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MXPA06011799A - Derivados de tienopiridina. - Google Patents

Derivados de tienopiridina.

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Publication number
MXPA06011799A
MXPA06011799A MXPA06011799A MXPA06011799A MXPA06011799A MX PA06011799 A MXPA06011799 A MX PA06011799A MX PA06011799 A MXPA06011799 A MX PA06011799A MX PA06011799 A MXPA06011799 A MX PA06011799A MX PA06011799 A MXPA06011799 A MX PA06011799A
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MX
Mexico
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group
fen
substituent group
substituted
groups selected
Prior art date
Application number
MXPA06011799A
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English (en)
Inventor
Akira Nakao
Tsuyoshi Shinozuka
Kiyoshi Oizumi
Satoru Naito
Satoshi Matsui
Kousei Shimada
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
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Abstract

La presente invencion provee un compuesto que promueve osteogenesis; la presente invencion provee un compuesto que tiene la siguiente formula general (I) (ver formula (I)) en donde R1 es H o alquilo, R2 es RaS-, RaO-, RaNH-, Ra(Rb)N- o amino ciclico, y Ra y Rb son alquilo que puede ser sustituido, cicloalquilo que puede ser sustituido, o similares, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Problemas que han de ser resueltos por la invención Los inventores de la presente han conducido estudios intensivos sobre compuestos que promueven osteogénesis, y consecuentemente han encontrado que los derivados de tienopiridina tienen excelente efecto farmacológico y por lo tanto han completado la presente invención.
Medios para resolver los problemas La presente invención se refiere a compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, el grupo ciclopropilo o un grupo alquilo de CrC6, R2 representa RaS-, RaO-, RaNH-, Ra(Rb)N- o un grupo en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente representan un grupo alquilo de C-i-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociciilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo seleccionado del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilo de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?; o un grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?, o cuando R3 y R4 están unidos a átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, Z representa un solo enlace; un doble enlace; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; sulfinilo; sulfonilo; o un grupo que tiene la fórmula R5N<; R5 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo alquenilo de C2-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente y y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilcarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alquilsulfonilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo arilsulfonilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alcoxicarbonilo de C-2- C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo ariloxicarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o uno o más grupos que tienen la fórmula Rc(Rd)N-CO- (en donde Rc y Rd son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?), y n representa un entero de 1 a 4, el grupo sustituyente a representa el grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo que tiene la fórmula R6-CO-, la fórmula Re(Rf)N-, la fórmula Re(Rf)N-CO- o la fórmula Re(Rf)N-S02- (en donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo alquilo halogenado de C-|-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C-|-C6, un grupo arilo de C6-Cio o un grupo ariloxi de C6-C10 y Re y Rf son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C-i- e', un grupo alcoxi de CrC6; un grupo arilo de C6-C10; un grupo heteraarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7; un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7; un grupo arilcarbonilo de C7-Cn ; un grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alquilsulfonilo de CrC6; un grupo arilsulfonilo de C6-Ci0; o un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, o alternativamente Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno (en donde el grupo heterociclilo puede tener 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo metilo)); un grupo hidroxiimino; un grupo alcoxiimino de CrC6; un grupo alcoxi de CrC6; un grupo cicloalciloxi de C3-C8; un grupo alcoxi halogenado de C C6; un grüpo alquiltio de C-i-C^; un grupo alquilsulfinilo de CrC6; y un grupo alquilsulfonilo de C1-C6, el grupo sustituyente ß representa el grupo que consiste de un grupo alquilo de C1-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; y un grupo alquilo de C C6 sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y un grupo alquilo de C-|-C6 y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y el grupo sustituyente ? representa el grupo que consiste de un grupo alcoxi de C-|-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo alquiltio de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo cicloalquilo de C3-Cs que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo cicloaquiloxi de C3-Cs que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heterocicliloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo ariloxi de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; y un grupo arilo de C6-Ci0-alcoxi de C-|-C6 en el cual la porción arilo puede ser sustituida con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos preferidos del compuesto anterior son: (2) compuestos en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo o un grupo alquilo de C-i-C4, (3) compuestos en los cuales R1 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo, (4) compuestos en los cuales R es un átomo de hidrógeno o metilo (5) compuestos en los cuales R2 es un grupo Ra(Rb)N-, y Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente representan un grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?, (6) compuestos en los cuales Ra es un grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con un grupo seleccionado del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?, Rb es un grupo alquilo de C C6, y el grupo sustituyente a es el grupo que consiste de un grupo alcoxi de C C6, y el grupo sustituyente ? es el grupo que consiste de un grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo ariloxi de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; y un grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, (7) compuestos en los cuales R2 es un grupo en donde R4 es un átomo de hidrógeno o junto con R3 forma un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, (8) compuestos en los cuales R2 es un grupo en donde Z representa un solo enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo que tiene la fórmula R5N<, R5 representa un grupo arilo de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilsulfonilo de C1-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ?; un grupo arilsulfonilo de C6-C-|0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; o uno o más grupos que tienen la fórmula Rc(Rd)N-CO- y n es un entero de 1 a 3, (9) compuestos en los cuales R3 es un grupo alcoxi de CrC6; un grupo alquilo de C1-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos • seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo ariloxi de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilo C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?; o un grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?, Z es un solo enlace, y n es 2, (10) compuestos en los cuales R3 es un átomo de hidrógeno, Z es un átomo de azufre, y n es 1 , y (11 ) compuestos en los cuales R3 es un átomo de hidrógeno, Z es un grupo que tiene la fórmula R5N<, R5 representa un grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno: n es 2 y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, y compuestos particularmente preferidos son (12) cualesquiera de los compuestos seleccionados de los siguientes: 3-am¡no-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida, 3-amino-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{3-[3-(2-hidroxietoxi)propilo]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{(3S)-[(2-metoxietoxi)metil]piper¡din-1-il}t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{(3S)-3-[(3-metoxipropoxi)metil]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}piperidin-1-il)tieno[2,3-b]pindin-2-carboxamida, 3- amino-4-(3-{3-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]propilo}piperidin-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4- [4-(4-acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-am¡no-4-{4-[4-(d¡metilamino)fenil]-1 ,4-diazepan-1-¡l}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3- amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4- [4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(2-metoxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilo]fenil}-1 ,4- diazepan-1-il)tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxam¡da, 3-amino-4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1- ¡l}tieno[2,3-b]p¡nd¡n-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbon¡l)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1 - il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 - il)t¡eno[2,3-b]pir¡din-2-carboxam¡da, 3-amino-4-{4-[4-(2-hidroxiet¡l)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}t¡eno[2,3- b]pir¡din-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[3-(2-hidroxietil)fenil]- ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]p¡ridin-2-carboxamida, 3-am¡no-4-{4-[4-(3-hidrox¡prop¡lo)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -¡l}t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(1-hidroxiet¡l)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxam¡da, 3-amino-4-{4-[4-(2-oxoprop¡lo)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}t¡eno[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da, 3-amino-4-{4-[4-(N-hidrox¡ethane¡m¡do¡l)fenil]-1 ,4-diazepan-1-¡l}t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[(2-met¡l-1 ,3-d¡oxolan-2-¡l)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)t¡eno[2,3-b]p¡r¡din-2-carboxam¡da, 3-amino-4-[4-(2-met¡l-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 ,4-d¡azepan-1-il]tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]tieno[2,3-b]p¡r¡dín-2-carboxam¡da, 3- am¡no-4-[4-(4-hidroxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,4-d¡azepan-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-acetil-1 , 3-thiazol-2-il)-1 ,4-d¡azepan-1 -il]-3-aminot¡eno[2,3-b]pir¡din-2-carboxam¡da, 4- [4-(5-acetiltiofen-2-il)-1 ,4-d¡azepan-1-¡l]-3-am¡notieno[2,3-b]p¡rid¡n-2-carboxamida, y 3-amino-4-(4-{4-[(d¡metilamino)carbonil]-1 ,3-thiazol-2-il}-1 ,4-diazepan-1-¡l)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere además a (13) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de cualquiera de los anteriores (1 ) a (12) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un ingrediente activo {particularmente una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores), osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] u osteoartritis}, (14) el uso de un compuesto seleccionado de cualquiera de los anteriores (1 ) a (12) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un ingrediente activo para preparar una composición farmacéutica {particularmente una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores, osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] o osteoartritis}, (15) un método para promover osteogénesis, suprimir reabsorción de hueso y/o mejorar la densidad de los huesos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de cualquiera de los anteriores (1) a (12) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un mamífero (por ejemplo, un humano, caballo, vaca o cerdo, preferiblemente un humano) o un ave (preferiblemente un pollo, muy preferiblemente un pollo hembra) {preferiblemente un método para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores, osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] o osteoartritis}. En la fórmula general anterior (I), el "grupo alquilo de C C6" en las definiciones de R1, R6, Re y Rf; el grupo alquilo de C C6 de "grupo alquilo de C-|-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en las definiciones de Ra, Rb, R5, Rc y Rd; el grupo alquilo de C C6 de "grupo alquilo de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?" en las definiciones de R3 y R4; la porción alquilo de "alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ?" y "grupo alquiisulfonilo de CrC6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5; la porción alquilo de "grupo alquilcarbonilo de C2-C7" y "grupo alquiisulfonilo de C C6" en la definición de Re y Rf; la porción alquilo de "grupo alquiltio de C-i-C6", "grupo alquilsulfilo de C C6" y "grupo alquiisulfonilo de CrC6 en la definición del grupo sustituyente a; el grupo alquilo de C-i-C6 de "grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a" en la definición del grupo sustituyente ß; la porción alquilo de C C6 de "grupo alquilo de CrC6 sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y un grupo alquilo de CrC6 y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ß; y la porción alquilo de "grupo alquiltio de CrC6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a" en la definición del grupo sustituyente ? puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4- metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, y preferiblemente es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4, muy preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C3 y muy preferiblemente aún un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo. El "grupo cicloalquilo de C3-C8" en la definición de R6; el grupo cicloalquilo de C3-C8 de "grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en las definiciones de Ra, Rb y R5; el grupo cicloalquilo de C3-C8 de "grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" el cual R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos; el grupo cicloalquilo de C3-C8 de "grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ?; la porción cicloalquilo de C3-C8 de "grupo cicloalquiloxi de C3-C8" en la definición del grupo sustituyente a; y la porción cicloalquilo de C3-C8 de "grupo dicloalquiloxi de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ? puede ser un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y preferiblemente es un grupo cicloalquilo de C3-C7, y muy preferiblemente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El grupo "grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en donde Re y Rf forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos puede ser, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, oxadiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o homopiperidilo, y preferiblemente es un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno y particularmente preferiblemente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. Aquí, el "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros antes mencionado que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" puede ser condensado con otro grupo cíclico (por ejemplo, un grupo fenilo) y dicho grupo puede ser, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo o isoindolinilo. El grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Ra, Rb y R5; el grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" el cual R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos; la porción heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición de R5; la porción heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo alquilo de C-i-C-6 sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y un grupo alquilo de C C6 y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ß; el grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ?; y la porción heterociclilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterocicliloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ? puede ser, por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, oxazolidinilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, oxadiazolidinilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, 2H-piranilo, 2-oxo- 2H-piran¡lo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, tiomorfolinilo o homopiperidilo, y preferiblemente es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y particularmente preferiblemente es dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. Aquí, el "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" antes mencionado puede ser condensado con otro grupo cíclico (por ejemplo, un grupo fenilo) y dicho grupo puede ser, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cromanilo, indolinilo o isoindolinilo. El "grupo arilo de C6-Ci0" en la definición de R6; el grupo arilo de C6-C10 de "grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en las definiciones de Ra, Rb y R5; el grupo arilo de C6-C10 de "grupo arilo de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" que R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos; la porción arilo de "grupo arilcarbonilo de C7-C-n que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5, la porción arilo de "grupo arilsulfonilo C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" y "grupo ariloxicarbonilo de C7- Cu que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?"; la porción arilo de "grupo ariloxi de C6-Ci0" en la definición de R6; el grupo arilo de "Ce-Cío" en la definición de Re y Rf; la porción arilo de "grupo arilcarbonilo de C -Cu" y "grupo arilsulfonilo de C6-C 0" en la definición de Re y Rf; el grupo arilo de C6-Cio de "grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ?; la porción arilo de "grupo ariloxi de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ?; y la porción arilo de "grupo arilo de C6-Ci0-grupo alcoxi de C C6 en el cual la porción arilo puede ser sustituida con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ? puede ser, por ejemplo, fenilo o naftilo y es preferiblemente fenilo. Aquí, el "grupo arilo de C6-C 0" antes mencionado puede ser condensado con un grupo cicloalquilo de C3-C10 (preferiblemente un grupo cicloalquilo de C5-C6), "heterociclilo" antes mencionado o "heteroarilo" mencionado más adelante y ejemplos de dicho grupo incluyen 5-indanilo, 5-isoindolinilo, 1-oxo-2-metil-5-isoindolinilo, 1 ,3-benzoxazol-5-ilo, 1 ,3-benzoxazol-6-ilo, chroman-7-ilo, 1 ,2-benzoisoxazol-6-ilo, 1 ,3-benzodioxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1 ,3-benzotiazol-6-ilo e indol-5-ilo.
El grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Ra, Rb y R5; el grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" que R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos; la porción heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" y "grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición de R5; el "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Re y Rf; la porción heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" y "grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Re y Rf; el grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ?; y la porción heteroarilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ? puede ser, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolílo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o azepinilo y preferiblemente es un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno tal como furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. Aquí, el "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" antes mencionado puede ser condensado con otro grupo cíclico [por ejemplo^ un grupo arilo de C6-C-io o cicloalquilo de C3-C8 (preferiblemente, un grupo cicloalquilo de C5-C6)], y dicho grupo puede ser indolilo, benzofuranílo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolílo, quinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo. El grupo alcoxi de C-i-C6 de "grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?" en las definiciones de R3 y R4; la porción alcoxi de "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5; el grupo alcoxi de "Ci-C6" en las definiciones de R6 y el grupo sustituyente a; el grupo alcoxi de "C C6" en las definiciones de Re y Rf; la porción alcoxi de C C6 de "grupo alcoxiimino de C C6" en la definición del grupo sustituyente a; y el grupo alcoxi de C C6 de "grupo alcoxi de C-1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a" en la definición del grupo sustituyente ? es uno o más grupos en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo de "grupo alquilo de Ci-C6" anterior, muy preferiblemente es un grupo alcoxi lineal o ramificado de CrC4, muy preferiblemente es metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, butoxi, isobutoxi o ter-butox¡, preferiblemente aún es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi, y particularmente preferiblemente es metoxi o etoxi. El grupo alquenilo de C2-C6 de "grupo alquenilo de C2-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 puede ser un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tal como un grupo vinilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo y preferiblemente es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2-C , muy preferiblemente es vinilo o 2-propenilo, y particularmente preferiblemente es vinilo.
El "grupo alquilcarbonilo de C2-C7" en las definiciones de Re y Rf; y el grupo alquilcarbonilo de C2-C7 de "grupo alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual el carbonilo está unido al "grupo alquilo de CrC6", y preferiblemente es un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, muy preferiblemente es acetilo, propionilo, propilocarbonilo, isopropilocarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo o ter-butilcarbonilo, muy preferiblemente aún es acetilo, propionilo, propilocarbonilo, isopropilocarbonilo o butilcarbonilo, y particularmente preferiblemente es acetilo o propionilo. El grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros de "grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno " en la definición de R5 es un grupo en el cual el carbonilo está unido al "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros" anterior, y preferiblemente es un grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y particularmente preferiblemente es piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo. El grupo arilcarbonilo de C7-C " en las definiciones de Re y Rf; y el grupo arilcarbonilo de C7-Cn de "grupo arilcarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual el carbonilo está unido al "grupo arilo de C6-Ci0" anterior, y preferiblemente es benzoilo. El "grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Re y Rf; y el "grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de R5 es un grupo en el cual el carbonilo está unido al "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros" anterior, y preferiblemente es heteroarilcarbonilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. El "grupo alquilsulfonilo de CrC6" en las definiciones del grupo sustituyente , R° y Rf; y el grupo alquilsulfonilo de Ci-C6 de "grupo alquilsulfonilo de C-|-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual el sulfonilo está unido al "grupo alquilo de Ci-C6" anterior, y preferiblemente es un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal y ramificado de C-|-C4, muy preferiblemente es metilsulfonilo, etiisulfonilo, propiiosulfonilo, isopropilosulfonilo, butiisulfonilo, isobutiisulfonilo o ter-butilsulfonilo, muy preferiblemente aún es metilsulfonilo, etiisulfonilo, propiiosulfonilo, isopropilosulfonilo o butiisulfonilo, y particularmente preferiblemente es metilsulfonilo o etiisulfonilo. El "grupo arilsulfonilo de C6-Ci0" en las definiciones del grupo sustituyente, Re y Rf; y el grupo arilsulfonilo de C6-Ci0 de "grupo arilsulfonilo de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual sulfonilo está unido al "grupo arilo de C6-Cio" anterior, y preferiblemente es fenilsulfonilo. El "grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en las definiciones de Re y Rf; y el grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros de "grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición R5 es un grupo en el cual sulfonilo está unido al "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros" anterior, y preferiblemente es heteroarilsulfonilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. El "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7" en las definiciones de Re y Rf; y el grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 de "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual carbonilo está unido al grupo "grupo alcoxi de C1-C6", y preferiblemente es un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de C2-C5, muy preferiblemente es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo, muy preferiblemente aún es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ter-butoxicarboniio, y particularmente preferiblemente es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo. El "grupo ariloxi de C6-Ci0" en la definición de R6; y el grupo ariloxi de C6-Ci0 de "grupo ariloxi de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ? es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al "grupo arilo de C6-Cio" anterior, y preferiblemente es fenoxi. El grupo ariloxicarbonilo de C7-Cn de "ariloxicarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?" en la definición de R5 es un grupo en el cual carbonilo está unido al "grupo ariloxi C6-Cio" anterior, y preferiblemente es fenoxicarbonilo. El "átomo de halógeno" en la definición del grupo sustituyente a es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo y preferiblemente es un átomo de flúor o un átomo de cloro. El "grupo alquilo de C C6 halogenado" en la definición de R6 es un grupo en el cual uno o dos o más átomos de hidrógeno en el "grupo alquilo de CrC6" anterior es sustituido con un "átomo de halógeno" antes mencionado, y preferiblemente es un grupo halogenuro de alquilo de CrC4, muy preferiblemente es trifluorometilo, triclorometilo, difluoro metilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo o 2,2-dibromoetilo, muy preferiblemente aún es trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo o fluorometilo, y preferiblemente todavía es trifluorometilo. El "grupo alcoxi de CrC6 halogenado" en la definición del grupo sustituyente a es un grupo en el cual uno o dos o más átomos de hidrógeno en el "grupo alcoxi de CrC6" anterior es sustituido con un "átomo de halógeno" antes mencionado, y preferiblemente es un grupo alcoxi de C-i-C4 halogenado, muy preferiblemente es trifluorometiloxi, triclorometiloxi, difluorometiloxi, diclorometiloxi, dibromometiloxi, fluorometiloxi, 2,2,2-tricloroetiloxi, 2,2,2-trifluoroetiloxi, 2-bromoetiloxi, 2-cloroetiloxi, 2-fluoroetiloxi o 2,2-dibromoetiloxi, y muy preferiblemente aún es trifluorometiloxi, triclorometiloxi, difluorometiloxi o fluorometiloxi. El "grupo alquiltio de CrC6" en la definición del grupo sustituyente a; y el grupo alquiltio de C-i-C6 de "grupo alquiltio de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a" en la definición del grupo sustituyente ? es un grupo en el cual un átomo de azufre está unido al "grupo alquilo de CrC6" anterior, y preferiblemente es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de CrC4, muy preferiblemente es metiltio, etiltio, propilotio, isopropilotio, butiltio, isobutiltio o ter-butiltio, muy preferiblemente aún es metiltio, etiltio, propilotio, isopropilotio o butiltio, y particularmente preferiblemente es metiltio o etiltio. El "grupo alquilsulfinilo de C-pCe" en la definición del grupo sustituyente a es un grupo en el cual el sulfinilo está unido al "grupo alquilo de C-i-Ce" anterior, y preferiblemente es un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada de Ci-C4, muy preferiblemente es metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilosulfinilo, isopropilosulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo o ter- butilsulfinilo, muy preferiblemente aún es metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilosulfinilo, isopropilosulfinilo o butilsulfinilo, y particularmente preferiblemente es metilsulfinilo o etilsulfinilo. El grupo "grupo cicloalquiloxi de C3-C8" en la definición del grupo sustituyente a; y el grupo cicloalquiloxi de C3-C8 de "grupo cicloalquiloxi de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ? es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al "grupo cicloalquilo de C3-C8" anterior, y preferiblemente es un grupo cicloalquiloxi de C3-C7, y muy preferiblemente es ciclopropilooxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi. El grupo heterocicliloxi de 5 a 7 miembros de "grupo heterocicliloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ? es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al above "grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros", y preferiblemente es un grupo heterocicliloxi de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y particularmente preferiblemente es piperidiloxi. El grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros de "grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" en la definición del grupo sustituyente ? es un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al "grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno" anterior, y preferiblemente es un grupo heteroariloxi de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y muy preferiblemente es furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, pirazoliloxí, imidazoliloxi, oxazoliloxi, ¡soxazoliloxi, tiazoliloxi, ¡sotiazoliloxi, pirídiloxi, piridazíniloxi, pirimidiniloxi o piraziniloxi. El grupo arilo de C6-C10-alcoxi de C C6 de "grupo arílo de C6- C-io-alcoxi de C C-6 en el cual la porción arilo puede ser sustituida con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß" en la definición del grupo sustituyente ? es el "grupo alcoxi de C-i-C-6" anterior sustituido con a "grupo arilo de C6-Ci0" antes mencionado, y preferiblemente es benciloxi, fenetiloxi o 3-feniIpropiloxi, y particularmente preferiblemente es benciloxi. Puesto que el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir a una sal haciendo reaccionar un ácido cuando tiene un grupo funcional básico tal como un grupo amino o con una base cuando tiene un grupo funcional ácido tal como un grupo carboxilo, la sal "farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a dicha sal. La sal basada en un grupo funcional básico puede ser, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico tal como un halogenohidrato tal como clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; una sal orgánica tal como un alcansulfonato inferior tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato o etansulfonato, un arilsulfonato tal como bencensulfonato o p-toluensulfonato, o un carboxilato tal como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato o maleato; o puede ser una sal de aminoácido tal como glicinato, lisinato, argininato, ornitinato, glutamato o aspartato. La sal basada en un grupo funcional ácido puede ser, por ejemplo, una sal de metal tal como una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, sal de potasio o sal de litio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o sal de magnesio, una sal de aluminio o una sal de hierro; una sal de amonio; una sal de amina orgánica tal como una sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquílico de fenilglicina, sal de diaminoetano, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de ?,?'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaíne, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio o sal de tris(hidroximetil)aminometano; o puede ser una sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato o aspartato. Los compuestos que tienen la fórmula general (I) de la presente invención o sal farmacológicamente aceptable de los mismos cuando se deja reposar en la atmósfera o recristalizar puede absorber agua o adsorber agua para formar hidratos y dichos hidratos también se incluyen en la presente invención. Entre los compuestos que tienen la fórmula general (I) de la presente invención, puede haber isómeros ópticos debido a un centro asimétrico en la molécula. Para los compuestos de la presente invención, cabe notar que estos isómeros y mezclas de los mismos están representados por una sola fórmula, es decir, la fórmula general (I). Por lo tanto, la presente invención abarca estos isómeros y mezclas de estos isómeros en cualquier relación. Ejemplos específicos del compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención incluyen compuestos descritos en el siguiente cuadro 1 a cuadro 3 para compuestos de ejemplo. Aquí, en el cuadro 1 al cuadro 3, "Ac" representa acetilo, "Aze" representa azetidino, "perhidro-1-Azep" representa perhidroazepin-1-ilo, "perhidro-1-Azoc" representa perhidroazocin-1-ilo, "Bn" representa bencilo, "Bu" representa butilo, "¡Bu" representa isobutilo, "tBu" representa ter-butilo, "Bzlox" representa 1 ,2-bencisoxazolilo, "BzDioxa" representa 1 ,4-benzodioxanilo, "BzDioxo" representa 1 ,3-benzodioxolanilo, "BzFur" representa 1-benzofuranilo, "Bzhi" representa benzhidrilo, "BzOxaz" representa 1 ,3-benzoxazolilo, "BzTaz" representa 1 ,3-benzotiazolilo, "Cr" representa cromanilo, "Dioxa" representa 1 ,3-dioxanilo, "Dioxo" representa 1 ,3-dioxolanilo, "Et" representa etilo, "Fur" representa furanilo, "cHep" representa cicloheptilo, "cHx" representa ciclohexilo, "llndn" representa isoindolinilo, "Ind" representa indolilo, "Iqui" representa isoquinolilo, "decah¡dro-2-lqui" representa 1 ,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidroisoquinolin-2-ilo, "1 ,2,3,4-tetrahidro-2-lqu¡" representa 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, "Me" representa metilo, "Mor" representa morfolin-4-ilo, "Oxaz" representa oxazolilo, "1 ,4-Oxazep" representa 1 ,4-oxazepin-4-ilo, "Oxazn" representa oxazolinilo, "Fen" representa fenilo, "Fet" representa fenetilo, "Pip" representa piperidin-4-ilo, "3,4-dehidro-Pip" representa 3,4-dehidropiperidin-4-ilo, "Pipo" representa piperidino, "Pipra" representa piperazino, "cPn" representa ciclopentilo, "neoPn" representa neopentilo, "Pr" representa propilo, "¡Pr" representa isopropilo, "P¡" representa piridilo, "Pidz" representa piridazinilo, "Pim" representa pirimidilo, "Pirld" representa pirrolidin-1-ilo, "Qui" representa quinolilo, "Qunz" representa quinazolinilo, "Taz" representa tiazolilo, "Tazn" representa tiazolinilo, "Ti" representa tienilo, "1 ,4-Tiazep" representa 1 ,4-tiazepin-4-ilo, y "Tmor" representa tiomorfolin-4-ilo.
CUADRO 1 Fórmula 5 Compuesto Número 1-1 H MeO 1-2 H EtO 1-3 H ¡PrO 1-4 H BnO 1-5 H (HOOC)-CH2O 1-6 H cPnO 1-7 H cHxO 1-8 H cHepO 1-9 H MeS 1-10 H EtS 1-11 H ¡PrS -12 H BnS -13 H cHxS -14 H cHepS -15 H Pirld -16 H Pip -17 H 3-Me-Pip -18 H 4-Me-Pip -19 H 4-Bn-Pip -20 H 3-(HO-CH2)-P'ip -21 H 3-(MeO-CH2)-Pip -22 H 3-(EtO-CH2)-Pip -23 H 3-(PrO-CH2)-Pip -24 H 3-(BnO-CH2)-Pip -25 H 3-Fen-Pip -26 H 4-Fen-Pip -27 H 3-HO-Pip -28 H 3-MeO-Pip -29 H 3-EtO-Pip -30 H 3-PrO-Pip -31 H 3-BnO-Pip -32 H 4-HO-Pip -33 H 3-AcO-Pip -34 H 4-AcO-Pip -35 H 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-lqui -36 H decahidro-2-lqui -37 H 3,4-dehidro-Pip -38 H 4-Fen-3,4-dehidro-1 -Pip -39 H per idro-1-Azep -40 H perhidro-1-Azoc -41 H Mor -42 H 2,6-diMe-Mor -43 H ,4-Oxazep -44 H Tmor -45 H 1-Oxo-Tmor -46 H 1 ,4-Tiazep -47 H 1-Oxo-l , 4-Tiazep -48 Me MeO -49 Me EtO -50 Me ¡PrO -51 Me BnO -52 Me (HOOC)-CH2O -53 Me cPnO -54 Me cHxO -55 Me cHepO -56 Me MeS -57 Me EtS -58 e ¡PrS -59 Me BnS -60 Me cHxS -61 Me cHepS -62 Me Pirld -63 Me Pip -64 Me 3- Me-Pip -65 Me 4- Me-Pip -66 Me 4-Bn-P¡p -67 Me 3-(HO-CH2)-Pip -68 Me 3-(MeO-CH2)-Pip -69 Me 3-(EtO-CH2)-P¡p -70 Me 3-(PrO-CH2)-Pip -71 Me 3-(BnO-CH2)-Pip -72 Me 3- Fen-Pip -73 Me 4- Fen-Pip -74 Me 3-HO-Pip -75 Me 3-MeO-Pip -76 Me 3-EtO-P¡p -77 Me 3-PrO-Pip -78 Me 3- BnO-Pip -79 Me 4- HO-Pip -80 Me 3- AcO-Pip -81 Me 4- AcO-Pip -82 Me 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2-lq -83 Me decahidro-2-lqui -84 Me 3,4-dehidro-Pip -85 Me 4-Fen-3,4-dehidro-1 -Pip -86 Me perhidro-1-Azep -87 Me perhidro-1-Azoc -88 Me Mor -89 Me 2,6-diMe-Mor -90 Me 1 ,4-Oxazep -91 Me Tmor -92 Me 1-Oxo-Tmor -93 Me 1 ,4-Tiazep -94 Me 1-Oxo-l , 4-Tiazep -95 H 3-[HO-(CH2)2]-Pip -96 H 3-[HO-(CH2)3]-P¡p -97 H 3-[HO-(CH2)4]-P¡p - -98 H 3-[HO-(CH2)5]-P¡p - -99 H 3-[HO-(CH2)2-O-CH2]-Pip - -100 H 3-[HO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip - -101 H 3-[HO-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip - -102 H 3-[HO-(CH2)3-O-CH2]-Pip - -103 H 3-[HO-(CH2)3-O-(CH2)2]-P¡p - -104 H 3-[HO-(CH2)3-O-(CH2)3]-P¡p - -105 H 3-[HO-(CH2)4-O-CH2]-Pip - •106 H 3-[HO-(CH2)4-O-(CH2)2]-Pip -107 H 3- [HO-(CH2)4-O-(CH2)3]-Pip -108 H 3- [MeO-(CH2)2]-Pip -109 H 3- [MeO-(CH2)3]-Pip -110 H 3- [MeO-(CH2)4]-Pip -111 H 3- [MeO-(CH2)5]-Pip -112 H 3- [MeO-(CH2)2-0-CH2]-Pip -113 H 3- [MeO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -114 H 3- [MeO-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip -115 H 3- [MeO-(CH2)3-0-CH2]-Pip -116 H 3- [MeO-(CH2)3-0-(CH2)2]-Pip -117 H 3- [MeO-(CH2)3-0-(CH2)3]-Pip -118 H 3- [MeO-(CH2)4-0-CH2]-Pip -119 H 3- [MeO-(CH2)4-O-(CH2)2]-Pip -120 H 3- [ eO-(CH2)4-O-(CH2)3]-Pip -121 H 3- [EtO-(CH2)2]-Pip -122 H 3- [EtO-(CH2)3]-Pip -123 H 3- [EtO-(CH2)2-O-CH2]-Pip -124 H 3- [EtO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -125 H 3- [EtO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip - -126 H 3- [PrO-(CH2)2]-Pip - -127 H 3- [PrO-(CH2)3]-Pip - -128 H 3- [BnO-(CH2)2]-Pip - -129 H 3- ;BnO-(CH2)3]-Pip -130 H 3- [PhO-(CH2)2-O-CH2]-Pip -131 H 3- [PhO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -132 H 3- [PhO-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip -133 H 3- [H2N-(CH2)2-O-CH2]-Pip -134 H 3- [H2N-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip - 35 H 3- [H2N-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip -136 H 3- [H2N-(CH2)3-O-CH2]-Pip -137 H 3- [H2N-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip -138 H 3- [H2N-(CH2)3-O-(CH2)3]-Pip -139 H 3- [H2N-(CH2)2-S-CH2]-Pip -140 H 3- [H2N-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2]-Pip -141 H 3- [Me2N-(CH2)2-O-CH2]-Pip -142 H 3- [Me2N-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -143 H 3- [Me2N-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip - -144 H 3- [Me2N-(CH2)3-O-CH2]-Pip - -145 H 3- [Me2N-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip - -146 H 3- [Me2N-(CH2)3-O-(CH2)3]-Pip - -147 H 3- [Me2N-(CH2)2-S-CH2]-Pip - •148 H 3- [Me2N-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2]-Pip - 149 H 3- ;CN-CH2-O-CH2)-Pip - 150 H 3- ;CN-CH2-O-(CH2)2]-Pip - 151 H 3- ;CN-CH2-O-(CH2)3]-Pip - 52 H 3-[ CN-(CH2)2-O-CH2]-Pip -153 H 3-[CN-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -154 H 3-[CN-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -155 H 3-(Me2NCO-CH2-O-CH2)-Pip -156 H 3-[Me2NCO-CH2-0-(CH2)2]-Pip -157 H 3-[Me2NCO-CH2-0-(CH2)3]-Pip -158 H 3-[Me2NCO-(CH2)2-O-CH2]-Pip -159 H 3-[Me2NCO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -160 H 3-[ e2NCO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -161 H 3-[Me2NCO-(CH2)3-O-CH2]-Pip -162 H 3-[Me2NCO-(CH2)3-0-(CH2)2]-Pip -163 H 3-[Me2NCO-(CH2)3-0-(CH2)3]-Pip -164 H 3-(Et2NCO-CH2-0-CH2)-Pip - -165 H 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3-[HO-(CH2)4-O-(CH2)2]-P¡p -250 Me 3-[HO-(CH2)4-O-(CH2)3]-Pip -251 Me 3-[MeO-(CH2)2]-Pip -252 Me 3-[MeO-(CH2)3]-Pip -253 Me 3-[MeO-(CH2)4]-P¡p -254 Me 3-[MeO-(CH2)5]-P¡P -255 Me 3-[MeO-(CH2)2-0-CH2]-Pip -256 Me 3-[MeO-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -257 Me 3-[MeO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -258 Me 3-[MeO-(CH2)3-O-CH2]-Pip -259 Me 3-[MeO-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip -260 Me 3-[MeO-(CH2)3-O-(CH2)3]-P¡p -261 Me 3-[MeO-(CH2)4-0-CH2]-P¡p -262 Me 3-[MeO-(CH2)4-0-(CH2)2]-Pip -263 Me 3-[MeO-(CH2)4-0-(CH2)3]-Pip -264 Me 3-[EtO-(CH2)2]-Pip -265 Me 3-[EtO-(CH2)3]-Pip -266 Me 3-[EtO-(CH2)2-0-CH2]-Pip -267 Me 3-[EtO-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -268 Me 3- [EtO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -269 Me 3- [PrO-(CH2)2]-Pip -270 Me 3- [PrO-(CH2)3]-Pip -271 Me 3- [BnO-(CH2)2]-Pip -272 Me 3- [BnO-(CH2)3]-Pip -273 Me 3- [PhO-(CH2)2-O-CH2]-Pip -274 Me 3- [PhO-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -275 Me 3- [PhO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -276 Me 3- [H2N-(CH2)2-O-CH2]-Pip -277 Me 3- [H2N-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -278 Me 3- [H2N-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -279 Me 3- [H2N-(CH2)3-0-CH2]-Pip -280 Me 3- [H2N-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip -281 Me 3- [H2N-(CH2)3-O-(CH2)3]-Pip -282 Me 3- [H2N-(CH2)2-S-CH2]-Pip -283 Me 3- [H2N-(CH2)2-0-(CH2)2-0-CH2]-Pip -284 Me 3- [Me2N-(CH2)2-0-CH2]-P¡p -285 Me 3- [Me2N-(CH2)2-O-(CH2)2]-P¡p -286 Me 3- [Me2N-(CH2)2-O-(CH2)3]-P¡P -287 Me 3- [Me2N-(CH2)3-O-CH2]-P¡p -288 Me 3- [Me2N-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip -289 Me 3- [Me2N-(CH2)3-0-(CH2)3]-P¡p -290 Me 3- [Me2N-(CH2)2-S-CH2]-Pip -291 Me 3- [Me2N-(CH2)2-0-(CH2)2-O-CH2]-Pip -292 Me 3- (CN-CH2-O-CH2)-Pip -293 Me 3- [CN-CH2-0-(CH2)23-Pip -294 Me 3- [CN-CH2-0-(CH2)3]-Pip -295 Me 3- [CN-(CH2)2-O-CH2]-Pip -296 Me 3- [CN-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -297 Me 3- [CN-(CH2)2-O-(CH2)3]-P¡p -298 Me 3- (Me2NCO-CH2-0-CH2)-Pip -299 Me 3- [Me2NCO-CH2-0-(CH2)2]-Pip -300 Me 3- [Me2NCO-CH2-0-(CH2)3]-Pip -301 Me 3- [Me2NCO-(CH2)2-0-CH2]-P¡p -302 Me 3- [Me2NCO-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -303 Me 3- [Me2NCO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -304 Me 3- [Me2NCO-(CH2)3-0-CH2]-Pip -305 Me 3- [Me2NCO-(CH2)3-0-(CH2)2]-Pip -306 Me 3- [Me2NCO-(CH2)3-O-(CH2)3]-Pip -307 Me 3- (Et2NCO-CH2-0-CH2)-Pip -308 Me 3- [Et2NCO-CH2-0-(CH2)2]-Pip -309 Me 3- [Et2NCO-CH2-0-(CH2)3]-Pip -310 Me 3- [Et2NCO-(CH2)2-O-CH2]-Pip -311 Me 3- [Et2NCO-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -312 Me 3- ;Et2NCO-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -313 Me 3- "Et2NCO-(CH2)3-O~CH2]-Pip -314 Me 3-[Et2NCO-(CH2)3-0-(CH2)2]-P¡P -315 Me 3-[Et2NCO-(CH2)3-O-(CH2)3]-P¡P -316 Me 3-[AcNH-(CH2)2-0-CH2]-Pip -317 Me 3-[AcNH-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -318 Me 3-[AcNH-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -319 Me 3-[AcNH-(CH2)3-0-CH2]-Pip -320 Me 3-[AcNH-(CH2)3-0-(CH2)2]-P¡p -321 Me 3-[AcNH-(CH2)3-0-(CH2)3]-Pip -322 Me 3-[AcNH-(CH2)2-S-CH2]-Pip -323 Me 3-[AcNH-(CH2)2-0-(CH2)2-O-CH2]-Pip -324 Me 3-[Me-(CH2)4-CONH-(CH2)2-0-CH2]-Pip -325 Me 3-[BocNH-(CH2)2-0-CH2]-Pip -326 Me 3-[NC-(CH2)2-CONH-(CH2)2-0-CH2]-Pip -327 Me 3-(H2N-CH2)-Pip -328 Me 3-[HO-(CH2)2-NH-CH2]-P¡p -329 Me 3-(BocNH-CH2)-Pip -330 Me 3-(MeNH-CH2)-P¡p -331 Me 3-[Me-(CH2)3-NH-CH2]-Pip - -332 Me 3-(Me2N-CH2)-Pip -333 Me 2-(MeO-CH2)-Mor - -334 Me 3-[Et2N-(CH2)2-0-CH2]-Pip - -335 Me 3-[Et2N-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip - -336 Me 3-[Et2N-(CH2)2-0-(CH2)3]-P¡p -337 Me 3- [Et2N-(CH2)3-0-CH2]-Pip -338 Me 3- [Et2N-(CH2)3-0-(CH2)2]-Pip -339 Me 3- [Et2N-(CH2)3-0-(CH2)3]-Pip -340 Me 3- [Et2N-(CH2)2-S-CH2]-Pip -341 Me 3- [Pirld-(CH2)2-0-CH2]-P¡p -342 Me 3- [Pirld-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip -343 Me 3- [Pirld-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -344 Me 3- [Pirld-(CH2)3-0-CH2]-P¡p -345 Me 3- [Pirld-(CH2)3-0-(CH2)2]-P¡p -346 Me 3- [P¡rld-(CH2)3-0-(CH2)3]-P¡p -347 Me 3- [Pirld-(CH2)2-S-CH2]-Pip -348 Me 3- [Mor-(CH2)2-0-CH2]-Pip -349 Me 3- [Mor-(CH2)2-O-(CH2)2]-Pip -350 Me 3- [Mor-(CH2)2-O-(CH2)3]-Pip -351 Me 3- [Mor-(CH2)3-0-CH2]-Pip -352 Me 3- [Mor-(CH2)3-O-(CH2)2]-Pip -353 Me 3- [Mor-(CH2)3-0-(CH2)3]-P¡p -354 Me 3- [Mor-(CH2)2-S-CH2]-Pip -355 Me 3- [P¡po-(CH2)2-0-CH2]-P¡p -356 Me 3- [P¡po-(CH2)2-0-(CH2)2]-P¡p -357 Me 3- [Pipo-(CH2)2-0-(CH2)3]-Pip -358 Me 3- [Pipo-(CH2)3-0-CH2]-P¡p -359 Me 3- [Pipo-(CH2)3-0-(CH2)2]-P¡p 1 -360 Me 3-[P¡po-(CH2)3-0-(CH2)3]-Pip 1 -361 Me 3-[Pipo-(CH2)2-S-CH2]-Pip 1 -362 Me 3-[(4-Me-Pipra)-(CH2)2-0-CH2]-Pip 1 -363 Me 3-[(4-Me~P¡pra)-(CH2)2-0-(CH2)2]-Pip 1 -364 Me 3-[(4-Me-P¡pra)-(CH2)2-0-(CH2)3]-P¡P 1 -365 Me 3-[(4-Me-P¡pra)-(CH2)3-0-CH2]-Pip 1 -366 Me 3-[(4-Me-Pipra)-(CH2)3-0-(CH2)2]-Pip 1 -367 Me 3-[(4-Me-Pipra)-(CH2)3-O-(CH2)3]-Pip 1 -368 Me 3-[(4-Me-P¡pra)-(CH2)2-S-CH2]-Pip 1 -369 Me 3-(Pirld-CO-CH2-0-CH2)-Pip 1 -370 Me 3-[P¡rld-CO-CH2-0-(CH2)2]-Pip 1 -371 Me 3-[Pirld-CO-CH2-0-(CH2)3]-Pip 1 -372 Me 3-(Mor-CO-CH2-O-CH2)-Pip 1 -373 Me 3-[Mor-CO-CH2-O-(CH2)2]-P¡P 1 -374 Me 3-[Mor-CO-CH2-O-(CH2)3]-Pip 1 · -375 Me 3-(Pipo-CO-CH2-0-CH2)-Pip 1 · -376 Me 3-[Pipo-CO-CH2-0-(CH2)2]-Pip 1 · -377 Me 3-[Pipo-CO-CH2-O-(CH2)3]-Pip 1 - -378 Me 3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH2-0-CH2]-P¡p 1 - -379 Me 3-[(4-Me-Pipra)-CH2-O-(CH2)2]-Pip 1 - -380 Me 3-[(4-Me-Pipra)-CH2-0-(CH2)3]-Pip CUADRO 2 Fórmula 6 Compuesto Número R1 Ra Rb 2-1 H H Me 2-2 H H Et 2-3 H H Pr 2-4 H H ¡Pr 2-5 H H Bu 2-6 H H ¡Bu 2-7 H H neoPn 2-8 H H cPn 2-9 H H cHx 2-10 H H cHep 2-11 H H Bn 2-12 H H Fet 2-13 H H Fen-(CH2)3 2-14 H H cHxCH2 -15 H H MeOCH2CH -16 H H EtOCH2CH2 -17 H Me Me -18 H Me Et -19 H Me Pr -20 H Me iPr -21 H Me Bu -22 H Me ¡Bu -23 H Me neoPn -24 H Me cPn -25 H Me cHx -26 H Me cHep -27 H Me Bn -28 H Me Fet -29 H Me Fen-(CH2)3 -30 H Me cHxCH2 -31 H Me MeOCH2CH -32 H Me EtOCH2CH2 -33 H Et Et -34 H Et Pr -35 H Et ¡Pr -36 H Et Bu -37 H Et iBu -38 H Et neoPn -39 H Et cPn -40 H Et cHx -41 H Et cHep -42 H Et Bn -43 H Et Fet -44 H Et Fen-(CH2)3 -45 H Et cHxCH2 -46 H Et MeOCH2CH2 -47 H Et EtOCH2CH2 -48 H Pr Pr -49 H Pr ¡Pr -50 H Pr Bu -51 H Pr iBu -52 H Pr neoPn -53 H Pr cPn -54 H Pr cHx -55 H Pr cHep -56 H Pr Bn -57 H Pr Fet -58 H Pr Fen-(CH2)3 -59 H Pr cHxCH2 -60 H Pr MeOCH2CH2 -61 H Pr EtOCH2CH2 -62 H eOCH2CH2iPr -63 H MeOCH2CH2Bu -64 H MeOCH2CH2iBu -65 H MeOCH2CH2neoPn -66 H eOCH2CH2cPn -67 H MeOCH2CH2cHx -68 H MeOCH2CH2cHep -69 H MeOCH2CH2Bn -70 H MeOCH2CH2Fet -71 H MeOCH2CH2Fen-(CH2)3 -72 H MeOCH2CH2cHxCH2 -73 H MeOCH2CH2 MeOCH2CH2 -74 H EtOCH2CH2 iPr -75 H EtOCH2CH2 Bu -76 H EtOCH2CH2 ¡Bu -77 H EtOCH2CH2 neoPn -78 H EtOCH2CH2 cPn -79 H EtOCH2CH2 cHx -80 H EtOCH2CH2 cHep -81 H EtOCH2CH2 Bn -82 H EtOCH2CH2 Fet -83 H EtOCH2CH2 Fen-(CH2)3 2-84 H EtOCH2CH2 cHxCH2 2-85 H EtOCH2CH2 EtOCH2CH2 2-86 Me H Me 2-87 Me H Et 2-88 Me H Pr 2-89 Me H iPr 2-90 Me H Bu 2-91 Me H ¡Bu 2-92 Me H neoPn 2-93 e H cPn 2-94 Me H cHx 2-95 Me H cHep 2-96 Me H Bn 2-97 Me H Fet 2-98 Me H Fen-(CH2)3 2-99 Me H cHxCH2 2-100 Me H MeOCH2CH2 2-101 Me H EtOCH2CH2 2-102 Me Me Me 2-103 Me Me Et 2-104 Me Me Pr 2-105 Me Me ¡Pr 2-106 Me Me Bu -107 Me Me ¡Bu -108 Me Me neoPn -109 Me Me cPn - 10 Me Me cHx -111 Me Me cHep -112 Me Me Bn -113 Me Me Fet -114 Me Me Fen-(CH2)3 -115 Me Me cHxCH2 -116 Me Me MeOCH2CH2 -117 Me Me EtOCH2CH2 -118 Me Et Et -119 Me Et Pr -120 Me Et ¡Pr -121 Me Et Bu -122 Me Et ¡Bu .-123 Me Et neoPn -124 Me Et cPn -125 Me Et cHx -126 Me Et cHep -127 Me Et Bn -128 Me Et Fet -129 Me Et Fen-(CH2)3 -' 130 Me Et cHxCH2 -" 131 Me Et MeOCH2CH2 -' 132 Me Et EtOCH2CH2 -' 133 Me Pr Pr -' 134 Me Pr ¡Pr -' 135 Me Pr Bu -' 136 Me Pr ¡Bu -' 137 Me Pr neoPn -' 138 Me Pr cPn -' 139 Me Pr cHx -- 140 Me Pr cHep -' 141 Me Pr Bn -' 142 Me Pr Fet -' 143 Me Pr Fen-(CH2)3 -' 144 Me Pr cHxCH2 -' 145 Me Pr MeOCH2CH2 -' 46 Me Pr EtOCH2CH2 -' 47 Me MeOCH2CH2 ¡Pr -' 48 Me MeOCH2CH2 Bu -1 49 Me MeOCH2CH2 iBu -1 50 Me MeOCH2CH2 neoPn -1 51 Me MeOCH2CH2 cPn -1 52 Me MeOCH2CH2 cHx - ¦153 Me MeOCH2CH2cHep - •154 Me MeOCH2CH2 .Bn - ¦155 Me MeOCH2CH5 ;Fet - -156 Me MeOCH2CH2 Fen-(CH2)3 - ¦157 Me MeOCH2CH2 .cHxCH2 - ¦158 Me MeOCH2CH2 MeOCH2CH2 - -159 Me EtOCH2CH2 ¡Pr - -160 Me EtOCH2CH2 Bu - ¦161 Me EtOCH2CH2 ¡Bu - ¦162 Me EtOCH2CH2 neoPn - -163 Me EtOCH2CH2 cPn - ¦164 Me EtOCH2CH2 cHx - •165 Me EtOCH2CH2 cHep - ¦166 Me EtOCH2CH2 Bn - •167 Me EtOCH2CH2 Fet - ¦168 Me EtOCH2CH2 Fen-(CH2)3 - •169 Me EtOCH2CH2 cHxCH2 - •170 Me EtOCH2CH2 EtOCH2CH2 1 CUADRO 3 Fórmula 7 Compuesto Número R1 n R3 R5 3-1 H 1 H H 3-2 H 1 H Me 3-3 H 1 H Et 3-4 H 1 H Pr 3-5 H 1 H iPr 3-6 H 1 H Bn 3-7 H H Bzhi -8 H 1 H PhCH=CHCH2 -9 H 1 H Fen -10 H 1 H 5-BzDioxo -1 H 1 H 6-BzDioxa -12 H 1 H 4-F-Fen -13 H H 3,4-diF-Fen -14 H 1 H 3-CI-4-F-Fen -15 H 1 H 2-CI-Fen -16 H 1 H 3-CI-Fen -17 H 1 H 4-CI-Fen -18 H 1 H 4-Br-Fen -19 H 1 H 3-N02-Fen -20 H 1 H 4-N02-Fen -21 H 1 H 4-CN-Fen -22 H 1 H 4-Ac-Fen -23 H 1 H 4-EtCO-Fen -24 H 1 H 4-(HOOC)-Fen -25 H 1 H 4-(MeOOC)-Fen -26 H 1 H 4-(EtOOC)-Fen -27 H 1 H 4-Me2N-Fen -28 H 1 H 4-(H2NCO)-Fen -29 H 1 H 4-( eNHCO)-Fen -30 H 1 H 4-(Me2NCO)-Fen -31 H 1 H 4-(Et2NCO)-Fen -32 H 1 H 2-Me-Fen -33 H 1 H 3-Me-Fen -34 H 1 H 4- e-Fen -35 H 1 H 4-Et-Fen -36 H 1 H 4-Pr-Fen 3-37 H 1 H 4-iPr-Fen 3-38 H 1 H 4-tBu-Fen 3-39 H 1 H 3,4-diMe-Fen 3-40 H 1 H 3-F-4-Me-Fen 3-41 H 1 H 4-F-3-Me-Fen 3-42 H 1 H 3-NO2-4-Me-Fen 3-43 H 1 H 3-CF3-Fen 3-44 H 1 H 4-CF3-Fen 3-45 H 1 H 2-MeO-Fen 3-46 H 1 H 3-MeO-Fen 3-47 H 1 H 4-MeO-Fen 3-48 H 1 H 3,4-diMeO-Fen 3-49 H 1 H 3,4,5-triMeO-Fen 3-50 H 1 H 4-EtO-Fen 3-51 H 1 H 4-PrO-Fen 3-52 H 1 H 4-iPrO-Fen 3-53 H 1 H 4-CF30-Fen 3-54 H 1 H 4-MeS-Fen 3-55 H 1 H 4-MeSO-Fen 3-56 H 1 H 4-MeS02-Fen 3-57 H 1 H 4-BnO-Fen 3-58 H 1 H 2-Oxaz 3-59 H 1 H 2-Taz 3-60 H 1 H 2-BzOxaz 3-61 H 1 H 2-BzTaz 3-62 H 1 H 2- Pi 3-63 H 1 H 3- Pi 3-64 H 1 H 4- Pi 3-65 H 1 H 5- Ac-2-Pi 3-66 H 1 H 5- e-2-Pi 3-67 H 1 H 6- MeO-3-P¡ 3-68 H 1 H 2,3,5,6-tetraF-4-Pi 3-69 H 1 H 2- Pim 3-70 H 1 H 4-Qunz 3-71 H 1 H 6-CI-3-Pidz 3-72 H 1 H Ac 3-73 H 1 H Fen-CO 3-74 H 1 H MeS02 3-75 H 1 H tBuO-CO 3-76 Me 1 H Fen 3-77 H 1 Me 3- Me-Fen 3-78 H 2 H H 3-79 H 2 H Me 3-80 H 2 H Et 3-81 H 2 H Pr 3-82 H 2 H iPr 3-83 H 2 H Bn 3-84 H 2 H Bzhi 3-85 H 2 H PhCH=CHCH2 3-86 H 2 H Fen 3-87 H 2 H 5- BzDioxo 3-88 H 2 H 6- BzDioxa 3-89 H 2 H 4-F-Fen 3-90 H 2 H 3,4-diF-Fen 3-91 H 2 H 3-CI-4-F-Fen 3-92 H 2 H 2- CI-Fen 3-93 H 2 H 3- CI-Fen 3-94 H 2 H 4- CI-Fen 3-95 H 2 H 4-Br-Fen 3-96 H 2 H 3- NO2-Fen 3-97 H 2 H 4- N02-Fen 3-98 H 2 H 4-CN-Fen 3-99 H 2 H 4-Ac-Fen 3-100 H 2 H 4-EtCO-Fen 3-101 H 2 H 4-(HOOC)-Fen 3-102 H 2 H 4-(MeOOC)-Fen 3-103 H 2 H 4-(EtOOC)-Fen 3-104 H 2 H 4-Me2N-Fen 3-105 H 2 H 4-(H2NCO)-Fen -106 H 4-(MeNHCO)-Fen -107 H 4-(Me2NCO)-Fen -108 H 4-(Et2NCO)-Fen -109 H 2- Me-Fen -110 H 3- Me-Fen -111 H 4- Me-Fen - 12 H 4-Et-Fen -113 H 4-Pr-Fen -114 H 4-iPr-Fen -115 H 4-tBu-Fen -116 H 3,4-diMe-Fen -117 H 3- F-4-Me-Fen -118 H 4- F-3-Me-Fen -119 H 3-NO2-4-Me-Fen -120 H 3- CF3-Fen -121 H 4- CF3-Fen -122 H 2- MeO-Fen -123 H 3- MeO-Fen -124 H 4- MeO-Fen -125 H 3,4-diMeO-Fen -126 H 3,4,5-triMeO-Fen -127 H 4-EtO-Fen -128 H 4-PrO-Fen 3-129 H 2 H 4-iPrO-Fen 3-130 H 2 H 4-CF3O-Fen 3-131 H 2 H 4-MeS-Fen 3-132 H 2 H 4-MeSO-Fen 3-133 H 2 H 4-MeSO2-Fen 3-134 H 2 H 4-BnO-Fen 3-135 H 2 H 2-Oxaz 3-136 H 2 H 2-Taz 3-137 H 2 H 2-BzOxaz 3-138 H 2 H 2-BzTaz 3-139 H 2 H 2- Pi 3-140 H 2 H 3- Pi 3-141 H 2 H 4- Pi 3-142 H 2 H 5- Ac-2-P¡ 3-143 H 2 H 5- Me-2-P¡ 3-144 H 2 H 6- MeO-3-P¡ 3-145 H 2 H 2,3,5,6-tetraF-4-Pi 3-146 H 2 H 2-Pim 3-147 H 2 H 4-Qunz 3-148 H 2 H 6-CI-3-Pidz 3-149 H 2 H Ac 3-150 H 2 H Fen-CO 3-151 H 2 H MeSQ2 3-152 H 2 H tBuO-CO 3-153 Me 2 H H 3-154 Me 2 H Me 3-155 Me 2 H Et 3-156 Me 2 H Pr 3-157 Me 2 H ¡Pr 3-158 Me 2 H Bn 3-159 Me 2 H Bzhi 3-160 Me 2 H PhCH=CHCH2 3-161 Me 2 H Fen 3-162 Me 2 H 5- BzDioxo 3-163 Me 2 H 6- BzDioxa 3-164 Me 2 H 4-F-Fen 3-165 Me 2 H 3,4-diF-Fen 3-166 Me 2 H 3-CI-4-F-Fen 3-167 Me 2 H 2- CI-Fen 3-168 Me 2 H 3- CI-Fen 3-169 Me 2 H 4- CI-Fen 3-170 Me 2 H 4-Br-Fen 3-171 Me 2 H 3- NO2-Fen 3-172 Me 2 H 4- N02-Fen 3-173 Me 2 H 4-CN-Fen 3-174 Me 2 H 4-Ac-Fen 3-175 Me 2 H 4-EtCO-Fen 3-176 Me 2 H 4-(HOOC)-Fen 3-177 Me 2 H 4-(MeOOC)-Fen 3-178 Me 2 H 4-(EtOOC)-Fen 3-179 Me 2 H 4-Me2N-Fen 3-180 Me 2 H 4-(H2NCO)-Fen 3-181 Me 2 H 4-(MeNHCO)-Fen 3-182 Me 2 H 4-(Me2NCO)-Fen 3-183 Me 2 H 4-(Et2NCO)-Fen 3-184 Me 2 H 2- Me-Fen 3-185 Me 2 H 3- Me-Fen 3-186 Me 2 H 4- Me-Fen 3-187 Me 2 H 4-Et-Fen 3-188 Me 2 H 4-Pr-Fen 3-189 Me 2 H 4-¡Pr-Fen 3-190 Me 2 H 4-tBu-Fen 3-191 Me 2 H 3,4-diMe-Fen 3-192 Me 2 H 3- F-4-Me-Fen 3-193 Me 2 H 4- F-3-Me-Fen 3-194 Me 2 H 3-N02-4-Me-Fen 3-195 Me 2 H 3- CF3-Fen 3-196 Me 2 H 4- CF3-Fen 3- 97 Me 2 H 2-MeO-Fen 3-198 Me 2 H 3- MeO-Fen 3-199 Me 2 H 4- MeO-Fen 3-200 Me 2 H 3,4-diMeO-Fen 3-201 Me 2 H 3,4,5-triMeO-Fen 3-202 Me 2 H 4-EtO-Fen 3-203 Me 2 H 4-PrO-Fen 3-204 Me 2 H 4-iPrO-Fen 3-205 Me 2 H 4-CF3O-Fen 3-206 Me 2 H 4-MeS-Fen 3-207 Me 2 H 4-MeSO-Fen 3-208 Me 2 H 4-MeS02-Fen 3-209 Me 2 H 4-BnO-Fen 3-210 Me 2 H 2-Oxaz 3-211 Me 2 H 2-Taz 3-212 Me 2 H 2-BzOxaz 3-213 Me 2 H 2-BzTaz 3-214 Me 2 H 2- Pi 3-215 Me 2 H 3- Pi 3-216 Me 2 H 4- P¡ 3-217 Me 2 H 5- Ac-2-Pi 3-218 Me 2 H 5- Me-2-P¡ 3-219 Me 2 H 6- MeO-3-P¡ 3-220 Me 2 H 2,3,5,6-tetraF-4-Pi 3-221 Me 2 H 2- Pim 3-222 Me 2 H 4- Qunz 3-223 Me 2 H 6-CI-3-Pidz 3-224 Me 2 H Ac 3-225 Me 2 H Fen-CO 3-226 Me 2 H MeS02 3-227 Me 2 H tBuO-CO 3-228 H 2 Me H 3-229 H 2 Me Me 3-230 H 2 Me Et 3-231 H 2 Me Pr 3-232 H 2 Me iPr 3-233 H 2 Me Bn 3-234 H 2 Me Bzhi 3-235 H 2 Me PhCH=CHCH2 3-236 H 2 Me Fen 3-237 H 2 Me 5- BzDioxo 3-238 H 2 Me 6- BzD¡oxa 3-239 H 2 Me 4-F-Fen 3-240 H 2 Me 3,4-diF-Fen 3-241 H 2 Me 3- CI-4-F-Fen 3-242 H 2 Me 2- CI-Fen 3-243 H 2 Me 3- CI-Fen -244 H 2 Me 4-CI-Fen -245 H 2 Me 4-Br-Fen -246 H 2 Me 3-NO2-Fen -247 H 2 Me 4-NO2-Fen -248 H 2 e 4-CN-Fen -249 H 2 Me 4-Ac-Fen -250 H 2 Me 4-EtCO-Fen -251 H 2 Me 4-(HOOC)-Fen -252 H 2 Me 4-(MeOOC)-Fen -253 H 2 Me 4-(EtOOC)-Fen -254 H 2 Me 4-Me2N-Fen -255 H 2 Me 4-(H2NCO)-Fen -256 H 2 Me 4-(MeNHCO)-Fen -257 H 2 e 4-(Me2NCO)-Fen -258 H 2 Me 4-(Et2NCO)-Fen -259 H 2 Me 2-Me-Fen -260 H 2 Me 3-Me-Fen -261 H 2 Me 4-Me-Fen -262 H 2 Me 4-Et-Fen -263 H 2 Me 4-Pr-Fen -264 H 2 Me 4-iPr-Fen -265 H 2 Me 4-tBu-Fen -266 H 2 e 3,4-di'Me-Fen 3-267 H 2 Me 3- F-4-Me-Fen 3-268 H 2 Me 4- F-3-Me-Fen 3-269 H 2 Me 3-N02-4-Me-Fen 3-270 H 2 Me 3- CF3-Fen 3-271 H 2 Me 4- CF3-Fen 3-272 H 2 Me 2- MeO-Fen 3-273 H 2 Me 3- MeO-Fen 3-274 H 2 Me 4- MeO-Fen 3-275 H 2 Me 3,4-diMeO-Fen 3-276 H 2 Me 3,4,5-triMeO-Fen 3-277 H 2 Me 4-EtO-Fen 3-278 H 2 Me 4-PrO-Fen 3-279 H 2 Me 4-iPrO-Fen 3-280 H 2 Me 4-CF3O-Fen 3-281 H 2 Me 4-MeS-Fen 3-282 H 2 Me 4-MeSO-Fen 3-283 H 2 Me 4-MeSO2-Fen 3-284 H 2 Me 4-BnO-Fen 3-285 H 2 Me 2-Oxaz 3-286 H 2 Me 2-Taz 3-287 H 2 Me 2-BzOxaz 3-288 H 2 Me 2-BzTaz 3-289 H 2 Me 2-Pi 3-290 H 2 Me 3- Pi 3-291 H 2 Me 4- P¡ 3-292 H 2 Me 5- Ac-2-P¡ 3-293 H 2 Me 5- Me-2-Pi 3-294 H 2 Me 6- MeO-3-Pi 3-295 H 2 Me 2,3,5,6-tetraF-4-P¡ 3-296 H 2 Me 2-Pim 3-297 H 2 Me 4- Qunz 3-298 H 2 Me 6-CI-3-Pidz 3-299 H 2 Me Ac 3-300 H 2 Me Fen-CO 3-301 H 2 Me MeS02 3-302 H 2 Me tBuO-CO 3-303 Me 2 Me H 3-304 Me 2 Me Me 3-305 Me 2 Me Et 3-306 Me 2 Me Pr 3-307 Me 2 Me ¡Pr 3-308 Me 2 Me Bn 3-309 Me 2 Me Bzhi 3-310 Me 2 Me PhCH=CHCH2 3-311 Me 2 Me Fen 3-312 Me 2 Me 5- BzDioxo 3-313 Me 2 ?? 6-BzD¡oxa 3-314 Me 2 Me 4-F-Fen 3-315 Me 2 Me 3,4-diF-Fen 3-316 Me 2 Me 3-CI-4-F-Fen 3-317 Me 2 Me 2- CI-Fen 3-318 Me 2 Me 3- CI-Fen 3-319 Me 2 Me 4- CI-Fen 3-320 Me 2 Me 4-Br-Fen 3-321 Me 2 Me 3- NO2-Fen 3-322 Me 2 Me 4- N02-Fen 3-323 Me 2 Me 4-CN-Fen 3-324 Me 2 Me 4-Ac-Fen 3-325 Me 2 Me 4-EtCO-Fen 3-326 Me 2 Me 4-(HOOC)-Fen 3-327 Me 2 Me 4-(MeOOC)-Fen 3-328 Me 2 Me 4-(EtOOC)-Fen 3-329 Me 2 Me 4-Me2N-Fen 3-330 Me 2 Me 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[Me(MeO)2C-(CH2)2]-Fen -1061 H 3- [Me(MeO)2C-(CH2)2]-Fen -1062 H 4- [(EtO)2CH]-Fen -1063 H 3- [(EtO)2CH]-Fen -1064 H 4- [(EtO)2CH-CH2]-Fen -1065 H 3- [(EtO)2CH-CH2]-Fen -1066 H 4- [(EtO)2CH-(CH2)2]-Fen -1067 H 3- [(EtO)2CH-(CH2)2]-Fen -1068 H 4- [Me(EtO)2C]-Fen -1069 H 3- [Me(EtO)2C]-Fen -1070 H 4- [Me(EtO)2C-CH2]-Fen -1071 H 3-[Me(EtO)2C-CH2]-Fen -1072 H 4-[Me(EtO)2C-(CH2)2]-Fen -1073 H 3- [Me(EtO)2C-(CH2)2]-Fen -1074 H 4- (2-Dioxo)-Fen -1075 H 3- (2-Dioxo)-Fen -1076 H 4- [(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1077 H 3- [(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1078 H 4- [(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1079 H 3- [(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1080 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)]-Fen -1081 H 3- [2-Me-(2-Dioxo)]-Fen -1082 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1083 H 3- [2-Me-(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1084 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1085 H 3- [2-Me-(2-DioxoHCH2)2]-Fen -1086 H 4- (2-Dioxa)-Fen -1087 H 3- (2-Dioxa)-Fen -1088 H 4- [(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1089 H 3- [(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1090 H 4- [(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1091 H 3- [(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1092 H 4- [2-Me-(2-Dioxa)]-Fen -1093 H 3- [2-Me-(2-Dioxa)]-Fen -1094 H 4- [2-Me-(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1095 H 2 H 3-[2-Me-(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1096 H 2 H 4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1097 H 2 H 3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1098 H 2 H 2-Me-1-oxo-5-llndn -1099 H 2 H 6-BzOxaz -1100 H 2 H 4-(HO-N=)-7-Cr -1101 H 2 H 3-Me-6-Bzlox -1102 H 2 H 2-Me-6-BzOxaz -1103 H 2 H 2-Me-5-BzOxaz -1104 H 2 H 2,3-dihidro-5-BzFur -1105 H 2 H 6-Qui -1106 H 2 H 6-lqui -1107 H 2 H 3-(HO-N=)-2,3-dihidro-6-BzFur -1108 H 2 H 2-Me-6-BzTaz -1109 H 2 H 5-lnd -1110 H 2 H 4-Ac-2-Taz -1111 H 2 H 5-Ac-2-T¡ -1112 H 2 H 5-Ac-2-Fur -1113 H 2 H 5-Me2NCO-2-Pi -1114 H 2 H 5-(Me2NCO-CH2)-2-Pi -1115 H 2 H 5-[Me2NCO-(CH2)2]-2-Pi -1446 — H —2 H 4-Me2NCO-2-Taz -1117 H 2 H 5-Me2NCO-2-Taz -1118 H 4- (Me2NCO-CH2)-2-Taz -1119 H 5- (Me2NCO-CH2)-2-Taz -1120 H 2-Tazn -1121 H 2- Oxazn -1122 H 4-(MeO-CH2)-Fen -1123 H 3- (MeO-CH2)-Fen - 24 H 4- [MeO-(CH2)2]-Fen -1 25 H 3- [MeO-(CH2)2]-Fen -1126 H 4- [MeO-(CH2)3]-Fen -1127 H 3- [MeO-(CH2)3]-Fen -1128 H 4- (EtO-CH2)-Fen -1129 H 3- (EtO-CH2)-Fen -1130 H 4- [EtO-(CH2)2]-Fen -1131 H 3- [EtO-(CH2)2]-Fen -1132 H 4- [EtO-(CH2)3]-Fen -1133 H 3- [EtO-(CH2)3]-Fen -1134 H 4- cPrO-Fen -1 35 H 3- cPrO-Fen -1136 H 4- (cPrO-CH2)-Fen -1137 H 3- (cPrO-CH2)-Fen -1138 H 4- [cPrO-(CH2)2]-Fen -1139 H 3- [cPrO-(CH2)2]-Fen -1140 H 4- [cPrO-(CH2)3]-Fen -1141 Me 2 H 3-[cPrO-(CH2)3]-Fen -1 42 Me 2 H 4-CHF20-Fen -1143 Me 2 H 3-CHF2O-Fen -1144 Me 2 H 4-(CHF2O-CH2)-Fen -1145 Me 2 H 3-(CHF20-CH2)-Fen -1146 Me 2 H 4-[CHF20-(CH2)2]-Fen -1147 Me 2 H 3-[CHF20-(CH2)2]-Fen -1148 Me 2 H 4-[CHF2O-(CH2)3]~Fen -1149 Me 2 H 3-[CHF20-(CH2)3]-Fen -1150 Me 2 H 3-(H2NCO)-Fen -1151 Me 2 H 4-(H2NCO-CH2)-Fen - 52 Me 2 H 3-(H2NCO-CH2)-Fen -1153 Me 2 H 4-[H2NCO-(CH2)2]-Fen -1 54 Me 2 H 3-[H2NCO-(CH2)2]-Fen -1 55 Me 2 H 3-(MeNHCO)-Fen -1156 Me 2 H 4-(MeNHCO-CH2)-Fen -1157 Me 2 H 3-(MeNHCO-CH2)-Fen - 58 Me 2 H 4-[MeNHCO-(CH2)2]-Fen -1159 Me 2 H 3-[MeNHCO-(CH2)2]-Fen -1160 Me 2 H 4-(iPrNHCO)-Fen -1161 Me 2 H 3-(¡PrNHCO)-Fen -1 62 Me 2 H 4-(¡PrNHCO-CH2)-Fen -1163 Me 2 H 3-(iPrNHCO-CH2)-Fen -1164 Me 2 H 4- [iPrNHCO-(CH2)2]-Fen -1 65 Me 2 H 3- [iPrNHCO-(CH2)2]-Fen -1166 Me 2 H 4- (EtNMeCO)-Fen -1167 Me 2 H 3- (EtNMeCO)-Fen -1168 Me 2 H 4- (EtNMeCO-CH2)-Fen -1 69 Me 2 H 3- (EtNMeCO-CH2)-Fen -1170 Me 2 H 4- [EtNMeCO-(CH2)2]-Fen -1171 Me 2 H 3- [EtNMeCO-(CH2)2]-Fen -1172 Me 2 H 3- (Me2NCO)-Fen - 173 Me 2 H 4- (Me2NCO-CH2)-Fen -1174 Me 2 H 3- (Me2NCO-CH2)-Fen -1175 Me 2 H 4- [Me2NCO-(CH2)2]-Fen -1176 Me 2 H 3- [Me2NCO-(CH2)2]-Fen -1177 Me 2 H 3- (Et2NCO)-Fen -1178 Me 2 H 4- (Et2NCO-CH2)-Fen -1179 Me 2 H 3- (Et2NCO-CH2)-Fen -1180 Me 2 H 4- [Et2NCO-(CH2)2]-Fen -1181 Me 2 H 3- [Et2NCO-(CH2)2]-Fen -1182 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO]-Fen -1 83 Me 2 H 3- [(MeO)NMeCOJ-Fen -1184 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO-CH2]-Fen -1185 Me 2 H 3- [(MeO)NMeCO-CH2]-Fen -1186 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO-(CH2)2]-Fen -1187 Me 2 H 3- [(MeO)NMeCO-(CH2)2]-Fen -1188 Me 2 H 4- (Aze-CO)-Fen - 89 Me 2 H 3- (Aze-CO)-Fen -1190 Me 2 H 4- (Aze-CO-CH2)-Fen -1191 Me 2 H 3- (Aze-CO-CH2)-Fen -1192 Me 2 H 4- [Áze-CO-(CH2)2]-Fen -1193 Me 2 H 3- [Aze-CO-(CH2)2]-Fen - 94 Me 2 H 4- [(3-HO-1-Aze)-CO]-Fen -1195 Me 2 H 3- [(3-HO-1-Aze)-CO]-Fen -1196 Me 2 H 4- [(3-HO-Aze)-CO-CH2]-Fen -1197 Me 2 H 3- [(3-HO-Aze)-CO-CH2]-Fen -1198 Me 2 H 4- [(3-HO-Aze)-CO-(CH2)2]-Fen -1199 Me 2 H 3- [(3-HO-Aze)-CO-(CH2)2]-Fen -1200 Me 2 H 4- (Pirld-CO)-Fen -1201 Me 2 H 3- (Pirld-CO)-Fen -1202 Me 2 H 4- (Pirld-CO-CH2)-Fen -1203 Me 2 H 3- (Pirld-CO-CH2)-Fen -1204 Me 2 H 4- [Pirld-CO-(CH2)2]-Fen -1205 Me 2 H 3- [Pirld-CO-(CH2)2]-Fen -1206 Me 2 H 4- (Pipo-CO)-Fen -1207 Me 2 H 3- (Pipo-CO)-Fen -1208 Me 2 H 4- (Pipo-CO-CH2)-Fen -1209 Me 2 H 3- (Pipo-CO-CH2)-Fen 1 -1210 Me 2 H 4-[Pipo-CO-(CH2)2]-Fen -1211 Me 2 H 3-[Pipo-CO-(CH2)2]-Fen -1212 Me 2 H 4-[(4-Me-Pipra)-CO]-Fen -1213 Me 2 H 3-[(4-Me-P¡pra)-CO]-Fen -1214 Me 2 H 4-[(4-Me-P¡pra)-CO-CH2]-Fen -1215 Me 2 H 3-[(4-Me-Pipra)-CO-CH2]-Fen -1216 Me 2 H 4-[(4-Me-Pipra)-CO-(CH2)2]-Fen -1217 Me 2 H 3-[(4-Me-P¡pra)-CO-(CH2)2]-Fen -1218 Me 2 H 4-(Mor-CO)-Fen -1219 Me 2 H 3-(Mor-CO)-Fen -1220 Me 2 H 4-(Mor-CO-CH2)-Fen -1221 Me 2 H 3-(Mor-CO-CH2)-Fen -1222 Me 2 H 4-[Mor-CO-(CH2)2]-Fen -1223 Me 2 H 3-[Mor-CO-(CH2)2]-Fen -1224 Me 2 H 3-Me2N-Fen -1225 Me 2 H 4-(Me2N-CH2)-Fen -1226 Me 2 H 3-(Me2N-CH2)-Fen -1227 Me 2 H 4-[Me2N-(CH2)2]-Fen -1228 Me 2 H 3-[Me2N-(CH2)2]-Fen -1229 Me 2 H 4-[Me2N-(CH2)3]-Fen -1230 Me 2 H 3-[Me2N-(CH2)3]-Fen -1231 Me 2 H 4-Mor-Fen -1232 Me 2 H 3-Mor-Fen -1233 H 4-(Mor-CH2)-Fen -1234 H 3- (Mor-CH2)-Fen -1235 H 4- [Mor-(CH2)2]-Feri -1236 H 3- [Mor-(CH2)2]-Fen -1237 H 4- [Mor-(CH2)3]-Fen -1238 H 3- [Mor-(CH2)3]-Fen -1239 H 4- Pipo-Fen -1240 H 3- Pipo-Fen -1241 H 4- (Pipo-CH2)-Fen -1242 H 3- (Pipo-CH2)-Fen -1243 H 4- [Pipo-(CH2)2]-Fen -1244 H 3- [Pipo-(CH2)2]-Fen -1245 H 4- [Pipo-(CH2)3]-Fen -1246 H 3- [Pipo-(CH2)3]-Fen -1247 H 4- HO-Fen -1248 H 3- HO-Fen -1249 H 4- (HO-CH2)-Fen -1250 H 3- (HO-CH2)-Fen -1251 H 4- [HO-(CH2)2]-Fen -1252 H 3- [HO-(CH2)2]-Fen -1253 H 4- [HO-(CH2)3]-Fen -1254 H 3- [HO-(CH2)3]-Fen -1255 H 4- [MeCH(OH)]-Fen -1256 H 3- [MeCH(OH)]-Fen -1257 H 4- [MeCH(OH)-CH2]-Fen -1258 H 3- [MeCH(OH)-CH2]-Fen -1259 H 4- [MeCH(OH)-(CH2)2]-Fen -1260 H 3-[MeCH(OH)-(CH2)2]-Fen -1261 H 3- CN-Fen -1262 H 4- (CN-CH2)-Fen -1263 H 3- (CN-CH2)-Fen -1264 H 4- [CN-(CH2)2]-Fen -1265 H 3-[CN-(CH2)2]-Fen -1266 H 3- Ac-Fen -1267 H 4- (Ac-CH2)-Fen -1268 H 3- (Ac-CH2)-Fen -1269 H 4- [Ac-(CH2)2]-Fen -1270 H 3- [Ac-(CH2)2]-Fen -1271 H 4- (CF3CO)-Fen -1272 H 4-(EtCO)-Fen -1273 H 3- (EtCO)-Fen -1274 H 4- (EtCO-CH2)-Fen -1275 H 3- (EtCO-CH2)-Fen -1276 H 4- [EtCO-(CH2)2]-Fen -1277 H 3- [EtCO-(CH2)2]-Fen -1278 H 4- (iPrCO)-Fen -1279 H 4-(cBuCO)-Fen -1280 H 4-(cPrCO)-Fen -1281 H 4-(Fen-CO)-Fen -1282 H 4-Ac-3-MeO-Fen -1283 H 4-Ac-3-OH-Fen -1284 H 4-Ac-3-CI-Fen -1285 H 4-[CH3C(=N-OH)]-Fen -1286 H 3- [CH3C(=N-OH)]-Fen -1287 H 4- [CH3C(=N-OH)-CH2]-Fen -1288 H 3- [CH3C(=N-OH)-CH2]-Fen -1289 H 4- [CH3C(=N-OH)-(CH2)2]-Fen -1290 H 3- [CH3C(=N-OH)-(CH2)2]-Fen -1291 H 4- [CH3C(=N-OMe)]-Fen -1292 H 3- [CH3C(=N-OMe)]-Fen -1293 H 4- [CH3C(=N-O e)-CH2]-Fen -1294 H 3- [CH3C(=N-OMe)-CH2]-Fen -1295 H 4- [CH3C(=N-OMe)-(CH2)2]-Fen -1296 H 3- [CH3C(=N-OMe)-(CH2)2]-Fen -1297 H 4- (Me2NSO2)-Fen -1298 H 4-[(MeO)2CH]-Fen -1299 H 3- [(MeO)2CH]-Fen -1300 H 4- [(MeO)2CH-CH2]-Fen -1301 H 3-[(MeO)2CH-CH2]-Fen -1302 Me 2 H 4- [(MeO)2CH-(CH2)2]-Fen -1303 Me 2 H 3- [(MeO)2CH-(CH2)2]-Fen -1304 Me 2 H 4- [Me(MeO)2C]-Fen -1305 Me 2 H 3- [Me(MeO)2C]-Fen -1306 Me 2 H 4- [Me(MeO)2C-CH2]-Fen -1307 Me 2 H 3- [Me(MeO)2C-CH2]-Fen -1308 Me 2 H 4- [Me(MeO)2C-(CH2)2]-Fen -1309 Me 2 H 3- [Me(MeO)2C-(CH2)2]-Fen -1310 Me 2 H 4- [(EtO)2CH]-Fen -131 Me 2 H 3- [(EtO)2CH]-Fen -1312 Me 2 H 4- [(EtO)2CH-CH2]-Fen -1313 Me 2 H 3- [(EtO)2CH-CH2]-Fen -1314 Me 2 H 4- [(EtO)2CH-(CH2)2]-Fen -1315 Me 2 H 3- [(EtO)2CH-(CH2)2]-Fen -1316 Me 2 H 4- [Me(EtO)2C]-Fen -1317 Me 2 H 3- [Me(EtO)2C]-Fen -1318 Me 2 H 4- [Me(EtO)2C-CH2]-Fen -1319 Me 2 H 3- [Me(EtO)2C-CH2]-Fen -1320 Me 2 H 4- [Me(EtO)2C-(CH2)2]-Fen -1321 Me 2 H 3- [Me(EtO)2C-(CH2)2]-Fen -1322 Me 2 H 4- (2-D¡oxo)-Fen -1323 Me 2 H 3- (2-Dioxo)-Fen -1324 Me 2 H 4- [(2-D¡oxo)-CH2]-Fen -1325 H 3- [(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1326 H 4- [(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1327 H 3- [(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1328 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)]-Fen - 329 H 3- [2-Me-(2-Dioxo)]-Fen -1330 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1331 H 3- [2-Me-(2-Dioxo)-CH2]-Fen -1332 H 4- [2-Me-(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1333 H 3- [2-Me-(2-Dioxo)-(CH2)2]-Fen -1334 H 4- (2-Dioxa)-Fen -1335 H 3- (2-Dioxa)-Fen -1336 H 4- [(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1337 H 3- [(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1338 H 4- [(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1339 H 3- [(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1340 H 4- [2-Me-(2-Dioxa)]-Fen -1341 H 3- [2-Me-(2-Dioxa)]-Fen -1342 H 4- [2-Me-(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1343 H 3- [2-Me-(2-Dioxa)-CH2]-Fen -1344 H 4- [2-Me-(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1345 H 3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH2)2]-Fen -1346 H 2-Me-1-oxo-5-llndn -1347 H 6-BzOxaz 3-1348 Me 2 H 4-(HO-N=)-7-Cr 3-1349 Me 2 H 3-Me-6-Bzlox 3-1350 Me 2 H 2-Me-6-BzOxaz 3-1351 Me 2 H 2-Me-5-BzOxaz 3-1352 Me 2 H 2,3-dihidro-5-BzFur 3-1353 Me 2 H 6-Qui 3-1354 Me 2 H 6-lqui 3-1355 Me 2 H 3-(HO-N=)-2,3-dihidro-6-BzFur 3-1356 Me 2 H 2-Me-6-BzTaz 3-1357 Me 2 H 5-lnd 3-1358 Me 2 H 4-Ac-2-Taz 3-1359 Me 2 H 5-Ac-2-T¡ 3-1360 Me 2 H 5-Ac-2-Fur 3-1361 Me 2 H 5-Me2NCO-2-P¡ 3-1362 Me 2 H 5-(Me2NCO-CH2)-2-Pi 3-1363 Me 2 H 5-[Me2NCO-(CH2)2]-2-Pi 3-1364 Me 2 H 4-Me2NCO-2-Taz 3-1365 Me 2 H 5-Me2NCO-2-Taz 3-1366 Me 2 H 4-(Me2NCO-CH2)-2-Taz 3-1367 Me 2 H 5-(Me2NCO-CH2)-2-Taz 3-1368 Me 2 H 2-Tazn 3-1369 Me 2 H 2-Oxazn Los compuestos que son prefeidos en el cuadro 1 a cuadro 3 anteriores para compuestos de ejemplo son los compuestos de ejemplo designados como números 1-7, 1-16, 1-17, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-27, 1-28, 1-29, 1-36, 1-39, 1-40, 1-44, 1-68, 1-95, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-105, 1-109, 1-112, 1-115, 1-118, 1-123, 1-133, 1-139, 1-140, 1-141, 1-143, 1-144, 1-146, 1-149, 1-152, 1-155, 1-156, 1-157, 1-164, 1-173, 1-181, 1-182, 1-183, 1-190, 1-229, 2-33, 2-102, 3-22, 3-30, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-110, 3-111, 3-112, 3-116, 3-117, 3-123, 3-124, 3-125, 3-127, 3-131, 3-132, 3-136, 3-138, 3-139, 3-140, 3-142, 3-143, 3-161, 3-182, 3-429, 3-430, 3-431, 3-432, 3-876, 3-886, 3-894, 3-912, 3-918, 3-924, 3-925, 3-927, 3-934, 3-940, 3-946, 3-952, 3-970, 3-979, 3-1003, 3-1004, 3-1005, 3-1007, 3-1018, 3-1019, 3-1023, 3-1030, 3-1031, 3-1032, 3-1034, 3-1035, 3-1037, 3-1043, 3-1082, 3-1098, 3-1099, 3-1100, 3- 01, 3-1102, 3-1103, 3-1104, 3-1105, 3-1107, 3-1108, 3-1109, 3-1110, 3-1111, 3-1112, 3-1113, 3-1116, 3-1117, 3-1118 y 3-1120, y los compuestos más preferidos son los compuestos de ejemplo designados como números 1-17, 1-21, 1-22, 1-28, 1-29, 1-68, 1-99, 1-101, 1-102, 1-105, 1-109, 1-112, 1-115, 1-123, 1-143, 1-144, 1-146, 1-152, 1-155, 1-157, 1-164, 1-229, 3-30, 3-86, 3-87, 3-88, 3-99, 3-100, 3-104, 3-106, 3-107, 3-111, 3-116, 3-124, 3-127, 3-136, 3-142, 3-143, 3-161, 3-182, 3-429, 3-430, 3-876, 3-924, 3-925, 3-927, 3-934, 3-940, 3-952, 3-970, 3-979, 3-1003, 3-1004, 3-1005, 3-1007, 3-1018, 3-1019, 3-1031, 3-1034, 3-1035, 3-1037, 3-1043, 3-1082, 3-1098, 3-1099, 3-1100, 3-1101, 3-1102, 3-1104, 3-1110, 3-1111, 3-1113, 3- 16 y 3- 1 7.
De éstos, los compuestos particularmente preferidos son 3-amino-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-21 ), 3-amino-4-[(3S)-3-(metoximet!l)piperidin-1-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-68), 3-amino-4-{3-[3-(2-hidroxietoxi)propilo]piperidin-1-¡l}tieno[2,3-b]p¡r¡din-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 1-101 ), clorhidrato de 3-am¡no-4-{(3S)-[(2-metox¡etoxi)metil]piperid¡n-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-112), 3-am¡no-4-{(3S)-3-[(3-metoxipropox¡)met¡l]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]p¡ridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-115), 3-amino-4-(3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}piperidin-1-¡l)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-155), 3- amino-4-(3-{3-[2-(dimet¡lamino)-2-oxoetoxi]propilo}piper¡din-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 1-157), 4- [4-(4-acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminot¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-99), 3-amino-4-[4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-100), 3-amino-4-{4-[4-(dimet¡lamino)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-104), 3-amino-4-(4-{4-[(dimet¡lamino)carbonil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-107), 4-[4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-¡l]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-142), 3-amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1 ,4-d¡azepan-1-¡l)-6-metilt¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-182), 3-amino-4-{4-[4-(2-metoxietil)fenil]- ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-876), 3-amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-¡l)tieno[2,3-b]pir¡d¡n-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-925), 3-amino-4-(4-{4-[3-(dimetilamino)-2-oxopropilo]fenil}-1 ,4-d¡azepan-1-il)t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-927), 3-amino-4-{4-[4-(azetidin-1-¡lcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-¡l}tieno[2,3-b]pir¡d¡n-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 3-940), 3-am¡no-4-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]p¡ridin-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 3-970), 3-amino-4-(4-{4-[2-(d¡metilamino)et¡l]fenil}-1 ,4-diazepan- -il)tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-979), 3-amino-4-{4-[4-(2-hidrox¡etil)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1-¡l}t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1003), 3-amino-4-{4-[3-(2-hidroxietil)fen¡l]- ,4-diazepan-1 -il}t¡eno[2, 3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1004), 3-amino-4-{4-[4-(3-hidroxipropilo)fenil]- ,4-d¡azepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3- 005), 3-amino-4-{4-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3- b]pir¡din-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1007), 3-am¡no-4-{4-[4-(2-oxopropilo)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1019), 3-amino-4-(4-{4-[( E)-N-hidroxiethaneimidoil]fenil}-1 ,4-diazepan- 1-¡l)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1037), 3-amino-4-(4-{4-[(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-¡l)tieno[2,3-b]p¡rid¡n-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 3-1082), 3-amino-4-[4-(2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-iso¡ndol-5-il)-1 ,4-d¡azepan-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 3-1098), 3-amino-4-[4-(1 ,3-benzoxazol-6-¡l)-1 ,4-diazepan-1-¡l]t¡eno[2,3-b]p¡ridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3- 099), 3- am¡no-4-{4-[(4E)-4-(hidrox¡imino)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-7-il]-1 ,4-diazepan-1-¡l}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxam¡da (compuesto de ejemplo No. 3-1100), 4- [4-(4-acet¡l-1 ,3-t¡azol-2-il)-1 ,4-d¡azepan-1-¡l]-3-aminot¡eno[2,3-b]pir¡din-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1110), 4-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminotieno[2,3-b]pir¡d¡n-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3-1111 ), y 3-am¡no-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-tiazol-2-il}-1 ,4-d¡azepan-1-¡l)t¡eno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto de ejemplo No. 3- 1116) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
Modalidades de la invención Los compuestos que tienen una fórmula general (I) de la presente invención se pueden producir mediante los procedimientos mencionados a continuación.
Procedimiento A El compuesto en donde R es un átomo de hidrógeno; R2 grupo RaNH-, Ra(Rb)N- o en la fórmula general (I) se puede producir de conformidad con el procedimiento A. [en donde R2' representa un grupo RaNH-, Ra(Rb)N- o en la definición de R2, R7 representa metilo o etilo, R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo de C C6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, particularmente preferiblemente metilo) o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan a grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno (preferiblemente pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo), y R10 y R11 independientemente representan un grupo alquilo de Ci-C6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, particularmente preferiblemente metilo), y X representa un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo, particularmente preferiblemente un átomo de cloro)]. El paso 1 es un paso para hacer reaccionar el compuesto (1 ) y el compuesto de amina (2) en un solvente inerte para producir el compuesto (3), y se puede llevar a cabo siguiendo un método descrito en J. Org. Chem, (1962) 27, 2433-2439. El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o ,2-dimetoxietano; una amida tal como N,N-d¡metilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clore-benceno, o-diclorobenceno, m-diclorobenceno, fluorobenceno, triclorometilbenceno o trifluorometilo benceno, y preferiblemente es metanol, etanol o N,N-d¡metilformamida. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usado, pero es usualmente de 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de 30 minutos a 96 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. El depósito obtenido al filtrar el líquido de reacción o el residuo obtenido al evaporar el solvente después de que termina la reacción se puede usar en el siguiente paso (paso 2) sin ser particularmente purificado. Además, la solución de reacción se puede usar como tal en el siguiente paso cuando se usa una amida como solvente inerte. El paso 2 es un paso para hacer reaccionar el compuesto (3) y dialquilacetal de N,N-dialquilformamida (4) en un solvente inerte para producir un derivado de amidina (5). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-d¡met¡lacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o un hidrocarburo halogenado tal corno cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o-diclorobenceno, m-diclorobenceno, fluorobenceno, triclorometilbenceno o trifluorometilbenceno, y preferiblemente es etanol o N,N-dimetilformamida. La cantidad de dialquiacetal de ?,?-dialquilformamida (4) usada para la reacción es preferiblemente 1 a 2 equivalentes por un equivalente de compuesto (3). La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y preferiblemente es temperatura ambiente. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de 30 minutos a 96 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. El depósito obtenido al filtrar el líquido de reacción o el residuo obtenido al evaporar el solvente después de que termina la reacción se puede usar en el siguiente paso (paso 3) sin ser particularmente purificado. Además, la solución de reacción se puede usar como tal en el siguiente paso cuando se usa una amida como solvente inerte. El paso 3 es un paso para tratar un derivado de amidina (5) en un solvente Inerte para producir derivados de tiopiridona (6). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra h id rotura no, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; una amida tal como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o-diclorobenceno, m-diclorobenceno, fluorobenceno, triclorometilbenceno o trifluorometilo benceno, preferiblemente es etanol o ?,?-dimetilformamida, y particularmente preferiblemente es N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 50°C a 120°C. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de 10 minutos a seis horas, preferiblemente de 10 minutos a dos horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional (extracción, cromatografía en columna, filtración y concentración) según se requiera. Además, la solución de reacción se puede usar como tal en el siguiente paso (paso 4) cuando se usa una amida como solvente inerte. El paso 4 es un paso para hacer reaccionar derivado de tiopiridona (6) y a-halogenoacetamida (7) en presencia de una base en un solvente inerte para producir derivados de tienopiridina (la). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; o una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetam¡da, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida, y preferiblemente es etanol o N,N-dimetilformamida. La base que se ha de usar es, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU); un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; o una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, y preferiblemente es 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), etóxido de sodio o una solución acuosa de hidróxido de sodio. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o base usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, base o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de 10 minutos a seis horas, preferiblemente de 30 minutos a dos horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener añadiendo agua a la mezcla de reacción y filtrando el compuesto objetivo separado; o después neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como etilo acetato o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 5 es un paso para hacer reaccionar el compuesto (3) y dialquílacetal de N,N-dialquilformam¡da (4) en un solvente inerte para producir un derivado de amidina (8). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, o-diclorobenceno, m-diclorobenceno, fluorobenceno, triclorometilbenceno o trifluorometilo benceno, preferiblemente es un hidrocarburo aromático, y particularmente preferiblemente es tolueno. La cantidad de dialquilacetal de N,N-dialquilformam¡da (4) usada para la reacción es preferiblemente 2 a 3 equivalentes por un equivalente de compuesto (3). La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de tres minutos a seis horas, preferiblemente de tres minutos a dos horas. El residuo obtenido al evaporar el solvente bajo presión reducida después de que termina la reacción se puede usar en el siguiente paso (paso 6) sin ser particularmente purificado. El paso 6 es un paso para tratar un derivado de amidina (8) con una solución acuosa alcalina para producir derivados de tiopiridona (6). La solución acuosa alcalina que se ha de usar es, por ejemplo, una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio) y preferiblemente una solución acuosa de hidróxido de sodio. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de 10 minutos a dos horas, preferiblemente de 30 minutos a una hora. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional (extracción, cromatografía en columna, filtración y concentración) según se requiera.
Procedimiento B El compuesto en donde R1 es un grupo alquilo de C C6 grupo RaNH-, Ra(Rb)N- o en la fórmula general (I) se puede producir de conformidad con procedimiento B. (en donde R2', R8, R9, R 0, R11 y X representan lo mismo que antes, y R ' representa un grupo alquilo de C C6 en la definición de R1, y Y representa CONH2 o CN.) El paso 7 es un paso para hacer reaccionar el compuesto (9) y el compuesto de amina (2) en un solvente inerte para producir el compuesto (10), y se puede llevar a cabo siguiendo un método similar al descrito en el paso 1. El paso 8 es un paso para hacer reaccionar un compuesto (10) en el cual Y es CONH2 y dialquilacetal de (N-N-dialquil)alquilamida (1 1 ) en un solvente inerte para producir derivado de piridona (12), y se puede llevar a cabo siguiendo un método descrito en Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.) 25, (1991 ), 623-628. El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida, y preferiblemente es una amida y particularmente preferiblemente es ?,?-dimetilformamida. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 50°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a cinco horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como etilo acetato o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 9 es un paso para halogenar el derivado de piridona (12) en presencia de una base con un agente halogenante para producir derivado de cloropiridina (13). Cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, y preferiblemente tolueno o dioxano, se usa como solvente. La base que se ha de usar puede ser, por ejemplo, una amina orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiloetilamina, N- metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, ?,?-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), y particularmente preferiblemente ?,?-dimetilanilina. El agente halogenante que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un cloruro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o oxicloruro de fósforo; o cloruro de tionilo, y preferiblemente es pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente, base o agente halogenante, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y preferiblemente es 50°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, base, agente halogenante o temperatura de reacción, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a ocho horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 10 es un paso para hacer reaccionar el derivado de cloropiridina (13) y 2-mercaptoacetamida (14) en presencia de una base en un solvente inerte para producir derivado de tienopiridina (Ib). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; o una amida tal como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metil-2-pirroIidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida, preferiblemente es un alcohol o una amida y muy preferiblemente es etanol o N,N-dimetilformam¡da. La base que se ha de usar es, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; o una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, y preferiblemente es etóxido de sodio o una solución acuosa de hidróxido de sodio. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o base usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, base o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a dos horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Además, 2-mercaptoacetamida (14) también se puede generar en el sistema de reacción usando 2-(acetiltio)acetamida. El paso 11 es un paso para hacer reaccionar un compuesto (10) en el cual Y es CN y dialquilacetal de (N,N-dialquil)alquilamida (11 ) en un solvente inerte para producir derivado de enamina (15). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforathamida, preferiblemente es un alcohol o un hidrocarburo aromático, y particularmente preferiblemente es etanol, tolueno o xileno. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 100°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a ocho horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de conformidad con un método convencional según se requiera de la mezcla de reacción. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 12 es un paso para tratar derivado de enamina (15) con un ácido para producir piridona (12). El ácido que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético o polifosfórico; o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, y preferiblemente es ácido acético o ácido polifosfórico. Cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, el solvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; un alcohol tal como metanol o etanol; o agua o un solvente mixto de agua y un solvente antes mencionado, y particularmente preferiblemente es agua. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o ácido usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 50°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, ácido o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a ocho horas. El paso 12B es un paso para hacer reaccionar un agente haiogenante y derivado de enamina (15) para producir el derivado de cloropiridina (13). Cuando la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; o un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol se puede usar como solvente, y preferiblemente se usa metanol o etanol. El agente haiogenante que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un cloruro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo; un cloruro de sulfona tal como cloruro de tionilo; un clorosilano tal como cloruro de trimetilsilano, cloruro de t-butildimetilsilano; un cloruro ácido tal como cloruro de oxalilo; o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, y preferiblemente es cloruro de tionilo, cloruro de trimetilsilano o cloruro de oxalilo. Sin embargo, un derivado de bromopiridina se obtiene cuando se usa ácido bromhídrico. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o agente haiogenante, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y preferiblemente es temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solventé o agente halogenante, pero es usualmente de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a dos horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 13 es un paso para hacer reaccionar derivado de cloropiridina (13) y tiourea o sulfuro de sodio (preferiblemente tiourea) en un solvente inerte para producir derivado de tiopiridona (16). El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; o una mezcla de solventes antes mencionados, preferiblemente es un alcohol, un hidrocarburo aromático o una mezcla de un alcohol e hidrocarburo aromático, y muy preferiblemente es etanol, tolueno o una mezcla de etanol y tolueno. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida o solvente usados, pero es usualmente temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 50°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 48 horas, preferiblemente de una hora a 24 horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
El paso 14 es un paso para hacer reaccionar derivado de tiopiridona (16) y a-halogenoacetamida (7) en presencia de una base en un solvente inerte para producir derivados de tienopiridina (Ib) y se puede llevar a cabo por un método similar al descrito en el paso 4.
Procedimiento C El compuesto en donde R2 es RaO- en la fórmula general (I) se puede producir de conformidad con el procedimiento C. (en donde R1, Ra y X representan lo mismo que antes.) El paso 15 es un paso para desmetilar derivado de metoxipiridina (17) para producir el compuesto (18) y, por ejemplo, se puede llevar a cabo calentando un derivado de metoxipiridina ( 7) y ácido clorhídrico concentrado bajo reflujo en un solvente de ácido acético. El paso 16 es un paso para (a) haciendo reaccionar el compuesto (18) y compuesto de halógeno (19) en presencia de una base en un solvente inerte o (b) realizando una reacción de Mitsunobu usando el compuesto (18) y derivado de alcohol (20), para producir el derivado de 4-alcoxipiridina (21 ). (a) Un método que usa compuesto de halógeno (19) (reacción de eterificación) El solvente inerte que se ha de usar es, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; una amida tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimet¡lacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, preferiblemente es un éter o una amida, y particularmente preferiblemente es tetrahidrofurano o N,N-dimet¡lacetamida. La base que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; o un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferiblemente es un carbonato de metal alcalino o hidruro de metal alcalino, y muy preferiblemente es carbonato de potasio o hidruro de sodio. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o base usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, base o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 48 horas, preferiblemente de una hora a 24 horas. (b) Un método que usa derivado de alcohol (20) (reacción de Mitsunobu) La reacción usualmente se realiza en un solvente inerte, y el solvente inerte usado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; o un éter tal como éter dietílico, éter düsopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, y preferiblemente es tolueno o tetrahidrofurano. El reactivo usado para la reacción de Mitsunobu es una combinación de, por ejemplo, un compuesto azo tal como un azodicarboxilato de di(alquilo de C C6) tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo o un azodicarbonilo tal como 1 ,1'-(azodicarbonil)d¡piperidina, y una fosfina tal como a tri(arilo de C6-Cio)fosfina tal como trifenilfosfina o a tri(alquilo de CrC6)fosfina tal como tri-n-butilfosfina, muy preferiblemente es una combinación de azodicarboxilato de di(alquilo de C-i-C6) y tri(aril de C6-C-io)fosfina, y muy preferiblemente es una combinación de azodicarboxilato de 14 dietilo y trifenilfosfina. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o reactivo químico usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo del solvente y preferiblemente es 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, reactivo o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 48 horas, preferiblemente de una hora a 24 horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El paso 17 es un paso para hacer reaccionar derivado de 4-alcoxipiridina (21) y 2-mercaptoacetamida (14) en presencia de una base en un solvente inerte para producir derivado de tienopiridina (le) y se puede llevar a cabo mediante un método similar al descrito en el paso 10.
Procedimiento D El compuesto en donde R2 es RaS- en la fórmula general (I) se puede producir de conformidad con el procedimiento D. (en donde R1, Ra y X representan lo mismo que antes.) El paso 18 es un paso para hacer reaccionar compuesto de dicloropiridina (22) y compuesto de tiol (23) o una sal de metal alcalino de los mismos (por ejemplo, sal de sodio) en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte para producir derivado de 4-alquiltiopiridina (24). El solvente inerte que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; una amida tal como N,N-d¡metilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o hexametilfosforotriamida; o a sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfoiano, preferiblemente es un éter o una amida, y particularmente preferiblemente es tetrahidrofurano o N,N- dimetilacetamida. La base que se ha de usar puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; o un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y preferiblemente es hidruro de sodio o hidróxido de sodio. La temperatura de reacción varía dependiendo de los compuestos del material de partida, solvente o base usados, pero es usualmente 0°C a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente es 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción difiere de conformidad con los compuestos del material de partida, solvente, base o temperatura de reacción usados, pero es usualmente de una hora a 24 horas, preferiblemente de una hora a seis horas. Después de que termina la reacción, el compuesto objetivo es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional según se requiera. Por ejemplo, el compuesto objetivo se puede obtener neutralizando la mezcla de reacción apropiadamente y removiendo por filtración sustancias insolubles si están presentes, añadiendo agua, extrayendo con un solvente orgánico miscible con agua tal como acetato de etilo o tolueno y lavando con agua y similares, y evaporando el solvente después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y similares. Si es necesario, el compuesto obtenido se puede separar y purificar por un método convencional, por ejemplo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Además, derivados de 4-alcoxipiridina correspondientes al compuesto (24) se puede producir sustituyendo un derivado de alcohol (20) para el compuesto de tiol (23). El paso 19 es un paso para hacer reaccionar derivado de 4-alquíltiopiridina (24) y 2-mercaptoacetamida (14) en presencia de una base en un solvente inerte para producir derivado de tienopiridina (Id), y se lleva a cabo mediante un método similar al método descrito en el paso 10. Puesto que los compuestos que tienen una fórmula general (I) de la presente invención o sales farmacológicamente aceptables de los mismos tienen efectos de promover la osteogénesis, suprimir reabsorción de hueso y/o mejorar la densidad del hueso, son útiles como una composición farmacéutica {preferiblemente una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroide o inmunosupresor), osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] o osteoartritis} y se puede administrar a un mamífero (por ejemplo, un humano, caballo, vaca o cerdo, preferiblemente un humano) o un ave (preferiblemente un pollo, muy preferiblemente un pollo hembra). El modo para administración puede ser, por ejemplo, administración oral mediante tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabe, o administración parenteral mediante inyección o supositorios, etc., y preparaciones para esos propósitos se pueden producir por métodos bien conocidos usando aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes estabilizadores, correctores, diluyentes. Los excipientes pueden ser, por ejemplo, excipientes orgánicos tales como un derivado de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol, un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón, dextrina o almidón carboximetílico, un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilocelulosa de sodio internamente entrelazada, goma arábiga, dextrano o pululano; o excipientes inorgánicos tales como un derivado de silicato tal como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético o metasilicato de magnesio-aluminio, un fosfato tal como fosfato de calcio, un carbonato tal como carbonato de calcio o sulfato de calcio. Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, ácido esteárico o un estearato de metal tal como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; cera tal como cera de abeja o spermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfato tal como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sal de sodio de ácido graso; un laurilsulfato tal como lauriisulfato de sodio o lauriisulfato de magnesio; ácido silícico tal como anhídrido silícico o ácido silícico hidratado; o un derivado de almidón como se mencionó antes. Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, pollvinilpirrolidona o macrogol o un compuesto que es similar a los excipientes anteriores. Los desintegrantes pueden ser, por ejemplo, un compuesto que es similar a los excipientes anteriores o un almidón químicamente modificado y/o celulosa tal como croscarmelosa de sodio, almidón cerboximetílico de sodio o pollvinilpirrolidona entrelazada. Los agentes estabilizadores pueden ser, por ejemplo, un éster de ácido paraoxibenzoico tal como metilparabeno o propiloparabeno; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; un fenol tal como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; o ácido sórbico. Los correctores pueden ser, por ejemplo, un edulcorante, acidulante o agente saborizante usualmente usado. La cantidad del compuesto que tiene una fórmula general (I) de la presente invención o su sal farmacológicamente aceptable varía dependiendo de los síntomas, edad, método de administración, pero es desirable administrar, por ejemplo, 0.0001 mg/kg (preferiblemente, 0.001 mg/kg) para el límite inferior y 100 mg/kg (preferiblemente, 10 mg/kg) para el límite superior, en una sola dosis o dividida en dosis múltiples por día, dependiendo de los síntomas, en el caso de administración oral. En el caso de administración intravenosa, es deseable para administrar 0.0001 mg/kg (preferiblemente, 0.001 mg/kg) para el límite inferior y 1 mg/kg (preferiblemente, 0.1 mg/kg) para el límite superior, en una sola dosis o dividida en dosis múltiples, por día para un adulto dependiendo de los síntomas.
Efectos de la invención Puesto que el compuesto que tiene una fórmula general (I) de la presente invención o sales farmacológicamente aceptables de los mismos tienen efectos de promover osteogenesis, suprimir reabsorción de hueso y/o mejorar la densidad de huesos, son útiles como una composición farmacéutica {preferiblemente una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores), osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] u osteoartritis.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La presente invención se describirá con más detalle a manera de ejemplos, ejemplos de preparación y ejemplos de prueba siguientes pero la presente invención no se limita a éstos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 3-Amino-4-(dimet}lamino)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-17) El compuesto se produjo por el siguiente método con referencia a un método descrito en Pharm. Chem. J. (Engl.Transl.), 26, (1992), 870-874. (1a) (2Z)-2-C¡ano-3-(dímetilamino)but-2-enotioamida Cianotioacetamida (1.00 g, 10 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (1.73 g, 13 mmoles) se disolvieron en acetonintrilo (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se filtró y el cristal se lavó adicionalmente con acetonitrilo y se obtuvieron 1.05 g (rendimiento de 62%) del compuesto del título. Pf 155-158°C; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.27 (3H, s), 3.03 (6H, s), 8.08 (1 H, br), 8.83 (1 H, br). (1 ) 4-(Dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropír¡din-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida (1.05 g, 6.2 mmoles) producido en el ejemplo 1 (1 a) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (2.22 g, 18.6 mmoles) se disolvieron en tolueno (10 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante dos horas. El residuo, obtenido por concentración de la mezcla bajo presión reducida, se suspendió en solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) y se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (15 mi). El sólido depositado se filtró y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 0.87 g (rendimiento de 78%) del compuesto del título. Pf 246-250°C; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 3.12 (6H, s), 6.25 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.33 (1 H, m), 12.40 (1 H, br). ( 1 c) 3-Amino-4-(dimetilamino)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida Solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (2 mi) y 2-cloroacetamida (0.54 g, 5.8 mmoles) se añadieron a una solución N,N-dimetilformamida (10 mi) de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0.87 g) producido en el ejemplo 1 (1 b), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (100 mi) a la mezcla de reacción, y el cristal depositado se filtró y se lavó adicionalmente con agua y etanol y se obtuvieron 0.79 g (rendimiento de 54%) del compuesto del título. Pf 208-21 1 °C; IR (KBr) vmáx 3430, 3296, 3132, 1673, 1582, 1372, 979 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.80 (6H, s), 6.96 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.97 (2H, br), 7.04 (2H, br), 8.36 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 237 [M+Hf; Análisis calculado para C 0Hi2N4SO: C, 50.83; H, 5.12; N, 23.71 ; S, 13.57. Encontrado: C, 50.70; H, 4.98; N, 23.53; S, 13.38.
EJEMPLO 2 3-Amino-4-(dietilamino)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-33) (2a) (2Z)-2-Ciano-3-(dietilamino)but-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (406 mg, 2.38 mmoles) y dietilamina (0.36 mi, 3.53 mmoles) se suspendieron en etanol (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de que el solvente se evaporó, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano =2:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (237 mg, rendimiento de 50%). H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.32 (6H, t, J = 7.04 Hz), 2.71 (3H, s), 3.65 (4H, q, J = 7.05 Hz), 6.69 (2H, br s). (2b) 4-(Dietilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(dietilamino)but-2-enotioamida producido en el ejemplo 2 (2a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y se hizo reaccionar con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 54%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.19 (6H, t, J = 6.8 Hz), 3.21 (1 H, s), 3.615 (4H, q, J = 6.8 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.8 Hz). (2c) 3-Amino-4-(dietilamino)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-(Diet¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitr¡lo producido en el ejemplo 2 (2b) se usó en lugar de 4-(dietilamino)-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y se hizo reaccionar con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 65%. Pf 127-129°C; IR (KBr) vmáx 3426, 3304, 3143, 2974, 1672, 1647, 1581 , 1504, 1376, 1345, 1262, 1158, 1050, 790, 616 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 0.98 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, s), 7.36 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 264.10 [M + H]+; Análisis calculado para C12H16N OS: C, 54.52; H, 6.10; N, 21.19; S, 12.13. Encontrado: C, 54.18; H, 5.86; N, 21.34; S, 12.18.
EJEMPLO 3 3-Amino-4-(dimetilamino)-6-metiltienor2,3-b pir¡din-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-102) (3a) 4-(Dimetilam¡no)-6-metil-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carbonitrilo 2-Cloro-4-(dimetilamino)-6-met¡ln¡cotinon¡trilo (Pharm. Chem. J., (Engl. Transí.), 25, (1991 ), 623-628.) (1.46 g, 7.5 mmoles) y tiourea (0.74 g, 9.7 mmoles) se suspendieron en tolueno (25 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante cuatro horas. Se añadió etanol (40 mi) a la mezcla de reacción y después se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. El sólido que se depositó después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente se filtró y se lavó con etanol, agua, etanol secuencialmente y se obtuvo el compuesto del título como un producto crudo (0.64 g). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.20 (3H, s), 3.18 (6H, s), 6.23 (1 H, s), 12.41 (1 H, br). (3b) 3-Amino-4-(dimetilamino)-6-metiltieno|"2,3-b1p¡rid¡n-2-carboxamida 4-(Dimetilamino)-6-metil-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0.19 g, 1 .0 mmoles) producido en el ejemplo 3 (3a) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.5 mi) y 2-cloroacetamida (0.1 1 g, 1.2 mmoles). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) y el extracto se concentró después de secado sobre sulfato de sodio bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% acetato de etilo) y se obtuvieron 0.16 g del compuesto del título (rendimiento de 62%). Pf 167-170°C; IR (KBr) vmáx 3442, 3327, 3170, 1647, 1580, 1368, 992 crrf1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.48 (3H, s), 2.78 (6H, s), 6.84 (1H, s), 6.93 (2H, br), 6.95 (2H, br); EM (El) m/z: 250 [M+], 2 8, 205, 190; Análisis calculado para CnH 4N4SO-0.5 H20: C, 50.95; H, 5.83; N, 21.60; S, 12.36. Encontrado: C, 50.84; H, 5.94; N, 21.51 ; S, 12.19.
EJEMPLO 4 4-(isobutilamino)-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (Compuesto de ejemplo No. 3-3) (4a) (2Z)-2-C¡ano-3-(propíloamino)but-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (0.34 g, 2.0 mmoles) y propiloamina (0.15 g, 2.5 mmoles) se suspendieron en etanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido depositado se separó por filtración y después se lavó con etanol y se obtuvieron 0.29 g del compuesto del título (rendimiento de 79%). Pf 149-151 °C; IR (KBr) vmáx 3400, 3287, 3187, 2190, 1612 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 7.65 (1 H, br), 8.45 (1 H, br), 12.74 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 184 [M+H]+; Análisis calculado para C8H13N3S: C, 52.43; H, 7.15; N, 22.93; S, 17.49. Encontrado: C, 52.59; H, 7.25; N, 22.83; S, 17.51. (4b) 3-Amino-4-(propiloamino)tieno|"2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(propiloamino)but-2-enotioamida (0.29 g, 1.6 mmoles) que se produjo en el ejemplo 4 (4a) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (0.57 g, 4.7 mmoles) se mezclaron con tolueno (3 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (5 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió éter (20 mi) y el líquido se dividió. Además, la capa orgánica se extrajo con solución acuosa N de hidróxido de sodio (5 mi). La capa acuosa combinada se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y una pequeña cantidad de etanol y se obtuvo un sólido (0.17 g) que contenía principalmente derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina. El sólido obtenido se disolvió en N,N-dímetilformam¡da (3 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.5 mi) y 2-cloroacetamida (0.10 g, 1.1 mmoles). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua (3 mi). El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 106 mg del compuesto del título. Rendimiento de 27% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(propiloamino)but-2-enotioamida. Pf 214-215°C; IR (KBr) vmáx 3348, 3319, 3189, 1650, 1592, 1504, 1364 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59- 1.68 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 6.41 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.44 (1H, brt, J = 5.4 Hz), 6.81 (2H, br), 7.02 (2H, br), 8.05 ( H, d, J = 5.6 Hz); EM (El) m/z: 250 [M+], 204; Análisis calculado para CnH14N4OS-1.1 H2O: C, 48.91 ; H, 6.04; N, 20.74; S, 11.87. Encontrado: C, 49.06; H, 5.92; N, 20.71 ; S, 11.90.
EJEMPLO 5 3-Amino-4-(isobutiiamino)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-6) (5a) (2Z)-2-C¡ano-3-(isobutilamino)but-2-enotioam¡da (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (340 mg, 2.0 mmoles) e isobutilamina (183 mg, 2.5 mmoles) se suspendieron en etanol (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. Después de que el sólido depositado se separó por filtración, se lavó con etanol y se obtuvieron 378 mg del compuesto del título (96%). Pf 165-167°C; IR (KBr) vmáx 3373, 3291 , 3198, 2190, 1608 cnrf1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.82-1.92 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 7.67 (1 H, br), 8.48 (1 H, br), 12.76 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 198 [M+H]+; Análisis calculado para C9H15N3S: C, 54.79; H, 7.66; N, 21.30; S, 16.25. Encontrado: C, 54.73; H, 7.84; N, 21.24; S, 16.18. (5b) 4-(lsobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(isobutilamino)but-2-enotioamida (360 mg, 1.8 mmoles) que se produjo en el ejemplo 5 (5a) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (652 mg, 5.5 mmoles) se mezclaron con tolueno (5 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (5 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida, y se agitó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el líquido se dividió con éter (50 mi) y agua (20 mi). La capa acuosa obtenida se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (5 mi) y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y una pequeña cantidad de etanol y se obtuvieron 2 7 mg de un sólido que contenía el compuesto del título. H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.87 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.78-1.88 (1 H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 6.33 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (1 H, br), 7.50 (1 H, br), 12.35 (1 H, br). (5c) 3-Amino-4-(¡sobutilamino)tienor2,3-blpiridin-2-carboxam¡da El producto crudo (215 mg, 1.0 mmoles) de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 5 (5b) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.3 mi) y 2-cloroacetamida (126 mg, 1.3 mmoles). Se añadió agua (3 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 109 mg del compuesto del título. Rendimiento de 23% a partir de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo.
Pf 117-119°C; IR (KBr) vmáx 3399, 3352, 3250, 3121 , 1676, 1595, 860 crn 1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.90-2.01 (1 H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 6.43 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (1 H, br), 6.83 (2H, br), 7.08 (2H, br), 8.07 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (El) m/z: 264 [M+], 204; Análisis calculado para C12H 6N4OS 0.1 H2O: C, 54.15; H, 6.14; N, 21.05; S, 12.05. Encontrado: C, 54.11 ; H, 5.94; N, 21.06; S, 12.17.
EJEMPLO 6 3-Amino-4-(neopentilamino)tienof2,3-bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-7) (6a) (2Z)-2-Ciano-3-(neopentilamino)but-2-enotioamida Neopentilamina se usó en lugar de propiloamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 54%. Pf 143-144°C; IR (KBr) vmáx 3376, 3297, 3202, 2188, 1607 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.99 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.67 (1 H, br), 8.49 (1 H, br), 12.78 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 212 [M+H]+; Análisis calculado para C10H17N3S: C, 56.84; H, 8.11 ; N, 19.88; S, 15.17. Encontrado: C, 56.59; H, 8.09; N, 19.76; S, 14.90. (6b) 3-Am¡no-4-(neopentilamino)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(neopentilamino)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 6 (6a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(propiloamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 16%. Pf 238-240°C; IR (KBr) vmáx 3318, 3190, 1653, 1587, 1105 cm" ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.97 (9H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.46 (1 H, brt, J = 6.1 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 6.63 (2H, br), 7.14 (2H, br), 8.06 (1 H, d, J = 5.7 Hz); EM (FAB) m/z: 279 [M+H]+; Análisis calculado para C 3H18N4OS-1.2H2O: C, 52.05; H, 6.85; N, 18.68; S, 10.69. Encontrado: C, 52.31 ; H, 6.69; N, 18.68; S, 10.67.
EJEMPLO 7 3-Amino-4-(bencilamino)t¡enor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de eíemplo No. 2-11 ) (7a) (2Z)-3-(Bencilamino)-2-c¡anobut-2-enotioam¡da Bencilamina se usó en lugar de propiloamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 97%. Pf 157-159°C; IR (KBr) vmáx3355, 3287, 3193, 2193, 1627, 1608, 853, 739 cm"1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.34 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.74 (1 H, br), 8.55 (1 H, br), 13.02 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 232 [M+H]+; Análisis calculado para C 2H13N3S: C, 62.31; H, 5.66; N, 18.17; S, 13.86. Encontrado: C, 62.19; H, 5.88; N, 18.27; S, 13.66. (7b) 4-(Bencilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-(Bencilamino)-2-cianobut-2-enotioamida (0.41 g) que se produjo en el ejemplo 7 (7a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1b) y se obtuvo un producto crudo (0.38 g) del compuesto del título.
H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.12 (1 H, br), 12.45 (1 H, br). (7c) 3-Amino-4-(benci amino)tienor213-b1pindin-2-carboxamida Un producto crudo (0.38 g) de 4-(bencilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 7 (7b) se usó en lugar de 4-(d¡metilam¡no)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropirid¡n-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c), y se obtuvieron 0.39 g del compuesto del título. Rendimiento de 73% a partir de (2Z)-3-(bencilamino)-2-cianobut-2-enotioamida. Pf 260-262°C; IR (KBr) vmáx 3460, 3394, 3351 , 3112, 1654, 1627, 1598 crn"1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.28 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 6.95 (2H, br), 7.07 (2H, br), 7.16 (1 H, brt, J = 5.8 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 8.00 (1 H, d, J = 5.7 Hz); EM (FAB) m/z: 299 [M+H]+; Análisis calculado para d5Hi4N4OS: C, 60.38; H, 4.73; N, 18.78; S, 10.75. Encontrado: C, 60.37; H, 4.85; N, 8.87; S, 10.65.
EJEMPLO 8 3-Amino-4- (2-fenetil)aminoUienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-12) (8a) (2Z)-2-Ciano-3-r(2-fenetil)amino1but-2-enotioamida Fenetilamina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 75%. Pf 95-96°C; IR (KBr) vmáx 3353, 3300, 3203, 2189, 1626, 1595, 749, 699 crn'1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.22 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64-3.69 (1 H, m), 7.18-7.31 (5H, m), 7.60 (1 H, br), 8.40 (1 H, br), 12.70 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 246 [M+H]+; Análisis calculado para C13H15N3S: C, 63.64; H, 6.16; N, 17.13; S, 13.07. Encontrado: C, 63.73; H, 6.11 ; N, 17.20; S, 13.14. (8b) 3-Amino-4-r(2-fenetil)amino1tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[(2-fenetil)amino]but-2-enotioamida (0.37 g, 1.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 8 (8a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvieron 0.34 g de un producto crudo de derivado de 2-tioxo- ,2-dihidropiridina. La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) usando el derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina obtenido y se obtuvieron 0.25 g del compuesto del título (rendimiento de 53%). Pf 206-208°C; IR (KBr) vmáx 3449, 3358, 3121 , 1656, 1598, 1514, 1103, 753, 703 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 6.49 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (1 H, br), 6.76 (2H, br), 7.04 (2H, br), 7.18-7.32 (5H, m), 8.07 (1 H, d, J = 5.7 Hz); EM (FAB) m/z: 313 [M+H]+; Análisis calculado para C 6Hi6N4OS: C, 61.52; H, 5.16; N, 17.93; S, 10.26. Encontrado: C, 61.47; H, 5.25; N, 17.95; S, 10.33.
EJEMPLO 9 3-Amino-4-r(3-fenilpropiío)am¡noltienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-13) (9a) (2Z)-2-Ciano-3-f(3-fenilpropilo)amino1but-2-enotioam¡da 3-Fenilpropiloamina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Pf 125-126°C; IR (KBr) vmáx 3399, 3285, 3173, 2189, 1612, 1603, 754, 531 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.85-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.37-3.42 (2H, m), 7.16-7.29 (5H, m), 7.64 (1 H, br), 8.45 (1 H, br), 12.79 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 260 [M+H]+; Análisis calculado para Ci4H17N3S: C, 64.85; H, 6.61 ; N, 16.20; S, 12.36. Encontrado: C, 65.02; H, 6.52; N, 16.28; S, 12.37. (9b) 3-Amino-4-f(3-fenilprop¡lo)am¡no1tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[(3-fenilpropilo)amino]but-2-enotioamida (0.49 g, 1.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 9 (9a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1b) y se obtuvo un producto crudo del derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina (0.45 g). La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) usando el derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina obtenido y se obtuvieron 0.30 g del compuesto del título (rendimiento de 49%). Pf 232-234°C; IR (KBr) vmáx3424, 3326, 3125, 1659, 1603, 1517, 1362 crn"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.89-1 .97 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21-3.26 (2H, m), 6.37 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.47 (1 H, brt, J = 5.3 Hz), 6.81 (2H, br), 7.02 (2H, br), 7.15-7.29 (5H, m), 8.04 (1 H, d, J = 5.6 Hz); EM (FAB) m/z: 327 [M+H]+; Análisis calculado para C17H18N4OS: C, 62.55; H, 5.56; N, 17.16; S, 9.82. Encontrado: C, 62.33; H, 5.76; N, 17.32; S, 9.68.
EJEMPLO 10 3-Amino-4-(ciclopentilamino)tienof213-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-8) (10a) (2Z)-2-Ciano-3-(ciclopentilamino)but-2-enotioamida Ciclopentilamina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 89%. Pf 162-163°C; IR (KBr) vmáx 3368, 3287, 3196, 2192, 1612 cm'1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .53-1.74 (6H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s), 4.1 1-4.19 (1 H, m), 7.63 (1 H, br), 8.44 (1 H, br), 12.94 (1 H, brd, J = 7.5 Hz); EM (FAB) m/z: 210 [M+Hf; Análisis calculado para C10H15N3S: C, 57.38; H, 7.22; N, 20.08; S, 15.32. Encontrado: C, 57.39; H, 7.21 ; N, 19.98; S, 15.26. ( 10b) 4-(Cic[opentilamino)-2-tioxo-1 ^-dihidropiridin-S-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(ciclopentilamino)but-2-enotioamida (358 mg) que se produjo en el ejemplo 10 (10a) se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (318 mg) del compuesto del título. H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.51-1.73 (6H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.94-4.04 (1 H, m), 6.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.49 (1 H, m), 12.42 (1 H, br). (10c) 3-Amino-4-(ciclopentilamino)tienof2,3-b]piridin-2-carboxamida Un producto crudo (318 mg) de 4-(ciclopentilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 10 (10b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carbonitr¡lo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se obtuvieron 261 mg del compuesto del título. Rendimiento de 55% a partir de (2Z)-3-(ciclopentilamino)-2-cianobut-2-enotioamida. Pf 212-213°C; IR (KBr) vmáx 3311 , 3177, 1649, 1594, 1513, 1497 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .52-1.73 (6H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 3.85-3.92 (1 H, m), 6.21 (1 H, brd, J = 6.4 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, br), 7.07 (2H, br), 8.06 (1 H, d, J = 5.6 Hz); EM (El) m/z: 276 [M+], 231 ; Análisis calculado para C13H16N4OS: C, 56.50; H, 5.84; N, 20.27; S, 1 1.60. Encontrado: C, 56.31 ; H, 5.73; N, 20.13; S, 1 1 .33.
EJEMPLO 11 3-Amino-4-(ciclohexilamino)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-9) (1 1 a) (2Z)-2-Ciano-3-(ciclohexilamino)but-2-enotioamida Ciclohexilamina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 76%. Pf 142-144°C; IR (KBr) vmáx 3412, 3297, 3188, 2187, 1613, 1493, 1410 crn-1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1 .33-1 .61 (6H, m), 1 .81-1 .93 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.55-3.64 (1 H, m), 6.38 (1 H, br), 6.69 (1 H, br), 12.92 (1 H, br); EM (El) m/z: 223 [M+], 190. (11 b) 3-Amino-4-(ciclohexilamino)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(ciclohexilamino)but-2-enotioamida (0.33 g, 1.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 11 ( 1a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimet¡lamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (0.11 g) de derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina. La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) usando el derivado de 2-tioxo-1 ,2-dihidropiridina obtenido y se obtuvieron 0.06 g del compuesto del título (rendimiento de 14%). Pf 244-247°C; IR (KBr) vmáx 3141 , 1664, 1598, 1513, 1497, 1108 cm' ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.20-1.98 (10H, m), 3.43-3.50 (1 H, m), 6.16 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (2H, br), 7.08 (2H, br), 8.06 (1 H, d, J = 5.7 Hz); EM (FAB) m/z: 291 [M+H]+; Análisis calculado para C14H18N4OSO.3H2O: C, 56.85; H, 6.34; N, 18.94; S, 10.85. Encontrado: C, 57.00; H, 6.27; N, 18.95; S, 10.61.
EJEMPLO 12 3-Amino-4-(cicloheptilamino)tienor2,3-bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 2-10) (12a) (2Z)-2-Ciano-3-(cicloheptilamino)but-2-enotioamida Cicloheptilamina se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 74%. Pf 132-134°C; IR (KBr) vmáx 3380, 3295, 3200, 2189, 1609, 853 cm~1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.48-1.63 (10H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.90-3.97 (1 H, m), 7.62 (1 H, br), 8.43 (1 H, br), 12.94 (1 H, brd, J = 8.9 Hz); E (FAB) m/z: 238 [M+H]+; Análisis calculado para C12H19N3S: C, 60.72; H, 8.07; N, 17.70; S, 13.51. Encontrado: C, 60.69; H, 8.12; N, 17.68; S, 13.41. (12b) 4-(Ciclohept??amino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(cicloheptilamino)but-2-enotioamida (339 mg) que se produjo en el ejemplo 12 (12a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (306 mg) del compuesto del título. H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.40-1.72 (10H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 3.61-3.73 (1 H, m), 6.30 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.82 (1 H, br), 7.43 (1 H, br), 12.35 (1 H, br). (12c) 3-Amino-4-(cicloheptilamino)t¡enor213-blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (306 mg) de 4-(cicloheptilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 12 (12b) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbon¡trilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar ai descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvieron 201 mg del compuesto del título. Rendimiento de 46% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(cicloheptilam¡no)but-2-enotioam¡da. Pf 206-208°C; IR (KBr) vmáx 3334, 1652, 1594, 1514, 1498, 1365 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.49-1.71 (10H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 3.60-3.63 (1 H, m), 6.21 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 6.70 (2H, br), 7.10 (2H, br), 8.08 (1 H, d, J = 5.8 Hz); EM (FAB) m/z: 305 [M+H]+; Análisis calculado para C15H2oN4OS .1 H20: C, 58.84; H, 6.65; N, 18.30; S, 10.47. Encontrado: C, 58.77; H, 6.48; N, 18.22; S, 10.34.
EJEMPLO 13 3-Amino-4-pirrolidin-1 -iltienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-15) (13a) (2Z)-2-Ciano-3-pirrolíd¡n-1 -ilbut-2-enotioamida Pirrolidina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 86% 1H RMN(CD3OD, 400 MHz) d 2.00 (4H, s), 2.47 (3H, s), 3.63 (4H, s). (13b) 4-Pirrolidin-1-il-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-pirrolidin-1-ilbut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 13 (13a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetílamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 80%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91 (4H, s), 3.55-3.75 (4H, br s), 6.21 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.365 (1 H, dd, J = 5.9, 7.3 Hz). (13c) 3-Amino-4-pirrolidin-1-il tienoí2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-Pirrolidin-1-il-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 13 (13b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título.
Rendimiento de 85%. Pf 275-283°C; IR (KBr) vmáx 3429, 3297, 3138, 2999, 2877, 1673, 1611, 1584, 1503, 1372, 1341 , 1273, 1113, 1056, 1002, 618, 486 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91 (4H, s), 3.30 (4H, s), 6.87 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 6.88 (2H, s), 7.02 (2H, br s), 8.255 (1 H, d, J = 5.8 Hz); EM (FAB) m/z: 262.08 [M+H]+; Análisis calculado para C12Hi4N4OS: C,54.94; H,5.38; N.21.36; S.12.22. Encontrado: C.54.54; H.5. 5; N.21.10; S, 12.03.
EJEMPLO 14 3-Amino-4-piperidin-1-iltienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-16) (14a) (2Z)-2-Ciano-3-piperidin-1 -ilbut-2-enotioamida Una solución en etanol (30 mi) de (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (1.70 g, 10 mmoles) y piperidina (1.02 g, 12 mmoles) se agitó durante dos horas bajo reflujo con calor y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después el sólido depositado se lavó con etanol (3x3 mi) y se obtuvieron 1.36 g del compuesto del título (rendimiento de 65%). Pf 161-166°C; IR (KBr) vmáx 3381 , 3268, 3170, 2182, 1600, 1534, 873, 838, 636 cm ; 1 H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .58-1 .63 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.31 -3.36 (4H, m), 8.15 (1 H, br), 8.86 (1 H, br); EM (El) m/z: 209 [M+], 50, 44; Análisis calculado para C10Hi5N3S: C, 57.38; H, 7.22; N, 20.08; S, 15.32. Encontrado: C, 57.27; H, 7.16; N, 20.03; S, 15.47. (14b) 4-Piperidin-1 -il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-piperidin-1 -ilbut-2-enotioamida (0.42 g, 2.0 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimet¡lformamida (0.72 g, 6.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 14 (14a) se mezclaron en tolueno (3 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hldróxido de sodio (3 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N (4 mi) y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y una pequeña cantidad de etanol y se obtuvieron 0.30 g de un sólido que contenía el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .50-1 .55 (6H, m), 3.48-3.52 (4H, m), 6.38 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.3 Hz). ( 14c) 3-Amino-4-píperidin-1 -iltienof2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-Piperidin-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0.30 g) que se produjo en el ejemplo 14 (14b) se disolvió en N,N-dimetilformam¡da (3 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.6 mi) y 2-cloroacetamida (0.15 g, 1 .6 mmoles). Se añadió agua (5 mi), después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 0.30 g de un sólido. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvieron 0.21 g del compuesto del título. Rendimiento de 38% a partir de (2Z)-2-ciano-3-piperidin-1 -ilbut-2-enotioamida. Pf 191 -192°C; IR (KBr) vmáx 3460, 3329, 3176, 1651 , 1589, 1501 , 1378, 963 cm"1; H RMN (DMSO-d6) 400MHz) d 1 .72-1.79 (6H, m), 2.55-3.40 (4H, m), 6.93 (2H, br), 6.99 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, br), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 277 [M+H]+; Análisis calculado para C 3H16N4SO 0.5 H20: C, 54.72; H, 6.00; N, 19.63; S, 1 1 .24. Encontrado: C, 54.68; H, 6.03; N, 19.67; S, 1.05.
EJEMPLO 15 S-Amino-^í^metilpiperidin-l-iQtienor ^-blpiridin- -carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-18) ( 5a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-metilpiperidin-1 -il)but-2-enot¡oamida 4-Metilpiperidina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 87%. Pf 156-159°C; IR (KBr) vmáx 3387, 3262, 3162, 2177, 1604, 1540, 868 cm" ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.91 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.15-1 .25 (2H, m), 1.62-1.73 (3H, m), 2.27 (3H, s), 3.04-3.10 (2H, m), 3.62 (2H, brd, J = 13.5 Hz), 8.14 (1 H, br), 8.85 (1 H, br); EM (El) m/z: 223 [M+], 190; Análisis calculado para CnH^NaS-O.I H20: C, 58.68; H, 7.70; N, 18.66; S, 14.27. Encontrado: C, 58.92; H, 7.73; N, 18.77; S, 14.06. (15b) 4-(4-Metilpiperidin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-metilpiperidin-1 -il)but-2-enotioamida (0.39 g) que se produjo en el ejemplo 15 (15a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetiIamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b). Después de que la reacción se terminó, se añadió tolueno y el líquido se dividió, y después la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y etanol y se obtuvo un producto crudo (0.24 g) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.14-1.24 (2H, m), 1.65-1.76 (3H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 4.08 (2H, brd, J = 13.2 Hz), 6.49 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 12.60 (1H, br). (15c) 3-Amino-4-(4-metilpiperidin-1-il)tieno 2,3-b1pirid¡n-2-carboxamida Un producto crudo (0.24 g) de 4-(4-metilpiperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 15 (15b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvieron 0.24 g del compuesto del título. Rendimiento de 41% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(4-metilpiperidin-1-il)but-2-enotioamida. Pf 252-254°C; IR (KBr) vmáx 3430, 3311 , 3159, 1667, 1611 , 1580, 1504, 1367, 1341 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.98 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.40-1.76 (5H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 6.91 (2H, br), 6.99 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.05 (2H, br), 8.39 (1 H, d, J = 5.2 Hz); EM (FAB) m/z: 291 [M+H]+; Análisis calculado para C14Hi8N4SO: C, 57.91 ; H, 6.25; N, 19.29; S, 11.04. Encontrado: C, 57.89; H, 6.31 ; N, 19.29; S, 11.06.
EJEMPLO 16 3-Amino-4-(3-metilpiperidin-1-il)tienor2,3-b piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-17) (16a) 4-(3-Metilpiperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonítrilo (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (340 mg, 2.0 mmoles) y 3-metilpiperidina (248 mg, 2.5 mmoles) se mezclaron con etanol (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El residuo, que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disolvió en tolueno (6 mi) y se mezcló con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (714 mg, 6.0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante dos horas. Solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (4 mi) se añadió al residuo después de que el solvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante una hora y después de que se enfrió, se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 mi). Después el sólido depositado se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 211 mg de un sólido que contenía principalmente el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 0.89 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14-1.25 (1 H, m), 1.47-1.83 (4H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 10.6, 13.3 Hz), 3.08-3.15 (1 H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 6.50 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 7.42-7.45 (1 H, m), 12.59 (1 H, br). (16b) 3-Amino-4-(3-metilpiperidin-1-intienof2,3-blpiridin-2-carboxamida Un sólido (211 mg) que contenía principalmente 4-(3-metilpiperid¡n-1-il)-2-t¡oxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carbonitr¡lo que se produjo en el ejemplo 16 (16a) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mi) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y se añadió 2-cloroacetamida (122 mg, 1.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (2 mi) a la mezcla de reacción y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y etanol y se obtuvieron 158 mg del compuesto del título. Rendimiento de 27% a partir de (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida. Pf 201-204°C; IR (KBr) vmáx 3422, 3325, 3162, 1657, 1580, 1501 , 1371 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.70-1.95 (4H, m), 2.23-2.70 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 6.90 (2H, br), 6.99 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, br), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 291 [M+Hf; Análisis calculado para C14H 8N4SO 0.1 H20: C, 57.55; H, 6.28; N, 19.17; S, 10.97. Encontrado: C, 57.45; H, 6.10; N, 19.35; S, 11.12.
EJEMPLO 17 3-Amino-4-r3-(hidroximetil)piperidin-1-intienof2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-20) (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (340 mg, 2.0 mmoles) y 3-(hidroximetil)piperidina (288 mg, 2.5 mmoles) se mezclaron con etanol (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El residuo, que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disolvió en N,N-d¡metilformamida (3 mi) y se mezcló con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (250 mg, 2.1 mmoles) y (a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y adicionalmente a 100°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.4 mi) y 2-cloroacetamida (281 mg, 3.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) se añadieron a la mezcla de reacción y el líquido se dividió, y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi). Combinado con la capa orgánica, el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol =10:1 ) y se obtuvieron 146 mg del compuesto de! título. Rendimiento de 24% a partir de (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida. Pf 125-130°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3335, 3183, 1661 , 1595, 1583, 1503, 1375, 1037 crn 1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 0.95-1 .15 (1 H, m), 1 .70-1 .99 (4H, m), 2.26-2.70 (2H, m), 3.21-3.43 (4H, m), 4.56 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 6.94 (2H, br), 7.02 ( H, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, br), 8.44 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 307 [M+H]+; Análisis calculado para C14H18N4S02-1 H20: C, 51 .84; H, 6.21 ; N, 1 7.27; S, 9.88. Encontrado: C, 51 .72; H, 6.15; N, 17.37; S, 9.70.
EJEMPLO 18 3-Amino-4-(4-bencilpiperidin-1-il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-19) (18a) (2Z)-3-(4-Bencilpiperidin-1 -il) -2-cianobut-2-enotioamida 4-Bencilpiperidina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 88%. Pf 151 -154°C; IR (KBr) vmáx 3283, 3173, 2187, 1605, 1542, 867, 749, 702 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.26-1.32 (2H, m), .63- .66 (2H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.02-3.08 (2H, m), 3.65 (2H, brd, J = 13.6 Hz), 7.17-7.31 (1 H, m), 8.18 (1 H, br), 8.88 (1 H, br); EM (El) m/z: 299 [M+], 240, 91 ; Análisis calculado para C 7H2-iN3S-0.3 H2O: C, 66.98; H, 7.14; N, 13.78; S, 10.52. Encontrado: C, 67.03; H, 6.97; N, 13.78; S, 10.36. (18b) 4-(4-Bencilpiperidin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-bencilpiperidin-1 -il)but-2-enotioamida (0.53 g) que se produjo en el ejemplo 18 (18a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b). Después de que se añadió tolueno, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, después de que la reacción se terminó, el líquido se dividió, y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con agua y etanol y se obtuvo un producto crudo (0.23 g) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-ds, 400MHz) d 1.20-1.31 (2H, m), 1.69 (2H, brd, J = 10.9 Hz), 1.82-1.88 (1 H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.05-3.11 (2H, m), 4.07 (2H, brd, J = 13.2 Hz), 6.45 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.44 (1 H, m), 12.57 (1 H, br). ( 8c) 3-Amino-4-(4-bencilpiperidin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida Un producto crudo (0.53 g) de 4-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 18 (18b) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡trilo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título (0.20 g). Rendimiento de 27% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(4-bencilpiperidin-1 -il)but-2-enotioamida. Pf 220-221 °C; IR (KBr) vmáx 3446, 3330, 3156, 1649, 1579, 1502, 1367, 958, 748, 700 cm'1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.48-1.72 (5H, m), 2.52-2.73 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.30-3.33 (2H, m), 6.94 (2H, br), 6.99 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (2H, br), 7.18-7.32 (5H, m), 8.41 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (FAB) m/z: 367 [M+H]+; Análisis calculado para C2oH22N4SO-0.1 H20: C, 65.23; H, 6.08; N, 15.21 ; S, 8.71. Encontrado: C, 65.18; H, 6.15; N, 15.35; S, 8.54.
EJEMPLO 19 3-Amino-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-32) (19a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-enotioam¡da 4-Hidroxipiperidina se usó en lugar de ¡sobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 93%. Pf 160-163°C; IR (KBr) vmáx 3368, 3167, 2180, 1634, 1536, 1415 cm" ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.44-1.52 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.75-3.79 (1 H, m), 4.82 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 8.18 (1 H, br), 8.88 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 226 [M+H]+; Análisis calculado para C10H 5N3SO: C, 53.31 ; H, 6.71 ; N, 18.65; S, 14.23. Encontrado: C, 53.14; H, 6.65; N, 18.54; S, 14.03. (19b) (2Z)-2-Ciano-N-f(1 E)-(dimetilamino)metileno1-3-(4-hidroxipiperidin-1-íl)but-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-enotioamida (0.22 g, 1.0 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimet¡lformamida (0.13 g, 1.1 mmoles) que se produjo en el ejemplo 19 (19a) se mezclaron con etanol (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con etanol y se obtuvieron 0.27 g del compuesto del título (rendimiento de 96%). H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.49-1.57 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.80-3.86 (1 H, m), 4.88 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.50 (1 H, s); (19c) 3-Amino-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)tienof2,3-b1pir¡din-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilam¡no)metilenó]-3-(4-hidroxi-piper¡din-1-il)but-2-enotioamida (0.27 g) que se produjo en el ejemplo 19 (19b) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 mi) y la mezcla se agitó a 120°C durante una hora. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.3 mi) y 2-cloroacetamida (0.11 g, 1.2 mmoles). Se añadió agua (5 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 0.05 g del compuesto del título (rendimiento de 18%). Pf 239-241 °C; IR (KBr) vmáx 3445, 3425, 3330, 1645, 1592, 1376, 1045 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.63-1.71 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.70-3.30 (4H, m), 3.50-3.80 (1 H, m), 4.77 (1 H, br), 6.91 (2H, br), 7.00 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.06 (2H, br), 8.39 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (FAB) m/z: 293 [M+Hf; Análisis calculado para Ci3Hi6N4SO2-0.1 H20: C, 53.08; H, 5.55; N, 19.05; S, 10.90. Encontrado: C, 53.09; H, 5.37; N, 18.77; S, 10.99.
EJEMPLO 20 3-Amino-4- 4-acetoxipíperidin-1-íl)tienof2,3-b1pirid¡n-2-carboxaiTiida (Compuesto de ejemplo No. 1-34) 3-Amino-4-(4-hidroxip¡peridin-1-il)tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida (0.10 g, 0.3 mmoles) que se produjo en el ejemplo 19 (19c) y anhídrido de ácido acético (0.2 mi) se hicieron reaccionar durante la noche en tetrahidrofurano (5 mi) solvente a temperatura ambiente en presencia de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilaminopiridina. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (30 mi) se añadió a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y se obtuvieron 0.04 g del compuesto del título (rendimiento de 35%). Pf 231-235°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3422, 3323, 1710, 1645, 1580, 1268, 1035, 963 cm" ; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.82-2.10 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.70-3.45 (4H, m), 4.65-5.00 (1 H, m), 6.91 (2H, br), 7.02 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (FAB) m/z: 335 [M+Hf; Análisis calculado para C15H18N4SO3-0.24 H2O: C, 53.19; H, 5.50; N, 16.54; S, 9.47. Encontrado: C, 53.47; H, 5.27; N, 16.20; S, 9.22.
EJEMPLO 21 3-Amino-4-(4-fenil-3,6-dihidropiridm^^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-38) (21 a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenil-3.6-dihidropiridin-1 (2H)-il)but-2-enotioamida 4-Fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 99%. Pf 170- 71 °C; IR (KBr) vmáx 3342, 3293, 3189, 2176, 1637, 1555, 1410, 872, 750 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.36 (3H, s), 2.64-2.71 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.98-4.04 (2H, m), 6.16 (1 H, brs), 7.24-7.45 (5H, m), 8.33 (1 H, br), 9.02 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 284 [M+H]+; Análisis calculado para C16H17N3S-0.2 H2O: C, 66.96; H, 6.11 ; N, 14.64; S, 11.17. Encontrado: C, 67.02; H, 6.12; N, 14.62; S, 10.81. (21 b) 4-Fenil-2'-tioxo-1',2',316-tefra idro-2H-1,4'-bipiridin-3'-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)but-2-enotioamida (1.13 g) que se produjo en el ejemplo 21 (21a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (0.13 g) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.66-2.72 (2H, m), 3.88-3.91 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 6.24 (1H, brs), 6.56 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.53 (6H, m), 12.70 (1 H, br). (21 c) 3-Amino-4-(4-fenil-3,6-dihidropirid¡n-1 (2H)-¡ntienor2,3-blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (0.13 g) de 4-fenil-2'-t¡oxo-1,,2',3,6-tetrahidro-2H-1, 4'-bipiridin-3'-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 21 (21b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título (0.06 g). Rendimiento de 4% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)but-2-enotioamida Pf 235°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3435, 3325, 646, 1583, 1369, 954, 747 cm"1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.62-2.76 (2H, m), 3.30-3.46 (2H, m), 3.77-3.86 (2H, m), 6.35 (1 H, brs), 6.90 (2H, br), 7.09 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, br), 7.25-7.51 (5H, m), 8.43 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (FAB) m/z: 351 [M+H]+; Análisis calculado para C19Hi8N4SO-0.7 H2O: C, 62.86; H, 5.39; N, 15.43; S, 8.87. Encontrado: C, 63.16; H, 5.04; N, 15.23; S, 8.45.
EJEMPLO 22 3-Amino-4-rnorfolin-4-iltienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-41) (22a) (2Z)-2-Ciano-3-morfolin-1 -ilbut-2-enotioamida Se usó morfolina en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 85%. Pf 156-160°C; IR (KBr) vmáx 3374, 3255, 3165, 2177, 1605, 1540, 11 19, 985, 884 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.26 (3H, s), 3.36-3.39 (4H, m), 3.64-3.67 (4H, m), 8.38 (1 H, br), 9.06 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 212 [M+H]+; Análisis calculado para C9H13N3SO: C, 51.16; H, 6.20; N, 19.89; S, 15.18. Encontrado: C, 51.15; H, 6.14; N, 19.73; S, 15.17. (22b) 4-Morfolin-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 4-(Dimetoximetil)morfolina (Nucleosides y Nucfeotides, 12, 1033-1046, (1993)) se usó en lugar de dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida y (2Z)-2-ciano-3-morfolin-1-ilbut-2-enot¡oamida se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-piperid¡n-1-ilbut-2-enot¡oamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 14 (14b). La solución acuosa obtenida al remover materiales insolubles por filtración de la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvo un producto crudo del compuesto del título. Rendimiento de 43%. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 3.62-3.65 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 6.51 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.8 Hz) 12.75 (1 H, br). (22c) 3-Am¡no-4-morfolin-4-iltieno[2.3-b1piridin-2-carboxamida 4-Morfolin-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡trilo que se produjo en el ejemplo 22 (22b) se usó en lugar de 4-piperidin-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 14 (14c) y se obtuvo el compuesto del título.
Rendimiento de 64%. Pf 232-234°C; IR (KBr) vmáx 3427, 3377, 3170, 1670, 1579, 1501 , 1373, 1112, 969 cm"1; 1H RMN (D SO-de, 400MHz) d 2.90-3.15 (4H, m), 3.84-3.86 (4H, m), 6.95 (2H, br), 7.05 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.13 (2H, br), 8.46 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (FAB) m/z: 279 [M+H]+; Análisis calculado para C12H14N4SO2-0.3 H2O: C, 50.80; H, 5.19; N, 19.75; S, 11.30. Encontrado: C, 50.95; H, 4.86; N, 19.72; S, 11.28.
EJEMPLO 23 3-Am¡no-4-(2,6-cis-dimetilmorfolin-4-il)ti^ (Compuesto de ejemplo No. 1-42) (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (340 mg, 2.0 mmoles) y 2,6-cis-dimetilmorfolina (288 mg, 2.5 mmoles) se mezclaron con etanol (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (262 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante una hora después de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.4 mi) y 2-cloroacetamida (243 mg, 2.6 mmoles) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dividió con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) después de agitación a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La sílice residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel (acetato de etilo/etanol/trietilamina =30:1 :1 ) y se obtuvieron 100 mg del compuesto del título (16%). Pf 242-244°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3326, 3172, 1650, 1584, 1502, 1373, 1082, 1010 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.13 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.40-2.50 (2H, m), 3.24 (2H, brd, J = 11.3 Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 6.92 (2H, br), 7.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (2H, br), 8.45 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (El) m/z: 306 [M+], 202; Análisis calculado para Ci4H 8N4SO2: C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29; S, 10.47. Encontrado: C, 54.88; H, 5.99; N, 18.37; S, 10.43.
EJEMPLO 24 3-Amino-4-tiomorfolin-4-iltienof213-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-44) (24a) ( 2Z)-2-C¡ano-3-t¡omorfolin-4-ilbut-2-enotioamída Tiomorfolina se usó en lugar de ¡sobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 73%. Pf 157-160°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3346, 3285, 3180, 2183, 1534, 953, 865 cm' ; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.26 (3H, s), 2.72-2.74 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 8.43 (1 H, br), 9.11 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 228 [M+H]+; Análisis calculado para H20: C, 47.17; H, 5.81 ; N, 18.34; S, 27.98. Encontrado: C, 47.27; H, 5.82; N, 18.62; S, 27.84. (24b) 4-Tiomorfol¡n-4-il-2-tioxo-1 l2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-tiomorfolin-4-iibut-2-enotioamida (250 mg) que se produjo en el ejemplo 24 (24a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y ía reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (157 mg) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.74-2.77 (4H, m), 3.84-3.87 (4H, m), 6.49 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.48 (1 H, brd, J = 7.4 Hz), 12.73 (1 H, br). (24c) 3-Amino-4-tiomorfolin-4-iltienof2,3-b1piridin-2-carboxamida Un producto crudo (157 mg) de 4-t¡omorfol¡n-4-il-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 24 (24b) se disolvió en N,N-d¡metilformamida (2 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y 2-cloroacetamida (74 mg, 0.8 mmoles). Se añadió agua (2 mi) a la mezcla de reacción después de agitación a temperatura ambiente una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol. El cristal obtenido además se calentó y la mezcla se agitó en acetato de etilo. Después de enfriamiento, el cristal se separó por filtración y se obtuvieron 37 mg del compuesto del título. Rendimiento de 11 % a partir de (2Z)-2-ciano-3-tiomorfolin-4-ilbut-2-enotioam¡da. Pf 255-258°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3322, 316,6, 1656, 1582, 1502, 1374, 1344, 935 cm"1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.50-3.60 (8H, m), 6.93 (2H, br), 7.04 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, br), 8.43 (1 H, d, J = 5.3 Hz); EM (El) m/z: 294 [M+], 202; Análisis calculado para C12H 4N4S20: C, 48.96; H, 4.79; N, 19.03; S, 21.78. Encontrado: C, 48.90; H, 4.70; N, 19.04; S, 21.73.
EJEMPLO 25 3-Amino°4-azepan-1-iltienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-39) (25a) (2Z)-3-Azepan-1-il-2-cianobut-2-enot¡oamida Hexametilenoimina se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Pf 158-161 °C; IR (KBr) vmáx3405, 3292, 3184, 2192, 1607, 1517, 1009, 870 crrf1; 1H R N (CDCI3, 400MHz) d 1.61-1.70 (4H, m), 1.87-1.95 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 6.69 (2H, br); EM (El) m/z: 223 [M+], 190; Análisis calculado para CnHi7N3S: C, 59.16; H, 7.67; N, 18.81 ; S, 14.36. Encontrado: C, 59.10; H, 7.72; N, 18.67; S, 14.07. (25b) 4-Azepan-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-Azepan-1-il-2-cianobut-2-enotioamida (0.42 g) que se produjo en el ejemplo 25 (25a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (0.38 g) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.49-1.54 (4H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 3.75-3.78 (4H, m), 6.39 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 6.0, 7.8 Hz), 12.46 (1 H, br). (25c) 3-Amino-4-azepan-1 -iltienoF2,3-b]piridin-2-carboxamida Un producto crudo (0.38 g) de 4-azepan-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 25 (25b) se usó en lugar de 4-(isobutilam¡no)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡trilo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvieron 0.39 g del compuesto del título. Rendimiento de 71 % a partir de (2Z)-3-azepan-1-il-2-cianobut-2-enotioamida. Pf 219-221 °C; IR (KBr) Vmáx 3436, 3298, 3131 , 1673, 1582, 1371 , 930 cm"1; 1H R N (DMSO-d6, 400MHz) d 1.65-1.78 (8H, m), 3.25-3.28 (4H, m), 7.04 (4H, br), 7.05 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (El) m/z: 290 [M+], 202.
EJEMPLO 26 3-Amino-4-azocan-1 -iltienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-40) (26a) (2Z)-3-Azocan-1-il-2-cianobut-2-enotioam¡da Heptametilenoimina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 85%. Pf 149-150°C; IR (KBr) vmáx 3340, 3276, 3164, 2176, 1631 , 1558, 848 cm- ; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.45-1.52 (6H, m), 1.72-1.75 (4H, m), 2.34 (3H, s), 3.55-3.58 (4H, m), 8.30 (1 H, br), 8.92 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 238 [M+H]+; Análisis calculado para C12H19N3S-0.06 H20: C, 60.45; H, 8.08; N, 17.62; S, 13.45. Encontrado: C, 60.43; H, 7.93; N, 17.67; S, 13.58. (26b) 4-Azocan-1-il-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-Azocan-1-il-2-cianobut-2-enotioamida (0.39 g) que se produjo en el ejemplo 26 (26a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotloamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo un producto crudo (0.35 g) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.44-1.57 (6H, m), 1.71-1.74 (4H, m), 3.80-3.83 (4H, m), 6.38 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.35-8.38 (1 H, m), 12.48 (1H, br). (26c) 3-Amino-4-azocan-1-iltienor2,3-blpiridín-2-carboxamida Un producto crudo (0.35 g) de 4-azocan-1-il-2-tioxo-1 ,2- di idropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 26 (26b) se usó en lugar de ^(isobutilamino^-tioxo-l ^-dihidropiridin-S-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvieron 0.36 g del compuesto del título. Rendimiento de 72% a partir de (2Z)-3-azocan-1 -il-2-cianobut-2-enotioamida. Pf 222-224°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3300, 3132, 1667, 1579, 1499, 1372, 990 cm'1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .60-1 .75 (10H, m), 3.34-3.36 (4H, m), 7.03 (2H, br), 7.04 (2H, br), 7.08 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 305 [M+H]+; Análisis calculado para C15H20N4SO: C, 58.84; H, 6.65; N, 18.30; S, 10.47. Encontrado: C, 58.84; H, 6.53; N, 18.30; S, 10.37.
EJEMPLO 27 3-Amino-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)tienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-35) (27a) (2Z)-2-Ciano-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-inbut-2-enotioamida 1 ,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 93%. IR (KBr) vmáx 3284, 3167, 2186, 1609, 1538, 878, 752 cm"1; H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 2.38 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 7.10-7.21 (4H, m), 8.32 (1 H, br) 8.98 (1 H, br); EM (El) m/z: 257 [M+], 224. (27b) 4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)but-2-enotioamida (470 mg) que se produjo en el ejemplo 27 (27a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 ( b) y se obtuvo un producto crudo ( 75 mg) del compuesto del título. H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 3.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.76 (2H, s), 6.58 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.22-7.25 (4H, m), 7.51-7.54 (1 H, m) 12.72 (1 H, br). (27c) 3-Amino-4-(3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il)tienor2.3-blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (175 mg) de 4-(3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-¡l)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 27 (27b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3- carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título (71 mg). Rendimiento de 12% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)but-2-enotioamida. Pf 244-245°C; IR (KBr) vmáx3395, 3325, 3144, 1659, 1585, 1502, 1378, 739 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.94-3.10 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 6.85 (2H, br), 7.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 7.17-7.19 (4H, m), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 325 [M+Hf; Análisis calculado para C17H 6N4SO: C, 62.94; H, 4.97; N, 17.27; S, 9.88. Encontrado: C, 62.69; H, 5.24; N, 7.21 ; S, 9.85.
EJEMPLO 28 3-Amino-4-(trans-perhidroisoqu¡nol¡n-2-ií)tíenor2,3-bTpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-36) (28a) (2Z)-2-Ciano-3-(trans-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enotioamida Trans-perhidroisoquinolina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 41 %. Pf 142-147°C; IR (KBr) vmáx 3375, 3277, 3163, 2184, 1606, 1537, 872 crrf1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.88-1 .72 (12H, m), 2.27 (3H, s), 2.71 -2.77 (1 H, m), 3.04-3.1 1 (1 H, m), 3.49-3.51 (1 H, m), 3.64-3.68 (1 H, m), 8.15 (1 H, br), 8.87 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 264 [M+H]+; Análisis calculado para Ci4H2iN3S: C, 63.84; H, 8.04; N, 15.95; S, 12.17. Encontrado: C, 63.92; H, 7.98; N, 15.93; S, 11.91. (28b) 4-(Trans-perhidroisoquinolin-2-¡l)-2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n- 3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(trans-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enot¡oam¡da (210 mg) que se produjo en el ejemplo 28 (28a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilam¡no)but-2-enot¡oamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y un producto crudo (153 mg) del compuesto del título se obtuvo. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 0.91 -1.74 (12H, m), 2.75-2.81 (1 H, m), 3.09-3.15 (1 H, m), 3.94-4.00 (1 H, m), 4.10-4.17 (1 H, m), 6.48 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.39-7.43 (1 H, m), 12.56 (1 H, br). (28c) 3-Am¡no-4-(trans-perhidroisoquinolin-2-il)r2,3-tieno blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (153 mg) de 4-(trans-perhidroisoquinolin-2-il)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropirid¡n-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 28 (28b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropir¡din-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título (115 mg). Rendimiento de 44% a partir (2Z)-2-ciano-3-(trans-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enotioamida. Pf 285-288°C; IR (KBr) vmáx 3406, 3323, 3143, 1656, 1584, 1502, 1377, 951 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 0.92-1.76 (12H, m), 2.34-2.45 (1 H, m), 2.66-2.79 (1 H, m), 3.14-3.22 (1 H, m), 3.30-3.38 (1 H, m), 6.92 (2H, br), 7.01 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (2H, br), 8.42 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 331 [M+H]+; Análisis calculado para Ci7H22N4SO: C, 61.79; H, 6.71; N, 16.95; S, 9.70. Encontrado: C, 61.63; H, 6.71 ; N, 16.94; S, 9.74.
EJEMPLO 29 3-Amino-4-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-36) (29a) (2Z)-2-Ciano-3-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enotioamida Cis-perhidroisoquinolina se usó en lugar de isobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 95%. Pf 173-175°C; IR (KBr) Vmáx3444, 3250, 3 60, 2188, 1603, 1542, 867 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.23-1.95 (12H, m), 2.27 (3H, s), 3.12-3.25 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 8.12 (1 H, br), 8.85 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 264 [ +H]+; Análisis calculado para C14H2iN3S: C, 63.84; H, 8.04; N, 15.95; S, 12.17. Encontrado: C, 63.53; H, 8.10; N, 15.67; S, 12.32. (29b) 4-(Cis-perh¡droisoquinolin-2-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enotioamida (490 mg) que se produjo en el ejemplo 29 (29a) se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se (levó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1b) y se obtuvo un producto crudo (370 mg) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.22-1.95 (12H, m), 3.10-3.43 (2H, m), 3.78-3.94 (2H, m), 6.47 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 12.40 (1 H, br). (29c) 3-Amino-4-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (370 mg) de 4-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 29 (29b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título (200 mg). Rendimiento de 33% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(cis-perhidroisoquinolin-2-il)but-2-enotioamida. Pf 224-226°C; IR (KBr) vmáx3443, 3323, 3179, 1646, 1582, 1503, 1370, 957 cnf ; 1H RMN (D SO-de, 400MHz) d 1.20-2.25 (12H, m), 2.92-3.46 (4H, m), 6.93 (2H, br), 7.03 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, br), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (El) m/z: 330 [M+], 285; Análisis calculado para C17H22N4SO .I H2O: C, 61.46; H, 6.73; N, 16.86; S, 9.65. Encontrado: C, 61.37; H, 6.76; N, 16.80; S, 9.68.
EJEMPLO 30 3-Amino-4-(1 ,4-oxazepan-4-il)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-43) (30a) (2Z)-2-Ciano-3-(1 ,4-oxazepan-4-il)but-2-enotioamída Homomorfolina se usó en lugar de ¡sobutilamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 151-156°C; IR (KBr) vmáx 3348, 3285, 3174, 2184, 1632, 1518, 1417, 1127, 1075, 878, 814 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.86-1.92 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.29 (1 H, brs), 8.94 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 0H 6ON3S 226.1014, encontrado 226.1019; EM (FAB) m/z: 226 [M+H]+, 209, 192, 165, 65, 51. (30b) 4-( 1 ,4-Oxazepan-4-il)-2-tioxo- ,2-dihidrop¡ridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(1 ,4-oxazepan-4-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 30 (30a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3- (isobutilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 228-233°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 31 19, 2952, 2210, 1625, 1520, 1252, 1 7, 928, 780 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .89-1 .94 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.77-3.79 (2H, m), 3.33-3.37 (4H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 ( 1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.59 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para CnH13ON3S 235.0779, encontrado 235.0790; EM (El) m/z: 235 [M+], 204, 190, 177, 164, 150, 136, 108, 76, 70, 41 . (30c) 3-Amino-4-(1 .4-oxazepan-4-intienor2,3-b1p¡ridin-2-carboxamida 4-(1 ,4-Oxazepan-4-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 30 (30b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 175-176°C; IR (KBr) vmáx 3445, 3301 , 3141 , 1671 , 1 585, 1497, 1370, 1 53, 1060, 940 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.99-2.05 (2H, m), 3.30-3.34 (4H, m), 3.78-3.84 (4H, m), 7.05 (2H, brs), 7.08-7.10 (3H, m), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HR S m/z calculado para C13H1702N4S 293.1073, encontrado 293.1067; EM (FAB) m/z: 293 [M+H]+, 276, 237, 183, 165, 120, 65; Análisis calculado para C13H16N4O2S 0.28H2O: C, 52.50; H, 5.61 ; N, 18.84; S, 10.78. Encontrado: C, 52.32; H, 5.41 ; N, 19.03, S, 10.77.
EJEMPLO 31 3-Amino-4-(4-fenilpiperidin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-26) (31a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenilpiperidin-1-il)but-2-enotioam¡da 4-Fenilpiperidina se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 171-172°C; IR (KBr) vmáx 3389, 3263, 3162, 2185, 1599, 1535, 1364, 1232, 980, 855, 764, 701 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6> 400 MHz) d 1.69-1.86 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.83-2.91 (1 H, m), 3.22 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.19-7.83 (5H, m), 8.28 ( H, brs), 8.98 (1 H, brs); HR S m/z calculado para C16H2oN3S 286.1378, encontrado 286.1372; EM (FAB) m/z: 286 [M+H]+, 252, 227, 186, 80, 56, 41 ; Análisis calculado para C16H19N3S: C, 67.33; H, 6.71 ; N, 14.72; S, 11.23. Encontrado: C, 67.10; H, 6.75; N, 14.65, S, 11.17. (31 b) (2Z)-2-Ciano-N-r(1 EHdimetilamino)metilenol-3-(4-fenilpiperidin-1-il)but-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenilpiperidin-1 -il)but-2-enotioamida (373 mg, 1.3 mmoles) que se produjo en el ejemplo 31 (31a) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (312 mg, 2.6 mmoles) se mezclaron con etanol (12 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El sólido depositado se separó por filtración y se obtuvieron 446 mg del compuesto del título (rendimiento de 70%). Polvo amarillo Pf 151-152°C; IR (KBr) vmáx 2920, 2182, 1614, 1520, 1333, 1289, 1191 , 975, 767, 704 cnT1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.79-1.91 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.94-3.00 (1 H, m), 3.02 (3H, s) 3.18 (3H, s), 3.30-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 13.7 Hz), 7.20-7.83 (5H, m), 8.55 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C19H25N4S 341.1800, encontrado 341.1797; EM (FAB) m/z: 341 [ +H]+, 273, 246, 200, 165, 63; Análisis calculado para CigH24N4S 0.26H2O: C, 66.11 ; H, 7.16; N, 16.23; S, 9.29. Encontrado: C, 66.15; H, 6.97; N, 16.14, S, 8.99. (31 c) 3-Amino-4-(4-fenilpiperidin-1-il)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida Solución en ?,?-dimetilformamida (1.8 mi) de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-(4-fenilpiperidin-1 -il)but-2-enot¡oamida (299 mg, N de 0.88 mmoles) que se produjo en el ejemplo 31 (31 b) se agitó a 80°C durante 15 minutos. Solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.37 mi) y 2-cloroacetamida (99 mg, 1.1 mmoles) se añadieron después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Agua y acetato de etilo se añadieron después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se obtuvieron 310 mg del compuesto del título (rendimiento de 58%). Cristal amarillo pálido Pf 226-233°C; IR (KBr) vmáx 3445, 3315, 3130, 1647, 1580, 1501 , 1371 , 1229, 1052, 959, 701 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.90 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.03 (2H, q, J = 11.7 Hz), 2.70 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 2.82-2.91 (2H, m), 3.45 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.22 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C19H2oON4S 352.1358, encontrado 352.1358; EM (FAB) m/z: 353 [M+H]+, 273, 246, 200, 165, 63.
EJEMPLO 32 3-Amino-4-(1-oxotiomorfolina-4-il)tienof2,3-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-45) 3-Amino-4-(t¡omorfolina-4-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (73 mg, 0.25 mmoles) que se produjo en el ejemplo 24 (24c) se disolvió en metanol y se añadió una solución acuosa (1 mi) de peryodato de sodio (59 mg, 0.28 mmoles). Una solución salina saturada se añadió al líquido de reacción después de agitación a temperatura ambiente durante una hora y la capa acuosa se extrajo con un solvente mixto de clorometano/2-propanol (4:1 ). El extracto se concentró después de secado sobre sulfato de sodio bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter y se obtuvieron 78 mg del compuesto del título (rendimiento de 92%).
Polvo amarillo pálido Pf 165-172°C; IR (KBr) vmáx 3431 , 3323, 3183, 1649, 1589, 1500, 1375, 1057, 933 cm" ; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.95-3.04 (2H, m), 3.21-3.32 (4H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 6.99 (2H, brs), 7.15 (3H, brs), 8.48 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para Ci2H1402N4S2 310.0558, encontrado 310.0555; EM (El) m/z: 310 [M+], 278, 261 , 244, 230, 202, 189, 1 76, 148, 122, 101 , 76.
EJEMPLO 33 3-Amino-4-(1 ,4-tiazepan-4-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-46) (33a) (2Z)-2-Ciano-3-(1 ,4-tiazepan-4-il)but-2-enot¡oamida Homotiomorfolina (J. Org. Chem., 25, 1953-1956 (1960)) se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 138-142°C; IR (KBr) vmáx 3438, 23284, 3173, 1597, 1533, 1409, 1251 , 867, 569 cm"1 ; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.95-2.01 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.46 (1 H, brs), 9.07 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 0H15N3S2 241.0707, encontrado 241.0707; EM (El) m/z: 241 [M+], 208, 182, 142, 135, 121 , 96, 68, 59, 43; Análisis calculado para doHisNsSz: C, 49.76; H, 6.26; N, 17.41 ; S, 26.57. Encontrado: C, 49.47; H, 6.32; N, 17.14, S, 26.48. (33b) 4-( 1 ,4-Tiazepan-4-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(1 ,4-tiazepan-4-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 33 (33a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(isobutilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 265-270°C; IR (KBr) vmáx 3115, 2949, 2207, 1625, 1524, 1256, 1136, 943, 788 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.96 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.48 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C-1-1H13N3S2 251.0551 , encontrado 251.0553; EM (El) m/z: 251 [M+], 236, 223, 204, 190, 177, 164, 150, 136, 108, 60; Análisis calculado para C11H13N3S2: C, 52.56; H, 5.21 ; N, 16.72; S, 25.51. Encontrado: C, 52.41 ; H, 5.37; N, 17.01 , S, 25.62. (33c) 3-Amino-4-(1 ,4-tiazepan-4-il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-(1 ,4-Tiazepan-4-il)-2-tioxo-1 ,2-i dihidropiridin-3-carbonitrilo se produjo en el ejemplo 33 (33b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 171-174°C; IR (KBr) vmáx 3416, 3302, 3171 , 1645, 1582, 1498, 1367, 1259, 1125, 481 cn-T1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 Hz) d 1.94-1.99 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.29-3.32 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 7.07 (2H, brs), 7.20 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.41 (2H, brs), 8.46 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C 3H 6ON4S2 308.0765, encontrado 308.0767; EM (El) m/z: 308 [M+], 276, 244, 230, 202, 188, 176, 148, 122, 78, 45; Análisis calculado para C13H16N4OS2-0.66H2O: C, 48.75; H, 5.45; N, 17.49. Encontrado: C, 48.44; H, 5.38; N, 17.79.
EJEMPLO 34 3-Amino-4-(1-oxo-1 ,4-tiazepan-4-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-47) 3-Amino-4-(1 ,4-tiazepan-4-¡l)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida que se produjo en el ejemplo 33 (33c) se usó en lugar de 3-amino-4-(tiomorfoIina-4-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 32 y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 111-1 19°C; IR (KBr) vmáx 3432, 3321 , 1648, 1590, 1499, 1368, 1035 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 2.03-2.11 (1 H, m), 2.59-2.67 (1 H, m), 2.98-3.1 1 (2H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.36-3.54 (3H, m), 3.91-3.96 (1 H, m), 5.30 (2H, brs), 7.00 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.15 (2H, brs), 8.53 (1 H, d, J = 4.9 Hz); HRMS m/z calculado para C13H1702N4S2 325.0793, encontrado 325.0774; EM (FAB) m/z: 325 [M+H]+, 273, 178, 165, 51 ; EJEMPLO 35 3-Amino-4-(3-fenilpiperid[n-1-il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-25) (35a) (2Z)-2-Cano-3-(3-fenilpiperidin-1 -iQbut-2-enotioamida 3-Fenilpiper¡d¡na se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 159-162°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3307, 3184, 2190, 1600, 1533, 1412, 1260, 978, 850, 703 cm" ; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.65-1.94 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.85-2.91 (1 H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.63 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 8.30 (1H, brs), 8.99 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C16H19N3S 285.1299, encontrado 285.1286; EM (El) m/z: 285 [M+], 251 , 226, 186, 160, 135, 109, 04, 91 , 59; Análisis calculado para C16H19N3S: C, 67.33; H, 6.71 ; N, 14.72; S, 1.23. Encontrado: C, 67.25; H, 6.81 ; N, 14.53, S, 11.04. (35b) 4-(3-Fenilpiperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(3-fenilpiperidin-1 -il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 35 (35a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(isobutilamino)but-2-enotloam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 236-238°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 31 18, 2939, 2208, 1622, 1515, 1449, 1309, 1251 , 164, 974, 758, 700 cm'1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1 .64-1 .98 (4H, m), 2.84-2.90 (1 H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 4.12-4.15 (2H, m), 6.55 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.86 (5H, m), 7.46 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 12.66 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17Hi8N3S 296.1222, encontrado 296.1 196; EM (FAB) m/z: 296 [M+H]+, 273, 242, 165, 65, 51 ; (35c) 3-Amino-4-(3-fenilpiperidin-1 -il)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-(3-Fenilpiperid¡n-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 35 (35b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 267-269°C; IR (KBr) vmáx 3444, 3328, 3173, 2932, 1643, 1578, 1500, 1370, 1247, 1053, 966, 700 crn ; 1H RMN(DMSO-d6l 500 MHz) d 1.58-1.73 (1H, m), 1.86-2.02 (3H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 6.99 (2H, brs), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.20-7.33 (5H, m), 8.43 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calculado para C19H20ON4S 352.1358, encontrado 352.1360; EM (El) m/z: 352 [M+], 334, 307, 274, 252, 233, 202, 176, 91 , 77, 73; Análisis calculado para C19H2o 4OS 0.34H20: C, 63.64; H, 5.81 ; N, 15.62; S, 8.94. Encontrado: C, 63.32; H, 5.57; N, 15.87, S, 8.69.
EJEMPLO 36 3-Amino-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-27) (36a) (2Z)-2-Ciano-3-(3-h¡droxipiperidin-1-il)but-2-enotioamida 3-Hidroxipiperidina se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 159-162°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3287, 2939, 2184, 1601 , 1539, 1407, 1261 , 1071 , 859 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.42-1.52 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.03 (1 H, dd, J = 7.8, 13.3 Hz), 3.11-3.16 (1 H, m), 3.44 (1 H, dd, J = 3.4, 13.3 Hz), 3.59-3.64 (1 H, m), 5.01 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 8.14 (1 H, brs), 8.91 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C10H16ON3S 226.1014, encontrado 226.1024; EM (FAB) m/z: 226 [M+H]+, 192, 171 , 65; Análisis calculado para C10Hi5N3OS-0.04H2O: C, 53.14; H, 6.72; N, 18.59; S, 14.19. Encontrado: C, 53.00; H, 6.52; N, 18.47, S, 14.15. (36b) 4-(3-Hidroxipiperidin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihídropir¡d¡n-3-carbonitrilo (2Z)-2-C¡ano-3-(3-h¡droxipiperid¡n-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 36 (36a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(isobutilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título.
Polvo café Pf 202-206°C; IR (KBr) vmáx 3119, 2945, 2208, 1625, 1522, 1251, 1173, 995, 962, 773 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.46-1.53 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J = 7.8, 13.2 Hz), 3.39-3.44 (1H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.59 (1H, brs). (36c) 3-Amino-4-(3-hidroxipiper¡din-1-¡l)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-(3-Hidroxipiperidin-1-il)-2-tioxo-1,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 36 (36b) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1,2-dih¡dropirid¡n-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 208-21 °C; IR (KBr) vmáx 3325, 1633, 594, 1501, 1374, 1243, 959 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.60-2.02 (4H, m), 3.16-3.96 (5H, m), 6.38 (2H, brs), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.05 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calculado para C13H1602N S 292.0994, encontrado 292.1013; EM (El) m/z: 292 [M+], 274, 256, 252, 218, 201 , 176, 148, 128, 122, 43; Análisis calculado para Ci3H16N4O2S-0.16H2O: C, 52.89; H, 5.57; N, 18.98; S, 10.86. Encontrado: C, 53.11 ; H, 5.55; N, 18.61 , S, 10.86.
EJEMPLO 37 4-f3-Amino-2-(aminocarbonil)tienof2,3-b]piridin-4-inpiperazin-1- carboxilato de ter-butilo (Compuesto de ejemplo No. 3-75) (37a) 4-f(1Z)-3-Amino-2-ciano-1-metíl-3-tioxoprop-1-enillpiperazin-l -carboxilato de ter-butilo Piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 40%. 1H RMN(D SO-d6, 400 Hz) d 1.41 (9H, s), 2.27 (3H, s), 3.36-3.46 (8H, m), 8.36 (1 H, s), 9.06 (1 H, s). (37b) 4-(3-Ciano-2-tioxo-1.2-dihidropirid¡n-4-¡l)piperaz¡n-1-carboxilato de ter-butilo 4-[(1 Z)-3-Am¡no-2-ciano-1 -metil-3-tioxoprop-1 -enil]piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 37 (37a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilam¡no)but-2-enot¡oam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 69%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.49 (9H, s), 3.44-3.49 (4H, m), 3.61-3.66 (4H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.49 (1 H, d, J = 7.4 Hz). (37c) 4-f3-Amino-2-(aminocarbon¡l)tienor2,3-blpiridin-4- ¡ripiperazin-1-carboxilato de ter-butilo 4-(3-C¡ano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 37 (37b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 90%. Pf 198-203°C; IR (KBr) vmáx 3428, 3323, 3176, 2974, 1693, 1649, 1584, 1501 , 1367, 1241, 1169, 1124, 976, 959, 825, 770 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.42 (9H, s), 3.25(4H, s), 3.29 (4H, s), 6.95 (2H, br s), 7.03 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (2H, br s), 8.45 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 378 [M+H]+; Análisis calculado para C17H23N5O3S .3H2O: C53.33; H.6.21 ; N.18.29; S.8.37. Encontrado: C.53.14; H.5.86; N, 18.06; S.8.41. 22 EJEMPLO 38 Diclorhidrato de S-amino^-piperazin-l-HtienoreiS-btoiridin^- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1) 4-[3-Am¡no-2-(am¡nocarbonil)tieno[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡l]p¡peraz¡n-1-carboxilato de ter-butilo (326 mg, 0.86 mmoles) que se produjo en el ejemplo 37 (37c) se suspendió en 1 ,4-dioxano (10 mi) y se mezcló con ácido clorhídrico 4N-dioxano (4 mi) y la mezcla se agitó durante dos horas. Después de que el solvente se evaporó, el sólido amarillo obtenido se secó bajo vacío, y se obtuvo el compuesto del título (316 mg, rendimiento de 100%). Pf 270-280°C; IR (KBr) vmáx 3320, 3180, 2925, 2770, 2717, 1648, 1604, 1446, 1395, 1259, 1059, 973, 906, 797, 556, 540, 516 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.58-4.28 (8H, br s), 7.125 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.24 (2H, br s), 8.525 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (2H, br s); EM (FAB) m/z: 278 [M+H]+; Análisis calculado para C.39. 4; H.5.20; N,19.02. Encontrado: C,38.99; H.5.13; N, 18.77.
EJEMPLO 39 3-Amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-2) (39a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-enotioamida 1-Metilpiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 85%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (4H, m), 3.35 (4H, m), 8.29 ( H, br s), 8.99 (1 H, br s). (39b) 3-Amino-4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)t¡enor2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 39 (39a) (301 mg, 1.34 mmoles) y dimetilacetal de dimetilformamida (0.53 mi, 4.01 mmoles) se suspendieron en tolueno (5 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante tres minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa N de hidróxido de sodio (3.50 mi) al residuo obtenido por evaporación del solvente y se calentó durante 30 minutos bajo reflujo. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió solución de ácido clorhídrico 4N-dioxano (5 mi) y el valor de pH de la solución se ajustó a aproximadamente 3. La mezcla se concentró bajo presión reducida y 2-cloroacetamida (126 mg, 1.35 mmoles), solución acuosa 8N de hidróxido de sodio. (2.5 mi), dimetilformamida (5 mi) se añadieron al residuo obtenido y la mezcla se agitó durante tres horas. Se añadió agua ( 0 mi) a la mezcla de reacción y todavía se dejó reposar durante una semana. El sólido resultante se filtró y se obtuvo el compuesto del título (99 mg, rendimiento de 26%). Pf 260-263°C; IR (KBr) vmáx 3502, 3424, 3322, 3161 , 2939, 2801 , 1653, 1588, 1502, 1451 , 1371 , 1344, 1288, 1246, 1 199, 973, 819, 737, 683, 625, 476 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.26 (3H, s), 2.40-2.72 (4H, br s), 2.85-3.22 (4H, br s), 6.89 (2H, br s), 7.00 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, s), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 291 [M+H]+; Análisis calculado para C13H17N5OS .3H2O: C.52.61 ; H,5.98; N.23.60; S.10.80. Encontrado: C.52.62; H,5.79; N,23.63; S.10.92.
EJEMPLO 40 3-Amino-4-(4-etilpiperazin-1-il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-3) (40a) (2Z)-2-C¡ano-3-(4-etilpiperazin-1 -il)but-2-enotioam¡da 1-Etilpiperazina se usó en lugar de propiloamina y se obtuvo el mpuesto del título y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a). Rendimiento de 67%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.49 (4H, m), 3.36 (4H, m), 8.29 (1 H, br s), 8.99 (1 H, br s). (40b) 3-Amino-4-(4-etilp¡perazin-1-il)t¡enor2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-etilpiperazin-1-il)but-2-enotioamida (299 mg, 1.25 mmoles) que se produjo en el ejemplo 40 (40a) y dimetilacetal de dimetilformamida (0.50 mi, 3.77 mmoles) se suspendieron en tolueno (5 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante tres minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (3.50 mi) se añadió al residuo obtenido por evaporación del solvente, y se calentó bajo reflujo durante 40 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió solución de ácido clorhídrico 4N-dioxano (2 mi) y el valor de pH de la solución se ajustó a aproximadamente 4. La mezcla se concentró bajo presión reducida y 2-cloroacetamida (118 mg, 1.27 mmoles), solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (2.5 mi), dimetilformamida (5 mi) se añadieron al residuo obtenido y se agitó durante tres horas. Se añadió agua r (10 mi) a la mezcla de reacción y el sólido que resultó, después de dejar reposar todavía durante un día, se filtró y se obtuvo el compuesto del título (123 mg, rendimiento de 32%). Pf 218-219°C; IR (KBr) vmáx 3425, 3316, 3173, 2968, 2821 , 1644, 1581 , 1503, 448, 375, 1346, 1243, 1136, 975, 826, 770, 735, 542, 478 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.415 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.46-3.24 (8H, br s), 6.89 (2H, s), 7.015 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, s), 8.415 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 306 [M+H]+; Análisis calculado para C14H19N5OS-0.5H2O: C,53.48; H.6.41 ; N.22.27; S.10.20. Encontrado: C,53.54; H,6.05; N.22.17; S.10.27.
EJEMPLO 41 3-Amino-4-(4-isopropilopiperazin-1-il)tienor2,3^1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-5) (41a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-isopropílop¡perazin-1-¡l)but-2-enotioamida 1-lsopropilopiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 67%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 0.955 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.48 (4H, m), 2.65 (1 H, m), 3.34 (4H, m), 8.25 (1 H, br s), 8.94 (1 H, br s). (41 b) 3-Amino-4-(4-lsopropilopiperazin-1 -il)tieno[2,3-blpiridin-2- carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-¡soprop¡lopiperazin-1-¡l)but-2-enot¡oam¡da (299 mg, 1.18 mmoles) que se produjo en el ejemplo 41 (41a) y dimetilacetal de dimetilformamida (0.47 mi, 3.56 mmoles) se suspendieron en tolueno (5 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante tres minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3.50 mi) se añadió al residuo obtenido por evaporación del solvente, y se calentó bajo reflujo durante 40 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, ácido clorhídrico 1 N (5 mi) se añadió y el valor de pH de la solución se ajustó a aproximadamente 4. El sólido que resultó se removió por filtración y el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. 2-Cloroacetamida (153 mg, 1.64 mmoles), solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (5 mi), dimetilformamida (1.5 mi) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó durante tres horas. Se añadió agua (10 mi) a la mezcla de reacción y el sólido que resultó se filtró y se lavó con éter diisopropílico (4x3 mi) y se obtuvo el compuesto del título (137 mg, rendimiento de 28%). Pf 240-243°C; IR (KBr) vmáx 3413, 3322, 3121 , 2964, 2827, 1660, 1584, 1502, 1448, 1376, 1345, 1245, 1176, 1134, 982, 820, 766, 741 , 646, 486 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.015 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.40-3.40 (9H, br s), 6.90 (2H, br s), 7.00 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, s), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 319 [M+H]+; Análisis calculado para C 5H21N5OS-0.19H2O: C.55.80; H,6.67; N.21 .69; S.9.93. Encontrado: C.55.82; H.6.53; N.21.63; S.10.06.
EJEMPLO 42 3-Amino-4-(4-fenilpiperazin-1-il)tienof2,3-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-9) (42a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenilpiperazin-1 -il)but-2-enotioamida 1 -Fenilpiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 60%. H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.27 (4H, m), 3.51 (4H, m), 6.78 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, m), 8.36 (1 H, s), 9.05 (1 H, s). (42b) 4-(4-Fenilpiperazin-1 -il)-2 ioxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenilpiperazin-1 -¡l)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 42 (42a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título.
Rendimiento de 77%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.31 (4H, m), 3.80 (4H, m), 6.535 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 6.79 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.50 (2H, dd, J = 6.9, 7.4 Hz). (42c) 3-Amino-4-(4-fenilpiperaz¡n-1 -¡l)tienor2,3-b1pirid¡n-2-carboxamida 4-(4-Fenilpiperazin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carbon¡tr¡lo que se produjo en el ejemplo 42 (42b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 75%. Pf 250-252°C; IR (KBr) vmáx 3438, 3318, 3176, 2832, 1645, 1596, 1579, 1447, 1377, 1343, 1238, 1 136, 1 135, 978, 914, 831 , 762, 733, 693, 626, 484 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.89-3.71 (8H, br s), 6.70 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 6.93 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, s), 7.22 (2H, dd, J = 7.4, 8.6 Hz), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 353 [M+H]+; Análisis calculado para Ci8H gN5OS-0.26H2O: C.60.37; H.5.49; N.19.56; S.8.95. Encontrado: C, 60.18; H.5.33; N, 19.55; S.9.02.
EJEMPLO 43 3-Amino-4-(4-bencilpiperazin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-6) (43a) (2Z)-3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-cianobut-2-enotioamida 1-Bencilpiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 33%. 1H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 2.25 (3H, s), 2.44 (4H, m), 3.37 (4H, m), 3.50 (2H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 8.30 (1H, s), 8.98 (1 H, s). (43b) 4-(4-Benc¡lpiperazin-4-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 42 (42a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(d¡metilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 78%. H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.49 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.50 (1 H, d, J = 7.4 Hz). (43c) 3-Amino-4-(4-bencilpiperazin-1-il)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-(4-Fenilpiperazin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 42 (42b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡tr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 75%. Pf 241 -242°C; IR (KBr) vmáx 3435, 3398, 3322, 3128, 2828, 1656, 1585, 1503, 1452, 1373, 1348, 1250, 1232, 1 132, 1061 , 1009, 973, 826, 742, 699, 627, 551 , 487 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.42-3.22 (8H, br s), 3.55 (1 H, s), 6.89 (2H, s), 7.02 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, s), 7.20-7.34 (5H, s), 8.415 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 367 [M+Hf; Análisis calculado para Ci9H2.iN5OS: C,62.10; H.5.76; N.19.06; S.8.73. Encontrado: C.61.96; H.5.63; N.18.76; S.8.75.
EJEMPLO 44 3-Amino-4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxam (Compuesto de ejemplo No. 3-69) (44a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-p¡r¡midin-2-ilpiperaz¡n-1-il)but-2-enotioamida 1-P¡r¡m¡d¡n-2-¡lpiperaz¡na se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 87%. 1H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.51 (4H, m), 3.83 (4H, m), 6.66 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 8.32 (1 H, s), 6.92 (2H, d, J = 4.7 Hz), 9.03 (1 H, s). (44b) 4-(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-p¡rimidin-2-ilpiperaz¡n-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 44 (44a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 ( b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 77%. H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 3.785 (4H, m), 3.89 (4H, m), 6.53 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.69 (1 H, t, J = 4.3 Hz), 7.52 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4.7 Hz), 12.74 (1H, br s). (44c) 3-Amino-4-(4-pi imidin-2-ilpiperazin-1 -il)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 44 (44b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 69%. Pf 280°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3439, 3317, 3141 , 2835, 1648, 1582, 1548, 1500, 1466, 1359, 1241 , 1133, 974, 797, 486 cm' ; 1H R N(D SO-d6, 400 MHz) d 2.72-3.65 (8H, br s), 6.66 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 6.99 (2H, br s), 7.05 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.1 1 (2H, br s), 8.39 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 356 [M+H]+; Análisis calculado para C16H17N7OS .24H2O: C,54.07; H.4.82; N.27.59; S.9.02. Encontrado: C.53.59; H,4.81 ; N.27.03; S.8.99.
EJEMPLO 45 3-amino-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-62) (45a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)but-2- enotíoamída 1 -Piridin-2-ilpiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 92%. H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.32 (3H, s), 3.53 (4H, m), 3.65 (4H, m), 6.67 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 8.36 (1 H, br s), 9.07 (1 H, br s). (45b) 4-(4-Piridin-2-ilpiperazin-1 -i0-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-C¡ano-3-(4-pir¡din-2-ilpiperazin-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 45 (45a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamlda y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 43%. H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.70 (4H, m), 3.82 (4H, m), 6.53 ( H, d, J = 7.4 Hz), 6.72 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.64 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.73 (1 H, br s). (45c) 3-Amino-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)tienoi2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 45 (45b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-t¡oxo-1,2-dih¡dropir¡din-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 77%. Pf 266-270°C; IR (KBr) vmáx 3438, 3317, 3142, 2834, 1674, 590, 1582, 1501, 1435, 1369, 1345, 133, 974, 774, 741, 620, 487 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.80-3.60 (8H, br s), 6.67 (1H, dd, J = 5.1, 6.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.1 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 355 [M+Hf; Análisis calculado para C7H 8N6OS: C.57.61; H.5.12; N.23.71; S.9.05. Encontrado: C.57.25; H.5.0 ; N.23.35; S.9.04.
EJEMPLO 46 3-Amino-4-r4-(4-metilfenil)piperazin-1-ilU (Compuesto de ejemplo No. 3-34) (46a) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(4-metilfenil)piperaz¡n-1-inbut-2-enotioamida 1-(4-Metilfenil)piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 70%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.20 (4H, m), 3.51 (4H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1 H, s), 9.04 (1 H, s). (46b) 4-f4-(4- etilfenil)piperazin-1-il1-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-C¡ano-3-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-¡l]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 46 (46a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 77%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.21 (3H, s), 3.22 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 12.73 (1 H, br s). (46c) 3-Amino-4-[4-(4-metilfenil)piperazin-1 -il1tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4- etilfenil)piperazin-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 46 (46b) se usó en lugar de 4-(dimet¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 72%. Pf 270°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3433, 3310, 3143, 2829, 1667, 16 1 , 1580, 1513, 1449, 1371 , 1345, 1237, 1 134, 1 124, 974, 956, 812, 617, 482 cm' ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.20 (3H, s), 2.91-3.60 (8H, br s), 6.86-7.12 (9H, m), 8.42 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 367 [M+H]+; Análisis calculado para ?19?2??5?3·0.24?2?: C,61 .38; H,5.82; N.18.84; S,8.62. Encontrado: C, 61 .58; H,5.58; N, 18.84; S.8.63.
EJEMPLO 47 3-Amino-4-f4-(4-fluorofenil)piperazin-1-¡ntienor213-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-12) (47a) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(4-fluorofenil)p¡perazin-1-inbut-2-enotioamida 1-(4-Fluorofenil)piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 73%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.21 (4H, m), 3.52 (4H, m), 6.83 (2H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.37 (1 H, s), 9.06 (1 H, s). (47b) 4-f4-(4-Fluorofenil)piperazin-1 -in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-¡l]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 47 (47a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 74%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.24 (4H, m), 3.80 (4H, m), 6.56 ( H, d, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7.4 Hz). (47c) 3-Amino-4-f4-(4-fluorofenil) piperazin-1-intienoi2,3-bjpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-2-t¡oxo-1 ,2-d¡h¡drop¡r¡din-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 47 (47b) se usó en lugar de 4-(d¡metilam¡no)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropirid¡n-3-carbonitr¡lo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 62%. Pf 275°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3443, 3324, 3180, 2832, 646, 1583, 1558, 1509, 1450, 1373, 1345, 1234, 1136, 977, 959, 826, 716, 553 crn"1; 1H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 2.93-3.75 (8H, br s), 6.96 (2H, s), 7.00-7.19 (7H, m), 8.48 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 371 [M+H]+; Análisis calculado para C18H18FN5OS-0.19H2O: C.57.67; H.4.94; N.18.68; S.8.55. Encontrado: C, 57.72; H,4.72; N.18.58; S.8.53.
EJEMPLO 48 3-Amino-4-(4-benzhidrilpiperazin-1-il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-7) (48a) (2Z)-3-(4-Benzhidrilpiperazin-1-il)-2-c¡anobut-2-enotioamida 1-benzhidrilpiperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 90%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.22 (3H, s), 2.38 (4H, m), 3.41 (4H, m), 4.34 (1 H, s), 7.18 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (4H, d, J = 7.0 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.98 (1 H, s). (48b) 4-(4-Benzhidrilpiperazin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carbonitrilo (2Z)-3-(4-Benzhidrilpiperazin-1 -il)-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 48 (48a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimet¡lamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 ( b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 84%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.44 (4H, m), 3.66 (4H, m), 4.38 (1 H, s), 6.47 ( H, d, J = 7.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.27-7.66 (1 OH, m). (48c) 3-Amino-4-(4-benzhidrilpiperazin-1 -i0tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-(4-Benzhidrilpiperazin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 48 (48b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 63%.
Pf 225-233°C; IR (KBr) vmáx 3450, 3381 , 3171 , 2827, 1649, 1580, 1501 , 1449, 1366, 1242, 1137, 979, 957, 835, 758, 706, 626, 473 cm" ; 1H R N(D SO-d6, 400 MHz) d 2.20-3.40 (8H, br s), 4.38 ( H, s), 6.89 (1 H, s), 7.07 (2H, m), 7.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.31 (5H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (5H, d, J = 7.4 Hz), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 444 [M+H]+; Análisis calculado para C25H25N5OS .26H2O: C.66.99; H.5.74; N.15.62; S.7.15. Encontrado: C, 67.07; H,5.57; N, 5.36; S,7.09.
EJEMPLO 49 3-Amino-4-f4-(4-metoxifen¡0piperazin-1-il ¡eno[2,3-bÍpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-47) (49a) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(4-metoxifenil)piperaz¡n-1-inbut-2-enotioamida 1-(4-Metoxifenil)piperaz¡na se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 73%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.13 (4H, m), 3.52 (4H, m), 3.69 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.39 (1 H, s), 9.07 (1H, s). (49b) 4-f4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 49 (49a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(d¡metilamino)but-2-enotloamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 59%. 1H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 3.14 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.77 (4H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (1 H, t, J = 7.4 Hz). (49c) 3-Amino-4-f4-(4-metoxifenil)-piperaz¡n-1-intienof2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 49 (49b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Pf 275°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3435, 3311 , 3160, 2957, 2831 , 1664, 1609, 1511 , 1449, 1373, 1346, 1242, 1182, 1136, 1035, 976, 959, 826, 740, 605, 480 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.95-3.56 (8H, br s), 3.69 (1 H, s), .3 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, s), 8.45 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 384 [M+Hf; Análisis calculado para C,58.74; H.5.59; N.18.03; S.8.25. Encontrado: C, 58.57; H.5.42; N.18.03; S.8.03.
EJEMPLO 50 3-Amino-4-(4-r(2E)-3-fen¡lprop-2-eniílpiperazin-1-il tienor2,3-b1p¡ridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-8) (50a) (2Z)-2-Ciano-3-{4-r(2E)-3-fenilpropano-2-eninpiperaz¡n-1-il)but-2-enotioamida 1-[(2E)-3-Fenilpropano-2-enil]piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 38%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.40 (4H, m), 3.69 (3H, s), 6.30 (1 H, dt, J = 6.6, 16.0 Hz), 6.56 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.24 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.32 ( H, s), 9.01 (1 H, s). (50b) 4-(4-[(2E)-3-Fenilpropano-2-en¡npiperazin-1 -il -2-tioxo-1.2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-{4-[(2E)-3-fenilpropano-2-enil]piperazin-1-il}but-2- enotioamida que se produjo en el ejemplo 50 (50a) se usó en lugar de (2Z)-2- c¡ano-3-(d¡metilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 84%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.85-4.44 (10H, m), 6.28 (1 H, dt, J = 7.8, 14.8 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 6.7 Hz), 12.91 (1 H, s). (50c) 3-Amino-4-(4-r(2E)-3-fenilprop-2-eninpiperazin-1-il}tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-{4-[(2E)-3-Fenilpropano-2-enil]piperazin-1 -il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 50 (50b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 60%. Pf 225-227°C; IR (KBr) vmáx 3433, 3319, 3184, 3024, 2832, 2811 , 1649, 1578, 1501 , 1448, 1369, 1347, 1 29, 971 , 823, 736, 693, 627, 470 cm~1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.42-3.81 (8H, br s), 3. 9 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 6.32 (1 H, dt, J = 6.6, 16.0 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 6.90 (2H, s), 7.02 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.07 (2H, s), 7.21 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 394 [M+Hf; Análisis calculado para C21H23N5OS .46H2O: C.62.78; H,6.00; N.17.43; S.7.98. Encontrado: C, 62.45; H, 5.70; N, 17.32; S.7.94.
EJEMPLO 51 3-Amino-4-(4-benzoílpiperazin-1-il)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-73) Diclorhidrato de 3-amino-4-piperazin-1-iltieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (99.7 mg, 0.28 mmoles) que se produjo en el ejemplo 38 se suspendió en 1 ,4-dioxano (5 mi) y se mezcló con cloruro de benzoilo (37 µ?, 0.31 mmoles) y trietilamina (44 µ?, 0.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de la evaporación del solvente, se añadió agua (15 mi) y se dejó reposar durante varias horas, un sólido café que se generó, se filtró, se secó bajo vacío y se obtuvo el compuesto del título (31.8 mg, rendimiento de 29%). Pf >300°C; IR (KBr) vmáx 3437, 3325, 3182, 2923, 2856, 1635, 1598, 1567, 1495, 1411 , 1284, 1244, 1013, 974, 720, 675, 482 crn 1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.95-3.66 (8H, br s), 6.99 (2H, s), 7.07 (1 H, s), 7.15 (2H, s), 7.42-7.57 (3H, m), 7.96 (2H, m), 8.48 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 382 [M+H]+.
EJEMPLO 52 3-Amino-4-r4-(4-clorofenH)piperazin-1-il1tienof2,3-bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-17) (52a) (2Z)-3-r4-(4-Clorofenil)pip6raz¡n-1-ill-2-cianobut-2-enotioamida 1-(4-Clorofen¡l)piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 73%. 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.29 (4H, m), 3.53 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1 H, s), 9.10 (1 H, s). (52b) 4-| -(4-Clorofenil)piperazin-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-d¡hidrop¡ridín-3-carbonitrilo (2Z)-3-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 52 (52a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 74%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.31 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.52 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1 H, m); (52c) 3-Amino-4-[4-(4-clorofenil)p¡peraz¡n-1-¡ntienof2,3-b1pir¡din-2-carboxamída 4-[4-(4-Clorofenil)pip6razin-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropir¡din-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 52 (52b) se usó en lugar de 4-(dimet¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 50%. Pf 297°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3423, 3317, 3164, 2975, 2832, 1669, 1649, 1580, 1496, 1449, 1370, 1343, 1238, 1 137, 1 106, 976, 962, 819, 609, 487 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.95-3.66 (8H, br s), 6.94 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.065 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.1 1 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.445 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 388 [ +H]+; Análisis calculado para Ci8Hi8CIN5OS: C, 55.74; H, 4.68; N, 18.06; S, 8.27. Encontrado: C, 55.43; H, 4.75; N, 17.98; S, 8.12.
EJEMPLO 53 3-Amino-4-f4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]tieno[2,3-bÍpiridín-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-45) (53a) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(2-metoxifenil)piperazin-1-inbut-2- enotioamida 1-(2-Metox¡fenil)piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 68%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, m), 3.51 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.85-7.04 (4H, m), 8.39 (1 H, s), 9.08 (1 H, s). (53b) 4-r4-(2-Metoxifenil)piperazin-1 -in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]but-2-enotioam¡da que se produjo en el ejemplo 53 (53a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 76%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.08 (4H, m), 3.79 (7H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (2H, s), 7.05 (2H, s), 7.49 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 12.96 (1 H, s). (53c) 3-Amino-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il1tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida 4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 53 (53b) se usó en lugar de 4-(dimetilamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidrop¡r¡din-3-carbon¡trilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 71 %. Pf 294°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3435, 33 1 , 3160, 2957, 2831 , 1664, 1609, 1511 , 1449, 1373, 1346, 1242, 1182, 136, 1035, 976, 959, 826, 740, 605, 480 crn" ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.96-3.56 (8H, br s), 3.79 (3H, s), 6.86-7.00 (6H, m), 7.10 (3H, d, J = 5.1 Hz), 8.445 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 384 [M+H]+; Análisis calculado para C19H2iN5O2S-0.1 H2O: C, 59.23; H, 5.55; N, 18.18; S, 8.32. Encontrado: C, 58.94; H, 5.25; N, 18.29; S, 8.21.
EJEMPLO 54 3-Amino-4-[4-(2-clorofeníl)piperazin-l lltienor2,3-b]pir¡din-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-15) (54a) (2Z)-3-f4-(2-Clorofenil)piperazin-1-in-2-cianobut-2-enotioamida 1-(2-Clorofenil)piperazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 71 %. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, m), 3.51 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.85-7.04 (4H, m), 8.39 ( H, s), 9.08 ( H, s). (54b) 4-r4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carbonitrilo (2Z)-3-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1 -N]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 54 (54a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 37%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.11 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.06 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1 H, t, J = 7.0 Hz). (54c) 3-Amino-4-f4-(2-clorof6nil)piperazin-1-intieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(2-Ciorofenil)-piperazin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 54 (54b) se usó en lugar de 4-(d¡metilamino)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Pf 294-298°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3449, 3327, 3131 , 2842, 1665, 1606, 1581 , 1501 , 1447, 1375, 1284, 1245, 1230, 1 182, 1 135, 1038, 976, 957, 826, 766, 627, 483 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.95-3.62 (8H, br s), 6.98 (2H, s), 7.03-7.14 (4H, m), 7.25 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 388 [M+H]+; Análisis calculado para Ci8H18CIN5OS: C, 55.74; H, 4.68; N, 18.06; S, 8.27. Encontrado: C, 55.48; H, 4.75; N, 17.95; S, 8.04.
EJEMPLO 55 4-r3-Amino-2-(aminocarbonil)tienof2,3-b1piridin-4-¡n-1 ,4-d¡azepan-1- carboxilato de ter-butilo (Compuesto de ejemplo No. 3-152) (55a) 4-í(1 Z)-3-Amino-2-ciano-1 -metil-3-tiooxoprop-1 -enilH ,4-díazepan-1-carboxilatol de ter-butilo N-Boc-homopiperazina se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 189-190°C; IR (KBr) vmáx 3284, 3196, 2188, 1686, 1526, 1415, 1280, 1167, 884 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 1.38 (9H, s), 1.75-1.82 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.29-3.52 (8H, m), 8.80 (1 H, brs), 9.02 (1 H, brs); HR S m/z calculado para C 5H2502N4S 325.1798, encontrado 325.1715; EM (FAB) m/z: 325 [M+], 269, 252, 235, 201 , 191 , 65, 57; Análisis calculado para Ci5H24N402S: C, 55.53; H, 7.46; N, 12.27; S, 9.88. Encontrado: C, 55.40; H, 7.48; N, 17.15, S, 9.68. (55b) 4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo 4-[(1Z)-3-Amino-2-ciano-1-metil-3-tiooxoprop-1-enil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato] de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 55 (55a) se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-3-(¡sobutilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b), y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 203-205°C; IR (KBr) vmáx 2974, 2205, 1692, 1625, 1537, 1478, 1246, 1152, 929, 771 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.27 (4.5 H, s), 1.33 (4.5 H, s), 1.71-1.85 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 6.42 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 12.44 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C16H202N4S 335.1542, encontrado 335.1541 ; EM (FAB) m/z: 335 [M+H]\ 289, 279, 233, 200, 176, 165, 93, 83; Análisis calculado para C16H22N4O2S: C, 57.46; H, 6.63; N, 16.75; S, 9.59. Encontrado: C, 57.10; H, 6.24; N, 16.66, S, 9.82. (55c) 4-[3-Amino-2-(aminocarbon¡l)tienor2,3-b1piridin-4-¡n-1 ,4-díazepan- -carboxilato de ter-butilo 4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 55 (55b) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 177-178°C; IR (KBr) vmáx 3431 , 3316, 3145, 2973, 1686, 1581 , 1502, 1411 , 1366, 1170, 929, 769 cm"1; 1H RMN(DMSO-de, 400 MHz) d 1.40 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 3.17-3.23 (4H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.58-3.63 (2H, m), 7.00 (2H, brs), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.39 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calculado para C18H2603N5S 392.1757, encontrado 392.1761 ; EM (FAB) m/z: 391 [M+], 336, 319, 289, 230, 218, 202, 190, 176, 93; Análisis calculado para C18H25N503S: C, 55.22; H, 6.44; N, 17.89; S, 8.19. Encontrado: C, 54.90; H, 6.40; N, 17.85; S, 8.26.
EJEMPLO 56 3-Amino-4-(4-bencil-1 -diazepan-1-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-83) (56a) (2Z)-3-(4-Bencil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-cianobut-2-enotioamida 1-Bencilhomop¡perazina se usó en lugar de propiloamina, la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 88%. H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.86 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 3.50-3.54 (4H, m), 3.57, (2H, s), 7.21-7.32 (5H, m), 8.18 (1 H, s), 8.84 (1 H, s). (56b) 4-(4-Bencil- ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-(4-Bencil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 56 (56a) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(dimetilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1 b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 70%. 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.80-4.43 (12H, m), 6.38 ( H, d, J = 7.4 Hz), 7.15-7.61 (6H, m). (56c) 3-Amino-4-(4-bencil-1 ,4-diazepan-1-il)tieno f213-b1piridin-2-carboxamida 4-(4-Bencil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 56 (56b) se usó en lugar de 4-(dimet¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropir¡d¡n-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 1 (1c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 75%. Pf 194-195°C; IR (KBr) vmáx 3429, 3306, 3142, 2937, 2828, 1674, 1646, 583, 1501 , 1452, 1368, 1344, 1262, 1157, 1108, 1026, 925, 740, 699, 483 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.86 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.67 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.06 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.25 (1 H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 8.365 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 382 [ +H]+; Análisis calculado para C20H23N5OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36; S, 8.41. Encontrado: C, 62.94; H, 5.75; N, 18.33; S, 8.30.
EJEMPLO 57 3-Amino-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-86) (57a) 4-Fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Se sintetizó el compuesto del título realizando una reacción con un método similar al que se describe en Org.Lett, 4, 581-584 (2002). Líquido café IR (película) vmáx 2974, 1694, 1599, 1506, 1415, 1237, 1169, 930, 748, 692 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.93-2.00 (2H, m), 3.19 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.51-3.57 (6H, m), 6.63-6.69 (3H, m), 7.19 (2H, t, J = 7.1 Hz); HRMS m/z calculado para C H2402N2 276.1835, encontrado 276.1833; EM (El) m/z: 276 [M+], 220, 205, 175, 146, 132, 120, 94, 57; Análisis calculado para C16H24N2O2-0. 4H2O: C, 68.90; H, 8.77; N, 10.04. Encontrado: C, 68.96; H, 8.75; N, 9.85. (57b) 1-Fenil-1 ,4-dlazepan Solución de ácido clorhídrico 4N-dioxano (75 mi) se añadió a solución en metanol (20 mi) de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (16.58 g, 60.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 57 (57a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El líquido de reacción se concentró, y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 mi) se añadió a la sustancia residual obtenida, y se extrajo con un solvente mixto (3x100 mi) de cloruro de metileno/2-cloruro de metileno propanol (4:1 ) y después de que el solvente extraído se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (10.57 g, rendimiento de 100%). Líquido amarillo IR (película) vmáx 2931 , 1598, 1506, 1394, 1245, 1035, 748, 692 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.87-1.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.59 (4H, m), 6.65 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.3 Hz); HRMS m/z calculado para CnHi6N2 176.1313, encontrado 176.1318; EM (El) m/z: 176 [M+], 146, 134, 20, 106, 94, 77, 69, 43. (57c) (2Z)-2-Ciano-3-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)but-2-enotioamida 1-Fenil-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 57 (57b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 151-153°C; IR (KBr) vmáx 3290, 2185, 1599, 1538, 1503, 1397, 1369, 1011, 873, 754 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.91-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.50-3.55 (4H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 3.71-3.73 (2H, m), 6.61 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.33 (1 H, brs), 9.00 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 6H2iN4S 301.1487, encontrado 301.1465; EM (FAB) m/z: 300 [M+], 267, 242, 195, 175; Análisis calculado para C16H20N4S: C, 63.97; H, 6.71 ; N, 18.65; S, 10.67. Encontrado: C, 63.76; H, 6.47; N, 18.75, S, 10.62. (57d) 4-(4-Fenil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dih¡drop¡r¡din-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-fen¡l-1 ,4-diazepan-1 -il)but-2-enotioamida se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-3-(isobutilamino)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 57 (57c) y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café Pf 128-132°C; IR (KBr) vmáx 2954, 2205, 1626, 1504, 1248, 1136, 928, 750, 617 crrf1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.90-1.96 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (4H, q, J = 5.9 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 12.47 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17H 8N4S 310.1252, encontrado 310.1224; EM (El) m/z: 310 [M+], 281 , 251 , 204, 165, 132; Análisis calculado para d7H18N4S: C, 65.78; H, 5.84; N, 18.05; S, 10.33. Encontrado: C, 65.58; H, 5.51 ; N, 18.03, S, 10.24. (57e) 3-Amino-4-(4-feníl-1.4-diazepan-1-il)tieno|"2,3-b1píridin-2-carboxamida 4-(4-Fenil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 57 (57d) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 215-218°C; IR (KBr) vmáx 3340, 3316, 3143, 1645, 1598, 1504, 1369, 1233, 939, 752, 694 crn"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 Hz) d 2.10-2.15 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.58 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, brs), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.14 (2H, t, J = 8.2 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C19H2iN5OS 367.1467, encontrado 367.1462; EM (El) m/z: 367 [M+], 335, 324, 275, 259, 242, 216, 202, 175, 146, 120; Análisis calculado para C19H21N5OS .24H2O: C, 61.38; H, 5.82; N, 18.84; S, 8.62. Encontrado: C, 61.22; H, 5.64; N, 18.94; S, 8.49.
EJEMPLO 58 3-Amino-4-r4-(4-metoxifenil)-1,4-diazepan-1-intienof2,3-bTpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-124) (58a) 4-(4-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Se sintetizó el compuesto del título realizando una reacción con un método similar al que se describe en Org.Lett., 4, 581-584 (2002). Líquido café IR (película) vmáx 2974, 1693, 1513, 1415, 1242, 1169, 1041 , 930, 815 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92- 1 .99 (2H, m), 3.20 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.47-3.57 (6H, m), 3.74 (3H, s), 6.65 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.3 Hz); HRMS m/z calculado para C17H2603N2 306.1943, encontrado 306.1935; EM (El) m/z: 306 [?+], 250, 235, 205, 189, 162, 150, 121 , 70, 57; Análisis calculado para C17H26N2O3-0.36H2O: C, 65.26; H, 8.61 ; N, 8.95. Encontrado: C, 64.92; H, 8.29; N, 8.87. (58b) 1 -(4-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 58 (58a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2934, 1513, 1241 , 1040, 814 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .89 (2H, quint, J = 5.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 3.75 (30H, s), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para Ci2H18ON2 206.1419, encontrado 206.1424; EM (El) m/z: 206 [M+], 176, 164, 150, 136, 121 , 109, 92, 77, 70, 3. (58c) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -fflbut-2-enotioamida 1-(4-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 58 (58b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 157-158°C; IR (KBr) vmáx 3284, 3154, 2179, 1512, 1361 , 1243, 1037, 821 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.89-1.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.49 (2H, t, J =5.9 Hz), 3.57-3.63 (4H, m), 3.64 (3H, s), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1 H, brs), 8.95 (1H, brs); HRMS m/z calculado para Ci7H23ON4S 331.1593, encontrado 331.1589; EM (FAB) m/z: 331 [M+H]\ 246, 228, 182, 63; Análisis calculado para Ci7H22N4OS: C, 61.79; H, 6.71 ; N, 16.95; S, 9.70. Encontrado: C, 61.51 ; H, 6.69; N, 16.99, S, 9.71. (58d) (2Z)-2-Ciano-N-[(1 EHdimetilamino)metileno1-3-í4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida (476 mg, 1.44 mmoles) que se produjo en el ejemplo 58 (58c) se suspendió en etanol (15 mi) y se mezcló con dimetilacetal de N,N- dimetilformamida (382 µ?, 2.88 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después de que el sólido depositado se lavó con etanol, se obtuvo el compuesto del título (452 mg, rendimiento de 81 %). Polvo amarillo Pf 145-146°C; IR (KBr) vmáx 2926, 2178, 1610, 1512, 1324, 1294, 1187, 1012, 923, 669, 514 crn ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.94-2.00 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.69-3.79 (6H, m), 6.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C20H28ON5S 386.2014, encontrado 386.2007; EM (FAB) m/z: 386 [M+H]+, 369, 352, 273, 242, 196, 165, 65, 55; Análisis calculado para C20H27N5OS: C, 62.31 ; H, 7.06; N, 18.17; S, 8.32. Encontrado: C, 62.03; H, 6.88; N, 18.02; S, 8.50. (58e) 3-Amino-4-r4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -illtienof2,3-blpiridin-2-carboxamida Solución en N,N-dimetilformam¡da (2.3 mi) de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida (443 mg, 1.15 mmoles) que se produjo en el ejemplo 58 (58d) se agitó a 80°C durante una hora. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con 2-cloroacetamida (129 mg, 1.38 mmoles) y solución acuosa 8M de hidróxido de sodio (0.49 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (5 mi) al líquido de reacción y el sólido resultante se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (378 mg, rendimiento de 83%). Polvo amarillo pálido Pf 206-208°C; IR (KBr) vmáx 3446, 3328, 3168, 578, 15 1 , 1370, 1240, 1037, 937, 816 crn-1; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.78-1.86 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (3H, s), 3.37-3.42 (2H, m), 6.43 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.51 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.69 (2H, brs), 6.77-6.79 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C20H24O2N5S 398.1651 , encontrado 398.1635; EM (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 257, 242, 226, 200, 165, 63; Análisis calculado para C20H23N5O2S .52H2O: C, 59.04; H, 5.96; N, 17.21. Encontrado: C, 58.73; H, 6.09; N, 17.52.
EJEMPLO 59 3-Am¡no-4-f4-(4"nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-¡ntienof2,3-blpir¡din-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-97) (59a) 4-(4-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo 4-Fluoronitrobenceno (282 mg, 2 mmoles) y homopiperazina de ter-butoxicarbonilo (801 mg, 4 mmoles) se disolvieron en sulfoxido de dimetilo (5 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante una hora. Acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) se añadieron al líquido de reacción y, después de división, la capa orgánica se lavó con agua (20 mlx5) y una solución salina (20 mi), y después de secado sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de que el residuo obtenido se mezcló con hexano y se solidificó, este se separó por filtración y se purificó y se obtuvo el compuesto del título (620 mg, rendimiento de 96%). Polvo amarillo IR (KBr) vmáx 1683, 1600, 1482, 1422, 1310, 1253, 1114, 983, 824 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.16 (4.5H, s), 1.27 (4.5H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 3.22 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 3.29 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 3.50 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 ( H, t, J = 5.9 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.00-8.04 (2H, m); HRMS m/z calculado para Ci6H23N3O 321.1689, encontrado 321.1682; EM (FAB) m/z: 321 [M+], 266, 220, 200, 120. (59b) 1-(4-nitrofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Nitrofenil)-1 ,4-d¡azepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 59 (59a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.71-1.77 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.4 Hz). (59c) (2Z)-2-Ciano-3-| -(4-nitrofen¡l)- ,4-diazepan-1 -iHbut-2-enotioamida 1-(4-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 59 (59b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo IR (KBr) vmáx 3190, 2183, 1596, 1516, 1315, 1115 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-1.96 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.54-3.57 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.90-3.92 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1 H, brs), 9.08 (1 H, brs); HR S m/z calculado para C16H2o02N5S 346.1337, encontrado 346.1342; EM (FAB) m/z: 346 [M+H]+, 329, 273, 200, 165. (59d) 4-f4-(4-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-H]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 59 (59c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(isobutilam¡no)but-2-enot¡oamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café IR (KBr) vmáx 2204, 1596, 1515, 1312, 1114, 927, 752 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-1.97 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.75-3.78(2H, m), 3.88-3.90 (2H, m), 3.97-3.99 (2H, m), 6.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1 H, t, J = 9.4 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.4 Hz); HRMS m/z calculado para C17H 8N5O2S 356.1182, encontrado 356.1165; EM (El) m/z: 356 [M+H]+, 273, 246, 182, 120. (59e) 3-Amino-4-f4-(4-nitrofenil)-1.4-diazepan-1 -???????G2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 59 (59d) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 244-248°C; IR (KBr) vmáx 3439, 1646, 1596, 1509, 1312, 1114, 824, 7534 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.17-2.23 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.31-3.36 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.91-3.95 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.12 (2H, brs), 8.07 (2H, t, J = 9.4 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C19H2iN603S 413.1396, encontrado 413.1400; EM (FAB) m/z: 413 [M+H]+, 338, 246, 182; Análisis calculado para CigH2oN603S-0.76H20: C, 53.55; H, 5.09; N, 19.72; S, 7.52. Encontrado: C, 53.85; H, 4.86; N, 19.54, S, 7.14.
EJEMPLO 60 3-Am¡no-4-f4-(4-clorofen¡l)-1 ,4-diazepan-1-intienor2,3-b1pirid¡n-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-94) (60a) 4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.91-1.97 (2H, m), 3.19 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.56 (6H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.121 (2H, d, J = 3.5, 9.0 Hz). (60b) 1-(4-Clorofenll)- ,4-diazepan 4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 60 (60a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.87 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.58 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.4 Hz). (60c) (2Z)-3-r4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1-in-2-cianobut-2-enotioamida 1 -(4-Clorofen¡l)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 60 (60b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 170-172°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3370, 3268, 3175, 2187, 1536, 1498, 1397, 813, 510 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.88-1 .94 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.48-3.53 (4H, m), 3.58-3.60 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1 H, brs), 8.98 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C16H20N4CIS 335.1097, encontrado 335.1095; EM (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 273, 246, 2 1 , 165, 63; Análisis calculado para C16H19CIN4S: C, 57.39; H, 5.47; N, 16.73; Cl, 10.59; S, 9.58. Encontrado: C, 57.23; H, 5.47; N, 17.77; Cl, 10.59; S, 9.54. (60d) (2Z)-3-r4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il1-2-c¡ano-N-rn E)-(dimetilamino)metilenolbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2- enotioamida que se produjo en el ejemplo 60 (60c) se usó en lugar de (2Z)-2- ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 259-264°C; IR (KBr) vmáx 2926, 2176, 1610, 1499, 1328, 1291 , 1194, 1012, 923, 820 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 ???) d 1.94-1.97 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.90 (3H, s) 3.13 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.76(4H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, s); HRMS m/z calculado para C19H25N5CIS 390.1519, encontrado 390.1524; EM (FAB) m/z: 390 [M+H]+, 356, 318, 273, 208, 196, 180, 166, 90; Análisis calculado para C19H24CIN5S: C, 58.42; H, 6.20; N, 17.96; Cl, 9.09; S, 8.22. Encontrado: C, 58.41 ; H, 6.17; N, 17.66, Cl, 8.91 ; S, 8.12. (60e) 3-Amino-4-[4-(4-clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -intienoí2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(4-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 60 (60d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(d¡metilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 92-96°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3323, 2948, 1646, 1594, 1499, 1368, 939, 810 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.1 1-2.16 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C19H2iN5OCIS 402.1155, encontrado 402.1158; EM (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 273, 258, 246, 21 1 , 200, 93; Análisis calculado para C19H2oCIN5OS 0.51 H20: C, 55.51 ; H, 5.15; N, 17.04; Cl, 8.62. Encontrado: C, 55.60; H, 5.09; N, 16.84; Cl, 8.76.
EJEMPLO 61 3-?G????-4-G4-(2-e??G??????)-1,4-<??3???3?-1-???????G2,3- 1??p(???-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-92) (61 a) 4-(2-clorofen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett, 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2976, 1692, 1482, 1366, 1 160, 751 cm~1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .46 (4.5H, s), 1 .47 (4.5H, s), 1 .97-2.04 (2H, m), 3.14-3.21 (4H, m), 3.53-3.64 (4H, m), 6.90 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 7.1 Hz); HRMS m/z calculado para C 6H23N2O235CI 310.1448, encontrado 310.1472; EM (El) m/z: 310 [M+], 282, 253, 237, 209, 193, 180, 166, 154, 138, 125, 1 1 1 , 70, 57. (61 b) 1 -(2-Clorofenil)-1 ,4-diazepan 4-(2-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 61 (61 a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2941 , 2836, 1588, 1481 , 1295, 1040, 752 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.18 (1 H, brs), 3.03-3.08 (4H, m), 3.23-3.29 (4H, m), 6.87 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.14 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para CnH15N2CI 210.0924, encontrado 210.0916; EM (El) m/z: 210 [M+], 180, 175, 168, 154, 146, 128, 111 , 92, 77, 64. (61c) (2Z)-3-f4-(2-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -in-2-cianobut-2-enotioamida 1-(2-Clorofen¡l)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 61 (61b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 123-124°C; IR (KBr) vmáx 3367, 3265, 3186, 2184, 1611 , 1525, 1402, 1289, 1041 , 766, 673 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.12-2.17 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97-4.00 (2H, m), 6.70 (2H, brs), 6.97 (1 H, dt, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.19 (1 H, dt, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz); HRMS m/z calculado para C16H20N4CIS 335.1097, encontrado 335.1098; EM (FAB) m/z: 335 [M+Hf, 273, 246, 21 1 ; Análisis calculado para C16H 9CIN4S 0.64H2O: C, 55.48; H, 5.90; N, 16.17; Cl, 10.23; S, 9.26. Encontrado: C, 55.69; H, 5.81 ; N, 16.19; Cl, 9.97; S, 9.35. (61 d) 3-Amino-4-r4-(2-clorofeniQ-1 ,4-diazepan-1 -illtieno[2.3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(2-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida (64 mg, 0.19 mmoles) que se produjo en el ejemplo 61 (61 c) y dimetilacetal de N,N-dimet¡lformamida (54 mg, 0.45 mmoles) se disolvieron en etanol (2 mi) y después de agitación a temperatura ambiente durante una hora, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (0.3 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.08 mi) y 2-cloroacetamida (21 mg, 0.22 mmoles). Después de agitación a temperatura ambiente una hora, la mezcla de reacción se dividió con agua y acetato de etilo y el solvente orgánico se concentró bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. Un sólido se separó por filtración después de que el residuo se solidificó con etanol hídrico y se obtuvo el compuesto del título 76 mg (rendimiento de 31 %). Polvo amarillo pálido Pf 206-210°C; IR (KBr) vmáx 3435, 3318, 3168, 1645, 1584, 1501 , 1369, 1041 , 937, 761 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05-2.11 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.41-3.48(6H, m), 6.97-7.01 (1 H, m), 7.07 (2H, brs), 7.11 (2H, brs), 7.11-7.12 (1 H, m), 7.25-7.27 (2H, m), 7.40 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para Ci9H2iN5OCIS 402.1155, encontrado 402.1 53; EM (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 246, 189, 182; Análisis calculado para C19H2oCIN5OS 0.22H20: C, 56.23; H, 5.08; N, 17.25; Cl, 8.73; S, 7.90. Encontrado: C, 56.18; H, 5.11 ; N, 17.08; Cl, 8.66; S, 7.62.
EJEMPLO 62 3-Amino-4-^4-(4-cianofenil)-1 -diazepan-1-il1tienoí2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-98) (62a) 4-(4-Cianofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 59 (59a) usando 4-c¡anofluorobenceno (242 mg, 2 mmoles) y homopiperazina de ter-butoxicarbonilo (801 mg, 4 mmoles) y se obtuvo el compuesto del título (364 mg, rendimiento de 60%).
Líquido café IR (película) vmáx 2975, 2214, 1691 , 1606, 1521 , 1417, 1365, 1240, 1178, 929, 819, 544 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.16 (4.5H, s), 1.28 (4.5H, s), 1.68-1.85 (2H, m), 3.17 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 3.44-3.68 (6H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 3.5, 9.4 Hz); HRMS m/z calculado para C17H23N302 301.1790, encontrado 301.1784; EM (FAB) m/z: 302 [M+H]+, 301 , 246, 228, 200, 120. (62b) 1-(4-Cianofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Cianofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 62 (62a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2935, 2211 , 1606, 1521 , 1404, 1178, 817, 544 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.87 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.43 (2H, d, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C 2H 5N3 201.1266, encontrado 201.1268; EM (El) m/z: 201 [M+], 171 , 159, 145, 131 , 116, 102. (62c) (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-cianofenin-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2- enotioamida 1-(4-Cianofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 62 (62b) se usó en lugar de Isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 169-171 °C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3290, 2214, 217, 1604, 1519, 1408, 1179, 819, 543 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.88-1.94 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.58-3.63 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, brs), 9.02 ( H, brs); HRMS m/z calculado para C17H20N5S 326.1440, encontrado 326.1436; EM (FAB) m/z: 326 [M+H]+, 202, 171 , 120. (62d) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(4-cianofenil)-1 ,4-diazepan-1 -??-?-G(1 E)-(dimetilamino)metilenolbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(4-Cianofenil)- ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 62 (62c) se usó en lugar de (2Z)-2- ciano-3-[4-(4-metoxifen¡l)-1 ,4-d¡azepan-1 -il]but-2-enot¡oam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 120-126°C; IR (KBr) vmáx 2926, 22 1 , 2180, 1606, 1519, 1 178, 821 , 546 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.94-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (3H, s) 3.14 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71 -3.77(4H, m), 3.90 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C2oH25N6S 381 .1861 , encontrado 381.1856; EM (FAB) m/z: 381 [M+H]+, 336, 257, 230, 202, 180, 90, 65; Análisis calculado para C2oH24N6S .62H2O: C, 61 .33; H, 6.50; N, 21 .46; S, 8.19. Encontrado: C, 61.36; H, 6.35; N, 21 .25, S, 8.1 1 . (62e) 3-Amino-4-r4-(4-cianofeniD-1 ,4-diazepan-1 -intieno["2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-cianofen¡l)-1 ,4-diazepan-1-il]-N-[(1 E)-(dimet¡lamino)metileno]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 62 (62d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[( E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 151-153°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3327, 2211 , 1605, 1519, 1366, 1178, 938, 818, 544 cm" ; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.13-2.18 (2H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, brs), 7.05 ( H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.52 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH2iN6OS 393.1497, encontrado 393.1501 ; E (FAB) m/z: 393 [M+H]+, 273, 246; Análisis calculado para C2oH2oN60S-0.94H20: C, 58.67; H, 5.39; N, 20.53. Encontrado: C, 58.99; H, 5.51 ; N, 20.22.
EJEMPLO 63 3-Amino-4-r4-(4-trifluorometilfenilH^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-121) (63a) 4-(4-Trifluorometilfenil)-1 l4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco IR (KBr) vmáx 2974, 1673, 1422, 1332, 1197, 1100, 987, 829 cm'1 ; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.33 (4.5H, s), 1.41 (4.5H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 3.20 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.62 (6H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C17H23N2O2F3 344.1711 , encontrado 344.1718; EM (FAB) m/z: 345 [M+H]\ 344, 289, 243, 214, 174, 120, 57; Análisis calculado para C17H23F3N2O2: C, 59.29; H, 6.73; N, 8.13. Encontrado: C, 59.38; H, 6.45; N, 7.98. (63b) 1-(4-Trifluorometilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Trifluorometilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butílo que se produjo en el ejemplo 63 (63a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2936, 1616, 1531 , 1402, 1330, 1197, 1106, 818 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54-3.61 (4H, m), 6.67 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.39 (2H, d, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C12H15N2F3 244.1187, encontrado 244.1 182; EM (El) m/z: 244 [M+], 225, 214, 202, 188, 174, 159, 145, 69, 43. (63c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(4-trifluorometilfenil)-1 ,4-diazepan-1-íribut-2-enotioamida 1 -(4-Trifluorometilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 63 (63b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 266-269°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3373, 3267, 3171 , 2185, 1614, 1527, 1330, 1104, 822 cm"1; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-1.95 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59-3.63 (4H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para Ci7H2oN4F3S 369.1361 , encontrado 369.1359; EM (FAB) m/z: 369 [M+H]+, 335, 245, 227, 200, 166, 63; Análisis calculado para Ci7HigF3N4S-0.10H2O: C, 55.15; H, 5.23; N, 15.13; F, 15.39. Encontrado: C, 54.92; H, 5.26; N, 15.25, F, 15.59. (63d) (2Z)-2-Ciano-N-r(1 EHdimetilamino)metileno1-3-r4-(4-trifluorometilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(4-Trif(uorometilfeni()-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 63 (63c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifen¡l)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 251-253°C; IR (KBr) vmáx 2927, 2177, 1614, 1400, 1332, 1201 , 1107, 925, 832 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.95-1.99 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70-3.79(4H, m), 3.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C20H25N6F3S 424.1783, encontrado 424.1783; EM (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 390, 379, 352, 245, 227, 200, 188, 90, 73; Análisis calculado para C20H24F3N5S: C, 56.72; H, 5.71 ; N, 16.54; F, 13.46; S, 7.57. Encontrado: C, 56.46; H, 5.60; N, 16.36, F, 13.32; S, 7.49. (63e) 3-Amino-4-l'4-(4-trifluorometilfenil ,4-diazepan-1 -intienof2,3-b1piridin-2-carboxarnida (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-trifIuoro-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 63 (63d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metox¡fenil)-1 ,4-d¡azepan-1-¡l]but-2-enot¡oam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 204-208°C; IR (KBr) vmáx 3326, 1614, 1502, 1330, 1199, 1104, 939, 817 crn" ; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.15-2.19 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.84-3.86 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.09 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.47 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C20H21ON5F3S 436.1419, encontrado 436.1418; EM (FAB) m/z: 436 [M+H]+, 419, 246, 214; Análisis calculado para C20H20F3N5OS .98H2O: C, 53.01 ; H, 4.88; N, 15.46; F, 12.58; S.7.08. Encontrado: C, 52.79; H, 4.61 ; N, 15.21 ; F, 12.97; S, 7.12.
EJEMPLO 64 3-Amino-4-{4-r4-(metiltio)fenitl-1,4-^ carboxam da (Compuesto de ejemplo No. 3-131) (64a) 4-f4-(Metiltio)fenin-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2974, 1693, 595, 1503, 1416, 1365, 1237, 1168, 1125, 930, 810 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91-1.96 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.19 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.49-3.54 (6H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C17H26O2N2S 322.1715, encontrado 322.1714; EM (FAB) m/z: 322 [M+], 266, 221 , 178, 57; Análisis calculado para C17H26 2O2S 0.28H2O: C, 62.34; H, 8.17; N, 8.55. Encontrado: C, 62.38; H, 8.41 ; N, 8.38. (64b) 1-r4-(Metiltio)fenil1-1 ,4-diazepan 4-[4-(Metiltio)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 64 (64a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1- carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2919, 1595, 1503, 1395, 1195, 809 crn"1; 1H R N(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.40 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.47-3.57 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C12Hi8N2S 222.1 91 , encontrado 222.1 78; EM (El) m/z: 222 [M+], 192, 180, 166, 151 , 137, 108, 91 , 77, 70, 56, 43. (64c) (2Z)-2-Ciano-3-(4-r4-(metiltio)fen¡n-1 ,4-diazepan-1 -il)but-2-enotioamida 1-(4-(Metilsulfanilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 64 (64b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 159-160°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3341 , 3154, 2178, 1594, 1501 , 1392, 1244, 1011 , 879, 8 1 crn 1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.90-1.94 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.49-3.54 (4H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 7H22N4S2 346.1286, encontrado 346.1245; E (El) m/z: 346 [M+], 272, 247, 222, 205, 192, 178, 166, 151 , 137, 123, 96, 68, 59, 42; Análisis calculado para C17H22N4S2-0.08H2O: C, 56.68; H, 6.42; N, 16.10; S, 18.43. Encontrado: C, 58.47; H, 6.32; N, 15.98, S, 18.39. (64d) (2Z)-2-Ciano-N-r(1 E)-(dimetilamino)metileno1-3-(4-r4-( metiltio)fenil1-1 ,4-diazepan-1 -il}but-2-enotioamida (2Z)-3-{4-[4-(Metiltio)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 64 (64c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 133-136°C; IR (KBr) vmáx 2921 , 2177, 1610, 1501 , 1396, 1325, 1291 , 1195, 1011, 923, 815 crn'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.93-1.98 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.81 (6H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C20H28N5S2 402.1786, encontrado 402. 770; EM (FAB) m/z: 402 [M+H]\ 368, 330, 221 , 192, 178, 166; Análisis calculado para C2oH27N5S2-0.2H2O: C, 59.28; H, 6.82; N, 17.28; S, 15.83. Encontrado: C, 59.53; H, 6.80; N, 17.00; S, 15.96. (64e) 3-Amino-4-(4-r4-(metiltio)fenin-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-{4-[4-(metiltio)-fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 64 (64d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en una modalidad de 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 186-188°C; IR (KBr) vmáx 3433, 3326, 3163, 1657, 1592, 1500, 1367, 1232, 940, 811 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 2.09-2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.16-3.18 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.06 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24ON5S2 414.1422, encontrado 414.1414; EM (FAB) m/z: 414 [M+Hf, 413, 397, 275, 230, 218, 192, 178, 166; Análisis calculado para C20H23N5OS2: C, 58.08; H, 5.61 ; N, 16.93; S, 15.51. Encontrado: C, 57.91 ; H, 5.66; N, 16.68; S, 15.42.
EJEMPLO 65 3-Amino-4-f4-(3-toluil)-1,4-diazepan-1-illtienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-110) (65a) 4-(3-Toluil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2974, 1695, 1602, 1498, 1415, 1 75, 930, 692 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92- 1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.19 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.29 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.49-3.54 (6H, m), 6.46-6.48 (3H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.1 Hz); HRMS m/z calculado para C17H26O2N2 290.1994, encontrado 290.1981 ; EM (FAB) m/z: 290 [M+], 235, 217, 189, 120, 91 , 70, 57; Análisis calculado para Ci7H26N2O2-0.16H2O: C, 69.62; H, 9.05; N, 9.55. Encontrado: C, 69.71 ; H, 9.36; N, 9.28. (65b) 1-(3-Toluil)-1 ,4-diazepan 4-(3-Toluil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 65 (65a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2928, 1601 , 1498, 1363, 1178, 765, 692 cm~1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 4.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.52-3.57 (4H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.09 (2H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz); HRMS m/z calculado para C12Hi8N2 190.1470, encontrado 190.1456; EM (El) m/z: 190 [M+], 160, 148, 134, 122, 105, 91 , 77, 65, 43. (65c) (2Z)-2-C¡ano-3-r4-(3-toluil)-1 ,4-diazepan-1 -il1but-2-enotioamida 1-(3-Toluil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 65 (65b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 144-148°C; IR (KBr) vmáx 3151 , 2188, 1601 , 1542, 1345, 1174, 912, 766 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-1.95 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.48-3.54 (4H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 6.55-6.57 (2H, m), 7.03 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 8.34 (1H, brs), 9.01 (1 H, brs); HR S m/z calculado para C17H23N4S 315.1644, encontrado 315.1645; EM (FAB) m/z: 315 [M+H]+, 281 , 256, 246, 173; Análisis calculado para C17H22N4S: C, 64.93; H, 7.05; N, 17.82; S, 10.20. Encontrado: C, 64.65; H, 7.05; N, 17.73, S, 10.13. (65d) (2Z)-2-Ciano-N-f(1 EHdimet¡lamino)metilenol-3-F4-(3-toluil)- ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(3-Toluil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 65 (65c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título.
Polvo amarillo Pf 256-260°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2178, 1608, 1394, 1292, 1181 , 1118, 773, 692 crn 1; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.94-1.99 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68-3.77(6H, m), 6.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.55-6.58 (2H, m), 7.02 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.45 (1 H, s); HR S m/z calculado para C-20H28N5S 370.2065, encontrado 370.2057; EM (FAB) m/z: 370 [M+H]+, 354, 336, 325, 298, 281 , 235, 208, 96, 180, 173, 160, 134, 115, 90, 58; Análisis calculado para C20H27N5S O.O6H2O: C, 64.82; H, 7.38; N, 18.90; S, 8.65. Encontrado: C, 64.85; H, 7.22; N, 18.61 ; S, 8.95. (65e) 3-Amino-4-r4-(3-toluil)-1 ,4-diazepan-1-¡ntienor2,3-b1piridin-2-carboxamída (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(3-toluil)-1 ,4-diazepan-1-¡l]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 65 (65d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimet¡lamino)metileno]-3-[4-(4-metox¡fenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título.
Polvo amarillo pálido Pf 209-212°C; IR (KBr) vmáx 3327, 3169, 2830, 1637, 1579, 1498, 1373, 1234, 82, 942, 767 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.10-2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.41 ( H, d, J = 7.8 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.01 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, brs), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24ON5S 382.1702, encontrado 382.1699; EM (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 365, 248, 230, 218, 202, 176; Análisis calculado para C20H23N5OS O.O8H2O: C, 62.73; H, 6.10; N, 18.29; S, 8.37. Encontrado: C, 62.56; H, 6.08; N, 8.14; S, 8.32.
EJEMPLO 66 3-A,mino-4-{4-F4-(metilsulfinHo)fen^ 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-132) 3-Amino-4-{4-[4-(metiltio)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]-piridin-2-carboxamida (57 mg, 0.14 mmoles) que se produjo en el ejemplo 64 (64e) se disolvió en metanol (5 mi), y se mezcló con una solución acuosa (1 mi) de peryodato de sodio (33 mg, 0.15 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante una hora. Se añadió agua (10 mi) al líquido de reacción y después de agitación durante dos horas, el polvo generado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (53 mg, rendimiento de 89%). Polvo blanco Pf 153-157°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3324, 3182, 1646, 1592, 1505, 1367, 1093, 1037, 939, 814 cnT1; 1H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 2.13-2.17 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.09 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.49 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH2402N5S2 430.1371 , encontrado 430.1386; EM (FAB) m/z: 430 [M+H]+, 412, 395, 242, 230, 204, 166, 65; Análisis calculado para C2oH23N5O2S2-2.1 H2O: C, 51.40; H, 5.87; N, 14.98; S, 13.72. Encontrado: C, 51.61 ; H, 5.87; N, 15.00; S, 13.52.
EJEMPLO 67 3-Amino-4-r4-(2-metoxifeniQ-1,4-diazepan-1-intienof2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-122) (67a) 4-(2-Metox¡fenil)-1 ,4-díazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2975, 1694, 1503, 1415, 1242, 1165, 1029, 745 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.14-1.46 (9H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 3.18-3.31 (4H, m), 3.48-3.62 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.81-6.93 (4H, m); HRMS m/z calculado para C17H26O3N2 306.1943, encontrado 306.1972; EM (El) m/z: 306 [M+], 249, 233, 205, 188, 176, 162, 150, 134, 120, 57. (67b) 1 -(2-Metoxifenil)-1 ,4-díazepan 4-(2-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 67 (67a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2938, 1593, 1502, 1242, 1028, 744 crrf ; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.96 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.30-3.34 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.83-6.96 (4H, m); HRMS m/z calculado para C12H18ON2 206.1419, encontrado 206.1417; EM (El) m/z: 206 [M+], 176, 164, 150, 136, 120, 109, 91 , 77, 43. (67c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(2-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(2-Metox¡fenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 67 (67b) se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Sustancia amorfa amarilla IR (KBr) vmáx 3287, 3171 , 2918, 2184, 1607, 1533, 1452, 1238, 1024, 751 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.93-1.98 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.14-3.17 (2H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.79-6.90 (4H, m), 8.23 (1 H, brs), 8.91 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17H23ON4S 331.1593, encontrado 331.1587; EM (FAB) m/z: 331 [M+H]\ 315, 273, 200, 165, 63. (67d) 3-Amino-4-f4-(2-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -?1?????G2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(2-metoxifenil)- ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 67 (67c) se usó en lugar de (2Z)-3-[4-(2-clorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-c¡anobut-2-enot¡oam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 61 (61 d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 179-184°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3314, 3141 , 581 , 1500, 1371 , 1235, 937, 751 cm"1; H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 2.04-2.10 (2H, m), 3.25-3.40 (8H, m), 3.75 (3H, s), 6.80-6.93 (4H, m), 7.05 (2H, brs), 7.08 (2H, brs), 7.1 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH2402N5S 398.1651 , encontrado 398.1653; EM (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 246, 200, 63; Análisis calculado para C2oH23N502S-0.14H2O: C, 60.05; H, 5.87; N, 17.51 ; S, 8.02. Encontrado: C, 59.87; H, 5.87; N, 17.43; S, 7.85.
EJEMPLO 68 3-Amino-4-f4-(3-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-intienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-123) (68a) 4-(3-Metoxifenil)-1 ,4-d¡azepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2973, 1694, 1612, 1500, 1416, 1165, 930, 753 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.93-2.00 (2H, m), 3.19 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.28-3.30 (1 H, m), 3.49-3.55 (6H, m), 3.77 (3H, s), 6.23-6.25 (2H, m), 6.32 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.1 1 (1 H, t, J = 7.0 Hz); HRMS m/z calculado para C17H26O3N2 306.1943, encontrado 306.1937; EM (El) m/z: 306 [M+], 250, 235, 205, 188, 176, 162, 150, 121 , 70, 57; Análisis calculado para d7H26N2O3-0.38H2O: C, 65.18; H, 8.61 ; N, 8.94. Encontrado: C, 65.22; H, 8.59; N, 8.79. (68b) 1-(3-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan 4-(3-Metox¡fenil)-1 ,4-d¡azepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 68 (68a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2935, 1611 , 1500, 1166, 1054, 923, 752, 688 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51-3.57 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.21-6.24 (2H, m), 6.32 (1 H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.11 (1 H, t, J = 9.4 Hz); HRMS m/z calculado para C12Hi8ON2 206.1420, encontrado 206.1403; EM (El) m/z: 206 [M+], 164, 150, 138, 121 , 70, 56. (68c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(3-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(3-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 68 (68b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 129-131 °C; IR (KBr) vmáx 3349, 3154, 2939, 2187, 1611 , 1541 , 1344, 1167, 1058, 914, 749 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-1.94 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.49-3.54 (4H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.69-3.73 (2H, m), 6.21 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.25 (1H, s), 6.35 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 8.35 (1 H, brs), 9.02 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 7H23ON4S 331.1592, encontrado 331.1575; E (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 246, 200, 165, 63; Análisis calculado para C17H22N4OS: C, 61.79; H, 6.71 ; N, 16.95; S, 9.70. Encontrado: C, 61.72; H, 6.66; N, 16.85, S, 9.44. (68d) 4-f4-(3-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il1-2-tioxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[4-(3-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida (476 mg, 1.44 mmoles) que se produjo en el ejemplo 68 (68c) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (344 mg, 2.88 mmoles) se mezclaron con etanol (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El cristal que se depositó se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título 490 mg (rendimiento de 27%). Polvo amarillo pálido Pf 224-227°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2955, 2208, 1608, 1499, 1256, 1166, 1052, 929, 756, 687 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.90-1.95 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.69 (3H, s), 3.71-3.73 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.26 (1 H, s), 6.37 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 ( H, d, J = 7.8 Hz), 12.51 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para Ci8H2iON4S 341.1436, encontrado 341.1445; EM (FAB) m/z: 341 [M+H]+, 273, 246, 200, 165, 63; Análisis calculado para C18H2oN4OS-0.12H20: C, 63.10; H, 5.95; N, 16.35; S, 9.36. Encontrado: C, 62.84; H, 5.97; N, 16.35, S, 9.36. (68e) 3-Amino-4-r4-(3-metox¡fen¡l)-1 ,4-diazepan-1-intienor2.3- lpiridin-2-carboxamida 4-[4-(3-Metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 68 (68d) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 193-195°C; IR (KBr) vmáx 3426, 3319, 3145, 1611 , 1499, 1372, 1228, 1167, 1054, 943, 822 crn 1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.11 -2.16 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.22 (1 H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 6.26 (1 H, t, J = 2.4 Hz), 6.37 (1 H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.04-7.08 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 8.40 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24O2N5S 398.1651 , encontrado 398.1639; EM (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 246, 200, 63; Análisis calculado para C2oH23N5O2S-0.16H20: C, 60.00; H, 5.87; N, 17.49; S, 8.01. Encontrado: C, 59.86; H, 5.67; N, 17.29; S, 7.83.
EJEMPLO 69 3-Amino-4-r4-(4-fluoro-3-metilfen¡IH^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-118) (69a) 4-(4-Fluoro-3-met¡lfenil)-114-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2975, 1694, 1509, 1416, 1366, 1232, 1170, 931 , 762 crn 1; H R N(CDCI3, 400 MHz) d 1.34 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91- 1.95 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.18 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.29 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.44-3.55 (6H, m), 6.37-6.44 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C17H25O2N2F 308.1900, encontrado 308.1892; EM (El) m/z: 308 [M+], 253, 251 , 207, 205, 164, 152, 138, 123, 109, 57; Análisis calculado para Ci7H25FN202: C, 66.21 ; H, 8.17; N, 9.08; F, 6.16. Encontrado: C, 66.50; H, 7.29; N, 8.88; F, 6.18. (69b) 1-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 69 (69a) se usó en lugar de 4-fenil-1,4-diazepan- -carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2929, 1615, 1509, 1228, 839, 797, 761 crn ; H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 1.88 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 6.42-6.48 (2H, m), 6.85 (1 H, t, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para Ci2H17N2F 208.1575, encontrado 208.1353; EM (El) m/z: 208 [M+], 178, 166, 1 52, 138, 123, 109, 43; (69c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡n- but-2-enotioamida 1 -(4-fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 69 (69b) se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 146-150°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3328, 3152, 2189, 1627, 1543, 1508, 1389, 1220, 1 056, 917, 868, 801 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .88-1 .96 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.48-3.53 (4H, m), 3.60-3.62 (2H, m), 3.66-3.69 (2H, m), 6.54-6.60 (1 H, m), 6.64-6.67 (1 H, m), 6.92 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 8.35 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17H22N4FS 333.1536, encontrado 333.1534; EM (FAB) m/z: 333 [M+H]+, 299, 274, 207, 191 , 178, 164, 123, 65, 51 ; Análisis calculado para C17H2iFN4S: C, 61 .42; H, 6.37; N, 16.85; S, 9.65.
Encontrado: C, 61 .18; H, 6.29; N, 16.71 , S, 9.74. (69d) (2Z)-2-Ciano-N-f(1 E)-(dimetilamino)met¡leno1-3-r4-(4-fluoro-3-metílfenil)- ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(4-Fluoro-3-metilfen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 69 (69c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 148- 50°C; IR (KBr) vmáx 2923, 2178, 1609, 1509, 1324, 1292, 1 1 18, 1015, 512 cm' ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .94-1 .99 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.73-3.77 (4H, m), 6.55-6.59 (1 H, m), 6.64-6.66 (1 H, m), 6.80 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 8.45 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C20H27N5FS 388.1971 , encontrado 388.1962; EM (FAB) m/z: 388 [M+H]+, 354, 299, 273, 165, 120, 65, 51 ; Análisis calculado para C2oH26FN5S: C, 61 .99; H, 6.76; N, 8.07; F, 4.90; S, 8.27. Encontrado: C, 61 .75; H, 6.57; N, 17.81 ; F, 4.77; S, 8.31 . (69e) 3-Amino-4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -illtieno- 2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 69 (69d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(d¡metilamino)metileno]-3-[4-(4-metox¡fenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 194-197°C; IR (KBr) vmáx 3414, 3326, 3172, 1637, 1579, 1507, 1374, 1209, 943 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.10-2.18 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.15-3.21 (2H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6.52-6.56 (1 H, m), 6.62-6.64 (1 H, m), 6.91 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 8.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C20H23ON5FS 400.1607, encontrado 400.1632; E (FAB) m/z: 400 [M+H]+, 383, 275, 236, 209; Análisis calculado para C20H22FN5OS .I4H2O: C, 59.75; H, 5.59; N, 17.42; F, 4.73; S, 7.98. Encontrado: C, 59.82; H, 5.58; N, 17.42; F, 4.45; S, 7.71.
EJEMPLO 70 3-AmSno-4-f4-(2-toluil)-1 ^-diazepan-1-intienof2,3-blpiridin-2-carboxam¡da (Compuesto de ejemplo No. 3-109) (70a) 4-(2-toluil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxiiato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en J. Org. Chem. 68, 452-459 (2003) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2975, 1695, 1492, 1413, 1159, 762, 725 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .47-1 .48 (9H, m), 1.87-1 .97 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 6.92 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.01 ( H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.14 (2H, m); HRMS m/z calculado para C17H26O2N2 290.1994, encontrado 290.1977; EM (FAB) m/z: 290 [M+], 249, 233, 189, 166, 146, 130, 95, 51. (70b) 1 -(2-Toluil)-1 ,4-diazepan 4-(2-Toluil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxiiato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 70 (70a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2938, 2831 , 1598, 1492, 1458, 1213, 1163, 1 114, 759, 724 crrf1; 1H R N(CDCI3, 400 MHz) d 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.32 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.12-3.17 (4H, m), 6.94 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.17 (2H, m); HRMS m/z calculado para C12H 8N2 190.1470, encontrado 190.1443; EM (El) m/z: 190 [M+], 160, 148, 134, 118, 105, 91 , 77, 65, 43. (70c) (2Z)-2-C¡ano-3-í4-(2-toluil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(2-Tolu¡l)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 70 (70b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 99-100°C; IR (KBr) vmáx 3286, 3173, 2184, 1599, 1521 , 1410, 1294, 1220, 881 , 765 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.00-2.04 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.16-3.17 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.72 (2H, m), 6.95 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 8.27 (1 H, brs), 8.93 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17H23N4S 315.1644, encontrado 315.1643; EM (FAB) m/z: 315 [M+H]+, 281 , 256, 189, 173, 65, 39; Análisis calculado para C17H22N S-0.56H2O: C, 62.92; H, 7.18; N, 1 7.26; S, 9.88. Encontrado: C, 62.65; H, 6.88; N, 17.1 1 , S, 9.13. (70d) 3-Amino-4-r4-(2-toluil)-1 ,4-diazepan-1 -illtienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(2-toluil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 70 (70c) se usó en lugar de (2Z)-3-[4-(2-clorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 61 (61 d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 206-209°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3427, 3308, 3142, 1583, 1493, 1374, 1228, 1053, 944, 767 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .97-2.04 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.1 1 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.22-3.25 (2H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 6.84-6.88 (1 H, m), 7.00-7.10 (7H, m), 8.34 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24ON5S 382.1702, encontrado 382.1701 ; EM (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 246, 185, 107; Análisis calculado para C20H23N5OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36. Encontrado: C, 62.79; H, 6.27; N, 18.20. ' EJEMPLO 71 3-Amino-4-f4-(3-fluoro-4-metilfenil)-114-diazepan-1-¡ntienor2,3-b1píridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-117) (71 a) 4-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2975, 1695, 1634, 1518, 1416, 1366, 1246, 1 171 , 1124, 930 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.38 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93- 1 .99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.20 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.45-3.55 (6H, m), 6.33-6.36 (2H, m), 6.96 (1 H, t, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C17H25O2N2F 308.1900, encontrado 08.1877; EM (El) m/z: 308 [M+], 253, 207, 178, 164, 152, 138, 123, 109, 7. (71 b) 1 -(3-Fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan- -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 71 (71 a) se usó en lugar de 4-fenil- ,4-diazepan- -carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2929, 1634, 1518, 1459, 1 119, 927, 822 crn'1; 1H RMN(CDCI3l 400 MHz) d 1 .88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.34-6.38 (2H, m), 6.97 (1 H, t, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C12H17N2F 208.1576, encontrado 208.1360; EM (El) m/z: 208 [M+], 178, 166, 152, 138, 123, 109, 44. (71 c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -inbut-2-enotioamida 1 -(3-Fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 71 (71 b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 155-157°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3163, 2184, 1632, 1516, 1350, 1173, 1 120, 872 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.90-1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.51-3.53 (4H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 6.50 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 2.4, 13.8 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17H2iN4FSNa 355.1369, encontrado 355.1354; EM (ESI) m/z: 355.14 [M+Na]+; Análisis calculado para C17H2iFN4S: C, 61.42; H, 6.37; N, 16.85; F, 5.71. Encontrado: C, 61.07; H, 6.21 ; N, 16.66, F, 6.06. (71 d) (2Z)-2-Ciano-N-r(1 EHdimetilamino)metilenol-3-r4-(3-fluoro-4-met¡lfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡nbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-¡l]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 71 (71c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 254-256°C; IR (KBr) vmáx 2925, 2177, 1608, 1517, 1397, 1291 , 1120, 1013, 906, 512 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.94-1.98 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77-3.81 (4H, m), 6.51 (1 H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 2.4, 13.7 Hz), 7.01 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 8.46 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C20H27N5FS 388.1971 , encontrado 388.1986; EM (FAB) m/z: 388 [M+H]+, 354, 273, 242, 209, 166; Análisis calculado para C20H26F 5S: C, 61.99; H, 6.76; N, 18.07; F, 4.90; S, 8.27. Encontrado: C, 61.73; H, 6.87; N, 18.08; F, 4.92; S, 8.29. (71 e) 3-Amino-4-r4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -iiltieno-r2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 71 (71 d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 79-83°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3323, 3177, 2926, 1633, 1578, 1517, 1368, 1 118, 943, 824 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.07-2.15 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (2H, t J = 4,7 Hz), 6.47-6.54 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.02 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C20H23ON5FS 400.1608, encontrado 400.1559; EM (FAB) m/z: 400 [M+H]+, 278, 246, 185, 83, 57; Análisis calculado para C20H22FN5OS O.56H2O: C, 58.65; H, 5.69; N, 17.10; F, 4.64. Encontrado: C, 58.93; H, 6.04; N, 17.04; F, 4.89.
EJEMPLO 72 3-Amino-4-r4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan-1-H1tienor2,3- blpiridi'n-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-88) (72a) 4-(2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2974, 1692, 1511 , 1416, 1284, 1170, 1072, 931 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.39 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.92-1.99 (2H, m), 3.20 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.43-3.49 (4H, m), 3.53-3.55 (2H, m), 4.17-4.18 (2H, m), 4.22-4.23 (2H, m), 6.18-6.22 (2H, m), 6.72 (1 H, d, J = 9.8 Hz); HRMS m/z calculado para C 8H2704N2 335.1971 , encontrado 335.1974; EM (FAB) m/z: 334 [M+], 278, 246, 235, 189, 145, 139, 83, 57; Análisis calculado para C18H26 3O4-0.26H2O: C, 63.76; H, 7.88; N, 8.27. Encontrado: C, 63.75; H, 7.66; N, 8.02. (72b) 1 -(2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan 4-(2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxln-6-ll)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 72 (72a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carbox¡lato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2929, 1626, 1510, 1284, 1071 , 822, 789 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.87 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.45-3.50 (4H, m), 4.17-4.19 (2H, m), 4.22-4.24 (2H, m), 6.19-6.22 (2H, m), 6.72 (1 H, d, J = 9.4 Hz); HRMS m/z calculado para Ci3Hi802N2 234.1368, encontrado 234.1373; EM (El) m/z: 234 [M+], 204, 192, 178, 166, 149, 136, 1 7, 79, 56, 43. (72c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1 -(2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 72 (72b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 1 14-1 16°C; IR (KBr) vmáx 3314, 3155, 2185, 1542, 1510, 1286, 121 1 , 1068, 869 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .88-1 .84 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.40-3.45 (2H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.59 (4H, brs), 4.10-4.12 (2H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 6.24-6.27 (2H, m), 6.65 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (1 H, brs), 8.97 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 8H23O2N4S 359.1542, encontrado 359.1540; EM (FAB) m/z: 359 [M+H]\ 338, 273, 226, 182, 165, 120, 63; Análisis calculado para C18H22N4O2S: C, 59.30; H, 6.27; N, 15.37. Encontrado: C, 59.04; H, 6.18; N, 15.71. (72d) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan-1-in-N-[(1 E)-(dimetilamino)metilenolbut-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 72 (72c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifen¡l)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enot¡oamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 127-129°C; IR (KBr) vmáx 3429, 2925, 2179, 1610, 1410, 1293, 1209, 1069, 513 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.92-1.98 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67-3.72 (4H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 6.26-6.29 (2H, m), 6.66 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 8.48 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C21H28O2N5S 414.1964, encontrado 414.1974; EM (FAB) m/z: 413 [M+Hf, 380, 342, 273, 235, 178, 65, 39; Análisis calculado para C2iH27N502S: C, 60.99; H, 6.58; N, 16.94; S, 7.75. Encontrado: C, 60.86; H, 6.47; N, 16.79; S, 7.62. (72e) 3-Amino-4-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 A-diazepan-1-il1tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-1 ,4-d'iazepan-1 -il]-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]but-2-enot¡oamida que se produjo en el ejemplo 72 (72d) se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metox¡fenil)-1,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 104-107°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3324, 1645, 1580, 1510, 1368, 1069, 625 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.07-2.13 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.13-4.14 (2H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 6.25-6.29 (2H, m), 6.69 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HR S m/z calculado para C2iH2403N5S 426.1600, encontrado 426.1619; EM (FAB) m/z: 426 [M+H]+, 409, 182, 165, 120, 63; Análisis calculado para C21 H23N5O3S .5OH2O: C, 58.05; H, 5.57; N, 16.12. Encontrado: C, 57.96; H, 5.85; N, 15.92.
EJEMPLO 73 3-Amino-4- 4-f4-(metiísulfonilo)f^ 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-133) 3-Amino-4-{4-[4-(meti!t¡o)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1-il}t¡eno[2,3-b]-piridin-2-carboxamida (68 mg, 0.16 mmoles) que se produjo en el ejemplo 64 (64e) se disolvió en metanol (5 mi) y se mezcló con una solución acuosa (5 mi) de oxona (216 mg, 0.35 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua ( 0 mi) al líquido de reacción y la capa acuosa se extrajo con un solvente mixto (3x10 mi) de cloruro de metileno/2-cloruro de metileno propanol (4:1 ). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol =20:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (16 mg, rendimiento de 22%). Polvo blanco Pf 89-96°C; IR (KBr) vmáx 3330, 1694, 1593, 1557, 1293, 1 139, 772, 537 crrf1 ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.1 -2.17 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.47 (2H, dd, J = 5.9, 7.4 Hz), 3.55-3.61 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.83 (1 H, brs), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.88 (1 H, brs), 7.70 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24O3N5S2 446.1321 , encontrado 446.1307; EM (FAB) m/z: 446 [M+H]+, 415, 273, 242, 165, 65.
EJEMPLO 74 3-Amino-4-{4-r4-(dimetilamino)fenin-1,^ 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-104) (74a) 4-(4-Dimetilam¡nofen¡l)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en J. Org. Chem. 65, 1158-(2000) y se sintetizó el compuesto del título Líquido café pálido IR (película) vmáx 2973, 1694, 1519, 1415, 1168, 930, 810 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.38 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.93-1.98 (2H, m), 2.81 (6H, s), 3.20 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.45-3.57 (6H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C18H3oO2NS 320.2338, encontrado 320.2338; EM (FAB) m/z: 320 [M+], 263, 182, 165, 120, 63. (74b) 1-(4-Dimetilaminofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Dimetilaminofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 74 (74a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan- 1-carbox¡lato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 214-217°C (descomposición); IR (película) vmáx 2934, 1520, 1472, 1323, 194, 945, 813 crn 1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 2.32 (2H, quint, J = 5.4 Hz), 2.84 (6H, s), 3.24 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.3 Hz); HRMS m/z calculado para C13H21N3 219.1737, encontrado 219.1752; EM (El) m/z: 219 [M+], 189, 176, 163, 148, 134, 120. (74c) (2Z)-2-Ciano-3-f4-(4-dimetilaminofenil)-1 ,4-diazepan-1-inbut-2-enotioamída 1-(4-Dimetilaminofeníl)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 74 (74b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 161-164°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3439, 3314, 3154, 2178, 1601 , 1518, 1442, 1292, 1218, 1015, 877, 816 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.91-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.74 (6H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1 H, brs), 8.96 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C18H26N5S 344.1909, encontrado 344.1901 ; E (El) m/z: 343 [M+], 309, 218, 182, 65; Análisis calculado para C^HasNsS: C, 62.94; H, 7.34; N, 20.39; S, 9.34. Encontrado: C, 62.66; H, 7.06; N, 20.28, S, 9.11. (74d) 4-(4-r4-(Dimetilaminofenill-1 ,4-diazepan-1-il}-2-tioxo-1.2-dihidropiridin-3-carbonitrílo (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-dimetilaminofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 74 (74c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(isobutilamino)but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 186-188°C; IR (KBr) vmáx 2948, 2204, 1625, 1517, 1243, 1142, 929, 810 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.92-1.95 (2H, m), 2.73 (6H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.52 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C19H24N5S 354.1753, encontrado 354.1772; E (FAB) m/z: 353 [M+], 182, 165, 65. (74e) 3-Amino-4-{4-[4-(dimet¡lamino)fen¡n- ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-blpirid'in-2-carboxamida 4-{4-[4-(Dimetilaminofenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 74 (74d) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbon¡trilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 174-176°C; IR (KBr) vmáx 3438, 3324, 2944, 1644, 1579, 15 7, 1368, 1230, 940, 811 cm'1; 1H RMN(D SO-d6, 500 MHz) d 2.07-2.12 (2H, m), 2.75 (6H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.71 (4H, s), 6.97 (2H, brs), 7.07-7.08 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C21H27ON6S 411.1967, encontrado 411.1945; EM (FAB) m/z: 41 1 [M+Hf, 394, 273, 242, 200, 189, 175, 93; Análisis calculado para C2i H26NeOS-0.16H2O: C, 61.01 ; H, 6.42; N, 20.33; S, 7.76. Encontrado: C, 60.75; H, 6.34; N, 20.20; S, 7.94.
EJEMPLO 75 3-Amino-6-metil-4-(4-fenilpiperaz»n-1-il)tienof2,3-b piridin-2-carboxami (Compuesto de ejemplo No. 3-76) (75a) (l-Etoxietilideno)malononitrilo Una solución en ácido acético (1 mi) de malononitrilo (4.41 g, 66.8 mmoles) y ortotriacetato de etilo (14.7 mi, 80.2 mmoles) se agitó a 80°C durante una hora. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el polvo generado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (7.14 g, rendimiento de 79%). Polvo blanco 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz). (75b) [1-(4-Fenilpiperazin-1 -il)et¡lideno1malononitrilo 1-Fenilpiperazina (1.68 mi, 1 1 mmoles) se añadió a una suspensión de etanol (40 mi) de (l -etoxietilideno)malononitrilo (1.36 g, 10 mmoles) que se produjo en el ejemplo 75 (75a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El polvo que se generó se separó por filtración y el se obtuvo compuesto del título (1.74 g, rendimiento de 69%). Polvo blanco Pf 188-190°C; IR (KBr) vmáx 2199, 1560, 1450, 1236, 998, 763 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.32 (3H, s), 3.32-3.34 (4H, m), 3.88 (4H, brs), 6.78 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para Ci5Hi6N4 252.1375, encontrado 252.1372; EM (El) m/z: 252 [M+], 210, 160, 146, 132, 126, 119, 105, 91 , 77, 65; Análisis calculado para C15H16N4: C, 71.40; H, 6.39; N, 22.21. Encontrado: C, 71.16; H, 6.41 ; N, 22.25. (75c) [(2E)-3-(Dimetilamino)-1 -(4-fenilpiperazin-1 -il)but-2-enilídenolmalononitrilo Una suspensión de xileno (10 mi) de [1-(4-fenilpiperazin-1-il)etilideno]malononitrilo que se produjo en el ejemplo 75 (75b) (1.74 g, 6.9 mmoles) se mezcló con dimetilacetal de dimetilacetamida (5.0 mi, 34.5 mmoles) y se calentó durante cuatro horas bajo reflujo. El líquido de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% acetato de etilo) y el sólido obtenido se lavó adicionalmente con éter y se obtuvo el compuesto del título (1.23 g, rendimiento de 55%). Polvo amarillo Pf 181 -184°C; IR (KBr) vmáx 2193, 1557, 151 1 , 1440, 1375, 1258, 1023, 765, 551 cm'1 ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.18 (3H, s), 3.04 (6H, s), 3.24 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.68 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.53 ( H, s), 6.81 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.8 Hz); HRMS m/z calculado para C-19H23N5 321.1953, encontrado 321 .1938; E (El) m/z: 321 [M+], 277, 256, 189, 160, 132, 72; Análisis calculado para C19H23N5: C, 71.00; H, 7.21 ; N, 21 .79. Encontrado: C, 71.03; H, 7.21 ; N, 21 .60. (75d) 6-Met¡l-2-oxo-4-(4-fenilpiperazin-1-¡l)-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo [(2E)-3-(dimetilamino)-1 -(4-fenilp¡perazin-1 -il)but-2-enilideno]-malononitrilo (1.22 g, 3.8 mmoles) que se produjo en el ejemplo 75 (75c) se disolvió en un solvente mixto (10 mi) de ácido acético/agua (4:1 ) y se calentó durante una hora bajo reflujo. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mi) y el polvo que se generó se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (0.87 g, rendimiento de 85%).
Polvo amarillo Pf >270°C; IR (KBr) vmáx 2837, 2202, 1618, 1497, 1447, 1230, 1003, 755 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.14 (3H, s), 3.27 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.02 (1 H, s), 6.81 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1 1.40 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C17Hi8ON 294.1481 , encontrado 294.1477; EM (El) m/z: 294 [M+], 276, 252, 189, 162, 132, 105, 91 , 77; Análisis calculado para C17H 8N4O-0.16H2O: C, 68.69; H, 6.21 ; N, 18.85. Encontrado: C, 69.00; H, 6.16; N, 18.49. (75e) 2-Cloro-6-met¡l-4-(4-fenilp¡peraz¡n-1-il)nicotinonitrilo N,N-d¡metilan¡lina (75 µ?, 0.53 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1.6 mi, 17.4 mmoles) se añadieron a solución en 1 ,4-dioxano (3 mi) de 6-metil-2-oxo-4-(4-fenilpiperazin-1-il)-1 ,2-d¡hidrop¡ridin-3-carbon¡trilo (223 mg, 0.76 mmoles) que se produjo en el ejemplo 75 (75d), y se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de que el líquido de reacción se concentró y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi) se añadió a la sustancia residual obtenida, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =2:1) y se obtuvo el compuesto del título ( 17 mg, rendimiento de 49%). Polvo amarillo Pf 139-140°C; IR (KBr) vmáx 2830, 2216, 1582, 1502, 1447, 1229, 989, 758, 695 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.49 (3H, s), 3.36 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.68 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.57 (1 H, s), 6.89-6.95 (3H, m), 7.29 (2H, dd, J = 7.1 , 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C17H 7N4CI 312.1142, encontrado 312.1147; EM (El) m/z: 312 [M+], 294, 270, 206, 194, 179, 152, 132, 105, 91 , 77; Análisis calculado para C17H 7CIN4: C, 65.28; H, 5.48; N, 17.91. Encontrado: C, 65.11 ; H, 5.14; N, 17.69. (75f) 3-Amino-6-metil-4-(4-fen¡lpiperazin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida 2-Mercaptoacetamida (aproximadamente 70% de pureza) (48 mg, 0.52 mmoies) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.1 mi) se añadieron a solución en N,N-dimet¡lformamida (0.6 mi) de 2-cloro-6-metil-4-(4-fen¡lpiperazin-1-il)nicotinonitrilo (92 mg, 0.29 mmoies) que se produjo en el ejemplo 75 (75e) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción y el cristal depositado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título 90 mg (rendimiento de 84%). Cristal amarillo pálido Pf 247-250°C; IR (KBr) vmáx 3435, 2828, 1651 , 1581 , 1494, 1365, 1223, 993, 762, 694 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.50 (3H, s), 2.88-3.70(8H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (2H, brs), 6.95 (1 H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (2H, brs), 7.23 (2H, t, J = 7.4 Hz); HRMS m/z calculado para C 9H2iON5S 367.1467, encontrado 367.1450; EM (El) m/z: 367 [M+], 262, 244, 230, 218, 190, 175, 132, 120, 104, 91 , 77; Análisis calculado para C19H2iN5OS: C, 62.10; H, 5.76; N, 19.06. Encontrado: C, 62.38; H, 5.84; N, 18.84.
EJEMPLO 76 3-Amino-4-f4-(4-fluorofenH)-1,4-diazepan-1-intienof2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-89) (76a) 4-(4-Fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett. 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco (rendimiento de 45%) Pf 88-89°C; IR (KBr) vmáx 2968, 2921 ,1682, 1515, 1418, 1244, 828 cm' ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.90- 2.01 (2H, m), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.9Hz), 3.46-3.63 (6H, m), 6.61 (2H, dd, J = 9.4, 4.3 Hz), 6.92 (2H, t, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 294 [M+], 238, 223, 193; Análisis calculado para C16H23FN2O2-0.14H2O: C, 64.73; H, 7.90; N, 9.44; F, 6.40. Encontrado: C, 64.77; H, 7.92; N, 9.36; F, 6.37. (76b) 1-(4-Fluorofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 76 (76a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite amarillo pálido (rendimiento de 81%) IR (película) vmáx 3322, 2935, 1611 , 1513, 1228, 814 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.61 (2H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 6.91 (2H, t, J = 9.3 Hz); EM (El) m/z: 194 [M+], 164, 152, 138. (76c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(4-Fluorofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 76 (76b) se usó en lugar de isobutilamlna y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo ocre (rendimiento de 30%) Pf 150-152°C; IR (KBr) vmáx 3356, 3269, 3178, 2177, 1615, 1537, 1507 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.89-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.47-3.54 (4H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 6.74 (2H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 6.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.31 (1 H, bs), 8.96 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 319 [M+Hf, 273, 259, 242; Análisis calculado para C16H gFN4S 0.4H2O: C, 59.02; H, 6.13; N, 17.21. Encontrado: C, 58.73; H, 5.84; N, 17.20. (76d) (2Z)-2-Ciano-N-[(1 EHdimetilamino)metileno1-3-r4-(4-fluorofen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -íl]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 76 (76c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo (rendimiento de 73%) Pf 127-128°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2924, 2182, 1610, 1510, 1421 , 1395, 1324, 1293 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.93-2.02 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (4H, bs), 6.76 (2H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 6.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.45 (2H, s); EM (FAB) m/z: 374 [M+H]+, 340, 273, 195; Análisis calculado para Ci9H2 FN5S: C, 61.10; H, 6.48; N, 18.75; F, 5.09; S, 8.59. Encontrado: C, 61.01 ; H, 6.49; N, 18.50; F, 5.17; S, 8.56. (76e) 3-Amino-4-í4-(4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -???????G2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 76 (76d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(d¡metilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido (rendimiento de 64%) Pf 203-205°C; IR (KBr) vmáx 3453, 3324, 3179, 2948, 2838, 1646, 1579, 1510, 1369 cm"1; 1H RMN(DMSO-c/6, 500 MHz) d 2.10-2.19 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.49-3.56 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 6.76 (2H, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 6.96-7.05 (4H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 8.40 (1 H, d, J = 4.9 Hz); EM (FAB) m/z: 386 [M+H]+, 369, 273; Análisis calculado para C19H2oFN5OS-1.35H2O: C, 57.95; H, 5.81 ; N, 17.78; F, 4.82; S, 8.14. Encontrado: C, 57.58; H, 5.41 ; N, 17.76; F, 4.73; S, 7.99.
EJEMPLO 77 3-Amino-4-f4-(4-metilfenil)-1,4-diazepan-1-¡!1tienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-111) (77a) 4-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 36%) IR (película) vmáx 2974, 2929, 1695, 1619, 1521 , 1415, 1365, 1237, 1169 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.38 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.91- .01 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.18 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.20 (1 H, t, J = 5.9 Hz), .46-3.59 (6H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz); EM (El) m/z: 290 [M+], 234, 146. (77b) 1 -(4-Metilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Metilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 77 (77a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite amarillo pálido (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 3318, 2923, 1618, 1520, 1394, 1363, 1189, 802 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.23 (3H, s), 2.79-2.85 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz); EM (El) m/z: 190 [M+], 160, 148, 134. (77c) 4-f4-(4-Met¡lfenil)-1 ,4-díazepan-1-¡n-2-t¡oxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-(4-Metilfenil)-1 ,4-diazepan (463 mg, 2.39 mmoies) que se produjo en el ejemplo 77 (77b) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org.Chem. (1962), 27, 2433-2439) (386 mg, 2.27 mmoies) se disolvieron en N,N-dimet¡lformamida (4.78 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente, se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (302 µ?, 2.27 mmoies) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos o una hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo (10 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se agitó. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo y agua secuencialmente y se obtuvieron 125 mg del compuesto del título. Rendimiento de 28% a partir de 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan. Polvo café pálido Pf 220-223°C; IR (KBr) vmáx 31 15, 2940, 2205, 1626, 1518, 1250, 928,798, 775 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 2.1 1 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.25 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.76 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.19 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 ( H, d, J = 7.8 Hz), 1 1.22 (1 H, bs); EM (El) m/z: 324 [M+], 160, 146; Análisis calculado para C18H20N4S-0.1 H2O: C, 66.27; H, 6.24; N, 1 7.17; S, 9.83. Encontrado: C, 66.07; H, 6.19; N, 17.10; S, 9.60. (77d) 3-Amino-4-r4-(4-metilfen¡n-1 ,4-diazepan-1 -?¾????G2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-[4-(4-Metilfen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 77 (77c) se usó en lugar de 4- (¡sobutilarnino)-2-t¡oxo-1 ,2-d¡h¡drop¡ridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 28%) Pf 175-176°C; IR (KBr) vmáx 3429,3317, 3170, 3093, 2942, 2833, 1635, 1579, 1 520, 1372 crn 1; 1H RMN(DMSO-c 6, 400 MHz) d 2.07-2.16 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.02-7.09 (3H, m), 8.37 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 365, 275; Análisis calculado para C20H23N5OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36; S, 8.41. Encontrado: C, 62.58; H, 6.02; N, 18.23; S, 8.29.
EJEMPLO 78 3-Amino-4-f4-(3-clorofenin-1,4-diazepan-1-intienoí2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-93) (78a) 4-(3-Clorofenil)-1 ,4-d¡azepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581 -584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título.
Aceite incoloro (rendimiento de 30%) IR (película) vmáx 2975, 1694, 1594, 1493, 1416, 1365, 237, 68 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.46-3.60 (6H, m), 6.54 (1 H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.58-6.65 (2H, m), 7.08 (1 H, t, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 310 [M+], 253, 166. (78b) 1-(3-ClorofeniO-1 ,4-diazepan 4-(3-Clorofenil)-1 ,4-diazepan- -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 78 (78c) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café pálido (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 3323, 2933, 1593,1494, 1362, 1102, 984, 759, 683 cm~1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.59-6.63 (1 H, m), 6.67-6.64 (1 H, m), 7.10 (1 H, t, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 210 [M+], 68, 154. (78c) (2Z)-3-f4-(3-Ciorofenil)-1 ,4-díazepan-1 -ill-2-cianobut-2- enotioamida 1-(3-Clorofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 78 (78b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 62%) Pf 133-134°C; IR (KBr) vmáx 3320, 3152, 2964, 2187, 1593, 1541 , 1488, 1390, 1346 cm"1; 1H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 1.88-1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.48-3.57 (4H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 6.60 (1 H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.75-6.78 (1 H, m), 7.14 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 8.36 (1 H, bs), 9.01 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 246, 200. (78d) (2Z)-3-f4-(3-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -in-2-ciano-N-r(1 E)-(dimetilamino)metileno1but-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(3-Clorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 78 (78c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título.
Polvo amarillo (rendimiento de 89%) Pf 129-130°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2924, 2925, 2177, 1609, 1397, 1325, 1290 crrf1; 1H RMN(DMSO-c/6l 400 MHz) d 1.92-2.01 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.75-3.80 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 6.61 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.79 ( H, s), 7.14 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 8.45 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 390 [M+H]+, 356, 211 , 180; Análisis calculado para C19H2 CIN5S: C, 58.52; H, 6.20; N, 17.96; Cl, 9.09; S, 8.22. Encontrado: C, 58.26; H, 6.18; N, 17.83; F, 8.95; S, 8.22. (78e) 3-Amino-4-r4-(3-clorofen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -intienolZ3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(3-clorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-ciano-N-[(1 E)- (dimetilamino)metileno]but-2-enot¡oamida que se produjo en el ejemplo 78 (78d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)met¡leno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-¡IJbut-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 61%) Pf 213-215°C; IR (KBr) vmáx 3442, 3324, 3183, 2950, 2836, 1644, 1593, 1494, 1369 cm"1; 1H RMN(DMSO-c/6, 400 MHz) d 2.10-2.20 (2H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.62 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.01 (1 H, bs), 7.06-7.12 (3H, m), 7.17 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 273; Análisis calculado para C19H20N5CIOS .I8H2O: C, 56.33; H, 5.07; N, 17.29; Cl, 8.75; S, 7.91. Encontrado: C, 56.33; H, 5.01 ; N, 17.38; Cl, 8.77; S, 7.68.
EJEMPLO 79 3-Amino-4-(4-f4-(benciloxi)fenin-1 ,4-diazepan-1-il>tienof2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-134) (79a) 4-[4-(Benciloxi)fenil1-1 l4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 15%) IR (película) vmáx 2974, 1693, 1512, 1416, 1237, 1168 cm"1; 1H R N(CDC½, 400 MHz) d 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.90-2.00 (1 H, m), 3.17-3.23 (1 H, m), 3.27-3.35 (1 H, m), 3.41-3.61 (6H, m), 4.97 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.44 (5H, m); EM (El) m/z: 382 [M+], 327, 291 , 235. (79b) 1 -í4-(Benciloxi)fen¡H-1 ,4-diazepan 4-[4-(Bencilox¡)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 79 (79a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café pálido (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 3329, 3033, 1512, 1455, 1237, 1025, 812 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.46-3.54 (4H, m), 4.98 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.43 (5H, m); EM (El) m/z: 282 [M+], 191 , 148. (79c) 4-(4-f4-(Benciloxi)fenil1-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tieno-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-[4-(Benciloxi)fenil]-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 79 (79b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 30%) Pf 190-191 °C; IR (KBr) vmáx 3129, 3045, 2953, 2205, 1625, 511 , 1455, 1240 cm"1; 1H RMN(DMSO-cf6, 400 Hz) d 1 .87-1 .98 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.62-3.75 (4H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (2H, d, J - 9.0 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.42 (6H, m); EM (FAB) m/z: 4 7 [M+Hf, 325, 200; Análisis calculado para C2 H24N4OS-0.54H2O: C, 67.62; H, 5.93; N, 13.14; S, 7.52. Encontrado: C, 67.30; H, 5.97; N, 13.50; S, 7.39. (79d) 3-Am¡no-4-(4-r4-(benciloxi)fenill-1 ,4-diazepan-1 -????ß??G2.3-blpíridin-2-carboxamída 4-{4-[4-(Benciloxi)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}-2-tieno-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 79 (79c) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-t¡oxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 89%) Pf 21 1 -213°C; IR (KBr) vmáx 3430, 3320, 3167, 2945, 1646, 1579, 151 , 1367, 1 230 cm"1; 1H RMN(DMSO- /6, 500 MHz) d 2.06-2.16 (2H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, bs), 7.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, bs), 7.26-7.43 (5H, m), 8.37 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 474 [M+H]\ 242, 200; Análisis calculado para C26H27N5O2S .26H2O: C, 65.29; H, 5.80; N, 14.64; S, 6.70. Encontrado: C, 65.46; H, 6.02; N, 14.59; S, 6.51.
EJEMPLO 80 3-Amino-4-r4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepan-1-intienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-96) (80a) 4-(3-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite anaranjado (rendimiento de 25%) IR (película) vmáx 2975, 1692, 1528, 1347, 1166, 735 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.33 (4.5H, s), 1.41 (4.5H, s), 1.98 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.21-3.26 (1 H, m), 3.31-3.37 (1 H, m), 3.56-3.66 (6H, m), 6.94 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.30 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.44-7.50; EM (FAB) m/z: 321 [M+], 266, 248, 222. (80b) 1-(3-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan 4-(3-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1-carbox¡lato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 80 (80a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1- carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite rojizo-anaranjado (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 2935, 2855, 1618, 1525, 1347, 735 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz, 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 7.44-7.51 (2H, m); EM (El) m/z: 221 [M+], 179, 165. (80c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(3-Nitrofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 80 (80b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo anaranjado (rendimiento de 71 %) Pf 157-158°C; IR (KBr) vmáx 3443, 3353, 3277, 3176, 2926, 2182, 1617, 1525, 1346 cm"1; H RMN(DMSO-c 6, 500 MHz) d 1.92-2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.53-3.58 (2H, m), 3.62-3.69 (4H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.40 (1 H, bs), 9.05 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 346 [ +H]+, 246, 200. (80d) 3-Amino-4-f4-(3-nitrofenil)- ,4-diazepan-1 -?1??ß??G2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 80 (80c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-(propiloamino)but-2-enotioam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 4 (4b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido (rendimiento de 6%) Pf 180-185°C; IR (KBr) vmáx 3450, 3324, 3169, 2953, 2842, 1646, 1579, 524,1368, 1345 cm'1; 1H RMN(DMSO-c/6, 500 MHz) d 2.16-2.24 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84-3.89 (2H, m), 7.01 (2H, bs), 7.09 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.21-7.26 (1 H. m), 7.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 413 [M+H]+, 246, 200.
EJEMPLO 81 3-Amino-4-f4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-illtienof2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-91) (81a) 4-(3-Cloro-4-fluorofeníl)-1 ,4-d¡azepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 36%) IR (película) vmáx 2976, 1693, 1508, 1417, 1237, 1168 cm" ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.41-3.61 (6H, m), 6.48 (1 H, dt, J = 9.0, 3.3 Hz), 6.59-6.65 (1 H, m), 6.96 (1 H, t, J = 9.0 Hz); EM (FAB) m/z: 328 [M+], 273, 229, 189. (81 b) 1 -(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan 4-(3-Cloro-4-fluorofenil)- ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 81 (81a) se usó en lugar de 4-fen¡l-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite ligeramente café (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 2934, 1611 , 1508, 1240, 1047, 797 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.49 (1 H, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.64 (1 H, q, J = 3.1 Hz), 6.97 (1 H, t, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 228 [M+], 186, 72. (81c) (2Z)-3-r4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -ill-2-cianobut-2-enotioamida 1-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 81 (81 b) se usó en lugar de ¡sobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo (rendimiento de 63%) Pf 148-150°C; IR (KBr) vmáx 3358, 3265, 3170, 2177, 1615, 1526, 1505, 1408 cm"1; 1H RMN(DMSO- /6, 500 Hz) d 1.89-1.96 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.49-3.56 (4H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 6.73 (1 H, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.90 (1 H, q, J = 3.1 Hz), 7.18 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, bs), 9.02 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 353 [M+H]+, 200, 165. (81 d) (2Z)-3-r4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-2-ciano- N-f( 1 E)-(dimetilamino)metilenolbut-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 81 (81c) se usó en lugar de (2Z)-2-c¡ano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-¡l]but-2-enot¡oam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido (rendimiento de 45%) Pf 33- 35°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2924, 2177, 1609, 1506, 1398, 1326, 1289 crrf1; 1H RMN(DMSO-c 6, 400 MHz) d 1.91-2.00 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s) 3.50-3.58 (2H, m), 3.68-3.87 (6H, m), 6.73 (1 H, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.90 (1 H, q, J = 3.1 Hz), 7.15 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 8.43 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 408 [M+H]+, 374,273. (81 e) 3-Amino-4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)- ,4-diazepan-1 - ¡lltieno[2,3-b1pir¡din-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 81 (81d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimetilamino)metileno]-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título.
Polvo café pálido (rendimiento de 54%) Pf 181-184°C; IR (KBr) vmáx 3326, 3095, 2834, 1636, 1579, 1506, 1373 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.09-2.19 (2H, d), 3.13-3.22 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.77 (2H, m), 6.71 (1 H, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.85 (1 H, q, J = 3.1 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, bs), 7.18 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 420 [M+H]+, 273, 76; Análisis calculado para C19H 9CIFN5OS: C, 54.35; H, 4.65; N, 16.68; Cl, 8.44; F, 4.52; S, 7.64. Encontrado: C, 54.04; H, 4.43; N, 16.30; Cl, 8.33; F, 4.86; S, 8.03.
EJEMPLO 82 3-Am»no-4-f4-(4-bromofenil)-1,4-diazepan-1-intienof2,3-b]p¡ridin-2- carboxamída (Compuesto de ejemplo No. 3-95) (82a) 4-(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 27%) IR (película) vmáx 2975, 1693, 1591, 1498, 1416, 1237, 1167 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.90- 1 .99 (2H, m), 3.20 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (1 H, t, J m), 6.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz); EM (FAB) m/z: 355 [M+H]+, 255, 189. (82b) 1 -(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 82 (82a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite ligeramente café (rendimiento de 90%) IR (película) vmáx 2931 , 1591 , 1498, 1396, 1362, 1 190, 806 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1 .88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 , t, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 82H, d, J = 8.8 Hz); EM (El) m/z: 254 [M+], 212, 198. (82c) (2Z)-3-r4-(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il1-2-cianobut-2-enotioamida 1 -(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 82 (82b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo (rendimiento de 72%) Pf 152-155°C; IR (KBr) vmáx 3371 , 3276, 3174, 2957, 2185, 1589, 1536,1496, 1408, 1357 cm"1; 1H RMN(DMSO-c 6, 500 MHz) d 1.87-1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.48-3.57 (4H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1 H, bs), 9.03 (1 H, bs); E (FAB) m/z: 379 [M+H , 273, 182. (82d) (2Z)-3-f4-(4-Bromofenin- ,4-diazepan-1 -in-2-ciano-N-i( 1 E)-(dimetilamino)metlleno1but-2-enotioamida (2Z)-3-[4-(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 82 (82c) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-3-[4-(4-metoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enot¡oamida y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido (rendimiento de 84%) Pf 143-146°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 2925, 2176, 1611 , 1497, 1397, 1328, 1290 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.91-2.00 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.85 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 434 [M+H]+, 400, 273. (82e) 3-Amino-4-r4-(4-bromofenil)-1 ,4-diazepan-1 -?????p?G2,3-b]piridin-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(4-Bromofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-ciano-N-[(1 E)-(d¡met¡lamino)metileno]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 82 (82d) se usó en lugar de (2Z)-2-ciano-N-[(1 E)-(dimet¡lamlno)met¡leno]-3-[4-(4-metoxifen¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioam¡da y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 58 (58e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 59%) Pf 170-173°C; IR (KBr) vmáx 3442, 3322, 3180, 2948, 2838, 1645, 1588, 1498, 1367 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.13 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 3.13-3.21 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 H), 3.71-3.77 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, bs), 7.05 81 H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, bs), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 ( H, d, J ¦= 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 446 [M+H]+, 429, 273.
EJEMPLO 83 3-Amino-4 4-(4-etoxifenil)-1 ^-diazepan-1-H1tieno[2,3-blpindin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-127) (83a) 4-(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett, 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 27%) IR (película) vmáx 2976, 1694, 1513, 1416, 1240,1169 cm" ; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.38(4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.91-2.00 (2H, m), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.45-3.60 (6H, m), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.3 Hz); EM (FAB) m/z: 320 [ +], 264, 219. (83b) 1 -(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 83 (83a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café (rendimiento de 98%) IR (película) vmáx 2931 , 1513, 1239, 1050, 8 2 crn"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.5H), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.46-3.55 (4H, m), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.4 Hz); EM (El) m/z: 220 [M+], 178, 164. (83c) 4-f4-(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-iiy2-tioxa- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 83 (83b) se usó en lugar de 1-(4-metilfen¡l)-1 ,4-d¡azepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 25%) Pf 204-208°C; IR (KBr) vmáx 3118, 2970, 2207, 1625, 1511 , 1244 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.78 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.07-4.13 (2H, m), 6.20 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 7.6 Hz),1 .97 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 355 [M+H]+, 273; Análisis calculado para C19H22N4OS-0.16H2O: C, 63.86; H, 6.38; N, 15.68; S, 8.97. Encontrado: C, 63.86; H, 6.26; N, 15.66; S, 8.85. (83d) 3-Amino-4-f4-(4-etoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -??¾?ß??G2.3-blpiridín-2-carboxamida 4-[4-(4-Etoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxa-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 83 (83c) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 84%) Pf 181-183°C; IR (KBr) vmáx 3423, 3330, 3116, 2973, 1586, 1512, 1369, 1234 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.40 82H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 82H, t, J = 4.7 hz), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.05-7.12 (3H, m), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 412 [M+Hf, 75; Análisis calculado para C21H25N5O2S .42H2O: C, 60.19; H, 6.21 ; N, 16.71 ; S, 7.65. Encontrado: C, 60.49; H, 6.32; N, 16.93; S, 7.35.
EJEMPLO 84 3-Amino-4-r4-(3,4-dimetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-ilTtienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-116) (84a) 4-(3,4-Dimetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó á cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 17%) IR (película) vmáx 3366, 2972, 2931 , 1695, 1616, 1511 ,1415,1242, 69 cm'1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.20 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.47-3.59 (6H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, s), 6.96 (1 H, d); EM (FAB) m/z: 304 [M+], 249, 203. (84b) 1 -(3,4-DimetilfeniO-1 ,4-diazepan 4-(3,4-Dimetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 84 (84a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Cristal de prisma café pálido (rendimiento de 100%) IR (KBr) vmáx 2939, 2860, 2384, 1615, 1512, 1459, 14 1 , 1280 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49-3.56 (4H, m), 6.45 (1 H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.50 ( H, d, J = 2.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J - 8.2 Hz); EM (El) m/z: 204 [M+], 174, 162, 148. (84c) 4-r4-(3,4-Dimetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-2-tioxa-l .2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-(3,4-Dimet¡lfen¡l)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 84 (84b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 31 %) Pf 251-253°C; IR (KBr) vmáx 3121 , 2937, 2205, 1625, 1511 , 1459, 1254 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.93 (2H, quintuplete, J = 5.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.65-3.74 (4H, m), 3.91-3.98 (2H, m), 6.43 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 12.44 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 339 [M+H]+, 273, 174; Análisis calculado para C19H22N4S-0.24H2O: C, 66.57; H, 6.61 ; N, 16.34; S, 9.35.
Encontrado: C, 66.47; H, 6.44; N, 16.34; S, 9.15. (84d) 3-Amino-4-r4-(3,4-dimetilfeniO-1 ,4-diazepan-1 -????ß??G2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(3,4-Dimetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-t¡oxa-1 ,2-dihidropiridin- 3-carbonitr¡lo que se produjo en el ejemplo 84 (84c) se usó en lugar de 4-(¡sobut¡lam¡no)-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carbon¡trilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 82%) Pf 195-197°C; IR (KBr) vmáx 3432, 3324, 3174, 2934, 2829, 1642, 1579, 1507, 1369 crn 1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.08-2.15 (2H, m), 2.10 (3H,s), 2.16 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.76 (2H, m), 6.50 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 ( H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.04-7.13 (3H, m), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 246, 185; Análisis calculado para C21H25N5OS: C, 63.77; H, 6.37; N, 17.71 ; S, 8.11. Encontrado: C, 63.45; H, 6.33; N, 17.54; S, 8.11.
EJEMPLO 85 3-Amino-4-r4-(3,4-difluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-¡ntienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-90) (85a) 4-(3,4-Difluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 29%) IR (película) vmáx 2976, 1691 , 1521 , 1417, 1234, 1168, 777 cnf1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.89- 1.98 (2H, m), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.41-3.58 (6H, m), 6.27-6.33 (1 H, m), 6.38-6.47 (1 H, m), 6.96 (1 H, q, J = 9.0 Hz); EM (FAB) m/z: 312 [M+], 257, 211. (85b) 1-(3,4-Difluorofenil)- ,4-diazepan 4-(3,4-Difluorofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 85 (85a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café (rendimiento de 98%) IR (película) vmáx 2935, 2838, 1631 , 1597, 1520, 1275, 777 cm"1; 1H R N(CDCI3, 500 MHz) d 1.88 (2H, m, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.28-6.34 (1 H, m), 6.44 (1 H, ddd, J = 14.2, 6.8, 2.9 Hz), 6.98 (1 H, q, J = 9.3 Hz); EM (El) m/z: 212 [M+], 170, 156. (85c) 4-r4-(3,4-Difluorofenil)-1 ,4-diazepan-1-il1-2-tioxo-1 ,2-díhidropirídín-3-carbonitrilo 1 -(3,4-D¡fluorofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 85 (85b) se usó en lugar de 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-d¡azepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 27%) Pf 250-251 °C; IR (KBr) vmáx 3122, 2959, 2206, 1626, 520, 1247, 777 crn ; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.93 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 6.43 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.52-6.57 (1 H, m), 6.83 (1 H, ddd, J = 14.7, 6.8, 2.9 Hz), 7.17 (1 H, q, J = 9.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.15 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 347 [M+H]+, 273, 242; Análisis calculado para Ci7H16F2N4S-0.2H2O: C, 58.34; H, 4.72; F, 10.86; N, 16.01 ; S, 9.16. Encontrado: C, 58.48; H, 4.73; F, 10.59; N, 16.13; S, 9.04. (85d) 3-Amino-4-f4-(3,4-difluorofenin-1 ,4-diazepan-1-¡ntienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(3,4-Difluorofen¡l)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropirldin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 85 (85c) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dih¡drop¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 83%) Pf 199-201 °C; IR (KBr) vmáx 3454, 3324, 3171 , 2953, 2839, 1650, 1582, 1519, 1369 cm"1; 1H RMN(DMSO- 6l 500 MHz) d 2.10-2.18 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.49-6.56 (1 H, m), 6.78 (1 H, ddd, J = 14.7, 6.8, 2.9 Hz), 7.00 (2H, bs), 7.08 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.20 ( H, q, J = 9.8 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.2 Hz); EM (FAB) m/z: 404 [M+Hf, 387, 246, 200; Análisis calculado para C, 55.96; H, 4.82; F, 9.32; N, 17.17; S, 7.86. Encontrado: C, 55.97; H, 4.76; F, 9.25; N, 17.24; S, 7.76.
EJEMPLO 86 3-Amino-4-{4-r3-(tr¡fíuorometil)fenil1-1 ,4-diazepan-1-il}tienof2,3-b1pir¡din- 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-120) (86a) 4-f3-(Trifluorometil)fenill-1 ,4-cliazepan-1-carbox¡lato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 13%) IR (película) vmáx 2976, 1695, 1612, 1463, 1417, 1321 , 1164, 1124 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.33 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 3.23 81 H, t, J = 5.9 Hz), 3.34 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.64 (6H, m), 6.80-6.94 (3H, m), 7.23-7.32 (1 H, m); EM (FAB) m/z: 344 [M+], 289, 243. (86b) 1-r3-(Trifluorometil)fen¡n-1 ,4-díazepan 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 86 (86a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café (rendimiento de 89%) IR (película) vmáx 2938, 1691 , 161 , 1506, 1457, 1321 , 1162, 1 121 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 ??) d 1.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.80-6.91 (3H, m), 7.25-7.31 (1 H, m); EM (El) m/z: 244 [M+], 202, 188. (86c) 2-Tioxo-4-(4-r3-(trifluorometil)fenin-1 ,4-diazepan-1-il)-1 ,2-d¡hidrop¡r¡din-3-carbonitr¡lo 1-[3-(Trifluorometil)fenil]-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 86 (86b) se usó en lugar de 1-(4-metilfen¡l)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 27%) Pf 247-248°C; IR (KBr) vmáx 2414, 3129, 2964, 2207, 1625, 1523, 1320, 1120 cm"1; 1H RMN(DMSO-c/6, 500 MHz) d 1.92-2.00 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 hz), 3.80 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.45 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 11.53 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 379 [M+H]+, 273, 226; Análisis calculado para C18H 7F3N4S-0.2H2O: C, 56.69; H, 4.59; N, 14.67; S, 8.39.
Encontrado: C, 56.60; H, 4.58; N, 14.67; S, 8.39. (86d) 3-Amino-4-(4-[3-(trifluorometil)fenin-1 ,4-diazepan-1 - ¡l>tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 2-T¡oxo-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbon¡tr¡lo que se produjo en el ejemplo 86 (86c) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 84%) Pf 195-197°C; IR (KBr) vmáx 3427, 3326, 3167, 1639, 1580, 1504, 1371 , 1 121 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.14-2.23 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.95-6.99 (1 H, m), 7.01 ( H, bs), 7.06 ( H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.10 (1 H, bs), 7.38 81 H, t, J = 8.3 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.2 Hz); E (FAB) miz: 436 [M+H]+, 419, 240.
EJEMPLO 87 3-Amino-4-{4 4-(trifluorometox¡)fen¡n-1,4-diazepan-1-il>tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-130) (87a) 4-f4-(Tr¡fluorometoxi)fenilH ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett, 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite ligeramente café (rendimiento de 41 %) IR (película) vmáx 2976, 1692, 1516, 1417, 1268, 1163 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.33 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.90-1.98 (2H, m), 3.22 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 3.48-3.60 (6H, m), 6.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, d, J - 9.2 Hz); EM (FAB) m/z: 360 [M+], 305, 259. (87b) 1-[4-(Trifluorometoxi)fenin-1 ,4-diazepan 4-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 87 (87a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite verde (rendimiento de 57%) IR (película) vmáx 2936, 1610, 1516, 1265, 1231 , 1205, 1156, 805 cm"1 ; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1 .89 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.3 Hz); EM (El) m/z: 260 [M+], 218, 204. (87c) 2-Tioxa-4-(4-f4-(trifluorometox¡)fen¡H-1 ,4-diazepan- 1 -il)-1 ,2-dihidropíridin-3-carbonitrilo 1 -[4-(Trifluorometoxi)fen¡l]-1 ,4-diazepan se usó en lugar de 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 87 (87b) y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 19%) Pf 240-242°C; IR (KBr) vmáx 3122, 2957, 2210, 1627, 1514, 1245, 1 150 cm"1; 1H RMN(DMSO-cf6, 500 MHz) d 1.91 -1.98 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70-3.78 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.53 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 395 [M+H]+, 175; Análisis calculado para C18H17F3N4OS: C, 54.81 ; H, 4.34; N, 14.21 ; S, 8.13. Encontrado: C, 54.74; H, 4.06; N, 14.12; S, 8.08. (87d) 3-Amino-4-(4-f4-(trifluorometoxi)fenin-1 ,4-diazepan-1 -il>tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida 2-Tioxa-4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 87 (87c) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 79%) Pf 163-165°C; IR (KBr) vmáx 3413, 3325, 3176, 2947, 2836, 1637, 1579, 1515, 1372 cm" ; 1H RMN(DMSO- 6, 500 MHz) d 2.11-2.19 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.00 (2H, bs), 7.08 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.40 ( H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 452 [M+H]+, 435, 216; Análisis calculado para C20H20 3N5O2S: C, 53.21 ; H, 4.47; F, 12.62; N, 15.51 ; S, 7.10. Encontrado: C, 53.06; H, 4.13; F, 12.53; N, 15.44; S, 6.93.
EJEMPLO 88 3-Amino-4-f4-(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-in-1 l4-diazepan-1-intienof2,3- b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-145) (88a) 4-(2,3,5,6-Tetrafluoropirid¡n-4-il)-1 ,4-diazepan-1-carbox¡lato de ter-butilo Pentafluoropiridina (878 µ?, 8 mmoles), diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,577 µ?, 8 mmoles) y trietilamina (1 ,227 µ?, 8.8 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El líquido de reacción se mezcló con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (50 mi) y se dividió y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x25 mi) y después la capa orgánica se combinó y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio anhidro. La sustancia residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =5/1 ) y se obtuvieron2.54 g (91%) del compuesto del título. Polvo blanco Pf 55-59°C; IR (KBr) vmáx 2985, 1690, 1636, 1523, 1476, 1170, 1143 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.44 (4.5H, s), 1.46 (4.5H, s), 1.90- 2.03 (1 H, m), 3.47 (1 H, m, J = 5.9 Hz, 3.53)1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.56 (6H, m); EM (FAB) m/z: 350 [M+H]+, 294, 250. (88b) 1 -(2,3,5,6-Tetrafluoropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan 4-(2,3,5,6-Tetrafluoropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 88 (88a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -carboxllato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco (rendimiento de 97%) Pf 58-61 °C; IR (KBr) vmáx 3356, 2932, 2852, 1638, 1534, 1473, 1 126, 1068, 932 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .92 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62-3.71 (6H, m); EM (El) m/z: 249 [M+], 207, 193. (88c) 4-r4-(2,3,5,6-Tetrafluoropir¡din-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -ffl-2-tioxa-l ^-dihidropiridin-S-carbonitrilo -(2, 3, 5, 6-Tetrafluoropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 88 (88b) se usó en lugar de 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 22%) Pf 267-269°C; IR (KBr) vmáx 3121 , 2961 , 2210, 1628, 1522, 1471 , 1250, 1 135, 962 crrf ' ; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .97-2.08 (2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 6.50 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 12.51 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 384 [M+Hf, 200; Análisis calculado para Ci6Hi3F4N5S: C, 50.13; H, 3.42; N, 18.27; S, 8.36. Encontrado: C, 50.08; H, 3.66; N, 18.35; S, 8.37. (88d) 3-Amino-4-f4-(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 - ¡ntienor2,3-b1pirid¡n-2-carboxamida 4-[4-(2,3,5,6-Tetrafluoropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxa-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 88 (88c) se usó en lugar de 4-(isobut¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropirid¡n-3-carbonitr¡lo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo (rendimiento de 85%) Pf 228-231 °C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3325, 3175, 2924, 1641 , 1583, 1469, 1371 , 1 121 , 962 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.14-2.23 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 7.04 (2H, bs), 7.10 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.1 1 (2H, bs), 8.44 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 441 [M+H]+, 329, 273; Análisis calculado para C 8H16F4N6OS: C, 49.09; H, 3.66; F, 17.25; N, 19.08; S, 7.28. Encontrado: C, 49.02; H, 3.72; F, 16.85; N, 19.13; S, 7.21 .
EJEMPLO 89 3-Amino-4-(4-quinazolin-4-il-1,4-diazepan-1-il)tienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-147) (89a) 4-Quinazolin-4-il-1 ,4-diazepan-l -carboxilato de ter-butilo 4-Cloroquinazolina (Helv. Chim. Acta, (2001 ), 84, 1 1 12-1 118) se usó en lugar de pentafluoropiridina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 88 (88a) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 91 %) Pf 55-59°C; IR (película) vmáx 2975, 2929, 2869, 1693, 1566, 1506, 1346, 1 167 crrf1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .34 (4.5H, s), 1 .42 (4.5H, s), 2.03-2.21 (2H, m), 3.47 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 3.65-3.77 (2H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 7.41 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.71 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.64 (1 H,s); EM (FAB) m/z: 329 [M+Hf, 273. (89b) 4-(1 ,4-Diazepan-1-il) quinazolina 4-Quinazolin-4ril-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 89 (89a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite ligeramente café (rendimiento de 76%) IR (película) vmáx 3296, 2937, 1684, 1613, 1567, 1505, 1346 crn'1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.03 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 7.33-7.39 (1 H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.80-7.84 (1 H, m), 7.92-7.97 (1 H, m), 8.60 (1 H,s); EM (El) m/z: 228 [M+], 185, 172, 159. (89c) 4-(4-Quinazolin-4-¡l-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 4-(1 ,4-Diazepan-1-il)quinazolina producido en el ejemplo 89 (89b) se usó en lugar de 1-(4-metilfeníl)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café (rendimiento de 19%) Pf 221-223°C; IR (KBr) vmáx 3431 , 3111 , 2926, 2204, 1623, 1566, 1504, 1344, 1242 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.14-2.22 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.13 (4H, bs), 6.47 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.45-7.52 (1 H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (1 H, s),12.49 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 257, 229; Análisis calculado para C19Hi8N6S: C, 60.09; H, 5.29; N, 22.13. Encontrado: C, 60.18; H, 5.38; N, 22.09. (89d) 3-Amino-4-(4-quinazolin-4-il-1 ,4-diazepan-1 -il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-(4-Quinazolin-4-il-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 89 (89c) se usó en lugar de 4-(isobutllamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidroplridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo (rendimiento de 85%) Pf 228-231 °C; IR (KBr) vmáx 3439, 3321 , 3181 , 2957, 1648, 1567, 1501, 1344 cm"1; 1H RMN(DMSO-c 6, 400 Hz) d 2.24-2.36 (2H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 7.00 (2H, bs), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.46 (1 H, ddd, J = 8.6, 6.0, 2,3 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1 H, EM (FAB) m/z: 420 [M+Hf, 273, 246, 200.
EJEMPLO 90 3-Am¡no-4-f4-(4-metil-3-nitrofenil)-1,4-diazepan-1-¡ntienor2,3-2b1piridi carboxamída (Compuesto de ejemplo No. 3-119) (90a) 4-(4-Met¡l-3-n¡trofenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett, 4, 581 -584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo anaranjado (rendimiento de 41 %) Pf 103-106°C; IR (KBr) vmáx 2978, 1685, 1528, 1415, 1334 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.93-2.00 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.23 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.53-3.62 (6H, m), 6.82 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 7.13 (1 H, d, J = 8.8 Hz, 7.26 (1 H, d, J = 2.9 Hz); EM (FAB) m/z: 336 [M+Hf, 280, 234, 189; Análisis calculado para C 7H25N3O4 0.3H2O: C, 59.91 ; H, 7.57; N, 12.33. Encontrado: C, 59.94; H, 7.29; N, 12.01. (90b) 1-(4-Metit-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Metil-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 90 (90a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan- 1 -carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite rojo (rendimiento de 100%) IR (líquido) vmáx 2930, 1628, 1527, 1346 crn"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 2.9 Hz); EM (El) m/z: 235 [ +], 193, 179. (90c) 4-[4-(4-Metil-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il1-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-(4-Metil-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 90 (90b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café (rendimiento de 31 %) Pf 277-278°C; IR (KBr) vmáx 3437, 3124, 2961 , 2206, 1625, 1525, 1341 , 1252 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70-3.81 (4H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 6.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.47 (1 H, bs); EM (FAB) m/z: 370 [M+H]+, 259, 242; Análisis calculado para Ci8Hi9N5O2S-0.26H2O: C, 57.79; H, 5.26; N, 18.72; S, 8.57. Encontrado: C, 57.78; H, 5.16; N, 18.73; S, 8.51. (90d) 3-Amino-4-r4-(4-metil-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il1tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4- etil-3-nitrofenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 90 (90c) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo anaranjado (rendimiento de 91 %) Pf 114-117°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3323, 3181 , 2927, 2846, 1650, 1579, 1525, 1366 cm~1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.13-2.21 (2H, m), 2.36 (3H,s), 3.14-3.23 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J = .8 Hz), 7.01 (2H, bs), 7.0-7.15 84H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz); E (FAB) m/z: 427 [M+Hf, 410, 273, 246; Análisis calculado para C20H22N6O3S .5H2O: C, 55.16; H, 5.32; N, 19.30. Encontrado: C, 54.87; H, 5.49; N, 19.58.
EJEMPLO 91 3-Amino-4-r4-(4-isopropoxifenil)-1,4-diazepan-1-intienor2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-129) (91 a) 4-(4-lsopropoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 14%) IR (película) vmáx 2974, 1694, 151 1 , 1415, 1366, 1237, 1 168, 1 22 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.28 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.40-3.61 (6H, m), 4.35 (1 H, heptuplete, J = 5.9 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 334 [M+], 278, 236. (91 b) 1-(4-lsopropoxi fenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-lsopropox¡fenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 91 (91a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Cristal de prisma ligeramente anaranjado (rendimiento de 89%) Pf 62-64°C; IR (película) vmáx 2974, 2932, 1511 , 1237, 1114, 957, 815 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.29 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.35 (1 H, heptuplete, J = 5.9 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 234 [M+], 191 , 178. (91 c) 4-[4-(4-lsopropoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-¡n-2-tioxo- ,2-d i h id ro p irid in-3-ca rbo n itri lo 1-(4-lsopropox¡ fenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 91 (91 b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 32%) Pf 216-218°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3128, 3046, 2974, 2205, 1625, 1511 , 1511 , 1241 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.11 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.39 (1 H, heptuplete, J = 5.9 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 1184 (1 H, bs); EM (El) m/z: 368 [M+], 325, 148; Análisis calculado para C2oH24N4OS-0.15H2O: C, 64.71 ; H, 6.60; N, 15.09; S, 8.64. Encontrado: C, 64.59; H, 6.46; N, 15.09; S, 8.47. (91 d) 3-Amino-4-|"4-(4-isopropoxifenil)-1 ,4-diazepan-1 -il1tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4-lsopropoxifenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 91 (91c) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo 79% Pf 173-175°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3324, 2973, 1644, 1579, 1510, 1370, 1235 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.21 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.07- 2.16 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.37 (1 H, heptuplete, J = 5.9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, bs), 7.03-7.1 (3H, m), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (El) m/z: 425 [M+], 382, 275, 183; Análisis calculado para C22H27N5O2S: C, 62.09; H, 6.40; N, 16.46; S, 7.54. Encontrado: C, 61 .83; H, 6.23; N, 16.32; S, 7.38.
EJEMPLO 92 3-Amino-4-r4-(4-ter-butilfenil)-1,4-diazepan-1-intienor2,3-b1piridín-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-115) (92a) 4-(4-ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581 -584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco (rendimiento de 9%) Pf 62-64°C; IR (KBr) vmáx 2962, 1686, 1520, 1420, 1364, 1246, 1 170 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 1 .27 (9H, s), 1 .35 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1 .91 -2.00 (1 H, m), 3.21 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.48-3.59 (6H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz); EM (El) m/z: 332 [M+], 276, 261. (92b) 1-(4-Ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 92 (92a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café pálido (rendimiento de 97%) IR (película) vmáx 2959, 1614, 1520, 1363, 1201 , 812, 552 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.28 (9H, s), 1.89 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz); EM (El) m/z: 232 [M+], 217, 190, 176. (92c) 4-f4-(4-Ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 1-(4-Ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 92 (92b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 21 %) Pf 257-258°C; IR (KBr) vmáx 3121 , 3041 , 2958, 2205, 625, 1519, 1459, 1247 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.28 (9H, s), 2.12 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.81 (4H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 ( H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 1 .94 (1 H, bs); EM (El) m/z: 366 [M+], 351 , 188. (92d) 3-Amino-4-f4-(4-ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡nt¡enof2,3-blpindin-2-carboxamida 4-[4-(4-ter-butilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡trilo que se produjo en el ejemplo 92 (92c) se usó en lugar de 4-(isobutllamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente amarillo (rendimiento de 72%) Pf 231-232°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3324, 3182, 2957, 1645, 1579, 1579, 1519, 1364 cm" ; 1H RMN(DMSO-c/6, 400 MHz) d 1.21 (9H, s), 2.06-2.17 (2H, m), 3.22-3.16 (4H, m), 6.69 (2H, d, J = 9.0), 6.89 (2H, bs), 7.03-7.09 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (El) m/z: 423 [M+], 391 , 275; Análisis calculado para C23H29N5OS .27H2O: C, 64.48; H, 6.95; N, 16.35; S, 7.48. Encontrado: C, 64.17; H, 6.64; N, 16.31 ; S, 7.43.
EJEMPLO 93 3-Amino-4-r4-(4-etilfenil)-1,4-diazepan- Hntienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-112) (93a) 4-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al que se describe en Org. Lett., 4, 581-584 (2002) y se sintetizó el compuesto del título. Aceite incoloro (rendimiento de 11 %) IR (película) vmáx 2964, 1695, 1519, 1415, 1236, 1 69 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92-2.01 (2H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.19 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.47-3.59 (6H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz); EM (FAB) m/z: 304 [M+], 248, 160. (93b) 1-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan 4-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 93 (93a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Aceite café pálido (rendimiento de 100%) IR (película) vmáx 2929, 1616, 1519, 1189, 813 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J - 5.5 Hz), 3.49-3.57 (2H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz); EM (El) m/z: 204 [M+], 162, 148. (93c) 4-i4-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-2-tioxo-l ,2-dihidropiridin- 3-carbonitrilo 1-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 93 (93b) se usó en lugar de 1-(4-metilfenil)-1 ,4-d¡azepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 22%) Pf 226-229°C; IR (KBr) vmáx 3122, 2959, 2205, 1625, 1517, 1457, 1246 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.11 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 11.58 (1 H, bs); EM (El) m/z: 338 [M+], 323, 174, 160. (93d) 3-Amino-4-r4-(4-etilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -??1???p?G2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[4-(4-Etilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 93 (93c) se usó en lugar de 4-(¡sobut¡lamino)-2-tioxo-1 ,2-d¡hidrop¡ridin-3-carbonitrilo, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco (rendimiento de 82%) Pf 186-188°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3324, 3178, 2958, 1643, 1579, 1518, 1369 cm"1; 1H RMN(DMSO-c/6, 400 MHz) d 1 .14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07-2.17 (2H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1 H, bs), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 8.40 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (El) m/z: 395 [M+], 377, 189; Análisis calculado para C21H25N5OS: C, 63.77; H, 6.37; N, 17.71 ; S, 8.1 1 . Encontrado: C, 63.56; H, 6.25; N, 17.68; S, 8.10.
EJEMPLO 94 4-f4-(4-Acetiifenil)-1 ,4-diazepan-1-il1-3-aminotienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-99) (94a) 4-(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo 4-Fluoroacetofenona se usó en lugar de 4-fluoronitrobenceno y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 59 (59a) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2974, 1596, 1523, 1416, 1363, 1284, 1237, 1191 , 929, 819, 756 cm'1; 1H R N(CDCI3, 400 Hz) d 1.36 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.94-2.01 (2H, m), 2.50 (1 H, s), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.64 (6H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, t, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C18H26O3N2 318.1944, encontrado 318.1934; EM (El) m/z: 318 [M+], 261 , 247, 217, 188, 174, 162, 132, 105, 91 , 57, 41. (94b) 1-G4-? ,4-Diazepan-1-il)fen¡netanona 4-(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 94 (94a) se usó en lugar de 4-fenil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido café IR (KBr) vmáx 2931 , 1658, 1597, 1523, 1403, 1360, 1285, 1191, 820 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.91 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.50 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz); HRMS m/z calculado para C13H18ON2 218.1420.1313, encontrado 218.1422; EM (El) m/z: 218 [M+], 203, 176, 162, 148, 132, 70, 43. (94c) (2Z)-3-r4-(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -ill-2-cianobut-2-enotioamida 1-[4-(1 ,4-Diazepan-1-il)fenil]etanona que se produjo en el ejemplo 94 (94b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 173-177°C; IR (KBr) vmáx 3310, 3178, 2183, 1593, 1524, 1407, 1354, 1289, 1 194, 825, 594 cm"1; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.89-1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.49-3.54 (2H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 3.83-3.86 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (1 H, brs), 9.04 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C18H230N4S 343.1592, encontrado 343.1595; EM (FAB) m/z: 343 [M+H]+, 326, 273, 246, 2 9, 65, 120, 65; Análisis calculado para Ci8H22N4OS-0.40H2O: C, 61.83; H, 6.57; N, 16.02; S, 9.17. Encontrado: C, 61.52; H, 6.35; N, 15.90, S, 9.52. (94d) 4-f(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il1-2-tioxo-1.2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-[4-(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 94 (94c) (504 mg, 1.47 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (175 mg, 1.47 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 80 minutos. Después de que se añadió ácido clorhídrico 1 N para hacer la solución de reacción ligeramente ácida, se añadieron acetato de etilo (10 mi) y agua (20 mi). El sólido depositado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (518 mg, 38%). Polvo café pálido Pf 265-270°C; IR (KBr) vmáx 2940, 2206, 1625, 1593, 521 , 1355, 1288, 1248, 1238, 1192, 1143, 929, 817 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.91-1.97 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (2H, t, J = 8.8 Hz), 12.57 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para d9H2iON4S 353.1436, encontrado 353.1425; EM (El) m/z: 352 [M+], 337, 323, 218, 204, 174, 162, 132, 105, 91 , 77, 43; Análisis calculado para C19H2oN4OS .33H2O: C, 63.66; H, 5.81 ; N, 15.63; S, 8.95. Encontrado: C, 63.58; H, 5.80; N, 15.63, S, 8.74. (94e) 4-r4-(4-Acetilfenil)-1.4-diazepan-1-il1-3-aminotienor2,3-blpiridin-2-carboxamída 4-[(4-Acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 94 (94d) se usó en lugar de 4-(¡sobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c), y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 279-282°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3439, 3326, 3183, 1653, 1595, 1364, 1279, 1193, 939, 820 cm"1 ; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.16-2.18 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.19-3.20 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.08 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.10 (2H, brs), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (El) m/z: 409 [M+].
EJEMPLO 95 carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-77) (95a) 4-f3-Metil-4-(3-metilfen¡l)piperazin-1 -il1-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 2-Metil-1 -(3-met¡lfenil)piperazina se usó en lugar de 1 -(4-metilfenil)-1 ,4-diazepan y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 77 (77c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido (rendimiento de 23%) Pf 250-251 °C; IR (KBr) vmáx 3122, 3039, 2970, 2208, 1621 , 1496, 1447, 1248, 1 01 1 cm"1; 1H RMN(DMSO-c/6, 400 MHz) d 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 3.14-3.23 (1 H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 3.67 (1 H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.91 -3.99 (1 H, m), 4.01 -4.15 82H, m), 6.53 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.65-6.71 (2H, m), 7.09 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz); E (FAB) m/z: 325 [ +H , 200; Análisis calculado para Ci8H20N4S-0.32H2O: C, 65.47; H, 6.30; N, 16.97; S, 9.71. Encontrado: C, 65.24; H, 6.38; N, 17.19; S, 9.78. (95b) 3-Amino-4-r3-metil-4-(3-metilfenil)piperazin-1-intienor2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-[3-Metil-4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 95 (95a) se usó en lugar de 4-(isobutilamino)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo ligeramente café (rendimiento de 81 %) Pf 215-217°C; IR (KBr) vmáx 3449, 3325, 3179, 2972, 2836, 1644, 1580, 1501 , 1370 crrf1; 1H RMN(DMSO-d6l 400 MHz) d 0.99-1 .14 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.62-3.51 (7H, m), 6.58-6.69 (1 H, m), 6.74-6.85 (2H, m), 6.96 (2H, bs), 7.06-7.19 (4H, m), 8.46 ( H, d, J = 5.5 Hz); EM (El) m/z: 382 [M+H]+, 200; Análisis calculado para C20H23N5OS .I 6: C, 62.50; H, 6.12; N, 18.22; S, 8.34.
Encontrado: C, 62.49; H, 6.19; N, 18.15; S, 8.16.
EJEMPLO 96 3-Amino-4-(4-piridin-3-il-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-140) (96a) (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-3-il- ,4-diazepan-1 -il)but-2-enotioamida 1-Piridin-3-il-1 ,4-diazepan (J. Med. Chem. (2000), 43, 2217-2226) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 83%. Pf 162-164°C; IR (KBr) vmáx 3300, 3164, 2187, 1583, 1530, 796, 707 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.91-1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.51-3.63 (6H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 7.1 1-7.15 (2H, m), 7.82-7.84 (1 H, m), 8.14 (1 H, brs), 8.35 (1 H, br), 9.00 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 302 [ +H]+; Análisis calculado para C 5H19N5S 0.1 H20: C, 59.42; H, 6.38; N, 23.10; S, 10.57. Encontrado: C, 59.53; H, 6.48; N, 22.88; S, 10.57. (96b) 3-Amino-4-(4-piridin-3-í[-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2.3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-3-il-1 ,4-diazepan-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 96 (96a) (485 mg, 1.61 mmoles) y dimetilacetal de N,N-d¡metilformamida (211 mg, 1.77 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, esta se agitó de 100°C a 120°C durante 1.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.3 mi) y 2-cloroacetamida (196 mg, 2.09 mmoles). Se añadió agua (3 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 239 mg de un sólido. El sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol (2 mi) y se obtuvieron 195 mg del compuesto del título (rendimiento de 33%). Pf 214-216°C; IR (KBr) vmáx 3444, 3324, 3166, 1650, 1579, 1495, 1368, 794, 709 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.14-2.19 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.27-3.81 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.10-7.16 (2H, m), 7.83 (1 H, dd, J = 2.0, 4.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 369 [M+H]+.
EJEMPLO 97 3-Amino-4-r4- 1 ,3-tiazol-2-il)-1,4-diazepan-1-intienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-136) (97a) Diclorhidrato de 1-(1 ,3-tiazol-2-i0-1 ,4-diazepan 2-Bromotiazol (8.20 g, 50 mmoles) y homopiperazina (10.00 g, 100 mmoles) se agitaron en N-butanol (100 mi) bajo reflujo con calor durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y el sólido depositado se separó por filtración. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (30 mi) se añadió al residuo que se obtuvo al concentrar el filtrado bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mi). El extracto se concentró después de secado sobre sulfato de sodio bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (30 mi) y se añadió solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (30 mi). El clorhidrato depositado se separó por filtración y se lavó con 1 ,4-dioxano y acetona y se obtuvieron 9.43 g (rendimiento de 74%) del compuesto del título. IR (neto) vmáx 1603, 1581 , 743 cnrf 1 ; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 2.13-2.19 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 3.9 Hz); EM (El) m/z: 183 [M+], 83; Análisis calculado para C8Hi3N3S-2(HCI) 0.1(H2O): C, 37.24; H, 5.94; N, 16.29; S, 12.43; Cl, 27.48.
Encontrado: C, 37.33; H, 5.88; N, 16.24; S, 12.37; Cl, 27.27. (97b) 1 -(1 ,3-Tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan Después de que se mezcló diclorhidrato de 1-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan (5.11 g, 19.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 97 (97a) con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (60 mi), la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3x50 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se obtuvieron 3.60 g (rendimiento de 99%) del compuesto del título. IR (neto) vmáx 3304, 1534, 1139, 614 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.90-1.96 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.66-3.70 (4H, m), 6.44 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 3.5 Hz); EM (El) m/z: 183 [M+], 83; Análisis calculado para C8H13N3S: C, 52.43; H, 7.15; N, 22.93; S, 17.50. Encontrado: C, 52.15; H, 7.46; N, 22.66; S, 10.50. (97c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -illbut-2-enotioamida 1-(1 ,3-Tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 97 (97b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título (4.56 g). Rendimiento de 91 %. Pf 149-152°C; IR (KBr) vmáx 3276, 3130, 2182, 1531 , 885, 615 cm" ; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.95-2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.57-3.69 (6H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 8.42 (1 H, br), 9.06 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 308 [M+Hf; Análisis calculado para Ci3H17N5S2: C, 50.79; H, 5.57; N, 22.78; S, 20.86. Encontrado: C, 50.52; H, 5.64; N, 22.44; S, 21.10. (97d) 3-Amino-4-r4-(1 ,3-tiazoi-2-il)-1 ,4-diazepan-1-¡ntienoí2,3-b]piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida (394 mg, 1.28 mmoles) que se produjo en el ejemplo 97 (97c) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (168 mg, 1.41 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, se agitó a 100°C durante una hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.3 mi) y 2-cloroacetamida (156 mg, 1.66 mmoles). Se añadió agua (2 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido depositado se separó por filtración y se obtuvieron 215 mg de un sólido. El sólido obtenido se recristaiizó a partir de 95% etanol (15 mi) y se obtuvieron 150 mg del compuesto del título (rendimiento de 31 %). Pf 243-245°C; IR (KBr) vmáx 3432, 3310, 3154, 1648, 1580, 1509, 1375, 933, 614 cm" ; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.48-2.50 (2H, m), 3.19-3.37 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 5 9 Hz), 3.93-3.95 (2H, m), 6.73 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.13 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 3.5 Hz); EM (El) m/z: 374 [M+]; Análisis calculado para Ci6H18N6OS2-1.1 H20: C, 48.74; H, 5.16; N, 21.31 ; S, 16.26. Encontrado: C, 48.98; H, 5.03; N, 21.22; S, 15.89.
EJEMPLO 98 3-Amino-4-r4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,4-dm^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-144) (98a) (2Z)-2-Ciano-3-í4-(6-metox¡pirid¡n-3-il)-1 ,4-diazepan-1 -iribut-2-enotioamida 1-(6-Metoxipiridin-3-il)-1 ,4-diazepan (J. Med. Chem. (2000), 43,2217-2226) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 66%.
Pf 159-161 °C; IR (KBr) vmáx 3306, 3186, 2187, 1643, 1530, 1504, 1041 cm'1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.90-1.97 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.44-3.45 (4H, m), 3.60-3.68 (4H, m), 3.74 (3H, s), 6.66 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 3.1 , 9.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 8.31 (1 H, br), 8.97 (1H, br); EM (El) m/z: 331 [M*]; Análisis calculado para CieH2iN5SO-0.1 H20: C, 57.67; H, 6.41 ; N, 21.02; S, 9.62. Encontrado: C, 57.74; H, 6.50; N, 20.84; S, 9.49. (98b) 3-Amino-4-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,4-diazepan-1-intieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 ,4-diazepan-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 98 (98a) (220 mg, 0.66 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (83 mg, 0.70 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente, ésta se agitó a 100°C durante una hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y 2-cloroacetamida (80 mg, 0.86 mmoles). La mezcla se dividió con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) después de agitación a temperatura ambiente durante una hora. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (30 mi) y el solvente se 4 7 evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se recristalizó a partir de etanol y se obtuvieron 96 mg del compuesto del título (rendimiento de 36%). Pf 170-172°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3323, 3183, 1645, 1579, 1499, 1370, 1033, 939, 819 cm' ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.10-2.16 (2H, m), 3.17-3.31 (4H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.67 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, br), 7.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, br), 7.27 (1 H, dd, J = 3.1 , 9.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 399 [M+H]+; Análisis calculado para CigH22 6SO2-0.4 H2O: C, 56.25; H, 5.66; N, 20.72; S, 7.90. Encontrado: C, 55.97; H, 5.44; N, 21.11 ; S, 7.86.
EJEMPLO 99 3-Amino-4-(4-piridin-2-il-1,4-diazepan-1-¡l)tienor2,3-blpirid¡n-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-139) (99a) 2-Piridin-2-¡l-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo La síntesis se llevó a cabo con referencia a un método descrito J. Org. Chem. (2001 ), 66, 7729-7737 como sigue. Ter-butóxido de potasio (1 .68 g, 15 mmoles), tris(dibencil¡denacetona)d¡palad¡o (valencia 0) (92 mg, 0.1 mmoles), clorhidrato de 1 ,3-bis(2,6-diisopropilofenil)glioxalin-2-ilideno) (85 mg, 0.2 mmoles) se mezclaron en 1 ,4-dioxano (20 mi), y la mezcla se añadió gota a gota a solución en 1 ,4-dioxano (10 mi) de 2-bromopiridina (2.37 g, 15 mmoles) y N-Boc-homopiperazina (2.00 g, 10 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadieron agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) a la mezcla de reacción y los materiales insoluoles se removieron con Celite. Después, el líquido se dividió en la capa orgánica y capa acuosa, la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =4:1 ) y se obtuvieron 2.27 g del compuesto del título (rendimiento de 82%). IR (neto) vmáx 1694, 1597, 1494, 1240, 1 169, 928, 770 cm'1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.38, (4.5H, s), 1.43, (4.5H, s), 1 .92-1.99 (2H, m), 3.21 -3.34 (2H, m), 3.54-3.78 (6H, m), 6.47-6.52 (2H, m), 7.38-7.42 (1 H, m), 8.10-8.12 (1 H, m); EM (FAB) m/z: 278 [M+H]+. (99b) 1 -Piridin-2-il-1 ,4-diazepan 2-Piridin-2-il-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (2.17 g, 7.8 mmoles) que se produjo en el ejemplo 99 (99a) se disolvió en cloruro de metileno (8 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (8 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitación a temperatura ambiente durante tres horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (30 mi) se añadió al residuo y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x40 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 1.34 g (rendimiento de 97%) del compuesto del título como aceite. IR (neto) vmáx 3308, 1597, 1496, 1440, 769 cm'1; H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.86-1.92 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 3.01-3.04 (2H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 7.40 ( H, ddd, J = 2.0, 7.1 , 8.6 Hz), 8.12 (1 H, ddd, J = 0.8, 2.0, 5.1 Hz); EM (El) m/z: 177 [M+], 121. (99c) (2Z)-2-Ciano-3-(4-p¡rid¡n-2-il-1 ,4-diazepan-1 -il)but-2-enotioamida 1-Piridin-2-il-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 99 (99b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Pf 155-157°C; IR (KBr) vmáx 3398, 3288, 3184, 2185, 1598, 1540, 1494, 1439, 773 cm"1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.88-1.94 (2H, m), 2.24 (3H, s), .55-3.70 (6H, m), 3.89-3.92 (2H, m), 6.57 (1 H, dd, J = 5.0, 7.0 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.07 (1 H, dd, J = 2.0, 5.0 Hz), 8.34 (1 H, br), 9.01 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 302 [M+H]+. (99d) 4-(4-Piridin-2-il-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin- 3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-2-il-1 ,4-diazepan-1-il)but-2-enotioamida (0.90 g, 3.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 99 (99c) y dimetilacetal de N,N-d¡metilformam¡da (0.39 g, 3.3 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y adicionalmente a 100°C durante una hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió con éter isopropílico (20 mí) y solución acuosa 1 N de hídróxido de sodio (10 mi). La capa acuosa se hizo ácida (pH =4) con ácido clorhídrico 1 N y se neutralizó por la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada. El cristal depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvo un producto crudo del compuesto del título (0.37 g). Pf 220-224°C; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.88-1.94 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 3.88-3.98 (4H, m), 6.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1 H, dd, J = 5.0, 7.0 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.35 (1 H, m), 7.46 (1H, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.03 ( H, dd, J = 2.0, 5.0 Hz), 12.50 (1 H, br). (99e) 3-Amino-4-(4-piridin-2-il-1 ,4-diazepan-1 -il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida Un producto crudo (0.37 g) de 4-(4-piridin-2-il-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dih¡drop¡ridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 99 (99d) se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.4 mi) y 2-cloroacetamida (0.14 g, 1 .5 mmoles). Se añadió agua (4 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 0.33 g de un sólido. El sólido obtenido se calentó en 80% de etanol (5 mi) y la mezcla se agitó, y después de que se enfrió, el sólido se separó por filtración y se obtuvieron 0.30 g del compuesto del título. Rendimiento de 27% a partir de (2Z)-2-ciano-3-(4-pir¡din-2-il-1 ,4-diazepan-1 -¡l)but-2-enotioamida. Pf 237-239°C; IR (KBr) vmáx 3444, 3325, 3167, 1650, 1596, 1496, 1371 , 942, 770 cnrf1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.1 1 -2.17 (2H, m), 3.17-3.32 (4H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.96-4.03 (2H, m), 6.57 (1 H, dd, J = 5.1 , 7.0 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7. 0 (2H, brs), 7.51 (1 H, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 369 [M+H]+; Análisis calculado para C18H2oN6SO-0.3 H20: C, 57.83; H, 5.55; N, 22.48; S, 8.58. Encontrado: C, 57.99; H, 5.35; N, 22.43; S, 8.59.
EJEMPLO 100 3-Amino-4-(4-piridin-4-il-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-141) (100a) 4-Piridin-4-¡l-1 ,4-diazepan-1-carbox¡lato de ter-butilo Clorhidrato de 4-bromopiridina se usó en lugar de 2-bromopiridina con 2.1 equivalentes de ter-butoxido de potasio, y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 99 (99a). La sustancia residual que se obtuvo por post-tratamiento de la reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, Fuji Silysia) (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 34%. Pf 124-129°C; IR (KBr) vmáx 1674, 1597, 1 67, 987 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.36 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.92-1.99 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.52-3.59 (4H, m), 6.50 (2H, brd, J = 6.5 Hz), 8.18-8.20 (2H, m); EM (El) m/z: 277 [M+], 220; Análisis calculado para C15H23N302: C, 64.95; H, 8.36; N, 15.15. Encontrado: C, 64.78; H, 8.46; N, 15.03. (100b) Piridin-4-il-1 ,4-diazepan 4-Piridin-4-il-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (0.42 g, 1 .5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 100 (100a) se disolvió en metanol (3 mi) y se añadió solución de 1 ,4-ácido clorhídrico 4N-dioxano (3 mi). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) se añadió al residuo y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x20 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 0.26 g (rendimiento de 97%) del compuesto del título como aceite. IR (neto) vmáx 3270, 1600, 1518, 804 crn 1; H R N (CDCI3, 400MHz) d 1.86-1.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.53-3.61 (4H, m), 6.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.20 (2H, d, J = 6.6 Hz); EM (FAB) m/z: 178 [M+H]+. ( 100c) (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-4-¡l-1 ,4-diazepan-1 -il)but-2-enotioamida Pirid¡n-4-¡l-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 100 (100b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 57%. Sólido amorfo IR (KBr) vmáx 3172, 2185, 1600, 1538, 1520, 1411 crn ; H RMN (DMSO-d6l 400MHz) d 1.89-1.94 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.52-3.62 (6H, m), 3.78-3.80 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.09 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.41 (1 H, br), 9.04 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 302 [M+H]+. (100d) 3-Amino-4-(4-piridin-4-il-1 ,4-diazepan-1 -il)tienof213-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-(4-piridin-4-il-1 ,4-diazepan-1-il)but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 100 (100c) (200 mg, 0.66 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (87 mg, 0.73 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 mi) y después de agitación a temperatura ambiente durante dos horas, se agitó adicionalmente a 100°C durante una hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y 2-cloroacetamida (93 mg, 0.99 mmoles). Se añadió agua (4 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido depositado se separó por filtración después de que se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 horas y se lavó con agua y después se secó, y se obtuvieron 55 mg de un producto crudo. El producto crudo se suspendió en etanol acuoso al 80% (3 mi), y se calentó y la mezcla se agitó y después se enfrió, el sólido se separó por filtración y se purificó y se obtuvieron 30 mg del compuesto del título (rendimiento de 12%).
Pf 288-291 °C (descomposición); !R (KBr) vmáx3334, 1650, 1597, 1573, 1510, 1367 cm-1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.13-2.18 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.98 (2H, br), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br), 8.09 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (El) m/z: 368 [M+], 108; Análisis calculado para C 8H2oN6OS-0.3 H20: C, 57.83; H, 5.55; N, 22.48; S, 8.58. Encontrado: C, 57.76; H, 5.48; N, 22.46; S, 8.50.
EJEMPLO 101 3-Amino-4-f3-(metoximet¡l) piperid¡n-1-N]tienor2,3-b]piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-21 ) (101a) 3-(Metoximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Hidruro de sodio (55% oleoso, 0.26 g, 6 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió solución en ?,?-dimetilformamida (3 mi) de 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (Bioorg. ed. Chem. Lett. 8, (1998), 1595-1600) (1.08 g, 5 mmoles), y adicionalmente se añadió yoduro de metilo (0.85 g, 6 mmoles). Se añadió agua (50 mi) a la mezcla de reacción después de agitación a temperatura ambiente durante tres días, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =10:1 ) y se obtuvieron 1.03 g del compuesto del título (rendimiento de 90%). IR (neto) vmáx 1696, 1422, 151 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.16-1.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.82 (3H, m), 2.64 (1 H, br), 2.82 (1 H, brt, J = 13.3 Hz), 3.24 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.87 (1 H, dt, J = 4.0, 13.3 Hz), 3.94 (1 H, m); EM (El) m/z: 229 [M+], 114; Análisis calculado para C12H23N03: C, 62.85; H, 10.11 ; N, 6.11. Encontrado: C, 62.90; H, 9.77; N, 6.04. (101 b) 3-(Metoximetil)piperidina 3-(Metoximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1.03 g, 4.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 101 (101a) se disolvió en cloruro de metileno (4 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) se añadió al residuo y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida y secuencia 0.50 g del compuesto del título (rendimiento de 86%) como aceite. IR (neto) vmáx 3312, 1467, 1450, 1270, 1128, 1097 cm"1; 7 H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.06-1.16 (1 H, m), 1.40-1.51 (1 H, m), 1.63-1.80 (3H, m), 2.33 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 2.55 (1 H, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 3.00 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.11 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, s); EM (EI) m/z: 129 [M+], 114. (101c) (2Z)-2-Ciano-3-r3-(metoximetil)piperidin-1-i[lbut-2-enotioamida 3-(Metoximetil)piperidina que se produjo en el ejemplo 101 (101 b) se usó en lugar de Isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 81%. Pf 151-152°C; IR (KBr) vmáx 3380, 3255, 3157, 2183, 1605, 1531 , 1410, 1261 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.25-1.35 (1 H, m), 1.48-1.59 (1 H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.85-1.94 (1 H, m), 2.26 (3H, s), 2.91-2.97 (1H, m), 3.03-3.10 (1 H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.50-3.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.18 (1 H, br), 8.90 (1 H, br); EM (El) m/z: 253 [M+], 220; Análisis calculado para C 2H19N3OS 0.1 H20: C, 56.49; H, 7.58; N, 16.47; S, 12.57. Encontrado: C, 56.62; H, 7.41 ; N, 16.39; S, 12.60. (101d) 4-f3-(Metoximetil)piperidin-1-in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[3-(metoximetil)piperidin-1-il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 101 (101c) (0.39 g, 1.5 mmoles) y dimetilacetal de N,N-d¡met¡lformamida (0.20 g, 1.7 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetiiformamida (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se agitó adicionalmente a 100°C durante una hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio y el extracto se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =20:1 ) y se obtuvieron 125 mg del compuesto del título (rendimiento de 31 %). Pf 154-156°C; IR (KBr) vmáx 2208, 1622, 1550, 1517, 1249 cm"1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.26-1.93 (5H, m), 3.04 (1H, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.18-3.27 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.96-4.02 (2H, m), 6.46 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.8 Hz); EM (El) m/z: 263 [M+], 248, 218; Análisis calculado para C13H17N3OS-0.1 H20: C, 58.89; H, 6.54; N, 15.85; S, 12.09. Encontrado: C, 58.93; H, 6.60; N, 16.00; S, 12.07. (101 e) 3-Amino-4-[3-(metoximetil)piperidin-1 -intieno["2,3-b1piridin-2-carboxamida 4-[3-( etoximet¡l)piper¡din-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carbonitrilo (120 mg, 0.46 mmoles) que se produjo en el ejemplo 101 (101d) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mi) y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y 2-cloroacetamida (55 mg, 0.59 mmoles). La mezcla se mezcló con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se dividió después de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después de que la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (30 mi), ésta se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se añadió éter al residuo y se solidificó, y el sólido depositado se separó por filtración y se lavó adicionalmente con éter y se obtuvieron 138 mg del compuesto del título (rendimiento de 95%). Pf 229-230°C; IR (KBr) vmáx 3432, 3320, 3144, 1653, 1577, 1501 , 1375, 1097 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.03-1.15 (1 H, m), 1.73-1.84 (3H, m), 2.07-2.19 (1 H, m), 2.35-3.44 (4H, m), 3.22 (3H, s), 6.97 (2H, br), 7.00 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br), 8.40 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (El) m/z: 320 [M+]; Análisis calculado para C15H2oN402S: C, 56.23; H, 6.29; N, 7.49; S, 10.01. Encontrado: C, 56.21 ; H, 6.45; N, 17.37; S, 9.80.
EJEMPLO 102 Diclorhidrato de 3-amino-4-(1,4-diazepan-1-il)tienor2,3-bTpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-78) 3-Am¡no-4-(4-ter-butoxicarbonil-1 ,4-diazepan-1 -il)tieno[2,3-b]p¡rid¡n-2-carboxamida (0.77 g, 2.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 55 (55c) se disolvió en 1 ,4-dioxano (4 mi) y se añadió ácido clorhídrico 4N/1.4-dioxano (4 mi). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitación a temperatura ambiente durante cuatro horas y se obtuvieron 0.72 g del compuesto del título. Pf >295°C; IR (KBr) vmáx3457, 3371 , 3291 , 1654, 1614, 1579 cm'1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.12-2.19 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 7.11 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 7.27 (2H, br), 8.44 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 9.46 (2H, br); EM (FAB) m/z: 292 [M+H]+; Análisis calculado para C13Hi7N5OS-2(HCI 0.3 H20: C, 42.24; H, 5.34; N, 18.94; S, 8.67; Cl, 19.18. Encontrado: C, 42.39; H, 5.22; N, 19.01 ; S, 8.53; Cl, 18.93.
EJEMPLO 103 4-(4-Acetil-1 ,4-diazepan-1-M)-3-amino^ (Compuesto de ejemplo No. 3-149) Diclorhidrato de 3-amino-4-(1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]p¡ridin- 2-carboxamida (182 mg, 0.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 102 se suspendió en tetrahidrofurano (3 mi) y se mezcló con trietilamina (0.15 mi) y anhídrido de ácido acético (77 mg, 0.75 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (20 mi) se añadió a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x30 mi). Después de haber secado el extracto en sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 55 mg del compuesto del título (rendimiento de 33%) cuando el sólido obtenido se recristalizó a partir de etanol (4 mi). Pf 2 4-2 5°C; IR (KBr) vmáx3425, 3333, 3188, 1632, 1581 , 1370, 938 crn"1; 1H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 1.97-2.08 (2H, m), 2.02 (1.5H, s), 2.05 (1.5H, s), 3.15-3.24 (4H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.01 (2H, br), 7.04 (0.5H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (0.5H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.38 (0.5H, d, J = 5.5 Hz),8.41 (0.5H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 334 [M+H]+; Análisis calculado para C15H19 5O2S-0.1 H20: C, 53.75; H, 5.77; N, 20.89; S, 9.57.
Encontrado: C, 53.89; H, 5.75; N, 20.73; S, 9.42.
EJEMPLO 104 3-Amirio-4-f4-(met¡lsulfoniio)-1,4-diazepan-1-il]t¡enof2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-151 ) Diclorhidrato de 3-amino-4-( ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxamida que se produjo en el ejemplo 102 (182 mg, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (221 mg, 1.6 mmoles) se suspendieron en tetrahidrof urano (5 mi), y la solución resultante se mezcló con anhídrido de ácido metansulfónico (105 mg, 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua (20 mi) y acetato de etilo (30 mi) a la mezcla de reacción y se dividió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi). Después de que la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 72 mg del compuesto del título (rendimiento de 39%) cuando el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 15:1 ). Pf 214-2 7°C; IR (KBr) vmáx 3424, 3327, 3155, 1650, 1582, 1371 , 1323, 1147, 934 crrf1; 1H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 2.02-2.07 (2H, m), 2.96 (3H, s), .26-3.84 (2H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 7.04 (2H, br), 7.10 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, br), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 370 [M+H]+; Análisis calculado para Ci HigN5O3S2: C, 45.51 ; H, 5.18; N, 18.96; S, 17.36. Encontrado: C, 45.38; H, 5.08; N, 18.64; S, 17.04.
EJEMPLO 105 3-Amino-4-r4-(6-c(oropiridazin-3-il)-1 ,4-diazepan-1-intienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-148) (105a) (2Z)-3-r4-(6-Cloropiridazin-3-il)-1 ,4-diazepan-1 -M-2-cianobut-2-enotioamida 1-(6-Cloropiridazin-3-il)-1 ,4-diazepan (J. Med. Chem. (2002), 45, 4011-4017) se usó en lugar de isobutilamina; y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 60%. Sólido amorfo IR (KBr) vmáx 3289, 3185, 2191 , 1587, 1531 , 1453, 1429 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.89-1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.59-3.66 (4H, m), 3.74-3.77 (2H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 7.31 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1 H, br), 9.04 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 337 [M+H]+. (105b) 3-Amino-4-f4-(6-cloropiridazin-3-il)-1 ,4-diazepan-1- ¡lltienof2,3-b1p¡ridin-2-carboxamida (2Z)-3-[4-(6-Cloropiridazin-3-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida (0.75 g, 2.2 mmoles) que se produjo en el ejemplo 105 (105a) y dimetilacetal de N,N-dimet¡lformamida (0.28 g, 2.3 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se agitó adicionalmente a 100°C durante dos horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.5 mi) y 2-cloroacetamida (0.27 g, 2.9 mmoles). Se añadió agua (30 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi) y el extracto se concentró después de secado sobre sulfato de sodio bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =20:1 ) y el cristal obtenido se lavó adicionalmente con etanol y se obtuvieron 0.15 g del compuesto del título (rendimiento de 17%). Pf 232-234°C; IR (KBr) vmáx 3320, 1645, 1584, 1501 , 1450, 1372, 939 crn ; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.13-2.19 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 4.00-4.05 (2H, m), 7.00 (2H, br), 7.05 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br), 7.26 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 404 [M+H]+; Análisis calculado para C17HiaN7OSCI-0.3 H20: C, 49.89; H, 4.58; N, 23.95; S, 7.83; Cl, 8.66. Encontrado: C, 49.93; H, 4.52; N, 23.93; S, 8.09; Cl, 8.39.
EJEMPL0 106 3-Amino-4-r4-(5-metilpiridin-2-il)-1 ,4-diazep^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-143) (106a) 4-(5-Met¡lpiridin-2-ilH ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo 2-Bromo-5-metilpiridina se usó en lugar de 2-bromopiridina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 99 (99a). El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =5:1 ) y se obtuvo el compuesto del título a rendimiento de 81 %. IR (neto) vmáx 1694, 1612, 1503, 1415, 1170, 929 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.39 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92-1 .98 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.54-3.76 (6H, m), 6.45 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 ( H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.0 Hz); EM (El) m/z: 291 [M+], 135; Análisis calculado para C16H25N3O2-0.4 H20: C, 64.36; H, 8.71 ; N, 14.07. Encontrado: C, 64.35; H, 8.96; N, 13.98. (106b) 1-(5-Metilpiridin-2-il)-1,4-diazepan La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 100 (100b) y se obtuvo el compuesto del título a rendimiento de 97%. IR (neto) vmáx 3307, 1613, 1503, 1409,804 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.85-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.01-3.03 (2H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 ( H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz); EM (FAB) m/z: 192 [M+H]+, 35. (106c) (2Z)-2-Ciano-3-r4-(5-metilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-iHbut-2-enotioamida 1-(5-Met¡lpiridin-2-il)-1,4-d¡azepan que se produjo en el ejemplo 106 (106b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Pf140- 45°C; IR(KBr)vmáx3274, 3131, 2181, 1611, 1528, 1501, 1411,885 cnY1; 1H RMN (DMSO-d6) 400MHz) d 1.87-1.93 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.53-3.67 (6H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, br), 8.99 (1H, br); EM (FAB) m/z: 316[M+H]+; Análisis calculado para C16H2iN5S 0.3 H20: C, 59.90; H, 6.79; N, 21 .83; S, 9.95. Encontrado: C, 59.96; H, 6.62; N, 21.55; S, 10.19. (106d) 3-Amino-4-r4-(5-metilp¡ridin-2-il)-114-d¡azepan-1- ¡lltienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-[4-(5-metilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]but-2-enotioamida (1.26 g, 4.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 106 (106c) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (0.52 g, 4.4 mmoles) se disolvieron en N,N-d¡metilformamida (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se agitó adicionalmente a 100°C durante dos horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (1 mi) y 2-cloroacetamida (0.49 g, 5.2 mmoles). Se añadió agua (6 mi) después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El sólido depositado se separó por filtración, y se obtuvieron 0.87 g de un producto crudo cuando se lavó con agua y etanol. El producto crudo se suspendió en etanol acuoso al 80% (10 mi), y se calentó y la mezcla se agitó y después se enfrió, el sólido se separó por filtración y se purificó y se obtuvieron 0.66 g del compuesto del título (rendimiento de 43%). Pf 205-208°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3316, 3155, 1649, 1609, 1579, 1499, 1371 , 939 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.08-2.15 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.15-3.28 (4H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 6.60 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, br), 7.04 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, br), 7.34 (1 H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (El) m/z: 382 [M+]; Análisis calculado para C 9H22 6SO: C, 59.66; H, 5.80; N, 21 .97; S, 8.38. Encontrado: C, 59.46; H, 5.93; N, 21.78; S, 8.41.
EJEMPL0 107 3-Amino-4-metoxitienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-1) ( 107a) 2-Cloro-4-metoxinicotinonitrilo Una solución en oxicloruro de fósforo (10 mi) de 4-metoxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (1.50 g, 10 mmoles) que se sintetizó por un método de Ogawa et al. (Heterocycles, 36,145-148,1993) se calentó bajo reflujo durante dos horas. El líquido de reacción se concentró y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi) se añadió a la sustancia residual obtenida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida, después el extracto se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se pulverizó con éter y se obtuvo el compuesto del título (1.31 g, rendimiento de 78%).
Polvo amarillo pálido 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 4.05 (3H, s), 7.40 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 4.3 Hz). (107b) 3-Amino-4-metoxitieno[2,3-b1pir¡din-2-carboxamida 2-Mercaptoacetamida (109 mg, 1.2 mmoles) y solución acuosa 8 de hidróxido de sodio (0.4 mi) se añadieron a solución en N,N-dimetilformamida (2 mi) de 2-cloro-4-metoxinicotinonitr¡lo (169 mg, 1.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 107 (107a), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (5 mi) al líquido de reacción y el sólido resultante se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (92 mg, rendimiento de 41 %). Polvo amarillo Pf 238-241 °C; IR (KBr) vmáx 3482, 3325, 3149, 1667, 1613, 1583, 1504, 1375, 1289, 1044 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 4.01 (3H, s), 6.95 (2H, brs), 6.98 ( H, d, J = 5.9 Hz), 7.05 (2H, brs), 8.46 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para C9H9N3O2S 223.0415, encontrado 223.0416; EM (El) m/z: 223 [M+], 205, 178, 150, 137, 122, 104, 77, 66, 45; Análisis calculado para CgH9N302S: C, 48.42; H, 4.06; N, 8.82; S, 14.36.
Encontrado: C, 48.11 ; H, 4.32; N, 18.76, S, 14.18.
EJEMPLO 108 3-Amino-4-etoxitienof2,3"blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-2) (108a) 2-Cloro-4-etoxinicotinonitrilo 4-Etoxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidrop¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo, que se sintetizó por un método de Ogawa et al. (Heterocycles, 36,145-148,1993) usando ortoacetato de trietilo en lugar de ortoacetato de trimetilo, se usó y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107a) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido 1H RMN(DMSO-d6, 500 Hz) d 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 8.52 (1 H, d, J = 6.4 Hz). ( 08b) 3-Amino-4-etoxitienof213-b1piridin-2-carboxamida 2-Cloro-4-etoxinicotinonitr¡lo se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 241-243°C; IR (KBr) vmáx 3446, 3331 , 1645, 1584, 1506, 1375, 1294, 1046 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (2H, brs), 6.95 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.03 (2H, brs), 8.41 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para C10H11O2N3S 237.0572, encontrado 237.0574; EM (El) m/z: 237 [M+], 219, 205, 192, 176, 164, 148, 137, 120, 104; Análisis calculado para doHnNaOaS: C, 50.62; H, 4.67; N, 17.71 ; S, 13.51. Encontrado: C, 50.62; H, 4.69; N, 17.97, S, 13.52.
EJEMPLO 109 Acido { 3-amino-2-(aminocarbonil)tienof2,3b1pír¡din-4-inoxi} acético (Compuesto de ejemplo No. 1-5) (109a) 2-Cloro-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo Acido clorhídrico concentrado (5 mi) se añadió a solución en ácido acético (5 mi) de 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo (0.98 g, 5.81 mmoles) que se produjo en el ejemplo 107 (107a), y se calentó bajo reflujo durante dos horas. Se añadió agua (10 mi) al líquido de reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida, después el extracto se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se pulverizó con éter y se obtuvo el compuesto del título (0.35 g, rendimiento de 39%). Polvo blanco Pf 214-217°C; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 6.96 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 5.9 Hz). (109b) Acido {[3-amino-2-(aminocarbonil)tieno[2,3-blp¡r¡din-4-il"|oxi) acético Carbonato de potasio (152 mg, 1.1 mmoles) y éster ter-butílico de acetato de bromo (162 µ?, 1.1 mmoles) se añadieron a solución en N,N-dimetilacetamida (5 mi) de 2-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo (155 mg, 1.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 109 (109a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) se añadieron al líquido de reacción y se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (5x20 mi), una solución salina (20 mi) y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2 mi) y se mezcló con 2-mercaptoacetamida (118 mg, 1.3 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de que se añadió ácido clorhídrico 1 N (4 mi) al líquido de reacción, éste se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa (100% de agua) y se obtuvo el compuesto del título (78 mg, rendimiento de 29%).
Polvo amarillo Pf 248-249°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3462, 3340, 3169, 1647, 1591 , 1507, 1376, 1084 cm"1; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 4.97 (2H, s), 6.93 ( H, d, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H, brs), 7.07 (2H, brs), 8.44 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para C10H9O4N3S 267.0314, encontrado 267.0325; EM (FAB) m/z: 267 [M+], 251 , 205, 187, 69, 55; Análisis calculado para C10HgN3O4S-1 .96H20: C, 39.70; H, 4.30; N, 13.89; S, 10.60. Encontrado: C, 39.39; H, 3.99; N, 13.89; S, 10.46.
EJEMPLO 110 3-amino-4-(benciloxi)tienor2,3-blpiridin-2-carboxam¡da (Compuesto de ejemplo No. 1-4) Bromuro de bencilo se usó en lugar de éster ter-butílico de ácido bromoacético y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 109 (109b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 216-221 °C; IR (KBr) vmáx 3490, 3324, 3151 , 1651 , 580, 1502, 1370, 1290, 1039, 741 cm"1 ; 1 H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 5.44 (2H, s), 6.89 (2H, brs), 7.04 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.36-7.55 (5H, m), 8.42 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para Ci5H1302N3S 299.0728, encontrado 299.0730; EM (FAB) m/z: 299 [ +], 283, 273, 257, 200, 193, 165, 91 , 65; Análisis calculado para dsH^NsOzS-O. ^HaO: C, 59.75; H, 4.43; N, 13.94; S, 10.63. Encontrado: C, 60.09; H, 4.36; N, 13.63; S, 10.26.
EJEMPLO 111 3-Amino-4-isopropoxitienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-3) (1 1 1 a) 2,4-Dicloronicotinonitrilo Una solución en oxiclóruro de fósforo (0.7 mi) de 2-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-carbonitrilo (238 mg, 1 .54 mmoles) que se produjo en el ejemplo 109 (109a) se calentó durante dos horas bajo reflujo. El líquido de reacción se concentró y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi) se añadió a la sustancia residual obtenida y se extrajo con acetato de etilo (10 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se pulverizó en hexano y se obtuvo el compuesto del título (167 mg, rendimiento de 63%).
Polvo blanco Pf 107-109°C; IR (KBr) vmáx 3072, 2235, 1559, 1538, 1444, 1406, 1368, 1220, 820 cm" ; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 7.91 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C6H2N2Cl2 171.9595, encontrado 171.9598; EM (El) m/z: 172 [M+], 137, 110, 101 , 75, 62, 51. (111 b) 2-Cloro-4-isopropoxinicotinonitrilo Hidruro de sodio (48 mg, 1.1 mmoles) y solución en N,N-dimetilacetamida (1 mi) de 2,4-dicloronicotinonitrilo (173 mg, 1.00 mmoles) que se produjo en el ejemplo 111 (111a) se añadieron a solución en THF (1 mi) de 2-propanol (84 µ?, 1.1 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (3 mi) al líquido de reacción y el polvo generado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (125 mg, rendimiento de 63%). Polvo blanco IR (KBr) vmáx 3096, 2985, 2235, 1580, 1550, 1469, 1390, 1316, 1262, 1102, 985, 840 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.99 (1 H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 8.49 (1 H, d, J = 6.4 Hz); HRMS m/z calculado para C9H9ON2CI 196.0404, encontrado 196.0401 ; EM (El) m/z: 196 [M+], 181 , 154, 145, 126, 119, 111 , 93, 71 , 57, 44. (111c) 3-Am¡no-4-isopropox¡tienof2,3-b1piridin-2-carboxam¡da 2-Cloro-4-¡sopropox¡nicotinonitrilo que se produjo en el ejemplo 111 (111 b) se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxin¡cotinon¡trilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 238-240°C (descomposición); IR (KBr) vmáx 3485, 3322, 3137, 1672, 1616, 1582, 1506, 1378, 1287, 1107, 995 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.94 (1 H, quintuplete, J = 6.3 Hz), 6.83 (2H, brs), 6.98 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.02 (2H, brs), 8.39 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para C10H13O2N3S 251.0728, encontrado 251.0742; EM (El) m/z: 251 [M+], 209, 192, 180, 164, 137, 120, 103, 92, 66, 52, 42.
EJEMPLO 112 3-Amino-4-(cicloheptiloxi)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-8) (112a) 2-Cloro-4-(cicloheptiloxi)nicotinonitrilo Alcohol cicloheptílico se usó en lugar de 2-propanol y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 111 (11 b) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 2933, 2233, 1575, 1464, 1307, 998, 821 cm'1; 1H R N(CDCI3, 500 ???) d 1.47-2.05 (12H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.79 ( H, d, J = 6.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.3 Hz); HRMS m/z calculado para C13Hi5ON235CI 250.0873, encontrado 250.0880; EM (El) m/z: 250 [M+], 215, 172, 155, 137, 119, 97, 81 , 55, 42; Análisis calculado para ?13??5???2?·0.36?2?: C, 60.71 ; H, 6.16; N, 10.89. Encontrado: C, 61.03; H, 6.51 ; N, 10.93. (112b) 3-Amino-4-(cicloheptiloxi)t¡enor213-b]piridin-2-carboxamida 2-Cloro-4-(cicloheptiloxi)nicotinonitrilo que se produjo en el ejemplo 112 (112a) se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 179-180°C; IR (KBr) vmáx 3491, 3329, 3163, 2927, 1654, 1582, 1504, 1371, 288, 1012 cm-1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.46-1.70 (8H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 6.81 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (2H, brs), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C15H1902N3S 305.1198, encontrado 305.1197; EM (El) m/z: 305 [M+], 209, 192, 164, 120, 97, 55, 41; Análisis calculado para C15H19N302S: C, 58.99; H, 6.27; N, 13.76; S, 10.50. Encontrado: C, 58.81; H, 6.33; N, 13.60; S, 10.30.
EJEMPLO 113 3-Amino-4-(ciclohexiloxi)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamída (Compuesto de ejemplo No.1-7) (1 3a) 2-Cloro-4-(ciclohexiloxi)nicotinonitrilo Alcohol ciclohexílico se usó en lugar de 2-propanol y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 111 (111b) y se sintetizó el compuesto del título.
Líquido incoloro IR (película) vmáx 2941 , 2862, 2233, 1578, 1465, 1305, 1016, 987, 824 crn 1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.42-1.96 (10H, m), 4.50-4.56 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 6.4 Hz); HRMS m/z calculado para Ci2H 3ON2CI 236.0717, encontrado 236.0721 ; EM (El) m/z: 236 [M+], 207, 195, 181 , 155, 119, 83, 67, 55, 42; Análisis calculado para C12H13CIN2O-0.12H2O: C, 60.34; H, 5.59; N, 11.73; Cl, 14.84. Encontrado: C, 60.06; H, 5.85; N, 11.50; Cl, 15.24. (113b) 3-Amino-4-(c¡clohexilox¡)tienoí2,3-b1pir¡din-2-carboxamida 2-Cloro-4-(ciclohexiloxi)nicotinonitrilo que se produjo en el ejemplo 113 (113a) se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 206-208°C; IR (KBr) vmáx 3492, 3330, 3159, 2935, 1654, 1580, 504, 1368, 1286, 1041 , 1020, 992 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.28-1.77 (8H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 4.70-4.76 (1 H, m), 6.81 (2H, brs), 7.02 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H, brs), 8.38 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para Ci4H1702N3S 291.1041 , encontrado 291.1040; EM (El) m/z: 291 [M+], 209, 192, 164, 137, 120, 55, 41 ; Análisis calculado para C14H17N3O2S-0.36H2O: C, 56.45; H, 6.00; N, 14.1 1 ; S, 10.76. Encontrado: C, 56.75; H, 5.74; N, 14.07; S, 10.46.
EJEMPLO 114 3-Amino-4-fetiltio)tienof2,3-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-10) (1 4a) 2-Cloro-4-(etiltio)nicotinonitrilo Solución en ?,?-dimetilacetamida (1 mi) de tioetóxido de sodio (93 mg, 1.1 mmoles) se añadió a solución en N,N -dimetilacetamida (1 mi) de 2,4-dicloronicotinonitrilo (173 mg, 1 .00 mmoles) que se produjo en el ejemplo 1 11 ( 1 a) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (3 mi) al líquido de reacción, y el polvo generado se separó por filtración y adicionalmente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =3:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (44 mg, rendimiento de 22%). Polvo amarillo pálido Pf 97-98°C; IR (KBr) vmáx 2226, 1556, 1518, 1431 , 1379, 1199, 819 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calculado para C8H7N235CIS 198.0018, encontrado 198.0011 ; EM (El) m/z: 198 [M+], 183, 170, 165, 147, 134, 126, 108, 98, 76, 69, 64, 46. (114b) 3-Amino-4-(etiltio)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida 2-Cloro-4-(etiltio)nicotinonltrilo que se produjo en el ejemplo 114 (114a) se usó en lugar de 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 107 (107b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 230-235°C; IR (KBr) vmáx 3460, 3297, 2141 , 1666, 1589, 1494, 1365, 625 cm"1; H RMN(D SO-d6, 400 MHz) d 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.20 (2H, brs), 7.29 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C10H11ON3S2 253.0344, encontrado 253.0333; EM (El) m/z: 253 [M+], 236, 221 , 208, 203, 193, 176, 148, 135, 104, 76, 45.
EJEMPLO 115 3-Amino-4-(ciclohexiltio)tienor2,3-bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-13) Mercaptociclohexano ( 16 mg, 1.00 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.19 mi) se añadieron bajo enfriamiento con hielo a solución en N,N-dimetilacetamida (1 mi) de 2,4-dicloronicotinonitrilo (173 mg, 1.00 mmoles) que se produjo en el ejemplo 111 (111a) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se dividió con agua y cloruro de metileno, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =4:1) y se obtuvo una mezcla (187 mg) de 2-cloro-4-(etiltio)nicotinonitr¡lo y 2,4-d¡(ciclohexiltio)nicotinonitrilo. La mezcla obtenida (181 mg) y 2-mercaptoacetamida (66 mg) se disolvieron en N,N-dimet¡lformamida (1.4 mi) y se mezclaron con solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.31 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido que se depositó al añadir agua a la mezcla de reacción se separó por filtración y se lavó adicionalmente con éter y etanol y se obtuvo el compuesto del título 23 mg (rendimiento de 7%). Polvo amarillo Pf 195- 97°C; IR (KBr) vmáx 3450, 3310, 3 54, 2929, 1662, 585, 1495, 1363, 829, 620 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.39-2.04 (10H, m), 3.60-3.71 (1 H, m), 7.06 (2H, brs), 7.19 (2H, brs), 7.38 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C14H17ON3S2 307.0813, encontrado 307.0819; EM (El) m/z: 307 [M+], 289, 262, 225, 208, 80, 36, 104, 83, 55, 41.
EJEMPLO 116 3-Amino-4-(4-{4-ffdimetilamino)carbonil)fenil}piperaz¡n-1-il)t¡enof2,3- bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-30) (1 6a) 4-{4-[(Dimetilamino)carbonil]fen¡l}p¡perazina-1 -carboxilato de ter-butilo Después de que 1 ,1'-carbonildiimidazol (0.58 g, 3.6 mmoles) se añadió a solución en tetrahidrofurano (10 mi) de ácido 4-[4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il]benzoico (1.00 g, 3.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió solución acuosa dedimetilamina al 50% (0.45 mi). El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y se añadieron una solución salina saturada (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio saturada (30 mi) y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvo 1.00 g del compuesto del título (rendimiento de 92%). Pf 126-128°C; IR (KBr) vmáx 1689, 1628, 1241 , 1165, 835, 769 cm"1; H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.49 (9H, s), 3.06 (6H, brs), 3.20 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6); EM (FAB) m/z: 333 [M+]; Análisis calculado para C18H27 303: C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60. Encontrado: C, 64.82; H, 8.41 ; N, 12.59. (116b) N,N-dimetil-4-piperazin-1-ilbenzamida 4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.00 g, 3.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 116 (116a) se disolvió en metanol (5 mi) y se añadió solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (5 mi). Después de que el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, éste se concentró bajo presión reducida. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) se añadió al residuo obtenido y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título 0.70 g (rendimiento de 100%). Pf 108-1 12°C; IR (KBr) vmáx 3312, 161 1 , 1388, 1243, 830, 766 cm'1; H R N (CDCI3, 400MHz) d 1.75 (1 H, br), 3.01 -3.04 (4H, m), 3.05 (6H, s), 3.16-3.21 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6); EM (El) m/z: 233 [M+], 191 ; Análisis calculado para C14H21N3O-0.1 H2O: C, 66.41 ; H, 8.23; N, 1 7.87. Encontrado: C, 66.39; H, 8.30; N, 17.74. (116c) 4-(4-f(1 Z)-3-Amino-2-ciano-1 -metil-3-tioxoprop-1 -enillpiperazin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida N,N-dimetil-4-piperazin-1 -ilbenzam¡da que se produjo en el ejemplo 1 16 (1 16b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 65%. Pf 193-196°C; IR (KBr) vmáx 3280, 3127, 2187, 1606, 1531 , 992, 767 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.82 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.38-3.41 (4H, m), 3.54-3.57 (4H, m), 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8), 8.40 (1 H, br), 9.12 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 358 [M+H]+; Análisis calculado para C18H23N5SO-0.2 H20: C, 59.88; H, 6.53; N, 19.40; S, 8.88. Encontrado: C, 60.08; H, 6.47; N, 19.15; S, 8.72. (116d) 4-[4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-piperazin-1-ill-?,?-dimetilbenzamida 4-(4-[(1Z)-3-Amino-2-ciano-1-metil-3-tioxoprop-1-enil]piperazin-1-iI)-N,N-dimet¡lbenzamida que se produjo en el ejemplo 116 (116c) (650 mg, 1.82 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (238 mg, 265 µ?, 2.00 mmoles) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a 60°C durante dos horas adicionales. Se añadió agua (20 mi) al líquido de reacción y éste se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos horas. El sólido depositado se separó por filtración y, adicionalmente, se lavó con agua y etanol y se obtuvo el compuesto del título 272 mg (rendimiento de 41 %). Pf 246-249°C; IR (KBr) vmáx 2208, 1606, 1495, 1239, 985, 765 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.95 (6H, s), 3.40-3.43 (4H, m), 3.80-3.83 (4H, m), 6.53 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 12.70 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 368 [M+H]+; Análisis calculado para C19H2iN5OS-1.2 H20: C, 58.65; H, 6.06; N, 18.00; S, 8.24. Encontrado: C, 58.80; H, 6.06; N, 18.08; S, 8.18. (1 6e) 3-Amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil)fenil)piperazin-1 -iQtieno^S-bjpiridin^-carboxamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-piperazin-1-il]-N,N-dimetilbenzam¡da que se produjo en el ejemplo 116 (116d) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 82%. Pf >270°C; IR (KBr) vmáx 3447, 3327, 3180, 1652, 1625, 1606, 1577, 1238, 837, 767 crrf1; 1H RMN (D SO-d6, 400MHz) d 2.96 (6H, s), 2.80-3.90 (8H, m), 6.97 (2H, br), 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (2H, br), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 425 [M+H]+; Análisis calculado para C2iH2 N6O2S-0.4 H20: C, 58.42; H, 5.79; N, 19.47; S, 7.43. Encontrado: C, 58.56; H, 5.73; N, 19.48; S, 7.35.
EJEMPLO 117 3-Am¡no-4-(4-{4-r2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil>piperazin-1-ií)tien blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-429) (1 7a) 4-(4-[2-(Dimet¡lamino)-2-oxoet¡llfen¡l}piperazina-1-carboxilato de ter-butilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, 2-(4-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (J. Med. Chem. 33, (1990), 2899-2905.) (1.23 g, 5.1 mmoles), 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (1.13 g, 6.1 ), ter-butóxido de sodio (0.69 g, 7.1 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (= Pd2(dba)3) (23 mg, 0.03 mmoles) y 2-diciclohexilfosf¡no-2'-(N,N-dimet¡lamino)bifenilo (39 mg, 0.10 mmoles) se mezclaron en un solvente mixto de 1 ,4-dióxano (10 mi) y ter-butanol (5 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante dos horas. Se añadieron agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) a la mezcla de reacción líquida y los materiales insolubles se removieron con Celite. El filtrado se dividió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Después de que la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvieron 1.59 g del compuesto del título (rendimiento de 91 %). Pf 110-112°C; IR (KBr) vmáx 1689, 1639, 1431 , 1169, 1129, 914 cm-1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.48 (9H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.09-3.11 (4H, m), 3.56-3.58 (4H, m), 3.64 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2); EM (FAB) m/z: 347 [M+]; Análisis calculado para C19H29N3O3: C, 65.58; H, 8.41 ; N, 12.09. Encontrado: C, 65.58; H, 8.29; N, 11.89. (1 7b) N,N-Dimetil-2-(4-piperazin-1-ilfenil)acetamida Solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (15 mi) se añadió una solución en metanol (15 mi) de 4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.89 g, 5.4 mmoles) que se produjo en el ejemplo 117 (117a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida y se extrajo con cloruro de metileno (3x50 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvieron 1.30 g del compuesto del título (rendimiento de 97%). Pf 90-92°C; IR (KBr) vmáx 3269, 1637, 1517, 1241 , 1128, 896 cm"1; H R N (CDCI3, 400MHz) d 1.85 (1 H, br), 2.94 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.01-3.03 (4H, m), 3.10-3.13 (4H, m), 3.62 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6); EM (El) m/z: 247 [M+], 205, 175; Análisis calculado para C1 H2iN3O-0.1 H2O: C, 67.49; H, 8.58; N, 16.87. Encontrado: C, 67.64; H, 8.24; N, 16.51. ( 17c) 2-(4-(4-f(1Z)-3-Amino-2-ciano-1-metil-3-tioxoprop-1-en¡l)piperazin-1-il}fenil)-N,N-dimetilacetamida N,N-dimetil-2-(4-piperazin-1-ilfenil)acetamida que se produjo en el ejemplo (117b) se usó en lugar de isobutilamina y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 90%. Pf 174-177°C; IR (KBr) vmáx 3283, 3141 , 2189, 1622, 1537, 1518, 1236, 991 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.31 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.23-3.26 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 3.56 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, br), 9.11 (1H, br); EM (FAB) m/z: 372 [M + H] +; Análisis calculado para C19H25N5OS .2 H2O: C, 60.84; H, 6.83; N, 18.67; S, 8.55. Encontrado: C, 61.10; H, 6.65; N, 18.55; S, 8.46. (117d) 2-(4-r4-(3-C¡ano-2-tioxo-1.2-dihidropiridin-4-il)-piperazin-1-illfenil)-N,N-dimetilacetamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 116 (116d) usando 2-(4-{4-[(1Z)-3-amino-2-ciano-1~metil-3-tioxoprop-1-enil)p¡perazin-1-il}fenil)-N,N-d¡metilacetamlda que se produjo en el ejemplo 117 (117c). Después de que la reacción se terminó, el líquido de reacción se dividió con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). El sólido depositado en la capa acuosa se separó por filtración y se lavó con agua y etanol y se obtuvieron 0.274 g del compuesto del título (rendimiento de 19%). Pf 248-253°C; 1 H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.26-3.28 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.79-3.81 (4H, m), 6.56 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 6.7 Hz), 12.76 ( H, br). (117e) 3-Amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil}piperaz¡n-1 -il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxam¡da La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-{4-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-piperazin-1-il]fenil}-N,N-dimetilacetamida que se produjo en el ejemplo 117 (117d) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Pf >280°C; IR (KBr) vmáx 3437, 3318, 1629, 1571 , 1382, 1244, 978, 962 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.80-3.80 (8H, m), 3.58 (2H, s), 6.95-6.97 (4H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.13 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 439 [M + H] +; Análisis calculado para C22H26N6O2S-0.4 H2O: C, 59.28; H, 6.06; N, 18.85; S, 7.19. Encontrado: C, 59.43; H, 6.02; N, 18.98; S, 7.05.
EJEMPLO 118 3-Amino-4-(4-(3-r2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil}piperazin-1-il)tienor2,3- bJpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-430) (118a) 4-(3-r2-(D¡metilamino)-2-oxoetinfenil}piperazina-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 117 (117a) usando 2-(3-bromofenil)-N,N-dimetilacetamida (Arch. Pharm. (Weinheim) 321 , 315-320 (1988)) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso. Rendimiento de 92%. IR (neto) vmáx 1685, 1635, 1241 , 1171 , 1124, 998, 772 cnT1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.48 (9H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.12-3.14 (4H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.76 (1 H, brd, J = 8.0 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.86 (1 H, brs), 7.21 (1 H, t, J = 8.0 Hz); EM (FAB) m/z: 347 [M+]; Análisis calculado para C19H2gN3O3-0.2 H20: C, 65.01 ; H, 8.44; N, 11.97. Encontrado: C, 65.14; H, 8.08; N, 11.89. (1 18b) N,N-dimetil-2-(3-piperazin-1 -ilfenil)acetamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 17 ( 17b) usando 4-{3-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}piperazina- -carboxilato de ter-butilo que se produjo en (1 18a) y se sintetizó un compuesto del título oleoso. Rendimiento de 99%. IR (neto) vmáx 3456, 3316, 1640, 1244, 995, 772 cm" ; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 2.08 (1 H, br), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.02-3.05 (4H, m), 3.15-3.17 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.74 (1 H, brd, J = 7.4 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.85 (1 H, brs), 7.20 (1 H, dd, J = 7.4, 8.2 Hz); EM (El) m/z: 247 [M+], 205. (1 18c) 2-(3-r4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n-4-in-piperaz¡n-1-¡nfenil)-N,N-dimetilacetamida N,N-dimet¡l-2-(3-piperazin-1 -ilfenil)acetamida (2.68 g, 10.8 mmoies) que se produjo en el ejemplo 1 18 (1 18b) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (1.54 g, 9.0 mmoies) se mezclaron en etanol (30 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El residuo, que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida, se disolvió en ?,?-dimetilformamida (30 mi) y se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1 .29 g, 1 .44 mi, 10.8 mmoies). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y adicionalmente a 80°C durante dos horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió con una solución salina saturada (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x50 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =20:1 ) y se obtuvieron 0.329 g del compuesto del título (rendimiento de 0%). Pf 250-254°C; IR (KBr) vmáx 2206, 1602, 1496, 1238, 985, 772 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6) 400MHz) d 2.81 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.27- 3.29 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.78-3.81 (4H, m), 6.53 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.65 (1 H, brd, J = 7.4 Hz), 6.78-6.80 (2H, m), 7.14 (1 H, dd, J = 7.4, 9.0 Hz), 7.49-7.52 (1 H, m), 12.72 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 382 [M + H] +; Análisis calculado para C20H23N5OS O.4 H20: C, 61.80; H, 6.17; N, 18.02; S, 8.25. Encontrado: C, 61.77; H, 6.07; N, 18.04; S, 8.18. (1 8d) 3-Am¡no-4-(4-{3-f2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenil>piperazin-1-il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-{3-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡rid¡n-4-il)-piperazin-1 -il]fenil}-N,N-dimetilacetam¡da que se produjo en (1 18c) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 78%. Pf 273-275°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3316, 1632, 1579, 1370, 1240, 976, 771 cm"1; 1H RMN (D SO-de, 400MHz) d 2.83 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.80-3.80 (8H, m), 3.64 (2H, s), 6.59 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.10 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (2H, brs), 7.18 (1 H, dd, J = 7.4, 8.6 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 5.5 Hz); E (FAB) m/z: 439 [M + H] +; Análisis calculado para C^Hae eOaS-O. H20: C, 60.01 ; H, 6.00; N, 19.08; S, 7.28. Encontrado: C, 59.97; H, 5.97; N, 19.09; S, 7.07.
EJEMPLO 119 3-Amino-4-{4-r4-(1-hidroxietil)feni^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1007) Borhidruro de sodio (95 mg, 2.5 mmoles) se añadió a una suspensión en metanol (6 mi) de 4-[4-(4-acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxam¡da (103 mg, 0.25 mmoles) que se produjo en el ejemplo 94, y se calentó bajo reflujo durante dos días. Se añadió agua (30 mi) al líquido de reacción y el sólido depositado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (95 mg, rendimiento de 92%). Polvo amarillo Pf 244-248°C; IR (KBr) vmáx 3450, 3337, 1646, 1609, 1518, 1368, 1187, 823 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.12-2.14 (2H, m), 3.20 (2H, brs), 3.29 (2H, brs), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.60 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 4.83 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.08 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C21H26O2N5S 412.1807, encontrado 412.1815; EM (FAB) m/z: 411 [M+], 394, 273, 242, 183, 166, 120, 65, 51 , 39, 31 ; Análisis calculado para C21H25N5O2S .34H2O: C, 60.39; H, 6.20; N, 16.77; S, 7.68. Encontrado: C, 60.32; H, 6.06; N, 16.72; S, 7.61.
EJEMPLO 120 3-Amino-4-{4-f4-(N-hidroxietanoimidoií)fenin-1,4-diazepan-1-il>tieno btoiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1037) Clorhidrato de hidroxilamina (97 mg, 1.4 mmoies) y acetato de sodio (115 mg, 1.4 mmoies) se añadieron una suspensión en metanol (3 mi) de 4-[4-(4-acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (56 mg, 0.14 mmoies) que se produjo en el ejemplo 94, y se calentó bajo reflujo durante dos días. Se añadió agua (10 mi) al líquido de reacción y el sólido depositado se separó por filtración y se obtuvo el compuesto del título (33 mg, rendimiento de 56%). Polvo amarillo pálido Pf 238-241 °C; IR (KBr) vmáx 3431 , 3317, 3169, 1643, 1601 , 1521 , 1370, 1200, 908, 826, 561 , 482 cm'1; 1H RMN(D SO-d6, 500 MHz) d 2.09 (3H, s), 2.13-2.16 (2H, m), 3.19 (2H, brs), 3.29-3.32 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.09 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 10.71 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C2i H2502N6S 425.1760, encontrado 425.1761 ; EM (FAB) m/z: 425 [M+], 407, 273, 246, 228, 182, 65; Análisis calculado para C21H24N6O2S 0.5H2O: C, 58.18; H, 5.81; N, 19.39; S, 7.40. Encontrado: C, 58.39; H, 5.80; N, 19.26; S, 7.27.
EJEMPLO 121 3-Amino-4-r4-(4-propioniifenil)-1 ,4-diazepan-1-¡nt¡enor2,3-bÍpir¡din-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-100) (121a) 4-(4-Propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo 4-Fluoropropiofenona se usó en lugar de 4-fluoronitrobenceno y la reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 59 (59a) y se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 45%). Aceite amarillo IR (película) vmáx 2975, 2936, 1693, 1669, 1599, 1523, 1416, 1365 cnr1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.18-3.24 (1 H, m), 3.29-3.34 (1 H, m), 3.54-3.66 (6H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (FAB) m/z: 332 M\ 277, 259, 231. (121 b) 1-14-0 ,4-Diazepan-1-il)feni |propan-1-ona La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 57 (57b) usando 4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 121 (121a) y se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 95%).
Cristal de prisma café pálido Pf 97-98°C; IR (KBr) vmáx 3343, 2935, 2821 , 1652, 1597, 1524, 1407 cm"1; 1H R N(CDCI3, 400 MHz) d 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.01-3.07 (2H, m), 3.58-3.67 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 232 M\ 203, 190, 176. (121c) 4-r4-(4-Propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo Solución en N,N-dimetilformam¡da (8.47 mi) de 1-[4-(1 ,4-diazepan-1-il)fenil]propan-1-ona (984 mg, 4.24 mmoles) producido en el ejemplo 121 (121 b) se mezcló con (2Z)-2-ciano-3-etox¡but-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (721 mg, 4.24 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformam'ida (619 µ?, 4.66 mmoles) y después de agitación durante una hora, se calentó y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después de que el líquido de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se mezcló con acetato de etilo (8.5 mi) y agua (21 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El cristal depositado se separó por filtración, se lavó secuencialmente con acetato de etilo y agua y después se secó y se obtuvieron 508 mg del compuesto del título (rendimiento de 33%). Polvo café pálido Pf 157-158°C; IR (KBr) vmáx 3443, 3353, 3277, 3176, 2926, 2182, 1617, 1525, 1346 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.90- 1.99 (2H, m), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73-3.78 (2H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.53 (1 H, br.s); EM (FAB) m/z: 367 [M+H]\ 273, 246, 228; Análisis calculado para C20H22 4OSO.4H2O: C, 64.28; H, 6.15; N, 14.99; S, 8.58. Encontrado: C, 64.15; H, 6.23; N, 5.26; S, 8.50. (121 d) 3-Amino-4-[4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -illtieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 121 (121 c) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 65%. Polvo amarillo pálido Pf 231-233°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3326, 3186, 2934, 1648, 1597, 1368 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11-2.21 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.13-3.24 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.06 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br.s), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 424 [M+Hf, 423, 407; Análisis calculado para C22H25N5O2S .4H2O: C, 61.35; H, 6.04; N, 16.26; S, 7.44. Encontrado: C, 61.43; H, 6.23; N, 16.10; S, 7.34.
EJEMPLO 122 3-amino-4-(4-{4-r(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metil1fenil}-1,4-diazepan-1- il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1082) ( 22a) 2-(4-Bromobencil)-2-metil-1 ,3-dioxolano Etilenglicol (1.67 mi, 30.0 mmoles), ácido p-toluensulfónico monohidratado (380 mg, 2.0 mmoles) se añadieron a solución en tolueno (100 mi) de 1-(4-bromofenil)acetona (4.26 g, 20.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 120°C durante nueve horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida después de que una cantidad excesiva de trietilamina se añadió al líquido de reacción. La sustancia residual obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10:1) y se obtuvo el compuesto del título (4.80 g, 93%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 2983, 2882, 1489, 1376, 1128, 1047, 832 cm" ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.30 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.67-3.73 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 256 [M+], 243, 241 , 171 , 169, 87, 43. (122b) 4-{4-[(2-Metil-1 ,3-dioxolan-2-il)met¡nfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción con 1-homopiperazincarboxilato de bencilo se llevó a cabo con un método similar al que se describe en 117 (117a) usando 2-(4-bromobencil)-2-metil-1 ,3-dioxolano que se produjo en el ejemplo 122 (122a) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2942, 1700, 1614, 1520, 1421 , 1222, 1118, 1046, 927 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.29 (3H, s), 1.91-2.07 (2H, m), 2.81 (2H, s), 3.30 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.49-3.68 (6H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 5.09 (1 H, s), 5.33 (1 H, s), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7. 1 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.39 (5H, m); EM (FAB) m/z: 411 [M+H+], 323, 275, 87. (122c) 1 -{4-í(2-Metil-1 ,3-dioxolan-2-il) metillfenilH ,4-diazepan La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo en presencia de un catalizador de paladio-carbón en etanol usando 4-{4-[(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 122 (122b), y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3319, 2935, 1614, 1520, 1375, 1191 , 1045, 813 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.30 (3H, s), 1.82-1.93 (2H, m), 2.80 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76-3.82 (2H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) miz: 276 [M+], 90, 189, 87. (122d) 4-(4-(4-r(2-Metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metinfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡rid¡n-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 1-{4-[(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il) metil]fenil}-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 122 (122c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café Pf 204-206°C; IR (KBr) vmáx 2949, 2206, 1625, 1518, 1353, 1247, 1139, 1043, 930, 781 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.15 (3H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 2.67 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.64 (2H, m), 3.68-3.80 (6H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.50 (1 H, brs); E (FAB) m/z: 4 1 [M+H+], 367, 338, 273, 246; Análisis calculado para C22H26N4O2S .25H2O: C, 63.67; H, 6.44; N, 13.50. Encontrado: C, 63.90; H, 6.18; N, 13.45. (122e) 3-Amino-4-(4-{4-r(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metinfenil}-1.4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-(4-{4-[(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-3-carbonitr¡lo que se produjo en el ejemplo 122 (122d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 227-229°C; IR (KBr) vmáx 3446, 3333, 3143, 2923, 1643, 1575, 1515, 1372, 1212, 1044, 825 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.16 (3H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.13-3.22 (2H, m), 3.23-3.32 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.86 (6H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 468 [M+H+], 273, 246, 165, 93, 63; Análisis calculado para C24H29N5O3S 0.20H2O: C, 61.18; H, 6.29; N, 14.86.
Encontrado: C, 61.19; H, 6.25; N, 14.81.
EJEMPLO 123 3-Amino-4-(4 4-(2-oxopropilo)fenil1-1,4-diazepan-1-il tienor2,3-b1pirídin- 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1019) Se añadió ácido clorhídrico 1 N (2.0 mi) a una solución en metanol (2.0 mi) de 3-amino-4-(4-{4-[(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)t¡eno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida (200 mg, 428 Rimóles) que se produjo en el ejemplo 122 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida después de que una cantidad excesiva de trietilamina se añadió al líquido de reacción. La sustancia residual obtenida se mezcló con cloruro de metileno/2-propanol (4:1) (100 mi) y se lavó con agua (50 mi) y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El polvo obtenido se lavó con etanol y se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 88%). Polvo amarillo pálido Pf 225-230°C; IR (KBr) vmáx 3440, 3325, 3150, 2946, 1648, 1576, 1517, 1370, 1232, 939, 819 cm-1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.08 (3H, s), 2.09-2.18 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 424 [M+H+], 407, 380, 273, 258, 220, 165, 63; Análisis calculado para C22H25 5O2S O.32H2O: C, 61.55; H, 6.02; N, 16.31 . Encontrado: C, 61.94; H, 6.12; N, 15.88.
EJEMPLO 124 3-Amino-4-{4-f4-(2-hidroxietil fenin-1,4-diazepan-1-il}tienof2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1003) (124a) 4-["4-(2-Hidroxiet¡l)fenill-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 1 17 (1 17a) usando 1 -homopiperazincarboxilato de bencilo y alcohol 4-bromofenetílico y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3444, 2939, 1696, 1519, 1423, 1230, 1040 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1 .91 -2.05 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.31 (1 H, t, J = 5.9 Hz),3.38 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.49-3.68 (6H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 5.09 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.62-6.68 (m, 2H), 7.05-7.10 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m); E (El) m/z: 354 [M+], 323, 263, 233, 202, 190, 176, 91 . (124b) 2-G4-? ,4-Diazepan-1 -iDfeninetanol La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo en presencia de un catalizador de paladio-carbón en etanol usando 4-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 124 (124a) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3399, 2934, 1615, 1520, 1414, 1190, 1048, 808 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.83-1.94 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 220 [M+], 56. f 124c) 4-(4-r4-(2-Hidroxietil)fenill-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 2-[4-(1 ,4-diazepan-1-il)fenil]etanol que se produjo en el ejemplo 24 ( 24b) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café Pf 180-185°C; IR (KBr) vmáx 2939, 2206, 1625, 1517, 1354, 1250, 1042, 928, 805 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.88-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.44-3.55 (4H, m), 3.66-3.74 (4H, m), 3.90-3.97 (2H, m), 4.53 (1 H, brs), 6.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 ( H, d, J = 7.4 Hz), 12.50 (1H, brs); EM (FAB) m/z: 355 [M+H*], 273, 257, 242, 176, 165, 120, 63; Análisis calculado para CigH22N4OS-0.25H2O: C, 63.57; H, 6.32; N, 15.61. Encontrado: C, 63.36; H, 6.00; N, 15.61. (124d) 3-Amino-4-{4-r4-(2-hidroxieti0fenin- ,4-diazepan-1 -il>tienof213-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[4-(2-hidroxietil)fen¡l]-1 ,4-diazepan-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 124 (124c) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 257-262°C; IR (KBr) vmáx 3445, 3324, 3 51 , 2939, 1655, 1576, 1516, 1370, 1232, 1045, 938, 807 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.07-2.16 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.13-3.23 (2H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.54 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, brs), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 412 [ +H+], 242, 165, 120, 63; Análisis calculado para C21H25 5O2S O.3OH2O: C, 60.50; H, 6.19; N, 16.80. Encontrado: C, 60.43; H, 6.08; N, 16.79.
EJEMPLO 125 3-Amino-4 4-r4-(2-metoxietil)fenill-1 ,4-diazepan-1-il}tienor2,3-b1pirídin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-876) (125a) 1 -Bromo-4-(2-metoxietil)benceno Solución en N,N-dimetilformamida (20 mi) de alcohol 4-bromofenetílico (2.01 g, 10.0 mmoles) se enfrió a 0°C y se mezcló con hidruro de sodio (55% oleoso, 436 mg, 10.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con yoduro de metilo (0.75 mi, 12.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas adicionales. Se añadió agua (50 mi) al líquido de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (50 mi) y una solución salina saturada (50 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio y se obtuvo el compuesto del título (2.15 g, rendimiento de 100%). Líquido amarillo IR (película) vmáx 2925, 1489, 1382, 1191 , 1117, 1011 , 804 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz); EM (El) m/z: 214 [M+], 171 , 169, 135, 104, 90, 45. (125b) 4-f4-(2-metoxietil)fenil1-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo La reacción con 1-homopiperazincarboxilato de bencilo se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 117 (117a) usando 1 -bromó4-(2-metoxietil)benceno que se produjo en el ejemplo 125 (125a) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2932, 1699, 1615, 1520, 1421 , 1228, 928 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88-2.05 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25-3.41 (5H, m), 3.47-3.67 (8H, m), 5.08 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.59-6.67 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m); EM (El) m/z: 368 [M+], 324, 323, 277, 233, 216, 190, 178, 160, 146, 118, 107, 91 , 70, 44. (125c) 1 -f4-(2-Metox¡etil)fenil1-1 ,4-diazepan La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo en presencia de un catalizador de paladio-carbón en etanol usando 4-[4-(2-metoxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 125 (125b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3327, 2930, 1615, 1520, 1393, 1191 , 1113, 807 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.83-1.92 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.49-3.57 (6H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (FAB) m/z: 234 [M+], 204, 189, 178, 164, 146, 132, 118, 105, 91 , 70. (125d) 4-{4-r4-(2-Metoxietil)fenil1-1.4-diazepan-1-ill-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 1-[4-(2-metoxietil)fenil]-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 125 (125c) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café Pf 182- 85°C; IR (KBr) vmáx 2930, 2204, 1625, 1518, 1353, 1241 , 1109, 929, 805 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.89-1.98 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68-3.75 (4H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 6.42 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.50 (1H, brs); EM (FAB) m/z: 369 [M+H+], 336, 323, 273, 246, 165; Análisis calculado para C20H24N4OS .25H2O: C, 64.40; H, 6.62; N, 15.02. Encontrado: C, 64.43; H, 6.52; N, 14.80. (125e) 3-Amino-4-(4-r4-(2-metoxietil)fenill-1.4-diazepan-1-il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[4-(2-metoxiet¡l)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 125 (125d) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 230-235°C; IR (KBr) vmáx 3443, 3169, 2935, 1655, 1573, 1518, 1452, 1369, 1231 , 1102, 938, 807 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.09-2.17 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3,15-3.23 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.78 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 426 [M+H+], 409, 380, 273, 230; Análisis calculado para C22H27N5O2S .25H2O: C, 61.44; H, 6.45; N, 16.28.
Encontrado: C, 61.26; H, 6.40; N, 16.09.
EJEMPLO 126 3-Amino-4-{4-f3-(2-hidroxietil)fenin-1 ,4-diazepan-1-il}tienof2,3-b1piridm carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1004) (126a) 1 -f2-(Benciloxi)etil]-3-bromobenceno Solución en N,N-dimetilformamida (20 mi) de alcohol 3-bromofenetílico (2.04 g, 10.0 mmoles) se enfrió a 0°C y se mezcló con hidruro de sodio (55% oleoso, 436 mg, 10.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se mezcló con yoduro de metilo (1.40 mi, 12.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua (50 mi) al líquido de reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (50 mi) y una solución salina saturada (50 mi), el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/tolueno = 3:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (2.60 g, 89%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 2858, 1568, 1475, 1361 , 1203, 1 103, 695 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.88 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.50 (2H, s), 7.1 1-7.15 (2H, m), 7.23-7.38 (7H, m); EM (El) m/z: 292, 290 [M+], 262, 260, 184, 169, 91. ( 126b) 4-(3-f2-(Benciloxi)et¡nfenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción con 1-homopiperazincarboxilato de bencilo se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 117 (117a) usando 1-[2-(benciloxi)etil]-3-bromobenceno que se produjo en el ejemplo 26 (126a) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido café IR (película) vmáx 2942, 1699, 1602, 1497, 1421 , 1236, 1 8, 928, 697 crn 1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88-2.04 (2H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.29 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.37 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.72 (8H, m), 4.52 (2H, brs), 5.09 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 6.50-6.59 (3H, m), 7.13 (1 H, m), 7.22-7.40 (10H, m); EM (FAB) m/z: 444 [M+], 386, 354, 266, 246, 165. (126c) 2-í3-( ,4-Diazepan-1 -¡Ofenilletanol Yodotrimetilsilano (4.8 mi, 33.7 mmoles) se añadió a una solución en cloruro de metileno (26 mi) de 4-{3-[2-(benciloxi)etil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo (2.30 g, 5.20 mmoles) que se produjo en el ejemplo 126 (126b) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió agua (50 mi) al líquido de reacción y se dividió y la capa acuosa obtenida se hizo básica al añadir carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno/2-propanol (4:1 ) (50 mi) tres veces y el solvente se evaporó bajo presión reducida después el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se obtuvo el compuesto del título (1.05 g, rendimiento de 92%). Líquido café IR (película) vmáx 3310, 2935, 1601 , 1497, 1363, 1176, 1047, 771 , 696 cm"1; 1H RMN(CDCI3> 400 MHz) d 1.84-1.94 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m), 3.03 (2H, t, J =5.5 Hz), 3.51-3.60 (4H, m), 3.85 (2H, t, J =5.9 Hz), 6.50-6.61 (3H, m), 7.16 (1 H, t, J =8.2 Hz); EM (El) m/z: 220 [M+], 190, 178, 164, 152, 150, 133, 118, 91 , 77, 43. (126d) 4-(4-r3-(2-Hidroxietil)fen¡n-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) y usando 2-[3-(1 ,4-diazepan-1-il)fenil]etanol que se produjo en el ejemplo 126 (126c) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café Pf 147- 55°C; IR (KBr) vmáx 2946, 2205, 1625, 1524, 1354, 1250, 1177, 1040, 774 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.87-2.00 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.48-3.61 (4H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.57 (1 H, brs), 6.40-6.51 (2H, m), 6.56-6.66 (2H, m), 7.05 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.54 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 355 [M+H+], 273, 242, 226, 180. (126e) 3-Amino-4-(4-r3-(2-hidroxietil)fenin-1 ,4-diazepan-1 -il>tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[3-(2-h¡droxiet¡l)fenil]-1 ,4-diazepan-1-¡l}-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 126 (126d) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 120-123°C; IR (KBr) vmáx 3436, 3325, 3185, 2939, 1649, 1598, 1499, 1450, 1370, 1234, 1047, 941 , 771 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.10-2.18 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.50-3.61 (4H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.57 (1 H, brt), 6.47 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.57-6.63 (2H, m), 6.98 (2H, brs), 7.03-7.12 (4H, m), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 412 [M+H+], 395, 353, 273, 242, 165; Análisis calculado para C21 H25N5O2S .67H2O: C, 59.55; H, 6.27; N, 16.54. Encontrado: C, 59.42; H, 6.21 ; N, 16.66.
EJEMPLO 127 3-Amino-4-{4-f4-(3-hidroxipropilo)fenill-1,4-diazepan-1-il}tienor2,3- bTpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1005) (127a) 3-(4-Bromofenil)propan-1-ol Cloroformiato de metilo (1.9 mi, 24.1 mmoles) se añadió gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (80 mi) de trietilamina (3.4 mi, 24.1 mmoles) y ácido 3-(4-bromofenil)propanoico (5.02 g, 21.9 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. Los materiales insolubles se removieron por filtración dell líquido de reacción y una solución acuosa (40 mi) de borhidruro de sodio (1.24 g, 32.9 mmoles) se añadió al filtrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió acetato de etilo (200 mi) al líquido de reacción y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (200 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio y se obtuvo el compuesto del título (4.36 g, rendimiento de 93%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 3353, 2942, 1711 , 1489, 1072, 1012, 833, 796 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.83-1.90 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz); EM (El) m/z: 214 [M+], 196, 169, 117, 104, 91 , 90, 77, 51 , 50, 39. (127b) 1-r3-(Benciloxi)propilo1-4-bromobenceno Solución en ?,?-dimetilformamida (20 mi) de 3-(4-bromofenil)propan-1-ol (4.22 g, 19.6 mmoles) que se produjo en el ejemplo 27 (127a) se mezcló con hidruro de sodio (55% oleoso, 1.03 g, 23.5 mmoles) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con bromuro de bencilo (2.3 mi, 23.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El líquido de reacción se enfrió a 0°C, y la solución resultante se mezcló con agua ( 0 mi) y éter (50 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) dos veces y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (4.78 g, rendimiento de 80%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 2941 , 2858, 2384, 1488, 1455, 1364, 102, 1073, 1012, 736, 698 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.87-1.94 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.50 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.39 (7H, m); EM (El) m/z: 304 [M+], 225, 213, 183, 69, 117, 104, 91 , 65. ( 127c) 4-{4-[3-(Benciloxi)propilo1fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción con 1-homopiperazincarboxilato de bencilo se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 117 (1 17a) usando 1 -[3-(benciloxi)propilo]-4-bromobenceno que se produjo en el ejemplo 127 (127b) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 2940, 1700, 1616, 1519, 1422, 1228, 1 1 18, 928, 737, 698 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.85-2.02 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.48 (2H, t,.J = 6.6 Hz), 3.50.3.57 (4H, m), 3.61-3.66 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.07 (1 H, s), 5.12 (1 H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.33 (5H, m); EM (FAB) m/z: 459 [M+H]+, 458, 368, 351 , 260, 242, 219, 65. (127d) 1-(4-f3-(Benciloxi)propilo1fenil)-1 ,4-diazepan Una solución en etanol (70 mi) de 4-{4-[3-(benciloxi)propilo]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo (3.62 g, 7.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 127 (127c) se mezcló con 5% de paladio-carbón (3.36 g, 1.6 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante cinco horas. El líquido de reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo un compuesto del título crudo (2.42 g, rendimiento de 95%).
Líquido incoloro IR (película) vmáx 3335, 2936, 2855, 1616, 1519, 1364, 1 189, 1 102, 737, 698 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.86-1.93 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.48-3.57 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.36 (5H, m); EM (El) m/z: 324 [M+], 282, 268, 254, 233, 204, 189, 76, 160, 146, 132, 1 18, 91 , 70, 65, 43, 42. (127e) 3-i4-(1 ,4-Diazepan-1 -il)-feninpropan-1-ol Una solución en cloruro de metileno (50 mi) de 1-{4-[3-(bencíloxí)propilo]fen¡l}-1 ,4-d¡azepan (2.16 g, 6.7 mmoles) que se produjo en el ejemplo 127 (127d) se mezcló con yodotrimetilsilano (3.8 mi, 26.6 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua (100 mi) al líquido de reacción y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (100 mi) dos veces. Se añadió solución acuosa de carbonato de sodio 4M (50 mi) a la capa acuosa y se extrajo con cloruro de metileno/isopropanol (4:1 ) (100 mi) tres veces. El solvente se evaporó bajo presión reducida, después el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se obtuvo el compuesto del título (1.32 g, rendimiento de 73%). Líquido café pálido IR (película) vmáx 3310, 2934, 1616, 1519, 1365, 1189, 1058, 800 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.83-1.90 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.50-3.56 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 234 [M+], 204, 192, 178, 160, 146, 130, 118, 117, 91 , 90, 77, 43, 42. (127f) 4-(4-[4-(3-Hidroxipropilo)fenin-1 ,4-diazepan-1-ilV2-tioxo-1 ,2-dihidropirid¡n-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 3-[4-(1 ,4-d¡azepan-1-il)-fenil]propan-1-ol que se produjo en el ejemplo 127 (127e) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café Pf 184-186°C; IR (KBr) vmáx 2935, 2206, 1626, 1518, 1252, 1039, 930 cm-1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.64 (2H, quintuplete, J = 7.8 Hz), 1.91-1.96 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.73 (4H, m), 3.94-3.96 (2H, m), 4.39 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 ( H, d, J = 7.8 Hz), 12.53 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 369 [M+Hf, 273, 257, 246, 176, 63. ( 27 q) 3-Amino-4-(4-r4-(3-hidroxipropilo enin-1 ,4-diazepan-1-¡l}tienoí2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[4-(3-hidroxipropilo)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 127 (127f) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 237-241 °C; IR (KBr) vmáx 3439, 3325, 3174, 2935, 1645, 1577, 1518, 1370, 1057, 938, 900, 826, 805, 479 cm'1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.66 (2H, quintuplete, J = 7.3 Hz), 2.11-2.15 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 3.21 (2H, brs), 3.29 (2H, brs), 3.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.40 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para C22H28O2N5S 426.1964, encontrado 426.1994; EM (ESI) m/z: 426 [M+H]+, 360; Análisis calculado para C22H27N5O2S .3H2O: C, 61.32; H, 6.46; N, 16.25; S, 7.44. Encontrado: C, 61.07; H, 6.38; N, 16.49; S, 7.52. 4 EJEMPLO 128 3-Amino-4-(4-(4-f(dimetilamino)carboninfenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3- |piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-107) ( 28a) 4-r4-(Trifluoroacetil)fenin- ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 59 (59a) usando 1 -homopiperazincarboxilato de bencilo y 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona y se obtuvo el compuesto del título (cuantitativamente). Aceite ligeramente anaranjado IR (película) vmáx 2959, 1697, 1595, 1528, 1423, 1166 cm' ; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.93-2.06 (2H, m), 3.33-3.38 (1 H, m), 3.40-3.46 (1 H, m), 3.60-3.74 (6H, m), 5.07 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.67-6.74 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.91-7.98 (2H, m); EM (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 315, 289. (128b) Acido 4-{4-['(bencilox¡)carbonil1-1 ,4-diazepan-1-¡l)benzoico 4-[4-(Trifluoroacetil)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo (7.18 g, 17.7 mmoles) que se produjo en el ejemplo 128 (128a) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (35.4 mi) y se mezcló con solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (4.42 mi, 35.3 mmoles) y se calentó y la mezcla se agitó a 80°C durante una hora. El líquido de reacción se enfrió, se diluyó con agua (70 mi) y se lavó con acetato de etilo (70 mi). Después de que la capa acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx3), las capas orgánicas se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de magnesio. La sustancia residual se mezcló con éter (50 mi) para ser cristalizada, se separó por filtración, se lavó con éter y se secó y se obtuvieron 5.82 g del compuesto del título (rendimiento de 69%). Cristal de prisma incoloro Pf 135- 37°C; IR (KBr) vmáx 3063, 2947, 2667, 2562, 1699, 1667, 1600, 1417 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 .92-2.07 (2H, m), 3.30-3.36 (1 H, m), 3.41 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.71 (6H, m), 5.08 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 7.24-7.38 (5H, m), 7.91 -7.99 (2H, m); E (El) m/z: 354 M+\ 263, 202. (128c) 4-{4-f(Pimetilamino)carbon¡nfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La síntesis se llevó a cabo con referencia a J. Org. Chem. (1990), 55, 6252-6259 por el siguiente método. 1 ,1 '-Carbonildiimidazol (3.89 g, 24 mmoles) se añadió a una solución en tetrahidrofurano (80 mi) de ácido 4-{4-[(bencilox¡)carbonil]-1 ,4-diazepan-1 -il}benzo¡co (7.09 g, 20 mmoles) que se produjo en el ejemplo 128 (128b) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El líquido de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mezcló con una solución en tetrahidrofurano (2.0 , 15 mi, 30 mmoles) de dimetilamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (150 mi) se añadió al líquido de reacción y se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada (50 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) y se obtuvieron 7.63 g del compuesto del título (cuantitativa). Aceite amarillo pálido IR (película) vmáx 3475, 2939, 1699, 1608, 1493, 1423, 1391 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.90-2.06 (2H, m), 3.07 (6H, s), 3.26-3.33 (1 H, m), 3.34-3.41 (1 H, m), 3.52-3.70 (6H, m), 5.10 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 6.59-6.71 (2H, m), 7.22-7.42 (7H, m); EM (FAB) m/z: 382 {M+H}+, 337, 246. (128d) 4-(1 ,4-Diazepan-1-il)-N,N-dimetilbenzamida 10% de paladio-carbón (contenido de agua: 53 % en peso, 1.10 g) se añadió a una solución en etanol (11 mi) de 4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo (1.10 g, 2.88 mmoles) que se produjo en el ejemplo 128 (128c) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante una hora. El líquido de reacción se filtró y después de que el catalizador se lavó con etanol, se obtuvieron 671 mg del compuesto del título (rendimiento de 94%) por evaporación del solvente a partir del filtrado obtenido bajo presión reducida. Aceite incoloro IR (película) vmáx 3444, 3321 , 2931 , 1672, 1608, 1493, 1390 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.85-1.94 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.07 (6H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 247 M\ 203, 191 , 160. ( 28e) 4-r4-(3-Ciano-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-?,?-dimetil benzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121 c) usando 4-(1 ,4-diazepan-1-il)-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 128 (128d) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 24%. Polvo ligeramente café Pf 239-241 °C; IR (KBr) vmáx 3180, 3147, 3045, 2960, 2918, 2208, 1605, 1525, cm"1; 1H RMN(D SO-d6, 500 MHz) d 1.92-2.00 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.71-3.81 (4H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 12.50 ( H, br.s); EM (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 337, 273; Análisis calculado para C20H23N5OS .6H2O: C, 61.23; H, 6.22; N, 17.85; S, 8.17. Encontrado: C, 61.32; H, 6.18; N, 17.95; S, 8.12. (128f) 3-Am¡no-4-(4-(4-r(dimetilamino)carbon¡nfenil}-1.4-diazepan-1-il)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 128 (128e) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 83%. Polvo ligeramente café Pf 159-161 °C; IR (KBr) vmáx 3437, 3327, 3187, 2930, 2847, 1606, 1497, 1387 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.11-2.20 (2H, m), 2.97 (6H, s), 3.16-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.1 Hz); EM (FAB) m/z: 439 [M+H]\ 394, 273; Análisis calculado para C22H26N602S-1.2H20: C, 57.42; H, 6.22; N, 18.26; S, 6.97. Encontrado: C, 57.17; H, 6.03; N, 18.45; S, 6.83.
EJEMPLO 129 3-Amino-4-(4-r4-(azetidin-1-ilcarbonil)feníll-1^-diazepan-1-il tienor2,3- b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-940) (129a) 4- 4-(Azetidin-1-¡lcarbonil)fenil1-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128c) usando ácido 4-{4-[(benciloxi)carbonil]-1 ,4-diazepan-1-il}benzoico que se produjo en el ejemplo 28 (128b) y azetidina y se sintetizó el compuesto del título (cuantitativamente). Aceite ligeramente amarillo IR (película) vmáx 3459, 2952, 2886, 1698, 1605, 1428, 1234, 1 175 cm" ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.90-2.06 (2H, m), 2.32 (2H, quintuplete, J = 7.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.35-3.41 (2H, m), 3.52-3.69 (6H, m), 4.13-4.42 (4H, m), 5.08 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.60-6.69 (2H, m), 7.24-7.38 (5H, m), 7.52-7.62 (2H, m); EM (FAB) m/z: 394 [M+H]+, 337, 258, 246. (129b) 1-r4-(Azetidin-1-ilcarbonil)fenin-1 ,4-diazepan La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) usando 4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 129 (129a) y azetidina y se sintetizó el compuesto del título (rendimiento de 98%). Aceite incoloro IR (película) vmáx 3416, 3321 , 2941 , 1606, 1433, 1406, 1 177 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 1 .89 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.26-2.37 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.53-3.66 (4H, m), 4.1 1 -4.45 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 259 ?+·, 217, 203, 189. (129c) 4-(4-r4-(Azetidin-1 -¡lcarbonil)fenill-1 ,4-diazepan-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121 c) usando 1 -[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 129 (129b) y azetidina y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 25%. Polvo blanco Pf 136-138°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 2950, 2882, 2204, 1605, 1522, 1432, 1402 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1 .90-1.99 (2H, m), 2.23 (2H, quintuplete, J = 7.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72-3.83 (4H, m), 3.88-4.41 (6H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.53 (1 H, br.s); EM (FAB) m/z: 394 [M+H]+, 378, 337, 273; Análisis calculado para C21H23N5OS-0.84H2O: C, 61.72; H, 6.09; N, 17.14; S, 7.85. Encontrado: C, 61.88; H, 5.82; N, 17.10; S, 7.74. (129d) 3-Amino-4-(4-r4-(azetidin-1 -ilcarbon¡l)fen¡n-1 ,4-diazepan-1-¡l}tienor2,3-b1pirid¡n-2-carboxam¡da La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 129 (129c) y azetidina y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 77%. Polvo ligeramente café Pf 141-143°C; IR (KBr) vmáx 3438, 3325, 3189, 2952, 2882, 1648, 1604, 1432, 1399, cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.10-2.30 (4H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.79-3.88 (2H, m), 3.92-4.42 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, br.s), 7.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, br.s), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 451 [M+H]+, 434, 394, 273; Análisis calculado para C23H26N6O2S-1.2H20: C, 58.81; H, 6.06; N, 17.80; S, 6.79. Encontrado: C, 58.61 ; H, 6.00; N, 17.50; S, 6.64.
EJEMPLO 130 3-Amino-4-{4-r4-(morfolin-4-ilcarbonil)fen¡n-1,4-diazepan-1-il}tienor2,3- frlpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-970) ( 130a) 4-r4-(Morfo[¡n-4-ílcarbon¡l)fen¡n-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128c) usando ácido 4-{4-[(benciloxi)carbonil]-1 ,4-diazepan-1-iljbenzoico que se produjo en el ejemplo 128 (128b) y morfolina y se sintetizó el compuesto del título (cuantitativa). Aceite ligeramente café IR (película) vmáx 3485, 2957, 2928, 2857, 1698, 1607, 1424 cnrf1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.91-2.06 (2H, m), 3.31 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.38 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.54-3.74 (14H, m), 5.09 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.63-6.71 (2H, m), 7.28-7.39 (7H, m); EM (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 337, 273. (130b) 1-f4-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil1- 4-diazepan La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) usando 4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 130 (130a) y se sintetizó el compuesto del título (cuantitativa). Aceite incoloro IR (película) vmáx 3417, 3314, 2929, 2855, 1607, 1524, 1457, 1431 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.89 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.53-3.77 (12H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (El) m/z: 289 M+', 247, 233, 203. ( 130c) 4-{4-r4-(Morfolin-4-ilcarbonil)fen¡n-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 1-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan que se produjo en el ejemplo 130 (130b) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 46%. Espuma café IR (KBr) vmáx 3434, 3198, 3132, 2958, 2922, 2854, 2204, 1606, 1520 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.07-2.16 (2H, m), 3.54-3.79 (12H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 6.20 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.57 (1 H, br.s); EM (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 337, 273. ( 130d) 3-Amino-4-(4-r4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenill-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-d¡azepan-1-il}-2-tioxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 130 (130c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 43%. Polvo ligeramente café Pf 274-275°C; IR (KBr) vmáx 3437, 3323, 3189, 2957, 2921 , 2852, 1606, 1367 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.12-2.20 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.57-3.64 (6H, m), 3.80-3.86 (2H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, br.s), 7.06-7.13 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 481 [M+H]+, 273, 258, 242; Análisis calculado para C24H28N603S: C, 59.98; H, 5.87; N, 17.49; S, 6.67. Encontrado: C, 59.89; H, 5.89; N, 17.28; S, 6.70.
EJEMPLO 131 3-Amino-4-(4-(4-r2-(dimetilamino)-2-oxoetil1fenil>-1,4-diazepan-1- il)tienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-925) (131a) 4-(4-r2-(Dimetilamino)-2-oxoetinfenil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 117 (117a) usando 1-homopiperazincarboxilato de bencilo en lugar de 1-piperazincarboxilato de ter-butilo y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 80%. Aceite amarillo IR (película) vmáx 3481 , 2939, 1699, 1642, 1520, 1423 crn"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.90-2.06 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.27-3.33 (1 H, m), 3.34-3.40 (1 H, m), 3.50-3.67 (8H, m), 5.08 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.60-6.68 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.40 (5H, m); EM (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 323, 260. (131 b) 2-G4-( 1 ,4-Diazepan-1 -il)fenin-N,N-dimetilacetamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) usando 4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 131 (131a) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Aceite amarillo pálido IR (película) vmáx 3430, 2934, 1629, 1520, 1398 cm'1; 1H R N(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.97-3.04 (5H, m), 3.47 (2H, s), 3.49-3.57 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz); EM (FAB) m/z: 262 [M+H]+, 261 , 219, 189. (131c) 2-{4-í4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-4-¡l)-1 ,4-diazepan-1-¡llfeníl)-N,N-dimetilacetamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121 c) usando 2-[4-(1 ,4-diazepan-1-¡l)fenil]-N,N-dimetilacetamida que se produjo en el ejemplo 131 (131 b) y se sintetizó el compuesto del título (rendimiento de 47%). Sustancia amorfa café IR (KBr) vmáx 3124, 3034, 2938, 2203, 1616, 1519 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.04-2.16 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 3.69-3.82 (4H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 11.94 (1 H, br.s); EM (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 350, 323, 262. (131 d) 3-Amino-4-(4-{4-r2-(dimetilamino)-2-oxoet¡nfenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-{4-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropir¡din-4-il)-1 ,4-diazepan-1-¡l]fen¡l}-N,N-dimet¡lacetam¡da que se produjo en el ejemplo 131 ( 31c) y se sintetizó el compuesto del título (rendimiento de 56%). Polvo ligeramente amarillo Pf 133- 35°C; IR (KBr) vmáx 3435, 3326, 3189, 2935, 2839, 1634, 1579, 1519 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.10-2.18 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.49-3.56 (4H, m), 3.72-3.78 (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, br.s), 8.39 ( H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 453 [M+H]+, 452, 436, 380; Análisis calculado para .iehfeO: C, 58.35; H, 6.45; N, 17.75. Encontrado: C, 58.10; H, 6.19; N, 18.03.
EJEMPLO 132 3-Amino-4-(4-{4-r3-(dimetilamino)-3-oxopropilo1fenil}-114-diazepan-1- il)tieno[2,3-bJpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-927) (132a) 3-(4-Bromofenil)-N,N-dimetilpropanamida De conformidad con un método descrito en el ejemplo 128 (128c), se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 99%) usando ácido 3-(4-bromofenil)propión¡co. Aceite incoloro IR (neto) vmáx 1648, 1488, 1400, 1012, 816 cm" ; 1 H RMN (CDCI3, 400MHz) d 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.93 (6H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5); EM (El) m/z: 255 [M+], 169; Análisis calculado para CnH14NOBr-0.1 H2O: C, 51 .22; H, 5.55; N, 5.43; Br, 30.98. Encontrado: C, 51 .03; H, 5.67; N, 5.48; Br, 31 .18. ( 132b) 4-(4-[3-(Dimetilamino)-3-oxopropilo1fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 1 17 (1 17a) usando 3-(4-bromofenil)-N,N-dimetilpropanamida que se produjo en el ejemplo 132 (132a) y 1-homopiperazincarboxilato de bencilo y se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 77%). Aceite ligeramente amarillo IR (película) vmáx 3550, 3488, 2939, 1699, 1645, 1519 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.90-2.04 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.30 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.34-3.39 (1 H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 5.07 (1 H, s), 5.12 (1 H, s), 6.58-6.64 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.35 (5H, m); EM (FAB) m/z: 410 [M+H]+, 409, 323, 274. (132c) 3-G4-( 1 ,4-Diazepan-1 -il)fenin-N.,N-dimetilpropanamida Se obtuvo el compuesto del título (cuantitativamente) llevando a cabo la reacción siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) usando 4-{4-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilo]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 132 (132b). Aceite ligeramente amarillo IR (película) vmáx 3445, 3319, 2931 , 1635, 1520 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 2.78-2.88 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 3.49-3.57 (4H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 275 M+\ 233, 219. (132d) 3-(4-r4-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-¡l)-1 ,4-diazepan-1 -illfenil}-N, N-dimetilpropanamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 3-[4-(1 ,4-diazepan-1-il)fenil]-N,N-dimetilpropanamida que se produjo en el ejemplo 132 (132c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 49%. Espuma café IR (KBr) vmáx 3124, 2932, 2204, 1732, 1615, 1518 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.06-2.14 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.51-3.57 (2H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 6.21 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.27 (1 H, br.s); EM (FAB) m/z: 410 [M+H]+, 219, 176. ( 132e) 3-Amino-4-(4-(4-r3-(dimetilamino)-3-oxopropilo1fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno|"2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 3-{4-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)- ,4-diazepan-1-il]fenil}-N, N-dimetilpropanamida que se produjo en el ejemplo 132 (132d) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 62%. Polvo ligeramente café Pf 241-243°C; IR (KBr) vmáx 3445, 3328, 3173, 2941 , 2840, 1637, 1578, 1518, 368 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 Hz) d 2.06-2.16 (2H, m), 2.49-2.56 (2H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.14-3.33 (4H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, br.s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, br.s), 8.37 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 467 [M+H]+, 466, 394, 380; Análisis calculado para C24H3oN6O2S .3H2O: C, 61.07; H, 6.53; N, 17.80; S, 6.79. Encontrado: C, 61.02; H, 6.42; N, 18.03; S, 6.74.
EJEMPLO 133 3-Amino-4-(4-{4-f2-(dimetilamino)etil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-979) (133a) N-{2-r4-(1 ,4-diazepan-1-il)fenilletil)-N,N-dimetilam¡na Una solución en tetrahidrofurano (20 mi) de 2-[4-(1 ,4-diazepan-1-il)fenil]-N,N-dimetilacetamida (1.32 g, 5.06 mmoles) que se produjo en el ejemplo 131 (131 b) se añadió lentamente gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (5 mi) de hidruro de alumino-litio (576 mg, 15.2 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. Después de que se completó la adición gota a gota, el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se añadió tetrahidrofurano (25 mi). El líquido de reacción se enfrió con hielo y se mezcló cuidadosamente con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2,880 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente se añadió sulfato de sodio anhidro, y después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, los materiales insolubles se removieron por filtración de Celite. Los materiales insolubles se lavaron con tetrahidrofurano y el solvente se concentró bajo presión reducida del filtrado recogido. Se añadió tolueno a la sustancia residual y el solvente se destiló azeotrópicamente bajo presión reducida y se obtuvieron 1.16 g del compuesto del título (rendimiento de 92%). Aceite amarillo IR (película) vmáx 3315, 2938, 2858, 2818, 2778, 1616, 1520, 1461 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.88 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.28 (6H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 247 M+\ 202, 189. ( 33b) 3-Amino-4-(4-{4-f2-(dimetilamino)etinfenil)-1 ,4-diazepan-1-il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida (2Z)-2-Ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (797 mg, 4.68 mmoles) se añadió a solución en ?,?-dimetilformamida (9.36 mi) de N-{2-[4-(1 ,4-diazepan-1-¡[)fenil]etil}-N,N-dimetilamina (1.16 g, 4.68 mmoles) que se produjo en el ejemplo 133 (133a) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Subsecuentemente se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (684 µ?, 5.15 mmoles), la mezcla se agitó durante una hora y después se calentó y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después el líquido de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante se mezcló con 2-cloroacetamida (526 mg, 5.62 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (1.75 mi, 14.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Además, agua (9.36 mi) y etanol (4.68 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 30 minutos y el cristal depositado se separó por filtración, se lavó con solución acuosa de etanol al 50% y después se secó y se obtuvieron 297 mg del compuesto del título (rendimiento de 14%). Polvo amarillo Pf 200-203°C; IR (KBr)vmáx 3442, 3328, 3164, 2939, 2824, 1650, 1578, 1518 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.05-2.23 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.34-2.41 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.13-3.35 (4H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, br.s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 ( H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, br.s), 8.40 (2H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 439 [M+H]+, 273, 258, 242; Análisis calculado para C23H30N6OS: C, 62.99; H, 6.89; N, 19.16; S, 7.31. Encontrado: C, 62.59; H, 6.91 ; N, 19.04; S, 7.07.
EJEMPL0 134 4-F4-(5-acetilpiridin-2-il)-1,4-diazepan-1-ill-3-am carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-142) (134a) 4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión en N-butanol (18 mi) de 5-acetil-2-bromopir¡dina (Chem. Ber. (1992), 1169-1190) (1.12 g, 5.6 mmoles), 1-homopiperazin-carboxilato de ter-butilo (1.23 g, 6.2) y carbonato de sodio (0.77 g, 7.3) se agitó bajo reflujo con calor durante 1 1 horas. Los materiales insolubles se removieron por filtración, y el residuo que se obtuvo por evaporación del solvente se dividió con acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi). El solvente se evaporó bajo presión reducida después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1 :1 ) y se obtuvieron 1.57 g del compuesto del título (rendimiento de 88%). Pf 120-122°C; IR (KBr) vmáx 1677, 1666, 1603, 1 167 cm" ; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1 .39 (4.5H, s), 1 .43 (4.5H, s), 1.93-1 .99 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.23-3.37 (2H, m), 3.55-3.59 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m), 6.51 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.4 Hz); EM (El) m/z: 319 [M+], 163, 57; Análisis calculado para C 7H25N3O3: C, 63.93; H, 7.89; N, 13.16. Encontrado: C, 63.74; H, 7.91 ; N, 13.08. ( 134b) 1 -í6-( 1 ,4-Diazepan-1 -il)piridin-3-il1etanona Solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (10 mi) se añadió a solución en 1 ,4-dioxano (25 mi) de 4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (1 .55 g, 4.9) que se produjo en el ejemplo 134 (134a) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Solución acuosa 1 de hidróxído de sodio (20 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2x50 mi). Se obtuvieron 1 .05 g (99%) del compuesto del título por evaporación del solvente bajo presión reducida después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio. IR (neto) vmáx 3324, 1663, 1597, 1285, 957, 813 crrf1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1 .63 (1 H, br), 1.87-1 .93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.84-2.87 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.75-3.84 (4H, m), 6.52 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1 H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J = 2.0 Hz); EM (El) m/z: 219 [M+], 163, 149; Análisis calculado para C12Hi7N3O-0.36 H2O: C, 63.84; H, 7.91 ; N, 18.61 . Encontrado: C, 64.04; H, 7.93; N, 18.25. (134c) (2Z)-3-r4-(5-Acet¡lpiridin-2-íl)-1 ,4-diazepan-1 -íll-2-cianobut-2-enotioamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5a) usando 1 -[6-(1 ,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]etanona que se produjo en el ejemplo 134 (134b) en lugar de isobutilamina y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 87%. Pf 184-187°C (des.); IR (KBr) vmáx 3298, 3178, 2180, 1661 , 1655, 1597, 1273 cm"1 ; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1 .89-1 .95 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.59-4.03 (8H, m), 6.83 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.41 (1 H, br), 8.73 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.06 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 344 [M + H]+; Análisis calculado para C17H2iN5SO-0.16 H20: C, 58.96; H, 6.20; N, 20.22; S, 9.26. Encontrado: C, 59.28; H, 6.29; N, 19.89; S, 8.94. (134d) 4-f4-(5-Acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-in-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo [(2Z)-3-[4-(5-Acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida (1.00 g, 3.4 mmoles) que se produjo en el ejemplo 34 (134c) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (0.49 g, 0.54 mi, 4.1 mmoles) se disolvieron en N,N-d¡metilformamida (10 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, después de que la reacción se condujo a 100°C durante dos horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) y acetato de etilo (50 mi) se añadió al residuo y se dividió. La capa acuosa se neutralizó por la adición de ácido clorhídrico 1 N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido y un producto crudo (0.23 g) del compuesto del título se obtuvo al separar el sólido depositado por filtración y al lavarlo con etanol. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.90-1.96 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.74-4.06 (8H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.35-7.38 (1 H, m), 7.95 (1 H, brd, J = 9.4 Hz), 8.41 (1 H, br), 8.71 (1 H, brs), 12.59 (1 H, br). (134e) 4-i4-(5-Acetilpiridin-2-il)- ,4-diazepan-1 -ill-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida Se obtuvo el compuesto del título llevando a cabo la reacción siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando un producto crudo de 4-[4-(5-acetiltien-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 134 (134d). Rendimiento de 10% a partir de (2Z)-3-[4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida. Pf >250°C; IR (KBr) vmáx 3442, 3329, 3170, 1647, 1596, 1277 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.12-2.20 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.17-3.35 (4H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.78 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, br), 7.05 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 7.97 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.37 ( H, d, J = 5.5 Hz), 8.72 (1 H, d, J = 2.4 Hz); EM (FAB) m/z: 411 [M + H]+; Análisis calculado para C17H2iN5SO .16 H20: C, 58.96; H, 6.20; N, 20.22; S, 9.26. Encontrado: C, 59.28; H, 6.29; N, 19.89; S, 8.94.
EJEMPLO 135 4 4-(5-Acetiltiofen-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il1-3-aminotienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1111 ) ( 135a) 1 -í5-( 1 ,4-Diazepan-1 -il)tiofen-2-Wetanona Después de que 2-acet¡l-5-bromotiofeno (1.03 g, 5 mmoles) y homopiperazina (1.50 g, 15 mmoles) se mezclaron en agua (5 mi), la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante diez horas. Una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) se añadió a la mezcla de reacción y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (2x30 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el cristal crudo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida se recristalizó a partir de acetato de etilo (30 mi) y se obtuvieron 0.80 g (71 %) del compuesto del título. Pf 130- 32°C; IR (KBr) vmáx 3322, 1599, 1497, 1328, 788 cm'1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.77 (1 H, br), 1.90-1.96 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.87-2.90 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.53-3.62 (4H, m), 5.85 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 4.3 Hz); EM (El) m/z: 224 [M+], 1.82, 168; Análisis calculado para CnH16N2SO-0.2 H20: C, 57.97; H, 7.25; N, 12.29; S, 14.07. Encontrado: C, 58.09; H, 7.31 ; N, 12.31 ; S, 13.86. (135b) (2?)-3-G4-( 5-Acetiltiofen-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -¡?-2-cianobut-2-enotioamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5a) usando 1 -[5-(1 ,4-diazepan-1 -il)tiofen-2-il]etanona que se produjo en el ejemplo 135 (135a) en lugar de isobutilamina y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 62%. Pf 183-185°C; IR (KBr) vmáx 3331 , 3288, 3171 , 2186, 1601 , 1536, 1493, 1440, 1 100 cm"1 ; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .95-2.02 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.55-3.79 (8H, m), 6.13 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 8.48 (1 H, br), 9.12 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 349 [M + H]+; Análisis calculado para C16H2oN S20 0.1 H2O: C, 54.86; H, 5.81 ; N, 15.99; S, 18.31 . Encontrado: C, 54.75; H, 6.01 ; N, 15.76; S, 18.33. (135c) 4-í4-(5-Acetiltiofen-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -??-2-tioxo-l2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-3-[4-(5-Acetiltiofen-2-il)- ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida (0.65 g, 1.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 135 (135b) y dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (0.24 g, 0.27 mi, 2.1 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformam¡da (6 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después de haber reaccionado a 100°C durante dos horas. Se añadieron acetato de etilo y agua al líquido de reacción y el sólido depositado se separó por filtración y un producto crudo (0.1 1 g) del compuesto del título se obtuvo al lavar adicionalmente el sólido depositado con agua y etanol. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .94-2.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.59-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 4.01-4.04 (2H, m), 6.11 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.39 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 4.7 Hz). (135d) 4-[4-(5-Acetiltiofen-2-¡n-1 ,4-diazepan-1 -ill-3-aminot¡eno[2,3-bjpiridin-2-carboxam¡da Se obtuvo el compuesto del título llevando a cabo la reacción siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando un producto crudo de 4-[4-(5-acetiltiofen-2-il)- ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 135 (135c). Rendimiento de 10% a partir (2Z)-3-[4-(5-acetiltiofeno-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-cianobut-2-enotioamida. Pf 239-241 °C; IR (KBr) vmáx 3439, 3326, 3188, 1646, 1580, 1486, 1448, 1093 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 2.17-2.23 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.32-3.36 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 6.07 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 6.99 (2H, br), 7.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, br), 7.64 ( H, d, J = 4.5 Hz), 8.40 ( H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 416 [M + Hf; Análisis calculado para C19H2iN5S2O2-2.3 H2O: C, 49.94; H, 5.65; N, 15.33; S, 14.03. Encontrado: C, 50.05; H, 5.40; N, 5.46; S, 13.83.
EJEMPLO 136 3-Amino-4-(4-{4-f (dimetilamino)carbonill-l ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1 - il)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1116) ( 36a) 4-í(Benzo¡lamino)carbonotio¡IH ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo Isotiocianato de benzoilo (1.6 mi, 12 mmoles) se añadió a una solución en tetrahidrofurano (20 mi) de 1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (1.97 mi, 10 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante diez horas. El líquido de reacción se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1 :1 ) y se obtuvo el compuesto del título (3.46 g, rendimiento de 95%). Espuma roja pálida IR (KBr) vmáx 3244, 2974, 1693, 1526, 1416, 1246, 1166, 709 cm"1; 1H RMN(CDCI3) 500 MHz) d 1.48 (9H, s), 2.09-2.17 (2H, m), 3.48-3.63 (4H, m), 3.79-3.88 (2H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.58-7.60 (1 H, m), 7.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26-8.29 (1 H, m); HRMS m/z calculado para C18H2503N3SNa 386.1514, encontrado 386.1508; EM (FAB) m/z: 364 [M+H]\ 348, 332, 308, 274, 264, 246, 230, 214, 187, 165, 105, 93, 89, 77, 65, 57. (136b) 4-(Aminocarbonotíoil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Metilato de sodio (solución de metanol 4.9M) (2.1 mi, 10.5 mmoles) se añadió a una solución en metanol (50 mi) de 4-[(benzoilam¡no)carbonotioil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (3.46 g, 9.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo (136a) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante dos días. El líquido de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (2.52 g, rendimiento de 93%). Espuma blanca IR (KBr) vmáx 3370, 3199, 2976, 1681 , 1641 , 1492, 1420, 1365, 1 168 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.47 (9H, s), 1.96-1.99 (2H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.57-3.61 (6H, m), 5.71 (2H, brs); HRMS m/z calculado para C H2i02N3SNa 282.1252, encontrado 282.1228; EM (ESI) m/z: 282 [M+Na]\ 260; Análisis calculado para CHH21 N3O2S: C, 50.94; H, 8.16; N, 16.20; S, 12.36. Encontrado: C, 51.01 ; H, 8.18; N, 16.02, S, 12.21. (136c) 4-[4-(Etoxicarbonil)-1 ,3-tiazol-2-in-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Trietilamina (2.2 mi, 15.8 mmoles) y bromopiruvato de etilo (2.0 mi, 15.8 mmoles) se añadieron a una solución en etanol (20 mi) de 4-(aminocarbonotioil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (2.04 g, 7.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo (136b) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. El líquido de reacción se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (2.80 g, rendimiento de 99%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 2978, 1695, 1550, 1416, 1368, 1212, 1168 cm f1- H RMN(CDCI 3, 500 Hz) 61.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 2.01 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 3.35 ( H, t, J = 5.9 Hz), 3.43 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 3.61-3.77 (6H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 356 [M+H]+, 273, 242, 226, 165, 65. ( 136d) 4-(4-f(Dimetilamino)carbonin-1 ,3-tiazol-2-il1-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Trimetilaluminio (solución de tolueno 2.0M, 7.9 mi, 15.8 mmoles) se añadió gota a gota a una solución en tolueno (16 mi) de clorhidrato de dimetilamina (1.28 g, 15.8 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante dos horas. La solución de amida de dimetilaluminio anterior se añadió gota a gota a uan solución en tolueno (80 mi) de 4-[4-(etoxicarbonil)-1 ,3-tiazol-2-il]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (2.80 g, 7.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo (136c) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 50 minutos. Una solución acuosa de cloruro de amonio (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) se añadieron al líquido de reacción y la solución resultante se filtró con Celite. El filtrado obtenido se extrajo con acetato de etilo (50 mi) dos veces y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secar el extracto sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1 :1 ) y se obtuvo el compuesto del título (1.69 g, rendimiento de 60%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3492, 2932, 1693, 1626, 1546, 1414, 1169 cnT1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.44 (9H, s), 2.00 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H, brs), 3.24 (3H, brs), 3.33 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.42 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.68 (6H, m), 7.02 ( H, s); EM (FAB) m/z: 355 [M+H]\ 255, 242, 210, 57. ( 36e) 2-(1 ^-Diazepan-1-il)-N,N-dimetil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 57 (57b) usando 4-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-t¡azol-2-¡l}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 136 (136d) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3442, 2936, 1618, 1548, 1453, 1398, 1319, 1 175, 719 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.93 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.04-3.06 (5H, m), 3.25 (3H, brs), 3.65-3.69 (4H, m), 6.99 (1 H, s); EM (El) m/z: 254 [M+], 211 , 198, 185, 172, 167, 139, 128, 1 12, 83, 70, 56, 44. (136f) 2-í4-(3-Ciano-2-t¡oxo-112-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan- 1 -¡n-N,N-dímetil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 1 18 (118c) usando 2-(1 ,4-diazepan-1 -il)-N,N-dimetil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida que se produjo en el ejemplo 136 (136e) y se sintetizó el compuesto del título. Espuma café IR (KBr) vmáx 2929, 1621 , 1543, 1236, 1174, 1141 , 922, 777 cm'1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.17 (2H, quintuplete, J = 5.4 Hz), 3.07 (3H, brs), 3.21 (3H, brs), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.25 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.35 (1H, brs); EM (FAB) m/z: 389 [M+H]\ 273, 242, 226, 1665, 65. (136q 3-Amino-4-(4-(4-r(dimetilamino)carbonin-1 ,3-tiazol-2-ilV 1 ,4-diazepan-1 -il)tienof2,3-b]piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-[4-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)- ,4-diazepan-1-il]-N,N-dimetil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida que se produjo en el ejemplo 136 (136f) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 285-287°C(dec); IR (KBr) vmáx 3441 , 3326, 3165, 1669, 1603, 1532, 1370, 174, 922, 664, 628 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.20-2.22 (2H, m), 2.93 (3H, brs), 3.12 (3H, brs), 3.24 (2H, brs), 3.38 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94-3.96 (2H, m), 7.03 (2H, brs), 7.08-7.10 (2H, m), 7.12 (2H, brs), 8.42 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para Ci9H2 O2N7S2 446.1433, encontrado 446.1409; EM (ESI) m/z: 446 [M+Hf, 429; Análisis calculado para CigH23N7O2S2-0.6H2O: C, 50.00; H, 5.34; N, 21.48. Encontrado: C, 50.01 ; H, 5.38; N, 21 .37.
EJEMPLO 137 4-[4-(4-Acetil-1 ,3 iazol-2-il)-1,4-diazepan 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1110) (137a) 4-(4-Acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Cloruro de metilmagnesio (solución de tetrahidrofurano 3M) (1.2 mi, 3.6 mmoles) se añadió gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (25 mi) de 4-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-tiazol-2-il}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (1.05 g, 3.0 mmoles) que se produjo en el ejemplo 136 (136d) a 0°C y la solución resultante se agitó durante tres horas. Una solución acuosa de cloruro de amonio (30 mi) se añadió al líquido de reacción y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secar el extracto sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1 :1 ) y se obtuvo el compuesto del título (0.66 g, rendimiento de 69%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 2975, 1687, 1549, 1416, 1167, 927, 606 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.43 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 2.01 (2H, quintuplete, J = 6.4 Hz), 2.53 (3H, s), 3.35 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.43 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.63-3.71 (6H, m), 7.35 (1H, s); EM (FAB) m/z: 326 [M+H]+, 270, 252, 224, 169, 57. (137b) 1-r2-(1 ,4-Diazepan-1-il)-1 ,3-tiazol-4-il1etanona La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 57 (57b) usando 4-(4-acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 137 (137a) y se sintetizó el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3329, 2938, 1679, 1550, 1355, 121 , 915, 695, 605 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.94 (2H, quintuplete, J = 4.9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.69-3.73 (4H, m), 7.34 (1 H, s); EM (El) m/z: 225 [M+], 210, 197, 183, 169, 155, 141 , 128, 83, 70, 56, 43. (137c) 4-r4-(4-Acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il1-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 1-[2-(1 ,4-diazepan-1-il)-1 ,3-tiazol-4-il]etanona que se produjo en el ejemplo 137 (137b) y se sintetizó el compuesto del título.
Sólido café IR (KBr) vmáx 3097, 2959, 2204, 1672, 1623, 1545, 1354, 1242, 1 143, 924, 776, 604 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.96-2.01 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84-3.88 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1 H, s), 12.54 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 360 [M+H]+, 344, 328, 273, 242, 226, 165, 65; Análisis calculado para C16H17N5OS2-0.33H2O: C, 52.58; H, 4.87; N, 19.16; S, 17.55. Encontrado: C, 52.38; H, 4.68; N, 19.37; S, 17.48. (137d) 4-f4-(4-Acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il1-3-amino†.ienof2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(4-acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 137 (137c) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 217-219°C; IR (KBr) vmáK 3427, 3318, 3172, 1673, 1581 , 1543, 1365, 1211 , 937, 602 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.19-2.24 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.39 (2H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97 (2H, brs), 7.01 (2H, brs), 7.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.1 1 (2H, brs), 7.66 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para Ci8H2i02N6S2 417.1 167, encontrado 417.1 173; EM (ESI) m/z: 417 [M+Hf, 400; Análisis calculado para C18H20N6O2S2-0.33H2O: C, 51.17; H, 4.93; N, 19.89; S, 15.18. Encontrado: C, 51.18; H, 4.85; N, 20.16; S, 14.83.
EJEMPL0 138 3-Amino-4-r4-(2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-1,4-diazepan-1- ¡ntieno|2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1098) (138a) 4-Bromo-2-metilbenzoato de etilo Solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano se añadió a una solución en etanol de ácido 4-bromo 2-metil-benzoico (4.30 g, 20.0 mmoies) y la solución resultante se agitó a 80°C durante nueve horas. El líquido de reacción se concentró y se añadió cloruro de metileno (200 mi) a la sustancia residual obtenida y la mezcla resultante se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de que se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se obtuvo el compuesto del título (4.54 g, rendimiento de 93%).
Líquido amarillo IR (película) vmáx 2981 , 1722, 1589, 1445, 1253, 1082, 863, 771 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d .38 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.57 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.37 ( H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J = 8.2 Hz); E (El) m/z: 242 [M+], 199, 197, 171 , 169, 163, 90, 63. (138b) 4-Bromo-2-(bromometil)benzoato de etilo N-bromosuccinimida (3.62 g, 20.0 mmoles), 2,2 -azobis (isobutironitrilo) (608 mg, 3.70 mmoles) se añadieron secuencialrnente a solución en tetracloruro de carbono (90 mi) de 4-bromo-2-metilbenzoato de etilo (4.50 g, 18.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 138 (138a) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante tres horas. El líquido de reacción se concentró y se añadió hexano a la sustancia residual obtenida y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y se obtuvo un compuesto del título crudo (5.90 g, rendimiento de 99%). Líquido amarillo (138c) 5-Bromo-2-metilisoindol¡n-1 -ona Solución de metilaminametanol 2 se añadió a 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de etilo (5.62 g, 17.5 mmoles) que se produjo en el ejemplo 138 (138b) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 23 horas.
El líquido de reacción se concentró y la sustancia residual obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1 :2 a 1 :4) y se obtuvo el compuesto del título (2.70 g, rendimiento de 68%). Polvo blanco Pf 132-134°C; IR (KBr) vmáx 2914, 1680, 1400, 1275, 1043, 769 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 3.19 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.58-7.63 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 225 [M+], 199, 198, 197, 196, 171 , 169, 146, 112, 98, 89, 75, 59; Análisis calculado para C9H8BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Encontrado: C, 47.80; H, 3.59; N, 6.22. (138d) 4-(2-Metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-ísoindol-5-il)-1.4-diazepan-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 117 (117a) usando 5-bromo-2-metilíso¡ndolin-1-ona que se produjo en el ejemplo 138 (138c) y 1-homopiperazíncarboxilato de bencilo y se sintetizó el compuesto del título. Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3451 , 2947, 1679, 1479, 1239, 1120, 927, 754 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.93-2.05 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.33 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.41 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.70 (6H, m), 4.21 (1 H, s), 4.26 (1 H, m), 5.05 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.64 (1 H, m), 6.73 (1 H, m), 7.26-7.86 (5H, m), 7.65 (1 H, m); EM (FAB) m/z: 380 [M+H+], 379, 353, 273, 246, 244. (138e) 5-(1 ,4-Diazepan-1-il)-2-metilisoindolin-1-ona La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo usando 4-(2-metil- 1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 138 (138d) siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3421 , 1658, 1480, 1399, 1250, 1 11 , 768 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.85-1.96 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.14 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.27 (2H, s), 6.65 (1 H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 ( H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 245 [M+], 203, 189, 177, 146, 83, 70. ( 38f) 4-í4-(2-Metil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilV1.4-d iazepan-1 -ill-2-tioxo-1 ,2-dihidropirídin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 5-(1 ,4-diazepan-1-il)-2-metilisoindolin-1-ona que se produjo en el ejemplo 138 (138e) y se sintetizó el compuesto del título.
Polvo café Pf 257-265°C; IR (KBr) vmáx 2950, 2203, 1660, 1615, 1522, 1246, 926, 767 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1 .93-2.00 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.31 (2H, s), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 12.55 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 380 [M+H+], 273, 257, 238, 165, 85, 63; Análisis calculado para C2oH2iN5OS-1 .75H20: C, 58.45; H, 6.01 ; N, 17.04. Encontrado: C, 58.21 ; H, 5.66; N, 16.82. (138 q) 3-Amino-4-r4-(2-metil-1-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-isoindol-5-iD-1 ,4-diazepan-1-intieno[2,3-b1p¡rid¡n-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 138 (138f) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 293-295°C; IR (KBr) vmáx 3442, 3324, 3171 , 2918, 1653, 1503, 1366, 1235, 1 10, 767 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.13-2.24 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14-3.24 (2H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.32 (2H, s), 6.86 ( H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1 H, s), 7.01 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.44 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 ( H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 437 [M+H+], 420, 273, 246, 165, 93, 63; Análisis calculado para C22H2 N6O2S-0.67H2O: C, 58.91 ; H, 5.69; N, 18.74. Encontrado: C, 58.83; H, 5.65; N, 18.74.
EJEMPLO 139 3-Amino-4-r4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-intienor2,3-blpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1099) (139a) 4-(3-Hidroxi-4-nitrofenil)-1 ,4-diaz6pan-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 59 (59a) usando 5-fluoro-2-nitrofenol y 1-homopiperazinacarboxilato de ter-butilo y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 106-109°C; IR (KBr) vmáx 3431 , 2973, 1690, 1625, 1566, 1415, 1325, 1262, 1 166, 927, 754 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.39 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.95- 1.99 (2H, m), 3.27 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.68 (6H, m), 6.18 (1 H, brs), 6.31 (1 H, brd, J = 9.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 11.31 (1 H, brs); EM (El) m/z: 337 [M+], 280, 264, 236, 220, 193, 181 , 70, 57; Análisis calculado para 016?23?3?5: C, 56.96; H, 6.87; N, 12.46. Encontrado: C, 56.97; H, 6.85; N, 12.39. (139b) 4-(1 ,3-Benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo Ortoformiato de trimetilo (80 mi), 10% de paladio-carbón (5.2 g) se añadieron secuencialmente a una solución en etanol (80 mi) de 4-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-1 ,4-d¡azepan-1-carboxilato de ter-butilo (5.20 g, 15.4 mmoles) que se produjo en el ejemplo 139 (139a) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal a temperatura ambiente durante cinco horas y después se agitó a 90°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró. La sustancia residual obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =2:1 a 1:1 con uno) y se obtuvo el compuesto del título (611 mg, rendimiento de 13%). Líquido amarillo IR (película) vmáx 2974, 1688, 1630, 1500, 1416, 1246, 1168, 057, 929 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.32 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.96-2.04 (2H, m), 3.21 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.65 (6H, m), 6.77 (1 H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.82 (1 H, brs), 7.57 ( H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 317 [M+], 262, 242, 216, 165, 63. (139c) 6-( 1 ,4-Diazepan-1 -il)-1 ,3-benzoxazol Una solución en cloruro de metileno (10 mi) de 4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de ter-butilo (534 mg, 1.68 mmoles) que se produjo en el ejemplo 139 (139b) se enfrió a 0°C y se mezcló secuencialmente con 2,6-lutidina (0.5 mi, 4.30 mmoles), trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.5 mi, 2.76 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante una hora. El líquido de reacción se concentró y la sustancia residual obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =1 :0 a 20:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (267 mg, rendimiento de 73%). Líquido amarillo IR (película) vmáx 3396, 2932, 1624, 1510, 1358, 1176, 925 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.91-1.97 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 218 [M+H+], 161 , 63. (139d) (2Z)-3-f4-(1 ,3-Benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-i[1-2-cianobut-2-enotioamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5a) usando 6-(1 ,4-diazepan-1-il)-1 ,3-benzoxazole que se produjo en el ejemplo 139 (139c) en lugar de isobutilamina y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 177-180°C; IR (KBr) vmáx 3288, 3170, 2182, 1627, 1517, 1442, 358, 1289, 1208, 1060, 876, 801 cm-1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.95-2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1 H, brs), 8.41 (1 H, s), 9.02 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 342 [M+H+], 326, 273, 258, 242, 226, 180, 165, 63; Análisis calculado para C17H19N5OS-0.30H2O: C, 58.91 ; H, 5.69; N, 20.21. Encontrado: C, 59.26; H, 5.56; N, 19.92. (139e) 4-G4-? ,3-Benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1 -il1-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 116 (116d) usando (2Z)-3-[4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-cianobut-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 139 (139d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café Pf 245-250°C; IR (KBr) vmáx 3119, 2955, 2204, 1625, 1517, 1354, 1252, 1062, 928, 803 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 Hz) d 1.94-2.02 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.81 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1 H, brs), 7.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.6 Hz),8.41 (1 H, s), 12.53 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 352 [ +H+], 273, 258, 242, 226, 165, 83, 63; Análisis calculado para Ci8H17N5OS-0.56H2O: C, 59.82; H, 5.05; N, 19.38. Encontrado: C, 59.49; H, 4.76; N, 19.86. ( 39G) 3-Amino-4-f4-( 1 ,3-benzoxazol-6-iD-1 ,4-diazepan-1 -illtienoí2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2- dihidropiridin-3-carbonitrilo del ejemplo 139 (139e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 159-162°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3323, 2948, 1643, 1580, 1500, 1455, 1368, 1204, 1058, 942, 803 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.14-2.22 (2H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.06-7.09 (4H, m), 7.55 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.41 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 409 [M+H+], 273, 258, 242, 226, 213, 180, 165, 63; Análisis calculado para C20H20N6O2SO.4OH2O: C, 57.79; H, 5.04; N, 20.22. Encontrado: C, 57.69; H, 4.79; N, 20.40.
EJEMPLO 140 3-Amiino-4-f4-(4-hidroxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,4-diazepa intienof2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-1100) (140a) 4-(4-Acetil-3-hidroxifenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 59 (59a) usando 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona y 1-homopiperazincarboxilato de bencilo y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 2948, 1699, 1631 , 1521 , 1424, 1370, 1331 , 1232, 928, 754 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.93-2.02 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.33 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.40 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.56-3.64 (6H, m), 5.10 (1H, s), 5.14 (1 H, s), 6.11-6.12 (1 H, m), 6.20-6.23 (1 H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.52 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 12.85 (0.5H, s), 12.86 (0.5H, s); EM (FAB) m/z: 369 [M+H]+, 353, 327, 273, 242, 226, 165, 65. (140b) 4-(4-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoin-3-hidroxifenil)- ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo Una solución en dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (13 mi, 99 mmoles) de 4-(4-acetil-3-hidroxifenil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo (3.64 g, 9.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 140 (140a) se agitó a 100°C durante dos horas. Se añadió acetato de etilo (100 mi) al líquido de reacción, y la capa orgánica se lavó con agua (100 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (3.67 g, rendimiento de 88%).
Espuma amarilla IR (KBr) Vmáx 2936, 1698, 1622, 1545, 1361 , 1241 , 1 1 15 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1 .95-2.03 (2H, m), 2.84-3.12 (6H, m), 3.31 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.64 (6H, m), 5.10 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 5.65 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 6.14-6.17 (2H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.53-7.55 (1 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 12.2 Hz); EM (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 353, 273, 242, 226, 65, 65; Análisis calculado para C24H29N3O4O.5H2O: C, 66.65; H, 6.99; N, 9.72. Encontrado: C, 66.52; H, 6.64; N, 9.46. (140c) 4-(4-oxo-4H-Cromen-7-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo Solución acuosa en ácido acético al 80% ( 0 mi) de 4-{4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-3-hidroxifenil}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de bencilo (3.67 g, 8.7 mmoles) que se produjo en el ejemplo 140 (140b) se agitó a 100°C durante dos horas. Acetato de etilo (100 mi) se añadió al líquido de reacción y la capa orgánica se lavó con agua (100 mi) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol =20:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (3.19 g, rendimiento de 97%).
Líquido amarillo IR (película) vmáx 2951 , 1697, 1626, 1588, 1446, 1411 , 1230, 928, 754 cm"1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.95-2.04 (2H, m), 3.55 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 3.43 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 3.61-3.69 (6H, m), 5.07 (1 H, s), 5.13 (1 H, s), 6.20 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 6.48-6.50 (1 H, m), 6.73-6.77 (1 H, m), 7.28-7.33(5H, m), 7.68(1 H, d, J = 6.4 Hz), 8.00-8.03 (1 H, m); EM (FAB) m/z: 379 [M+Hf, 353, 273, 243, 226, 165, 91 , 65; Análisis calculado para C22H22N2O4-0.5H2O: C, 68.20; H, 5.98; N, 7.23. Encontrado: C, 68.41 ; H, 5.89; N, 7.15. ( 40d) 7-( ,4-Diazepan-1-il)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona 4-(4-Oxo-4H-cromen-7-il)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo (1.98 g, 5.2 mmoles) que se produjo en el ejemplo 140 (140c) se sometió a hidrogenólisis en solvente de etanol (50 mi) bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal en presencia de catalizador de 10% de paladio-carbón (2.23 g, 1.0 mmoles) durante seis horas. El catalizador se removió del líquido de reacción y se obtuvo el compuesto del título (1.07 g, rendimiento de 84%) por evaporación del solvente bajo presión reducida. Líquido anaranjado IR (película) vmáx 3322, 2934, 1663, 1601 , 1406, 1143, 824 cm"1; 1H R N(CDCI3, 500 MHz) d 1.89 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.10 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.39 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 8.8 Hz); EM (El) m/z: 246 [M+], 204, 190, 178, 176, 162, 123, 119, 69, 56, 44, 43. (140e) 4-f4-(4-Oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,4-diazepan-1 -ill-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121 c) usando 7-(1 ,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona que se produjo en el ejemplo 140 (140d) y se sintetizó el compuesto del título. Sólido café Pf 190-201 °C(dec); IR (KBr) vmáx 2957, 2207, 1602, 1516, 1405, 1253, 1141 , 926 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.88-1.93 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92-3.95 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.24 ( H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.53 (1 H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 12.55 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 381 [M+H]+, 273, 258, 242, 226, 216, 165, 63, 52. (140f) 4-r4-(4-Hidroxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-ilV1 ,4-diazepan-1 -il1-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 120 usando 4-[4-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 140 (140e) y se sintetizó el compuesto del título. Sólido café Pf >290°C; IR (KBr) vmáx 2948, 2210, 1625, 1552, 1520, 1256, 1144, 1063, 776 cm"1; 1H RMN(D SO-d6, 500 MHz) d 1.90-1.93 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (4H, brs), 3.92-3.94 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.47 ( H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 10.68 (1 H, s); EM (FAB) m/z: 396 [M+H]\ 378, 273, 242, 226, 65. (140g) 3-Amino-4-[4-(4-h¡droxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)- ,4-diazepan-1 -intieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(4-hidroxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)- ,4-diazepan-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 40 (140f) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 178- 83°C (dec); IR (KBr) vmáx 3441 , 3327, 1606, 1513, 1369, 1183, 1061 , 919, 828 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 2.11-2.15 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.17 (2H, brs), 3.26 (2H, brs), 3.53-3.56 (2H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 4. 1 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.45 (1 H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.56 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 10.63 (1 H, s); HRMS m/z calculado para C22H25O3N6S 453.1709, encontrado 453.1718; EM (FAB) m/z: 453 [M+H]+, 452, 435, 418, 273, 242, 176, 65.
EJEMPLO 141 3-Amino-6-metil-4-(4-fenil-1,4-diazepan-1-il)tienof2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-161) ( 41a) Í1 -(4-Fenil-1 ,4-diazepan-1 -iOetílidenolmalononitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75b) usando 1-fenilhomopiperazina en lugar de 1 -fenilpiperazina y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 113-114°C; IR (KBr) vmáx 2957, 2204, 1598, 1562, 1504, 1464, 1356, 928, 754 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 Hz) d 1.94 (2H, brs), 2.22 (3H, brs), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.61-4.02 (6H, m), 6.62 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz); HRMS m/z calculado para C16H 8N4 2.66.1533, encontrado 266.1525; EM (El) m/z: 266 [M+], 265, 237, 210, 201 , 184, 160, 146, 132, 120, 106, 91 , 77, 42, 41 ; Análisis calculado para C16H 8N4-0.1 H2O: C, 71.67; H, 6.84; N, 20.89. Encontrado: C, 71.55; H, 6.76; N, 21.00. (141b) r(2E)-3-(Dimetilamino)-1 -(4-fenil- ,4-diazepan-1 -il)but-2-enilidenolmalononitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75c) usando [1-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)etilideno]malononitrilo que se produjo en el ejemplo 141 (141a) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café pálido Pf 236-238°C (dea); IR (película) vmáx 2933, 2195, 1722, 1645, 1505, 1440, 1026, 752 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.01-2.07 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.30 (1 H, s), 6.70-6.73 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH25N5 335.2109, encontrado 335.2122; EM (El) m/z: 335 [M+], 320, 292, 291 , 229, 203, 168, 159, 120, 91 , 85, 72, 56; Análisis calculado para C20H25N5: C, 71.61 ; H, 7.51 ; N, 20.88. Encontrado: C, 71.85; H, 7.56; N, 20.57. (141c) 6-Metil-2-oxo-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75d) usando [(2E)-3-(dimetilamino)-1-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)but-2-enilideno]malononitrilo que se produjo en el ejemplo 141 (141b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 132-133°C; IR (KBr) vmáx 2957, 2199, 1625, 1503, 1459, 1351 , 1216, 931 , 751 , 692 cm"1; H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.91-1.95 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.65-3.70 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.88 (1 H, s), 6.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1 1.20 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para Ci8H2iON4 309.1715, encontrado 309.1 713; EM (FAB) m/z: 309, 273, 258, 246, 226, 216, 202, 189, 176, 165, 120, 65. (141 d) 2-Cloro-6-metil-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -¡Dnicotinonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75e) usando 6-metil-2-oxo-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1-il)-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 141 (141 c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 132-133°C; IR (KBr) vmáx 3438, 221 1 , 1593, 1504, 1355, 1220, 1040, 929, 750 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.14 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.41 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 3.9 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.72-6.75 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.3 Hz); HRMS m/z calculado para Ci8H2oN4CI 327.1377, encontrado 327.1371 ; EM (FAB) m/z: 327 [M+H]+, 326, 273, 242, 226, 165, 120, 65. (141 e) 6-Metil-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo Una suspensión en etanol (200 mi) de 2-cloro-6-metil-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -il)nicotinonitrilo (6.67 g, 20.4 mmoles) que se produjo en el ejemplo 141 (141 d) y tiourea (7.77 g, 102.1 mmoles) se calentó bajo reflujo durante tres horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cristal generado se filtró y se obtuvo el compuesto del título (5.91 g, rendimiento de 89%). Polvo blanco Pf 250-253°C; IR (KBr) vmáx 2962, 2204, 1628, 1598, 1547, 1504, 1351 , 1207, 926, 750 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.93-1.98 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.70-3.74 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.33 (1 H, s), 6.60 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.2 Hz), 12.49 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C18H22N4S 325.1487, encontrado 325.1501 ; EM (FAB) m/z: 325 [M+H]+, 324, 273, 192, 178, 165, 65, 51 , 39. ( 41f) 3-Amino-6-metil-4-(4-fenil-1 ,4-diazepan-1 -il)t¡enor2.3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 6-metil-4-(4-fen¡l-1 ,4-diazepan-1-¡l)-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 141 (141 e) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 283-286°C; IR (KBr) vmáx 3441 , 3323, 1645, 1596, 1504, 1367, 1203, 749, 692 cm" ; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.12-2.14 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.27-3.31 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.61 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 7.3 Hz); HRMS m/z calculado para C2oH24ON5S 382.1701 , encontrado 382.1696; EM (El) m/z: 382 [M+H]+, 365, 363, 325, 323, 244, 232, 218, 158, 146, 120, 106, 77, 75, 57, 45; Análisis calculado para C20H23N5OS O.5H2O: C, 61.51 ; H, 6.19; N, 17.93; S, 8.21. Encontrado: C, 61.35; H, 5.85; N, 17.92; S, 8.14.
EJEMPLO 142 3-Amino-4-(4-{4-r(dimetilamino)carboninfenil}-1 ,4-diazepan-1-il)-6-metiltienor2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 3-182) (142a) 4-r4-(2,2-Dic¡ano-1 -metilvin¡n-1 ,4-d¡azepan-1 -¡n-N,N-dimetilbenzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75b) usando 4-(1 ,4-diazepan-1 -il)-N,N-d¡metilbenzamida que se produjo en el ejemplo 128 (128d) en lugar de 1 -fenilpiperazina y se obtuvo el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 3439, 2935, 2206, 1608, 1562, 1493, 1396, 1 190 cm"1 ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 2.1 1 (2H, brs), 2.31 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.55-3.97 (8H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz); EM (El) m/z: 337 [M+], 293, 266, 265, 203, 174, 160, 146, 132, 1 18, 104, 77, 72, 40. (142b) 4-(4-í(2E)-1 -(Dicianometileno)-3-(dimetilamino)but-2-en-1 -in-1 ,4-diazepan-1 -il)-N,N-dimetilbenzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75c) usando 4-[4-(2,2-diciano-1 -met¡lvin¡l)-1 ,4-diazepan-1 -il]-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 142 (142a) y se obtuvo el compuesto del título. Espuma amarilla IR (película) vmáx 2926, 2194, 1607, 1561 , 1493, 1440, 1390, 187, 1025, 763, 554 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 2.03-2.06 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.07 (6H, s), 3.60-3.63 (4H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 3.83-3.84 (2H, m), 4.31 (1 H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz); EM (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 362, 273, 242, 203, 165, 39, 31. (142c) 4-r4-(3-Ciano-6-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-¡ll-N,N-dimetilbenzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75d) usando 4-{4-[(2E)-1-(dicianometileno)-3-(dimet¡lamino)but-2-en-1-¡l]-1 ,4-diazepan-1-il}-N,N-dimet¡lbenzamida que se produjo en el ejemplo 142 (142b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café Pf 220-223°C; IR (KBr) vmáx 3434, 2939, 2199, 1621 , 1526, 1494, 1454, 1391 , 1355, 189 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 1.90-1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), .95 (6H, s), 3.55-3.57 (2H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m), 3.91- .93 (2H, m), 5.89 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 1 1.20 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 380 [M+H]\ 349, 335, 273, 258, 242, 93, 65. (142d) 4-f4-(2-Cloro-3-ciano-6-metilpiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-in-N,N-dimetilbenzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 75 (75e) usando 4-[4-(3-ciano-6-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropirid'in-4-'il)-1 ,4-diazepan-1-il]-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 142 (142c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 199-201 °C; IR (KBr) vmáx 2946, 2210, 1618, 1590, 1515, 1392, 1219, 1189, 1038, 926, 830, 763 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 Hz) d 2.14 (2H, quintuplete, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz); EM (FAB) m/z: 398 [M+Hf, 397, 353, 246, 242, 182. ( 142e) 4-f4-(3-Ciano-6-metil-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1.4-diazepan-1-il]-N,N-dimetilbenzamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 141 (141e) usando 4-[4-(2-cloro-3-ciano-6-metilpiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 142 (142d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 175-178°C; IR (KBr) vmáx 3205, 2969, 2201 , 1607, 1551 , 1485, 1352, 1185, 929 cm"1; 1H R N(DMSO-d6, 400 MHz) d 1.92-1.97 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.56-5.58 (2H, m), 3.72-3.77 (4H, m), 3.95-3.96 (2H, m), 6.34 (1 H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.51 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 367, 351 , 335, 273, 246, 242, 165. ( 42f) 3-Amino-4-(4-{4-f(dimetilamino)carbonil)fenil)-1 ,4-diazepan-1-iQ-6-metilt¡enoí2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[4-(3-ciano-6-metil-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-N,N-dimetilbenzamida que se produjo en el ejemplo 142 (142e) y se sintetizó el compuesto del título. Polvo blanco Pf 158-162°C; IR (KBr) vmáx 3436, 3322, 3182, 1607, 1492, 1371 , 1189 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6, 500 MHz) d 2.14-2.16 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.16 (2H, brs), 3.28 (2H, brs), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1 H, s), 6.96 (2H, brs), 7.02 (2H, brs), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz); HRMS m/z calculado para C23H29O2N6S 453.2027, encontrado 453.2044; E (ESI) m/z: 453 [M+H]+, 440; Análisis calculado para C23H28N6O2S .32H2O: C, 52.08; H, 6.96; N, 15.84; S, 6.05. Encontrado: C, 51 .75; H, 6.72; N, 5.84; S, 5.91 .
EJEMPLO 143 3-Amino-4-(3-metoxipiperidin-1 -il)tienof2,3-b]pirid»n-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-28) (143a) 4-(3-Metoxipiperidin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 1 18 (1 18c) usando 3-metoxi piperidina (J. Med. Chem. 8,766, (1965)) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café Pf 148-152°C; IR (KBr) vmáx 2943, 2207, 1622, 1515, 1303, 1250, 1 167, 1097, 985, 778 crn-1; H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 1 .47-1 .62 (2H, m), 1.76-1 .83 (1 H, m), 1 .87-1 .93 (1 H, m), 3.25 (3H, s), 3.35-3.40 (1 H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.58-3.63 (1 H, m), 3.86 (2H, dd, J = 2.4, 13.3 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 12.60 (1 H, brs); HRMS m/z calculado para C 2H15ON3S 249.0935, encontrado 249.0919; EM (FAB) m/z: 250 [M+Hf, 218, 80, 39. (143b) 3-Amino-4-(3-metoxipiperidin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-(3-metoxipiperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 143 (143a) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 182-185°C; IR (KBr) vmáx 3412, 3321 , 3146, 2936, 1660, 1585, 1502, 1373, 1246, 1099, 977 cm"1; 1H RMN(D SO-d6, 500 MHz) d 1.49-2.09 (4H, m), 2.81-3.46 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.54-3.58 (1 H, m), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.44 (1H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z calculado para Ci4H1802N S 306.1151 , encontrado 306.1154; EM (El) m/z: 306 [M+], 274, 256, 229, 218, 202, 176, 175, 148, 147, 105, 104, 58, 41 ; Análisis calculado para C14H18N402S: C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29; S, 10.47. Encontrado: C, 54.81 ; H, 5.71 ; N, 18.11 , 10.47.
EJEMPLO 144 3-Amino-4-r3-(etoximetn)piperidm-1-il]ti^ (Compuesto de ejemplo No. 1-22) (144a) 3-(Etoximeti))piperidina-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 101 (10 a) usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo y se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento de 82%. IR (neto) vmáx 1697, 1423, 1152 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.16-1.27 (1 H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.66 (1 H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.48-2.91 (2H, m), 3.28 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m); EM (El) m/z: 243 [M+], 114, 57, 41. (144b) 3-(Etoximetil)piperidina Solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (8 mi) se añadió a solución en metanol (4 mi) de 3-(etoximetil)p¡peridina-1-carbox¡lato de ter-butilo (2.00 g, 8.2 mmoles) que se produjo en el ejemplo 144 (144a). La solución de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitarse 8 a temperatura ambiente durante dos horas. El residuo obtenido se trató con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y 1.01 g del compuesto del título se obtuvieron (rendimiento de 86%) como un aceite. IR (neto) vmáx 3310, 1625, 1553, 1270, 1113 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.04-1.15 (1 H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.50 (1 H, m), 1.60 (1 H, br), 1.59-1.83 (3H, m), 2.32 (1 H, dd, J = 10.2, 12.1 Hz), 2.55 (1H, dt, J = 3.1 , 11.7 Hz), 2.99 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (1 H, brd, J = 11.7 Hz), 3.23 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.39-3.50 (2H, m); EM (El) m/z: 143 [M+], 114, 44. (144c) (2Z)-2-Ciano-3-í3-(etoximetil iperid¡n-1-¡nbut-2-enotioamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5a) usando 3-(etoximetil)piperidina que se produjo en el ejemplo 144 (144b) en lugar de isobutilamina y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 86%. Pf 146-148°C; IR (KBr) vmáx 3335, 3277, 3142, 2189, 1627, 1542, 1396, 1110 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.93 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.93 (1 H, dd, J = 10.2, 13.7 Hz), 3.05-3.12 (1 H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 8.19 (1 H, br), 8.93 (1 H, br); EM (El) m/z: 267 [M+], 234, 204; Análisis calculado para C13H2 N3SO: C, 58.39; H, 7.92; N, 15.71 ; S, 1 1.99. Encontrado: C, 58.40; H, 7.99; N, 15.60; S, 12.06. (144d) 4-f3-(Etoximetil)piperidin-1 -??-2-tioxo-l ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5b) usando (2Z)-2-ciano-3-[3-(etoximetil)piperidin-1 -il]but-2-enotioamida que se produjo en el ejemplo 144 (144c) y se obtuvo un cristal crudo del compuesto del título. Pf 151 -154°C; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26- 1 .90 (5H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.19-3.45 (5H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 6.45 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.45 (1 H, m), 12.59 (1 H, br). (144e) 3-Amino-4-f3-(metoximetinpiperidin-1-intieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando un cristal crudo de 4-[3-(etoximetil)piperidin-1 -il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 144 ( 44d) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 34% a partir de (2Z)-2-ciano-3-[3-(etoximetil)piper¡din-1-il]but-2-enotioam¡da. Pf 125-126°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3323, 3174, 1650, 1580, 1501 , 1372, 1106 crrf1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.01-1.17 (1 H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73-1.85 (3H, m), 2.05-2.16 (1 H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1 H, d, J =. 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 335 [M + H]+; Análisis calculado para C16H22N4SO2 0.6 H20: C, 55.66; H, 6.77; N, 16.23; S, 9.29. Encontrado: C, 55.44; H, 6.63; N, 16.33; S, 9.41.
EJEMPLO 145 3-Amino-4-{3-r(2-metoxietoxi)metil1piperi^^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-112) (145a) 3-[(2-Metoxietoxi)metillpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo Una solución en tolueno (2 ml) de 3-(hidroximetil)piper¡dina-1-carboxilato (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, (1998), 1595-1600) (215 mg, 1 mmoles) y 1-bromo-2-metoxietano (278 mg, 0.19 ml, 2 mmoles) se mezcló con bisulfato de tetra-n-butilamonio (68 mg, 0.2 mmoles) y solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió con agua (30 mi) y acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio después de lavarse con una solución salina saturada (30 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1 ) y 177 mg del compuesto del título se obtuvieron (65%) como un aceite. IR (neto) vmáx 1695, 1423, 1152 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.14-1.24 (1 H, m), 1.38-1.49 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.66 (1 H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.52-2.85 (2H, m), 3.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.50-3.58 (4H, m), 3.82-4.04 (2H, m); EM (El) m/z: 273 [M+], 172, 114, 57; Análisis calculado para C 4H27NO4-0.1 HzO: C, 61. 1 ; H, 9.96; N, 5.09. Encontrado: C, 61.01 ; H, 9.57; N, 5.13. (145b) 3-f(2-Metoxietoxi)metinpiperidina Una solución en metanol (2 mi) de 3-[(2-metoxietoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (0.87 g, 3.2 mmoles) que se produjo en el ejemplo 145 (145a) se mezcló con solución de ácido clorhídrico 4N-1 ,4-dioxano (3 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) se añadió al residuo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida y 0.51 g del compuesto del título se obtuvieron (92%) como un aceite. IR (neto) vmáx 3413, 1626, 1271 , 1111 cm" ; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.05-1.15 (1 H, m), 1.40-1.51 (1 H, m), 1.62-1.86 (3H, m), 1.76 (1 H, br), 2.33 (1 H, dd, J = 9.8, 12.1 Hz), 2.56 (1 H, ddd, J = 2.7, 11.7, 12.1 Hz), 3.00 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.14 (1H, brd, J = 11.7 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.48-3.60 (4H, m); EM (El) m/z: 173 [M+], 114, 44; Análisis calculado para C9H19NO2 0.2 H20: C, 61.12; H, 1.06; N, 7.92. Encontrado: C, 61.15; H, 10.67; N, 7.86. (145c) 3-Amino-4-{3-[(2-metoxietoxi)metinpiperidin-1 -il)tienoí2,3-blpirídin-2-carboxamída 3-[(2-Metoxietoxi)metil]piperid¡na (0.50 g, 2.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 145 (145b) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (0.41 g, 2.4 mmoles) se mezclaron con etanol (3 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El residuo obtenido al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida se disolvió en tolueno (8 mi) y se mezcló con dimetilacetal de N,N- dimetilformamida (0.86 g, 0.96 ml, 7.2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de que el solvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (8 ml) al residuo y la mezcla se agitó y se calentó bajo reflujo durante una hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió con agua y éter. La capa acuosa obtenida se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (8 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). El solvente se evaporó bajo presión reducida, después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se disolvió en N,N-dimet¡lformamida (5 ml) y la solución resultante se mezcló con 2-cloroacetamida (0.15 g, 1.6 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se mezcló con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el residuo que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvieron 0.25 g del compuesto del título (rendimiento de 28%). Pf 138-139°C; IR (KBr) vmáx 3433, 3323, 3178, 1651 , 1579, 1501, 1372, 1088 cm"1; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.00-1.15 (1 H, m), 1.73-1.83 (3H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.31-2.70 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.53 (8H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 365 [M + H]+.
EJEMPLO 146 3-Amino-4-(3-r(2-etoxietoxi)met¡npiperi carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-123) ( 46a) 3-f(2-Etoxietoxi)metinpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 101 (101 a) usando éter 2-bromoetiletílico en lugar de yoduro de metilo y se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento de 56%. IR (neto) vmáx 1696, 1423, 1152 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.14-1.25 (1 H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37-1.51 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.67 (1 H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.50-2.86 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.50-3.67 (4H, m), 3.84-4.08 (2H, m); EM (FAB) m/z: 288 [M + H]+. (146b) 3-r(2-Etoxietoxi)met¡npiperidina La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 144 (144b) usando 3-[(2-etoxietoxi)metil]piperid¡na-1-carbox¡lato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 146 (146a) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento de 92%.
IR (neto) vmáx3410, 1640, 1273, 4 cm"1; H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.05-1.15 (1 H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.51 (1 H, m), 1.62-1.85 (3H, m), 1.75 (1 H, br), 2.33 (1 H, dd, J = 10.0, 12.0 Hz), 2.56 (1 H, dt, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.01 (1 H, brd, J = 12.0 Hz), 3.15 (1 H, brd, J = 12.0 Hz), 3.27-3.83 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51-3.62 (4H, m)¡ EM (El) m/z: 187 [M+], 114, 44. (146c) 4-(3-í(2-Etoxietoxi)metinpiper¡d¡n-1 -il)-2-t¡oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbon¡trilo 3-[(2-Etox¡etoxi)metil]p¡perid¡na (0.48 g, 2.6 mmoles) que se produjo en el ejemplo 146 (146b) y (2Z)-2-ciano-3-etox¡but-2-enotíoamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (0.40 g, 2.3 mmoles) se mezclaron con etanol (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El residuo obtenido, al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disolvió en tolueno (5 mi) y la mezcla se mezcló con dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (0.82 g, 0.92 mi, 6.9 mmoles) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de que el solvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (5 mi) al residuo y la mezcla se agitó bajo reflujo con calor durante una hora. Después de enfriar la mezcla, la mezcla de reacción se dividió con agua (10 mi) y éter (50 mi). La capa acuosa obtenida se neutralizó con ácido clorhídrico 1 (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =30:1 ) y se obtuvieron 0.10 g del compuesto del título (rendimiento de 13%). Pf 119-123°C; IR (KBr) vmáx 22 3, 1625, 1552, 1525, 1250, 1120, 11 1 cm'1 ; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26- .94 (5H, m), 3.09 (1 H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.20-3.52 (9H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 6.47 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.43-7.47 (1 H, m), 12.63 (1 H, br); EM (FAB) m/z: 322 [M + Hf ; Análisis calculado para C16H23N3S02: C, 59.78; H, 7.21 ; N, 13.07; S, 9.98. Encontrado: C, 59.72; H, 7.10; N, 13.09; S, 9.87. (146d) 3-Amino-4-(3-r(2-etoxietoxi)metinpiperidin-1-il ienoí2,3-blpiridin-2-carboxamida 4-{3-[(2-Etoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0.31 mmoles) que se produjo en el ejemplo 146 (146c) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mi) y la solución resultante se mezcló con 2-cloroacetamida (38 mg, 0.40 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (30 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo obtenido se recristalizo a partir de etanol (2 mi) y se obtuvieron 62 mg del compuesto del título (rendimiento de 53%). Pf 1 17-1 18°C; IR (KBr) vmáx 3434, 3323, 3180, 1650, 1579, 1501 , 1371 , 1 18 cm"1; 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1 .00-1.15 (1 H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1 .70-1 .87 (3H, m), 2.06-2.19 (1 H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.25-3.54 (8H, m), 6.94 (2H, br), 7.02 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, br), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 379 [M + H]+; Análisis calculado para C 8H26N4SO3-0.3 H20: C, 56.32; H, 6.98; N, 14.59; S, 8.35. Encontrado: C, 56.16; H, 6.69; N, 14.72; S, 8.36.
EJEMPLO 147 3-Amino-4-f(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-intienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-21) (147a) (3S)-3-(Hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Una solución en tetrahidrofurano (50 mi) de dicarbonato de d¡-ter-butilo (1 1.73 g, 53.7 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (100 mi) de (S)-nipecotato-D-tartrato de etilo (15.72 g, 51.2 mmoles) y trietilamina (17.08 g, 23.5 ml, 168.8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El líquido de reacción se calentó a temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 5 horas. El filtrado que se obtuvo al remover materiales insolubles por filtración se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml), ácido clorhídrico 1 N (50 ml) y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (50 ml). Después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el residuo, que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida, se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi). Esta solución se hizo gotear a una suspensión en tetrahidrofurano (150 ml) de hidruro de alumino-litio (1.94 g, 51.2 mmoles) bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después de que se completó la adición gota a gota, el líquido de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una hora. El recipiente de reacción se transfirió en un baño de hielo y una pequeña cantidad de acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio saturada se añadieron al líquido de reacción y el líquido resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y los materiales insolubles se removieron por decantación (3x100 ml). La capa orgánica obtenida se concentró y el residuo se mezcló con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, un cristal crudo (10.77 g), que se obtuvo por evaporación del solvente bajo presión reducida, se recristalizó a partir de un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 :5) y se obtuvieron 9.03 g del compuesto del título (rendimiento de 82%). Pf 94-97°C; IR (KBr) vmáx 3489, 3466, 1674, 1434, 1 154 cm"1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.20-1.35 (1 H, m), 1.35-1 .50 (1 H, m), 1 .46 (9H, s), 1 .58-1 .83 (3H, m), 2.12 (1 H, br), 2.75-3.24 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 3.40-3.90 (2H, m); EM (El) m/z: 215 [M+], 57. Análisis calculado para CnH2iN03: C, 61 .37; H, 9.83; N, 6.51 . Encontrado: C, 61 .30; H, 9.75; N, 6.48; [a]20D: +18.6° (C = 1 .1 1 , EtOH). (147b) Clorhidrato de (3S)-3-(metoximetil)p¡peridina Después de lavar en hexano (3x10 mi), hidruro de sodio (55% oleoso, 3.89 g, 89 mmoles) se suspendió en ?,?-dimetilformamida (80 mi) y se añadió yoduro de metilo (14.47 g, 6.35 mi, 102 mmoles) al mismo a 0°C y subsecuentemente una solución en tetrahidrofurano (80 mi) de (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de ter-butilo (18.28 g, 85 mmoles) que se produjo en el ejemplo 147 (147a) se añadió gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (200 mi) al líquido de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x150 mi). El extracto se lavó con una solución salina saturada (50 mi) y el solvente se evaporó bajo presión . reducida después de secar el extracto sobre sulfato de sodio. El residuo se disolvió en metanol (50 mi) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4N en ,4-dioxano (50 mi) a la misma. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida después de agitarse a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió acetato de etilo (50 mi) al residuo y se suspendió y después el cristal se filtró, se lavó con acetato de etilo y se obtuvo el compuesto del título 12.45 g (88%). Pf 197-199°C; IR (KBr) Vmax 2944, 1 591 , 1450, 1 1 29, 1097, 964 cnf1; 1H RMN (DMSO-d6j 400MHz) d 1.1 4-1.25 (1 H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 1.97-2.08 (1 H, m), 2.55-2.61 (1 H, m), 2.66-2.76 (1 H, m), 3.22 (3H, s), 3.1 4-3.26 (4H, m), 8.85-9.1 5 (2H, br); EM (El) m/z: 129 [M+], 114; [a]20D: -12.1° (C = 1.02, MeOH). ( 147c) (2Z)-2-Ciano-3-r(3S)-3-(metox¡metil)piper¡din-1 -illbut-2-enotioamida Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio ( 50 mi) se añadió a clorhidrato de (3S)-3-(metoximetil)piperidina (10.76 g, 65 mmoles) que se produjo en el ejemplo 147 (147b) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x100 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido de (3S)-3-(metoximetil)piperidina (7.56 g) se disolvió en etanol (120 mi) y se añadió (2Z)- 2-ciano-3-etox¡but-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27,2433-2439) (9.47 g, 56 mmoles). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, el cristal depositado se filtró y se lavó con etanol y se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 84%). Pf 149-151 °C. (147d) 4-í(3S)-3-(Metoximetil)piperidin-1 -il1-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (2Z)-2-Ciano-3-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]but-2-enotioamida (7.83 g, 31 mmoles) que se produjo en el ejemplo 147 (147c) y dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (4.04 g, 4.5 mi, 34 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (60 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se agitó a 60°C durante dos horas adicionales. El líquido de reacción se mezcló con una solución salina saturada (150 mi) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4x100 mi). Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol =15:1) y se obtuvieron 2.42 g del compuesto del título (rendimiento de 30%). Pf 176-177°C. (147e) 3-Amino-4-r(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-illtienor2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 147 (147d) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 85%. Pf 194-196°C; [a]20D: +61.3° (C = 0.90, MeOH).
EJEMPLO 148 Clorhidrato de 3-amino-4-((3S)-f(2-metoxietoxi)metinpiper¡din-1- il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-112) La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 145 usando (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 147 (147a). La 3-amino-4-{(3S)-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (410 mg, 1.1 mmoles) obtenida se disolvió en etanol (5 mi) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (3 mi). El residuo que se obtuvo por concentración de la mezcla bajo presión reducida se lavó con etanol y 320 mg del compuesto del título (71 %) se obtuvieron como un sólido amarillo. Pf 183-188°C; IR (KBr) vmáx 1647, 1608, 1104 crn-1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.17-1.28 (1 H, m), 1.68-1.83 (3H, m), 2.02-2.12 (1 H, m), 2.78-3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.27-3.63 (8H, m), 7.11 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (2H, br), 8.45 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 365 [M + H]+; Análisis calculado para C17H24N4SO3-HCI-0.1 H2O: C, 50.70; H, 6.31; N, 13.91 ; S, 7.96; Cl, 8.80. Encontrado: C, 50.53; H, 6.16; N, 13.81 ; S, 8.08; Cl, 8.96; [a]20D: +82.3° (C = 1.00, MeOH).
EJEMPLO 149 3-amino-4-{(3S)-3-r(3-metoxipropoxi)metinpiperidin-1-il}tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-115) ( 49a) (3S)-3-[(3-Metoxipropoxi)metil1piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 145 (145a) usando (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 147 (147a) y usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de 1-bromo-2-metoxietano y se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento de 63%. IR (neto) vmáx 1696, 1423, 1152, 1119 cm"1; 1H RMN (CDC , 400MHz) d 1.13-1.25 (1 H, m), 1.33-1.50 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.67 (1 H, m), 1.72-1.85 (4H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.75-2.82 (1 H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86-4.02 (2H, m); E (FAB) m/z: 288 [M+Hf, 232, 188; Análisis calculado para C 5H29N04: C, 62.69; H, 10.17; N, 4.87. Encontrado: C, 62.79; H, 9.89; N, 4.91. ( 49b) (3S )-3-f ( 3- etoxipropoxi )metil1piperidina La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 144 (144b) usando (3S)-3-[(3-metoxipropoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 149 (149a) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite. Rendimiento de 92%. IR (neto) vmáx 3316, 1621 , 1555, 1119 cnT1; 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1.05-1.15 (1 H, m), 1.39-1.50 (1 H, m), 1.62 (1 H, br), 1.62-1.68 (1 H, m), 1.70-1.85 (4H, m), 2.33 (1 H, dd, J = 9.8, 1.7 Hz), 2.54 (1 H, dt, J = 3.1 , 11.7 Hz), 2.99 (1 H, brd, J = 11.7 Hz), 3.11 (1 H, brd, J = 11.7 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41-3.50 (4H, m); EM (El) m/z: 188 [M+H]+, 172, 114, 99; Análisis calculado para C 0H21NO2-0.1 H20: C, 63.52; H, 11.30; N, 7.41. Encontrado: C, 63.70; H, 11.23; N, 7.36. (149c) 4-((3S)-3-r(3-Metoxipropoxi)metíllpiperidin-1 -iD-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (3S)-3-[(3- etoxipropoxi)metil]piperidina (2.05 g, 10.7 mmoles) que se produjo en el ejemplo 149 (149b) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27, 2433-2439) (1.77 g, 10.4 mmoles) se mezclaron con etanol (30 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El residuo obtenido, al concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disolvió en N,N-d¡metilformamida (30 mi) y la solución resultante se mezcló con dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (1.30 g, 1.45 mi, 10.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y la mezcla se agitó adicionalmente a 60°C durante una hora. Después de enfriar la solución, se añadió una solución salina saturada (200 mi) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada (100 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol =15:1 ) y se obtuvieron 0.54 g del compuesto del título (rendimiento de 16%). Pf 137-140°C; IR (KBr) vmáx 2212, 1623, 1552, 1522, 1250, 1115 st?1; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.27-1.37 (1 H, m), 1.49-1.60 (1 H, m), 1.69-1.93 (5H, m), 3.09.(1 H, dd, J = 10.2, 12.5 Hz), 3.22 (3H, s), 3.20-3.45 (7H, m), 3.92-4.02 (2H, m), 6.47 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.62 (1 H, br); EM (El) m/z: 321 [M+], 306, 218; Análisis calculado para C16H23N302S: C, 59.78; H, 7.21 ; N, 13.07; S, 9.98. Encontrado: C, 59.99; H, 7.15; N, 13.13; S, 9.96. (149d) 3-Amino-4-{(3S)-3-f(3-metoxipropoxi)metillpiperidin-1 -il}tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{(3S)-3-[(3-metoxipropoxi)metil]p¡per¡din-1-il}-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 149 (149c) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 72%. Pf 123-124°C; IR (KBr) vmáx 3421 , 3324, 3154, 1656, 1580, 1372, 1111 crrf1; H RMN (DMSO-de, 400MHz) d 1.01-1.16 (1 H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 1.74-1.82 (3H, m), 2.07-2.17 (1 H, m), 2.35-2.67 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.23-3.45 (8H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, br), 8.41 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 379 [M + H]+; Análisis calculado para C18H26N4S03: C, 57.12; H, 6.92; N, 14.80; S, 8.47. Encontrado: C, 56.94; H, 6.77; N, 14.68; S, 8.42; [cc]20D: +79.2° (C = 1.16, MeOH).
EJEMPLO 150 3-Amino-4-rí3S)-3-(metoximetil)piperídin-1-il]-6-metiltienof2,3-b1pirí carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-68) ( 50a) { 1 -f(3S)-3-(Metoximetil)piperidin-1 -illetilidenolmalononitrilo Una solución en metanol (5 mi) de ( -etoxietilideno)malononitrilo (136 mg, 1 mmoles) que se produjo en el ejemplo 75 (75a) se mezcló con clorhidrato de (3S)-3-(metoximetil)piperidina (166 mg, 1 mmoles) que se produjo en el ejemplo 147 (147b) y trietilamina (139 µ?, 1 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El líquido de reacción se concentró y el residuo se mezcló con acetato de etilo (10 mi) y se lavó con agua (10 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secar la solución lavada sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =1 :1) y se obtuvo el compuesto del título (169 mg, rendimiento de 77%). Líquido amarillo pálido IR (KBr) vmáx 2933, 2206, 1563, 1417, 1 10, 967, 616 crn-1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.39-1.49 (1 H, m), 1.62-1.72 (1 H, m), 1.83-1.99 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.13 (1 H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.23 (1 H, dd, J = 7.3, 9.3 Hz), 3.32 (3H, s), 3.31-3.34 (2H, m), 4.01-4.14 (2H, m); EM (El) m/z: 219 [M+], 204, 186, 174, 172, 147, 135, 134, 122, 119, 78, 67, 45, 41 , 39. (150b) ((2E)-3-(D¡met¡lamino)-1-f(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-¡nbut-2-enílideno) malononitrilo Una solución en xileno (7 mi) de {1-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1 -il]etilideno}malononitrilo (1.13 g, 5.2 mmoles) que se produjo en el ejemplo 150 (150a) se mezcló con dimetilacetal de N,N-d¡metilacetamida (7 mi) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante tres horas. Acetato de etilo (50 mi) se añadió al residuo que se obtuvo al concentrar el líquido de reacción y la capa orgánica se lavó con agua (50 mi) dos veces, y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secar la solución lavada sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (1.37 g, rendimiento de 91%). Material en forma de pasta amarillo IR (película) vmáx 2929, 2195, 1562, 1508, 1441 , 1625, 1127, 026, 758, 550 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.31-1.39 (1 H, m), 1.59-1.68 (1 H, m), 1.76-1.90 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.01 (6H, s), 3.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.90-3.96 (2H, m), 4.37 (1 H, s); EM (El) m/z: 288 [M+], 273, 248, 243, 223, 212, 189, 160, 146, 135, 128, 85, 70, 56, 44, 42. ( 50c) 2-Cloro-4-r(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-¡n-6-metílnicotinonitrilo Una solución en metanol (15 mi) de {(2E)-3-(dimetilam¡no)-1-[(3S)-3-(metoximet¡l)piperid¡n-1-il]but-2-enilideno}malonon¡tr¡lo (1.37 g, 4.8 mmoles) que se produjo en el ejemplo 150 (150b) se mezcló con cloruro de oxalilo (3.5 mi, 48 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 10 minutos. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio (50 mi) se añadió a la sustancia residual que se obtuvo al concentrar el líquido de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) dos veces. Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo =3:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (1.00 g, rendimiento de 75%). Líquido amarillo IR (película) vmáx 2929, 2857, 2218, 1590, 1511 , 1449, 1215, 1 126, 966, 855, 593 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.27-1.37 (1 H, m), 1.66-1.77 (1 H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.99-2.07 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (1 H, dd, J = 9.08, 12.5 Hz), 3.10 (1 H, dt, J = 3.1 , 11.0 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.87-3.94 (2H, m), 6.53 (1 H, s); EM (El) m/z: 279 [M+], 264, 246, 234, 232, 197, 194, 180, 168, 152, 142, 116, 115, 90, 71 , 67, 45, 41. (150d) 4-r(3SHMetoximetil)piperidin-1-ill-6-metil-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilol Una solución en etanol (30 mi) de 2-cloro-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]-6-metilnicotinonitrilo (1.00 g, 3.57 mmoles) que se produjo en el ejemplo 150 (150c) y tiourea (1.36 g, 17.9 mmoles) se calentaron bajo reflujo durante 24 horas. El líquido de reacción se concentró y se mezcló con agua (20 mi) y el cristal depositado se filtró y se obtuvo el compuesto del título (0.83 g, rendimiento de 83%). Polvo blanco Pf 137-145°C; IR (KBr) vmáx 3366, 3267, 3183, 2216, 1618, 1543, 1453, 1310, 1209, 1093, 723, 626 cm"1; 1H RMN(DMSO-d6) 400 MHz) d 1.26-1.35 (1H, m), 1.52-1.58 (1 H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 1.83-1.90 (1 H, m), 2.22 (3H, s), 2.98 (1 H, dd, J = 10.6, 13.7 Hz), 3.10-3.18 (1 H, m), 3.21-3.24 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.91-3.97 (2H, m), 6.35 (1 H, s), 12.55 (1H, brs); EM (El) m/z: 277 [M+], 262, 247, 232, 192, 178, 150, 144, 90, 71 , 45. (150e) 3-Amino-4-r(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-in-6-met¡ltienor2,3-b1piridin-2-carboxamída La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[(3S)-(metoximetil)piperidin-1-il]-6-metil-2-t¡oxo-1 ,2- dihidropir¡din-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 150 (150d) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 124- 32°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3324, 3169, 2924, 1652, 1585, 1546, 1489, 1369, 1122, 1087, 476 cm"1; H RMN(CDCI3> 500 MHz) d 1.10-1.19 (1 H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.09 (1 H, brs), 2.43-2.48 (1 H, m), 2.54-2.59 (1 H, m), 2.59 (3H, s), 3.27-3.48 (4H, m), 3.34 (3H, s), 5.23 (2H, brs), 6.75 (1 H, s), 6.97 (2H, brs); HRMS m/z calculado para C16H2302N S 335.1542, encontrado 335.1538; EM (ESI) m/z: 335 [M+H]+; Análisis calculado para C16H22N4O2S-1.0H2O: C, 54.33; H, 6.86; N, 15.90; S, 9.10. Encontrado: C, 54.85; H, 6.55; N, 16.25; S, 8.74. [a]20D: +46.9° (C = 1.00, MeOH).
EJEMPLO 151 3-Amino-4-{3-(4-hidrox¡butoxi)metillpiperidm^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-105) (151a) 3-(f4-(Benciloxi)butox¡1metil)piperid¡na-1 -carboxilato de ter-butílo Hidruro de sodio (55% oleoso, 464 mg, 10.6 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y una solución en N,N-dimetilformamida (6 mi) de 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, (1998) 1595-1600) (1.91 g, 8.87 mmoles) se añadió gota a gota a la misma. Después de agitarse a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla resultante se mezcló gota a gota con solución en tetrahidrofurano (9 mi) de éter bencil-4-bromobutílico (2.5 mi, 13.31 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución de cloruro de amonio saturada se añadió al líquido de reacción y el líquido resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada, y el solvente se evaporó después de secar la solución lavada sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se obtuvo el compuesto del título (1.60 g, 48%) como a aceite incoloro. IR (película líquida) vmáx 2932, 2856, 1694, 1423, 1366, 1266, 1 52, 1115 cm"1; H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.14-1.23 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.71 (5H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.58 (1H, br), 2.79 (1H, t, J=12.2 Hz), 3.25 (2H, dd, J=1.7, 6.1 Hz), 3.38-3.42 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.89 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.98 ( H, dd, J=5.5, 1.0 Hz), 4.50 (2H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.32-7.35 (3H, m); EM(FAB) m/z: 378 [M + Hf. (151b) 3-|"(4-hidroxibutoxi)metillpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo 3-{[4-(B6nciloxi)butoxi]metil}piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1.71 g, 4.53 mmoles) que se produjo en el ejemplo 151 (151a) se disolvió en etanol (10 mi) y la solución resultante se mezcló con hidróxido de paladio (200 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante dos horas. El líquido de reacción se filtró con Celite y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (1.30 g, rendimiento de 100%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3741, 2976, 2935, 2859, 1745, 1694, 1426, 1268, 1242, 1154 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.16-1.25 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.60-1.69 (5H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.29 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.41-3.47 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81-3.91 (2H, br), 3.97 (1H, dd, J=5.5, 11.0 Hz); EM(FAB) m/z: 288 [M + H]+. (151 c) Acetato de 4-(piperídin-3-ilmetox¡)butilo 3-[(4-Hidroxibutoxi)met¡l]piper¡dina-1 -carboxilato de ter-butilo (775 mg, 2.70 mmoles) que se produjo en el ejemplo (151 b) se mezcló con solución de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de que la reacción se terminó, el residuo que se obtuvo por evaporación del solvente se mezcló con cloruro de metileno y solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se dividió. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se obtuvo el compuesto del título (516 mg, 83%) como un aceite. 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.06-1.15 (1 H, m), 1.41-1.51 (1 H, m), 1.59-1.85 (8H, m), 2.05 (3H, s), 2.33 (1 H, dd, J=10.0, 12.2 Hz), 2.55 (1 H, dt, J=2.9, 12.2 Hz), 3.00 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.12 (1 H, d, J=10.7 Hz), 3.22-3.24 (2H, m), 3.38-3.43 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz); EM(FAB) m/z: 230 [M + H]+. (151d) Acetato de 4-(H-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-¡r|metoxi)butilo Acetato de 4-(piperidin-3-ilmetoxi)butilo (504 mg, 2.20 mmoles) que se produjo en el ejemplo 151 (151c) se disolvió en N,N-dimetilformam¡da (2 mi) y la mezcla se mezcló con (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27,2433-2439) (299 mg, 1.76 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El líquido de reacción se mezcló con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (294 µ?, 2.20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la mezcla se agitó a 80°C durante una hora. Después de que la reacción se terminó, el líquido de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol =40:1 a 20:1) y se obtuvo un aceite (135 mg) que principalmente contenía el compuesto del título.
H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.36-1.44 (1 H, m), 1.57-1.74 (6H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.05 (3H,s), 3.09 (1 H, dd, J=10.0, 13.1 Hz), 3.25-3.45 (7H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.29 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.27 (1 H, d, J=7.4 Hz), 11.9 (1 H, br). (151e) 3-Amino-4-{3-|"(4-hidroxibutoxi)metinpiperid¡n-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxam¡da Acetato de 4-([1 -(3-ciano-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-il]metoxi)butilo (134 mg) que se produjo en el ejemplo 151 (151d) se disolvió en N,N-dimet¡lformamida (1.5 mi) y la solución resultante se mezcló con 2-cloroacetamida (44.8 mg, 0.479 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se terminó, el líquido de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada (cloruro de metileno/metanol =10:1) y se obtuvo el compuesto del título (42.2 mg, rendimiento de 30% a partir de acetato de 4-(piperidin-3-ilmetox¡)butilo) como un sólido amarillo pálido. Pf 140-141 °C; IR (KBr) vmáx 3436, 3325, 3183, 2933, 2859, 1651 , 1581, 1501 , 1373, 1347 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.09-1.18 (1 H, m), 1.64-1.69 (4H, m), 1.76-1.84 (1 H, m), 1.86-1.94 (2H, br), 2.08-2.17 (1 H, m), 2.35 (1 H, br s), 2.41 (1 H, t, J=11.2 Hz), 2.64 (1 H, t, J=10.5 Hz), 3.28-3.34 (1 H, m), 3.36-3.51 (4H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64 (2H, d, J=2.4 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.89 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.98 (2H, br s), 8.46 (1 H, d, J=5.4 Hz); EM(FAB) m/z: 379 [M + H]+; Análisis calculado para Ci8H26N4O3S-3/10H2O : C.56.32; H,6.98; N.14.59; S.8.35. Encontrado C,56.33; H.6.71 ; N.14.60, S.8.31.
EJEMPLO 152 3-Amino-4-(3-r(3-hidroxipropox¡)metinpip^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-102) (152a) 3-(|"3-(Benc¡loxi)propoxí]met¡l}piperidina-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151a) usando 3-(hidroximetil)piper¡dina-1-carboxilato de bencilo (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 323, 1990, 9-12) (2.03 g, 8.14 mmoles) en lugar de 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo y usando éter bencil-3-bromopropilo en lugar de éter bencil-4-bromobutílico y se obtuvo el compuesto del título (538 mg, rendimiento de 17%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3462, 2932, 2859, 1699, 1433, 1262, 237, 113 crn-1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.14-1.24 (1 H, m), 1.45 (1 H, br s), 1.60-1.68 (1 H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.85 (2H, qu, J=6.3 Hz), 2.64 (1 H, br d), 2.81-2.88 (1 H, m), 3.25 (2H, d, J= 5.5 Hz), 3.43-3.49 (2H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.98 (1 H, dt, J=3.9, 12.9 Hz), 4.06 (1 H, br s), 4.47 (2H, s), 5.10 (2H, d, J=3.9 Hz), 7.23-7.35 (10H, m); EM(FAB) m/z: 398 [M + H]+. ( 52b) 3-fr3-(Benciloxi)propoxnmetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo 3-{[3-(Benc¡loxi)propoxi]met¡l}piperidina-1 -carboxilato de bencilo (1.90 g, 4.78 mmoles) que se produjo en el ejemplo 152 (152a) se disolvió en etanol (3 mi) y la solución resultante se mezcló con 0% de paladio-carbón (180 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 1.5 horas. Después de que la reacción se terminó, el líquido de reacción se filtró con Celite y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia residual obtenida (1.24 g) se disolvió en cloruro de metileno (7 mi) y la mezcla se mezcló con dicarbonato de di-ter-butilo (1.28 mi, 5.57 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Después de que el líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =3:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (1.62 g, rendimiento de 95%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 2975, 2931 , 2858, 1694, 1424, 1366, 1267, 1242, 1179, 1 18 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.12-1.26 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.66 (1 H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, qu, J=6.3 Hz), 2.57 (1 H, br), 2.77 (1 H, t, J=11.4 Hz), 3.25 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.88 (2H, dt, J=3.7, 12.5 Hz), 3.97 ( H, br), 4.49 (2H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m); EM(FAB) m/z: 364 [M + H]+. (152c) 3-r(3-Hidroxipropoxi)metinpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151b) usando 3-{[3-(benciloxi)propoxi]met¡l}piper¡dina-1-carboxilato de ter-butilo (1.61 g, 4.43 mmoles) que se produjo en el ejemplo 152 (152b) y se obtuvo el compuesto del título (1.17 g, rendimiento de 96%) como un sólido incoloro. Pf 78°C; IR (KBr) vmáx 3466, 2974, 2938, 2861 , 1679, 1473, 1438, 1272, 1 156, 1121 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.18-1.27 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1 .56-1.66 (1 H, m), 1.67-1.83 (5H, m), 2.36 (1 H, br), 2.78 (2H, br), 2.92 (1 H, br), 3.26-3.33 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.77 (2H, br), 3.86 (1 H, d, J=12.1 Hz); EM(FAB) m/z: 274 [M + H]+; Análisis calculado para C14H27NO4-1/10H2O : C.61.11 ; H.9.96; N.5.09. Encontrado C, 61.05; H,10.03; N.4.99. (152d) Acetato de 3-(p¡peridin-3-ilmetoxi)propílo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151c) usando 3-[(3-hidroxipropox¡)metil]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (932 mg, 3.41 mmoles) que se produjo en el ejemplo 52 (152c) y se obtuvo el compuesto del título (655 mg, rendimiento de 89%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3315, 2930, 2856, 1739, 1368, 1244, 1 25, 1052 crn-1; 1H RMN(CDCi3, 500MHz) :d 1.06-1.15 (1 H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.33 (1 H, t, J=11.3 Hz), 2.55 (1 H, t, J=12.1 Hz), 3.00 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.11 (1 H, d, J= 1.3 Hz), 3.24 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz); EM(EI) m/z: 215 M+. (152e) Acetato de 4-(f1-(3-ciano-2-tioxo-112-dihidropir¡din-4-il)piperidin-3-il)metoxi)propilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151d) usando acetato de 3-(piperidin-3-ilmetoxi)propilo (640 mg, 2.97 mmoles) que se produjo en el ejemplo 152 (152d) y se obtuvo un aceite (234 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.35-1.46 (1 H, m), 1.57-1.74 (4H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.05 (3H,s), 3.09 (1 H, dd, J=9.8, 13.2 Hz), 3.26-3.50 (7H, m), 4.14 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.29 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (1 H, d, J=7.8 Hz), 1 1.9 (1 H, br). (152f) 3-Amino-4-{3-|"(3-hidroxipropoxi)metil]piperidin-1-il>tieno[213-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151e) usando acetato de 4-([1-(3-c¡ano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-il]metoxi)propilo que se produjo en el ejemplo 152 (152d) y se obtuvo el compuesto del título (109 mg, rendimiento de 10.0% a partir de acetato de 3-(píperidin-3-ilmetoxi)propilo) como un sólido café pálido. Pf 166-168°C; IR (KBr) vmáx 3436, 3325, 3180, 2931 , 2859, 1652, 1581 , 1501 , 1373, 1347 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.09-1.18 (1 H, m), 1.76-1.86 (3H, m), 1.86-1.94 (2H, br), 2.08-2.17 (1 H, m), 2.31-2.36 (1 H, m), 2.42 (1 H, t, J=11.5 Hz), 2.62 (1 H, t, J=11.5 Hz), 3.31-3.45 (3H, m), 3.48-3.54 (1 H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=5.5 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.86 ( H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (2H, br s), 8.44 (1 H, d, J=5.5 Hz); EM(FAB) m/z: 365 [M + H]+; Análisis calculado para C17H24N403S-4/5H2O : C.53.89; H.6.81 ; N.14.79; S.8.46. Encontrado C.53.93; H.6.51 ; N.14.76, S.8.22.
EJEMPLO 153 3-Amino-4-r3-(3-hidroxipropilo)piperidin-1-intienor2,3-b]piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-96) (153a) Acetato de 3-piperid¡n-3-ilprop¡lo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151c) usando 3-(3-hidroxipropilo)piperidina-1-carbox¡lato de ter-butilo (626 mg, 2.57 mmoles) que se sintetizó de conformidad con un método descrito en J. Med. Chem. (1996), 41 , 2709-2719 y se obtuvo el compuesto del título (400 mg, rendimiento de 84%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3321 , 2930, 2852, 1738, 1547, 1451 , 1367, 1244, 1051 , 1037 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 0.96-1.06 (1 H, m), 1.15-1.28 (2H, m), 1.35-1.49 (2H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.78-1.86 (1 H, m), 2.04 (3H, s), 2.23 (1 H, t, J=11.0 Hz), 2.52 (1 H, dt, J=2.7, 12.0 Hz), 2.97-3.04 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.9 Hz); EM(FAB) m/z: 186 [M + H]+. (153b) Acetato de 3-ri-(3-ciano-2-tioxo-1.2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-iripropilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151d) usando acetato de 3-piperidin-3-ilpropilo (400 mg, 2.16 mmoles) que se produjo en el ejemplo 153 (153a) y se obtuvo un aceite (80 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. 1H RMN(CDCI3> 400MHz) :d 1 .19-1 .42 (3H, m), 1.63-1 .77 (4H, m), 1.84-1.92 (1 H, m), 2, 1.94-2.01 (1 H, m), 2.05 (3H,s), 2.85 (1 H, dd, J=10.6, 13.2 Hz), 3.12-3.19 (1 H, m), 4.05 (2H, dt, J=2.0, 6.5 Hz), 4.12 (2H, t, J=12.5 Hz), 6.25 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.29 (1 H, d, J=7.4 Hz), 12.2 (1 H, br). (153c) 3-Amino-4-í3-(3-hidroxipropilo)piperidin-1 -illtienor2,3-blpÍridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151 e) usando acetato de 3-[1 -(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-il]propilo que se produjo en el ejemplo 153 (153b) y se obtuvo el compuesto del título (68.0 mg, rendimiento de 9.4% a partir de acetato de 3-piperidin-3-ilpropilo) como sustancia amorfa amarilla. IR (KBr) vmáx 3440, 3326, 3189, 2931 , 2852, 1648, 1581 , 1502, 1 373, 1346 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 0,98-1 .08 (1 H, m), 1 .30-1 .36 (2H, m), 1 .54-1.82 (4H, m), 1 .84-2.03 (3H, m), 2.28 (1 H, t, J=1 1 .2 Hz), 2.62 ( H, t, J=1 1.2 Hz), 3.38 (2H, t, J=9.6 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.52 (2H, br s), 6.84 ( H, d, J=5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.41 (1 H, d, J=5.1 Hz); EM(FAB) m/z: 335 [M + H]+.
EJEMPLO 154 3-Am¡no-4-f3-(3-metoxipropilo)piperidin-1-íntienor2,3-b1piridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-109) (154a) 3-(3-Metoxi propilo)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo 3-(3-H¡drox¡propilo)piperidina-1-carbox¡lato de ter-butilo (J. Med. Chem. (1996), 41 , 2709-2719) (617 mg, 2.54 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución resultante se mezcló con hidruro de sodio (55% oleoso, 230 mg, 5.27 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. El líquido de reacción se mezcló con yoduro de metilo (0.60 mi, 9.64 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, el líquido de reacción se mezcló con hidruro de sodio (200 mg, 4.58 mmoles) y yoduro de metilo (1.2 mi, 19.2 mmoles) y después de que se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se mezcló adicionalmente con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (618 mg, rendimiento de 95%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 2976, 2933, 2856, 1696, 1423, 1366, 1267, 1241 , 1177, 1150 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.02-1.11 (1H, m), 1.18-1.32 (2H, m), 1.36-1.49 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.66 (3H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.30-2.60 (1H, br), 2.74 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.92 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.80-4.10 (1H, br); EM(EI) m/z: 257 M+. (154b) 3-(3-Metoxipropilo)piperidina La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 ( 51c) usando 3-(3-metoxipropilo)piper¡d¡na-1-carboxilato de ter-butilo (607 mg, 2.36 mmoles) que se produjo en el ejemplo 154 (154a) y se obtuvo el compuesto del título (362 mg, rendimiento de 98%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3401, 33 , 2929, 2852, 2737, 1645, 1543, 1451, 1274, 1118 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 0.96-1.06 (1H, m), 1.13-1.28 (2H, m), 1.35-1.49 (2H, m), 1.53-1.67 (3H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.22 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.51 (1H, dt, J=2.5, 11.8 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=6.7 Hz); EM(FAB) m/z: 158 [M + H]+. (154c) 4-[3-(3-Metoxipropilo)piperidin-1 -??-2-tioxo-l .2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 3-(3-Metoxipropilo)piperidina (355 mg, 2.26 mmoles) que se produjo en el ejemplo 154 (154b) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la solución resultante se mezcló con (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem. (1962), 27,2433-2439) (312 mg, 1.83 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El líquido de reacción se mezcló con dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (266 µ?, 1.99 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 30:1-20:1 ) y cromatografía de capa delgada (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (59.6 mg, rendimiento de 9.0%) como una sustancia amorfa amarilla. IR (KBr) vmáx 3 5, 2935, 2854, 2209, 1624, 552, 519, 1310, 1250, 1116 cm'1; H RMN(CDCI3) 400MHz) :d 1.18-1.28 (1 H, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 1.83-1.90 (1 H, m), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.85 (1H, dd, J=10.8, 13.1 Hz), 3.14-3.21 (1 H, m), 3.33 (3H, s), 3.36-3.41 (2H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 6.27 ( H, d, J=7.4 Hz), 7.30 ( H, d, J=7.4 Hz), 12.23 (1 H, br); EM(FAB) m/z: 292 [M + H]+. (154d) 3-Amino-4-[3-(3-metoxiprop¡lo)piper¡din-1-¡ntienor2,3-bjpiridin-2-carboxamida 4-[3-(3-Metoxipropilo)piperidin-1 -il]-2-tioxo-1 ,2- ¦idihidropiridin-3- carbonitrilo (58.6 mg, 0.201 mmoles) que se produjo en el ejemplo 154 (154c) se disolvió en N,N-d¡met¡lformamida (1 mi) y la solución resultante se mezcló con 2-cloroacetamida (32.8 mg, 0.350 mmoles) y solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0.2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de que la reacción se terminó, el líquido de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (65.5 mg, rendimiento de 93%) como sustancia amorfa amarilla. IR (KBr) vmáx 3438, 3323, 3178, 2932, 2852, 1651 , 1580, 1556, 1 501 , 1371 cm'1; H RMN(CDCI3, 400MHz) : d 0,98-1.08 (1 H, m), 1 .29-1 .35 (2H, m), 1 .56-1.68 (2H, m), 1 .69-1 .82 (2H, m), 1.84-1.92 (1 H, m), 1.93-2.01 (1 H, m), 2.31 ( H, t, J=1 1.0 Hz), 2.62 (1 H, t, J=1 1 .7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.35-3.42 (2H, m), 3.37 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.29 (2H, br s), 6.85 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.43 (1 H, d, J=5.5 Hz); EM(FAB) m/z: 349 [M + H]+; Análisis calculado para Ci7H24N4O2S-1/5H20 : C,58.00; H.6.99; N.15.91 ; S, 9.1 1. Encontrado C.58.06; H.6.98; N.15.70; S,8.85.
EJEMPLO 155 3-Amino-4 3-(4-hidroxibutil)piperí carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-97) (155a) 3-(3-Oxopropilo)piperidina-1-carbox¡lato de ter-butilo 3-(3-Hidrox¡propilo)piperid¡na-1-carboxilato de ter-butilo (J. Med. Chem. (1996), 41 ,2709-2719) (1.08 g, 4.44 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (10 mi) y la solución resultante se mezcló con peryodinano de Dess-Martin (2.3 g, 5.42 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió éter al líquido de reacción y la capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (1.00 g, rendimiento de 93%). IR (película liquida) vmáx 2976, 2932, 2857, 1726, 1692, 1425, 1366, 1268, 1174, 1150 cm"1; H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.05-1.14 (1 H, m), 1.37-1.60 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.67 (1 H, m), 1.78-1.85 (1 H, m), 2.40-2.60 (1 H, br), 2.49 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.80 (1 H, t, J=11.2 Hz), 3.88 (1 H, dt, J=3.5, 13.1 Hz), 3.98 (1 H, br), 9.79 (1 H, s); EM(FAB) m/z: 242 [M + H]+. (155b) 3-f(3)-4-Metoxibut-3-enil]piper¡d¡na-1-carbox¡lato de ter-butilo Cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1.76 g, 5.13 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y la solución resultante se mezcló con una solución en hexano (1.50M, 3.0 mi, 4.5 mmoles) de N-butil-litio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 30 minutos. Una solución en tetrahidrofurano (5 mi) de 3-(3-oxopropilo)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (675 mg, 2.80 mmoles) que se produjo en el ejemplo 155 (155a) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante una hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solución acuosa de cloruro de amonio saturada se añadió al líquido de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =8:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (475 mg, rendimiento de 63%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx: 2976, 2932, 2853, 1695, 1656, 1423, 1366, 1267, 1176, 1109 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) : d 0.98-1.12 (1 H, br), 1.15-1 .33 (2H, m), 1 .37-1.56 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.66 (1 H, m), 1.76-1.87 (1 H, m), 1.95 (1 H, q, J=7.0 Hz), 2.08 (1 H, dq, J=1 .3, 7.5 Hz), 2.26-2.63 (1 H, br), 2.75 (1 H, t, J= 10.8 Hz), 3.49 (3/2H, s), 3.56 (3/2H, s), 3.74-4.07 (1H, br), 3.85-3.92 (1 H, m), 4.30 (1/2H, q, J=7.0 Hz), 4.68 (1/2H, dt, J=7.5, 12.5 Hz), 5.85 (1/2H, d, J=6.3 Hz), 6.27 (1/2H, d, J= 12.5 Hz); EM(EI) m/z: 269 M+. (155c) 3-(4-hidroxibutil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo 3-[(3)-4-Metoxibut-3-enil]piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (465 mg, 1.73 mmoles) que se produjo en el ejemplo 155 (155b) se disolvió en metanol (2 mi) y agua (2 mi) y la solución resultante se mezcló con ácido sulfúrico (0.2 mi) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante siete horas. El líquido de reacción se mezcló con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetona (4 mi), y la solución resultante se mezcló con amberlita (IR - 120PLUS, 1 g), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo un compuesto de aldehido crudo (237 mg). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (5 mi) y la solución se mezcló con una cantidad excesiva de borhidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. El líquido de reacción se mezcló con agua y después con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =3:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (197 mg, rendimiento de 44%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3443, 2976, 2932, 2859, 1694, 1672, 1428, 1367, 1269, 1152 cm" ; H RMN(CDCI3, 500MHz) : d 1.03-1.11 (1 H, m), 1.14-1.33 (3H, m), 1.35-1.47 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.65 (3H, m), 1.78-1.84 (1 H, m), 2.48 (1 H, br), 2.77-2.82 (1 H, m), 3.64 (2H, q, J=5.4 Hz), 3.71-4.04 (2H, br); EM(EI) m/z: 257 M+. (155d) acetato de 4-piperidin-3-ilbutilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151c) usando 3-(4-hidroxibutil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (301 mg, 1.17 mmoles) que se produjo en el ejemplo 155 (155c) y se obtuvo el compuesto del título (195 mg, rendimiento de 84%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3323, 2930, 2851 , 1739, 1645, 1459, 1445, 1367, 1243, 1038 cm-1; H RMN(CDCI3, 400MHz): d 0.95-1.05 (1 H, m), 1.12-1.25 (2H, m), 1.31-1.49 (4H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.69-1.85 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.21 (1 H, dd, J=10.5, 12.0 Hz), 2.52 (1 H, dt, J=2.7, 12.0 Hz), 2.96-3.05 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.7 Hz); EM(EI) m/z: 198 (M - H)+. (155e) Acetato de 4-[1-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3-illbutilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 51 (151 d) usando acetato de 4-piperidin-3-ilbutilo (185 mg, 0.928 mmoles) que se produjo en el ejemplo 155 (155d) y se obtuvo un aceite (36 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.16-1.50 (5H, m), 1.59-1 .78 (4H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.06 (3H, s), 3.13-3.19 (1 H, m), 3.49-3.55 (1 H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 6.25 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J=7.8 Hz), 12.1 (1 H, br). (155f) 3-Amino-4-r3-(4-hidroxibuti0piperidin-1-intieno-í2,3-bjpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151 e) usando acetato de 4-[1 -(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-d¡hidropiridin-4-il)piperidin-3-il]butilo que se produjo en el ejemplo 155 (155e) y se obtuvo el compuesto del título (15.5 mg, rendimiento de 4.8% a partir de acetato de 4-piperidin-3-ilbutilo) como una sustancia amorfa amarilla. IR (KBr) vmáx 3441 , 3326, 3187, 2931 , 2855, 1649, 1581 , 1502, 1374, 1247 crrf1 ; 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 0,99-1 .07 (1 H, m), 1.25-1 .33 (2H, m), 1 .36-1.50 (3H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.85-1 .91 (1 H, m), 1.96 (1 H, d, J=11.7 Hz), 2.29 (1 H, t, J=1 1.0 Hz), 2.64 (1 H, t, J=11.7 Hz), 3.40 (2H, t, J=1 1.0 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.87 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.01 (2H, br s), 8.45 (1 H, d, J=5.1 Hz); E (FAB) m/z: 349 [M + H]+.
EJEMPLO 156 3-Amino-4-{3-f(2-cianoetoxi)metinpiperidin-1-il>tienor2,3-bÍpiridin-2- carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-152) (156a) 3-f(2-Cianoetoxi)metil1piperidina-1-carboxilato de bencílo 3-(Hidroximetil)piper¡dina-1-carbox¡lato de bencilo (Aren. Pharm. (Weinheim Ger.) 323, 1990, 9-12) (6.30 g, 25.3 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) y la solución resultante se mezcló con acrilonitrilo (3.31 mi, 50.5 mmoles) e hidróxido de sodio (160 mg, 2.85 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante nueve horas. Además, el líquido de reacción se mezcló con hidróxido de sodio (160 mg, 2.85 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua al líquido de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de que el extracto se lavó con una solución salina saturada; éste se secó sobre solución de sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =3:1 to 2:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (6.91 g, rendimiento de 90%). IR (película líquida) vmáx 2937, 2863, 2251 , 1698, 1471, 1433, 262, 1236, 1 55, 1117 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) ;d 1.22-1.33 (1 H, m), 1.40-1.53 (1 H, m), 1.62-1.70 (1 H, m), 1.76-1.87 (2H, br), 2.55 (2H, br s), 2.66-2.87 (1 H, br), 2.93 (1 H, t, J= 1.0 Hz), 3.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.59 (2H, br s), 3.92 (1 H, dt, J=4.2, 13.3 Hz), 4.01 (1 H, br s), 5.08-5.17 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m); EM(EI) m/z: 303 [M + H]+. (156b) 3-(Piperidin-3-ilmetoxO propanonitrilo La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo usando 3-[(2-cianoetoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de benciío (1.03 g, 3.40 mmoies) que se produjo en el ejemplo 156 (156a) en presencia de un catalizador de paladio-carbón en etanol y se obtuvo el compuesto del título (564 mg, rendimiento de 99%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3389, 3326, 2932, 2860, 2251, 1640, 1545, 1418, 1273, 1113 cm"1; H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.08-1.18 (1 H, m), 1.40-1.51 (1 H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.36 (1 H, dd, J=10.0, 11.7 Hz), 2.55 (1 H, dd, J=2.7, 11.7 Hz), 2.59 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.99 (1 H, dt, J=3.3, 12.1 Hz), 3.12 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.58-3.67 (2H, m); EM(FAB) m/z: 169 [M + H]+. (156c) 4-(3-r(2-Cianoetoxi)met¡np¡peraz¡n-1 -il)-2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151d) usando 3-(piper¡din-3-ilmetoxi)propanonitrilo (550 mg, 3.27 mmoles) que se produjo en el ejemplo 156 (156b) y un aceite (178 mg) que principalmente contenía se obtuvo el compuesto del título. H R N(CDCI3, 400MHz) :d 1.38-1.48 (1 H, m), 1.67-1.91 (3H, m), 2.03-2.11 (1 H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 3.15 (1 H, dd, J=9.8, 13.3 Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 3.47 (1 H, dd, J=4.7, 9.8 Hz), 3.60-3.66 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=14.5 Hz), 6.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 12.2 (1 H, br). (156d) 3-Amíno-4- 3-f('2-cianoetoxi)metillpiperidin-1-il}tíenof2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151 e) usando 4-(3-[(2-cianoetoxi)metil]piperazin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 156 (156c) y se obtuvo el compuesto del título (42.8 mg, rendimiento de 3.6% a partir de 3-(piperidin-3-ilmetoxi)propanonitrilo) como un sólido amarillo. Pf 155-156°C; IR (KBr) vmáx 3439, 3330, 3169, 2932, 2250, 1649, 1580, 501 , 1371 , 1346 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.11-1.26 (1 H, m), 1.72-1.97 (3H, m), 2.12 (1 H, br s), 2.48 (1 H, t, J=11.2 Hz), 2.54-2.64 (1 H, m), 2.59 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.34-3.50 (4H, m), 3.60-3.69 (2H, m), 5.46 (2H, br s), 6.87 (1 H, d, J=4.9 Hz), 6.96 (2H, br s), 8.44 (1 H, d, J=4.9 Hz); EM(FAB) m/z: 360 [M + Hf; Análisis calculado para : C.55.42; H.6.02; N.19.01 ; S.8.70. Encontrado C,55.44; H,6.00; N.18.88, S.8.48.
EJEMPLO 157 3-Amino-4-(3-{r3-(dimetilamino)propoxnmetil}piperidin-1-il)tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-144) (157a) 3-f(3-Aminopropoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo 3-[(2-Cianoetoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (2.06 g, 6.81 mmoles) que se produjo en el ejemplo 156 (156a) se disolvió en metanol (30 mi) y la solución resultante se mezcló con cloruro de cobalto (II) (cantidad excesiva) y borhidruro de sodio (cantidad excesiva) se dividió varias veces y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 3.5 horas. El líquido de reacción se mezcló con agua y cloruro de metileno y se dividió. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanoracetato de etilo =1 :1 a 0:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (1.31 g, rendimiento de 63%) como un aceite.
IR (película líquida) vmáx 2935, 2858, 1699, 1470, 1432, 1261, 1236, 1154, 1116, 699 cm"1; 1H RMN(CD3OD, 400MHz) :d 1.20-1.32 (1H, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.62-1.81 (5H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.92 (1H, br s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.04 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 7.26-7.33 (5H, m); EM(FAB) m/z: 307 [M + H]+. ( 57b) 3-{f3-(dimetilamino)propoxflmetil}piperidina-1 -carboxilato de bencilo 3-[(3-Amino propoxi)metil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (890 mg, 2.90 mmoles) que se produjo en el ejemplo 157 (157a) se mezcló con ácido fórmico (5 mi) y formaidehído (5 mi) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante dos horas. Después de que el líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (933 mg, 96%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 2939, 2858, 1700, 1469, 1432, 1366, 1261, 1236, 1154, 117 cm-1; H RMN(CD3OD, 400MHz) :d 1.19-1.30 (1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.62-1.81 (5H, m), 2.15-2.27 (6H, br), 2.31-2.45 (2H, m), 2.60-2.84 (2H, br), 2.91 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.93 (1H, br s), 4.03-4.09 (1 H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m); EM(FAB) m/z: 335 [ + Hf. (157c) N,N-dimetil-N-r3-(piperidin-3-ilmetoxi)propilolarnina La reacción de hidrogenólisis se llevó a cabo usando 3-{[3- (dimetilamino)propoxi]metil}piperidina-1-carbox¡lato de bencilo (926 mg, 2.79 mmoles) que se produjo en el ejemplo 157 (157b) en presencia de un catalizador de paladio-carbón en etanol y se obtuvo el compuesto del título (535 mg, rendimiento de 96%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3400, 2936, 2858, 2796, 1655, 1544, 1468, 1273, 164, 1115 cm"1; H R N(CD3OD, 400MHz) :d 1.10-1.21 (1 H, m), 1.6-1.58 (1 H, m), 1.66-1.83 (5H, m), 2.24 (6H, s), 2.33 (1 H, dd, J=10.6, 12.1 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 2.53 (1 H, dt, J=3.1 , 12.1 Hz), 2.98 (1 H, d, J=13.3 Hz), 3.09 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.39-3.47 (2H, m); EM(EI) m/z: 200 [M+]. (157d) 4-(3-(f3-(Dimetilamino)propoxnmet¡l)piperidin-1-il)-2-tioxo- ,2-dih¡drop¡ridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151d) usando N,N-dimetií-N-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)propilo]amina (520 mg, 2.60 mmoles) que se produjo en el ejemplo 157 (157c) y se obtuvo un aceite (78.7 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.34-1.42 (1 H, m), 1.70-1.90 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, .s), 2.38 (2H, t, J=7.4), 3.08 (1 H, dd, J=9.8, 13.1 Hz), 3.23-3.48 (5H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 6.30 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.34 ( H, d, J=7.4 Hz), 7.86 (1 H, br). (157e) 3-Amino-4-(3-{["3-(dimetílamino)propoxnmetil|piperid¡n-1-il)t¡eno|"2,3-blp¡rid¡n-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151e) usando 4-(3-{[3-(dimetilamino)propoxi]metil}piperidin-1-il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 157 ( 57d) y se obtuvo el compuesto del título (44.1 mg, rendimiento de 4.3% a partir de N,N-dimetil-N-[3-(piperidin-3-ilmetoxi)propilo]amina) como un sólido amarillo. Pf 174°C; IR (KBr) vmáx 3450, 3311 , 3167, 2936, 2858, 1649, 1579, 1504, 1368, 1345 crrf1; 1H RMN(CDCI3, 500MHz) :d 1.08-1.20 (1 H, m), 1.70-1.86 (3H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.10 (1 H, br s), 2.21 (6H, s), 2.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.46 (1 H, t, J=10.7 Hz), 2.59 (1 H, t, J=11.2 Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.41-3.50 (4H, m), 5.30 (2H, br s), 6.90 ( H, d, J=5.4 Hz), 7.01 (2H, br s), 8.46 (1 H, d, J=5.4 Hz); EM(FAB) m/z: 392 [M + H]+.
EJEMPLO 158 3-Amino-4-{3-f(cianometoxi)metinpip^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-149) (158a) 3- (Cianometoxi)metinpiper¡dina-1-carboxilato de bencilo 3-(Hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 323, 1990, 9-12) (1.01 g, 4.05 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi), y la solución resultante se mezcló con hidruro de sodio (55% oleoso, 216 mg, 4.95 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución en tetrahidrofurano (7 mi) de bromoacetonitrilo (0.38 mi, 5.67 mmoles) se añadió gota a gota al líquido de reacción durante más de dos horas. El líquido de reacción se mezcló con agua después de agitación a temperatura ambiente durante dos horas, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =5:1 a 4:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (655 mg, rendimiento de 56%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3469, 2939, 2862, 1698, 1471, 1434, 1263, 1236, 1155, 11 0 cm"1; H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.23-1.33 (1 H, m), 1.41-1.54 (1 H, m), 1.62-1.71 (1 H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.90-2.97 (1 H, m), 2.69-2.87 (1 H, br), 3.38-3.50 (2H, m), 3.94-4.10 (1 H, br), 3.93 (1 H, dt, J=4.0, 13.4 Hz), 4.18 (2H, br s), 5.07-5.18 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m); EM(EI) m/z: 289 [M + H]+. ( 158b) (Piperidin-3-ilmetoxi)acetonitrilo 3-[(Cianometoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (732 mg, 2.54 mmoles) que se produjo en el ejemplo 158 (158a) se disolvió en etanol (4 mi), y la solución resultante se mezcló con acetato de amonio (106 mg, 1.38 mmoles) y 10% de paladio-carbón (90 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 1.5 horas. El líquido de reacción se filtró con Celite, después de que la reacción se terminó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y después con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se obtuvo el compuesto del título (294 mg, rendimiento de 75%) como un aceite. IR (película líquida) vmáx 3323, 2929, 2856, 2810, 2742, 1470, 1443, 1357, 1271 , 1106 cm"1; H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.10-1.20 (1 H, m), 1.41-1.52 (1 H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.36 (1 H, dd, J=9.8, 1 .7 Hz), 2.55 ( H, dt, J=3.1 , 11.7 Hz), 2.99 (1 H, dt, J=3.5, 12.0 Hz), 3.08-3.12 (1 H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.22 (2H, s); EM(FAB) m/z: 155 [M + H]+. (158c) 4-(3- (Cianometoxi)met¡npiperidin-1 -il)-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151d) usando (piperid¡n-3-ilmetoxi)acetonitr¡lo (292 mg, 1.89 mmoles) que se produjo en el ejemplo 158 (158b) y se obtuvo un aceite (111 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. 1H R N(CDCI3, 500MHz) :d 1.32-1.42 (1 H, m), 1.70-1.93 (4H, m), 3.42-3.59 (4H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.29 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.5 Hz), 12.2 (1 H, br). ( 158d) 3-Amino-4-{3-|"(cianometoxi)metinpiper¡din-1 -il)tienof2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 151 (151e) usando 4-{3-[(cianometoxi)metil]piperidin-1-¡l}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 158 (158c) y se obtuvo el compuesto del título (11.4 mg, rendimiento de 1.7% a partir de (piperidin-3-ilmetoxi)acetonitrilo) como un sólido amarillo. Pf 2 7-218°C; IR (KBr) vmáx 3426, 3328, 3156, 2932, 1649, 1581 , 1504, 1371 , 1346, 1111 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400MHz) :d 1.13-1.25 (1 H, m), 1.75-1.87 (1 H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2. 1-2.22 (1 H, br), 2.47 (1 H, t, J=1 1.0 Hz), 2.61 (1 H, t, J=1 1 .0 Hz), 3.40-3.58 (4H, m), 4.24 (2H, s), 5.28 (2H, br s), 6.88 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 8.45 (1 H, d, J=5.5 Hz); EM(FAB) m/z: 346 [M + H]+; Análisis calculado para C16H19N5O2S-7/10H2O : C,53.68; H,5.74; N, 19.56; S.8.96. Encontrado C,53.67; H.5.56; N, 19.34, S.8.96.
EJEMPLO 159 3-Amino-4-{3-f(2-hidroxietoxi)metinpip^ carboxarnida (Compuesto de ejemplo No. 1-99) ( 159a) 3-r(2-Ter-butoxi-2-oxoetoxi)metinpiperidina-1 -carboxilato de bencilo Solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (18 mi) dividida varias veces se añadió a una suspensión en benceno (18 mi) de 3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de bencilo (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 323, 1990, 9-12) (11.97 g, 48.01 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (16.3 mi, 1 10 mmoles) y bisulfato de tetra-n-butilamonio (3.8 g, 1 1 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y se agitó adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente y la solución resultante se mezcló con acetato de etilo (30 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (3x60 mi) y después de secado sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo =5:1 a 4:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (16.88 g, rendimiento de 96%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 3033, 2935, 2858, 1747, 1701 , 1431 , 1368, 1260, 1232, 1 138, 979, 850, 734, 699 crn 1 ; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1 .28 (1 H, br s), 1 .47 (10H, s), 1 .67 (1 H, br s), 1.84 (2H, br s), 2.76 (1 H, br s), 2.88 (1 H, t, J = 10.3 Hz), 3.30-3.44 (2H, br m), 3.92 (2H, s), 3.98 ( H, br s), 4.10 ( H, br s), 5.13 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m); HRMS m/z: Encontrado [M + Hf 364.21 1 1 , calculado para C20H3oN05 [M + Hf 364.2124. (159b) Acido ({1 -r(benciloxi)carboninpiperidin-3-il)metoxi)acético Una solución en cloruro de metileno (30 mi) de 3-[(2-tert-butoxi-2-oxoetoxi)metil]piper¡dina-1 -carboxilato de bencilo (5.04 g, 13.9 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159a) se enfrió con hielo y se mezcló con ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y después de agitación adicional durante la noche a temperatura ambiente, se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =6:4 a 1 :5) y se obtuvo el compuesto del título (3.86 g, rendimiento de 91 %).
Líquido incoloro IR (película) vmáx 3065, 2937, 1698, 1441 , 1263, 39, 977, 699 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.24-1.40 (1 H, m), 1.41-1.56 (1 H, m), 1.57-1.72 (1 H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.78-3.30 (2H, m), 3.31-3.48 (2H, m), 3.57-4.15 (4H, m), 5.13 (2H, br s), 7.27-7.40 (5H, m); EM (FAB) m/z: 308 [M+H]+, 264, 246, 176. (159c) 3-[(2-Hidroxietoxi)metil1piperidina-1-carboxilato de bencilo Complejo de trifluoruro de boro-éter (3.5 mi, 27.7 mmoles) se añadió lentamente gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (20 mi) de borhidruro de sodio (0.785 g, 20.8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Una solución en tetrahidrofurano (22 mi) de ácido ({1-[(bencilox¡)carbonil]piperid¡n-3-il}metoxi)acético (5.317 g, 17.3 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159b) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y después de que se agitó a 0°C durante 3 horas, se mezcló con metanol (5 mi). Los materiales insolubles se filtraron con Celite y se lavaron con acetato de etilo (100 mi). El producto crudo que se obtuvo al concentrar el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =6:4 a 100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (4.546 g, rendimiento de 90%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 3446, 2933, 1698, 1435, 1261 , 1154, 1072, 699 cm 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.20-1.34 (1 H, m), 1.40-1.55 (1 H, m), 1.57-1.72 (1 H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.75-3.15 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.64-4.03 (4H, m), 5.12 (2H, br s), 7.25-7.37 (5H, m); EM (FAB) m/z: 294 [M+H]+, 250, 246, 226, 165. ( 59d) 2-(Piperidin-3-ilmetoxi)etanol Una solución en etanol (7 mi) de 3-[(2-hidroxietoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (1.767 g, 6.02 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159c) se mezcló con 10% de catalizador de paladio-carbón (150 mg) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante cuatro horas. Después de que la reacción se terminó, el producto crudo que se obtuvo al remover el catalizador por filtración con Celite y evaporación del solvente, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex, (NH), Fuji Silysia Chemical LTD.) (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (836 mg, rendimiento de 87%). Líquido incoloro 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1.05-1.19 (1 H, m), 1.39-1.51 (1 H, m), 1.61-1.70 (1 H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.11 (2H, br s), 2.37 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.325 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.46-3.58 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m). (159e) 4-(3-r(2-Hidroxietoxi)met¡l1piperidin-1 -ilV2-tioxo- ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 2-(Piperidin-3-ilmetoxi)etanol (749 mg, 4.70 mmoies) que se produjo en el ejemplo 159 (159d) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enot¡oam¡da (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (780 mg, 4.58 mmoies) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Adicionalmente, dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (0.73 mi, 5.50 mmoies) se añadió al líquido de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de met¡leno:metanol =98:2 a 85:15) y cromatografía en columna de capa delgada (cloruro de metileno:metanol =98:2) y se obtuvo el compuesto del título (283 mg). Rendimiento de 21%. Sustancia amorfa IR (película) vmáx 3193, 3148, 3043, 2932, 2859, 2207, 1621 , 1571 , 1448, 1361 , 1249, 1167, 1121 , 1059, 781 , 599 cm'1; 1H RMN(CDCI6, 400 Hz) d 1.27-1.41 (1 H, m), 1.62-1.76 (1 H, m), 1.86 (2H, br d, J = 9 Hz), 2.08 (1 H, br s), 2.70-2.98 (1H, br s), 3.065 (1 H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.24-3.38 (2H, m), 3.445 (1 H, dd, J = 4.7, 9.8 Hz), 3.48-3.60 (3H, m), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.03 (2H, br d, J = 13.7 Hz), 4.325 (2H, br d, J = 13.7 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.395 (1 H, d, J = 7.4 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 294.1254, calculado para C14H2oN302S [M + H]+ 294.1276. ( 159f) 3-Amino-4-(3-r(2-hidroxietoxi)metil1piperíd¡n-1 -il)tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{3-[(2-hidroxietoxi)metil]piperidin-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 159 (159e) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 55%. Sustancia amorfa IR (KBr) vmáx 3438, 3326, 3191 , 3148, 2931 , 2856, 1648, 1581 , 502, 1448, 1372, 1247, 1123, 1059, 960, 825, 737, 605 cm"1; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1.07-1.22 (1 H, m), 1.72-2.03 (4H, m), 2.15 (1 H, br s), 2.46 (1 H, br t, J = 10.2 Hz), 2.61 (1 H, br t, J = 10.2 Hz), 3.31-3.59 (6H, m), 3.72 (2H, br s), 5.30 (2H, br s), 6.875 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, br s), 7.835 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + Hf 351.1496, calculado para C16H23N4O3S [M + H]+ 351.1490.
EJEMPLO 160 f2-((1 3-Amino-2-(aminocarbonil)tienor2,3-b1p¡ridin-4-inp¡perid¡n-3- illmetoxOetiHcarbamato de ter-butilo (Compuesto de ejemplo No. 1-182) (160a) 3-({2-f(Metilsulfonilo)oxi1etoxi metil)piperidina-1-carboxilato de bencilo Una solución en cloruro de metileno (50 mi) de trietilamina (1.70 mi, 12.1 mmoles), cloruro de metansulfonilo (0.87 mi, 11.2 mmoles) y 3-[(2-hidroxi etoxi)met¡l]piper¡dina-1-carbox¡lato de bencilo (2.74 g, 9.34 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159c) se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Después de añadir una solución salina saturada (15 mi), se llevó a cabo la extracción del líquido de reacción. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo, que se obtuvo por evaporación del solvente después de filtración, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 2:1 ) y se obtuvo el compuesto del título (3.25 g, rendimiento de 94%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 2937, 1697, 1433, 1354, 1236, 1175, 1019, 922, 807 cm"1; 1H RMN(CDCI3) 500 MHz) d 1.16-1.28 (1 H, m), 1.41-1.55 (1 H, m), 1.62-1.73 (1 H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.62-2.82 (1 H, m), 2.83-3.13 (4H, m), 3.27-3.41 (2H, m), 3.64 (2H, br s), 3.93-4. 7 (2H, m), 4.31 (2H, br s), 5.07-5.18 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m); HR S m/z: Encontrado [M + H]+ 372.1448, calculado para C h eN-iOeS [M + Hf 372.1480. (160b) 3-|"(2-Azidoetoxi)metinpiperidina-1-carboxilato de bencilo Solución en N,N-dimetilformamida (10 mi) de azida de sodio (723 mg, 11.12 mmoles) y 3-({2-[(metilsulfonilo)oxi]etoxi}metil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (3.178 g, 8.56 mmoles) que se produjo en el ejemplo 160 (160a) se calentó y la mezcla se agitó a 80°C durante seis horas. La mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo (50 mi) y agua (20 mi) y se dividió. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (2x15 mi) y se secó sobre sulfato de sodio, y el producto crudo que se obtuvo por evaporación del solvente después de filtración, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =7:3) y se obtuvo el compuesto del título (2.721 g, rendimiento de 100%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 2934, 2103, 1699, 1432, 1235, 1153, 699 cm'1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.22-1.34 (1 H, m), 1.40-1.54 (1 H, m), 1.62-1.72 (1 H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.64-2.95 (2H, m), 3.26-3.41 (4H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.07-5.19 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m); EM (FAB) m/z: 319 [M+H]+, 275, 242, 211 , 183, 91 , 63. (160c) 3-((2-[(Ter-butoxicarbonil)amino1etoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de bencilo Una solución en tetrahidrofurano (8 mi) de 3-[(2-azidoetoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (2.635 g, 8.28 mmoles) que se produjo en el ejemplo 160 (160b) se mezcló con trifenilfosfina (2.280 g, 8.69 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El líquido de reacción se mezcló con agua (0.3 mi) y la mezcla se agitó durante 20 horas y después se mezcló con dicarbonato de di-ter-butilo (1.987 g, 9.10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 40 horas adicionales. El producto crudo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =8:2) y se obtuvo el compuesto del título (3.218 g, rendimiento de 99%). Aceite incoloro IR (película) vmáx 3355, 2933, 2861 , 1701 , 1520, 1433, 1260, 1237, 1155, 1121 , 985, 867, 764, 699 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.17-1.30 (1 H, m), 1.44 (10H, s), 1.58-1.70 (1 H, m), 1.72-1.83 (1 H, m), 2.75 (1 H, br s), 2.92 (1 H, t, J = 10.9 Hz), 3.28 (4H, d, J = 5.9 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.68-5.05 (1 H, m), 5.12 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 393.2429, calculado para C2iH29N10O2 [M + H]+ 393.2389. (160d) r2-(Piperidin-3-ilmetoxi)et¡ncarbamato de ter-butilo Una solución en etanol (14 mi) de 3-({2-[(ter-butoxicarbonil)amino]etoxi}metil)piperidina-1-carbox¡lato de bencilo (3.158 g, 8.04 mmoles) que se produjo en el ejemplo 160 ( 60c) se mezcló con 10% de catalizador de paladio-carbón (257 mg) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. El catalizador se removió por filtración de Celite y se lavó con etanol. El producto crudo que se obtuvo al concentrar el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex (NH), Fuji Silysia Chemical LTD.) (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (2.018 g, rendimiento de 97%). Un sólido blanco IR (película) vmáx 3303, 3205, 2978, 2939, 2857, 2804, 1690, 1560, 1367, 1275, 1170, 1 26, 979, 949, 869, 777, 608 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.03-1.16 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, br s), 1.70-1.81 (2H, br s), 2.32 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.54 (1 H, t, J = 10.9 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 3.20-3.32 (4H, m), 3.43 (2H, br s), 4.86 (1 H, br s); HR S m/z: Encontrado [M + H]+ 259.1998, calculado para C13H27 203 [M + H]+ 259.2021. ( 60e) (2-f G1 -(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-3- ¡nmetoxi}etil)carbamato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 146 (146c) usando [2-(piperidin-3-ilmetox¡)etil]carbamato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 160 (160d) y se obtuvo el compuesto del título.
Rendimiento de 44%. Sustancia amorfa amarillo pálida-blanca IR (KBr) vmáx 3344, 3190, 3130, 2974, 2933, 2861 , 2208, 1703,1620, 1515, 1450, 1365, 1302, 1249, 1170, 1167, 1120, 999, 964, 856, 781 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.30-1.40 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.74 (1 H, br s), 1.80-1.91 (2H, br d), 2.02 (1 H, br s), 3.00-3.10 (1 H, m), 3.22-3.33 (4H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 4.89 (1 H, br s), 6.28 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.0 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 393. 998, calculado para C19H29N403S [M + H]+ 393.1960. (160f) r2-((1-r3-Am¡no-2-fam¡nocarbonil)tienor2,3-blpirid¡n-4-illpiperidin-3-il)metoxi)etincarbamato de ter-butilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando (2-{[1-(3-ciano-2-tloxo-1 ,2-dih¡dropiridin-4-il)piper¡din-3-il]metoxi}etil)carbamato de ter-butilo que se produjo en el ejemplo 160 (160e) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Sustancia amorfa amarilla pálida IR (KBr) vmáx 3440, 3326, 3186, 2973, 2931 , 2859, 706, 1648, 1581 , 1502, 1451 , 1367, 1248, 1169, 1122, 1056, 995, 961 , 865, 736, 557 cm'1; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1.05-1.22 (1 H, m), 1.42 (9H, s), 1.71-1.95 (3H, m), 2.10 (1 H, br s), 2.46 (1 H, br t, J = 10.2 Hz), 2.59 (1 H, br t, J = 10.2 Hz), 3.21-3.55 (8H, m), 4.82 ( H, br s), 5.33 (2H, br s), 6.90 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.46 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + Hf 450.2160, calculado para C21H32N504S [M + H]+ 450.2175.
EJEMPLO 161 Diclorhidrato de 3-amino-4-{3-f(2-aminoetoxi)metillpiperidin-1- il}tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-133) [2-({1-[3-Amíno-2-(aminocarbon¡l)t¡eno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}metoxi)etil]carbamato de ter-butilo (259 mg, 0.58 mmoles) que se produjo en el ejemplo 160 se suspendió en 1 ,4-dioxano (4 mi) y se mezcló con ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo (3 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el sólido amarillo obtenido se secó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título. IR (KBr) vmáx 3309, 3169, 2967, 2932, 2859, 1649, 1513, 1482, 1385, 1257, 1 107, 1044, 963, 803, 729, 555, 476 crn 1; 1H RMN(CD3OD, 400 MHz) d 1.31-1 .46 (1 H, m), 1.75-1 .95 (3H, m), 2.20 (1 H, br s), 3.02-3.18 (3H, m), 3.20-3.31 (1 H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.92 ( H, br d, J = 12.5 Hz), 4.04 ( H, br d, J = 12.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 7.0 Hz); HRMS m/z: Encontrado 350.1657 [M - 2HCI + H]\ calculado para Ci6H24N502S [M - 2HCI + H]+ 350.1650.
EJEMPLO 162 3-Am¡no-4-(3-{[2-(dimetilamino)-2 >xoetoxiJm blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-155) (162a) 3-(2-r(dimetilamino)-2-oxoetoxiímetil)piperidina-1-carboxilato de bencilo Una solución en cloruro de metileno (25 mi) de ácido ({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-3-il}metoxi)acético (1.062 g, 3.45 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159b) se mezcló con trietilamina (0.53 mi, 3.8 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.36 mi, 3.8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante una hora. Además, trietilamina (0.6 mi, 4.32 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (352 mg, 3.8 mmoles) se añadieron al líquido de reacción y se agitó durante una hora y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución salina saturada (15 mi) se añadió a la mezcla de reacción, y la extracción se llevó a cabo y la capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo que se obtuvo al concentrar la capa orgánica después de filtración, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =1 :1 ) y se obtuvo el compuesto del título (961 mg, rendimiento de 83%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3567, 3495, 2934, 2858, 1698, 1664, 1498, 432, 1260, 1235, 1 52, 1113, 980, 764, 700 crn ; 1H RMN(CDCI3, 400 Hz) d 1.17-1.32 (1H, m), 1.46 (1 H, br s), 1.60-1.72 (1 H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.72 (1 H, br s), 2.81-3.09 (7H, m), 3.27-3.44 (2H, m), 3.86-4.13 (4H, m), 4.68-5.05 (2H, m), 5.04-5.16 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 335.1964, calculado para C17H28N204 [M + H]+ 335.1970. (162b) N,N-dimetil-2-(piperidin-3-ilmetoxi) acetamida Una solución en etanol (7 mi) de 3-{2-[(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}piperidina-1-carboxilato de bencilo (936 mg, 2.80 mmoles) que se produjo en el ejemplo 162 (162a) se mezcló con 10% de paladio-carbón (102.2 mg) y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. El paladio se removió por filtración de Celite y se lavó con etanol. El producto crudo que se obtuvo después de la concentración del filtrado, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex, (NH), Fuji Silysia Chemical LTD.) (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (506 mg, rendimiento de 90%). Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3460, 3309, 2930, 2854, 1651 , 1505, 1447, 1404, 1346, 1265, 1109, 1023, 886, 859, 806, 709, 574 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.07-1.17 (1 H, m), 1.38-1.51 (1 H, m), 1.61-1.80 (1 H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 2.36 (1 H, dd, J = 9.8, 11.7 Hz), 2.54 (1 H, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 2.94 (3H, s), 2.97 (1 H, br s), 3.01 (3H, s), 3.14 (1 H, br d, J = 12.1 Hz), 3.29-3.36 (2H, m), 4.10 (2H, s); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 201.1611 , calculado para C10H2iN2O2 [M + H 201.2890. (162c) 2-(f1-(3-Ciano-2-tioxo-1.2-dihidropiridin-4-inpiperidin-3-inmetoxi)-N,N-dimetilacetamida N,N-d¡metil-2-(piper¡din-3-¡lmetox¡)acetam¡da que se produjo en el ejemplo 162 (162b) (5.695 g, 28.44 mmoles) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (4.825 g, 28.34 mmoles) se suspendieron en etanol (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de que el solvente se evaporó, N,N-dimetilformamida (60 mi) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (4.16 mi, 31.27 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol =98:2 a 85:15) y se obtuvo el compuesto del título (2.455 g). Rendimiento de 26%. Sustancia amorfa blanca-verdusca clara IR (KBr) vmáx 3138, 3036, 2933, 2858, 2206, 1649,1618, 1511 , 1446, 1300, 1244, 1170, 1164, 1113, 1004, 964, 855, 782 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.29-1.43 (1 H, m), 1.59-1.81 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.07-3.11 (1 H, m), 3.21-3.31 (1 H, m), 3.36-3.53 (2H, m), 4.05-4.18 (4H, m), 6.32 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 7.4 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 335.1545, calculado para C16H23N402S [M + H]+ 335.1541. (162d) 3-Amino-4-(3-{r2-(dimetilamino)-2-oxoetoxnmetil}piperidin-1-il)tieno|"2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-{[1-(3-ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-4-il)piperidin-3-il]metoxi}-N,N-dimet¡lacetamida que se produjo en el ejemplo 162 (162c) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 79%. Un sólido café pálido IR (KBr) vmáx 3436, 3324, 3187, 2930, 2855, 1646, 1579, 1501 , 1466, 1371 , 1354, 1248, 1118, 1058, 961 , 825, 737, 475 cm"1; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1.07-1.24 (1 H, m), 1.68-1 .95 (3H, m), 2.15 (1 H, br s), 2.42-2.64 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.32-3.57 (4H, m), 4.12 (2H, s), 5.27 (2H, br s), 6.90 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, br s), 8.43 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 392.1754, calculado para Ci8H26N503S [M + H]+ 392.1756; Análisis calculado para Ci8H25N503S-H20: C.52.79; H,6.65; N.17.10. Encontrado: C.53.12; H.6.25; N.17.27.
EJEMPLO 163 3-Amino-4-(3-(f2-(dietilamino)-2-oxoetoxnmet¡l}píperidin-1-il)tienor2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-164) (163a) 3-(2-[(Dietilamino)-2-oxoetoxi1metil>piperidina-1-carboxilato de bencilo Una solución en cloruro de metileno (30 mi) de ácido ({1-[(benc¡lox¡)carbonil]piperid¡n-3-¡l}metox¡)acético (920 mg, 2.99 mmoles) que se produjo en el ejemplo 159 (159b) se mezcló con trietilamina (0.44 mi, 3.14 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.3 mi, 3.14 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. Después de que el líquido de reacción se agitó durante una hora, se añadió dietilamina (0.61 mi, 5.98 mmoles) al líquido de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución salina saturada (15 mi) se añadió al líquido de reacción, y la extracción se llevó a cabo y la capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo, que se obtuvo al concentrar la capa orgánica después de filtración, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =1 :1) y se obtuvo el compuesto del título (958 mg, rendimiento de 88%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 3553, 3496, 2935, 2858, 1698, 1664, 1468, 1433, 1261 , 1235, 1153, 1115, 983, 765, 699 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.04-1.32 (7H, m), 1.46 (1 H, br s), 1.58-1.74 (1 H, m), 1.82 (2H, br s), 2.71 (1 H, br s), 2.86 (1 H, br t, J = 10.9 Hz), 3.16-3.46 (6H, m), 3.96 (1H, br s), 4.06 (3H, br s), 5.02-5.18 (2H, m), 7.22-7.37 (5H, m); HR S m/z: Encontrado [ + Hf 363.2290, calculado para C2oH3iN2O4 [M + H]+ 363.2283. (163b) N,N-dietil-2-(piperidin-3-ilmetoxi)acetamida Una solución en etanol (7 mi) de 3-{2-[(dietilamino)-2-oxoetoxi]metil}piperidina-1-carboxilato de benciio (946 mg, 2.61 mmoles) que se produjo en el ejemplo 163 (163a) se mezcló con 10% de paladio-carbón (110 mg) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. El paladio se removió por filtración de Celite y se lavó con etanol. El producto crudo que se obtuvo después de la concentración del filtrado, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex, (NH), Fuji Silysia Chemical LTD.) (100% de acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título (549 mg, rendimiento de 92%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 3464, 3310, 2932, 2853, 1643, 1464, 1440, 1380, 1268, 1221 , 1123, 1109, 1035, 858, 796, 590 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.08-1.22 (7H, m), 1.38-1.51 (1 H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.36 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 2.54 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.28-3.43 (6H, m), 4.10 (2H, s); EM (El) m/z: Encontrado [M + H]+ 229.19, calculado para C12H25N202 [M + H]+ 229.34. (163c) 2-(n-(3-Ciano-2-tioxo-1 ,2-dihidropirídin-4-¡l)piper¡d¡n-3-il]metoxi}-N,N-dietilacetamida N,N-d¡etil-2-(p¡peridin-3-ilmetoxi) acetamida que se produjo en el ejemplo 163 (163b) (524 mg, 2.3 mmoles) y (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida (J. Org. Chem., (1962), 27, 2433-2439) (389 mg, 2.3 mmoles) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El líquido de reacción se mezcló con dimetilacetal de N,N-dimetilformam¡da (0.365 mi, 2.8 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo que se obtuvo por concentración de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metilenormetanol =98:2 a 85:15) y cromatografía de capa delgada - (cloruro de metileno:metanol =95:5) y se obtuvo una mezcla (84 mg) que principalmente contenía el compuesto del título. H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.54 (1 H, m), 1.64-2.03 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.23-3.58 (6H, m), 4.03-4.22 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.4 Hz). (163d) 3-Amino-4-(3-{[2-(dietilamino)-2-oxoetoxilmetil>piperidin-1 -il)tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida Una mezcla (84 mg) que contenía 2-{[1-(3-ciano-2-tíoxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-4-¡l)-piperidin-3-¡l]metox¡}-N,N-dietilacetamida que se produjo en el ejemplo 163 (163c) se mezcló con 2-cloroacetamida (22 mg, 0.23 mmoles), solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (1 mi) y N,N-dimetilformamida (1 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo (25 mi) y una solución salina saturada (10 mi) y se dividió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mi) y después la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de capa delgada (acetato de etilo.metanol =95:5) y se obtuvo el compuesto del título (55 mg). Rendimiento de 5% a partir de (2Z)-2-ciano-3-etoxibut-2-enotioamida. IR (KBr) vmáx 3425, 3327, 3178, 2967, 2933, 2857, 1644, 1579, 501 , 1458, 1371 , 1354, 1247, 1122, 1108, 1059, 962, 823, 770, 596, 477 cm"1; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 1.05-1.21 (7H, m), 1.70-1.96 (3H, m), 2.14 (1 H, br s), 2.43-2.64 (2H, m), 3.20-3.59 (8H, m), 4.10 (2H, s), 5.25 (2H, br s), 6.87 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.43 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 420.2075, calculado para C18H26N503S [M + H]+ 420.2069.
EJEMPLO 164 4-(3-{f2-(Acetilamino)etoxnmetil}piperidin-1-il)-3-aminotienor2 2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-173) Una solución en cloruro de metileno (2 mi) de diclorhidrato de 3-amino-4-{3-[(2-aminoetoxi)metil]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]pirid¡n-2-carboxam¡da (38 mg, 0.089 mmoles) que se produjo en el ejemplo 161 se mezcló con trietilamina (46 µ?, 0.331 mmoles) y cloruro de acetilo (8 µ?, 0.114 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. El líquido de reacción se mezcló con cloruro de metileno (10 mi) y una solución salina saturada (10 mi) y se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo que se obtuvo por concentración después de filtración se purificó por cromatografía de capa delgada (cloruro de metileno:metanol =96:4) y se obtuvo el compuesto del título (29.3 mg, rendimiento de 84%). Sustancia amorfa IR (KBr) vmáx 3437, 3319, 3194, 2930, 2855, 1648, 1555, 1501 , 1439, 1372, 1246, 1122, 1056, 996, 960, 824, 736, 475 cm"1; 1H RMN(CDCI6, 400 Hz) d 1.06-1.19 (1 H, m), 1.64-2.01 (6H, m), 2.13 (1 H, br s), 2.40 (1 H, br t, J = 10.7 Hz), 2.64 (1 H, br t, J = 10.7 Hz), 3.24-3.61 (8H, m), 5.43 (2H, br s), 5.90 (1 H, br s), 6.90 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (1 H, d, J = 5.4 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + H]+ 392.1769, calculado para C18H26N503S [M + H]+ 392.1756.
EJEMPLO 165 3-Amino-4-f3-{f2-(hexanoilamino)etoxilmetil}piperidin-1-ií)tienof213- b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-181) Una solución en cloruro de metileno (30 mi) de ácido hexanoico (1.03 mi, 8.27 mmoles), N-hidroxisuccinimida (1.0 g, 8.69 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida (1.66 g, 8.68 mmoles) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución salina saturada (30 mi) se añadió a la mezcla de reacción y la extracción se llevó a cabo. Después, el extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y se obtuvo un producto crudo de éster activo. Una solución en cloruro de metileno (2 mi) de éster activo crudo (16.6 mg, 0.078 mmoles) y diclorhidrato de 3-amino-4-{3-[(2-aminoetoxi)metil]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxam¡da (32.9 mg, 0.078 mmoles) que se produjo en el ejemplo 161 se mezcló con trietilamina (38 µ?, 0.273 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se mezcló con cloruro de metileno (15 mi) y una solución salina saturada (5 mi) y se dividió. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo que se obtuvo por concentración después de filtración se purificó por cromatografía de capa delgada (acetato de etilo:metanol =95:5) y se obtuvo el compuesto del título (23.3 mg, rendimiento de 67%). Sustancia amorfa IR (KBr) vmáx 3440, 3321 , 3191 , 2929, 2858, 1645, 1579, 502, 1457, 1373, 1346, 1247, 1122, 1057, 960, 824, 736, 557 cm"1; 1H RMN(CDCI6, 400 MHz) d 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06-1.18 (1 H, m), 1.20-1.33 (4H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.72-1.96 (3H, m), 2.06-2.18 (3H, m), 2.41 (1 H, br t, J = 10.7 Hz), 2.62 (1 H, br t, J = 10.7 Hz), 3.25-3.56 (8H, m), 5.43 (2H, br s), 5.84 (1 H, br s), 6.87 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.44 (1 H, d, J = 5.1 Hz); HRMS m/z: Encontrado [M + Hf 448.2383, calculado para C22H3 N503S [M + H]+ 448.2382.
EJEMPL0 166 3-Amino-4-{3-r3-(2-hidroxietoxi)propilo1piperidm^ carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-101) (166a) 3-(3-Hidroxipropilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo 3-Piperidina-3-ilpropan-1-ol (9.86 g, 68.8 mmoles) que se sintetizó con referencia a J. Org. Chem., 1964, 29, 1736-1738 y trietilamina (11.5 mi, 82.6 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (69 mi), y una solución en cloruro de metileno (35 mi) de cloroformiato de bencilo (10.8 mi, 75.7 mmoles) se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de que la adición gota a gota se completó, el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y se mezcló con agua (70 mi) y se dividió. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 mLx2), y después de que el extracto combinado se secó sobre sulato de magnesio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. La sustancia residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3:1 a 1/1 ) y se obtuvieron 10.13 g del compuesto del título (rendimiento de 53%). Aceite ligeramente amarillo IR (película) vmáx 3445, 2935, 2857, 1699, 1435, 1261 , 1238 crn"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.01-1.72 (8H, m), 1.75-1.90 (1 H, m), 2.41-2.66 (1 H, m), 2.76-2.91 (1 H, m), 3.54-3.69 (2H, m), 3.87-4.12 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.26-7.42 (5H, m); EM (FAB) m/z: 278 [M+H]+, 258, 242, 234. (166b) 3-[3-(2-Ter-butoxi-2-oxoetoxi)propilo]piperidina-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 159 (159a) usando 3-(3-hidroxipropilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 166 (166a) en lugar de 3-(3-hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de bencilo y se obtuvo el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 2936, 749, 1701 , 1431 , 1237, 1136 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.08-1.86 (9H, m), 1.47 (9H, s), 2.80 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3.46-3.49 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.98-4.11 (3H, m), 5.10 (2H, brs), 7.26-7.33 (5H, m); EM (FAB) m/z: 392 [M+H]+, 390, 336, 258, 256, 91. (166c) Acido (3-{1-[(benciloxi)carboninpiperidin-3-il>propoxi) acético Una suspensión en metanol/agua (2:1 ) (15 mi) de 3-[3-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)propilo]piperidina-1-carboxilato de bencilo (1.80 g, 4.60 mmoles) que se produjo en el ejemplo 166 (166b) se mezcló con hidróxido de litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El líquido de reacción se concentró y el residuo se mezcló con agua (100 mi) y cloruro de metileno (50 mi) y se dividió. La capa acuosa obtenida se mezcló con ácido clorhídrico 1 N (30 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (100 mi) tres veces. La capa orgánica se combinó y el solvente se evaporó bajo presión reducida después de secado sobre sulfato de sodio y se obtuvo un producto crudo (1.54 g) del compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3065, 2937, 1760, 1698, 1440, 1263, 1137, 699 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.03-1.17 (1 H, m), 1.18-1.54 (4H, m), 1.56-1.74 (3H, m), 1.76-1.89 (1 H, m), 2.47-2.65 (1 H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.44-3.61 (2H, m), 3.90-4.11 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m); EM (FAB) m/z: 336 [M+H+], 273, 242, 226, 180. (166d) 3-|"3-(2-Hidroxietoxi)propilo1piperidina-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 159 (159c) usando ácido (3-{1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-3-il}propoxi)acético que se produjo en el ejemplo 166 (166c) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 3457, 2935, 1698, 1434, 1362, 1237, 11 9, 764, 699 crn 1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.02-1.16 (1H, m), 1.18-1.36 (2H, m), 1.37-1.53 (2H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.40-2.65 (1 H, m), 2.74-2.88 (1 H, m), 3.34-3.56 (4H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.89-4.18 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.43 (5H, m); EM (FAB) m/z: 322 [M+H+], 278, 242, 226, 186. (166e) 2-(3-Piperidin-3-ilpropoxi)etanol La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 159 (159d) usando 3-[3-(2-hidroxietoxi)propilo]piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 166 (166d) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo IR (película) vmáx 3296, 2930, 1450, 1112, 893 crn-1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 0.96-1.08 (1 H, m), 1.16-1.29 (2H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 1.73-1.87 (1 H, m), 2.23 ( H, t, J = 10.3 Hz), 2.53 (1 H, clt, J = 2.9, 12.2 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.43-3.50 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz); EM (FAB) m/z: 188 [M+H]+, 126, 96, 44. ( 166f) 4-(3-í3-(2-Hidroxietoxi)propilo1piperidin-1 -il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboriitrilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando 2-(3-piperidin-3-ilpropoxi)etanol que se produjo en el ejemplo 166 (166e) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo café Pf 112-116°C; IR (KBr) vmáx 3526, 3117, 2940, 2210, 1625, 1547, 1461 , 1313, 1249, 1128, 953, 800 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.17-1.46 (3H, m), 1.56-1.77 (4H, m), 1.83-1.90 (1 H, m), 1.94-2.02 (1 H, m), 2.15 (1 H, brs), 2.85 (1H, dd, J = 10.5, 13.2 Hz), 3.16 (1 H, dt, J = 2.9, 13.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.07-4.18 (2H, m), 6.27 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 12.15 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 322 [M+H]\ 273, 242, 226, 180. (166g) 3-Amino-4-{3-|"3-(2-h¡droxietoxi)prop¡lo1piperidin-1-il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{3-[3-(2-hidroxietoxi)propilo]piperidin-1-il}-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 166 (166f) y se obtuvo el compuesto del título. Una espuma amarilla pálida IR (KBr) vmáx 3326, 2933, 1649, 1580, 1502, 1448, 1373, 1248, 1114, 1057, 960 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.96-1.14 (1 H, m), 1.27-1.41 (2H, m), 1.57-1.83 (4H, m), 1.84-2.03 (3H, m), 2.24-2.36 (1 H, m), 2.58-Z71 (1 H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.51-3.55 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 5.27 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (2H, brs), 8.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz); EM (FAB) m/z: 379 [ +H+], 362, 258, 242, 226, 165; Análisis calculado para Ci8H26N4O3S 0.50H2O: C, 55.79; H, 7.02; N, 14.46; S, 8.27. Encontrado: C, 55.56; H, 6.87; N, 14.31 , S, 8.24.
EJEMPLO 167 3-Arnino-4-(3-{3-r2-(dirnetilamino)-2-oxoetoxi propilo}piperidin-1- il)tienor2,3-blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-157) ( 167a) 3-{3-f2-(Dimetilam¡no)-2-oxoetoxi1propilo}piperidina-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 116 (116a) usando ácido (3-{1-[(bencilox¡)carbonil]p¡perid¡n-3-iljpropoxi) acético que se produjo en el ejemplo 166 (166c) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 2935, 1699, 1433, 1261 , 1112 crn ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.06-1.86 (9H, m), 2.81 (1 H, dt, J = 3.0, 11.7 Hz), 2.95-3.00 (1 H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.99-4.15 (2H, m), 4.12 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 7.35-7.36 (5H, m); E (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 319, 273, 255, 227, 165, 91 , 63. (167b) N,N-dimetil-2-(3-piperidin-3-ilpiOPOxi)acetamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 162 (162b) usando 3-{3-[2-(dimetilam¡no)-2-oxoetoxi]propilo}piperidina-1 -carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 167 (167a) y se obtuvo el compuesto del título. Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3432, 2932, 1650, 1415, 1271 , 1114 crn 1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 0.99-1.84 (9H, m), 2.25 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 2.54 (1 H, dt, J = 2.9, 1.7 Hz), 2.96-3.07 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, s); EM (FAB) m/z: 229 [M+H]+, 165, 63. (167c) 2-(3-n-(3-Ciano-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-4-inpiperidin-3-¡npropox¡)-N,N-dimet¡lacetamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 121 (121c) usando N,N-dimetil-2-(3-piperidin-3-ilpropoxi)acetamida que se produjo en el ejemplo 167 (167b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 186-187°C; IR (KBr) vmáx 2935, 2205, 1619, 1514, 1302, 1244, 1114, 781 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.19-1.99 (9H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 10.7, 13.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.17 (1 H, dt, J = 2.9, 13.2 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 4.14 (2H, s), 6.28 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 11.45 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 347, 273, 246, 219, 165; Análisis calculado para C1eH26N4O2S-O.04H.2O: C, 59.52; H, 7.24; N, 15.43; S, 8.83. Encontrado: C, 59.28; H, 7.09; N, 15.42; S, 8.76. (167d) 3-Amino-4-(3-(3-f2-(dimetilamíno)-2-oxoetoxi)propilo}-piperidin-1-il)tieno[2,3-blpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 2-{3-[1-(3-ciano-2-tioxo-1,2-dih¡drop¡ridin-4-il)piperidin-3-il]propoxi}-N,N-d¡metilacetamida que se produjo en el ejemplo 167 (167c) y se obtuvo el compuesto del título. Espuma blanca IR (KBr) vmáx 3437, 3324, 2933, 1646, 1579, 1500, 1371, 1112, 960 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 0.99-1.07 (1H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 1.95-2.00 (1H, m), 2.27-2.83 (1H, m), 2.62 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.95 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.39 (2H, brd, J = 9.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, s), 5.27 (2H, brs), 6.88 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz); HR S m/z calculado para C20H30O3N5S 420.2069, encontrado 420.2058; EM (ESI) m/z: 420 [M+H]+, 403; Análisis calculado para C20H29N5O3S .86H2O: C, 55.22; H, 7.12; N, 16.10; S, 7.37. Encontrado: C, 55.21; H, 6.93; N, 16.11; S, 7.10.
EJEMPLO 168 Clorhidrato de 3-amino-4-(3-{3-f2-(dimetilamino)etoxi1propilo}piperidin-1 - H)tienof2,3-b]pirid¡n-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-143) (168a) N,N-dimetil-2-(3-p¡peridin-3-ilpropoxi)etanamina Una solución en tetrahidrofurano (20 mi) de N,N-dimetil-2-(3-piperidin-3-ilpropoxi)acetamida (974 mg, 4.3 mmoles) que se produjo en el ejemplo 167 (167b) se añadió gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (5 mi) de hidruro de alumino-litio (490 mg, 12.9 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El líquido de reacción se mezcló con tetrahidrofurano (25 mi) e hidróxido de sodio 1 N (2.5 mi) a 0°C y se secó sobre sulfato de sodio después de agitación durante 30 minutos. Los materiales insolubles se filtraron con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se obtuvo un compuesto del título crudo (900 mg, rendimiento de 98%). Líquido incoloro IR (película) vmáx 2934, 2854, 1466, 1271 , 1 1 18, 666 crrf ; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.97-1.85 (9H, m), 2.26 (6H, s), 2.19-2.26 (1 H, m), 2.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.47-2.54 (1 H, m), 3.00 (2H, t, J = 13.7 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz); EM (El) m/z: 213 [M-H]+, 205, 182, 170, 144, 142, 126, 124, 96, 4, 71 , 58, 41 , 40. (168b) Clorhidrato de 3-amino-4-(3-{3-|"2-(dimetilamino)etoxi]-piOpilo}piperidin-1-il)tieno[2,3-b|piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 133 (133b) usando N,N-dimetil-2-(3-piperidin-3-ilpropoxi)etanamina que se produjo en el ejemplo 168 (168a) para obtener 3-amino-4-(3-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]propilo}piperidin-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida y se obtuvo el compuesto del título al mezclarlo con solución de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo y concentrando la mezcla. Espuma amarilla IR (KBr) vmáx 3319, 3166, 2942, 1650, 1609, 1480, 1387, 1259, 1 15, 753 cm'1; 1H RMN(CD3OD, 500 MHz) d 1.31-1.97 (9H, m), 2.91 (6H, s), 2.86-2.94 (1 H, s), 3.31-3.36 (3H, m), 3.53-3.55 (2H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 3.93-3.96 (2H, m), 7.25 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 6.8 Hz); HRMS m/z calculado para C20H32O2N5S 406.2277, encontrado 06.2280; EM (ESI) m/z: 406 [M+Hf, 363; Análisis calculado para C2oH3iN502S-2.6HCI-2H20: C, 44.58; H, .05; N, 13.00; Cl, 17.55. Encontrado: C, 44.22; H, 7.94; N, 12.52; Cl, 7.68.
EJEMPLO 169 3-Amino-4-(3-{3-f3-(dimetilamino)propoxilpropilo}piperidin-1-iQtienof2,3- blpiridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-146) (169a) 3-f3-(2-Cianoetoxi)propilo1piperidina-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 156 (156a) usando 3-(3-hidroxipropilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 166 (166a) y se sintetizó el compuesto del título. Rendimiento de 73%. Aceite incoloro IR (película) vmáx 2937, 2860, 2251 , 1699, 1432, 1261 , 1237 crn'1; H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.03-1.14 (1 H, m), 1.18-1.34 (2H, m), 1.37-1.51 (2H, m), 1.56-1.70 (3H, m), 1.80-1.88 (1 H, m), 2.42-2.62 (3H, m), 2.78-2.87 (1 H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.91-4.15 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.29-7.38 (5H, m); E (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 223, 95. (169b) 3-f3-(3-Aminopropilo)propilo]piperidina-1-carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 157 (157a) usando 3-[3-(2-cianoetoxi)propilo]piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 169 (169a) y se obtuvo el compuesto del título (cuantitativo). Aceite café pálido IR (película) vmáx 3376, 2936, 2858, 1699, 1432 cm"1; H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.96-1.72 (8H, m), 1.77-1 .98 (3H, m), 2.38-2.56 (1 H, m), 2.72-2.88 (1 H, m), 2.94-3.12 (1 H, m), 3.28-3.60 (5H, m), 3.86-4.12 (2H, m), 5.10 (2H, br.s), 7.20-7.38 (5H, m); EM (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 316, 273. (169c) 3-(3-[3-(dimetilamino)propoxnpropilo}piperidina-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 157 (157b) usando 3-[3-(3-aminopropi!o)propilo]piperidina-1 -carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 169 (169b) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Aceite incoloro IR (película) vmáx 3287, 2935, 2854, 2764, 1620, 1558, 1464 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.99-1 .90 (1 1 H, m), 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.38-2.61 (1 H, m), 2.74-2.86 (1 H, m), 3.31-3.48 (4H, m), 3.92-4.17 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.25-7.41 (5H, m); EM (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 349, 273, 227. (169d) N,N-d¡metil-3-(3-piperidin-3-ilpropoxi)propan-1 -amina La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 128 (128d) usando 3-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]propilo}piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 169 (169c) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 94%. Aceite incoloro IR (película) vmáx 3287, 2935, 2854, 2764, 1620, 1558, 1464 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.95-1.07 (1 H, m), 1.12-1.28 (2H, m), 1.33-1.50 (2H, m), 1.51-1.67 (2H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 2.15-2.26 (1 H, m), 2.23 (6H, s), 2.29-2.37 (2H, m), 2.52 (1 H, dt, J = 11.7, 2.7 Hz), 2.95-3.08 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz); EM (El) m/z: 228 M+', 219, 184. (169e) 3-Amino-4-(3-{3-f3-(dimetilamino)propox¡1propilo}piperidin-1 -il)tienor2,3-b1piridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 133 (133b) usando N,N-dimetil-3-(3-piperidin-3-ilpropoxi)propan-1-amina que se produjo en el ejemplo 169 (169d) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento de 15%. Sustancia amorfa café IR (película) vmáx 3439, 3321 , 3172, 2936, 2855, 2816, 1652, 1580, 1500 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 0.97-1.11 (1 H, m), 1.27-1.38 (2H, m), 1.54-1.68 (1 H, m), 1.69-1.83 (4H, m), 1.84-1.92 (1 H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.26-2.37 (3H, m), 2.57-2.67 (1 H, m), 3.35-3.47 (6H, m), 5.33 (2H, br.s), 6.87 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.02 (2H, br.s), 8.46 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 420 [M+Hf, 377, 335, 273; Análisis calculado para C21H33N5O2SO.5H2O: C, 58.85; H, 8.00; N, 16.34, S, 7.48. Encontrado: C, 59.17; H, 7.64; N, 16.12, S, 7.12.
EJEMPLO 170 3-Am¡no-4-f2-(metoximetil)morfoHn-4-il]tieno[2,3-b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-190) (170a) 4-f2-(Metoximetil)morfolin-4-¡n-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo Una reacción similar a la del ejemplo 121 (121c) se llevó a cabo usando 2-(metoximetil)morfolina que se puede obtener usando clorhidrato de 2-(metoximetil)morfolina (J. Med. Chem., 37, 2791 , (1994)) con tratamiento con base y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 200-202°C; IR (KBr) vmáx 3122, 2895, 2208, 1621 , 1545, 1514, 1445, 1303, 1251 , 1099, 101 , 783, 424 cm~1; 1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) d 3.08 (1 H, dd, J = 2.7, 13.7 Hz), 3.23-3.28 (1 H, m), 3.27 (3H, s), 3.37 (1 H, dd, J = 4.3, 10.2 Hz), 3.42 (1 H, dd, J = 5.1 , 10.2 Hz), 3.56 (1 H, dt, J = 2.0, 11.4 Hz), 3.64-3.68 (1 H, m), 3.90-4.01 (3H, m), 6.49 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 12.73 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 266 [M+H]+, 265, 232, 220, 214, 180, 65, 63, 51 , 39, 31 , 23. (170b) 3-Amino-4-r2-(metoximetil)morfolin-4-il1tienor2,3-blpiridin- 2- carboxamida La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-2-tioxo-1 ,2-dihidrop¡rid¡n- 3- carbonitrilo que se produjo en el ejemplo 170 (170a) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo blanco Pf 109-112°C; IR (KBr) vmáx 3420, 3319, 3171 , 2885, 1651 , 1580, 1500, 1371 , 1245, 1099, 1003, 825, 743 cm"1; 1H RMN((DMSO-d6, 400 MHz) d 2.56-2.65 (1 H, m), 2.80-2.88 (1 H, m), 3.20 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.29-3.31 (1 H, m), 3.35 (1 H, dd, J = 5.5, 10.2 Hz), 3.41 (1 H, dd, J = 5.5, 10.6 Hz), 3.83-4.00 (3H, m), 6.92 (2H, brs), 7.02 ( H, d, J = 5.5 Hz), 7.12 (2H, brs), 8.43 (1 H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calculado para C14H1903N4S 323.1178, encontrado 323.1178; EM (ESI) m/z: 323 [M+H]+, 306; Análisis calculado para C14H18N4O3S-0.44H2O: C, 50.91 ; H, 5.76; N, 16.96; S, 9.71.
Encontrado: C, 51.03; H, 5.53; N, 17.35; S, 9.32.
EJEMPLO 171 3-Amino-4-{3-f(2-morfoHn-4-il-2-oxoetoxi)metil1piperidin-1-il}tienor2,3- b1piridin-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo No. 1-229) ( 71a) 3-r(2-Morfolin-4-il-2-oxoetoxi)met¡npiperidina-1 -carboxilato de bencilo La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 163 (163a) usando morfolina en lugar de dietilamina y se obtuvo el compuesto del título. Líquido incoloro IR (película) vmáx 3507, 1698, 1434, 1360, 1236, 1115 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.18-1.30 (1 H, m), 1.41-1.57 (1 H, m), 1.62-1.72 (1 H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.66-2.79 (1 H, m), 2.84-2.96 (1 H, m), 3.30-3.74 (10H, m), 3.91-4.16 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m); EM (FAB) m/z: 377 [M+H+], 333, 269, 241 , 230, 186. (171 ) 4-r(Piperidin-3-ilmetoxi)acetil1morfolina La reacción se llevó a cabo siguiendo un método descrito en el ejemplo 163 (163b) usando 3-[(2-morfolin-4-il-2-oxo etoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo que se produjo en el ejemplo 171 (171a) y se obtuvo el compuesto del título.
Líquido amarillo pálido IR (película) vmáx 3320, 2924, 1650, 1441 , 1274, 1115 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1.05-1.23 (1 H, m), 1.39-1.55 (1 H, m), 1.60-1.86 (3H, m), 2.37 (1 H, dd, J = 10.1 , 11.7 Hz), 2.55 (1H, dt, J = 2.7, 1 1.7 Hz), 3.00 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (1 H, brd, J = 12.1 Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.11 (2H, s); EM (FAB) m/z: 243 [M+H]+, 165, 96. (171c) 4-(3-[(2-Morfolin-4-il-2-oxoetoxnmetinpiperidin-1-il>-2-tioxo-1 ,2-dih¡dropiridin-3-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 163 (163c) usando 4-[(piperidin-3-ilmetoxi)acetil]morfolina que se produjo en el ejemplo 171 (171b) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo Pf 172-177°C; IR (KBr) vmáx 3195, 2926, 2205, 1619, 1516, 1446, 1301, 1241 , 15, 781 cm-1; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) d 1.33-1.44 (1 H, m), 1.65-1.77 (1 H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.03-2.14 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 3.27 (1 H, brt, J = 11.2 Hz), 3.41 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 3.45-3.53 (3H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 4.09 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.14-4.22 (3H, m), 6.32 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 7.3 Hz), .74 (1 H, brs); EM (FAB) m/z: 377 [M+H]+, 345, 262, 232, 230; Análisis calculado para C18H24N403S: C, 57.43; H, 6.43; N, 14.88; S, 8.52. Encontrado: C, 57.18; H, 6.47; N, 14.84, S, 8.44. (171 d) 3-Amino-4-(3-[(2-morfolin-4-il-2"Oxoetoxi)metinpiperidin-1 -il}tienof2,3-bjpiridin-2-carboxamida La reacción se llevó a cabo con un método similar al descrito en el ejemplo 5 (5c) usando 4-{3-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)metil]piperidin-1-il}-2-t¡oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carbon¡trilo que se produjo en el ejemplo 171 (171c) y se obtuvo el compuesto del título. Polvo amarillo pálido Pf 163-165°C; IR (KBr) vmáx 3451 , 3156, 2931 , 1649, 1579, 1501 , 1366, 1116 cm"1; 1H RMN(CDCI3, 500 Hz) d 1.09-1.23 (1 H, m), 1.73-1.97 (3H, m), 2.10-2.20 (1 H, m), 2.40-2.52 (1 H, m), 2.57-2.68 (1 H, m), 3.33-3.74 (12H, m), 4.14 (2H, d, J = 3.9 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.89 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (1 H, d, J = 5.4 Hz); EM (FAB) m/z: 434 [M+H+], 417, 391 , 320, 272, 244, 202, 165; Análisis calculado para C2oH27N504S: C, 55.41 ; H, 6.28; N, 6.15; S, 7.40. Encontrado: C, 55.07; H, 6.30; N, 16.10, S, 7.37.
EJEMPLOS DE PREPARACION EJEMPLO DE PREPARACION 1 (polvo) La composición farmacéutica en polvo se puede obtener mezclando 5 g de un compuesto del ejemplo 94, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz en un mezclador.
EJEMPLO DE PREPARACION 2 (gránulo) Después de mezclar 5 g de un compuesto del ejemplo 74, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, 300 g de solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa se añade y se mezcla. Se pueden obtener gránulos extruyendo esto con una máquina de granulación por extrusión seguido por secado.
EJEMPLO DE PREPARACION 3 (tableta) Se pueden obtener tabletas mezclando 5 g de un compuesto del ejemplo 66, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en un mezclador y troquelando con una máquina tableteadora.
EJEMPLOS DE PRUEBA EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de diferenciación de osteoblastos Se usaron células ST2 (disponibles de Institute of Physical y Chemical Research) que son células estromáticas derivadas de médula ósea de ratón. En esta prueba, se usó medio de a-MEM (disponible de GIBCO BRL Cat. No. 10370-021) con el cual 10% (v/v) de suero de bovino fetal inactivado (disponible de Hyclone Company, FBS) y 1 % (v/v) de Penicilina-estreptomicina, líquida (disponible de GIBCO BRL Cat. No. 15140-122) se mezclan (de aquí en adelante abreviado como 10% de -FBS-a- ??). Cada cultivo en esta prueba se condujo en una incubadora con CO2 (37°C, 95% de humedad, 5% CO2). Las células antes mencionadas se cosecharon con 2 mi de solución de tripsina al 0.25% (disponible de GIBCO BRL Cat. No. 15050-065) y después de que se dispersaron añadiendo 10 mi de -FBS-a??? al 10%, las células se recogieron por separación centrífuga (25°C, 800 rpm, 5 minutos). Una suspensión de células que contenía 40,000 células/ml se preparó a partir de las células recogidas usando 10% -FBS-a-???. La suspensión de células se suministró a los pozos de una microplaca de 96 pozos (Falcon company) en una cantidad de 100 µ? por pozo para lograr 4,000 células/pozo y se cultivaron durante 24 horas. Los compuestos se suministraron a los pozos en concentraciones finales de 0.01 , 0.03, 0.1 , 0.3 µ?/?t?? excepto el siguiente grupo de control. DMSO se suministró a los pozos del grupo de control en una concentración final de 0.1% (v/v). La actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) se midió para cada grupo después de cultivar durante cuatro días. La medición de actividad de ALP se realizó como sigue. Es decir, después de que todo el medio se removió de cada pozo de la placa de cultivo, cada pozo se lavó dos veces suministrando y removiendo 100 µ? de regulador de pH de fosfato de Dulbecco (disponible de GIBCO BRL Cat. No. 90-144). La solución de lisado de células que contenía 10 mM de gCI2 y 2%(v/v) de TritonX-100 (Sigma company) se preparó y 50 µ?/???? de la solución de lisado de células se suministró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. Una solución de sustrato de ALP que contenía 50 mM de dietanolamina (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat.No.099-03112) y 20 mM de fosfito de p-nitrofenilo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 147-02343) se preparó y 50 µ?/???? de la solución de sustrato de ALP se suministró y después de dejar reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la absorbancia se midió usando un lector de microplaca (Bio-rad company). La tasa de incremento de actividad de fosfatasa alcalina (%) en el grupo mezclada con los compuestos de prueba se calculó suponiendo que el valor observado del grupo de control de cada placa era de 100% y se evaluó como la actividad promotora de diferenciación de osteoblastos. En esta prueba, los compuestos de los ejemplos 14, 16, 17, 24, 29, 57, 58, 59, 64, 65, 66, 68, 72, 74, 76, 77, 83, 84, 93, 94, 96, 97, 98, 99, 101 y 106 mostraron una tasa de incremento de actividad de fosfatasa alcalina de más de 150% a 0.03 µ3??\\.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de supresión de formación de osteoclastos Ratones ICR de 18 días de edad se compraron de Japan SLC, Inc. y se usaron en los siguientes experimentos. Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical y los fémures y tibias derechos e izquierdos se extrajeron. Después de que se removió el tejido alrededor de los fémures y tibias, se cortaron finamente con tijeras. 10 mi de 15%-FBS- EM se añadieron a los fémures y tibias cortados y el sobrenadante se recogió después de agitarse durante un minuto y filtrando con un colador de células (Becton Dickinson company). Una suspensión de células que contenía 500,000 células/ml se preparó con 15%-FBS-a ME . La suspensión de células se suministró a los pozos de una microplaca de 96 pozos (Falcon company) en una cantidad de 100 µ? por pozo para lograr 50,000 células/pozo y se cultivaron durante 24 horas. Vitamina D3 de forma activa (Sigma company, Cat. No. D1530) se suministró a los pozos en concentraciones finales de 20 nM. Los compuestos se suministraron a los pozos en concentraciones finales de 0.01 , 0.03, 0.1 , 0.3 µg ml excepto por el siguiente grupo de control. DMSO se suministró a los pozos del grupo de control en una concentración final de 0.1 % (v/v). La actividad de fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) se midió para cada grupo después del cultivo durante cinco días. La medición de actividad de TRAP se realizó como sigue. Es decir, después de que todo el medio se removió de cada pozo de la placa de cultivo, cada pozo se lavó dos veces suministrando y removiendo 100 µ? de regulador de pH de fosfato de Dulbecco (disponible de GIBCO BRL Cat. No. 14190-144). Después de retener con una mezcla de acetona-etanol (1 :1 ) durante un minuto, el líquido de retención se removió y los pozos se tiñeron a 37°C con un equipo de fosfatasa ácida de leucocitos (Sigma company, Cat.No.387-A) durante 30 minutos. La solución de tinción se removió, después 100 µ? de dodecilsulfato de sodio al 10% (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 191-07145) se suministró y la mezcla se agitó durante cinco minutos, y después la absorbancia se midió usando un lector de microplaca (Bio-rad company). La tasa de incremento de actividad de TRAP (%)en el grupo mezclada con los compuestos de prueba se calculó suponiendo el valor observado del grupo de control de cada placa era de 100% y se evaluó como la actividad promotora de diferenciación de osteoclastos. En esta prueba, los compuestos de los ejemplos 57, 65, 66, 72, 83, 94, 97, 99, 101 y 106 mostraron un excelente efecto de supresión de formación de osteoclastos.
EJEMPLO PE PRUEBA 3 Efecto sobre la densidad de minerales de hueso Ratas F344 hembras de 8 semanas de edad se compraron de Charles River Laboratories y se usaron en el siguiente experimento. Después de que se inyectó intraperitonealmente una mezcla líquida de cetamina (12.5 mg/ml)/xilazina (2.5 mg/ml) en una cantidad de 0.25 ml/100 g para anestesia, se realizó ovariectomía o una operación similar. Desde el siguiente día de la operación, una solución al 0.5% de sal de carboximetilcelulosa de sodio (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 039-01335) en la cual un compuesto de prueba se suspendió se administró oralmente una vez al día y seis días a la semana. Seis semanas después de que empezó la administración, los animales se sacrificaron sin dolor al remover toda la sangre de las aorta abdominal bajo anestesia con cetamina-xilazina y los fémures derecho e izquierdo se extrajeron. Después de que el tejido blando se removió de los fémures extraídos, la densidad de hueso se midió con el dispositivo de DXA DCS-600R (Aloka Co., Ltd.). La densidad de hueso se determinó para el fémur entero así como tres partes uniformemente divididas, es decir, extremo proximal, medio y distal. En esta prueba, el compuesto del ejemplo 57 incrementó significativamente la densidad de hueso a 10 mg/kg.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Efecto sobre cicatrización de fractura Ratas F344 hembras de 12 semanas de edad se compraron de Charles River Laboratories y se usaron en el siguiente experimento. Una operación para fractura de hueso se realizó siguiendo un método de L¡ et al. (J. Bone Miner. Res 1999, 14: 966-979) bajo anestesia con cetamina-xilazina. Desde el siguiente día de la operación, una solución al 0.5% de sal de carboximetilcelulosa de sodio (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 039-01335) en la cual un compuesto de prueba se suspendió se administró oralmente una vez al día y seis días a la semana. 39 días después de que empezó la administración, los animales se sacrificaron sin dolor al remover toda la sangre de las aorta abdominal bajo anestesia con cetamina-xilazina y los fémures derecho e izquierdo se extrajeron. Después de que el tejido blando se removió de los fémures extraídos, se midieron con un aparato de medición de resistencia de hueso MZ-500D (Malto Co., Ltd.). Pruebas de doblez de tres puntos se realizaron y determinaron por carga máxima. En esta prueba, el compuesto del ejemplo 57 mejoró significativamente la cicatrización de fractura.
Aplicabilidad industrial Puesto que el compuesto que tiene una fórmula general (I) de la presente invención o sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene efectos para promover osteogénesis, la supresión de reabsorción de hueso y/o mejora de la densidad de hueso, es útil como una composición farmacéutica [particularmente una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteopatía [por ejemplo, osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores), osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo] u osteoartritis.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, el grupo ciclopropilo o un grupo alquilo de C C6, R2 representa RaS-, RaO-, RaNH-, Ra(Rb)N- o un grupo en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente representan un grupo alquilo de CrC6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, R3 y R4 son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo seleccionado del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilo de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?; o un grupo alcoxi de CrC6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?, o cuando R3 y R4 están unidos a átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo de C-3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de Ce-C-io que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, Z representa un solo enlace; un doble enlace; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; sulfinilo; sulfonilo; o un grupo que tiene la fórmula R5N<; R5 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C-i-C-6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo alqueniio de C2-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-C-io que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilcarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alquilsulfonilo de d-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo arilsulfonilo de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo ariloxicarbonilo de C7-Cn que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o uno o más grupos que tienen la fórmula Rc(Rd)N-CO-(en donde Rc y Rd son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?), y n representa un entero de 1 a 4, el grupo sustituyente a representa el grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo hidroxi; un grupo que tiene la fórmula R6-CO-, la fórmula Re(Rf)N-, la fórmula Re(Rf)N-CO- o la fórmula Re(Rf)N-S02-(en donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo alquilo halogenado de C C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo arilo de C6-C10 o un grupo ariloxi de C6-C 0 y Re y Rf son los mismos o diferentes e independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C C6; un grupo alcoxi de C C6; un grupo arilo de C6-C10; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7; un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7; un grupo arilcarbonilo de C7-Cn; un grupo heteroarilcarbonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alquilsulfonilo de CrC6; un grupo arilsulfonilo de C6-C10; o un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, o aiternativamente Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno (en donde el grupo heterociclilo puede tener 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo metilo)); un grupo hidroxiimino; un grupo alcoxümino de C C6; un grupo alcoxi de CrC6; un grupo cicloalciloxi de C3-C8; un grupo alcoxi halogenado de d-C6; un grupo alquiltio de Ci-C6; un grupo alquilsulfinilo de C-i-C6; y un grupo alquilsulfonilo de Ci-C6, el grupo sustituyente ß representa el grupo que consiste de un grupo alquilo de CrC6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; y un grupo alquilo de C C6 sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y un grupo alquilo de C1-C6 y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno, y el grupo sustituyente ? representa el grupo que consiste de un grupo alcoxi de CrC6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo alquiltio de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo cicloalquilo de C3-C8 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; a C6-C 0 aryl group que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo cícloaquiloxi de C3-Cs que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heterocicliloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo ariloxi de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; un grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; y un grupo arilo de C6-C10-alcoxi de CrC6 en el cual la porción arilo puede ser sustituida con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. - El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo o un grupo alquilo de C1-C4.
3. - El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo.
4. - El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o metilo.
5.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un grupo Ra(Rb)N-, y Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente representan un grupo alquilo de CrC6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?.
6.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ra es un grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con un grupo seleccionado del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?, Rb es un grupo alquilo de CrC6, y el grupo sustituyente a es el grupo que consiste de un grupo alquilo de C C6, y el grupo sustituyente ? is el grupo que consiste de grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo ariloxi de C6-C-io que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ß; y un grupo heteroariloxi de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente y el grupo sustituyente ß y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno.
7.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un grupo en donde R4 es un átomo de hidrógeno o junto con R3 forma un grupo aicloalquilo de C3-Cs que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo arilo de C6-Ci0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno.
8.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es un grupo en donde Z representa un solo enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo que tiene la fórmula R5N<, R5 representa un grupo arilo de C -Cio que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilsulfonilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; un grupo arilsulfonilo de C6-C 0 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente , el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo heteroarilsulfonilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a y el grupo sustituyente ?; o un grupo que tiene la fórmula Rc(Rd)N-CO-, y n es un entero de 1 a 3.
9.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un grupo alcoxi de Ci-C6; un grupo alquilo de C C6 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo alcoxi de CrC6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a; un grupo ariloxi de C6-C10 que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; un grupo alquilo de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?; o un grupo alcoxi de C C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente ?, Z es un solo enlace, y n es 2.
10.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno, Z es un átomo de azufre, y n es 1 .
11.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno, Z es un grupo que tiene la fórmula R5N< R5 representa un grupo arilo de C6-Cio que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ?; o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo sustituyente a, el grupo sustituyente ß y el grupo sustituyente ? y que contiene 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno; n es 2.
12.- El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los siguientes: 3-amino-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[(3S)-3-(metoximetil)piperidin-1-il]-6-metiltien[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{3-[3-(2-hidroxietoxi)propilo]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]piridf'n-2-carboxamida, 3-amino-4-{(3S)-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{(3S)-3-[(3-metoxipropoxi)metil]piperidin-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(3-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}piperidin-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(3-{3- [2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]propilo}piperidin-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-acetilfenil)-1 ,4-diazepan-1-il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(4-propionilfenil)-1 ,4-diazepan-1 -il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(dimetilamino)fenil]- ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[(dim6tilamino)carbonil]fenil}-1,4-diazepan-1-i!)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(5-acetilpiridin-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-3-aminotieno[2,3-bjpiridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)-6-metiltien[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(2-metoxietil)fenil]-1 ^-diazepan-l-ilJtienop^-^piridin- -carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilo]fenil}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(morfolin-4-ilcarboni!)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(2-hidroxietil)fenii]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(3-hidrox'ipropiio)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(1 -hidroxietil)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(2-oxopropilo)fenil]-1 ,4-diazepan-1 -il}tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-{4-[4-(N- hidroxietaneimidoil)fenil]-1 ,4-diazepan-1-il}tieno^ 3-amino-4-(4-{4-[(2-met¡l-1 ,3-dioxolan-2-il)metil]fenil}-1 ,4-diazepan-1 -il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(2-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 ,4-diazepan-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(1 ,3-benzoxazol-6-il)-1 ,4-diazepan-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-[4-(4-hidroxiimino-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)-1 ,4-diazepan-1-il]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-acetil-1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il]-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(5-acetiltiofen-2-il)-1 ,4-diazepan-1 -il3-3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, y 3-amino-4-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-tiazol-2-il}-1 ,4-diazepan-1-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida.
13.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como un ingrediente activo.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para la prevención o tratamiento de osteopatía u osteoartritis.
15. - El uso del compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de osteopatía u osteoartritis.
16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el medicamento es para la prevención o tratamiento de osteopatía y la osteopatía es osteoporosis, osteopenia o destrucción de hueso asociada con artritis reumatoide, enfermedad de Paget de los huesos, fractura de hueso o disostosis debida a enanismo.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el medicamento es para la prevención o tratamiento de osteoporosis y la osteoporosis es osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil u osteoporosis secundaria causada por el uso de esteroides o inmunosupresores.
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