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MXPA06011678A - Derivados de 1,1??(1,2-etinediil)bis-benceno como inhibidores de proteina-tirosina fosfatasa 1-b. - Google Patents

Derivados de 1,1??(1,2-etinediil)bis-benceno como inhibidores de proteina-tirosina fosfatasa 1-b.

Info

Publication number
MXPA06011678A
MXPA06011678A MXPA06011678A MXPA06011678A MXPA06011678A MX PA06011678 A MXPA06011678 A MX PA06011678A MX PA06011678 A MXPA06011678 A MX PA06011678A MX PA06011678 A MXPA06011678 A MX PA06011678A MX PA06011678 A MXPA06011678 A MX PA06011678A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
ethynyl
butylphenyl
benzyl
Prior art date
Application number
MXPA06011678A
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Jorand-Lebrun
Dominique Swinnen
Patrick Gerber
Jeroeme Gonzalez
Agnes Bombrun
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of MXPA06011678A publication Critical patent/MXPA06011678A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a acidos carboxilicos de la formula (I) y al uso de los mismos para el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad y/o trastornos metabolicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglicemia, que comprenden la diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, sindrome de ovario poliquistico (PCOS); en particular, la presente invencion se refiere al uso de acidos carboxilicos de la formula (I) para modular, de preferencia para inhibir la actividad de los PTP.

Description

sujetos no obesos, no cetóticos. Estos sujetos tienen una variación en cuanto a la tolerancia de glucosa en el límite a la híperglicemia evidente o en ayuno. Los grupos diabéticos en estos estudios incluyen sujetos tanto dependientes de insulina (IDDM) como no dependientes de insulina (NIDDM) Coincidente con la resistencia a la insulina sostenida es la hiperinsulinemia determinada fácilmente, que se puede medir mediante la determinación precisa de la concentración de insulina de plasma de circulación en el plasma de sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como un resultado de la resistencia a la insulina, tal como está en sujetos obesos y/o diabéticos (NIDDM) y/o sujetos intolerantes a la glucosa, o en sujetos IDDM, como una consecuencia de sobre inyección de insulina comparada con la liberación fisiológica normal de la hormona mediante el páncreas endocrino. La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con obesidad y con enfermedades isquémicas de los recipientes de sangre grandes (por ejemplo, aterosclerosis) se ha establecido por numerosos experimentos, estudios clínicos y epidemiológicos (Scout, Metabolism, 34, 7 (1985)). Las elevaciones de insulina de plasma estadísticamente significantes en 1 y 2 horas después de la carga de glucosa oral se correlaciona con un riesgo incrementado de enfermedad del corazón coronaria. Desde el mayor de estos estudios actualmente excluyen sujetos diabéticos, los datos que relacionan el riesgo de enfermedades ateroscleróticas a la condición diabética no son numerosos, pero el punto en la misma dirección como para sujetos no diabéticos. Sin embargo, la incidencia de enfermedades ateroscleroticas en estadísticas de morbosidad y mortalidad en la población diabética excede de la población no diabética (Pyorala et al; Jarret Diabetes/Metabolism Reviews, 5, 547 (1989)). La asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con síndrome del ovario policístico (PCOS) también es bien recocida (Di amantí-Kandarakis et al.; Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism ¡n polycystic ovary síndrome; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulin Resistance and the Polycistic Ovary Síndrome: Mechanism and Implications for Patogénesis; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)). Los factores de riesgo independientes de obesidad e hipertensión para enfermedades ateroscleroticas también están asociados con la resistencia a la insulina. Usando una combinación de grapas de insulina/glucosa, la infusión de glucosa indicadora y calorimetría indirecta, se demuestra que la resistencia a la insulina de hipertensión esencial se localiza en tejidos periféricos (principalmente músculo) y se correlaciona directamente con la severidad de hipertensión (DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care, 14, 173 (1991 )). En la hipertensión de gente obesa, la resistencia a la insulina genera hiperinsulinemia, que se recluta como un mecanismo para limitar ganancia de peso adicional vía termogénesis, pero la insulina también incrementa la re-absorción de sodio renal y estimula el sistema nervioso simpático en ríñones, corazón, y vasculatura, creando hipertensión.
Se asume que la resistencia a la insulina usualmente es el resultado de un defecto en el sistema de señalización del receptor de insulina, en un lugar post unión de insulina al receptor. La evidencia científica acumulada demuestra que la resistencia a la insulina en los tejidos principales que responden a insulina (músculo, hígado, adiposo), sugieren fuertemente que un defecto de transducción de señal de insulina reside en una etapa temprana de esta cascada, específicamente en la actividad de cinasa del receptor de insulina, que aparece para ser disminuida (Mounib Elchebly, Alan Cheng, Michel L. Tremblay; Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)). Las proteínas-tirosina fosfatasas (PTPs) juegan un papel importante en la regulación de fosforilación de proteínas y representan las contrapartes de cinasas. Entre PTPs clásicas, existen dos tipos: (i) PTPs sin receptor o intracelular y (ii) PTPs similares al receptor. Los PTPs más intracelulares contienen un domino catalítico solamente, con lo cual más enzimas similares al receptor contienen dos. El domino catalítico consiste de cerca de 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein Tyrosine phosphatases (PTPs) como objetivos de fármaco: Inhibidores de PTP-1 B para el tratamiento de diabetes; Current Opinión in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)). La interacción de la insulina con su receptor lleva a la fosforilación de ciertas moléculas de tirosina dentro de la proteína del receptor, de esta manera activa la cinasa del receptor. Las PTPs desforsforilan el receptor de insulina activado, que atenúa la actividad de cinasa tirosina. Las PTPs también pueden modular la señalización postreceptor mediante la canalización de la desfosforilación de sustratos celulares de la cinasa del receptor de insulina. Las enzimas que aparecen más probablemente para asociar cerradamente con el receptor de insulina, y por lo tanto, más probablemente para regular la actividad de cinasa del receptor de insulina, incluyen PTP1 B, LAR, PTP-alfa y SH-PTP2 (Lory Klaman et al; Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific Insulin Sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1 B-Deficient Mices Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000)). La PTP1 B es un miembro de la familia PTP. Esta proteína 50 kDa contiene un dominio de fosfatasa conservada en residuos 30-278 y se localizan en la cara citoplasmática del retículo endoplasmático mediante sus residuos 35 terminales C. Sus interacciones con otras proteínas se median por regiones ricas en prolinea y la secuencia compatible SH2. Las PTP1 B se cree que actúan como un regulador negativo en señalización de insulina. McGuire et al. (Diabetes, 40, 939 (1991) demuestra que sujetos intolerantes a la glucosa no diabéticos poseen niveles elevados significativamente de actividad PTP en tejido muscular contra sujetos normales, y esta infusión de insulina falla para suprimir la actividad PTP como esto en sujetos sensibles a la insulina. Meyerovitch et al. (J. Clinical Invest, 84, 976 (1989)) observa la actividad de PTP incrementado significantemente en los hígados de dos modelos de roedores de IDDM, la rata BB diabética genéticamente, y la rata diabética inducida con STZ. Sredy et al. (Metabolism, 44, 1074, (1995) observa actividad PTP incrementada similar en los hígados de ratones obesos, diabéticos ob/ob, que representan un modelo de roedores típicos de NIDDM. Zhang et al {Curr, Opin. Chem. Biol., 5(4), 416-23 (2001 )) encuentra que las PTPs también se implican en una amplia variedad de otros desórdenes, que incluyen cáncer. Bjorge, J.D. et al. (J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000)) indica que PTP1 B es la fosfatasa de proteína-tirosina primaria capaz de la desfosforilación de c-Scr en varias líneas celulares cancerígenas de pecho humano y sugieren un papel regulador para PTP1 B en el control de la actividad cinasa c-Src. Pathre et al (J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001 )) describe que la PTP1 B regula la extensión neurita mediada por las moléculas de adhesión de matriz celular y de célula-célula. Además, Shock L.P. et al. (Mol. Brain. Res., 28(1 ), 1 10-16 (1995)) demuestra que un conjunto de superposición distinto de PTPs se expresa en el cerebro desarrollado y la glia Mueller retinal, que incluye 2 PTPs novedosass que pueden participar en la comunicación celular nerviosa. El receptor de insulina (IR) es un receptor de tirosina cinasa prototípica cuyo unión de ligando y dimerización resulta en auto-fosforilación en tirosinas múltiples. Esto es seguido por el reclutamiento y fosforilación de IRS1-4 (dependiendo del tejido) y P13K. Aunque los compuestos que contienen vanadio se han conocido desde el siglo 19 por aliviar la diabetes, se entiende solamente recientemente que estos inhibidores estimulan la vía de señalización de la insulina mediante el bloqueo de la acción de PTP. La evidencia para el envolvimiento del IR (receptor de insulina) y IRS-1 en este fenotipo es que ambas proteínas muestran la fosforilación de tirosina incrementada en los ratones mutados con PTP1B. Los datos disponibles siguieren fuertemente que en la PTP1B particular es un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos para tratar diabetes y obesidad ((Brian P. Kennedy and Chidambaram Ramachandran; Protein Tyrosine Phosphatase-1 B in Diabetes; Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, (2000)). Una proteína adiciona involucrada en obesidad es Leptina. La leptina es una hormona de péptido que juega un papel principal en la alimentación y adiposidad (Leptin, Annu. Rev. Physiol. 62 p. 413-437 (2000) por Ahima R.S. et al). Recientemente, se ha sugerido que la PTP1 B regula negativamente la señalización de leptina, y provee un mecanismo por el cual se puede regularla la obesidad. Además, es conocido que los inhibidores farmacológicos de PTP1 B hacen cumplir la promesa como una alternativa o un suplemento para la leptina en el tratamiento de obesidad debido a la resistencia de la leptina (Developmental Cell., vol. 2., p. 497-503 (2002)). En numerosas solicitudes de patente las moléculas pequeñas se han propuesto como inhibidores de PTPs. Los derivados de arilo y heteroarilo sustituidos de benzamidinas y su uso como anti-trombóticos se describen en WO 00/35859.
La técnica antecedente adicional relacionada con los compuestos de la presente invención está en las siguientes referencias: WO 00/15213 que reivindica sulfonamidas en el tratamiento de fallas congestivas del corazón. WO 98/16503 reivindica inhibidores de MMP sulfonamida (actividad anti-inflamatoria). WO 03/32999 relaciona a compuestos amida que son mencionados por ser inhibidores de MMP-13, útiles en el tratamiento de cáncer y artritis.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ácidos carboxílicos de fórmula (l) Dichos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabolicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglicemia, que comprenden diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario policístico (PCOS). En una modalidad, los compuestos de esta invención son inhibidores de PTPs.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes párrafos proveen definiciones de varios radicales químicos que se componen de los compuestos de acuerdo a la invención y tiene la intención de aplicarse uniformemente a través de las especificaciones y reivindicaciones a menos que se establezca expresamente otra definición que proporcione una definición más amplia. Las "PTPs" son proteínas tirosina fosfatasas específicas dobles e incluyen por ejemplo PTP1 B, TC-PTP, ???-ß, PTP-H1 , DEP-1 , LAR, SHP-1 , SHP-2, GLEPP-1 , ???-µ, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN, PTP-kappa, Pac-1. "Alquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo). El arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y lo similar. "Alquilarilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente arilo, que incluye bencilo, fenetilo y lo similar.
"Heteroarilo" se refiere a un heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillo fusionado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen opcionalmente piridilo sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, ,2,3-triazolilo, ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo. "Alquilheteroarilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluye 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-il)etilo y lo similar. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 ó 2 lugares de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), ?-2-propenilo (aülo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Alquenilarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente arilo, que incluyen 2-fenilvinil y lo similar. "Alquenilheteroarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tiene sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-(3-piridinil)vinilo y lo similar. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1-2 lugares de instauración alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargil (CH2C=CH), y lo similar. "Alquinilarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tiene un sustituyente arilo, que incluye feniletinilo y lo similar. "Alquinilheteroarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluye 2-tieniletinilo y lo similar. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo ciclohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y lo similar. "Alquilcicloalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, que incluyen ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8 de acuerdo a la definición anterior, en la cual 1 a 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, S, NR, R que se definen como hidrógeno o alquilo de C C6. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, -metilpiperazina, morfolina, y lo similar. "Alquilheterocicloalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, que incluye 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y lo similar. "Ácido carboxílico" se refiere al grupo -C(0)OH. "Alquilcarboxi de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen sustituyente carboxi, que incluyen 2-carboxietilo y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye H, "alquilo de C-rC6"; "alquenilo de C2-C6"; "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8"; "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C Ce", "alquilheteroarilo de Ci-C6"; "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", alquilcicloalquilo de C C-6", "alquilheterocicloalquilo de C2-C6". "Alquiladlo de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente acilo, que incluye 2-acetiletilo y lo similar. "Arilacilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, que incluyen 2-acetilfenilo y lo similar. "Heteroarilacilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, que incluye 2-acetilpiridilo y lo similar. "(Hetero)cicloalquiloacild de C3-C8" se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen un sustituyente acilo.
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R donde R incluye H, "alquilo de Ci-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C C6" o "alquilheteroarilo de C2-C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C&", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilaciloxi de C C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyante aciloxi, que incluye 2-(acetiloxi)etilo y lo similar. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C C6" o "alquilheteroarilo de C C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-Ce", "alquinilarilo de C2-C6" , "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", "alquilheterocicloalquilo de C C6". "Alquilalcoxi de C C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C6 que tienen un sustituyente alcoxi, que incluye 2-etoxietilo y lo similar. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -OC(O)R donde R incluye, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C-,-C6" o "alquilheteroarilo de C C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilalcoxicarbonilo de C-i-C6" se refiere a grupos alquilo de Cr C6 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, que incluye 2- (benciloxicarbonil)etilo y lo similar. "Aminocarbonil" se refiere al grupo -C(0)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de "alquenilo de C2-Ce", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de ?-?-?ß" o "alquilheteroarilo de "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarllo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de Ci-C6", alquilheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilminocarbonilo de C-i-Ce" se refiere a grupos alquilo de Ci- C6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, que incluye 2- (dimetilaminocarbonil)etilo y lo similar. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C C6" o "alquilheteroarilo de C C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de Ci-C6", alquilheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilacilamino de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6" que tienen un sustituyente acilamino, que incluye 2-(propionilamino)etilo y lo similar. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R" donde cada R, R', R" es independientemente hidrógeno, "alquilo de C-pCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de CrC6" o "alquilheteroarilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de C -C6", alquilheterocicloalquilo de CrC6" y donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilureido de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente ureido, que incluye 2-(N'-metilureido)etilo y lo similar. "Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de CrC6" o "alquilheteroarilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de Ci-C6", alquilheterocicloalquilo de CrC-6". "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de Ci-C6" o "alquilheteroarilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de Ci-C6", alquilheterocicloalquilo de CrC6", donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilamino de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente amino, que incluye 2-(1-pirrolidin¡l)etilo y lo similar. "Amonio" se refiere a un grupo cargado positivamente-N+RR'R", donde cada R, R\ R" es independientemente, "alquilo de CI-CQ", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "alquilarilo de CrC6" o "alquilheterparilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de C-rC6", y donde R y R\ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquilamonio de C-rC ' se refiere a grupos alquilo de Ci-C6 que tienen un sustituyente amonio, que incluye 2-(1-pirrolidinil)etilo y lo similar. "Halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, cloro, bromo y yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OS02-R donde R se selecciona de H, "alquilo de C C6", "alquilo de CrC6" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -OSO2CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de CrC6" o "alquilheteroarilo de Ci-C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de Ci-C6".
"Alquilsulfoniloxi de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, que incluye 2-(metilsulfoniloxi)etilo y lo similar. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2R" donde R se selecciona de H, "arilo, "heteroarilo", "alquilo de Ci-C6", "alquilo de C C6" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -S02CF3l "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquiladlo de C C6" o "alquilheteroarilo de C C6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de C-i-C6". "Alquilsulfonilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C-i-C6 que tienen un sustituyente sulfonilo, que incluye 2-(metilsulfonil)etilo y lo similar. "Sulfinilo" se refiere a un grupo -S(O)-R" donde R se selecciona de H, "alquilo de CrC6", "alquilo de C C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", alquilarilo de CrC6" o alquilheteroarilo de CrC6", alquenilarilo de C2-C6", alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", alquilcicloalquilo de C C6", alquilheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilsulfinilo de C C6" se refiere a grupos "alquilo de C-rC6" que tienen sustituyentes sulfinilo, que incluye 2-(metilsulfinil)etilo y lo similar. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo de CrC6", "alquilo de C-i-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo - S-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de CrC6" o alquilheteroarilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de C C6", alquilheterocicloalquilo de Ci-C6". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y lo similar. "Alquilsulfanilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C-i-C6 que tienen un sustituyente sulfanilo, que incluyen 2-(etilsulfanil)etilo y lo similar. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2R' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de C-|-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de CrC6" o "alquilheteroarilo de CrC6", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alqullheterocicloalquilo de CrC6". "Alquilsulfonilamino de CrC6" se refiere a grupos alquilo de d-C6 que tienen un sustituyente sulfonilamino, que incluye 2-(etilsulfonilamino)etilo y lo similar. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de Ct-Ce", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquilarilo de C C6" o "alquilheteroarilo de C-pCe", "alquenilarilo de C2-C6", "alquenilheteroarilo de C2-C6", "alquinilarilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquilcicloalquilo de CrC6", alquilheterocicloalquilo de C C6". "Alquilaminosulfonilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente aminosulfonilo, que incluye 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y lo similar. "Sustituido o no sustituido": a menos que se restrinja por la definición del sustituyente individual, los grupos establecidos anteriormente, similares a "alqulo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. los grupos se pueden opcionalmente sustituir con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo" "heterocicloalquilo", "alquilarilo de CrC6", alquilheteroarilo de Ci-C6", alquilcicloalquilo de Cn-C6", alquiloheterocicloalquilo de CrC6", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "ácido carboxílico", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y lo similar. De manera alternativa, la sustitución podría también comprender situaciones cuando los sutituyentes cercanos se han sometido a cierre de anillo, notablemente cuando los ssutituyentes funcionales vecinales se involucran, de esta manera forman, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados por el cierre de anillo por ejemplo en un esfuerzo por obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos especificados anteriormente de fórmula (I). Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se restringen a sales de adición básica formadas por la reacción de compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tal como aquellos seleccionados del grupo que consiste de metales alcalinos (sodio, potasio o titanio), metales de tierras alcalinas (por ejemplo, calcio o magnesio), amoniaco, o con una alquilamina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1 ,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina, arginina, colina, lisina, y lo similar se contempla que están dentro del campo de la invención actual. También comprendidas son las sales que se forman a partir de sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y lo similar), así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tártrico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido mélico, ácido fumárico, ácido maléico, acid ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmitico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaieno sulfónico, ácido naftaieno disulfónico, y ácido poligalacturónico. "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que en la administración al recipiente, es capaz de proveer directamente o indirectamente, la actividad descrita aquí. El término "indirectamente" también incluye profármacos que se pueden convertir a la forma activa del fármaco vía enzimas endógenas o metabolismo. Dicho profármaco esta comprendido del compuesto de fármaco activo por si mismo y un grupo protector químico. Dichos grupo protector puede ser un radical éster (por ejemplo, obtenido al proteger un ácido carboxílico o un radical hidroxi de los compuestos de fórmula (I)). "Exceso enantiomerico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica es decir, una síntesis que involucra materiales de inicio no racémicos y/o reactivos o una síntesis que comprende por lo menos una etapa enantioselectiva, con lo cual un excedente de un enantiómero en el orden de por lo menos cerca de 52% ee se produce. Dicha fórmula también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas óptimamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I), son sales de adición básica formadas por la reacción de compuestos de fórmula (I) con bases aceptables farmacéuticamente aceptables, similares a sales de N-metil-D-glucamina, trometamina, sodio, potasio, o calcio de carbonatas, bicarbonatos o hidróxidos. Los ácidos carboxílicos de acuerdo a la presente invención son aquellos de fórmula (I): La fórmula (I) comprende también isómeros geométricos, las formas óptimamente activas, que iciuyen enantiomeros, diastereomeros, y sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y sus derivados farmacéuticamente activos. Los sustituyentes A, B, D & R dentro de la fórmula (I) se definen como sigue: A se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquilamina de C C6 sustituida o no sustituida, alquilalcoxi de C-|-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros saturado o no saturado, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 miembros, alquilante de CrC6 sustituido o no sustituido, alquilheteroarilo de CrC6 sustituido o no sustituido, alquenilarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquenilheteroarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilheteroarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido; alquilheterocicloalquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido; alquenilcicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido; alquenilheterocicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido; alquinilcicíoalquiio de C2-C-6 sustituido o no sustituido, alquinilheterocicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido. R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alcoxi de CrC6 sustituido o no sustituido, halógeno. En una modalidad específica R1 es H. B es ya seas una amina seleccionada del grupo que consiste de B1 82 B11 B12 un éter de fórmula 13 1 0 o una carboxamida seleccionada del grupo que consiste de B3 64 BS B13 814 1322 o una sulfonamida seleccionada del grupo que consiste de: B6 8877 B8 Bt 5 Bl6 B17 B18 o un radical urea seleccionada del grupo que consiste de: B19 B20 B21 D es ya sea seleccionado del grupo que consiste de con m siendo un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2 y n es o entero seleccionado de 1 ó 2; o D es con n siendo un número entero seleccionado de 0 ó 1. R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C¡ sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi de CrC6 sustituido o no sustituido (que incluye éteres o poliéteres), alquilamina de C C6 sustituida o no sustituida, alquilalcoxi de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, heterocicioalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, alquilarilo de C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo bencilo), alquilheteroarilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido o alquenilarilo de C2-C-6 sustituido o no sustituido, alquenilheteroarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilheteroarilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo de C2-C6 sustiutido o no sustituido, alquilheterocicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alquenilcicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquenilheterocicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilcicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilheterocicloalquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido. Donde el radical B es una amida B3, R podría no ser fenilo -opcionalmente fusionado con un heterocicioalquilo- sustituido por uno o 2 radicales seleccionados de hidroxi, alquilo de CrC6, carboxi, alcoxi de C1-C6, alquilcarboxi de CrC3, alquenilcarboxi de C2-C3, alquinilcarboxi de C2-C3 o amino. R3 es H, o alquilo de CrC6. Dichos radicales arilo o heteroarilo incluyen fenilo naftilo, fenantreniio, pirrolilo, furilo, tieniio, ¡midazolilo, piridiio, oxazoiilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, benzo(1 ,2,5)oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzodioxolilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1 ,3-dioxolenilo, indalilo, imidazolidinilo, 1 ,2,4-oxadiazolidinilo, 1 ,2,3-oxadlazolidinilo, 1 ,3,4-oxadiazolidinilo o isoxazolidinilo. En una modalidad específica los radicales arilo o heteroarilo son: fenilo, piridiio, pirazolilo, benzodioxolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo. Dichos radicales cicloalquilo incluyen en particular grupos ciclopentilo o ciclohexilo. Una modalidad específica adicional se relaciona a compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente etinilo A está en la posición para como se establece posteriormente: Una modalidad específica consiste de ácido carboxílico de fórmula (I) en donde A es un radical arilo, en particular un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Un fenilo específico podría ser un fenilo que está sustituido por un alquilo de C-pCe, más preferiblemente por un alquilo de d-C , un halógeno o un grupo alcoxi, por ejemplo, un butilo, grupo trifluorometilo o un cloro. Una modalidad específica adicional consiste en ácido carboxílico de fórmula (I) en donde B es ya sea de B7 B8 . B9 B10 En una modalidad B es ya sea B1 o B2, en particular B1. En una modalidad B es ya sea de B12, B16, B17, B20 o B22.
Una modalidad específica adicional consiste en ácido carboxílico de fórmula (I) en donde D es ya sea de: En una modalidad específica adicional D es En aún una modalidad específica adicional R es un alquilo de C4-C6, por ejemplo un grupo hexilo. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula (I), en donde A es un grupo fenilo sustituido por un alquilo de CrC4 o un halógeno, B es ya sea B1 , R es un alquilo de C4-C6 y D es Los derivados de ácido carboxílico específicos de acuerdo con la fórmula (I) comprenden los siguientes: Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamtno)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidrox¡benzoico, Sal clohidrato del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, Sal lisina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, Ácido 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoico, Sal clorhidrato del ácido 4-({{4-[(4-butilfenll)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}-metil)benzoico, Ácido {4-[({[(4-terc-butilfenil)amino]carbonil}{4-[(4-butilfenil)etinil]-bencil}amino)-metil]fenoxi}acético, Sal clorhidrato del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2-hidrox¡benzoico, Ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]suIfonil}-amino)met¡l]-fenoxi}acético, Sal clorhidrato del ácido 5-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1-naftilmetil)amino]-2-hidrox¡benzoico, Ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(c¡clohexilamino)carbonil]amino)metil)^^^ Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilamino)carbon¡l]-amino)metil)-fenoxi]acético, Ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(propilamino)carbonil]-amino}metil)-fenoxi]acético, Ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(4-cianofenil)amino]carbonil}amino)-metil]fenoxi}acético, Sal clorhidrato del ácido 5-((4-terc-butilbencil)-{4-[(4-butilfenil)6tinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-(2-tienilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)acético, Ácido 5-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) de 7-[(1-{4-[(4-butilfen¡l)etinil]fenil}pentil)oxi]-2,2-d¡metil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona, Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etinilsulfonil)amino]-metil}fenoxi)acético, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxi-benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metil-amino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-h id roxi benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]sulfonil}-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)- glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etin¡l]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hex¡l)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, Ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etin¡l]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxi-benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)- glucitol) del ácido 5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(met¡lamino)-glucitol) del ácido 5-(hexil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2-h id roxi benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopentilmetil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etin¡l]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino)-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, Sal Iisina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2- fluorobenzoico, Sal trometamina (es decir, (2-amino-2-hidroximetil)-1 ,3-propanodiol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pentil)amino]-2-fluorobenzoico, Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil](propil)amino}benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fIuoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]benzo¡co, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)- glucitol) del ácido 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxiciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)am¡no]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-({(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(4-hex¡lfenil)et¡nil]anilino}metil)-2-hidroxibenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfen¡l)etinil]bencil}(isobutil)am¡no]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡l}(hexil)amno]carbonil}-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)- glucitol) del ácido 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfon¡l)( exil)amino]-2-fluorobenzoico, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-but¡lfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]met¡l}-2-fluorobenzoico, Ácido 5-{[({4-[(4-butilfenil)et¡nil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoico, Ácido 5-{{4-[(4-butlfenil)etin¡l]bencil}[(propilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoico, Ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohex¡Iamino)carbon¡l]amino}-2-fluorobenzo¡co, Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzoico. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento y/o prevención de obesidad y/o trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglicemia, que comprenden diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a a la insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o síndrome del ovario policístico (PCOS). En una modalidad los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo II, obesidad y para la regulación de apetito en mamíferos.
Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) son adecuados para la modulación de la actividad de PTPs, en particular de PTP1 B. Por lo tanto se cree que los compuestos de la presente invención son útiles por lo tanto para el tratamiento y/o prevención de trastornos que están mediados por PTPs, en particular de PTP1B. Dicho tratamiento involucra la modulación -notablemente de la regulación abajo o la inhibición- de PTPs, particularmente de PTP1B y/o GLEPP-1. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares tales como obstrucción coronaria y fallas cardiacas, en particular para el tratamiento y/o prevención de disfunción endotelial en fallas crónicas cardiacas. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en el tratamiento de vasoconstricción periférica incrementada en fallas cardiacas crónicas. Principalmente, la falla cardiaca se define por la inhabilidad del corazón para arrojar sangre y para proveer la perfusión adecuada de los órganos periféricos. La falla cardiaca no solamente afecta al miocardio, sino también tiene muchas consecuencias en la circulación periférica. Especialmente, la falla cardiaca se asocia con una resistencia vascular periférica incrementada, vasoconstricción secundaria a periférica. Esta vasoconstricción es heterogénea, y principalmente afecta los territorios "no esenciales" tales como la piel, el intestino y el músculo esquelético, a fin de mantener la perfusión en los territorios "esenciales" tales como el cerebro o el corazón en un contexto de rendimiento cardiaco disminuido. Sin embargo, este mecanismo inicialmente adaptivo puede a largo plazo incrementar la carga posterior cardiaca (resistencia a la contracción ventricular) y el trabajo cardiaco, y de esta manera agravar la disfunción contráctil y contribuir a la transición de falla cardiaca compensada o descompensada. El deterioro a largo plazo o pérdida de la actividad muscular cardiaca lleva al desarrollo de la Falla Cardiaca crónica (CHF). Un aspecto adicional de la presente invención está relacionado con una composición farmacéutica que comprende un ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula (I) y por lo menos un fármaco adicional (en particular un agente anti-diabetes). En una modalidad los agentes de diabetes adicionales se seleccionan del grupo que comprende o consiste de insulina (o imitaciones de insulina), inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa glucosidasa, agentes de sulfonil urea, biguanidas (por ejemplo, metformina), tiazolidionas (por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona) o agonistas de PPARs, o c-Jun-cinasa o inhibidores de GSK-3. Las insulinas útiles con el método de la presente invención incluyen insulinas de acción rápida, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción larga y combinación de insulinas de acción rápida e intermedia. Los inhibidores de aldosa reductasa útiles en el método de esta invención incluyen aquellos conocidos en la técnica. Estos incluyen la lista no limitativa de: a) compuestos espiro-isoquinolina-pirrolidina tetrona descritos en la patente de E.U.A. No. 4,927,831 (Malamas), los contenidos de los cuales se incorporan aquí para referencia, que incluyen ARI-509, también conocidos como minalrestat o espiro[isoquinolina-4(1 H),3'-pirrolidina]-1 ,2',3,5'(2H)-tetrona, y sus análogos; b) 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-(9CI); c) los compuestos de la patente de E.U.A. No. 4,439,617, los contenidos de los cuales se incorporan aquí para referencia, que incluyen Tolrestat, también conocidos como Glicina, N-[[6-metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]tioxometil]-N-metil-(9CI) o AY-27773 y sus análogos; d) Sorbinil (Registro No. 68367-52-2) también conocido como espiro[4H-1 -benzopiran-4,4'-imidazolina]-2',5'-díona, 6-fluoro-2,3-díhidro-, (4S)-(9CI) o CP 45634; e) Metosorbinil; f) Zopolrestat, que es ácido 1-Ftalazinaacético, 3,44-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluormetil)-2-benzotiazolil]metil]-(9CI) (registro No. 110703-94-1 ); g) Epalrestat, que es ácido 3-tiazolidinaacetico, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno]-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro No. 82 50-09-9); h) Zenarestat (Registro No. 112733-40-6) o ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolina acético; i) Imirestat, también conocido como 2,7-difIuoroespiro(9H-fluoreno-9,4'-¡midazolidina)-2',5'-diona; j) Ponalrestat (registro No. 72702-95-5), que es ácido 1 ftalazinoacético, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]3,4-dihidro-4-oxo-(9CI) y también conocido como Stalil o Statil; k) ONO-2235, que es ácido 3-tiazolidinoacético, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno-4-oxo-2-t¡oxo-, (5Z)-()CI); I) GP-1447, que es ácido {3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-¡l)metil]-5-metilfenilacético}; m) CT-1 2, que es 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidinadiona; n) BAL-ARI 8, que es glicina, N[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il)sulfoníl]-N-metil-(9CI), Reg. No. 124066-40-6)); o) AD-5467, que es ácido 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxox-4H-1 ,4-benzoxazina-4-acético de la forma de sal cloruro (ácido 4H-1.4-benzoxazina-4-acético, 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI); p) ZD5522, que es (3\5'-dimetil-4'-n¡trometilsulfon¡l-2-(2-tolil)acetanilida); q) ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1 ,4-benzoxazina-4-acético; r) 1 -[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M- 16209), s) NZ-314, que es ácido 1-imidazolidinoacético, 3-[(3-nitrofenil)metil]-2,4,5-trioxo-9(CI) (registro No. 128043-99-2), t) ácido 1-ftalazinoacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)- 2-benzotiazolil]-metil]; u) M-79175, que es espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2',5'-diona; 6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (3R,4S)-(9CI); v) SPR-210, que es ácido 2H-1 ,4-benzotiazina-2-acético, 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-(9CI); w) espiro[pirrolidina-3,6'(5'H)-pirrol[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazina]-2,5,5'-triona, S'-cloro^'^'-dihidro-^CIXtambién conocido como ADN 138 o 8-cloro^'.S'-dihidroespiro-tpirolizina-S.e SHJ-pirrolo-tl ^^-de]-[1 ,4]benzoxazina]2,5,5'-triona); x) 6-fluoro-2,3-d¡hidro-2',5'-dioxo-(2S-cis)-esp¡ro[4H-1 -benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxam¡da (también conocida como SNK-860); o una forma de sal aceptable farmacéuticamente o uno o más de estos compuestos. Entre los inhibidores de aldosa reductasa más preferidos de esta invención son minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, imirestat y Ponalrestat o sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de alfa-glucosidasa útiles para el método de la presente invención incluyen miglitol o acarbosa, o su forma de sal farmacéuticamente aceptable. Los agentes sulfonilurea útiles con el método de la presente invención incluyen glipizida, gliburida (glibenclamida) clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, y glimepirida, o sus formas de sal farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, suplementariamente dicho agente activo farmacéuticamente se selecciona del grupo que consiste de una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción larga, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, inalrestat, Tolrestat sorbinil, metosorbinil, zopolrestat, epalrestat, zenarestat, imirestat, ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8; AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79 75, SPR-2 0, ADN 138 o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, glipizida, gliburida, clororpropamida, tolbutamida, tolazamida, o glimepirida, Aún un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar ácidos carboxílicos de acuerdo a la fórmula I. Los ácidos carboxílicos de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando métodos y procedimientos generales posteriores. Será apreciado que donde las condiciones típicas o experimentales preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivo, solventes, etc.) se proporcionan, también se pueden usar otras condiciones experimentales, a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante los procedimientos de optimización de rutina. Por los siguientes métodos y procedimientos generales establecidos se obtienen los siguientes compuestos de fórmula (I). Los compuestos de ácido carboxílico (I) ejemplificados en esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que donde las condiciones experimentales preferidas o usuales (es decir, las temperatura de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.) se proporcionan, también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero un experto en la técnica puede determinar dichas condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina. En general, los compuestos de ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula (I) de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio disponibles fácilmente. Si dichos materiales de inicio no son comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante técnicas sintéticas conocidas. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos anteriormente en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de fórmula (I). En general, los compuestos de ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula (I) se pueden obtener por la desprotección inicial de los precursores (G) (véase esquema I posteriormente), en donde B (más específicamente B-i. 22), 1 y A son como se definen anteriormente y el radical D' es una forma protegida de D como se define anteriormente, por ejemplo el uso de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona para D' cuando D es radical de ácido orto-hidroxi benzoico.
ESQUEMA I El radical B1 -22 es ya sea de lo siguiente: B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B16 B17 Qtfl B19 B20 B.21 B22 Se reconoce por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que el uso exitoso de estos métodos y de los métodos descritos anteriormente es independiente de la compatibilidad de sustituyentes en otras partes de las moléculas. Los grupos protectores y/o cambios en el orden de etapas descritas aquí se pueden requerir. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que ciertas reacciones, por ejemplo la preparación de derivados de fórmula (II) (esquema 2), se lleva a cabo mejor cuando la funcionalidad del reactivo potencialmente en las moléculas se cubre o protege, de esta manera evita reacciones laterales y/o incrementan el rendimiento de la reacción. Ejemplos de radicales grupos protectores y todos métodos de protection y desprotección, se pueden encontrar en Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley & Sons Inc. 1999 (NY). La necesidad y elección de grupos protectores para una reacción particular se conoce para aquellos expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional a ser protegido (hidroxi, amino, carboxi, etc.), la estructura y la estabilidad de la molécula de la cual el sustituyente es parte de las condiciones de reacción. Derivados de ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula ( ) se pueden obtener por tres rutas diferentes. Como se resume en el esquema ", una primera ruta para preparar derivados de ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula ( ) involucra una alquilación reductiva por la reacción de un derivado de ácido carboxílico protector de fórmula (II) con un derivado de alquino fórmula (III) donde PG del derivado (II) siendo un - grupo funcional FG1 definido como -NH2 (amina) o - grupo funcional FG2 definido como -CH2NH2 (metilenamina), y FG del derivado (III) siendo - grupo funcional FG3 definido como -CHO (aldehido). La reacción de alquilación reductiva se puede realizar por una formación de imina en solventes tales como tolueno bajo remoción azeotrópica de condiciones acuosas por unas pocas horas, por ejemplo, una hora a 24 horas, seguido por la reacción de reducción con agentes tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro. de sodio en solventes tales como una mezcla de tolueno y metanol, por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de 0°C a 50°C. De manera alternativa, la alquilación reductiva se puede realizar en un protocolo de una o dos etapas usando agentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloretano en presencia de ácido acético por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 50°C. Los derivados alternativos de fórmula (II) se pueden sustituir por el grupo FG3 y derivados consecuentemente de fórmula (III) se pueden sustituir por grupos FG1 o FG2. Después los derivados de amina de fórmula (IV) se pueden tratar con derivados de fórmula (V) para proporcionar compuestos de fórmula (G) como se muestra en el esquema 2. El grupo R' adecuado de derivados de fórmula (V) se pueden elegir por aquellos con experiencia en la técnica para preparar el compuesto de fórmula (G). Aquellos expertos en la técnica pueden seleccionar el grupo R' adecuado para obtener el grupo R como se define anteriormente después de la etapa de reducción descrita en las siguientes etapas. Cuando los derivados de fórmula (V) es R'-FG3, la alquilación reductiva con derivados amino de fórmula (IV) se pueden realizar con agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloretano, por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 70°C. Cuando los derivados de fórmula (V) es R-FG4 con FG4 se define como un grupo saliente (LG), por ejemplo un halógeno tal como bromuro, yoduro, cloruro, preferiblemente bromuro y cloruro o como un derivado sulfonato tal como un mesilato o un derivado de tosilato, la reacción con derivados de fórmula (IV) se pueden realizar usando hidruro de sodio en solventes apróticos polares tal como DMSO a temperatura ambiente durante 2-24 horas. Cuando los derivados de la fórmula (V) son R-FG5 con FG5 es definido como -S02CI o R-FG8 con FG8 definido como -COCI, la reacción con derivados de fórmula (IV) se pueden realizar usando una base tal como una trietilamina, diisopropiletilamina, una amina soportada por polímero, por ejemplo, una morfolina soportada por polímero, en solventes tales como DCM o en piridina sin el uso de base adicional a temperatura ambiente durante 2-24 horas.
Cuando los derivados de fórmula (V) es R-FG6 con FG6 se define como R- N=C=0, la reacción con derivados de fórmula (IV) se pueden realizar con o sin una base tal como diisopropiletilamina, en solventes tales como DCM a temperatura ambiente durante 2-24 horas.
ESQUEMA 2 Una segunda ruta para preparar derivados de ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula (G) es resumida en el esquema 3. Los intermedios de fórmula (VI) se pueden obtener mediante alquilación reductiva entre un derivado de ácido carboxílico protegido de fórmula (II) con derivados de fórmula (V) donde FG de derivado (II) es FG3 y FG de derivado (V) es FG1. La alquilación reductiva se puede realizar en un protocolo de una o dos etapas usando agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloroetano en presencia de ácido acético durante unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura ambiente. De manera alternativa, la reacción de alquilación reductiva se puede realizar por una formación de imina en solventes tales como tolueno bajo remoción azeotropica de condiciones acuosas durante unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, seguido por la reacción de reducción con agentes tales como borohidruro de sodio, triacetociborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro de sodio en solventes tales como una mezcla de tolueno y metanol, durante unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de 0°C a 50°C. De manera alternativa, los derivados de fórmula (II) se pueden sustituir por FG1 o FG2 y consecuentemente los derivados de fórmula (V) se pueden sustituir por FG3. De manera alternativa, en lugar de usar una reacción de alquiilación reductiva, el intermedio de fórmula (VI) se podría preparar en un protocolo de dos etapas al hacer reaccionar un derivado del ácido carboxílico protegido de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V) para proporcionar derivados de amida de fórmula (VII), con FG de derivado (II) es FG1 o FG2 y FG de derivado (V) es FG7 definido como -COOH o FG8 definido como -COCI, preferiblemente FG8 en solventes tales como DCM en la presencia de una base tal como diisopropiletlamina por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura ambiente que se eleva de 0°C a temperatura ambiente, seguido por la reacción con agentes reductores tales como BH3 en solventes tales como THF por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a la de reflujo. De manera alternativa los derivados de la fórmula (II) se pueden sustituir por FG7 o FG8 y consecuentemente los derivados de fórmula (V) se pueden sustituir por FG1. Después los derivados de fórmula (VI) se pueden tratar con derivados de fórmula (III) para proporcionar compuestos de fórmula ( ) como se muestra en el esquema 3. Cuando la sustitución de FG de derivados de fórmula (III) es FG3, la alqulación reductiva con derivados de fórmula (VI) se puede realizar con agente reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloroetano, por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 70°C. Cuando la sustitución de FG de derivados de fórmula (III) es FG7, la reacción con derivados de fórmula (VI) se puede realizar con agentes de acoplamiento tales como EDC/HOBT en presencia de DIEA en solventes tales como DCM, por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura ambiente. Cuando la sustitución de FG de derivados de fórmula (III) es FG8 o FG5, la reacción con derivados de fórmula (VI) se puede realizar usando una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina en solventes tales como DCM, THF o en piridina sin el uso de base adicional, preferiblemente en piridina por unas pocas horas, por ejemplo una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 60°C.
ESQUEMA 3 Una tercera ruta para preparar derivados de ácido carboxílico de acuerdo a la fórmula ( ) se resume en el esquema 4. El intermedio de fórmula (VIII) se podría obtener mediante alquilación reductiva entre un derivado de alquino de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) donde FG del derivado (III) es FG3 y FG del derivado (V) es FG1. La alqulación reductiva se puede realizar en un protocolo de una o dos etapas usando agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloroetano en presencia de ácido acético por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura ambiente. De manera alternativa, la reacción de alquilación reductiva se puede realizar por una formación ¡mina en solventes tales como tolueno bajo remoción azotrópica de condiciones de agua por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, seguido por una reacción de reducción con agentes tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro de sodio en solventes tales como una mezcla de tolueno y metanol, por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a una temperatura que se eleva de 0°C a 50°C. De manera alternativa, los derivados de fórmula (V) se pueden sustituir por FG3. Después los derivados de fórmula (VIII) se pueden tratar con derivados de fórmula (II) para proporcionar compuestos de fomrula ( ) como se muestra en el esquema 4. Cuando FG de los derivados de fórmula (II) es FG3, la alquilación reductiva con derivados de fórmula (VIII) se puede realizar con agente reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio en solventes tales como 1 ,2-dicloroetano, por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 70°C. Cuando FG de los derivados de fórmula (II) es FG7, la reacción con derivados de fórmula (VIII) se pueden realizar con agentes de acoplamiento tales como EDC/HOBT en presencia de DIEA en solventes tales como DCM, por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura ambiente. Cuando la sustitución de FG de derivados de fórmula (II) es FG8 o FG5, la reacción con derivados de fórmula (VIII) se puede realizar usando una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina en solventes tales como DCM, THF o en piridina sin el uso de una base adicional, preferiblemente en piridina por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura que se eleva de temperatura ambiente a 60°C; o de manera alternativa usando una base tal como carbonato de potasio en solventes tales como una mezcla de dioxano y agua, por ejemplo con una relación 1 :1 , por unas pocas horas, por ejemplo de una hora a 24 horas, a temperatura ambiente.
ESQUEMA 4 {!') B siendo B2,B3,B6,B12,B14,R18 Los compuestos de formulas (II), (III) y (V) son ya sea compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante técnicas sintéticas estándar o aquí descritas en los ejemplos. Los derivados de ácidos carboxílicos (G) con D' como se define anteriormente se pueden preparar después de la etapa de desprotección como se describe en el esquema I mediante una aproximación sintética estándar. Los derivados de ácido carboxílico (G) cuando contienen un radical éter tal como B10 se pueden preparar después de la etapa de desprotección como se describe en el esquema I, mediante una aproximación sintética estándar como aquí se describe en los ejemplos. Los derivados de fórmula (III) e intermedios de formulas ( ), (IV) y (VIII), preferiblemente los derivados de fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento cruzado Sonogashira con un alquino sustituido y un radical arilo que está sustituido mediante un grupo saliente tal como Br, Cl, I, OMs, OTf, en la presencia de aditivos, tales como sales de cobre (I) en conjunción con catalizadores de paladio, (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio) y aminas (por ejemplo, trietilamina). Las condiciones preferidas implican el uso de bromuro de cobre (I), tetraquis(trifenil-fosfina) de paladio, en trietilamina a por ejemplo 90°C. Los compuestos intermedios novedosos de fórmula (G) se seleccionan de grupo que consiste de: 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(hexil)amino]-2-hidroxibenzoato de metilo (E)-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-feniletilenosulfonam¡da 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}metil)benzoato de metilo; {4-[({[(4-terc-butilfenil)amino]carbonil}{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]ferioxi}acetato de metilo; 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}amino)-metil]fenoxi}acetato de metilo 6-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(1-naftilmetil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil} [(ciclohexilamino)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(propilamino)carbonil]amino)-metil)fenoxi]acetato de metilo; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(4-cianoanilino)carbonil]amino)-metil)fenoxi]acetato de metilo; 6-((4-terc-butilbencil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)acetato de metilo; 6-[(l-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)-acetato de metilo; N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxamida; 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6- il)metil]-N-hexilbenzamida; 7-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5- [{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; N-{2-[(4-butilfenil}etinil]bencil}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxine-6-carboxamida; 4-Bromo-N-(3-ciclopentilpropii)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida; N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo~4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-4-[(4-fluorofeniI)etinil]benzamida; 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-(3-ciclopentiIpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida; N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-4-[(4-fluorofenil)etinil]-N-hexiIbenzamida; 4-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-N-hexilbenzamida; 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzoato de metilo; 6- ({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2,2-dimetiI-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 6-(hexil{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 6-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzod¡oxin-4-ona; éster metílico del ácido 5-([4-(4-butil-feniletinil)-bencil]-ciclopentümetil-amino}-2-fluoro-benzoico 5- [{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 6- ((ciclopent¡lmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}am¡no)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5- ((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}am¡no)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino)-2-fluorobenzoato de metilo; 6- (hexil(4-[(4-propilfenil)etinil]bencil)amino)-2,2-d¡metil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etin¡I]benc¡l)(pentil)am¡no]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo; 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil](propil)amino}benzoato de metilo; 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}-(hexil)amino]benzoato de metilo; 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfen¡l)etinil]-benc¡l}amino)benzoato de metilo; 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[2- (etoxicarbonil)ciclopropil]metil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil} (hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil](hexil)anilino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo; N-[(2J2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzod¡oxin-7-il)metil]-N-{4-[(4-hexilfenil)etinil]fenil}-3,3-dimet¡lbutanamida 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo 5-{[{4-[(4-butilfeniI)etinil]bencil}(hexil)amino]carbon¡l}-2-fluorobenzoato de metilo 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexiI)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil)-2- fluorobenzoato de metilo 5-{[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(propilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo 5-{{4-[(4-butilfenil)etin¡l]bencil}[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo 4-[(4-clorofenil)etinil]-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida Los compuestos intermedios adicionales adecuados para preparar el intermedio ( ), son formas seleccionadas del grupo que consiste de: {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo 2,2-dimetil-6-nitro-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona 6-Amino-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetiI-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona {4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amina 1 -{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}-1 -pentanol ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxílico N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-1-hexanamina 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carbaldehido 6- [(hexilamino)metil]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona 7- [4-(4-butil-fenNetinil)-bencilamino]-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin- 4-ona 5- ({4-[(4-but¡lfenil)et¡nil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo N-{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-1 -hexanamina 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)propanamida 7-[(3-ciclopentilpropil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona ácido 4-[(4-clorofenil)etinil]benzoico 2-fluoro-5-{[4-{feniletinil)bencil]amino}benzoato de metilo 6- ({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 l3-benzodioxin-4-ona 6-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona 2,2-dimetil-6-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-4H-1 ,3- benzodioxin-4-ona 2,2-dimetil-6-({4-[(4-propilfenil)etinil]bencil)amino)-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona 2-fluoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo cloruro de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzoilo 5-[[(4-bromofenil)sulfonil](hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-5-[(hexiIamino)metil]benzoato de metilo 5-{[[(4-bromofenil)sulfon¡I](hex¡l)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo 4-[(4-butilfenil)etinil]anilina 4-[(4-hexilfenil)etinil]anilina 7-(dibromometil)-2,2-dimet¡I-4H- ,3-benzodioxin-4-ona 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-7-carbaldehido 7-({4-[(4-hexilfenil)etinil]anilino}metil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-.benzodioxin-4-ona. Cuando se emplean como farmacéuticos, los ácidos carboxílicos de la presente invención se administran usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable por lo tanto también están dentro del campo de la presente invención. Una persona con experiencia en la técnica es conciente de una amplia variedad de dichos compuestos portadores, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente empleado convencionalmente se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos, y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para parenteral (que incluye uso sub-cutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada de ingrediente activo en proporción con la escala de dosificación diaria que se tiene la intención de emplear. Cuando se emplean como farmacéuticos, los ácidos carboxílicos de esta invención se administran usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto actualmente administrada será determinada usualmente por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la ruta de elección de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Las composiciones para la administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en volumen o polvos en volumen. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria usuales incluyen ampollas o jeringas premedidas, prerellenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el ácido carboxílico de acuerdo a la invención es usualmente un componente menor (de cerca de 0.1 acerca de 50% en peso o preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 40% en peso) con el sobrante que son varios vehículos o portadores y que procesan ayuda útil para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso adecuado o no adecuado con reguladores de pH, de suspensión y agentes de dispersión, colorantes saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido alginico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un glidante tal como dióxido de sílice coloidal, un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables usualmente se basan en solución salina inyectable o solución salina regulada de pH de fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, los ácidos carboxíiicos de fórmula (I) en dichas composiciones es usualmente un componente menor, frecuentemente varían entre 0.05 a 10% en peso con el sobrante que es el portador inyectable y lo similar. Los componentes descritos anteriormente para composiciones inyectables o administradas oralmente son meramente representativos. Los materiales adicionales así como las técnicas de procesamiento y lo similar se establecen en la parte 5 de Remington's Pharmaceutlcal Sciences, 20th edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se pueden encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences. En lo siguiente la presente invención se puede ¡lustrar por medio de algunos ejemplos, que no se construyen por ser vistos como que limitan el alcance de la invención. Las siguientes abreviaciones se usan aquí en los ejemplos acompañantes: hr(s) (hora(s)), g (gram). mg (miligramo), mmol (milimol), mol (mol), m.p. (punto de fusión), eq (equivalente), mi (mililitro), µ? (microlitros), ESI (ionización de electroaspersion), I (litros), EtOAc (acetato de etilo), Boc (terc-butoxicarbonilo), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), DBU (diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), HOBt (1-hidroxi-6-trifluorometil benzotriazol), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida). DCE (1 ,2-dicloroetano), c-hex (ciclohexano), Et2O (dietiléter), EtOH (etanol), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonil), i-PrOH (2-propanol), MeOH (metanol), min, (minuto), MTBE (metil terc-butil éter), NMM (N-metil-morfolina), MW (microondas), Pd/C (paladio en carbono), PPh3 (trifenilfosfina), PetEter (éter de petróleo), rt (temperatura ambiente), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), Rt (tiempo de retención), SPE (extracción de fase sólida),TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluron¡o), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), TFAA (anhídrido del ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano). Los datos HPLC proporcionados en los ejemplos descritos posteriormente se obtienen como sigue. HPLC columna Ce de 50 mm x 4.6 mm Waters Symmetry; detección de UV (maxplot); flujo: 2 ml/min; condiciones: gradiente de 8 min de 0.1 % de TFA en H20 a 0.0% de TFA en CH3CN. Los datos de EM proporcionados en los ejemplos descritos posteriormente se obtienen como sigue: espectro de masa LC/MS Waters ZMD (ESI). Los datos RMN proporcionados en los ejemplos descritos posteriormente se obtienen como sigue: H-RMN: Broker DPX-300MHz.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-f{4-f(4-butilfenM)etin¡nbencil>(hexil)amino1-2-hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-1 ,3-benzodioxin-4- Una mezcla de ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico (Aldrich, 50.0 g, 0.27 mol), acetona (40 mi, 0.54 mol) y anhídrido trifluoroacético (TFAA) (Aldrich, 100 mi, 0.71 mol) en ácido trifluoroacético (TFA) (Aldrich, 300 mi) se calientan a reflujo. Después de una hora, se añade una cantidad adicional de acetona (60 mi, 0.82 mol) y se calienta bajo reflujo la mezcla de reacción resultante durante unas 48 horas adicionales. Se concentra bajo presión reducida la mezcla de reacción. Se disuelve el sólido café residual en DCM (800 mi) y se lava con una mezcla de una solución saturada acuosa de NaHCO3 (400 mi) y agua (400 mi). Se extrae la capa acuosa con DCM (2x400 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO y se remueve el solvente bajo presión reducida. El aceite café residual se toma en pentano frío (300 mi) a 0°C y precipita un sólido amarillo. Se filtra y se lava con pentano proporcionando 53.8 g (88%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. HPLC, Rt: 2.9 min (pureza: 99.8%). 1H RMN (CDCI3) d: 8.88 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 1.80 (s,6H). b) Formación de 6-amino-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona A una solución de 6-nitro-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (4.1 g) en EtOH (30 mi) se añade Pd/C (1.947 g) bajo atmósfera de nitrógeno. Se realiza la hidrogenación durante 12 horas a temperatura ambiente usando 10 bars de H2. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de celite, se lava con EtOH y THF. Se concentran los filtrados bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (3.5 g, 98%). 1H RMN (CDCI3) d: 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.7 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 3.44 (brs, 2H), 2.63 (s, 6H).
Etapa c) Formación de 6-({4-r(4-but¡lfenil)etinillbencil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxina-4-ona Una solución de 4-[(4-butilfen¡l)etinil]benzaldehído (5.43 g, 20.7 mmol, intermedio que se obtiene de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (4.00 g, 20.7 mmol) en tolueno (60 mi) se calienta a reflujo durante 3.5 horas con remoción azotrópica de agua. Después la mezcla se enfría hasta 0°C y se añade THF anhidro (60 mi) y MeOH (60 mi). Se añade en porciones NaBH4 (1.65 g, 43.6 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 30 min a 0°C y 45 min a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de NaCI y se extrae con Et2O. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La precipitación de una mezcla de EtOAc/ eOH proporciona 7.1 g (75%) de compuesto del titutlo como un polvo amarillo. HPLC; Rt: 5.4 min (pureza: 97.5%). H RMN (CDCI3) 6:7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7-39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz,2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.04 (brs, 1 H), 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2H),1.65.(s, 6H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.37-1 :23 (rn, 2H), , 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Etapa d) formación de 6-[{4- (4-but¡lfenil)etininbencil}(hexil)amino1-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona A una solución de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzod¡ox¡n-4-ona (4.00 g, 9.1 mmol) en DCE anhidro (60 ml) se añade hexanal (Aldrich, 1.80 ml, 14.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (6.17 g, 29.1 mmol). La mezcla resultante se agita a 70°C durante toda la noche. Después se vierte la mezcla de reacción en agua (60 ml) y se extrae con DCM (2x60 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc (9/1) proporciona 4.41 g (92%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.2 min (pureza: 100%). LC/MS M+ (ESI): 524.1 1H RMN (CDCI3) d: 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86 (dd, J=9.0,3.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H).
Etapa e) Formación de 5-f{4-[(4-butilfen¡l)etinillbencil}(hexil)amino1-2-hidroxibenzoato de metilo A una solución de [{4-[(4-butilfenil)et¡n¡l]bencil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (4.41 g, 8.4 mmol) en MeOH (500 ml) y agua (30 ml) se añade a una solución acuosa de NaOH (7.0 ml, 5N). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se precipita un polvo amarillo progresivamente. La filtración y lavado con agua (2x) proporciona el compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 5.3 min (pureza 98.7%). LC/MS, M+(ESI): 498.3. H RMN (CDCI3) 5:10.16 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 7.19 (m, 5H), 6.94 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.30 (m, 8H), 0.92 (m, 6H).
Etapa f) Formación de ácido 5-[{4-f(4- butilfenil)etinillbencil}(hexil)aminol-2-hidroxibenzoico A una solución de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2- hidroxi-benzoato de metilo en MeOH (400 mi) y agua (40 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (6.0 mi, 5N). La mezcla de reacción se agita a 60°C toda la noche. Después se añade una solución acuosa de HCI (10 mi, 5N) y se remueven los solventes bajo presión reducida. El residuo se toma en agua y se extrae con Et2O (3x). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. La precipitación de una mezcla DCM/MeOH proporciona 2.17 g (53%, etapa e y f ) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 4.8 min (pureza: 99.7%). LC/MS, M+(ESI): 484.4, M"(ESI): 482.2. 1H RMN (CDCI3/CD3OD (15/1 )) d 7.39 (m, 4H), 7.18-7.09 (m, 5H), 6.87 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.38 (s,2H), 3 .22 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.57 (t; J=7.8 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.90- 0.75 (m, 6H).
Etapa g) Formación de sal N-metil-D-glucamida (es decir, 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-ri4-r(4-butilfenil)etinil1bencil)(hexil)amino1-2-h¡droxi-benzoico.
A una solución de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico (1650 mg, 3.41 mmol) en THF destilado frescamente (20 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamida (666 mg) en agua (4 mi). Se añade agua (200 mi) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 1.93 g (81 %) del compuesto del titulo como un polvo amarillo pálido. HPLC, Rt: 4.8 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 484.0, M+(ESI): 482.0.
EJEMPLO 2 Sal clorhidrato del ácido 5-f{4-[(4-butilfenil)etininbencil>(hexil)amino1-2- hidroxíbenzoico A una solución de 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-.benzodioxin-4-ona (240 mg, 8.4 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (1 ml) se añade una solución acuosa de NaOH (0.5 ml, 5N). Se calienta la mezcla de reacción bajo reflujo durante 2 horas. Después una solución acuosa de HCI (2 ml, 5N) se añade y los solventes se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. El aceite se toma con agua (10 ml) y se extrae con Et2O (2x10 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO y el volumen del solvente se reduce a la mitad bajo presión reducida. Después se añade una solución de HCI en Et2O (2 ml, M) y se precipita un sólido beige. Se filtra el sólido, se lava con Et2O y se seca bajo vacío para proporcionar 155 mg (65%) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 4.7 min (pureza:99.7%). LC/MS, IvT(ESI): 482.3. 1H RMN (CD3OD) d 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 8H), 0.96 (m, 6H).
EJEMPLO 3 Sal lisina del ácido 5-r(4-f(4-butilfenil)etininbencil>(hexil)amino1- hidroxibenzoico A una solución de ácido 5-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxi-benzoico (90 mg, 0.19 mmol) en THF destilado frescamente (1 mi) se añade a una solución de L-lisina (ALdrich, 27 mg) en agua (1 mi). Se añade agua (20 mi) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 87 mg (74%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo pálido. HPLC, Rt: 4.9 min (pureza: 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 483.7, M"(ESI):482.1.
EJEMPLO 4 Ácido 5-({4-r(4-but¡lfenil)etininbencil}{f(E)-2-fen¡lvin}nsulfonil>amino)-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de (E)-N-(4 (4-butilfenil)etinil1bencil}-N-(2.2-d¡metil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-feniletilenosulfonamida Una solución de 6-({4-[(4-but¡lfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (33 mg, 0.08 mmol), cloruro de ß-estireno sulfonilo (Aldrich, 18 mg, 0.09 mmol) y TEA (26 µ?, 0.19 mmol) en DCM (2 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. La resina trisamina (0.5 eq. Novabiochem, 3.5 mmol/g) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente a temperatura ambiente durante unas dos horas adicionales. Después se filtra y el filtrado se lava dos veces con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y con salmuera. Se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para proporcionar 24 mg (53%) del compuesto del titulo HPLC, Rt: 5.90 min (pureza: 88.9%). H RMN (CDCI3) d 7.84 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 7.36-7.54 (m, 11 H), 7.23 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J =8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2H), 2.59 (t, J =7.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J =7.3 Hz, 3H).
Etapa b) formación de ácido 5-({4-[(4-butilfenil)etinil1bencil>{[(E)-2-fenilvinillsulfonil)-amino)-2-hidroxibenzoico A una solución de (E)-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetiI-4-oxo-4H-1 ,3-benzodiox¡n-6-il)-2-feniletilenosulfonamida (24 mg, 0.04 mmol) en EtOH (1 mi) y THF (1 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (0.5 mi, 5N) y la mezcla resultante se calienta a 70°C durante 2 horas. Se concentran los solventes bajo presión reducida. Se toma el residuo en DCM y se lava con una solución acuosa saturada de NH4CI y salmuera. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtran y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se purifica el crudo (29 mg) en una columna SPE (Sorbent NH2, Isolute® 1g, 0.71 mmol/g) como sigue: la columna se equilibra con DCM (2 x 10 mi) y el producto crudo (diluido en 1 mi de DCM) se vierte en la columna. Se lava la columna con DCM (2x 5 mi) después con dioxano (2x 5 mi) y el compuesto del titulo finalmente se eluye con una solución de HCI en dioxano (2x 2ml, 2N). La evaporación del HCI que contiene fracciones bajo vacío proporciona el compuesto del titulo (8 mg). HPLC, Rt: 5.54 min (pureza: 66.5%). M+(ESI): 564.2.
EJEMPLO 5 Sal clorhidrato del ácido 4-(({4-r(4-butilfeninetininbenci»r2-(4- clorofenil)etinillaminoVmetil)benzoico Etapa a) Formación de {4-f(4-butilfen¡l)etinil1bencil>[2-(4- clorofeniDetinillamina Una solución de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (2.62 g, 10.0 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 2-(4-clorofenil)etinilamina (Aldrich, 1.56 g, 10 mmol) se calienta a reflujo en tolueno (50 mi) durante 12 horas con remoción azotrópica de agua. Se evapora la mezcla bajo vacío y se toma el residuo en MeOH (60 mi) y se enfría a 0°C. Se añade NaBH4 (567 mg, 15.0 mmol) y se añade en porciones y se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0°C y 3 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de NaCI y se extrae con Et20. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre gSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/c-hex 30/70) proporciona 2.96 g (54%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 5.0 min (pureza: 99.9%).
Etapa b) formación de 4-({{4-r(4-butilfenil)et¡nil1bencil)r2-(4-clorofenil)-et¡l1amino)metil)benzoato de metilo A una solución de {4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amina (2.85 g, 7.1 mmol) y 4-formilbenzoato de metilo (1.16 g, 7.1 mmol) en DCE (24 mi) se añade una vez triacetoxiborohidruro de sodio (2.25 g, 10.6 mmol) y se agita la reacción resultante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con DCM. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/c-hex (5/95)) proporciona 2.8 g (73%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
HPLC, Rt: 5.0 min (pureza: 99.9%). H RMN (CDCI3) d 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.43. (m, 4H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.83-2.59 (m, 6H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H); 0.95 (J=7.2 Hz, 3H).
Etapa c) formación de sal clorhidrato del ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinillbencil}[2-(4-clorofen¡l)et¡n-amino)metil)benzoico A una solución de 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)-etil]amino]metil)benzoato de metilo (980 mg, 1.78 mmol) en MeOH (15 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (4.5 mi, 1 N) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae la solución resultante con Et2O. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 929 mg de ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}-metil)benzoico como un aceite incoloro. Se disuelve este producto en Et2O (30 mi) y se añade una solución de HCI en dioxano (2 mi, 4N). Se filtra el precipitado, se lava con Et2O y se seca bajo vacío para proporcionar 985 mg (97%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 4.7 min (pureza: 98.9%). M"(ESI): 534.3; M+(ESI): 536.2. H RMN (DMSO-de) d 13.4 (brs, 1 H), 11.3 (brs, 1 H), 8.35-7.28 (m, 16H), 4.82-4.45 (m, 2H), 3.96-4.58 (m, 6H), 2.81 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1 .84-1.68 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 6 Ácido {4-[({f(4-terc-butilfenil)amino1carbonil>{4-r(4-butilfenil)etinin- bencil}-amino)met¡nfenoxi)acét¡co Etapa a) Formación de f4-[(E)-hidroxiimino)metil1fenoxilacetato Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (54 g) y acetato de sodio (64 g) en agua (500 mi) se añade gota a gota a una solución de (4-formilfenoxi)acetato de metilo (100 g, 0.515 mol, intermedio que se obtiene de acuerdo a métodos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001 , 1 (19), 2589-92) en metanol (500 mi) a 0-5°C. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas, después se diluye con agua y se filtra.
Se lava el sólido obtenido con agua y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo (80 g, 74%).
Etapa b) Formación de sal met¡l-[4-(aminometil)fenoxnacetato del ácido acético A una solución de [4-[(E)-hidroxiimino)metil]fenoxi]acetato de metilo (30 g, 0.14 mol) en MeOH (650 mi) se añade ácido acético glacial (6.8 g). Se degasifica la solución con N2 durante 30 minutos antes de la adición de Pd/C (10%, 3g) y se hidrogena durante 12 horas bajo 2 bars de H2. Se concentra la mezcla de reacción bajo vacío. Se toma el producto crudo con EtOAc (500 mi). Un sólido precipitado que se filtra y se seca bajo vacío para proporcionar 29 g (81 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 7.28 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
Etapa c) Formación de (4-[({4-[(4-butilfenil)etinillbencil}amino)met¡n-fenoxi)acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa c) a partir de sal metil [4-(aminometil)fenoxi]acetato del ácido acético (2.0 g, 7.87 mmol) y 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (2.06 g, 7.87 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7). El crudo (2.76 g) se purifica mediante cromatografía instantánea (EtOAc/c-hex (1/4)) para proporcionar .26 g (36%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. HPLC, Rt: 4.16 min (pureza: 94.9%), LC/MS, M+(ESI): 442.3. H RMN (CDCI6) d 0.91 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.34 (qt, J =7.6 Hz, 2H), 1.58 (qt, J =7.7 Hz, 2H), 1.83 (brs, 1 H), 2.59 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.1 Hz, 2H).
Etapa d) Formación de {4-r((í(4-terc-butilfenil)amino1carbonilH4- i(4-butilfenil)etininbencil}amino)metil1fenoxi}acetato de metilo Una solución de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}am¡no)metil]fenoxi}acetato de metilo (45 mg, 0.10 mmol) y 4-terc-butilfenilisocianato (Aldrich, 27 mg, 0.15 mmol) en DCM (2 mi) se agita a temperatura ambiente todas la noche en presencia de una resina de morfolina (1.5 eq., Novabiochem HL, 3.8 mmol/g). La resina trisamina (1.2 eq, Novabiochem, 3.5 mmol/g) entonces se añade y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Después se filtra la mezcla de reacción y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar cuantitativamente el compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.97 min (pureza: 96.3%). M+(ESI): 619.6, M"(ESI): 616.9. e) Formación de ácido (4-[({[(4-terc-but¡lfenil)aminolcarbonilH4-r(4-butilfenil)-etinillbenc¡l)amino)met¡nfenoxi)acét¡co A una solución de {4-[({[(4-terc-butilfenil)amino]carbonil}{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo (70 mg, 0.11 mmol) en MeOH (1 mi) y THF (1 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (0.5 mi, 5N) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se remueven los solventes bajo presión reducida. Se toma el residuo en EtOAc y se lava con una solución acuosa de HCI (1 N) y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO y se remueve el solvente para proporcionar 46 mg (67%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.67 min (pureza: 97.4%). 1H RMN (CD3OD) d 7.48 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.40 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 10H), 6.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.63 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.95 (t, J =7.2 Hz, 3H). M+(ESI): 603.4, IvT(ESI): 601.3.
EJEMPLO 7 Sal clorhidrato del ácido 5-f{4-f(4-butilfenil)etinil1bencil}(3- fenilpropil)amino1-2-hidroxi-benzoico Etapa a) Formación de 6-[(4-[(4-butilfenil)etinillbenc¡I 3-fenilpropil)aminol-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (150 mg, 0.34 mmol) en DCE anhidro (3 mi) se añade 3-fenilpropionaldehído (Aldrich, 75 µ?, 0.51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0.51 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se toma el residuo con una solución acuosa de NaOH (2 mi) y se extrae con Et2O (6 mi). Se seca la capa orgánica sobre Na2S04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (pentano/DCM (2/3)) proporciona 147 mg (77%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.3 min (pureza: 99.1 %). 1H R N (CDCI3) d 7.45 (m, 4H), 7.32-7.15 (m, 10H), 6.91 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de sal clorhidrato del ácido 5- 4-f(4-butilfenil)etininbencil)(3-fenilpropil)amino1-2-hidroxibenzoico A una solución de 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3- fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzod¡oxin-4-ona (147 mg, 0.26 mmol) en MeOH/THF (9 ml, (2/1 )) se añade una solución acuosa de NaOH (0.3 mi, 5N). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se añade una solución de HCI en MeOH (2.5 ml, 1.25M) y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se toma le residuo con agua (5 ml), se extrae con Et2O (2x5 ml) y se secan las capas orgánicas combinadas sonre Na2S04. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en una solución de HCI en Et2O (2 ml, 1 N). La evporación del solvente proporciona 60 mg (32%) del compuesto del titulo como una espuma café. HPLC, Rt: 4.8 min (pureza: 78.1 %). LC/MS, M+(ESI): 518.4, M"(ESI): 516.3.
EJEMPLO 8 Ácido (4-r( 4-r(4-butilfenil)etinillbencil)(r(E)-2-fenilvininsulfonil>- amino)metillfenoxi}acét¡co Etapa a) Formación de {4-f({4-f(4-butilfenil)etiniribencil)(r(E)-2-fen¡lvinin-sulfonil|am¡no)metil1fenoxi}acetato de metilo Una solución de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil}amino)metil]fenoxi}-acetato de metilo (42 mg, 0.10 mmol) y cloruro de ß-estireno sulfonilo (Aldrich, 23 mg, 0.11 mmol) en DCM (2 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche en presencia de una resina morfolina (1.5 eq, Novabiochem, HL, 3.8 mmol/g)(1.5 eq). Resina de trisamina (1 eq, Novabiochem, 3.5 mmol/g) entonces se añade y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Entonces se filtra la mezcla de reacción y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 55 mg (95%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.8 min (pureza: 83%). M+(ESI): 608.2.
Etapa b) Formación de ácido (4-[({4-|"(4-butilfenil)etininbencil}{F(E)-2-fenilvin¡nsulfonil}-amino)met¡nfenoxi}acético El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 6, etapa f) a partir de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}-amino)metil]fenoxi}acetato de metilo (70 mg, 0.12 mmol). Se purifica el producto crudo mediante HPLC preparativo usando una columna ABZ+ supelcosil. HPLC, Rt: 5.48 min (pureza: 89.9%). M+(ESI): 594.18, M"(ESI): 592.09.
EJEMPLO 9 Sal clorhidrato del ácido 5-r{4-f(4-butilfenil)etininbencil>(1- naftilmetil)amino1-2-hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 6-r{4-f(4-butilfenil)etininbencil}(1-naftilmetil)amino1-2.2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]benciI}am¡no)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (150 mg, 0.34 mmol) en DCE anhidro (3 mi) se añade 1-naftaldehído (Fluka, 70 µ, 0.51 mmoi) y triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0.51 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se toma el residuo con una solución acuosa de NaOH (2 m, 1 N) y se extrae con Et2O (6 mi). Se seca la capa orgánica sobre Na2SO4 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (pentano/DCM (2/3)) proporciona 72 mg (36%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.2 min (pureza: 100%). 1H RMN (CDCI3) d 7.91-7.80 (m, 3H), 7.54-7.27 (m, 11 H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.08 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de sal clorhidrato del ácido 5-[(4-[(4-but¡lfenil)et¡nil1bencil)(1-naftilmetil)amino1-2-hidroxibenzoico A una solución de 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1-naftilmetil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (72 mg, 0.12 mmol) en dioxano (2 mi) se añade una solución de hidrato de LiOH (25 mg, 0.60 mmol) en agua (0.2 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Después se añade una solución de HCI en dioxano (1 mi, 4N) y una solución acuosa saturada de NaCI (5 mi) y se extrae con Et2O (2x10 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en una solución de HCI en Et2O (1 ml, 1 N) y DCM (1 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 41 mg (51 %) del compuesto del titulo como una espuma beige.
HPLC, Rt: 5.8 min (pureza: 82.7%). LC/MS, M+(ESI): 540.3, M"(ESI): 538.3. H RMN (CD3OD) d 7.97 (m, 3H), 7.72 (m, 1 H), 7.58-7.41 (m, 11 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 10 Ácido r4-(f{4-f(4- butilfenii)etininbencil}í(ciclohexilamino)carboninamino}metil)fenox¡l acético Etapa a) Formación de G4-(({4-G(4-butilfenil)et¡nillbencil}rciclohex¡lamino)carbon¡namino)metil)fenox¡lacetato de metilo A una suspensión de clorhidrato de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo (500 mg, 1.05 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se añade DIEA (0.2 mi, 1.18 mmol) e isocianato de ciciohexilo (Aldrich, 0.28 mi, 2.20 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se añade resina PS- trisamina (670 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. Se remueve la resina mediante filtración, se lava con DCM y se evapora el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc (2/1 )) proporciona 500 mg (84%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido HPLC, Rt: 5.9 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 567.4. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.37 (s; 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H),1.75-1.01 (m, 14H); 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido [4-({{4-[(4- butilfenil)et¡ninbencil}[(ciclohexilamino)carbonil1am¡no}metil)fenox¡1acético A una solución de [4-({{4-[(4- butilfenil)et¡nil]benc¡l}[(ciclohex¡lamino)carbonil]amino}metil)fenox¡acetato de metilo (500 mg, 0.88 mmol) en MeOH/THF (8 mi, (1/1 )) se añade una solución acuosa de NaOH (5 mi, 5N). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se acidifica la solución con una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con Et2O (2x). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 459 mg (99%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 5.6 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 553.3, M'(ESI): 551.2. 1H RMN (DMSO-de) d 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, .2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.3 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (m, 1 H), 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.80-1.00 (m, 14H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPL0 11 Sal N-metil-D-glucamida fes decir 1-deoxi-1-(metilamino)gluc8tol del ácido r4-(fí4-r(4-butilfenil)etininbencil>r(ciclohexilamino)carbonil1- amino}rnetoxi)fenoxflacético A una solución de ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilaminó)carbonil]amino}metil)fenoxi]acético (2 9 mg, 0.40 mmol) en MeOH (7 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (78 mg, 0.40 mmol) en agua (2 mi). Se añade agua (50 mi) y se liofiliza la solución resultante para proporcionar 224 mg (76%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC Rt: 5.5 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 553.8, M'(ESI): 551.4.
EJEMPLO 12 Ácido r4-({{4-r(4-butilfenil)etininbencil}r(propilamino)carbonin- amino}metil)fenoxilacético Etapa a) Formación de f4-({{4- (4-but¡lfenil)etinil1benc¡l)[(propilamino)carbon¡namino)metil)fenoxnacetato de metilo A una solución de {4-[({4-[(4-butilfenil)etlnil]benc¡l}amino)metil]-fenoxi}acetato de metilo (36 mg, 0.082 mmol) en DCM anhidro (2 mi) se añade ¡socianato de n-propilo (Aldrich, 16 µ?, 0.17 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces la resina de PS-trisamina (80 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g) se añade y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. La remoción de la resina mediante filtración seguida por la evaporación del solvente proporciona 47 mg (99%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 5.5 min (pureza: 96.9%).
Etapa b) Formación de ácido |"4-(({4-G(4-butilfenil)etininbencil) (propilamino)carbonillamino)metil)fenoxnacético A una solución de [4-({{4-[(4-butilfenil)etin¡l]bencil}[(propilamino)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo (47 mg, 0.089 mmol) en MeOH/THF (2 mi, (1/1 )) se añade una solución acuosa de NaOH (2 mi, 1 N). Se agita la mezcla de reaccción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añade una solución acuosa de HCI (7 mi, 1 N) y se extrae con Et20 (2x7 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 42 mg (77%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 5.1 min (pureza: 83.9%).
LC/MS, M+(ESI): 513.4, M"(ESI): 511.4. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.58-1.22 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.3 Hz,3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 13 Ácido {4-r((4-í(4-butilfenil)etininbencilMf(4- cianofenil)amino1carbonil}amino)metinfenoxi}acético Etapa a) Formación de [4-({{4-r(4-butilfenil)etinillbencil>r(4-cianoanilino)carboninamino}metiDfenox |acetato de metilo A una solución de [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo (37 mg, 0.084 mmol) en DCM anhidro (2 mi) se añade isocianato de 4-cianofenilo (Aldrich, 45 mg, 0.31 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añade resina de PS-trisamina (75 mg, Novabiochem, 3.5 mmol/g) y DMF (1 mi) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. La remoción de la resina mediante filtración seguida por la evaporación del solvente proporciona 65 mg (97%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 5.7 min (pureza: 74.1 %).
Etapa b) Formación de ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil1bencil>{[(4-cianofenil)amino1carboni amino)metinfenoxi}acético A una solución de [4-({{4-[(4-but¡lfenil)etinil]bencil}[(4-cianoanilino)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo (65 mg) en MeOH/THF (2 mi, (1/1 )) se añade una solución acuosa de NaOH (2 mi, 1 N). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añade una solución acuosa de HCI (7 mi, N) y se extrae con Et20 (2x7 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se remueven lo solventes bajo presión reducida para proporcionar 48 mg del compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 5.2 min (pureza: 75.0%). LC/MS, M+(ESI): 572.4, M"(ESl): 570.4. H RMN (DMSO-de) d 7.70 (m, 5H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.28-7.16 (m, 6H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPL0 14 Sal clorhidrato del ácido 5-((4-terc-butilbencil){4-f(4- butilfen¡l)etinillbenc¡l>amino)-2-hidroxibenzoico Etapa a) formación de 6-((4-terc-butilbencil){4-r(4-butilfenil)etininbencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 6-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetiI-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (150 mg, 0.34 mmol) en DCE anhidro (3 ml) se añade 4-terc-butilbenzaldehído (Aldrich, 85 µ?, 0.51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0.51 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se toma el residuo con una solución acuosa de NaOH (2 ml, 1 N) y se extrae con Et2O (6 ml). Se seca la capa orgánica sobre Na2S04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (pentano/DCM (2/3)) proporciona 71 mg (31%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.4 min (pureza: 86.3%). 1H RMN (CDCI3) d 7.85-6.90 (m, 15H), 4.62 (brs, 4H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H). b) Formación de sal clorhidrato del ácido 5-((4-terc-butilbencil)(4-f(4-butilfenil)etinillbencil}amino)-2-hidroxibenzoico A una solución de 6-((4-terc-butilbencil){4-[(4-butilfen¡l)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (71 mg, 0.12 mmol), en dioxano (2 mi) se añade una solución de hidrato de LiOH (25 mg, 0.60 mmol) en agua (0.2 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 3 horas. Después una solución de HCI en dioxano (1 mi, 4N) y una solución acuosa saturada de NaCI (5 mi) se añade y se extrae con Et2O (2 x 10 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en una solución de HCI en Et2O (1 mi, 1 N) y DCM (1 mi). La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 57 mg (64%) del compuesto del titulo como un sólido beige. HPLC, Rt: 5.7 min (pureza: 79.0%). 1H R N (CDCI3) d 8.08-6.85 (m, 15H), 4.69 (brs, 4H), 2.61 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 15 Ácido (4-fr(4-rí4-butilfenil)etin¡nbencilM2- tienilsulfonil)aminolmetil}fenoxi)acético Etapa a) Formación de (4-{r{4-[(4-butilfenil)etin¡nbencilX2-tienilsulfonil)-amino1metil)fenoxi)acetato de metilo A una solución fría (0°C) de metilo {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡I}amino)metil]-fenoxi}acetato de metilo (40 mg, 0.091 mmol) en piridina anhidra (2 mi) se añade cloruro de 2-tiofenosulfonil (Aldrich, 82 mg, 0.45 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante unas 15 horas adcionales. Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con DC (3x). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 30 mg (56%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 5.9 min (pureza: 92.5%). H RMN (CDCI3) d 7.61 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd,J=3.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=5.3,3.8 Hz, 1 H), 7.04 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H),4.61 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63. (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.61(m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido (4-{R4-[(4-butilfenil)etininbencil}(2-tienilsulfonil)aminol-metil)fenoxi)acético A una solución de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilsulfonil)amino]metil}fenoxi)acetato de metilo (30 mg, 0.051 mmol) en eOH/THF (4 mi, (1/1)) se añade una solución acuosa de NaOH (2 mi, 1 N). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añade una solución acuosa de HCl (9 mi, 1 N) y se extrae con Et20 (2x10 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se remueven lo solventes bajo presión reducida para proporcionar 30 mg (97%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 5.3 min (pureza: 95.3%).
LC/ S, M+(ESI): 574.2, " (ESI): 572.3. 1H R N (CDCI3) d 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.05 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.31. (s, 2H), 2:63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 16 Ácido 5-r(1-{4-r(4-butilfenil)etininfeni pentH)ox¡l-2-hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 1-{4-[(4-buti)fenil)etinil1fenil>-1-pentanol A una solución fría (-78°C) de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (2.6 g, 10.0 mmol, intermedio que se obtiene de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) en THF anhidro (40 mi) se añade gota a gota una solución de cloruro de butilmagnesio en THF (7.5 mi, 15.00 mmol, 2N). Se agita la solución resultante a -78°C durante 1 hora, después se deja enriquecer a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade una solución acuosa de HCI (10 mi, 1 N) y se extrae la mezcla resultante con Et2O (3x). Se lavan las capas orgánicas con agua y salmuera, se secan sobre MgSO y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 2.45 g (76%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 5.4 min (pureza: 100%). 1H RMN (CDCI3) d 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.68 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 2.62 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.88-1.19 (m, 10H), 0.98-0.83 (m, 6H).
Etapa b) Formación de 7-f(1-{4-[(4-butilfenil)etininfenil)pentil)oxi1- 2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 7-hdroxi-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (363 mg, 1.87 mmol, descrito en J. Chem.Soc, Perkin Trans. 1. 2000, 4265-4278) y tri-n-butilfosfina (378 mg, 1.87 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) se enfría a 0°C. A esta solución se añade ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida (322 mg, 1.87 mmol) una vez y se agita la solución resultante 10 minutos a 0°C. Después se añade 1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}-1-pentanol (461.5 mg, 1.44 mmol; 1.0 eq.) y la mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (1/9)) para proporcionar 456 mg (64%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 6.2 min (pureza: 97.0%). 1H RMN (CDCI3) d 7.78 (d, J=8.7Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=2.4 Hz, J=9.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.16-5.07 (m, 1 H), 2.61 (t, J=7.8Hz,.2H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.91-1.75 (m, 1 H), 1.73-1 :24 (m, 14H), 0.98-0.84 (m, 6H).
Etapa c) Formación de ácido 4-["(1-{4-[(4-butilfeninetininfenillpenti^oxil^-hidroxibenzoico A una solución de 7-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (370 mg, 0.74 mmol) en EtOH (10 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (0.75 mi, 3.75 mmol, 5N) y se agita la mezcla resultante toda la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa de HCI (10 mi, 1 N) se añade y se extrae la mezcla resultante con Et20 (3x). Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 320 mg (94%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 6.8 min (pureza: 99.8%).
LC/MS, M-(ESI): 455.3. 1H RMN (CDCI3) d 10.5 (s, 1 H); 9.66 (brs, 1 H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7:15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (dd, J=2.3 Hz, J=9.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1 H), 1.66- 1.19 (m, 8H), 0.96-0.84 (m, 6H).
EJEMPLO 17 Sal N-metil-P-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) 7-[(1- f4-r(4^utilfenil)etininfenil)pentH^ ona A una solución de 7-[(1-{4-[(4-butilfenil)etiniI]fenil}pentilk)oxi]-2,2-d¡metil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (354 mg, 0.78 mmol) en EtOH (5 mi) se añade N-metil-D-glucamina (151 mg, 0.78 mmol) y se agita la mezcla resultante hasta que la disolución se completa. Después la evaporación de más del solvente (ca. 80%), agua (10 ml) se añade a la solución y se liofiliza la mezcla resultante para proporcionar 461 mg (91 %) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.0 min (pureza: 99.7%), M-(ESI): 455.2.
EJEMPLO 18 Ácido (4-{r{4-f(4-butHfenil)etininbencil}(etilsulfonil)aminol- metil)fenoxi)acético Etapa a) Formación de (4-(G(4-|"(4-butilfenil)etinillbencil}(etilsulfonil)am¡no1metil)fenoxi)acetato de metilo A una solución fría (0°C) de {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]benciI}amino)metil]fenoxi}acetato de metilo (38 mg, 0.086 mmol) en piridina anhidra (2 mi) se añade cloruro de etanosulfonilo (Fluka, 40 µ?, 0.43 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante unas 15 horas adicionales. Se diluye la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con DCM (3x).Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (cHex/EtOAc) proporciona 7 mg (15%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro.
LC/MS, M+(ESI): 534.3 (pureza 94.5%).
Etapa b) Formación de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinillbencil>(etilsulfonil)amino1metil)fenoxi)acético A una solución de (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etilsulfonil)amino]-metil}fenoxi)acetato de metilo (7 mg, 0.013 mmol) en EtOH (1 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (20 µ?, 5N). Se agita la mezcla de reacción a 70°C durante 2 horas. Después se añade una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con EtOAc (2x). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 6 mg (90%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 5.0 min (pureza: 75.0%). LC/MS, M+(ESI): 520.5, M"(ESI): 518.3.
EJEMPLO 19 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1 teoxi-1-(metilamino-glucito0 del ácido 5-{f{4-r(4-butilfenil)etinil1bencil>(hexil)amino1carbonil>-2-hidroxi- benzoico Etapa a) Formación del ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxílico Una suspensión de ácido 4-hidroxüsoftálico (Aldrich, 5.0 g, 27.5 mmol) en acetona (10 mi), TFA (30 mi) y TFAA (10 mi) se calienta a 100°C durante 24 horas. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se toma el residuo con una solución de HCl (100 mi, 1 N) y se extrae con EtOAc (3x200 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se recirstaliza el compuesto crudo en Et2Ü (50 mi) para proporcionar 4.67 g (77%) del compuesto del titulo como un polvo beige. 1H RMN (DMSO-d3) d 8.37 (d J=1.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J =2.2 y 8.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 1.72 (s, 6H). HPLC, Rt: 2.40 min (pureza 95.7%).
Etapa b) Formación de N-{4-r(4-butilfenil)etin¡nbencil}-1-hexanamina A una solución de 4-{(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (334 mg, 1.27 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos e EP03103780.7) y hexilamina (Aldrich, 98 µ?, 1.53 mmol) en DCE (15.00 ml) se añade ácido acético (110 µ?) y triacetoxiborohidruro de sodio (405 mg, 1.91 mmol) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con una slución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM, DCM/MeOH/NH4OH 98:2:1 después 95:5:1 ) para proporcionar 144 mg (32%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 4.59 min (pureza: 98.7%). 1H RMN (CD3C¡3) d 0.87 (t, J =6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.28-1.64 (m, 13H), 2.6 (t, J=7.3 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.14 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.1 Hz, 2H).
Etapa c) Formación de N-{4-r(4-butilfenil)etininbencil)-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxamida Una solución de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-1-hexanamina (144 mg, 0.41 mmol), ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodiox¡na-6-carboxílico (92 mg, 0.41 mmol), EDC.HCI (87 mg, 0.46 mmol), HOBT (61 mg, 0.46 mmol) y DIEA (105 µ?, 0.62 mmol) en DCM (10 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa saturada de NH4CI y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) para proporcionar 108 mg (47%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 6.14 mín (pureza: 99.9%). 1H RMN (CD3CI3) d 0.82 (m, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 10H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 2.59 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.16-.3.41 (m, 2H), 4.40-4.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.14 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (m; 1 H), 7.42 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.1 Hz, .2H), 7.61 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
Etapa Formación de ácido 5-(í{4-[(4-butilfenil)etininbencil hexil)aminolcarbonil)-2-hidroxibenzoico solución de N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxamida (108 mg, 0.20 mmol) e hidróxido de litio (120 mg, 2.9 mmol) en THF (1 mi) y agua (1 mi) se calienta a 70°C toda la noche. Se remueven los solventes bajo presión reducida. Se toma el residuo en EtOAc y se lava con una solución acuosa de HCI (1 N) y salmuera, se seca sobre MgS04 y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 91 mg (91 %) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.72 min (pureza: 98.9%).
Etapa e) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-?G(4-?4-butilfenil)etininbencil)(hexil)amino1carbonil)-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 5-{[{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-hidroxibenzoico (91 mg, 98 mmol) en MeOH (2 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (35 mg, 0.18 mmol) en agua (1 mi). Se añade agua (20 mi) y se liofiliza la solución resultante para proporcionar 103 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.73 min (pureza: 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 512.2, M'(ESI): 510.2. 1H RMN (CD3OD) d 0.84 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.28-1.40 (m, 8H), 1.60 (m, 4H), 2.62 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (d, J =6.0 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 5H), 4.03 (m, 1 H), 4.72 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.40 (d, J =7.9 Hz, 4H), 7.48 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J =2.3 Hz, 1 H). M+(ESI): 512.2, M'(ESI): 510.2.
EJEMPLO 20 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)g¡ucitoí) del ácido 5-{f{4-f(4-butilfenil)etininbenzoil}(hexil)aminolmetil -2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carbaldehído Una suspensión del ácido 5-formilsalicílico (Aldrich, 4. 2 g, 24.8 mmol) en TFA (30 mi), TFAA (10 mi) y acetona (10 mi) se calienta a 90°C toda la noche. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se toma el aceite residual en EtOAc y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre gSO4 y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (80/20)) para proporcionar 1.8 g (35%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.80 (s, 6H); 7.09 (d, J =8.7 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J =8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J =1.9 Hz, 1 H).
Etapa b) Formación de 6-f(hexilamino)metil]-2,2-d¡metil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carbaldehído (510 mg, 2.47 mmol) en DCE anhidro (20 mi) se añade n-hexilamina (392 µ?, 2.97 mmol), ácido acético (212 µ?) y triacetoxiborohidruro de sodio (786 mg, 3.71 mmol) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla de reacción con DC y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) proporciona 627 mg (87%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 2.70 min (pureza: 86.4%). 1H RMN (CDCI3) d 0.85 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 2.41 (m, 1 H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.90 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz; 1 H).
Etapa c) Formación de 4-f(4-butilfenil)etinWbenzoato de metilo A una solución de 1-butil-4-etinilbenceno (Aldrich, 25.0 g, 0.157 mmol) y 4-bromobenzoato de metilo (Aldrich, 30.9 g, 0.143 mol) en acetonitrilo seco (300 mi) bajo nitrógeno se añade yoduro cuproso (1.36 g, 7.18 mmol) TEA (43.6 g, 0.431 mol) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (5.0 g, 7.18 mmo!) y se agita la mezcla de reacción a 85°C durante 20 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se toma el residuo crudo con Et20 (300 mi) y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO4 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (PetEther) proporciona 23.0 g (55%) del compuesto del titulo.
Etapa d) Formación de ácido 4-(4-butilfeniletinil)benzoico A una solución de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzoato de metilo (23.0 g, 0.078 mol) en MeOH (200 mi) se añade LiOH (3.6 g, 0.157 mol) seguido por agua (50 mi) y se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se remueven los solventes bajo presión reducida. Se acidifica el residuo con una solución acuosa de HCI (1.5M) y se precipita un sólido. Se filtra el precipitado y se seca para producir 19.5 g (89%) del compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6) d 13.1 (brs, 1 H), 7.96 (dd, J =1.6 y 6.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, J =7.3 Hz, 3H).
Etapa e) Formación de 4-[(4-butilfenil)etinin-N- (2,2-dimetil-4-oxo- 4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-N-hexilbenzamida Una solución de ácido 4-(4-butilfeniletinil)benzoico (330 mg, 1.19 mmol), EDC.HCI (231 mg, 1.21 mmol) HOBT (163 mg, 1.21 mmol) y DIEA (256 µ?, 1.51 mmol) en DCM (15 mi) se agita 10 minutos a temperatura ambiente. Después una solución de 6-[(hexilamino)metil]-2,2-dimet¡l-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (293 mg, 1.01 mmol) en DCM (5 mi) se añade y se agita la mezcla resultante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de HCl (1N) y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-hex 20/80)) proporciona 420 mg (73%) del compuesto del titulo, HPLC Rt: 6.18 min (pureza: 92.3%). Una segunda purificación mediante HPLC preparativo con una columna X-terra permite el aislamiento del compuesto del titulo (300 mg, 54% de rendimiento) como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.15 min (pureza: 99.1%). LC/MS, M+(ESI): 552.7. 1H RMN (CDCI3) d 0.82 (m, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.09-1.41 (m, 8H), 1.53 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 2.60 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.16-3.45 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 2H), 6.96 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.52-7.84 (m, 4H).
Etapa f) Formación de ácido 5-{[{4- (4-but¡lfenil)et¡n¡nbenzoil}(hexil)amino1metil)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-N-hexilbenzamida (300 mg, 0.54 mmol) para proporcionar 253 mg (91 %) de un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.74 min (pureza: 99.6%). LC/MS, M-(ESI): 509.9.
Etapa g) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-{|"{4-[(4-butilfenil)etininbenzoil)(hexil)aminolmetil}-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)am¡no]metil}-2-hidrox¡benzoico (253 mg, 0.49 mmol) en MeOH (5 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (97 mg, 0.49 mmol) en agua (2 mi). Se añade agua (20 mi) y la solución resultante se liofilíza para proporcionar 306 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.75 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 5 2.0, M" (ESI): 509.9. H RMN (CD3OD) d 0.81 (m, 3H), 0.94 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.07 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 1.58-1.71 (m, 4H), 2.63 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.14 (d, J =6.0 Hz,.2H), 3.29 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.61-3.83 (m, 5H), 4.04 (t, J =6.4 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.08 (m, 0.5H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 4.5H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (m, 0.5H), 7.85 (m, 0.5H). Análisis calculado para C33H37NO4.C7H17N05.1.5H20: C 65.46; H 7.83; N 3.82% Encontrado: C 65.50; H 7.69; N 3.80% EJEMPLO 21 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{í{4-f(4-butilfenSl)etíninber¡cíl}(hexil)amino1sulfon'¡l}-2-h¾droxi- benzoico Etapa Formación de ácido 5-I 4-K4-butilfeniDet¡ninbencil}(hexil)amino1sulfon¡n-2-h¡droxibenzo¡co Una solución de N-{4-[(4-butilfen¡l)et¡nil]bencil}-1-hexanamina (323 mg, 0.93 mmol), cloruro de 3-hidroxi-4-carboxibenceno sulfonilo (231 mg, 0.98 mmol) y K2CO3 (385 mg, 2.79 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (5 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se diluye el residuo con una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre MgS0 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC prepartiva usando una columna X-Terra proporciona 287 mg (56%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC Rt: 6.01 min (pureza: 97.8%). LC/MS, MXESI): 546.7. H RMN (CD3OD) d 0.82 (t, J =7.00 Hz, 3H), 0.94 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.12 (m, 6H), 1.38 (m, 4H), 1.61 (qt, J =7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J =7.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.33-7.48 (m, 8H), 8.06 (d, J =7.9 Hz, 1 H).
Etapa b) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) de] ácido 5-(G{4-[(4-butilfenil)etinil1bencil}(hexil)amino1sulfonil)-2-hidroxibenzoico.
A una solución de ácido 5-{[{4-[(4-but¡lfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]sulfonil}-2-hidroxibenzoico (287 mg, 0.52 mmol) en MeOH (5 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (102 mg, 0.52 mmol) en agua (4 mi). Se añade agua (20 mi) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 300 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.98 min (pureza: 99.9%). LC/ S, M"(ESI): 545.9. 1H RMN (CD3OD) d 0.79 (t, J =7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.33 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 2.60 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.08 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 4H), 4.33 (m, 1 H), 4.33 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 10H), 8.02 (d, J =7.9 Hz; 1 H). Análisis calculado para C32H37N05S.C2H17NO5.H20: C 61.56; H 7.42; N 3.68%. Encontrado: C 61.70; H 7.30; N 3.71%.
EJEMPLO 22 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-f{4-f(4-butilfenil)etininbencil}(hexil)am¡no1-2-hidroxibenzo¡co.
Etapa a) Formación de 7-[4-(4-butiÍ-feniletinilVbencilaminol-2,2-dimetil-benzoM ,31dioxin-4-ona Una solución de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (2.0 g, 7.63 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 7-amino-2,2-dimet¡l-4H-1 ,3-benzodioxina-4-ona (1.47 g, 7.63 mmol) en tolueno (30 mi) se calienta a reflujo durante 96 horas con remoción azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Entonces se añade MeOH (15 mi) y THF (15 mi) y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Se añade borohidruro de sodio (3.75 mg, 9.9 mmol) en porciones y se agita la mezcla durante 1 hora a 0°C, después de 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (60 mi) y se lava con una solución acuosa de NaOH (3x15 mi, 1 N). Se seca la capa orgánica sobre MgSO y se remueven los solventes bajo presión reduicida. Se añade Et2O (100 mi) y el precipitado blanco resultante se filtra para proporcionar 2.2 g (66%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 5.62 min (pureza: 93.6%).
LC/MS, M-(ESI): 438.3, M+(ESI): 440.2. 1H RMN (CDCl3) d 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.32 (m, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 4.38 (s, 2H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.42- .28 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 7-[{4-[(4- butilfenil)etininbencil}(hexil)amino1-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 7-[4-(4-butil-feniletinil)-bencilamino]-2,2- dimetil-benzo[1 ,3]-dioxin-4-ona (1.16 g, 2.64 mmol) en DMSO (32 mi) se añade hidruro de sodio (159 mg, 3.96 mmol, 55-65% en aceite) y se agita la mezcla resultante 2 minutos a temperatura ambiente, después se añade 1- bromohexano (559 µ?, 3.96 mmol). Se agita la solución roja a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla de reacción en EtOAc (70 mi) y se lava con una solución acuosa de HCI (2x30 mi, 0.1 N) y agua (6x30 mi). Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc (6/1 )) para proporcionar 795 mg (56%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.4 min (pureza: 98.3%). M+(ESI): 524.5. H RMN (CDCI3) d 7.71 (d,J=8:7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8:3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.36 (m, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7Hz; 2H), 1.76-1.48 (m, 8H), 1.42-1.20 (m,10H), 0.95-0.82 (m, 6H).
Etapa c) Formación de ácido 4-{r4-(4-butíl-feniletinil)-bencill-hexil-amino)-2-hidroxi-benzoico A una solución de 7-[{4-[(4-butilfenil)etinil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (613 mg, 1.2 mmol) en THF (18 mi) se añade una suspensión monohidrato hidróxido de litio (1.47 g, 35.1 mmol) en agua (5.0 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 48 horas. Se diluye la mezcla de reacción con Et2O (60 mi) y se lava con una solución acuosa de HCI (3x15 mi, 1 N) y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre gSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 443 mg (78%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 6.2 min (pureza: 97.7%). LC/MS, M-(ESI): 482.2.
H RMN (CDC ) d 10.59 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.21 (m, 1 H), 6.14 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.60 (t,J=7.5 Hz, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.95-0.82 (m,6H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -( metilamino)glucitol) del ácido 4-G(4-G(4-butilfen¡l)etinillbencil}(hexil)aminol-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-h¡droxibenzoico (475 mg, 0.98 mmol) en THF/EtOH (10 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (192 mg, 0.98 mmol) en agua (50 mi). Se liofiliza la solución resultante para proporcionar 615 mg (92%) del compuesto del titulo coo un polvo amarillo pálido. HPLC, Rt: 6.1 min (pureza: 98.2%). LC/MS, IVr(ESI): 482.0 EJEMPLO 23 Ácido 5- (4-r(4-butilfenil)etíninbenc¾i}(hexil)amino1-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-({4-f(4-butilfenil)etininbencil)amino)-2-fluorobenzoato de metilo solución de 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1.20 g, 7.1 mmol, descrito en J. Chem. Soc. Perkín Trans. 1. 1975, 1283-1284 y J. Org. Chem. 1990, 2034-2044) y 4-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (1.95 g, 7.4 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03 03780.7) en tolueno (30 mi) se calienta bajo reflujo durante 2.5 horas con remoción azeotrópica de agua. Se enfría la mezcla de reacción debajo de 0°C, después se añade MeOH (30 mi) y borohidruro de sodio (540 mg, 14.2 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de NaCI (100 mi) y agua (30 mi) y después se extrae con Et2O (300 mi + 50 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida. Se toma el aceite gomoso café residual en MeOH (10 mi) y se precipita un sólido blanco. La filtración y el lavado con MeOH (2x) proporciona 2.23 g (76%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.8 min (pureza: 98.2%). LC/MS, M-(ESI): 414.0. H RMN (CDCI3) d 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.97 (m, 1 H), 6.76 (m, H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Etapa bj Formación de 5-G{4-G(4-butilfenil)etinillbencil}(hexil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo A una suspensión de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorbenzoato de metilo (500 mg, 1.20 mmol) en DCE anhidro (8 ml) se añade hexanal (0.25 ml, 2.07 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (825 mg, 3.89 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 70°C durante 3.5 horas. Después se diluye la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrae con DCM (2x10 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc) proporciona 460 mg (77%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 6.3 min (pureza: 99.9%). 1H RMN (CDCI3) d 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.95 (dd, J=10.1 , 9.0 Hz, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 8H), 0.92 (m, 6H).
Etapa c) Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)et¡n¡llbencil)(hexil)amino1-2-fluorobenzoico A una solución de 5-[{4-[(4-butilfenil)et¡nil]bencil}(hexil)amino]-2-fluoro-benzoato de metilo (454 mg, 0.91 mmol) en MeOH (40 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (2.7 mi, 1 N). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 36 horas. Después se añade una solución acuosa de HCI (5 mi, 1 N) y se vierte la mezcla de reacción en agua (100 mi) y se extrae con EÍ2O (200 mi + 2x100 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 396 mg (90%) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 5.8 mín (pureza: 99.1 %). LC/MS, M+(ESI): 486.1 , M'(ESI): 484.0. 1H RMN (CDCI3) d 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=5.6, 3.3 Hz, 1 H), 7.17 (m, 4H), 6.97 (dd, J=10.2,.9.0 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J=9.0, 3.4, 3.3 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H),1.42-1.25 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.8.Hz, 3H).
EJEMPLO 24 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol del ácido 5-f{4-f(4-butifenil)etininbencTl (hexil)arnino1-2-fluorbenzoico A una solución de ácido 5-[{4-[(4-butifenil)etinil]bencil}(hexil)am¡no]-2-fluorobenzoico (378 mg, 0.78 mmol) en MeOH (3 mi) se añade una solución de N-Me-D-glucamina (152 mg, 0.78 mmol) en agua (1 mi). Después se añade agua (30 mi) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 493 mg (93%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 5.8 min (pureza: 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 486.1 , M"(ESI): 483.9.
EJEMPLO 25 Ácido 5-{r{2-f(4-butilfenil)etininbencil}(hex¡l)amino]carbonil}-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de N-{2-f(4-butilfenil)etininbencil)-1-hexamina El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa b) a partir de 2-[(4-butilfenil)etinil]benzaldehído (1.12 g, 4.28 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y n-hexilamina (Aldrich, 294 µ?, 5.13 mmol). La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1 ) proporciona 174 mg (12%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 4.39 min (pureza: 91.6%). LC/MS, M+(ESI): 348.4. 1H RMN (CDCI3) d 0.82 (t, J =6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H), 1.23-1.40 (m, 8H), 1.46-1.64 (m, 4H), 2.25 (m, 1 H), 2.62 (t, J =7.5 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 7. 5 (d, J =8.3 Hz, 2H),7. 7-7.26 (m, 2H), 7.39 (m, H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd,J =7.3, 1.7 Hz, 1 H).
Etapa b) Formación de N-{2-f(4-butilfenil)et¡ninbenc¡l}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxamida Una solución de ácido N-{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-1-hexanamina (174 mg, 0.50 mmol), ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxílico (122 mg, 0.55 mmol), EDC.HCI (115 mg, 0.60 mmol), DIEA (102 µ?, 0.60 mmol) y HOBT (81 mg, 0.60 mmol) en DCM (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa de HCI (1 N) y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) proporciona 238 mg (87%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 6.14 min (pureza: 86.7%).
Etapa el Formación de ácido 5-fK2-K4-butilfenil)etininbencilj(hexil)amino1carbonil)-2-h¡drox¡benzoico El compuesto del titulo se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de N-{2-[(4-butilfenil)etiniI]bencil}-N-hexil-2,2-dimet¡l-4-oxo-4H-1 ,3-benzo-dioxina-6-carboxamida (238 mg, 0.43 mmol). La purificación mediante HPLC preparativo con una columna X-Terra proporciona 110 mg (50%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.73 min (pureza: 96.4%).
EJEMPLO 26 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol del ácido 4-((3-ciclopentilpropií){4-r(4-fluorofenil)etininben2oil}am¡no)-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)propanamida A una solución fría (0°C) de 7-amino-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxina-4-ona (1.93 g, 10.0 mmol) en DIEA (1.55 g, 12.00 mmol) en DCM (50 mi) se añade gota a gota una solución de cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (Aldrich, 1.93 g, 12.0 mmol) en DCM. Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se lava la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCI ( N). Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (30/70)) proporciona 3.05 g (96%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 4.26 min (pureza: 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 318.2, M'(ESI): 316.2. 1H RMN (CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=1.9 Hz, J=8.4 Hz, 1 H), 2.41 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.80- 1.45 (m, 15H), 1.17-1.00 (m, 2H).
Etapa b) Formación de 7-r(3-ciclopentilprop¡l)amino1-2,2-dimet¡l- 4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 3-ciclopentil-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3- benzodioxin-7-il)propanamida (2.57 g, 8.08 mmol) en THF (30 mi) se añade una solución de borano en THF (24.3 mi, 24.3 mmol, 1 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se añade nuevamente una solución de borano en THF (10.0 mi, 10.0 mmol, 1 M) y se calienta a reflujo la mezcla durante unas 5 horas adicionales. Se templa la reacción con HCI 5N. Después se hace la solución básica mediante la adición de una solución acuosa de NaOH (5N) y se extrae con Et2O (3x). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS0 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) proporciona 2.1 g (86%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
Etapa c) Formación de 4-bromo-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodiox¡n-7-il)benzamida A una solución fría (0°C) de 7-[(3-ciclopentilpropil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (1.70 g, 5.60 mmol) en piridina (10 mi) se añade cloruro de 4-bromobenzoilo (Aldrich, 1.47 g, 6.72 mmol) y se agita la mezcla resultante 10 minutos a 0°C, 30 minutos a temperatura ambiente y 7 horas a 60°C. Se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (15/85)) proporciona 1.6 g (59%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 5.2 min (pureza: 99.5%). H RMN (CDCI3) d 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=1.9 Hz, J=8.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.80-1.25 (m, 17H), 1.12-0.95 (m, 2H).
Etapa d) Formación de N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-OXO-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-4-r(4-fluorofenil)etininbenzamida Una solución de 4-bromo-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida (35.5 mg, 0.73 mmol), 4-fluorofenilacetileno (Apollo, 96 mg, 0.80 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (26 mg, 0.04 mmol), trifenilfosfina (38 mg, 0.15 mmol) y yoduro cuproso (I) (7 mg, 0.04 mmol) en DMF (3 mi) y TEA (1 mi) se calienta bajo condiciones de microondas a 120°C durante 25 minutos. Después se diluye la mezcla de reacción con Et2O y el precipitado obtenido se filtra. Después el filtrado se lava con una solución acuosa de HCI (1 N) y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (10/90 a 20/80)) proporciona 321 mg (84%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.67 min (pureza: 97.9%). 1H RMN (CDCI3) d 7.78 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (AB, J =8.4, ? =12 Hz, 4H), 7.01 (t, J =8.5 Hz, 2H), 6.75 (dd, J =8.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.58 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 3.91 (t, J =7.7 Hz, 2H), 1.40-1.71(m, 15H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Etapa e) Formación de ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etininbenzoil|amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de N-(3-ciclpentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-4-[(4-fluorofenil)etinil]benzamida (850 mg, 1.65 mmol). La purificación del crudo (320 mg) mediante HPLC preparativo usando una columna X-Terra proporciona 207 mg (70%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.28 min (pureza: 99.3%). LC/MS, IVr(ESI): 484.2. 1H RMN (CDCI3) d 10.53 (s, 1 H), 7.68 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.01 (t, J =8..9 Hz, 2H), 6.71 (d, J =1.9 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J =8.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.91 (t, J =7.6 Hz, 2H),1.56-1.71 (m, 9H), 1.31 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Etapa f) Formación de Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol del ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etin¡nbenzoil}amino)-2-h¡drox¡benzoico A una solución de ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzoico (207 mg, 0.43 mmol) en MeOH (20 ml) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (83 mg, 0.43 mmol) en agua (4 ml). Se añade agua (20 ml) y se liofiliza la mezcla resultante para proporcionar 268 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.31 min (pureza: 99.9%). LC/MS, -(ESI): 545.9. H RMN (CD3OD) d 0.79 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.33 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 2.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 4H), 4.33 (m, 1 H), 4.33 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 10H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1 H). Análisis calculado para C3oH28NO4F.C7H17NO5.1.3 H2O: C 63.11 ; H 6.81 ; N 3.98%. Encontrado: C 62.99; H 6.81 ; N 4.03 %.
EJEMPLO 27 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitoI) del ácido 4-r{4-r(4-butilfenil)etininbenzoil>(3-ciclopentilpropil)amino1-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 4-[(4-butilfen¡l)etinill-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 l3-benzodioxin-7-il)benzamida El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 26, etapa d) a partir de 4-bromo-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodiox¡n-7-il)benzam¡da (437 mg, 0.90 mmol) y 4-butilfenilacetileno (156 mg, 0.99 mmol). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (10/90 a 15/85) proporciona 540 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo. HPLC. Rt: 6.30 min (pureza: 94.3%). LC/MS, M+(ESI): 563.8. 1H RMN (CDCI3) d 7.78 (d, J= 8.3 Hz; 1 H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (AB, J= 8.5, = 14.5 Hz, 4H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.19-1.67 (m, 21 H), 0.99 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Etapa b) Formación del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etininbenzoil}(3-c¡clopent¡lpropil)amino1-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida (460 mg, 0.82 mmol). La purificación del crudo mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra produce 278 mg (65%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.88 min (pureza: 99.9%). LC/MS, M-(ESI): 521.9. 1H RMN (CDCI3) d 10.58 (s, 1 H), 7.69 (d,J =8.7 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.1 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J =2.1 Hz,1 H), 6.48 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 3.91 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.54-1.71 (m, 11 H), 1.33 (m, 4H), 1.03 (m, 2H), 0.90 (t J=7.3 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-|"{4-í(4-butilfenil)etininbenzoil}(3-ciclopent¡lpropil)amino1-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidrox¡benzoico (278 mg, 0.53 mmol) en MeOH (20 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (104 mg, 0.53 mmol) en agua (4 mi). Se añade agua (20 mi) y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 421 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.84 min (pureza: 99.9%). LC/MS, M"(ESI): 545.9. Análisis calculado para C34H37NO4.C7H17NO5.4.0 H2O: Calculado: C 62.26; H 7.90; N 3.54 %. Encontrado: C 62.36; H 7.77; N 3.54%.
EJEMPLO 28 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamlno)glucitol) del ácido 5-{f{4-F(4-fluorofenil)etinil1benzoH}(hexil)am¡no1met¡l>-2-hidroxi- benzoico Etapa a) Formación de acido 4-[(4-fluorofenil)etinillbenzoico A una solución de 4-[(4-fluorofenil)etinil]benzaldehído (10.39 g; 46.37 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03 03780.7) en DMF (400 mi) se añade peroxomonosulfato de potasio (28.5 g, 46.4 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua (21) y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca bajo presión reducida para proporcionar 0.45 g (94%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 3.98 min (pureza: 98.6%). HPLC, Rt: 3.98 min (pureza: 98.6%). 1H RMN (DMSO-d3) d 13.15 (brs, 1 H), 7.96 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.29 (t, J =8.9 Hz, 2H).
Etapa b) Formación de N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzod¡oxin-6-¡l)metill-4-|'(4-fluorofenil)etinin-N-hexilbenzamida El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, etapa e) a partir de 6-[(hexilamino)metil]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (490 mg, 1.68 mmol) y ácido [(4-fluorofenil)etinil]benzoico (484 mg, 2.02 mmol). La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) proporciona 850 mg (98%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.54 min (pureza: 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 514.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.45-7.90 (m, 6H), 7.37 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.00 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1.5H), 4.45 (s, 0.5H), 3.39 (s, 0.5H), 3.14 (s, 1.5H), 1.07-1.77 (m, 14H), 0.80 (m, 3H).
Etapa Formación de ácido 5-lí{4-[(4-fluorofenil)etininbenzoil|(hexil)amino1metil}-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-4-[(4-fluorofenil)-etin¡l]-N-hexilbenzamida (850 mg, 1.65 mmol), 680 mg (87%) del compuesto del titulo se aisla como una espuma blanca. HPLC, Rt: 5.04 min (pureza: 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 474.1 , M"(ESI): 471.9. 1H RMN (CDCI3) d 10.83 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 7.22-7.86 (m, 8H), 6.99 (m, 3H), 4.7 (s, 1.4H), 4.42 (s, 0.6H), 3.47 (s, 0.6H), 3.14 (s; 1.4H), 1 :07- .62 (m, 8H), 0.80 (m, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -(metilamino)qlucitol) del ácido 5-{í{4-r(4-fluorofenil)etininbenzoil hex¡l)amino1metil}-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 5-{[{4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico (680 mg, 1.44 mmol) en MeOH (20 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (280 mg, 1.44 mmol) en agua (4 mi). Se añade agua (20 mi) y se liofiliza la solución resultante para proporcionar 820 mg, del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.13 min (pureza: 99.4%). LC/MS, M+(ESI): 475.5, M"(ESI): 471.9. Análisis calculado para C29H28NO4F.C7H17NO5.1.1 H2O: Calculado C 62.80; H 6.91 ; N 4.07%. Encontrado: C 62.74; H 6.95; N 4.06%.
EJEMPLO 29 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{f{4-f(4-clorofenil)etininbenzoil}(hexil)amino1metil}-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de ácido 4-F(4-clorofenil)etin¡nbenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 28, etapa a) a partir de 4-[(4-clorofenil)etinil]benzaldehído (10.2 g, 42.4 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7). La purificación mediante trituración del producto crudo en acetato de isopropilo proporciona 8.50 g (78%) del compuesto del titulo como un polvo crema. HPLC, Rt: 4.23 min (pureza: 88.4%). H RMN (DMSO-d3) d 13.18 (brs, 1 H), 7.96 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 2H).
Etapa b) 4-í(4-clorofenil)etinin-N-r(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metin-N-hexilbenzamida El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, etapa e) a partir de 6-[(hexilamino)metil]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (648 mg, 2.22 mmol) y ácido 4-[(4-butilfenil)etinil]benzoico (330 mg, 1.19 mmol). La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex (20/80)) proporciona 1.12 g (95%) del compuesto del titulo HPLC, Rt: 5.72 min (pureza: 99.2%). LC/MS, M+(ESI): 530.1. H RMN (CDCI3) d 7.52-7.85 (m, 4H), 7.44 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 4.70 (s,1.5H), 4.47 (s, 0.5H), 3.39 (s, 1.5H), 3.15 (s, 0.5H), 1.21-1.72 (m, 14H), 0.81 (m, 3H).
Etapa c) Formación ge ácido 5-{f(4-r(4-clorofenil)etinil1benzoil)(hexil)aminolmetil)-2-hidroxibenzo¡co El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-¡l)metil]-4-[(4-clorofen¡l)-etin¡l]-N-hexilbenzamida (1.12 g, 2.1 mmol), 930 mg ((90%) del compuesto del titulo se aisla como una espuma blanca. HPLC, Rt: 5.23 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 474.1 , M'(ESI): 487.9. H RMN (CDCI3) d 10.72 (s, 1 H), 7.38-7.89 (m, 8H), 7,30 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1.3H), 4.42 (s, 0.7H), 3.45 (s, 0.7H), 3.15 (s, 1.3H); 1.20-1.63 (m, 8H), 0.81 (m, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-I 4-K4-clorofenil)etininbenzoil}(hex¡l)amino1metil)-2-hidrox¡benzoico A una solución de ácido 5-{[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico (930 mg, 1 .9 mmol) en MeOH (20 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (370 mg, 1.9 mmol) en agua (4 mi). Se añade agua (20 mi) y se liofiliza la mezcla resultante para proporcionar 1.195 g del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.28 min (pureza: 98.9%). LC/MS, M+(ESI): 489.7 M"(ESI): 488.0. Análisis calculado para C29H28NO4CI.C7H17NO5.0.6H2O: Calculado C 62.12; H 6.69; N 4.02%. Encontrado: C 62.07; H 6.78; N 3.97%.
EJEMPLO 30 Sal -metii-D-glucamina (es decir, 1°deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-(hexiir4-(feniletin¡l)bencinamino}benzoico Etapa a) Formación ge 2-fluoro-5-{[4- (fen¡letinil)benc¡Hamino}benzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa a) usando 5-amino-2-fluorbenzoato de metilo (500 mg, 2.96 mmol) y 4-(feniletinil)benzaldehído (Fluorochem, 640 mg, 3.10 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo blanco (7 7 mg, 68%). HPLC, Rt: 4.78 min (pureza: 97.4%). LC/MS, M-(ESI): 358.1 1H RMN (CDCI3) d 7.52-7.48 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
Etapa Formación de 2-fluoro-5-(hexiir4- (feniletinil)bencinamino}benzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa b) usando 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil]amino}benzoato de metilo (213 mg, 0.59 mmol) y hexanal (Aldrich, 0.11 mi, 0.95 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un aceite amarillo pálido (215 mg, 82%). HPLC, Rt: 6.1 min (pureza: 94.5%). LC/MS, M+(ESI): 444.2. 1H RMN (CDCI3) d 7.51-7.44 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.92 (dd, J=9.8,9.7 Hz, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 0.88 (m, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 2-fluoro-5-{hexil|"4- (feniletinil)benc¡namino)benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa c) usando 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil}amino]benzoato (215 mg, 0.48 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo amarillo pálido (181 mg, 87%). HPLC, Rt: 5.4 min (pureza: 94.7%). 1H RMN (CDCI3) d 7.51-7.44 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.6, 9.5 Hz, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metl-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{hexilf4- (feniletinil)bencillamino)benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 usando ácido 2-fluoro-5-[hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzoico (181 mg, 0.42 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo beige (223 mg, 85%). HPLC, Rt: 5.4 min (pureza: 94.3%). LC/MS, M÷(ESI): 430.3, M"(ESI): 428.2.
EJEMPLO 31 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-F{4-f(4-clorofeni etininbencil}(hexi¡)arnino)-2-hidroxibenzo¡co Etapa a) Formación de 6-f((E)-{4-f(4-clorofenil)etin¡l]fenil}metilideno)amino1-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona Una solución de 4-([4-clorofenil)etinil]benzaIdehído (2.60 g, 10.9 mmol, intermedio que se puede preparar de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 6-amino-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (2.00 g, 10.36 mmol) en tolueno (40 mi) se calienta a reflujo durante 2 horas con remoción azeotropica de agua. Después se enfría la temperatura lentamente. Precipita un sólido amarillo y se añade MeOH (40 mi). Se filtra el precipitado, se lava con MeOH (2x) y se seca bajo presión reducida para proporcionar 3.98 g (92%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. H RMN (CDCI3) d 8.53 (s, H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6; 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
Etapa b) Formación de 6-({4-f(4-clorofenil)etinH1bencil)amino)- 2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona Una solución de 6-[((E)-{4-[(4-clorofenil)etinil]fenil}metilideno)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (3.73 g, 8.97 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (5.70 g, 26.9 mmol) y ácido acético (0.77 mi, 13.5 mmol) en DCE anhidro (120 mi) se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Después se diluye la mezcla de reacción con agua (150 I) y la solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mi) y se extrae con DCM (250 mi y 100 mi). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO y se evapora bajo presión reducida. Se cristaliza el residuo a partir de una solución de DCM/pentano. Se filtra el residuo, se lava con pentano (2x) y se seca bajo presión reducida para proporcionar 3.50 g (93%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 5.0 min (pureza 98.1 %). H RMN (CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J 2H), 7.34 (m; 4H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (brs, 1 H), 1.71 (s, 6H).
Etapa cj Formación de 6-«4-G(4- clorofenil)etinil1bencil|(hexil)am El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa d) usando 6-({4-[(4-clorofenil)etin¡l]benciI}amino)-2,2-dimet¡l-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona (3.0 g, 7.18 mmol) y hexanol (1.39 mi, 11.49 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un aceite amarillo (3.5 g, 97%)- HPLC, Rt: 6.3 min (pureza: 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 502.0. H RMN (CDC ) d 7.46 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.22(m; 3H), 6.86 (dd, J = 9.0,3.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Etapa d) Formación de ácido 5-({4-[(4-clorofenil)etinillbencil)(hexil)amino)-2-hidroxibenzo¡co A una solución de 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzod¡oxin-4-ona (3.40 g, 6.77 mmol) en MeOH (150 ml) se añade una solución acuosa de NaOH (5.5 ml, 5N). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se precipita una solución. Se añade agua (250 ml), y después el precipitado se filtra y se lava con agua (3x). Se toma el sólido con MeOH (150 ml), se añade una solución acuosa de NaOH (5.5 ml, 5N) y se calienta la mezcla resultante a 60°C durante 15 horas. Después se añade una solución acuosa de HCI (10 ml, 5N) y agua (400 ml) y se extrae la mezcla con Et2O (500 + 2x250 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se evaporan bajo presión reducida. La purificación mediante cristalización (acetona/agua) proporciona 909 mg (29%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 4.5 min (pureza: 99.5%). LC/MS, M+(ESI): 462.0, M"(ESI): 459.9. 1H RMN (CDCI3) d 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6:96 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.30 (m, 2H); 1.51 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.83 (m, 3H).
Etapa e) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-({4-G(4-clorofenil)et¡ninbencil exil)amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa g) usando ácido 5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2-hidroxibenzoico (882 mg, 1.91 mmol) en THF. El compuesto del titulo se obtiene como un polvo amarillo pálido (1054 mg, 84%). HPLC, Rt: 4.5 min (pureza: 99.6%). LC/MS, M+(ESI): 462.0, M'(ESI): 460.
EJEMPLO 32 Sal N-metM-D-gíucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-(hexil(4-f(4-metoxifenil)etininbencil}amino)-2-hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 6-({4-[(4-metoxifenil)etinil1bencil}amino)- 2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa c) a partir de 4-[(4-metoxifenil)etinil]benzaldehído (1.31 g; 5.53 mmol, intermedio que se obtiene de acuerdo a métodos descritos en EP03 03780.7) y 6-amino-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (1.07 g; 5.53 mmol). El crudo (1.7 g) se purifica mediante la recristalización a partir de MeOH/EtOAc para proporcionar 1.23 g (54%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 4.77 min (pureza: 77%). H RMN (CDCI3) d 7.46 (m, 4H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
Etapa b) Formación de 6-(hexil{4-F(4-metoxifen¡l)etininbencil1amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 6-({4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (416 mg; 1.01 mmol) en DCE anhidro (15 mi) se añade hexanal (Aldrich, 181 µ?, 1.51 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (426 mg, 2.01 mmol) y ácido acético (115 µ?). Se calienta la mezcla resultante a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae la capa acuosa con DVM (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex 5:95 después 10:90) proporcionan 520 mg del compuesto del titulo (cuantitativo). HPLC, Rt: 5.82 min (pureza: 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 498.7. 1H RMN (CDCI3) d 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.21 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74-6.86 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.86 (m, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5-(hexil(4-í(4-metoxifenil)etin¡nbencil}amino)-2-hidroxibenzo¡co A una solución de 6-(hexil{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona (520 mg; 1.05 mmol) en MeOH (20 mi) se añade una solución acuosa de NaOH (1.05 mi, 5N). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado amarillo obtenido se filtra y se lava con agua fría. Se suspende nuevamente en MeOH (20 mi) y la solución acuosa de NaOH (2 mi, 5N) y se calienta a 70°C toda la noche. Se vierte la mezcla de reacción en una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae con Et2O. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La purificación mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra seguida por una recristalización en MeOH proporciona 55 mg (12%) del compuesto del titulo como un polvo café. HPLC, Rt: 4.24 min (pureza: 95.0%). LC/MS, M+(ESI): 458.3, M"(ESI): 456. . H RMN (CDCI3) d 12.70 (brs.lH), 10.20 (brs, 1 H), 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.44 (d; J = 4.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.98 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.84 (m, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi- -(metilamino)glucítol) de] ácido 5-(hexil{4-F(4-metox¡fenil)etinillbencil)amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa g) a partir de ácido 5-(hexil{4-[(4-metoxifen¡l)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico (55 mg; 0.12 mmol) y N-metil-D-glucamina (23.5 mg; 0.12 mmol). El compuesto del titulo se aisla como un polvo beige (61 mg, cuantitativo). HPLC, Rt: 4.21 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 458.3, IvT(ESI): 456.0.
EJEMPLO 33 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-fhexH(4-{[4-(trifluorometil)feninetinil}bencll)amino -2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 2,2-dimetil-6-[(4-(F4- (trifluorometil)fen¡netinil>bencil)amino1-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa c) a partir de 4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}benzaldehído (1.22 g; 4.43 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 6-amino-2,2-dimet¡l-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (855 mg; 4.43 mmol). La purificación del crudo (2.6 g) mediante la precipitación en DCM en la adición de pentano proporciona 590 mg (30%) del compuesto del titulo como un sólido café. HPLC, Rt: 4.76 min (pureza: 76.2%). LC/MS, M+(ESI): 452, M" (ESI): 450.1. 1H RMN (CDCIs) d 7.59 (s, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.68 (s, 6H). La purificación del filtrado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex 10:90 después 20:80) proporciona otros 420 mg del compuesto del titulo (21 %) como un polvo amarillo.
Etapa b) Formación de 6-fhexil(4-{r4- (trifluorometil)fen¡l]etinil)benc¡l)amino1-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 32, etapa c) a partir de 2,2-dimetil-6-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (427 mg; 0.95 mmol) y hexanal (Aldrich, 170 µ?; 1.42 mmol) para proporcionar 560 mg del crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex 5:90 después 10:90) proporciona 395 mg (78%) del compuesto del titulo como un polvo café. HPLC, Rt: 6.21 min (pureza: 68.5%). H RMN (CDCI3) d 7.59 (brs, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m 3H), 6.76- 6.83 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 0.8 6 (m, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5-rhexil(4-{[4-(trifluorometil)fenilletinil}bencil)amino1-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 32, etapa c) a partir de 6-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona (395 mg, 0.74 mmol). La purificación mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra produce 103 mg (28%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 4.62 min (pureza: 96.6%). LC/MS: M+(ESI): 496.1 , M"(ESI): 494.0. 1H RMN (CDCI3) d 7.86 (s, IH), 7.56 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, " 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.59 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 1.49 (brs, 2H), 1.19 (m, 6H), 0.80 (m, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[hexil(4-(r4- (tr¡fluorometil)fenil1etinil}bencil)amino1-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa g) a partir de ácido 5-[hexil(4-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]etinil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico (92 mg; 0.19 mmol) para proporcionar 121 mg de un polvo beige. Rt: 4.63 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M+(ESI): 496.1 , M'(ESI): 494.0.
EJEMPLO 34 Sal N-metii-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-F{4-f(4-butilfenil)etinínbenc¡l}(ciclopentilmetíl)amino1-2- fluorobenzoíco Etapa a) Formación de éster metílico del ácido 5-{[4-(4-butil-fenillet¡nil)bencin-ciclopentilmetil-amino)-2-fluoro-benzo¡co Una solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (800 mg; 1.93 mmol) en DCE (16 mi) se trata con ciclopentanocarboxaldehído (Aldrich, 283 mg; 2.89 mmol) después con triacetoxiborohidruro de sodio (1.22g, 5.78 mmol). Se agita la mezcla resultante a 70°C durante 2 horas. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se añade diclorometano (40 mi) y se lava la capa orgánica dos veces con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice produce el compuesto del titulo como un aceite incoloro (590 mg; 60%). HPLC, Rt: 6.47 min (pureza: 97.1 %). LC/MS, M+(ESI): 498.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.42 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 7.14 (m, 4H), 6.92 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 1 H), 1.65 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 6H), 1.42-1.15 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-{[4-(4-butil-feniletinil)-bencin-ciclopentilmetil-amino}-2-fluoro-benzoico Se disuelve éster metílico del ácido 5-{[4-(4-butil-feniletinil)-bencil]ciclopentilmetil-amino}-2-fluoro-benzoico (590 mg, 1.15 mmol) en 10 mi de EtOH, se añade hidróxido de sodio (692 µ?; 5.0 M; 3.56 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 65°C durante 3 horas. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se añade EtOAc (50 mi). Se lava la capa orgánica tres veces con HCI (1 N), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 491 mg (88%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 6.03 min (pureza: 96.7%). M+(ESI): 484.3, WT(ESI): 482.0. 1H RMN (CDCl3) d 7.43 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1 H), 1.76 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.42-1.15 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-G{4-[(4-butilfen¡l)et¡n¡nbencil)(ciclopentilmetil)amino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa g) usando ácido 5-{[4-(4-butil-feniletinil)-bencil]-ciclopentilmetil-1-amino}-2-fluorobenzoico (457 mg; 0.94 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo blanco (576 mg, 90%). HPLC, Rt: 6.20 min (pureza: 98.4%). LC/MS, M+(ESI): 484.2, M"(ESI): 482.2.
EJEMPLO 35 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-f{4-f(4-butilfenil)etininbencil}(3,3-dimetilbutil)amino1-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-[(4-f(4-butilfen¡l)etin¡nbenc¡l)(3,3-dimetilbutil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo Se disuelve 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (800 mg; 1.93 mmol) en DCE (15 mi), después 3,3-dimetilbutilaldehído (289 mg; 2.89 mmol) se añade seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (Aldrich, 1224 mg, 5.78 mmol) y la mezcla resultante se agita a 70°C durante 2 horas. Se deja enfriar la reacción, se añade diclorometano (40 mi) y se lava la capa orgánica dos veces con H20 y una vez con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación en gel de sílice produce 541 mg (56%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 6.42 min, (pureza: 98.3%). LC/MS, M+(ESI): 500.4. 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (m, 4H), 7. 7 (m, 5H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.73 (m, 1H), 4-46 (s, 2H), 3.88 (s,.3H), 3.40 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), .70-1.46 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 12H).
Etapa b) Formación de ácido 5-f{4-f(4-butilfenil)etinillbencil)(3,3-dimet¡lbutil)amino"|-2-fluorobenzoíco Se añade 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbut¡l)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (541 mg; 1.08 mmol) se disuelve en 10 mi de EtOH y se añade hidróxido de sodio (649.63 µ?; 5.00 M; 3.25 mmol) Se agita la mezcla de reacción a 65°C durante 2 horas 30 minutos. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se añade EtOAc (50 mi). Se lava la capa orgánica tres veces con HCI (1 M), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir 450 mg (86%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. HPLC, Rt: 5.97 min (pureza: 98.9%). LC/MS M+(ESI): 486.2, M"(ESl) = 484.0; 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (m, 4H), 7.32 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 9.8 Hz, 2H, ), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 6.97 (m, 1 H), 6.91-6.75 (m, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.60 (t, J= 7-7 Hz; 2H), 1.65- 1.46 (m,4H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 12H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-but¡lfenil)etiniHbencil)(3,3-dimetilbutil)amino1-2-fluorobenzo¡co El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa g) usando ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzo¡co (443 mg, 0.91 mmol). El compuesto del titulo se aisla como un polvo blanco (94%). HPLC, Rt: 6.11 min (pureza 98.5%).
LC/MS, M+(ESI): 486.4, M'(ESI): 484.2.
EJEMPLO 36 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((ciclopentilmetil){4-r(4-metoxífenH)etininbencil}amino)-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 6-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil1bencil)amino)-2.2-dimetil-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23, etapa b) a partir de 6-[{4-[(4-metoxifenil)et¡nil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzod¡oxin-4-ona (398 mg; 0.96 mmol) y ciclopentanocarboxaldehído (Aldrich, 141.71 mg; 1.44 mmol). El crudo (854 mg) se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/cHex, gradiente 10:90 a 20:80) para proporcionar 454 mg (95%) del compuesto del titulo como una espuma amarilla. Rt: 5.85 min (pureza: 96.8%). LC/MS, M+(ESI): 496.2. H RMN (CDCI3) d 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (m, 3H), 6.79 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (m, 1 H), 1.56-1.65 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (m, 2H).
Etapa b) Formación de 5-((c¡clopentilmetil){4-f(4-metoxifenil)etinin-bencil}amino)-2-hidrox¡benzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa e) a partir de 6-(ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (438 mg; 0.88 mmol) para proporcionar 239 mg (56%) de un sólido naranja, Rt: 4.71 min (pureza: 82.6%).
Etapa c) Formación de ácido 5-((ciclopentilmet¡l){4-K4-metoxifen¡l)etin¡nbencil}amino)-2-hidroxibenzoico A una solución de 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoato de etilo (200 mg; 0.43 mmol) se disuelven en THF (4 mi) y agua (1.00 mi) se añade LiOH (178 mg; 4.26 mmol). La mezcla entonces se calienta en MW durante 2500 s a 100°C. Esta se vierte en una solución 1 N de HCI y se extrae dos veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar 225 mg de un aceite amarillo. Se suspende el aceite en metanol y se tritura para proporcionar 140 mg (72%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo. Rt: 4.08 min (pureza: 99.1 %). LC/MS: +(ESI): 456.0, M"(ESI): 454.2.
Etapa d) Formación de Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil1bencil|amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa g) a partir de ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifen¡l)etinil]benci!}amino)-2-hidroxibenzoico (140 mg; 0.31 mmol) y N-metil-D-glucamina (60 mg; 0.31 mmol) para proporcionar 198 mg de un polvo blanco. Rt: 4.11 min (pureza: 100%). LC/MS: M+(ESI): 455.4, M"(ESI): 454.0. Análisis calculado para C29H29NO5.0.5 H2O: calculado: C 65.54; H 7.18; N 4.25 %; Encontrado: C 65.31 ; H 7.04; N 4.26%.
EJEMPLO 37 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-({4-r(4-butilfenil)etininbencil>(etil)amino)-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-({4-[(4-but¡lfenil)etinillbencil)(etil)amino)-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa b) usando 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (preparado en el ejemplo 23, etapa a) y etanal. El compuesto del titulo se obtiene como un aceite amarillo pálido (215 mg). HPLC. Rt: 5.8 min (pureza: 98.9%).
Etapa J>1 Formación de ácido 5-((4-K4-but¡lfenil)etinillbencil)(etil)amino)-2-fluorobenzo¡co El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa c) usando 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino)-2-flurobenzoato de metilo (293 mg; 0.66 mmol) en EtOH. El compuesto del titulo se obtiene como un polvo blanco (258 mg; 91 %). HPLC, Rt: 5.0 min (pureza: 99.2%). LC/MS, M-(ESI): 428.0. 1H RMN (CDCI3) d 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 10.2, 9.4 Hz, H), 6.84 (m, H), 4.51 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H),1.22 (t; J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-({4-í(4-butilfenil)etin¡nbencil etil)am¡no)-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 usando ácido 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino)-2-fluorobenzoico (239 mg, 0.56 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo amarillo pálido (267 mg, 77%). HPLC, Rt: 5.0 min (pureza: 99.1 %). LC/MS, M-(ESI): 428.1.
EJEMPLO 38 Sal N-metíl-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-(hexil{4-r(4-propilfenil)etinil1bencil}amino)-2-hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 2,2-dimetil-6-({4-[(4-propilfen¡l)etininbencil}amino)-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa c) a partir de 4-[(4-propilfenil)etinil]benzaldehído (1 .53 g; 6.16 mmol) y 6-amino-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (1.19 g; 6.16 mmol). La purificación del sólido amarillo (2.4 g) obtenido mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (EtOAc:c-Hex 10:90 a 20:80) proporciona 660 mg (25%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. HPLC, Rt: 5.48 min (pureza: 72.4%). 1H RMN (CDCI3) d 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H),: 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1 .62 (s, 6H), 1 .55 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa bj Formación de 6-(hex¡l(4-f(4- prop¡lfenil)etinillbencil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23, etapa b) a partir de 2,2-dimetil-6-({4-[(4- prop¡lfenil)etinil]bencil}amino)-4H-1 ,3-benzodiox¡n-4-ona (660 mg; 1.55 mmol) y hexanal (Aldrich, 279.41 µ?, 2.33 mmol). La purificación del crudo (880 mg) mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (EtOAc/c-hex, 5:95 después 10:90) proporciona 590 mg (75%) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 6.37 min (pureza: 61.9%). 1H RMN (CDCI3) d 7.42 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 5H), 6.78 (m, 2H); 4.48 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7: 6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H),1.68.(s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.24 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa cj Formación de 5-(hexil{4-F(4- propilfen¡l)etininbencil)am¡no)-2-hidroxibenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa e) a partir de 6-(hexil{4-[(4- propilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzo-dioxin-4-ona (590 mg, 1.16 mmol) y se aisla como un polvo amarillo (469 mg, 84%). HPLC, Rt: 5.32 min (pureza: 97.1 %). LC/MS: M+(ESI): 484.9.
Etapa d) Formación de ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etin¡nbencil}amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoato de metilo (450 mg; 0.93 mmol) y se aisla como un sólido beige (313 mg, 72%). HPLC, Rt: 4.75 min (pureza: 97.9%). LC/MS, M+(ESI): 470.5, IVr(ESI): 468.1. H RMN (DIVISO) d 13.7 (brs, 1 H), 11.55 (brs, 1 H), 7.44 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 6.99 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.24 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 (m, 3H).
Etapa e) Formación de Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) de] ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfen¡l)etininbencil}amino)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa g) a partir de 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico (307 mg; 0.65 mmol) y se aisla como un sólido (370 mg). HPLC, Rt: 4.74 min (pureza: 99.1 %). LC/MS, M"(ESI): 468.2. Análisis calculado para C3iH35NO3.C7H17NO5.0.5 H2O: calculado C 67.73; H 7.93; N 4.16%. Encontrado: C 68.01 ; H 7.82; N 4.03%.
EJEMPLO 39 Sal lisina del ácido 5- 4-r(4-butilfenil)etininbencil)(hex¡l)amino1-2- fluorobenzoico A una solución de ácido 5-[{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fiuorobenzoico (300 mg, 0.62 mmol) en THF (3 mi) se añade una solución de L-lisina (91 mg, 0.62 mmol) en agua (2 mi). Después se añade agua (30 mi) y se liofíliza la solución resultante para proporcionar 246 mg (63%) del compuesto del titulo como un polvo blanco blanco HPLC, Rt: 6.0 min (pureza. 98.7%). LC/MS, M+(ESI)-. 486.3, M'(ESI): 484.3.
EJEMPLO 40 Sal trometamina (es decir, (2-amino-2-hidroximetilM ,3-propanodiol) del ácido 5-[{4-f(4-butilfenil)etininbencil}(hexil)amino1-2-fluorobenzoico A una solución de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etin¡l]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico (300 mg, 0.62 mmol) en THF (3 mi) se añade una solución de tris(hidroximetil)amino metano (75 mg, 0.62 mmol) en agua (2 mi). Después se añade agua y se liofíliza la solución resultante para proporcionar 362 mg (96%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.0 min (pureza: 98.0%). LC/MS, M+(ESI): 486.3, M7ESI): 484.2.
EJEMPLO 41 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-f{4-r(4-butilfenil)etinil1bencil}(pentil)amino1-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-f{4-f(4-butilfenil)etin¡nbenc¡l} (pentil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23, etapa b) a partir de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato (305 mg; 0.73 mmol) y valeraldehído (Aldrich, 195 µ; 184 mmol). La purificación del crudo mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (c-Hex-EtOAc, 90:10) proporciona 230 mg (65%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.44 min (pureza = 98.4%). H RMN (DCCI3) d 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.65 (m, 1 H), 4.43 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 0.85 (m, 6H).
Etapa Formación de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinillbencil)(pentil)amino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23, etapa c) a partir de 5-[{4-[(4-butilferíil)etin¡l]benc¡l}(pentil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (330 mg; 0.68 mmol) y se obtiene cuantitativamente (140 mg) como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 5.82 min (pureza=97%). LC/MS, M-(ESI): 470.2. 1H RMN (DCCI3) d 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.95 (m, H), 6.78 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 7.6 Hz, 6H), 1.35 (m, 4H), 0.92 (m, 6H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-qlucamina (es decir, 1-deoxi- -(metilamino)glucitol) de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinillbencil)(pentil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de ácido 5-[{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil}(pentil)amino]-2-fluorobenzoico (130 mg; 0.28 mmol) y N- metil-D-glucamina (54 mg; 0.28 mmol) y se obtiene cuantitativamente como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.79 min (pureza= 99.5%). LC/MS, M"(ESI): 470.2. Análisis calculado para C3H34NO2F- C7H17NO5-2.0 H2O: calculado C 64.94%; H 7.98%, N 3.99%, Encontrado C 64.95%, H 7.46%, N 3.91 %.
EJEMPLO 42 Ácido 5-r{4-r(4-butilfenil)etininbencil})met¡l)am¡no1-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-[{4-[(4- butilfenil)et¡ninbenc¡l)(metil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo Una solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil]amino)-2- fluorobenzoico de metilo (305 mg; 0.73 mmol), formaldehído (Aldrich, 50 µ?: 1.84 mmol) y ácido fórmico (2.5 mi) se agita bajo microondas a 100°C durante 5 minutos. Después se vierte la mezcla de reacción en una solución acuosa de NaOH 1 M y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentra. La purificación del crudo (257 mg; aceite amarillo) mediante cromatografía instantánea en gel de sílice produce 70 mg del compuesto del titulo como un polvo amarillo. HPLC, Rt: 5.84 min (pureza = 100%). 1H RMN (DCCI3) d 7.4 (m, 4H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (m, 4H), 6.9 (t, J=. 7.8 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.4 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.5 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7.53 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-í{4-[(4-but¡lfen¡l)etin¡nbencil)(metil)am¡no]-2-fluorobenzoico A una solución de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)am¡no]-2-fluorobenzoato de metilo (66 mg; 0.15 mmol) en 3 mi de THF anhidro se añade monohidrato hidróxido de litio (65 mg; 1.54 mmol) y agua (1 mi). La mezcla de reacción se agita bajo microondas a 100°C durante 3500 s. Después se añade una solución acuosa de HCI; se extrae el residuo con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar 37 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 5.66 min (pureza= 93.20%). LC/MS, M-(ESI): 414.5. H RMN (DCCI3) d 7.40 (m, 4H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (m, 4H), 6.92 (t, 1 H), 6.75 (m; 1 H), 4.42 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 43 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-K4-|(4-butilfenil)etin¡llbenc¡l>(ciclopropilmetil)am¡no1-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-G(4-G(4-butilfeninetin¡nbenc¡ll(ciclopropilmetil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo seprepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23, etapa b) a partir de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (326 mg; 0.78 mmol) y ciclopropanocarboxaldehído (Aldrich, 87.94 µ, 1.18 mmol). La purificación del crudo mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra proporciona 200 mg (54%) del compuesto del titulo como un aceite beige. HPLC, Rt: 5.91 min (pureza=99.7%). LC/MS, M+(ESI): 470.4, H R N (DCCI3) d 7.66 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.00- 7.17 (m, 6H), 4.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.24 (m, 2H).
Etapa b) Formación de ácido 5- 4-G(4-butilfenil)etinil]bencil>(ciclopropilmetil)amino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (200 mg; 0.43 mmol) y se obtiene cuantitativamente (200 mg) como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.45 min (pureza: 97.7). LC/MS, M-(ESI): 454.1. H RMN (MeOD) d 7.24-7.42 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.21 (m, 1 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.50 (m, 2H), 0.21 (m, 2H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-G{4-|"(4-butilfenil)etinil1bencil)(ciclopropilmetil)amino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzo¡co (200 mg; 0.44 mmol) y N-metil-D-glucamina (86 mg; 0.44 mmol) y se obtiene cuantitativamente como un polvo café. HPLC, Rt: 5.35 min (pureza: 98.7%), LC/MS, '(ESI): 454.1 Análisis calculado para C30H30NO2F-C7H17NO5.0.5CH2Cl2-3.0 H2O: calculado C 60.27%, H 7.28%, N 3.75%; Encontrado: C 60.50%, H 6.96%, N 3.92%.
EJEMPLO 44 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-(butíir4-(feniletinH)bencinamíno>-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-{butil[4-(feniletinil)bencillamino)-2-fluorobenzoato de metilo Una solución de 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 2.96 mmol), 4-(feniletinil)benzaldehído (610 mg, 2.96 mmol) y ácido acético (0.25 mi, 4.40 mmol) en tolueno (20 mi) se calienta bajo reflujo durante 3 horas con remoción azeotrópica de agua. Después se remueve el solvente mediante la destilación a presión atmosférica y se reemplaza mediante DCE anhidro (20 mi). Butanal (Fluka 0.66 mi, 7.39 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1880 mg, 8.87 mmol) y ácido acético (0.25 mi, 4.40 mmol) se añaden y la mezcla resultante se calienta a 70°C. Después de 45 minutos se añade una cantidad adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (630 mg, 2.96 mmol). Después de 45 minutos, se diluye la mezcla de reacción con agua (40 mi) y se extrae con DCM (3x20 mi). Se secan las capas orgánicas sobre MgS04 y se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (cHex/EtOAc) proporciona 924 mg (75%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 5.6 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 416.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.51-7.44 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.17. (m, 3H), 6.92 (dd, J = 9.8, 9.7 Hz, H), 6.73 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H),3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-{butil[4-(feniletinil)benc¡namino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa c) usando 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]am¡no}-2-fluorbenzoato de metilo (924 mg, 2.22 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un aceite incoloro pegajoso (776 mg, 87%). HPLC, Rt: 4.9 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M-(ESI): 400.2. H RMN (CDCI3) d 7.54-7.48 (m, 4H); 7.35 (m,3H), 7.29 (dd, J = 5.6,3.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J =10.6, 9.3 Hz, 1 H), 6.79 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir. 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{butiir4-(feniletinil)bencinamino}-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 usando ácido 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluorobenzoico (762 mg, 1.90 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo blanco (1045 mg, 92%). HPLC, Rt: 4.8 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 402.1 , M"(ESI): 400.1.
EJEMPLO 45 Sal N-metii-D-qlucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-n4-(fen¡letinil)benc¡n(propil)amino}benzoico Etapa a) Formación de 2-fluoro-5-{[4-(fenilet¡nil)benciri(prop¡l)-amino)benzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 44 etapa a) usando 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 2.96 mmol), 4-(feniletinil)benzaldehído (610 mg, 2.96 mmol) y propana! (Aldrich, 540 µ?, 7.39 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un aceite incoloro pegajoso (628 mg, 53%). HPLC, Rt: 5.4 min (pureza: 99.1 %). LC/MS, M+(ESI): 402.2. H RMN (CDCI3) d 7.51-7.44 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 9.8, 9.6 Hz, 1 H), 6.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), .65 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
Etapa b) Formación de ácido 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil1(propil)amino)benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23 etapa c) usando 2-f!uoro-5-{[4-(feniletinil)bencil](propil)amino]benzoato de metilo (628 mg, 1.56 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo amarillo pálido (548 mg, 90%). HPLC, Rt: 4.7 min (pureza: 98.6%). LC/MS, M'(ESI): 386.2. 1H RMN (CDCI3) d 7.51-7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, J =5.0, 3.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 9.8, 9.7 Hz, 1 H), 6.79 (m, H), 4.52 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.5 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{[4- (feniletinil)bencil1(propil)amino}benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 usando ácido 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil](propil)amino]benzoico (548 mg, 1.41 mmol). El compuesto del titulo se obtiene como un polvo blanco (785 mg, 95%). HPLC, Rt: 4.7 min (pureza: 99.2%). LC/MS, M-(ESI): 386.2.
EJEMPLO 46 Sai N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucito0 del ácido 2-fluoro-5-{r4-f(4-fluorofenil)etininbencil}(hexil)amino1benzoico Etapa a) Formación de 2-fluoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo A una solución de 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1.06 g; 6.27 mmol), hexanal (Aldrich, 753 µ?, 6.27 mmol) y ácido acético (358.73 µ?; 6.27 mmol) en DCE (35 mi) se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1.86 g; 8.78 mmol). Después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se vierte en una solución saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas entonces se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO l se filtran y se concentran para proporcionar 1.654 g de un sólido café. Este sólido se solubiliza en éter y se precipita el clorhidrato mediante la adición de Et20/HCI. El sólido de esta manera obtenido (1.06 g) se trata con NaOH (1 N), se extrae con EtOAc y se purifica nuevamente mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (c-Hex/EtOAc gradiente 95:5 a 90:10) para proporcionar 630 mg (40%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. HPLC, Rt: 3.00 min (pureza: 98.3%). LC/MS, M+(ESI): 255. , IvT(ESI): 254.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.06 (dd, J =5.7, 3.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1 H), 6.69 (dt, J = 8.9,3.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (brs, 1 H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 2-fluoro-5-[{4-r(4-fluorofenil)etininbencil}-(hexil)aminolbenzoato de metilo A una solución de 2-fluoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo (270 mg; 1.07 mmol) y 4-[(4-fluorofenil)etinil]benzaldehído (358 mg; 1.60 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) en DCE anhidro (15 mi) se añade triacetoxiborohidruro de sodio (678 mg; 3.20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calienta a 50°C durante 14 horas. Después se vierte en una solución de NaHC03 saturado y se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas entonces se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el aceite café crudo (652 mg) mediante HPLC preparativo usando una columna X-Terra para proporcionar 158 mg (32%) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 6.01 min (pureza: 96.5%). LC/MS, M+(ESI): 462.2. 1H RMN (CDCI3) d 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz; 2H), 6.94-7.05 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H); 1.26 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 2-fluoro-5-f{4-r(4-fluorofenil)et¡nillbencil}(hexil)amino1-benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofen¡l)etinil]bencil}(hexil)amino]benzoato de metilo (300 mg; 0.65 mmol) y se aisla como un polvo beige (152 mg; 52%). HPLC, Rt: 5.46 min (pureza: 99.0%). LC/MS, M+(ESI): 448.1 , M"(ESI): 446.1. H RMN (CDCI3) d 8.6 (br s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (m, 3H), 6.86 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-Pí -f(4-fluorofen¡l)et¡n¡nbenc¡l}(hexil)aminolbenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de ácido 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino]benzoico (126 mg; 0.28 mmol) y N-metil-D-glucamina (55 mg; 0.28 mmol) y se aisla como un polvo beige (126 mg, cuantitativo). Rt: 5.83 min (pureza: 97.7%). LC/MS: +(ESI): 448.3, M'(ESI): 446.0, Rt: 4.54 min (pureza: 99.4%). Análisis calculado para C28H27N02F2-C7Hi7 O5-3H2O: calculado C 60.33; H 7.23; N 4.02%. Encontrado: C 60.21 ; H 9.96; N 3.84%.
EJEMPLO 47 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinillbencil}amino)benzoico Etapa a) Formación de 2-fluoro-5-(hexil{4-f(4-propilfenil)et¡n¡n-bencil}amino)benzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa b) a partir de 2-fluoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo (250 mg; 0.99 mmol) y 4-[(4-propilfenil)etinil]benzaldehído (368 mg; 1.48 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7). La purificación del crudo (407 mg) mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra produce 152 mg (32%) del compuesto del titulo como un polvo beige. HPLC, Rt: 6.53 min (pureza: 98.6%), LC/MS, M+(ESI): 486.5. 1H RMN (CDCI3) d 7.50" (m, 1 H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.54 (s,2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-í(4-propilfenil)etininbencil}amino)-benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 2-fluoro-5-(hexíl{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzoato de metilo (152 mg; 0.31 mmol) y se aisla como un polvo amarillo pálido (120 mg; 97%). HPLC, Rt: 5.93 min (pureza: 97.2%). LC/MS, M+(ESl): 472.3, M'(ESI): 470.2. 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 6.96 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1 .64 (m, 4H), 1 .29 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1 -( metilamino)glucitol) dej ácido 2-f l uoro-5-( hex i ?{4-G( 4-propilfenil)etininbencil)amino)benzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzoico (120 mg; 0.25 mmol) y N-metil-D-glucamina (49.7 mg; 0.25 mmol) y se aisla como un polvo blanco (148 mg, 87%). Rt: 5.83 min (pureza: 97.7%). LC/MS: M"(ESI): 470.3. Análisis calculado para C31 H34NO2F-C7H17NO5-I .5 H2O: Calculado C 65.78; H 7.84; N 4.04 %; Encontrado: C 65.78; H 7.62; N 3.99%.
EJEMPLO 48 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, -deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{{4-f(4-butilfeninetinU1bencil>f(2-carboxiciclopropH)metinarnino}- 2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-[{4-[(4-butilfenil)etin¡nbencilUr2- (etoxicarboniQciclopropinmetil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo Para la solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2- fluorobenzoato de metilo (500 mg; 1.20 mmol) en DCE anhidro (30 mi) se añade eti!-2-formil-1-ciclopropanocarboxilato (Aldrich, 0.40 mi, 3.01 mmol), triacetoxiborohidruro (382 mg; 1.81 mmol). Se agita la mezcla resultante a 50°C bajo atmósfera N2 durante 4 horas. La mezcla se vierte en una solución saturada de NaHCO3 (50 mi) y se extrae con DCM (2x50 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se remueven los solventes bajo presión reducida para proporcionar 872 mg. La purificación de este crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc, gradiente 95:5 a 90:10) proporciona 340 mg (65%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo. HPLC, Rt: 6.06 min (pureza= 96.2%). LC/MS, M+(ESI): 542.3. 1H RMN (CDC ) d 7.43 .(t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6-93 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32-1.58 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 .(m, 1 H).
Etapa b) Formación de ácido 5-({4-|"(4-but¡lfenil)etin¡nbencil)í(2-carboxiciclopropil)metinamino)-2-fluorobenzoico A una solución de 5-({4-[(4-butilfeni!)etinil]bencil}{[2- (etoxicarbonil)ciclopropil]metil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (340 mg; 0.63 mmol) en THF anhidro (5 mi) se añade monohidrato hidróxido de litio (64 mg; 1.54 mmol) y agua (7 mi). La mezcla de reacción se agita bajo MW a 100°C durante 2500s. Después se añade una solución acuosa de HCI (1 N), se extrae el residuo con EtOAc (2x100 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (60 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 230 mg (73%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 4.99 min (pureza= 99.5%). LC/ S: M-(ESI): 498.2. H RMN ( eOD) d 7.46 (d, J = 8.3. Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.44 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.15 (m, 1 H), 0.95 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 7.05 (m, 2H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-qlucamina (es decir, 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) de 5-{{4-[(4-butilfeniQetinillbencil}r(2-carboxic¡clopropil)met¡namino)-2-fluorobenzoato A una solución de ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxiciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzoico (215 mg; 0.43 mmol) en MeOH (10 mi), se añade una solución de N-metil-glucamina (84 mg; 0.43 mmol) en agua (5 mi). Se añade agua (20 mi) y se liofiliza la solución resultante para proporcionar 240 mg (cuantitativa) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 4.99 min (pureza=99. 3%). LC/MS: M'(ESI): 498.3. Análisis calculado para C3iH3oNO4F-C7H17NO5-H2O calculado C 64.03; H 6.93; N 3.93%; Encontrado C 64.35; H 7.17; N 3.84%.
EJEMPLO 49 Sal N-metil-D-qlucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{{4-f(4-etilfenil)etíninbencil>(hexinamino1-2-fluorobenzo¡co Etapa a) Formación de 5- {4-[(4-etilfen¡l)etininbencil hexil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 4-[(4-etilfenil)etinil]benzaldehído (530 mg; 2.26 mmol, intermedio que se puede obtener de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) en tolueno (35 mi) se añade 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (382 mg; 2.26 mmol) y AcOH ( 94 µ?) y se calienta a reflujo la mezcla de reacción con remoción azeotropica de agua hasta completar la terminación del aldehido (determinado por 1H RMN de alicuotas). Se concentra el tolueno bajo presión reducida y se disuelve el residuo en DCE (25 mi). Se añade hexanal (Aldrich, 818 µ?; 6.79 mmol), ácido acético (194 µ?) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.4 g, 6.79 mmol) a la solución, que se calienta después a 60°C durante 3 horas. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de NaHC03 y se extrae dos veces con DCM. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar 1.4 g de un sólido café. La purificación mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (EtOAc/c-Hex, gradiente de 97:3 a 95:5) produce 330 mg (30%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 6.27 min (pureza: 61%), LC/MS, M+(ESI): 472.2. 1H RMN (CDCI3) d 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.17 (m, 5H), 6.90 (t, J = 10.7 Hz, IH), 6.73 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (qd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-G{4-[(4-etilfeninetininbencin(hexil)amino 2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (320 mg; 0.68 mmol) y se aisla como un aceite incoloro (280 mg; 90%). HPLC, Rt: 5.67 min (pureza: 98.1%).
LC/MS, M"(ESI): 456.0. H RMN (CDCI3) d 7.47 (t, J = 8.7 Hz,4H), 7.31 (m, 1 H), 7.18 (m, 4H), 6.97 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.39 (t, J =;7.5 Hz, 2H), 2.66 (qd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-r(4-etilfenil)etinill(hexil)aminol-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el proced miento descrito en el ejemplo 24 a partir de ácido 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorbenzoico (280 mg; 0.61 mmol) y se aisla como un polvo blanco (173 mg; 43%). HPLC, Rt: 5.55 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M'(ESI): 456.2. Análisis calculado para C30H32NO2F-C7H17NO5-H2O: calculado C 66.25; H 7.66; N 4.18%; Encontrado: C 66.31 ; H 7.70; N 4.18%.
EJEMPLO 50 Sal N-metil-D-qlucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-f{4-r(4-terc-butilfenil)etininbencil}(hexil)aminol-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-f(4-r(4-terc-butilfen¡l)etinillbencil}(hexil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa a) a partir de 4-[(4-terc-butilfenil)etinil]benzaldehído (500 mg; 1.91 mmol, intermedio que se puede preparar de acuerdo a métodos descritos en EP03103780.7) y 5-amino-2-fluorobenzoato de metilo (322 mg; 1.91 mmol) y hexanal (Aldrich, 690 µ?; 5.72 mmol). La purificación del crudo (700 mg) mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra produce 440 mg (46%) del compuesto del titulo como un aceite rojo. HPLC, Rt: 6.46 min (pureza=89.9%). LC/MS: +(ESI): 500.3. H RMN (CDCI3) d 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7:54 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz,1 H), 6.85 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (s,15H), 0.99 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinillbencil exil)amino1-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (440 mg; 0.88 mmol) y se aisla como un sólido blanco (430 mg; cuantitativo). HPLC, Rt: 5.77 min (pureza=98.7%). LC/ S: M"(ESI): 484.2. 1H R N (CDCI3) d 7.38 (m, 5H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 9.6 Hz, H), 4.45 (s, 2H), 3.33 (t, J-=7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 15H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5- 4-r(4-terc-butilfenil)etin¡nbencil}(hexil)amino1-2-fluorobenzo¡co A una solución de ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]benc¡l}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico (328 mg; 0.68 mmol) en THF destilado frescamente (10 mi), se añade una solución de N-metil-D-glucamina (133 mg; 0.68 mmol) en agua. Se añade agua y la solución resultante se liofiliza para proporcionar 450 mg (97.9%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.89 min (pureza= 98.3%). LC/MS: M'(ESI): 484.2. Análisis calculado para C32H36NO2- C7H17N05-H20: calculado C 67.03; H 7.93; N 4.01 %. Encontrado C 66.95; H 7.82; N 4.04.
EJEMPLO 51 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{r{4-r(4-buti1fenil)etinil]fenil}(hexil)amino1metil}-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 2-fluoro-5-formilbenzoato de metilo A una solución de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído (Aldrich, 10g 0.049 mol) en DMF seco (25 mi) se añade metanol seco (40 mi) seguido por TEA (9.9 g, 0.0988 mol), dppf (Aldrich, 1.36 g, 0.00246 mol) y acetato de paladio (Aldrich, 0.31 g, 0.00138 mol). Se calienta la mezcla de reacción a 60°C bajo atmósfera de monóxido de carbono durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se purga con nitrógeno para remover el monóxido de carbono disuelto si los hay. Se remueve el solvente bajo vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) para producir 2 g (23%) del compuesto del titulo como un sólido en conjunto con 6 g del material de inicio sin reaccionar. TLC: éter de petróleo/EtOAc (7:3); Rf= 0.7; HPLC pureza > 98%. H RMN (DMSO) d 10.04 (s, 1H), 8.45 (m 1 H), 8.20 (m 1 H), 7.59 (m 1 H), 3.90 (s, 3H).
Etapa b) Formación de 4-[(4-butilfenil)etinillanilina A una solución de 4-yodoanilina (20 g, 91 mmol, Aldrich) y 1-et-1-inil-4-butilbenceno (16.7 g, 105 mmol, Aldrich) en acetonitrilo seco (300 mi) bajo nitrógeno se añade Cul (0.83 g, 4.3 mmol). TEA (27.7 g, 273 mmol) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (3 g, 4.3 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 85°C durante 24 horas y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se diluye el residuo con Et2O (200 mi) y se lava con agua, salmuera y se seca (MgS04). Se remueve el solvente bajo presión reducida y se purifica el producto crudo mediante cromatografía (éter de petróleo/EtOAc (4/1 ) para proporcionar 11 g (47%) del compuesto del titulo como un sólido. TLC-éter de petróleo/EtOAc (4/1): Rf= 0.35. HPLC pureza >98%.
Etapa c) Formación des 5-{[4-G(4-butilfenil)etinil1(hexil)anilino1metil)-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa a) a partir de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (302 mg; 1.66 mmol), 4-(4-butilfeniletinil)fenilamina (413 mg; 1.66 mmol) y hexanal (Aldrich, 600 µ?; 4.97 mmol). La purificación del crudo (890 mg) mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (EtOAc/c-Hex 5:95 después 10:90) produce 700 mg (85%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.62 min (pureza: 100%). LC/MS, M+(ESI): 500.3. 1H RMN (CDCI3) d 7.75 (dd, J = 6.8,2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.05 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.52 (s,2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H),1.30 (m, 8H), 0.87 (m, 6H).
Etapa d) Formación de ácido 5-(G4-|"(4-hexilfenil)etinil1(hexil)anilino1metil}-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil](hexil)anilino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (700 mg; 1.40 mmol) y se aisla como un polvo naranja (566 mg, 83%). HPLC, Rt: 6.04 min, (pureza: 99.9%). LC/MS, M+(ESI): 486.2, M"(ESI): 484.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.84 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m,1 H), 7.06 (m,.3H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.30 (m, 8H), 0.90 (m, 6H).
Etapa e) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir. 1-deoxi-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-{f4-f(4-butilfenil)etinil1(hexil)anilino1metil}-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa g) a partir de ácido 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil](hexil)anil¡no]metil}-2-fluorobenzo¡co (566 mg; 1.17 mmol) y N-metil-D-glucamina (227 mg; 1.17 mmol) y se aisla como un polvo blanco (676 mg; 88%). HPLC, Rt: 6.08 min (pureza: 100%). LC/MS, +(ESI): 486.2, M'(ESI): 484.2. Análisis calculado para C32H36NO2F.C7H NO5.H2O: calculado C 67.03; H 7.93; N 4.01 ; Encontrado: C 66.74; H 7.91; N 3.98%.
EJEMPLO 52 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1-(met¡lamíno)glucitol) del ácido 4-[{(3,3-dimetilbutanoil)-4-f(4-hexilfenil)etinil1anilino}metin-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 2,2,7-trimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una suspensión agitada de ácido 4-metilsalicílico (50 g, Aldrich) en TFA (320 mi) bajo nitrógeno se añade TFAA (105 mi) seguido por acetona seca (60 mi). La mezcla de reacción se calienta a 65°C durante 5 horas. En este tiempo se añade otra porción de acetona (50 mi) y calentado se continúa durante 15 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se toma el residuo con Et2O (250 mi). Se lava la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de NaHCO3 (2x100 mi), salmuera y se seca sobre MgS04. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía (éter de petróleo/EtOAc 98/2) para proporcionar 17 g (27%) del compuesto del titulo como un líquido. TLC-éter de petróleo/EtOAc (9/1). Rf= 0.8.
Etapa b) Formación de 7-(dibromometil)-2,2-d¡metil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona A una solución de 2,2,7-trimet¡l-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (17.0 g, 88 mmol) en CCI4 (20 mi) bajo nitrógeno se añade NBS (34 g, 195 mmol) seguido por peróxido de benzoilo (1.7 g). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 12 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la succinimida y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo/EtOAc 9/1 ) para proporcionar 10 g (32%) del compuesto del titulo como un sólido. TLC-éter de petróleo/EtOAc (9/1 ): Rf= 0.7.
Etapa c) Formación de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-7-carbaldehído A una solución de 7-(dibromometil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (6.0 g, 11 mmol) en acetona (20 mi) y agua (40 mi) bajo nitrógeno se añade AgNO3 (6.0 g, 35 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas, después se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se remueven los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía (éter de petróleo/EtOAc 9/1 ) para proporcionar 2.0 g (57%) del compuesto del titulo como un sólido. TLC-éter de petróleo/EtOAc (7/3): Rf= 0.7.
Etapa d) Formación de 4-r(4-hexilfenil)etinil1anilina A una solución agitada de 4-yodoanilina (10.0 g, 45.6 mmol, Aldrich) y 1-et-1-inil-4-hexilbenceno (10.0 g, 53.0 mol, Maybridge) en acetonitrilo anhidro (200 mi) bajo nitrógeno se añade Cul (0.43 g, 2.2 mmol), TEA (14.0g, 138 mmol) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (1.6 g, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 22 horas. Se remueve el solvente bajo presión reducida. Se diluye el residuo con Et2O (200 mi) y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica ( gSO4) y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía (éter de petróleo/EtOAc 4/1 ) para proporcionar 11.0 g (87%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. TLC-éter de petróleo/EtOAc (4/1 ): Rf= 0.4. HPLC pureza >98%.
Etapa e) Formación de 7-({4-f(4-hexilfenil)etiniflanilino)metil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona solución de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-carbaldehído (700 mg; 3.38 mmol) y 4-[(4-hexilfenil)etinil]anilina (940 mg; 3.38 mmol) en tolueno (40 mi) se calienta a reflujo durante 48 horas con remoción azotrópica de agua. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se toma el residuo en una mezcla de MeOH (20 mi) y THF (20 mi). Se añade NaBH4 (130 mg, 3.38 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Se remueven los solventes bajo presión reducida. Se toma el residuo en EtOAc y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S0 ) y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc:c-Hex 1 :9 después 1 :4) proporciona 466 mg (30%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 6.1 min (pureza: 95.6%). LC/MS, M+(ESI): 468.0, M"(ESI): 466.1.
Etapa f) Formación de N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)met¡n-N-{4-[(4-hexilfenil)etinillfenil)-3,3-d¡metilbutanamida Una solución de 7-({4-[(4-hexilfenil)etiniI]anilino}metil)-2,2-dimetil- 4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona (227 mg; 0.49 mmol) se prepara en THF anhidro ( 5.00 mi) y se enfría a 0°C. Se añade DIEA (0.20 mi, 0.58 mmol) y cloruro de terc-butilacetilo (0.15 mi; 0.53 mmol) Después se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se toma el residuo en Et20. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa de HCI (1N), una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la capa orgánica (MgS0 ) y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en sílice (EtOAc: c-Hex 1 :4) proporciona 215 mg (78%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. HPLC, Rt: 6.5 min (pureza: 100%) LC/MS, M+(ESI): 566.1.
Etapa g) Formación de ácido 4-({(3,3-dimetilbutanoil)-4-|"(4-hexilfenil)etininanilino}metil)-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)metil]-N-{4-[(4-hexilfenil)etinil]fenil}-3,3-dimetilbutanamida (215 mg; 0.38 mmol). El compuesto del titulo se aisla como un sólido beige (170 mg, 85%). HPLC, Rt: 6.3 min (pureza: 98.9%). LC/MS, M+(ESI): 526.4, M"(ESI): 524.3.
Etapa h) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi- -(metilamino)qlucitol) del ácido 4-({(3,3-dimetilbutanoil)-4-r(4-hexilfenil)etininanilino)metil}-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa g) a partir de ácido 4-({(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(4-hexilfenil)etinil]anilino}metil)-2-hidroxibenzoico (170 mg; 0.32 mmol) y N-metil-D-glucamina (63 mg; 0.32 mmol). El compuesto del titulo se aisla como un polvo beige (199 mg, 85%). HPLC, Rt: 6.3 min (pureza: 98.8%). LC/MS, M+(ESI). 526.3, M"(ESI): 524.1.
EJEMPLO 53 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-f{4-[(4-butHfenil)etinil]benc¡l)(isobut¡l)amino1-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-[{4-[(4-butilfenil)etin¡llbencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (300 mg; 0.72 mmol) en DCE (15 mi) se añade isobutilaldehído (Aldrich, 0.16 mi; 1.81 mmol) y triacetoxiborohidruro (229 mg; 1.08 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 60°C bajo atmósfera de N2 durante 4 horas. Se vierte la mezcla en NaHC03 (100 mi), después se extrae el producto con DCM (2x100 mi), se lava con salmuera (100 mi), se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se remueven los solventes bajo presión reducida. La purificación de este crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc, gradiente 8:2 a 5:5 a 3:7) después mediante HPLC preparativa con una columna X-Terra proporciona 62 mg (19%) del compuesto del titulo como un aceite café. HPLC: 6.19 min (pureza=96.4%). LC/MS: M+(ESI): 472.4. 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.25 (m, 1 H),7.14 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 6.94 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.05 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H), (s, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (m, 9H).
Etapa b) Formación de ácido metil-5-r(4-|"(4-butilfenil)etininbencil}(isobutil)amino -2-fluorobenzoico A una solución de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (62 mg; 0.13 mmol) en THF (3 mi) se añade monohidrato hidróxido de litio (49 mg; 1.17 mmol) y agua (2 mi). Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 2500 s bajo MW. Se vierte la mezcla de reacción en HCI 1 N (10 mi) y se extrae con EtOAc (2x25 mi). Se lavan las capas orgánicas con salmuera (50 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 40 mg del compuesto del titulo como un sólido naranja. HPLC, Rt= 5.8 min (pureza= 93.49%). LC/MS; M"(ESI): 456.2. 1H RMN (MeOD) d 7.43 (t; J = 8.5 Hz, 4H), 7.35 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.96 (t, J = 9.9 Hz, H), 7.85 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.59 (q,J= 7.6 Hz, 2H); 1.31 (m, 2H), 0.95 (m, 10H).
EJEMPLO 54 Sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{F{4-f(4-butilfenil)etininbencil}(hexinamino1carbonil}-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de ácido 4-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico A una solución de metil-2-fluoro-5-formilbenzoato (2g, 0.0109 mol) en DMF seco (75 mi) se añade ozono (Aldrich, 6.75 g, 0.0109 mol) y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Después se templa la mezcla de reacción con HCI 1.5M (50 mi) y se extrae el producto con acetato de etilo (2x50 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secan sobre suiftao de magnesio se filtran y se concentran para proporcionar 1.7 g (78%) del compuesto del titulo como un sólido. TLC: Cloroformo/metanol (9/1), Rt = 0.2, HPLC pureza > 99%. H RMN (DMSO) d 8.44 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.48 (m1 H), 3.88 (s, 1 H).
Etapa b) Formación de 5-(G(4-[(4-butilfenil)etinil1bencil hexil)amino1carbonil}-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del titulo se prepara siguiendo el proced miento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de 3-metiléster del ácido 4-fluoro-¡softálico (199 mg; 1.01 mmol), EDC.HCI (212 mg; 1.11 mmol) y N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-1-hexanamina (350 mg, 1.01 mmol). La purificación del crudo (503 mg) mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (EtOAc/c-hex, 20:80) produce 394 mg (74%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 6.19 min (pureza: 99.8%). LC/MS, M+(ESI): 528.4. 1H RMN (CDCI3) d .7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.73 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.08-1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (m, 3H).
Etapa Formación de ácido (ri4-r(4-butilfenil)etinillbencil}(hexil)amino1carbonil}-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, etapa c) a partir de 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-fluorobenzoato de metilo (394 mg; 0.75 mmol) y se aisla como un aceite incoloro (364 mg, 95%). HPLC, Rt: 5.66 min (pureza: 97.7%). LC/MS, M-(ESI): 512.2, M+(ESI): 514.4. 1H RMN (CDCl3) d 8.06 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.75 (s, 5H), 4.52 (s,. 5H), 3.48 (s, 5H), 3.13 (s, 5H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.61(m, 4H), 1.19-1.41 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (m, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi- -(rnetilamino)glucitoQ del ácido 5-{f{4-[(4-butilfenil)etin¡nbenc¡l)(hex¡l)amino1carbonil}-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de ácido 5-{[{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil](hexil)carbonil}-2-fluorobenzoico (360 mg; 0.70 mmol) y N-metil-D-glucamina (136 mg; 0.70 mmol). Se aisla como un polvo blanco (470 mg, 94.6%). HPLC, Rt: 5.63 min (pureza: 100%). LC/ S, +(ESI): 514.3, M"(ESI): 512.3. Análisis calculado para calculado C 65.13; H 7.68; N 3.80%. Encontrado: C 65.08; H 7.72; N 3.76.
EJEMPLO 55 Sal N-mefil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)qlucitol) del ácido 5-f{4-f(4-butilfenil)etininbenzoil (hex¡l)amino1-2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de cloruro de 4-r(4-butilfenil)etininbenzoilo A una solución de ácido 4-(4-butilfeniletinil)benzoico (300 mg; 1.08 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) se añade cloruro de tionilo (0.39 mi; 5.39 mmol). La mezcla de reacción se agita toda la noche a 60°C bajo atmósfera de N2. El solvente y el cloruro de tionilo se remueven bajo presión reducida para proporcionar 296 mg del compuesto del titulo como un sólido verde. H RMN (CDCI3) d 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 5-G 4-G(4-butilfenil)etininbenzoil|(hexil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 2-fIuoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo ( 85 mg; 0.73 mmol) en THF (15 mi) se añade cloruro de 4-[(4-butilfenil)etinil]benzoilo (260 mg; 0.88 mmol), DIEA (0.15 mi; 0.88 mmol) y DMAP (20 mg). Se agita la mezcla a 60°C bajo atmósfera de N2 durante 1 hora. Después se diluye con DCM (100 mi), se lava con HCI 0.1 N (50 mi) y una solución saturada de NaHCO3 (100 mi). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 480 mg de un sólido café. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc. 90:10) proporciona 170 mg (45.3%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC, Rt: 6.14 min (pureza= 99.5%). LC/MS: M+(ESI): 514.3.
Etapa cj Formación de ácido 5-f(4-f(4-butilfenil)etininbenzoil)(hexil)am¡no1-2-fluorbenzoico A una solución de 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (170 mg; 0.33 mmol) en THF (7 mi) se añade monohidrato hidróxido de litio (139 mg; 3.31 mmol) y agua (3 mi). Se agita la mezcla de reacción bajo MW a 100°C durante 2500 s. Después se añade una solución acuosa de HCI (1 N) y se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 50 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida para prporcionar 147 mg (88.9%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. HPLC, Rt: 5.54 min (pureza= 98.4%). LC/MS: M"(ESI): 498.3. H RMN (MeOD) d 7.61 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 5H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 3.8 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.25 (m, 8H), 0.82 (m, 6H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deox¡-1 -(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etin¡nbenzoil hexil)aminol-2-fluorobenzoico A una solución de ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)et¡nil]benzoil}(hex¡l)amino]-2-fluorobenzoico (147 mg; 0.29 mmol) en MeOH (5 ml) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (57 mg; 0.29 mmol) en agua. Se liofiliza la solución resultante para proporcionar 137 mg (93.2%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.53 min (pureza= 99.1 %). LC/MS: M-(ESI): 498.2, Análisis calculado para C32H34NO3F-C7H17NO5-1.5H2O calculado C 64.89; H 7.54; N 3.88%; Encontrado: C 64.89; H 7.70; N 4.17%.
EJEMPLO 56 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitoI) del ácido 5-r({4-r(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfoníl)(hexil)amino -2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-[f(4-bromofenil)sulfon¡n(hexil)am¡no -2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 2-fluoro-5-(hexilamino)benzoato de metilo (800 mg; 3.16 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se añade cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (807 mg; 3.16 mmol) y TEA (0.53 mi). Se agita la mezcla de reacción a 25°C bajo atmósfera de N2. Después se vierte la mezcla en una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM (2 x200 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NH4CI seguido con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar una crema café. La purificación mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (c-Hex/EtOAc, 95:5 después 90:10) proporciona 1.0 g (67.4%) del compuesto del titulo como una crema incolora. HPLC, Rt: 5.23 min (pureza=97.13%).
LC/MS, M+(ESI): 272.1. H RMN (CDCI3) d 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.43 (d, J =9.2. Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.97 Hz., 2H), 1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 5-[({4-|"(4-butilfen¡l)etin¡nfenil}sulfon¡l)(hexil)amino1-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 5-[[(4-bromofenil)sulfonil](hexil)am¡no]-2-fluorobenzoato (400 mg; 0.85 mmol) en DMF (15 ml) bajo nitrógeno se añade (p-butilfenil)acetileno (0.16 ml, 0.93 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (29.7 mg; 0.04 mmol), trifenilfosfina (44.4 mg; 0.17 mmol), yoduro de cobre (8.1 mg; 0.04 mmol) y TEA (0.35 ml; 2.54 mmol). Se agita la mezcla de reacción bajo MW a 120°C durante 1500 s. Se diluye la mezcla con Et20 (75 ml) y el precipitado obtenido se filtra. Se lava el filtrado con HCI 1 N y con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc, 95:5 después 90:10) proporciona 207 mg (44.5%) del compuesto del titulo como una crema amarilla. HPLC, Rt: 6.17 min (pureza=98.5%).
LC/MS: M+(ESI): 500.3. 1H RMN (CDCI3) d 7.55 (m, 6H), 7.32 (m, 1 H), 7.10 (m, 4H), 3.91 (s, 3M), 3.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.30 (m, 12H), 0.95 (m, 3H); 0.85 (t, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5-f({4-[(4-butilfenil)etinillfenil}sulfonil)(hexil)amino1-2-fluorobenzoico A una solución de 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo (207 mg; 0.38 mmol) en THF anhidro (7 mi) se añade monohidrato hidróxido de litio (158 mg; 3.77 mmol) y agua (3 mi). Se agita la mezcla de reacción bajo MW a 100°C durante 2500 s. Después una solución acuosa de HCI ( ) se añade y se extrae la mezcla con EtOAc (2x 50 mi). Se lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 185 mg (91.7%) del compuesto del titulo como una crema café. HPLC, Rt: 5.71 min (pureza=98.5%). LC/MS, M*(ESI): 534.3. H RMN (MeOD) d 7.66 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.66 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.23 (m, 3H), 3.61 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 1.63 (qt, J = 7.34 Hz, 2H), 1.35 (m,12H), 0.96 (t, J = 7.91 Hz, 3H), 0.87 (t, J - 6.97 Hz, 3H).
Etapa d) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi- -(metilamino)giucitol) de 5-[({4-[(4-butilfenil)etininfenil)sulfonil)(hexil)amino1-2-fluorobenzoato A una solución de ácido 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoico (180 mg; 0.34 mmol) en MeOH (7 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (66 mg; 0.34 mmol) en agua (20 mi). Se liofiliza la mezcla resultante para proporcionar 95 mg (79.4%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.72 min (pureza=98.50%). LC/MS, M"(ESI): 536.2. Análisis calculado para C3-1H34NO4SF-C7H17NO5-I .6H2O: calculado C 60.08; H 7.19; N 3.69%; Encontrado: C 59.93; H 7.11 ; N 3.82%.
EJEMPLO 57 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-{f{4-[(4-butilfenil)etininbenzoil}(hexil)amino1metil}-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 2-fluoro-5-[(hexilamino)metillbenzoato de metilo Una solución de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (1.0 g; 5.49 mmol) en DCE anhidro (50 mi) se añade hexilamina (Aldrich, 0.87 mi; 6.59 mmol), triacetoxiborohidruro (1.74 g; 8.24 mmol) y ácido acético (0.47 mi; 8.24 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante 5 horas. Se vierte la mezcla en una solución saturada de NaHC03 y se extrae con DC (2 x 200 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio se filtran y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH, 98:2:0.1) proporciona 920 mg (63%) del compuesto del titulo como una crema amarilla. HPLC, Rt: 2.34 min (pureza=94.9%). LC/MS M+(ESI): 268.1. 1H RMN (CDCI3) d 7.8 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.91 (s,3H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H),1.46 (qt, J = 6.7 Hz, 2H), 1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 5-{[{4-G(4 butilfenil)etinil1benzoil}(hexil)aminolmetil)-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de ácido 4-(4-butilfeniletinil)benzoico (312 mg; 1.12 mmol) en DCM (15 mi) se añade HOBT (181 mg; 1.35 mmol), EDC-HCI (258 mg; 1.35 mmol) y DIEA (362 mg; 2.81 mmol). Se agita la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 antes de la adición de 2-fluoro-5-[(hexilamino)metil]benzoato de metilo (300 mg; 1.12 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 25°C bajo atmósfera de N2 toda la noche. Se diluye en DCM (100 mi) y se vierte en NaOH (1N, 75 mi). Se lava la capa orgpanica con salmuera (100 mi), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (c-Hex/EtOAc, gradiente de 9:1 a 1 :1 ) proporciona 350 mg (59%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.19 min (pureza=99.7%). LC/MS, M+(ESI): 528.3. H RMN (CDCI3) d 7.91 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 4.72 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.61 (t, J =5.5 Hz, 2H),1.59 (qt, J = 7.7 Hz, 2H), 1.2 (m,10H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.8 (m, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5-{f{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino1metil}-2-fluorobenzoico A una solución de 5-{[{4-[(4-butilfenil)et¡nil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (350 mg; 0.66 mmol) en THF (7 mi) se añade monohidruro de hidróxido de litio (278 mg; 6.63 mmol) y agua (3 mi). Se agita la mezcla de reacción bajo MW a 100°C durante 2500 s. Después se añade una solución acuosa de HCI 1 N (10 mi) y se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 50 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 316 mg (93%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 5.64 min (pureza=98.7%). LC/MS: M+(ESI): 514. H RMN (MeOD) d 7.88 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 5H), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 4.78 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.6 Hz, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (t, J= 7.16 Hz, 4H), 1.02 (m, 3H).
Etapa d) formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi- 1 -(metilamino)glucitol) dej ácido 5-{f{4-[(4-butilfenil)et¡nillbenzo¡I hexil)amino]metil)-2-fluorobenzoico A una solución de ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoico (316 mg; 0.62 mmol) en MeOH (5 mi) se añade una solución de N-metil-glucamina (120 mg; 0.62 mmol) en agua. Se liofiliza la solución resultante para proporcionar 312 mg (71 %) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 6.19 min (pureza= 99.7%), LC/MS: M'(ESI): 514.5. Análisis calculado para C33H36NO3F-C7H17NO5-3.5 H2O: C 62.24; H 7.83; N 3.63; Exp: C 62.51 ; H 7.54; N 3.79.
EJEMPLO 58 Ácido 5-{r({4-f(4-butilfenil)etinií1fenil}sulfonil)(hexil)aminolmetil}-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-{[|"(4-bromofenil)sulfonill(hexil)amino1metil)-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 2-fluoro-5-[(hexilamino)metil]benzoato de metilo en DCM (13 mi) se añade cloruro de 4-bromobencenosulfonil (200 mg; 0.79 mmol) y TEA (0.13 mi, 0.94 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de N2. Se vierte la mezcla en una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM (2 x 100 mi). Después se lavan las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NH4CI (150 mi) y con salmuera (150 mi), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc, 95:5) proporciona 96 mg (25%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC, Rt: 5.13 min (pureza= 99.1 %). LC/MS: M+(ESl): 486.23. 1H RMN (CDCI3) d 7.78 (m, 1 H), 7.72 (m, 4H), 7.55 (m, 1 H), 7.12 (m; 1 H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 to 1.05 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de 5-{[({4-i(4-butilfenil)etin¡nfenil)sulfonil)(hexil)amino1metil}-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 5-{[[(4-bromofenil)sulfonil](hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (96 mg; 0.20 mmol) en DMF (5 mi) se añade (Aldrich, p-butilfenilacetileno (31 mg; 0.20 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (6.9 mg; 0.01 mmol), yoduro de cobre (I) (1.9 mg; 0.01 mmol), trifenilfosfina (10.4 mg; 0.04 mmol) y TEA (0.08 mi, 0.59 mmol). Se agita la mezcla durante 1500 s a 150°C bajo MW. Se diluye la mezcla con Et20 (50 mi) y el precipitado obtenido se filtra. Se lava el filtrado con HCl 1 y con salmuera (75 mi). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice (c-Hex: EtOAc, 9:1 después 1 :1 ) proporciona 66 mg (63.3%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. HPLC: Rt: 6.12 min (pureza=99.6%). LC/MS: M+(ESi): 564.4.
H RMN (CDCI3) d 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1 H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35 (m, 5H), 1.15 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa c) Formación de ácido 5-{[({4-G(4-butilfenil)etininfenil)sulfon¡l)(hexil)amino1metil)-2-fluorobenzoico A una solución de 5-{[({4-[(4-butilfenil)etinil3fenil}sulfonil)(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (66 mg; 0.12 mmol) en THF (4 mi) se añade monohidrato hidróxido de sodio (49 mg; 1. 7 mmol) y agua (1 mi). Se agita la mezcla de reacción a 00°C durante 2500 s bajo MW. Se vierte la mezcla en HCI 1 N (10 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (125 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar 57 mg (88.6%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.71 min (pureza= 98.9%). LC/MS: Ivr(ESl): 548.3. 1H RMN (MeOD) d 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1 H), 4.39 (s, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.16 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (m, 4H), 1. 5(m, 4H); 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 59 Ácido 5-{{4-[(4-butHfenil)etinil1bencil>f(propilamino)carbon¡namino}-2- fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-{{4-[(4-butilfenil)etininbencil)r(propilam¡no)carbon¡namino}-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (150 mg; 0.36 mmol) en DCM anhidro (12 mi) se añade N-propilisocianato (Aldrich, 0.39 mi, 4.16 mmol). Se agita la mezcla a 100°C durante 1 hora 30 minutos bajo MW. Después se trata la mezcla de reacción con resina trisamina (Novabiochem HL, 941 mg, cargado = 3.2 mmol/g) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la resina y sé concentra el filtrado bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex-EtOAc, 90:10) proporciona 125 mg (69%) del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.88 min (pureza= 99.3%). LC/MS: M+(ESI): 501.4. 1H RMN (CDCI3) d 7.71 (q, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.9 Hz, 4H), 7.15 (m, 5H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J='7.7 Hz, 2H), 1.7 a 1.2 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7:3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa b) Formación de. ácido 5-{{4-G(4-butilfenil)et¡n¡nbencil)[(propilamino)carbonil1amino)-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 58 etapa c) usando 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡l}[(prop¡lamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo (115 mg; 0.23 mmol). Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido blanco (1 0 mg; 98.4%). HPLC, Rt: 5.39 min (pureza: 98.9%). LC/MS, M'(ESI): 585.3. H RMN (CDCI3) d 7.61 (m, 1 H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.22 (m, 6H), 3.71 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 60 Ácido 5-{ -r(4-butilfeníl)etininbencil>r(ciclohexilamino)carbonil amino}- 2-fluorobenzoico Etapa a) Formación de 5-{{4-G(4-butilfenil)etininbencil)[(ciclohexilamino)carboninamino)-2-fluorobenzoato de metilo A una solución de 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo (142 mg; 0.34 mmol) en DC anhidro (15 mi) se añade cicíohexilísocianato (Aldrich, 0.51 mi, 3.93 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 2500 s bajo MW. Se remueve el solvente bajo presión reducida y se purifica le crudo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (c-Hex/EtOAc, gradiente de 9:1 a 1 :1) para proporcionar 65 mg (35%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. HPLC: Rt= 6.28 min (pureza=99.6%).
LC/MS: M+(ESI): 541.5. H R N (CDCI3) d 7.65 (dd, J = 3.78, 2.65 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.08 (m, 6H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81(m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.25 (m, 4H), 0.91 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
Etapa b) Formación de ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etininbencil>f(ciclohexilamino)carboniHamino)-2-fluorobenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa c) a partir de 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo (65 mg; 0.12 mmol) y se aisla como un sólido blanco (51 mg, 81 %). HPLC: Rt = 5.74 min (pureza= 98.5%). LC/MS: M'(ESI): 525.5. H RMN (MeOD) d 7.62 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.21 (m, 6H), 3.58 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.35 (m, 5H), 1.15 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 61 Sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 4-r(4-r(4-clorofenil)etininbenzoil}(3-ciclopentilpropil)aminol-2- hidroxibenzoico Etapa a) Formación de 4-[(4-clorofenil)etin¡n-N-(3-ciclopent¡lpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 26, etapa d) a partir de 4-bromo-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-¡l)benzamida (437 mg, 0.90 mmol) y 4-clorofenilacetileno (Apollo, 118 mg, 0.86 mmol). La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/c-Hex 20:80) proporciona 373 mg (80%) del compuesto del titulo como una espuma blanca. HPLC, Rt: 6.03 min (pureza: 93.6%). LC/MS, M+(ESI): 541.9. 1H RMN (CDCI3) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24-7.45 (m, 8H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.86 (m, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (m,'2H), 1.03 (m, 2H).
Etapa b) Formación de ácido 4-f{4-[(4-clorofenil)etinil1benzoil)(3-ciclopentilpropil)amino1-2-hidroxibenzoico El compuesto del titulo se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa c) a partir de 4-[(4-clorofen¡l)etinil]-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida (374 mg, 0.69 mmol). La purificación del crudo mediante HPLC preparativa usando una columna X-Terra produce 237 mg (68.4%) del compuesto del titulo. HPLC, Rt: 5.71 min (pureza: 94.4%). LC/MS, -(ESI): 521.9: H RMN (CDCI3) d 10.51 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.27-7.70 (m, 8H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63-1.71 (m, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).
Etapa c) Formación de sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-l-(metilamino)glucitol) del ácido 4- 4-r(4-clorofenil)etininbenzoil)(3-ciclopentilpropil)amino1-2-hidroxibenzoico A una solución de ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzoico (230 mg, 0.46 mmol) en MeOh (20 mi) se añade una solución de N-metil-D-glucamina (89 mg, 0.46 mmol) en agua (4 mi). Se añade agua (20 mi) y se liofiliza la solución resultante para proporcionar 230 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. HPLC, Rt: 5.48 min (pureza= 100%). LC/MS, M+(ESI): 502.1 , M"(ESI): 500.0. Análisis calculado para C3oH28NO4CI.C7H17NO5.1.5H20: calculado C 61.36; H 6.68; N 3.87%. Encontrado: C 61.21 ; H 6.68; N 3.85%.
EJEMPLO 62 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - Tabletas Se mezcla ácido carboxílico de la fórmula (I) como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. Se forma la mezcla en tabletas 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de piperazina-2-carboxamida activo por tableta) en una prensa de tabletas.
Formulación 2 - cápsulas Se mezcla ácido carboxílico (I) como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación aproximada de peso 1 :1. Se rellena la mezcla en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de píperazina-2-carboxamida activo por cápsula).
Formulación 3 - líquido Se mezcla ácido carboxílico de fórmula (I), sucrosa y goma xantano, se pasan a través de un tamizado U.S. malla No. 10, y después se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y celulosa de sodio carboximetil (11 :89) en agua. Se diluye benzoato de sodio, saborizante, y color con agua y se añaden con agitación. Se añade suficiente agua.
Formulación 4 - Tabletas Se mezcla ácido carboxílico (I) como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. Se forma la mezcla en tabletas 300-600 mg (150-300 mg de derivado de ácido carboxílico activo) en una prensa de tabletas.
Formulación 5 - Invección Se disuelve acido carboxílico de fórmula (l) en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada de pH a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
EJEMPLO 63 Ensayos biológicos Los compuestos de fórmula (I) se pueden someter siguientes ensayos: (1 ) Ensayo de enzima PTP (2) Ensayo in vivo en ratones db/db (1 ) Ensayo de enzima PTP (ensayo in vivo ) Los ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de PTP de los compuestos de prueba son bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Un ejemplo de dicho ensya se describe posteriormente: El ensayo de enzima PTP ayuda en la determinación de la inhibición de PTPs, por ejemplo de PTP1 B, SHP-1 , SHP-2, GLEPP-1 o PTP-H1 en la presencia de un compuesto de prueba de fórmula (I). Se ilustra la inhibición mediante valores de IC50 que denotan la concentración del compuesto de prueba necesario para realizar una inhibición de 50% de dichos PTPs usando la siguiente concentración de sustrato de PTP DiFMUP: - 5 µ? DiFMUP para sustrato de PTP1 B y PTP-H ; 20 µ? DiFMUP para SHP-1 y SHP-2; 30 µ? de DiFMUP para GLEPP-1. a) Clonación de PTPs La clonación y expresión del dominio catalítico por ejemplo PTP1 B, se puede realizar como se describe en J. Biol. Chem. 2000, 275(13), pp 9792-9796. b) Materiales y métodos El ensayo DiFMUP permite seguir la desfosforilación de DiFMUP (fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil) - que es el sustrato PTP - mediado por PTP en su producto de hidrólisis estable, es decir, DiFMU (cumarina de 6,8-difluoro-7-hidroxi). Debido a su pKa preferentemente baja y su alto rendimiento cuanto, DiFMU permite medir tanto las actividades ácidas y fosfatasa alcalinas con una gran sensibilidad. Se realizan los ensayos en un formato de placa de 96 pozos, usando el núcelo catalítico de una PTP recombinante humana como la enzima y fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567) como un sustrato. Los compuestos a ser probados se disuelven en DMSO al 100% en una concentración de 2 mM. Las diluciones subsecuentes de los compuestos de prueba (para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.001 , µ??) se realizan en DMSO al 60% manualmente. Se distribuye 8 µ? del compuesto diluido o vehículo DMSO (al 60% = control) a una placa de 96 pozos Costar negra. 42 µ? de enzima PTP recombinante humana diluida en el regulador de pH de ensayo (20 mM Tris HCI pH 7.5, 0.01 % IGEPALCA-630, 0.1 mM de ácido etilendiaminatetracético, 1 mM de DL-ditiotreitoi) se puede añadir a las diluciones del compuesto o vehículo (distribuido a placas de 96 pozos Costar negras), seguido por 50 µ? de DiFMUP diluido en el regulador de pH de ensayo. La reacción corre durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer la intensidad fluorescente (integral o intensidad) en un espectrofluorímetro Victor 2 Perkin Elmer (excitación de cumarina de 6,8-difluoro-7-hidroxi es 355 nm, la emisión a 460 nm, durante 0.1 s). El porcentaje de inhibición se determina por la medición de la ausencia de ión de fluorescencia relativa del compuesto de prueba (inhibidor PTP), es decir, con el solvente solo (DMSO 5%). Los valores de IC50 para la inhibición se determinan en triplicado. Los compuestos de prueba de acuerdo a la fórmula (I) despliegan una inhibición (ilustrada por valores de IC50) con respecto a PTP de preferiblemente menos de 20 µ?, más preferido de menos de 5 µ?. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 8, es decir ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}amino)metil]fenoxi)acético despliega un valor de IC50 de 0.51 µ? con respecto a PTP1B y un valor IC50 de 0.62 µ? con respecto a GLEPP-1 , un valor de IC50 de 0.82, 0.80 y 9.64 µ? con respecto de SHP-1 , SHP-2 y PTP-H1. El compuesto de los ejemplos 30 & 35 despliegan un valor 1C50 de 0.80 % 0.08 µ? con respecto de PTP1B y un valor de IC50 de 0.86 & 0.21 µ? con respecto de GLEPP-1. (2) Ensayo in vivo en ratones db/db El siguiente ensayo ayuda a la determinación del efecto anti- diabético de los compuestos de prueba de fórmula (I) en un modelo de glicemia postprandial en ratones db/db, in vivo . El ensayo se realiza como sigue: Un total de 18 ratones db/db (cerca de 8-9 semanas, obtenidos de IFFACREDO, l'Arbreste, Francia) se ponen en ayuno durante 20 horas. 2 grupos cada uno consiste de 6 animales se forman: • Grupo 1 : Se administran a los anmales (per os) una dosis de 10 ml/Kg del vehículo (control). • Grupo 2: Se administran a los animales (per os) una dosis de 30 mg/Kg del compuesto de prueba de acuerdo a la fórmula (I) solubilizado en el vehículo. Después de la administración oral de los compuestos de fórmula (I) solubilizados o suspensidos en Carboximetilcelulosa (0.5%), Tween 20 (0.25%) y agua como vehículo, los animales tienen acceso a comida comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) ad libitum. El estado diabético de los ratones se verifica mediante la determinación del nivel de glucosa en la sangre antes de la administración del fármaco. La glucosa en la sangre y los niveles de insulina de suero se determinan 4 horas después de la administración de fármaco. La determinación del nivel de glucosa en la sangre realizada usando un glucómetro (Precisión Q.J.D. Medisense, Abbot, ref. 212.62.31 ). Se realiza la determinación del nivel de insulina usando un conjunto ELISA (Cristal CHEM. Ref. INSK R020).
Los cambios en la glucosa en la sangre e insulina en el suero de los ratones tratados con fármaco se expresan como un porcentaje del control (grupo 1 : ratones tratados con vehículo). Tratamiento (per os) de animales con compuestos de ácido carboxíiico de fórmula (I), en una dosis de 30 mg/Kg, disminuyen el nivel de glucosa en la sangre inducido por alimento consumido por cerca de 20-40%. Por ejemplo, al usar el compuesto del ejemplo 16, es decir, ácido 5-[(1-{4-[(4-butilfenil)-etinil]fenil}pentil)oxi]-2-hidroxibenzoico, ejemplo 19, es decir sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-h¡droxibenzoico, y el ejemplo 55, es decir sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, se determina la siguiente disminución en el nivel de glucosa en la sangre así como un nivel de insulina (diferencia en niveles de insulina & glucosa comparados al grupo 1 de animales ); respectivamente: (SEM = Error estándar del principal) Lista de referencias: American Journal of Medicine, 60,80 (1976) by Reaven et al; - Metabolism, 34,7 (1985) by Stout et al.; -Diabetes/Metabolism Reviews, 5,547 (1989) by Pyorala et al; - European Journalof Endocrinology 138, 269-274 (1998) by A.
Dunaif; -Endocrine Reviews 18 (6), 774-800 (1997); - Diabetes Care, 14, 173 (1991 ) by DeFronzo andFerranninni; - J. Mol. Med 78, 473-482 (2000) by A. Cheng et al.; - Current Opinión in Drug Discovery & Development 3(5), 527- 540 (2000) ; - Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000) by Lori Klaman et al.; - Diabetes, 40,939 (1991 ) by McGuíre et al.; - J. Clinical Invest., 84, 976 (1989) by Meyerovitch et al; - Metabolism, 44, 1074, (1995) by Sredy et al.; - Curr. Opin. Chem. Biol., 5 (4), 416-23 (2001) by Zhang et al.; - J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000) by Bjorge J. D et al.; - J. Neurosci. Res., 63(2), 143-150 (2001) by Pathre et al.; - Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 (1995) by Shock L. P et al; - Biochemical Pharmacology, Vol. 60, 877-883, (2000) by Brían P. Kennedy et al.; - Annu. Rev. Physiol. 62 p.413-437 (2000) by Ahima R. S. et al; -Developmental Cell., vol.2, p. 497-503 (2002) ; - WO 00/35859; - WO 00/15213; - WO 98/16503; - WO 00/35859; - WO 03/032999. - Bioorg. Med.Chem.Lett., 2001 , 11(19),- 2589-92); - J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 , 1975, 1283-1284; - J. Org. Chem., 990, 2034-2044. - J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 , 2000, 4265-4278.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Ácidos carboxílicos de fórmula (I): así como sus isómeros geométricos, formas ópticamente activas, que iciuyen enantiómeros, diastereómeros, y sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y sus derivados farmacéuticamente activos, en donde A se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilamina de CrC6, alquilalcoxi de Ci-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquiladlo de C-1-C6, alquilheteroarilo de C-pCe, alquenilarilo de C2-C6, alquenilheteroarilo de C2-C6, alquinilarilo de C2-C6, alquinilheteroarilo de C2-C6, alquilcicloalquilo de C C6; alquilheterocicloalquilo de C C6; alquenilcicloalquilo de C2-C6; alquenilheterocicloalquilo de C2-C6; alquinilcicloalquilo de C2-C6, alquinilheterocicloalquilo de C2-C6; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C6, alcoxi de halógeno; B es se selecciona del grupo que consiste de
B1 B3 B4 B5 Be 07 B B11 B¾ B13 B8 -ííí
B15 B16 B17 B18 S19 ?¾> B21 &-¿Z D es ya sea seleccionado del grupo que consiste de con m siendo un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2 y n es un número entero seleccionado de 1 ó 2; o D es
OCHjCO OH con n siendo un número entero seleccionado de 0 ó 1.; R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C Cs, aiquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, alquilalcoxi de C C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilarilo de C C6, alquilheteroarilo de C C6, alquenilarilo de C2-C6, alquenilheteroarilo de C2-C6, alquinilarilo de C2-C6, alquinilheteroarilo de C2-C6, alquilcicloalquilo de C2-C6, alquilheterocicloalquilo de Ci-C6, alquenilcicloalquilo de C2-C6, alquenilheterocicloalquilo de C2-C6, alquinilcicloalquilo de C2-C6, alquinilheterocicloalquilo de C2-C6; R3 es H, o alquilo de CrC6, con la condición de que donde el radical B es una amida B3, R podría no ser fenilo -opcionalmente fusionado con un heterocicloalquilo-sustituido por uno o 2 radicales seleccionados de hidroxi, alquilo de C C6, carboxi, alcoxi de Ci-C6, alquilcarboxi de C C3, alquenilcarboxi de C2-C3, alquinilcarboxi de C2-C3 o amino. 2.- El ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula donde A, B y D son como se definen en la reivindicación 1. 3. - El ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H. 4. - El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque A es un radical arilo, en particular un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por un alquilo de C-i-C8, un halógeno o un alcoxi.
5.- El ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A es un grupo fenilo sustituido po un alquilo de Ci-C4 o un halógeno.
6.- El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque B es B1 B2 B4 86 B7 BS B9 B10 con lo cual R es como se define en la reivindicación 1.
7. - El ácido carboxílico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque B es B1.
8. - El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque D es
9.- El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque D es
10. - El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R es un alquilo de
11. - El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es un grupo fenilo sustituido por un alquilo de CrC4 o un halógeno. B es B1 , R es un alquilo de C4-C6 y D es
12.- El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: sal N-metil-D-glucamina (es decir 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, sal clohidrato del ácido 5-[{4-[(4-butiIfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, sal lisina del ácido 5-[{4-[(4-butilfeniI)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico, ácido 5-({4-[(4-but¡lfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}amino)-2-hidroxibenzoico, sal clorhidrato del ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}-metil)benzoico, ácido {4-[({[(4-terc-butilfenil)amino]carbonil}{4-[(4-butilfenil)et¡nil]-bencil}amino)-met¡l]fenox¡}acético, sal clorhidrato del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2-hidroxibenzoico, ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fe^^ fenoxi}acético, sal clorhidrato del ácido 5-[(4-[(4-butilfenil)et¡nil]benc¡l}(1-naftilmetil)amino]-2-hidroxibenzo¡co, ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilamino)carbonil]amino)metil)-fenoxi]acéti sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)glucitol) del ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilamino ácido [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(propilamino)carbonil]-amino}meW fenoxijacético, ácido {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(4-cianofenil)amino]carbonil}amino)-met¡l]fenoxi}acét¡co, sal clorhidrato del ácido 5-((4-terc-butilbencil)-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidrox¡benzoi ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡l}-(2-tienilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)acético, ácido 5-[(1 -{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) de 7-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona, ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡l}(etinilsulfonil)amino]-metil}fenoxi)acético, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbon¡l}-2-hidroxi-benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metil-amino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2- hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]sulfonil}-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hídroxibenzoico, ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbon¡l}-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-((3-ciclopentilpropil){4-[(4-fluorofenil)etinil]benzoil}amino)-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(3-ciclopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitoI) del ácido 5-{[{4-[(4-fIuorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxi-benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deox¡-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-(hexil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-gluc¡tol) del ácido 5-[hexil(4-{[4- (trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopentilmetil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]benc'il}amino)-2-hidroxibenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(et¡l)amino)-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfen¡l)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico, sal lisina del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)am¡noJ-2-fluorobenzo¡co, sal trometamina (es decir, (2-amino-2-hidroximetil)-1 ,3-propanodiol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benc¡l}(pentil)amino]-2-fluorobenzoico, ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]am'ino}-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-{[4- (feniletinil)bencil](propil)amino}benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1- deoxi- -(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etinil]benc¡l}(hexil)amino]benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-l-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxiciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-í(4-etilfenil)etinil]bencil}(hex¡l)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butiIfenil)etinil]fenil}(hexil)amino]met¡l}-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 4-({(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(4-hexilfenil)etinil]anilino}metil)-2-hidrox¡benzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amno]carbonil}-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1 -deoxi-1 -(metilamino)-glucitol) del ácido 5-{[{4-[(4- butilfen¡l)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil}-2-fluorobenzoico, ácido 5-{[({4-[(4-butilfenil)etinil]feni1}sulfonil)(hex¡l)am¡no]metil}-2-fluorobenzoico, ácido 5-{{4-[(4-butlfen¡l)etinil]benc¡l}[(propilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoico, ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoico, sal N-metil-D-glucamina (es decir, 1-deoxi-1-(metilam¡no)-glucitol) del ácido 4-[{4-[(4-clorofenil)etinil]benzoil}(3-c¡clopentilpropil)amino]-2-hidroxibenzoico.
13.- El ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso como un medicamento.
14.- El uso de un ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos metabolicos mediados por la resistencia a la insulina o hiperglicemia, que comprende diabetes, tolerancia inadecuada a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, síndrome del ovario policístico (PCOS).
15. - El uso de un ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo II, obesidad o para regulación del apetito.
16. - El uso un ácido carboxílico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación de la actividad de PTPs.
17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde PTP es PTP B, GLEPP-1.
18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicha modulación consiste en la inhibición de PTP1 B.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por PTP1 B.
20.- Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y su portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende por lo menos un fármaco suplementario seleccionado del grupo que consiste de insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosa, agentes de sulfonil urea, biguanidas (por ejemplo metformina), tiazolidinas, agonistas de PPARs, c-Jun-cinasa o inhibidores de GSK-3.
22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicho fármaco suplementario se selecciona del grupo que consiste de una insulina de acción rápida, una insulina de acción intermedia, una insulina de acción larga, una combinación de insulinas de acción intermedia y rápida, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, Miglitol, Acarbosa, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida, o Glimepirida.
23.- Un método de preparación de un ácido carboxílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la etapa de: con lo cual los radicales A, B1-22, R1, D son como se definen y D' es una forma protectora del radical D.
24.- Un compuesto intermedio (G) seleccionado del grupo que consiste de: 6-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3- benzodioxin-4-ona; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(hex¡l)amino]-2- hidroxibenzoato de metilo; (E)-N-{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}-N-(2,2-dimetil-4- oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-feniletilenosulfonamida; 4-({{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}metil)benzoato de metilo; {4- [({[(4-terc-butilfenil)amino]carbon¡l}{4-[(4- butilfenil)et¡nil]bencil}amino)metil]ferioxi}acetato de metilo; 6-[{4-[(4- butilfenil)etinil]bencil}(3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4- ona; {4-[({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[(E)-2-fenilvinil]sulfonil}amino)- metil]fenoxi}acetato de metilo; 6-[(4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(1-naft!lmet¡l)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil} [(ciclohexilamino)carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(prop¡lamino)carbonil]amino)-metil)fenoxi]acetato de metilo; [4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(4-cianoanilino)carbonil]amino)- metil)fenoxi]acetato de metilo; 6-((4-terc-butilbencil){4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxi 4-ona; (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(2-tienilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)acetato de metilo; 6-[(1-{4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}pentil)oxi]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; (4-{[{4-[(4-but¡lfen¡l)etinil]bencil}(etilsulfonil)amino]metil}-fenoxi)-acetato de metilo; N-{4-[(4-but¡lfen¡l)etinil]benc¡l}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxina-6-carboxamida; 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-N-hexilbenzamida; 7-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}( exil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hex¡l)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; N-{2-[(4-butilfenil}etinil]bencil}-N-hexil-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxine-6-carboxamida; 4-Bromo-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida; N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-4-[(4-fIuorofenil)etinil]benzamida; 4-[(4-butilfenil)etinil]-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida; N-[(2,2-dimet¡l-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-4-[(4-fluorofeniI)etinil]-N-hexilbenzam¡da; 4-[(4-clorofenil)etinil]-N-[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)metil]-N-hexilbenzamida; 2-fluoro-5- {hexil[4-(fen¡let¡nil)benc¡l]amino}benzoato de metilo; 6-({4-[(4-clorofenil)etinil]bencil}(hexil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 6-(hexil{4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 6-[hexil(4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}bencil)amino]-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; éster metílico del ácido 5-([4-(4-butil-feniletinil)-bencil]-ciclopentümetil-amino}-2-fluoro-benzoico; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetilbutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 6-((cicIopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]bencil}amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5-((ciclopentilmetil){4-[(4-metoxifenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino)-2-fluorobenzoato de metilo; 6-(hexil(4-[(4-propilfenil)etinil]bencil)amino)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-4-ona; 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil)(pentil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropilmetil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo; 2-fluoro-5-{[4-(feniletinil)bencil](propil)amino}benzoato de metilo; 2-fluoro-5-[{4-[(4-fluorofenil)etin¡l]bencil}-(hexil)amino]benzoato de metilo; 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]-bencil}amino)benzoato de metilo; 5-({4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}{[2-(etoxicarbonil)ciclopropil]metil}amino)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil} (hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[4-[(4-butilfenil)etinil](hexil)anilino]metil}-2- fluorobenzoato de metilo; N-[(2,2-d¡metil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-iI)metil]-N-{4-[(4- hex¡lfeniI)etinil]fenil}-3,3-dimetilbutanamida; 5-[{4-[(4-butilfenil)et¡nil]bencil}(¡sobutil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]carbonil}-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)amino]metil)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{[({4-[(4-butilfenil)etinil]fenil}sulfonil)(hexil)amino]metil}-2- fluorobenzoato de metilo 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(propilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo; 5-{{4-[(4-butilfenil)et¡nil]bencil}[(c¡clohexilamino)carbonil]amino}-2-fluorobenzoato de metilo; 4-[(4-clorofenil)etinil]-N-(3-ciclopentilpropil)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)benzamida.
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