidos en el suero y ésteres colesterílicos que podrían, por sí mismos, afectar a la fluidez de la membrana y respuestas inflamatorias. La eficacia del tratamiento, de acuerdo con la invención, queda demostrada por una evidencia preclinica y clínica indirecta: 1. La ingestión de grandes efectos de ácidos grasos ?-3 está asociada con una amortiguación general de las . vías de transducción de señales asociadas con fosfatidilinisitol, ácido araquidónico y otros sistemas. 2. DHA está implicado en el metabolismo de dopamina y serotonina en el cerebro de rata en desarrollo. 3; Las acciones serotonérgicas y otras acciones neuroquímicas de ácidos grasos ?-3 en animales sugieren una actividad anti-depresiva . 4. Los datos epidemiológicos demuestran qué las tasas nacionales de depresión principal y trastorno bipolar en diferentes países varían directamente con el consumo de pescado. 5. Estudios epidemiológicos han demostrado una correlación entre la composición de ácidos grasos en plasma y la depresión en las personas mayores. 6. En trastornos bipolares, una superactividad de la transducción de las señales de células puede estar implicada en la patofisiología . 7. Pacientes con episodios de depresión principal mostraron una disminución significativa en los niveles de DHA y EPA de la membrana de hematíes . 8. Los ácidos grasos omega-3 . poseen efectos estabilizantes del humor en la depresión principal y otros trastornos neuropsiquiátricos . 9. La adición de EPA a la depresión resistente al tratamiento estaba asociada con remisión de los síntomas, cambios estructurales en el cerebro y una inversión reducida de fosfolípidos neuronales. 10. Omacor, una mezcla de alta concentración de EPA y DHA aumenta el contenido en EPA y DHA de las membranas de los hematíes. La evidencia arriba mencionada demuestra que la presente invención proporciona un nuevo y valioso método terapéutico para prevenir y/o tratar la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular., en particular en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular. Por consiguiente, esta invención proporciona un método para prevenir y/o tratar la depresión en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y/o enfermedad arterial coronaria o vascular, que comprende administrar a un paciente de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que contiene ácidos grasos esenciales con un alto contenido en éster etílico de EPA o éster etílico de DHA o una mezcla de alta concentración de los mismos. Los ácidos grasos esenciales, de acuerdo con la invención, pueden tener un alto contenido, por ejemplo más de 25% por peso, en EPA o DHA o en una mezcla de los mismos. Sin embargo, los ésteres etílicos de EPA y DHA están preferiblemente presentes en forma de una mezcla de los mismos con un contenido en EPA y DHA mayor que 25% por peso, en particular de aproximadamente 30 a aproximadamente 100.% por peso, en una realización aproximadamente 80%,.81%, 82%, 83%, 84% o, de preferencia, aproximadamente 85% por peso. Basado en la evidencia disponible, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la dosificación de un ácido graso esencial que contiene una mezcla de EPA y DHA con un título de 85% por peso para la administración oral a un paciente puede variar de aproximadamente 0.7 g a aproximadamente 6 g diariamente, de preferencia de aproximadamente 1 g diariamente. En una realización, el alto contenido en EPA, DHA o mezcla de alta concentración de los mismos se formula en una cápsula, tal como una cápsula de gel, utilizando métodos conocidos en la técnica. En una realización, la cápsula de gel es una cápsula de 1000 mg. En otra realización, dicha cápsula comprende 90% por peso de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3. En otra realización, de dicho 90% por peso en una cápsula de 1000 mg aproximadamente 465 mg es EPA y aproximadamente 375 mg es DHA. En una realización adicional, dicha cápsula de 1000 mg comprende aproximadamente 4 mg de a-tocoferol en un soporte adecuado (tal como, preferiblemente, . aceites vegetales hidrogenados, incluido aceite de haba de soya) y otros componentes de una cápsula de gel tal como gelatina, glicerol y agua purificada. En una. realización de la invención, la dosis proporcionada es 4 g por dia de la cápsula de 1000 mg. Esta cantidad de producto' en forma de una mezcla de EPA y DHA (o cantidad de EPA solo o DHA solo) se puede administrar en varias dosis divididas a lo largo del dia o, preferiblemente, en una dosis única, para lograr el nivel hemático deseado. Obviamente, se encuentra a la discreción del médico ajustar la cantidad de producto a administrar de acuerdo con la edad, el peso y el estado general del paciente. Como tal, "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad eficaz, a dosificaciones y . durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Ha de entenderse que una cantidad de este tipo puede variar de acuerdo con factores tales como estado de la enfermedad, ' edad, sexo y peso del individuo ' y la capacidad de una sustancia de provocar una respuesta deseada en un individuo. El medicamento, p. ej . en forma de una composición farmacéutica, de acuerdo con esta invención se puede prepara de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. La via de administración preferida es la oral, pero se dejan a discreción del médico vias de administración alternativas, tal como la via parenteral. El medicamento o composición farmacéutica puede comprender la cantidad deseada, p. ej . un alto contenido en EPA, DHA o una mezcla de alta concentración de los mismos de acuerdo con esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej . soportes, excipientes, coadyuvantes y tampones, por ejemplo sustancias utilizadas en productos farmacéuticos o conocidas en la técnica, p..ej. Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso R. Gennaro ed. 18a edición 1990) . Las variantes de la presente invención. se definen, además, en las reivindicaciones subordinadas. Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones adecuadas para la administración por vía oral, pero no pretenden limitar la invención de modo alguno. Cápsulas de gelatina De acuerdo con técnicas farmacéuticas conocidas se preparan cápsulas con la composición que figura más abajo y -que contienen 1 g de ingrediente activo (EPA y DHA, título de 85%) por cápsula. Formulación 1 Ester etílico de EPA 525 mg / cápsula Ester etílico de DHA 315 mg / cápsula d-alfa-tocoferol 4 UI / cápsula gelatina 246 mg / cápsula glicerol 118 mg / cápsula óxido de hierro rojo ' 2.27 mg / cápsula óxido de hierro amarillo 1.27 mg / cápsula
Formulación 2 Ésteres etílicos de 1000 mg ácidos grasos poliinsaturados con contenido en ésteres etílicos de ésteres ?-3 poli-insaturados (EPA eicosapentanoico, DHA docosa-hexanoico) 850 mg / cápsula d-l-a-tocoferol 0.3 mg succinato de gelatina 233 mg glicerol 67 mg p-oxibenzoato de sodio 1.09 mg propil p-oxobenzoato de sodio 0.54 mg Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a lo que actualmente se considera una realización preferida, ha de entenderse que la invención no se limita a la realización descrita. Al contrario, la invención pretende cubrir diversas modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones anejas.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente se incorporan en esta memoria como referencia en su totalidad en la misma medida que si cada publicación, patente o solicitud de patente fuese especifica e individualmente indicada a ser incorporada como referencia en su totalidad.