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MXPA06011540A - Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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Publication number
MXPA06011540A
MXPA06011540A MXPA06011540A MXPA06011540A MXPA06011540A MX PA06011540 A MXPA06011540 A MX PA06011540A MX PA06011540 A MXPA06011540 A MX PA06011540A MX PA06011540 A MXPA06011540 A MX PA06011540A MX PA06011540 A MXPA06011540 A MX PA06011540A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
substituted
phenyl
haloalkyl
group
Prior art date
Application number
MXPA06011540A
Other languages
English (en)
Inventor
Shomir Ghosh
Amy M Elder
Kenneth G Carson
Kevin T Sprott
Sean J Harrison
Frederick A Hicks
Christelle C Renou
Dominic Reynolds
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of MXPA06011540A publication Critical patent/MXPA06011540A/es

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Abstract

En este documento se describen compuestos representados por las Formulas Estructurales: (I) y (I-A) (ver formulas). Tambien se describe el uso de dichos compuestos para inhibir el receptor acoplado a proteina G mencionado como molecula homologa del receptor quimioatrayente expresada en Th2, o simplemente "CRTH2" para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Las variables en las Formulas Estructurales: (I) y (I-A) se definen en este documento.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE PGD2 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CRTH2 es un receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G expresado en las células Th2 (Nagat et al., J. Immunol., 1999, 162, 1278-1286), eosinófilos y basófilos (Hirai et al., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). La prostaglandina D2 (PGD2) es un ligando natural para CRTH2, y es el mayor mediador inflamatorio producido por los mastocitos. Se ha demostrado que la activación de CRTH2 por PGD2 induce ia migración y activación de las células Th2 (Hirai et al., J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261 ; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001 , 108, 982-988) que a su vez se implican en la organización de una respuesta inflamatoria alérgica induciendo directa o indirectamente la migración, activación, preparación y supervivencia prolongada de las células efectoras, tales como eosinófilos y basófilos (Sanz et al., J. Immunol. 1998, 160, 5637-5645; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001 , 108, 594-601 ; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy 1999, 29, 287-290). El papel de PGD2 en el inicio y mantenimiento de la inflamación alérgica también se ha demostrado en modelos de ratón de asma mostrando la sobreproducción de PGD2 in vivo por la inflamación de las vías respiratorias empeorada por sintasa PGD2 (Fujitani et al., J. Immunol. 2002, 168, 443-449). Por consiguiente, los compuestos que son moduladores, preferiblemente inhibidores, de la interacción entre CRTH2 y PGD2 deberían ser útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CRTH2, PGD2, células Th2, eosinófilos y/o basófilos. Estas enfermedades incluyen, aunque sin limitación, trastornos alérgicos, trastornos asmáticos y trastornos inflamatorios tales como rinitis alérgica, asma alérgico, broncoconstricción, dermatitis atópica y trastornos inflamatorios sistémicos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de la interacción entre CRTH2 y su ligando natural PGD2. De esta manera, los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son por tanto útiles para tratar trastornos inflamatorios y/o trastornos con un componente inflamatorio. 1. Descripción de Compuestos de Fórmula General I (y subconjuntos de los mismos): En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El Anillo A es un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido; R es -X1-R1, donde: X1 es un enlace, S(O), S(O)2, C(O) o C(O)NH, con la condición de que cuando X1 es un enlace, SO o SO2, entonces R1 no es H; y R1 es H o un grupo cicloalif ático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; X es -C(O)- o -C(R2)2-, donde: cada R2 es independientemente -H, -X/ R8 o un grupo alifático, grupo cicloalifático, grupo aromático o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; Rx es -X2-R4, donde: X2 es un enlace, S(O), S(O)2, C(O) o C(O)NH; y R4 es -H, -X6-R10 o un grupo alifático, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando X2 es un enlace, SO o SO2, entonces R4 no es H; R3 es un grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; o -NRXR3, tomado junto, es un grupo heterocíciico no aromático que contiene nitrógeno; X4 y XQ son cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, C-1-C3 alcoxi, nitro y ciano; R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C3; R8 y R10 son cada uno independientemente H, -C(O)OR" o un grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R" es H o R13; y R13 es alquilo C?-C6 o cicloalquiio C3-C8.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El Anillo A es un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido; R es -X1-R1; Rx es -X2-R4, y R3 es un grupo aromático opcionalmente sustituido; o -NRXR3, tomados juntos, es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; X es -C(O)- o -C(R2)2-; X1 y X2 son cada uno independientemente un enlace, S(O), S(O)2, C(O) o C(O)NH; R1 es H o un, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando X1 es un enlace, SO o SO2, entonces R1 no es H; cada R2 es independientemente H, -X4-R8 o un grupo alifático, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R4 es H, -Xß-R10 o un grupo alifático, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando X2 es un enlace, SO o SO2, entonces R4 no es H; X4 y Xß son cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alcoxi C1-C3, nitro y ciano; R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C3; y R8 y R10 son cada uno independientemente H, -C(O)OR" o un, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R" es H o R13; y R13 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8.
En una realización, los compuestos de fórmula I incluyen compuestos diferentes de: 2-Metil-N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-metil-1-oxobutil)-4-quinolinilj-butamida; N-(1 -Acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-heptamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(1 -oxo-3-fenilpropil)-4-quinolinil]-bencenopropanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2-metil-1 -(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]- hexanamida; N-[1 ,1'-bifenil]-3-il-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida; N-(1 -benzo¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-nitrofenil)-heptanamida; N-(1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metoxifenil)-2-metil-propanamida; N-[1-(4-fluorobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolin¡l]-N-feniI-butanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-pentanam¡da; 2-etil-N-[1 -(2-etil-1-oxobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,8-dimetil-4-quinolinil]-N-(2-met¡lfenil)-butanamida; N-[1 -[(4-fluorofenil)acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil- propanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(4-nitrobenzoil)-4-quinoIinil]-octanamida; N-ciclohexil-4-[(ciclohexilamino)carbon¡I]fenilaminoj-3,4-dihidro-2-metil-1 (2H)-quinolinacarboxamida; N-[1 -(4-etilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,8-dimetil-4-quinolinil]-N-(2-metilfenil)-3-(4-nitrofenil)-2-propenamida; 3-(4-metoxifenil)-N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -[3-(4-metoxifenil)-1 -oxo-2-propenil]-2-metil-4-quinolinil]-2-propenamida; ácido 4-[(etoxioxoacetil)fenilamino]-3,4-dihidro-2-metil-V-oxo-etil éster-1 (2H)-quinolinaacético; N-[1-(3-ciclohexil-1-oxopropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolin¡I]-N-fen¡l-c¡clohexanopropanam¡da; ácido 4-(acetilfenilamino)-3,4-d¡hidro-2-metil-gamma-oxo-1 (2H)-quinolinapentanoico; N-(1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-met¡l-4-quinoiinil)-2,2-d¡metil-N-fen¡l-propanamida; N-(1-benzoil-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2-metil-4-quinolin¡l)-N-fenil-pentanamida; N-[1 -(2-furanilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida; 2-met¡l-N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-propanamida; N-[1 -[(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinoIinil]-N-fenil-acetamida; 2,2,2-trifluoro-N-feniI-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida; 2-etil-N-[1 -(2-etil-1 -oxobutil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida; N-(1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(3-metoxifeniI)-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(1 -oxohexil)-4-quinoIinil]-acetamida; N-(1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-2-tiofenocarboxamida; N-[1 -(2-fluorobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinol¡nil]-N-fenil-hexanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolin¡I]-hexanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-hexanamida; N-[1 - (ciclopropilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-qu¡nol¡nil]-N-fenil-ciclopropanocarboxamida; N-(1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-(4-metilfenil)-acetamida; 2-metil-N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(2-metil-1 -oxopropil)-4-quinolinil]-propanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-2-tiofenocarboxamida; 1-(3,5-dinitrobenzoil)-N-formil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-met¡I-N-fenil-4-quinolinamina; N-[1 -(4-cloro-3-nitrobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinoliniI]-N-fenil-acetamida; N-fenil-N- [1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(3-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida; N-fenil-N- [1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-hexanamida; N-[1 -(2-furanilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinoI¡nil]-N-fenil-2-furancarboxamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(1 -oxopropil)-4-quinolinil]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propeniI]-2-metil-4-quinoliniI]-acetamida; 3-(2-furanil)-N-[1 -[3-(2-furanil)-1 -oxo-2-propenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-2-propenamida; N-[1-[2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H- ¡soindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-met¡l-4-qu¡nol¡nil]-N-fenil-octanamida; N-[1 -(3-clorobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinoiinil]-N-fenil-acetamida; N-fenil-N-[(2R,4S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxopropil)-4-quinolinilj-acetamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2-metil-N-fenil-propanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinol¡n¡l]-N-fen¡l-hexanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolin¡I]-N-feniI-propanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fen¡l-heptanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida de estereoquímica relativa; N-[1-(3-fluorobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida; N-[1 -[4-(1 ,1-dimetilet¡l)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolin¡l]-N-fen¡l-acetamida; N-(1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-2-metil-N-fen¡l-propanamida; 2,2,2-trifluoro-N-fen¡l-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(tr¡fluoroacet¡l)-4-quinolinil]-acetamida; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metiI-4-quinolinil]-2,2-dimetil-N-fenil-propanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-butanamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida de estereoquímica relativa; N-fenil-N-[(2R,4,S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxoheptil)-4-quinolinil]-acetamida de estereoquímica relativa; N-fenil-N-[(2R,4S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxohex¡l)-4-quinol¡nil]-acetamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil- pentanamida de estereoquímica relativa; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-4-quinolinil]-acetamida; N-[(2R,4S)-1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-heptanam¡da de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida de estereoquímica relativa; N-[(2R,4S)-1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-pentanamida de estereoquímica relativa; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(triciclo[3,3,1 ,13,7]dec-1-ilcarbonil)-4-quinolin¡I]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(1 -oxopropil)-4-quinol¡nil]-propanam¡da; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(2-tienilcarbonil)-4-quinolinil]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-4-quinolinil]-2-furancarboxamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metiI-4-quinolinil]-acetamida; N-[1 -(3,5-dinitrobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil]-N-fenil-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -(4-nitrobenzoil)-4-quinolinil]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(2-yodobenzoil)-2-metil-4-quinoliniI]-acetam¡da; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(2-metil-1-oxopropil)-4-quinol¡nil]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-4-quinolinil]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1 -[(4-nitrofenil)metil]-4-quinolin¡I]-acetamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -(3-metoxibenzoil)-2-metil-4-quinolinil]-acetamida; N-(1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fen¡I-butanamida; N-fenil-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-(1-oxobutil)-4-quinolinil]-acetamida; N-(1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-hexanamida; N-(1-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-pentanamida; N-(1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-propanamida; 1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-(N-fenilacetamido)quinaldina; N-(1 -acetil-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-acetamida; N-(1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-nitro-4-quinolil)-acetanilida; N-(1 -acetil-6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinoliI)-acetanilida; N-(1 -acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-acetamida; N-(1 -benzoil-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-met¡l-4-qu¡noIinil)-N-fenil-acetamida; N-(1 -benzoil-6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinil)-N-fenil-acetamida; N-(1 -benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinii)-N-fenil-butanamida; N-fenil-N- [1 ,2,3,4-tetrahidro-1-(3-fluorobenzoil)-2-metil-4-qu¡nolinil]-hexanam¡da. N-[1-(3-Cloro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida; N-[1 -(4-Fluoro-benzoil)-2-metil-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡l]-N-fenil-acetam¡da; ácido pentanoico (1-benzo¡I-6-bromo-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il)-fenil-amida; N-(1-Benzoil-6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida; N-[6-Cloro-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida; N-[6-Bromo-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida; N-(1 -Benzoil-6-nitro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida; N-(1 -Benzoil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-N-fenil-butiramida; o N-[1-(3-Metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-2,2-dimetil-N-fenil-propionamida.
En una realización preferida de la presente invención, X es -CHR2-, R2 es -H, metilo o etilo; R3 es un grupo aromático sustituido o no sustituido; R5 y R6 son -H; y el resto de las variables en la Fórmula Estructural (I) son como se han definido anteriormente. Más preferiblemente, el compuesto se representa mediante una fórmula estructural seleccionada entre las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII): (") (lll) (IV) (V) (VI) (Vil) (VIII) Las variables en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I). A continuación se proporcionan valores preferidos para estas variables. El anillo fenilo A es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. A menos que se indique otra cosa se proporcionan sustituyentes adecuados para el anillo fenilo A en la sección a continuación que describe sustituyentes del anillo arilo adecuados. R1 en las Fórmulas Estructurales (II)-(IV) y (VI)-(VIII) es -H, grupo cicloalifático, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, con la condición de que R1 en las Fórmulas Estructurales (III) no es -H. R2 en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) es -H, metilo o etilo. R3 en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
R4 en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VI) y (VIII) es -H, -CH2C(O)R14, -CH2R15, -CH2OR14 o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo, grupo aromático o grupo heterocíciico no aromático opcionalmente sustituido, con la condición de que R4 en la Fórmula Estructural (VI) no es -H; y R4 en las Fórmulas Estructurales (Vil) es -(CH2)n-R13a. R13a es -H, -CH2C(O)R14, -CH2R15, -CH2OR14 o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Cada R14 es independientemente un -H o un grupo alquilo, grupo aromático, grupo cicloalquilo o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Cada R15 es independientemente un grupo opcionalmente aromático, grupo cicloalquilo o grupo heterocíclico no aromático, n es 0, 1 , 2 ó 3, Los valores más preferidos para R1, R4 y R13a en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) son R1 y R13a son un grupo, fenilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, tetrazolilo, tiazolilo, bencilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzomorfolinilo, benzopirazolilo, indolilo, -CH2-(/V-piridilo), -CH2-furanilo, -CH2-tiophienilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-pirolilo, -CH2-benzofuraniIo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-bencimidazoI¡Io, -CH2-O-fenilo, -CH2C(O)-fenilo, naftalimidilo, tetrahidrofuranilo, ciciohexilo, ciclopentilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido; y R4 es alquilo C C4, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 o un grupo, fenilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, tetrazolilo, bencilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzomorfolinilo, benzopirazolilo, indolilo, -CH2-(/V-pir¡dilo), -CH2-furanilo, -CH2-tiofenilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-pirollilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-bencimidazolilo, -CH2-O-fenilo, -CH2C(O)-fenilo, naftalimidilo, tetrahidrofuranilo, ciciohexilo, ciclopentilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido, donde R1, R4 y R13 se seleccionan independientemente; y el Anillo A está opcionalmente sustituido en la posición cinco, seis, siete y/o ocho.
Aún más preferiblemente, los compuestos en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) tienen una de las siguientes características y preferiblemente todas las siguientes características: El anillo fenilo A está opcionalmente sustituido en la posición cinco, seis, siete y/o ocho con R11, donde R11 se selecciona entre sustituyentes proporcionados en la sección a continuación que describe sustituyentes del anillo arilo adecuados a menos que se indique otra cosa en este documento. R1 es fenilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, oxazolilo, benzotriazol, pirimidinilo, isoxazolilo o benzomorfolinilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con R11; R3 es [R11]-fenilo; y R4 es metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, íerc-butilo, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3? Se prefieren especialmente compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) donde El anillo fenilo A está opcionalmente sustituido en la posición seis y/o siete con R11; R1 es tiofenilo, [R11]-tiofenilo, oxazolilo, [R11]-oxazolilo, piridinilo, [R11]-piridinilo, benzotriazolilo, [R11]-benzotriazolilo, benzomorfolinilo, [R11]-benzomorfolinilo, fenilo o fenilo sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, -OR° y -N(R11)2, [R11]- R3 es fenilo sustituido con uno a cuatro átomos o grupos seleccionados entre el grupo que consiste en Br, Cl, -CH3, -N(R16)2, -NHC(O)OR", -S(O)2CH3, -S(O)2N(R16)2 y -R13C(O)N(R16)2, donde R16 es alquilo C?-C6. En una tercera realización preferida, el Anillo A en las Fórmulas Estructurales (I) es un grupo heteroarilo monocíclico tal como tiofeno, furano, piridina, pirazol, pirrol, [2,3]pirimidina, [3,4]pirimidina, [4,5]pirimidina, [5,6]pirimidina, oxazol, isoxazol o 1 ,2,3-triazol, estando cada grupo opcionalmente sustituido con R11, Cuando el Anillo A tiene estos valores, entonces el compuesto preferiblemente tiene al menos una y preferiblemente todas las características siguientes: X es -CHR2-, R2 son -H, metilo o etilo; R5 y R6 son -H; y R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Cuando el compuesto tiene al menos una o todas estas características, entonces preferiblemente R1 y R4 son independientemente -H, -CH2C(O)R14, -CH2R15 o -CH2OR14 o un grupo alquilo, grupo cicloalquilo, grupo aromático o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (II). Cuando el Anillo A en la Fórmula Estructural (I) es un heteroarilo monocíclico, como se describe en el párrafo anterior, los valores comúnmente seleccionados para Xi y X2 son de la siguiente manera: Xi y X2 son los dos C(O); X1 es S(O)2 y X2 es C(O); X-¡ es C(O)NH y X2 es C(O); X-, es un enlace y X2 es C(O); y X2 es C(O); X1 es C(O) y X2 es S(O)2; X! es C(O) y; X! es C(O) y X2 es un enlace; o X-i es C(O) y X2 es C(O)NH. Como alternativa, El anillo fenilo A en las Fórmulas Estructurales (ll)-(VIII) se sustituye con uno de los grupos aromáticos monocíclicos descritos en el párrafo anterior y el resto de las variables son como se ha descrito anteriormente. En una cuarta realización preferida, R2 en las Fórmulas Estructurales (I)-(VIII) es -H, alquilo C1-C4, alquilo C?-C6 halogenado, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, -C(O)OR16, bencilo, bencilo sustituido o -(CH2)nO(CH2)m; R16 es alquilo C-i-Cß; n y m son números enteros positivos tales que n+m=6; y el resto de las variables son como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (II). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (II). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (II). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (III). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (III). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (III). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (IV). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (IV). En este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2, donde R tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (IV). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (V). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (V). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (V). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (vi.) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (vi.). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VI) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VI). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VI) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VI). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (Vil) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (Vil). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (Vil) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (Vil). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (Vil) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (Vil). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VIII) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R3 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VIII). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VIII) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R4 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VIII). Por lo tanto en este documento también se describen un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VIII) y métodos de uso del mismo para inhibir CRTH2 en un sujeto en necesidad de tratamiento y composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo, donde R1 tiene el valor correspondiente a uno cualquiera de los compuestos en las Tablas 1-6 y R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VIII). Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula general I se muestran en la sección de ejemplificación en este documento.
Se entenderá que las definiciones y descripción que siguen inmediatamente se aplican a compuestos de fórmula general I (y subconjuntos de los mismos descritos anteriormente en esta sección 1 titulada "Descripción de Compuestos de Fórmula General I (y subconjuntos de los mismos)" Como se usa en este documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique otra cosa. Para fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 , Muchos de los inhibidores de CRTH2 descritos contienen uno o más centros quirales. La presencia de centros quirales en una molécula da origen a estereoisómeros. Por ejemplo, existe un par de isómeros ópticos, denominados "enantiómeros", para cada centro quiral en una molécula; y existe un par de diastereómeros para cada centro quiral en un compuesto que tiene dos o más centros quirales. Incluso aunque las Fórmulas Estructurales (l)-(VIII) no representan explícitamente la estereoquímica, se entenderá que estas fórmulas abarcan enantiómeros sin el correspondiente isómero óptico, mezclas racémicas, mezclas enriquecidas en un enantiómero en relación a su isómero óptico correspondiente, un diastereómero sin otros diastereómeros, un par de diastereómeros sin otros pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros, mezclas de pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros en las que un diastereómero está enriquecido en relación a los otros diastereómero(s) y mezclas de pares diastereoméricos en que un par diastereomérico está enriquecido en relación al otro par diastereomérico(s). Un par diastereomérico preferido es cuando R2 y NRXR3 en las Fórmulas Estructurales (l)-(VIII) son cis el uno en relación al otro. A modo de ejemplo, el par diastereomérico cis para el compuesto representado mediante la Fórmula Estructural (II) se muestra a continuación en las Fórmulas Estructurales (IX) y (X): (IX) (X). La configuración preferida para R2 y NRXR3 (representada mediante N(R3)(COR4) en las Fórmulas Estructurales (IX) y (X) es (2R, 4S), como se muestra en la Fórmula Estructural (IX). De esta manera, la Fórmula Estructural (IX) representa un isómero óptico preferido para el compuesto representado mediante la Fórmula Estructural (II). De igual forma, el isómero óptico (2 ,4S) correspondiente para los compuestos representados mediante las Fórmulas estructurales (I) y (III)- (VIH) y Tablas 1-6 también se describen específicamente. La configuración más preferida para R2 y NRXR3 (representada mediante N(R3)(COR4)) en las Fórmulas Estructurales (IX) y (X) es (2S, 4R), como se muestra en la Fórmula Estructural (X). De esta manera, la Fórmula Estructural (X) representa un isómero óptico más preferido para el compuesto representado mediante las Fórmulas Estructurales (I) y (lll)-(VIII) y en las Tablas 1-6, Como se usa en este documento, una estructura que representa un isómero óptico o una referencia a un isómero óptico pretende incluir mezclas enantioméricas que están enriquecidas con el enantiómero representado o mencionado en relación a su isómero óptico, por ejemplo, un exceso enantiomérico de al menos el 50%, 75%, 90%, 95% 99% ó 99,5%. Como se usa en este documento, una estructura que representa un par diastereomérico o una referencia a un par diastereomérico pretende incluir mezclas que están enriquecidas con el par diastereomérico representado o mencionado en relación a otros diastereómeros o pares diastereomérico(s) para el compuesto, por ejemplo, un exceso molar de al menos el 50%, 75%, 90%, 95% 99% ó 99,5%.
Los enantiómeros de la presente invención pueden resolverse mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante formación de sales diastereoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados diastereoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gases-líquidos o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gases-líquidos o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación mencionados anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. Los pares diastereoisoméricos pueden separarse mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como se ha descrito anteriormente. En los Esquemas 1 y 2 se proporcionan procedimientos específicos para separar pares diastereoméricos de precursores usados en la preparación de compuestos descritos en este documento. En ciertos casos los compuestos de la presente invención pueden asociarse de forma aislada con disolvente o agua, como en un "solvato" o "hidrato". Las referencias a los compuestos descritos o las fórmulas estructurales que representan los compuestos descritos pretenden incluir dichos solvatos e hidratos.
La expresión "alifático" como se usa en este documento significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificados que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos.
Un grupo alifático es típicamente C-i-s, más típicamente C-i-ß, Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos lineales o ramificados e híbridos de los mismos. Las expresiones "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquileno", y "alcoxicarbonilo", usadas en solitario o como parte de un resto mayor incluyen cadenas saturadas lineales y ramificadas que contienen de uno a ocho átomos de carbono. Las expresiones "alquenilo" y alquinilo" usadas en solitario o como parte de un resto mayor incluirán cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a ocho átomos de carbono y uno o más dobles y/o triples enlaces, respectivamente. La expresión "cicloalifático" usada en solitario o como parte de un resto mayor incluirá hidrocarburos C3-C10 cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Los grupos cicloalifáticos son típicamente C3-10, más típicamente C3- ? Un "cicloalquiio" es un grupo alifático cíclico que está completamente saturado. "Alcoxi" significa (alquil)-O-; "alcoxialquileno" significa (alquil)-O-(alquileno) tal como metoximetileno (CHsOCH2); "hidroxialquilo" significa grupo alquilo hidroxi sustituido; "alcoxi carbonilo significa un carbonilo sustituido con un carbonilo como en (alquil)-O-C(O)-; y "aralquilo" significa alquilo sustituido con un grupo aromático. Un "grupo aralquilo C1-C4", por ejemplo, tiene un grupo alquilo C1-C4 sustituido con un grupo aromático. La expresión "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidad de nitrógeno y azufre, y la forma cuatemizada de cualquier nitrógeno básico. Además, la expresión "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2/- -pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido). La expresión "grupo aromático" usada en solitario o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", incluye grupos anillo aromático carbocíclico y grupos de anillo heteroarilo. La expresión "grupo aromático" puede usarse de forma intercambiable con las expresiones "arilo", "anillo arilo" o "anillo aromático". Los grupos anillo aromático carbocíclicos solamente tienen átomos de carbono en el anillo e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tales como fenilo y sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que dos o más anillos aromáticos carbocíclicos se condensan uno con el otro. Ejemplos incluyen 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También está incluido dentro del alcance de la expresión "anillo aromático carbocíclico", como se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos (alifático o heterocíclico), tales como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo, o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. La expresión "heteroarilo" o "heteroaromático", usadas en solitario o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros, incluyendo anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático monocíclico está condensado con uno o más anillos aromáticos carbocíclicos o heteroaromáticos diferentes. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-¡midazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazoliIo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidiio, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazoliIo, 2-triazoIilo, 5-triazoliIo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisazolilo. También se incluye dentro del alcance de la expresión "heteroarilo", como se usa en este documento, un grupo en que un anillo heteroarilo está condensado con uno o más grupos cicloalifático o heterocíclico no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido [3, 4-d] pirimidinilo. La expresión "heteroarilo" puede ser intercambiable con la expresión "anillo heteroarilo" o la expresión "heteroaromático". La expresión "anillo heterocíclico no aromático", usada en solitario o como parte de un resto mayor como en "heterociclilalquilo", se refiere a sistemas de anillo no aromático que típicamente tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente cinco a diez, en los que uno o más carbonos del anillo, preferiblemente uno a cuatro, se sustituye cada uno por un heteroátomo tal como N, O, o S. Ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos incluyen 3-1 H-bencimidazol-2-ona, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1 ,3]-dioxalanilo, [1 ,3]-ditiolanilo, [1 ,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidiniIo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. Un "grupo hidrocarbilo" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, donde n es un número entero positivo. Preferiblemente, n es un número entero de 1 a 6, más preferiblemente de 2 a 4 y más preferiblemente de 2 a 3, Un "hidrocarbilo sustituido" es un grupo hidrocarbilo en el que uno o más átomos de hidrógeno metileno se sustituyen con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados son como se describe a continuación para un grupo alifático sustituido. Los sustituyentes preferidos para los grupos hidrocarbilo representados mediante X3-X6 son halo, -OH, =O, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, nitro y ciano. Un grupo hidrocarbilo puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más grupos funcionales. Un hidrocarbilo está interrumpido por un grupo funcional cuando uno de los metilenos internos se sustituye con el grupo funcional. Los ejemplos de "grupos funcionales de interrupción" adecuados incluyen -O-, -S-, - N(Ra)-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -SO2N(Ra)-, y -N(Ra)SO2-. Ra es -H o un grupo alquilo CrC3. Un grupo aromático (incluyendo el Anillo A, aromático carbocíclico, heteroarilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y heteroaralquilo y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un átomo de carbono insaturado de un grupo aromático incluyen un halógeno -R°, -OR°, -SR°, 1 ,2-metileno-dioxi, 1 ,2-etilenodiox¡, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) sustituido, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NRO(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'COzR0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SOzNÍR'^, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2, -(CH2)yN(R')2, -C(=NH)-N(R')2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R0). R' es R°, -CO2R°, -SO2R° o -C(O)R° y preferiblemente hidrógeno, alifático C-\.6, CO2R°, SO2R° o C(O)R°. R° es hidrógeno o alifático sustituido o no sustituido, cicloalifático, aromático, aralquilo o grupo heterocíclico no aromático, y preferiblemente hidrógeno, alquilo C?_6, fenilo (Ph), -CH2 (Ph), aralquilo, grupo heterocíclico no aromático o heteroarilo; y es 0-6; y V es grupo alquileno C-?-C6. los ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R° incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo. Un grupo alifático o un heterociclo no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático de un heterociclo no aromático incluyen los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo aromático y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2 (alquilo), o =NR*. Cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático representados mediante R* incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo. Los sustituyentes adecuados en el nitrógeno sustituible de un heteroarilo o grupo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2 R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2 C(O)R+, -SO2 R+, -SO2 N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, y -NR+ SO2 R+; donde R+ es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH2(Ph), o un heteroarilo o anillo heterocíclico no aromático no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo representado mediante R+ incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo. 2. Descripción de Compuestos de Fórmula General l-A (y subconjuntos de los mismos): Otra realización de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (l-A): l-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: El anillo A es un aromático monocíclico opcionalmente sustituido; R es -XrR1; Rx es -X2-R4; cada uno de Xi y X2 son independientemente -S(O)2-, -C(O)- o -C(O)NH-; R1 es: A) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, condensado a un anillo heterocíclico monocíclico no aromático o anillo monocíclico aromático o heteroaromático donde el anillo heterocíclico no aromático, el anillo aromático o el anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos; o B) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, sustituido con: i) T1-V-T-R?; ii) T -V-T-M-R?; o iii) V-R9, donde R9 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y donde el grupo aromático o heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)OR°, S(O)2R° o -C(O)R°; cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático o grupo aromático y el alquilo, el grupo heterocíclico no aromático y el grupo aromático representados por R° están opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R#; R# es R+, -OR+, -O(haloalquilo), -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -CO2R+, -C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 o -C(=NH)-N(R+)2; R+ es -H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo heteroarilo monocíclico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquiíamina; o -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R+)2 que comprenden una amina de anillo secundario están opcionalmente acilados o alquilados; V es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R>, -S-, -S(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -S(O)2NR5-, -NR5S(O)2- o -S(O)2-; T es alquileno C-MO de cadena lineal; T1 es un enlace covalente o un alquileno C1-10 de cadena lineal, donde T y T1 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono y donde T y T1 están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente ?/-sustituido que contiene un grupo heterocíclico no aromático espiro, amina, alquilamina, dialquiíamina, alcoxi o hidroxilo; M es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo aromático monocíclico, heteroaromático, carbocíclico monocíclico no aromático o heterocíclico; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -S(O)R5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que T es C2-?o cuando V es un enlace covalente y T es C2-?o cuando V es -O-, -S- o -N(R> y R? es -CN, -OH, -SH, -N(R5)2 cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R2 es alquilo C-1,3; R3 es un grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo aromático, heteroaromático, carbocíclico no aromático y heterocíclico no aromático; y R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C-1,4, o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En una realización, se proporcionan los compuestos de fórmula l-A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: El anillo A es un aromático monocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de X1 y X2 son independientemente -S(O)2-, -C(O)- o -C(O)NH-; R1 es: A) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, sustituido con: i) T1-V-T-R?; ü) t1-V-T-M-R?; o iii) V-R9 donde R9 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y donde el grupo aromático o heteroaromático representado por R1 está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; o B) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, condensado a un anillo heterocíclico monocíclico no aromático o aromático monocíclico donde el anillo heterocíclico no aromático o el anillo aromático están opcionalmente sustituidos; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NROO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R0, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NROO2R°, -C(O)C(O)R°, - C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)OR°, S(O)2R° o -C(O)R°; cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático o grupo aromático y el alquilo, el grupo heterocíclico no aromático y el grupo aromático representados por R° está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R#; R# es R+, -OR+, -O(haloalquilo), -SR\ -NO2, -CN, -N(R+)2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -CO2R+, -C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 o -C(=NH)-N(R+)2; R+ es -H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo heteroarilo monocíclico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquilamina; o -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R+)2 que comprenden una amina de anillo secundario están opcionalmente adiados o alquilados; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NR52, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2NR52, -NR5S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -S(O)R5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)NR52, -OC(O)NR52, -NR52, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; V es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R>, -S-, -S(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -S(O)2NR5-, -NR5S(O)2- o -S(O)2-; T es alquileno C1-C-10 de cadena lineal; con la condición de que T es C2-?0 cuando V es un enlace covalente y T es C2-?o cuando V es -O-, -S- o -N(R ')- y R? es -CN, -OH, -SH, -N(R5)2; T1 es un enlace covalente o un alquileno C- O de cadena lineal, donde T y T1 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono y donde T y T1 están opcionalmente e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente N-sustituido que contiene un grupo heterocíclico no aromático espiro, amina, alquilamina, dialquilamina o hidroxilo; cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; M es un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, heteroaromático o un carbocíclico o heterocíclico monocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R2 es C-?-3 alquilo; R3 es un grupo aromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 átomos en el anillo; y R4 es alquilo C1-C3 o hidroxialquilo C-1-C3. Las secciones que se muestran a continuación y que definen los términos "grupo aromático", "grupo heteroaromático", "carbociclo no aromático" y "grupo heterocíclico no aromático" proporcionan ejemplos específicos de valores adecuados para M. Los sustituyentes adecuados para los anillos aromáticos representados por M son como se han definido para R11; los sustituyentes adecuados para los carbociclos y no aromáticos son como se describen en las secciones mostradas a continuación que definen los sustituyentes adecuados para estos dos grupos. En ciertos aspectos, los compuestos de la invención son compuestos diferentes de los siguientes compuestos: Cuando R1 es fenilo sustituido en posición para con V-T-R?, R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, X1 es -C(O) y V es -O-, T-R? es -CH2-CH2- C(CH3)2-CONH2, -CH2-CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH, -CH2-C (espiro ciclopropil)-CH2-COOH o -CH2-C(CH3) -COOH. Cuando R1 es fenilo sustituido en posición para con V-T-R? R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, Xi es -C(O) y V es un enlace covalente, entonces T-R? es -CH2-CH2-COOH. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, RX es C(O)CH3, Xi es C(O) y R1 es fenilo sustituido en posición para con V-R9 donde R9 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, V es un enlace covalente, R1 es ?í-morfolinilo, ?/-etoxicarbonil-4-piperdinilo, /V-acetil-4-piperdiniIo, N-etoxicarbon¡l-4-piperid-3-en¡lo, ?/-pirrolidin¡lo, N-etil-N-piperazinilo, N-acet\\-N-piperazinilo, A/-(2'-hidroxiacetil)-A/'-piperazinilo, ?/-(CH2C(O)OH-?/-piperazinilo o N-(CH2C(O)NH2)-?/-piperazinilo. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, Xi es C(O) y R1 es fenilo sustituido en posición para con V-R9 donde R9 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, V es -O-, R1 es N-etoxicarbonil-4-piperdinilo o ?/-acetil-4-piperdinilo. Cuando R2 es metilo, R3 es fenilo, Rx es C(O)CH2CH3, X^ es C(O) y R1 es fenilo sustituido en posición para con un grupo heterocíclico no aromático, R1 es ?/-acetil-4-piperdiniIo o ?/-morfolin¡lo. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, Xi es C(O) y R1 es fenilo condensado a un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, R1 tetrahidrofuranilo o N'-metilmorfolinilo. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, Xi es C(O) y R1 es piridinilo sustituido en posición para con un grupo heterocíclico no aromático, R1 es ?/-morfolinilo. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, Xi es C(O) y R1 es fenilo condensado a un grupo aromático opcionalmente sustituido, R1 es N-isopropiltriazolilo, ?-metiltriazolilo, ?/-isopropilimidazolilo, 2-metil-/V-hidroxietilimidazolilo, 2-metil-?/-carboximetilimidazoIilo, /V-carboxietiltriazolilo, N-isopropilpirazolilo.
Cuando R j e „s„ | R D3 es para clorofenilo?, R n es C(O)CH3, X-i es C(O) y R es imidazolilo condensado a un grupo aromático opcionalmente sustituido, R1 es fenilo. Cuando R2 es metilo, R3 es para clorofenilo, Rx es C(O)CH3, X-i es C(O) y R1 es tiazolilo condensado a un grupo aromático opcionalmente sustituido, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son compuestos diferentes de los compuestos descritos en nuestra Solicitud de Patente de Estados Unidos 10/678,872 presentada el 4 de octubre de 2003 (cuyo contenido completo se incorpora en este documento como referencia). En otras realizaciones, los compuestos de la invención son compuestos diferentes de: (±)-C/s-?/-[1 -(1 H-indol-2-carbonii)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-/V-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[1 -(benzofuran-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; éster etílico del ácido (±)-C/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-am¡no)-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -carbonil]-fenoxi}-acético; Ácido (±)-Cs--{4-[2-metil-4-(feniI-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético; (±)-C/s-?/-{2-metil-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-fenil-propionam¡da; (±)-C/s-/V-[1-(4-carbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-{1-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[1 -(4-dimetilcarbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[1-(benzo[b]tiofeno-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡lj-?/-fenil-acetamida; (±)-C/s-?/-[1 -(benzo[b]tiofeno-2-carbon¡l)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; Ácido (±)-C/s-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenilamino}-acético; (±)-Cis-N-[\ -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; Éster etílico del ácido (±)-C/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fen¡l}-p¡peridina-1 -carboxílico; (±)-C/s-/V-[2-metil-1 -(4- piper¡din-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]- V-fen¡l-propionamida; (±)-C/s-?/-{1 -[4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡l}-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-{1-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il}-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-{2-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[2-metil-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[2-Metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[2-metil-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; Éster metílico del ácido (±)-C/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenilamino}-propiónico; (±)-C/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenilamino}-propionamida; (±)-C/s-?/-[1 -(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]d¡oxina-6-carboniI)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-fenil-propionamida; (±)-C/s-?/-[1 -(benzo[c]isoxazol-3-carbonil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-? -fenil-propionamida; Éster etílico del ácido (±)-C/s-4-(4-{4-[(4-cIoro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico; Ácido (±)-C/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-met¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico; (±)-C/s-?/-(4-cloro-fenil)-?/-{2-metil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il}-propionamida; (±)-C/s-?/-(4-cloro-fenil)-/ -{1-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-acetamida; Éster metílico del ácido (±)-C/s-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico; (±)-C/s-/V-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(4-ciclopentiloxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; (±)-C/s-/V-{1 -[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l}-?/-(4-cloro-fenil)-acetam¡da; (2S,4R)-A/-(4-Cloro-fenil)-?/-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico; (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-[2-met¡l-1-(6-morfolin-4-il-p¡ridina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-4-il]-acetamida; Éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2- met¡I-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -carbonil}-fenoxi)-piper¡dina-1 -carboxílico; (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI}-acetamida; Ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acético; (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)- -{2-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida; (2S,4R)-?-{1 -[4-(1 -Acetil-piperidin-4-iloxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida; (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-A/-{2-met¡l-1-[4-(piridin-4-ilmetox¡)-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetam¡da; Ácido (2S,4R)-4-(3-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico; Éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡I}-fenil)-piper¡dina-1-carboxílico; (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-[2-metil-1-(4-pirrolidin-1-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da; (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-/V-[1 -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbon¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenil)-propiónico; Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-acrílico; ?/-{(2S,4R)-1 -[4-(1 -acet¡lpiper¡din-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}- V-fenilpropanamida; ?/-{(2R,4S)-1 -[4-(1 -acetilpiperidin-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l}-/V-fen¡lpropanamida; ?/-[(2S,4R)-2-metil-1 -(4-morfolin-4-ilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-fenilpropanamida; ?/-[(2R,4S)-2-metil-1 -(4-morfolin-4-ilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il]-?/-fenilpropanam¡da; N- {(2S,4R)-1 -[4-(1 -acetilpiperidin-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-fenilpropanamida; ?/-{(2R,4S)-1 -[4-(1 -acetilpiper¡d¡n-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-A/-fenilpropanamida; ?/-{(2S,4R)-1-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)benzo¡I]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida; Ácido (4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-d¡h¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)butanoico; ?/-{(2S,4R)-1-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fen¡l)-3,6- d¡h¡dropirid¡na-1(2H)-carboxilato de etilo; ?/-[(2S,4R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-A/-fenilacetamida; A/-{(2S,4R)-2-metil-1-[(3-metil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-fenilacetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-?/-etilbutanamida; ?/-(4-Clorofenil)-?/- [(2S,4R)-1-(3-etil-4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dih¡droquinol¡n-1(2H)-il]carbon¡l}fenoxi)-2,2-dimetilbutanamida; ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-2-metiI-1-[4-(4-oxo-4-pirrolidin-1 -ilbutoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[AcetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)butanamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbon¡I}fenoxi)-?/-(metilsulfonil)butanamida; 4-(4- {[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)butanoato de etilo; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-/V-hidroxibutanamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(3-cianopropoxi)benzoil]-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetam¡da; ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metii-1 -{4-[3-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡I)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetam¡da; 3-(4- {[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propanamida; ?/-{(2S,4R)-1 -[4-(3-aminopropoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-A/-(4-clorofenil)acetamida; ?/-{(2S,4R)-1 -[4-(2-amino-2-oxoetoxi)benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida; ?-(4-clorofenil)-?-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida; 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-d¡hidroquinolin-1(2H)-¡l]carbonil}fenox¡)-N,N-dimetilacetamida; ?/-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-/V- ((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)acetamida; ?/-(4-clorofenil)-/V-((2S,4R)-1 -{4-[2-(1 H-imidazol-1-il)etoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; ?/-(4-ciorofenil)- N-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(2-pirroIidin-1 -iletoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il}acetamida; /V-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da; N-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[(4-oxopentil)oxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)acetam¡da; /V-(4-Clorofenil)-/V-^S^RJ-l-^-ÍS-hidroxi-S-metilbutoxiJbenzoi ^-metil-I ^.S^-tetrahidroquinolin^-iljacetamida; A/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1-{4-[(4-hidroxi-4-metilpentil)oxi]benzoil}-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-1-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)metoxi]benzoiI}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; ? -(4-clorofeniI)-?-((2S,4R)-1 -{4-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-4-il)acetamida; (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[2-metil-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡l]-acetamida; ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-2-metiI-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-{(2S,4R)-1 -[4-(4-acet¡Ipiperazin-1 -iI)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofen¡l)acetam¡da; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[4-(4-glicoloilpiperazin-1 -il)benzo¡I]-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-morfoIin-4-ilprop-1 -in-1 -il)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)but-3-inoico; W-[(2S,4R)-1 -(1 H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-(4-clorofenil)acetamida; ?/-[(2S,4R)-1-(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[(1 -metil-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 H-bencimidazol-5-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; Ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dih¡droquinoI¡n-1(2H)- il]carbonil}fenil)piperazin-1 -iljacético; ?/-((2S,4R)-1 -{4-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-¡l)-?/-(4-clorofenil)acetamida; Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)propanoico; Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico; Ácido {1 -[(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡I(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)metiI]cicloprop¡I}acético; Ácido (2E)-4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)but-2-enoico; Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡l]carbon¡I}fenoxi)-2,2-dimet¡lpropanoico; Ácido (2E)-4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofen¡l)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilbut-2-enoico; ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(3-{[(trifluoromet¡l)sulfonil]amino}propoxi)benzo¡l]-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-4-il}acetamida; ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{[1 -(2-hidroxietil)-2-metil-1 H-bencimidazol-5-il]carbonil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; Ácido 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metii-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)acético; Ácido 3-(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)propanoico; (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-[1 -(1 -isopropil-1 H-indazol-5-carbon¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-acetamida; y (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-(2-metil-1 -{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzoiI}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida. Las clases y subclases descritas con más detalle a continuación y en la memoria descriptiva de este documento se aplican a cada una de las realizaciones para el compuesto l-A que se ha descrito anteriormente. En una realización, la presente invención es un compuesto representado por las Fórmulas Estructurales (ll-A), (lll-A) o (IV-A).
Ar en la Fórmula Estructural (lll-A) es un anillo aromático monocíclico. Cy en la Fórmula Estructural (IV-A) es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático. El resto de variables en las Fórmulas Estructurales (ll-A)-(IV-A) son como se han descrito para la Fórmula Estructural (l-A). Preferiblemente, V en las Fórmulas Estructurales (ll-A)-(IV-A) es un enlace covalente, -O- o -N(R')-, y T en las Fórmulas Estructurales (ll-A)-(IV-A) es un alquileno C-?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente ?/-sustituido que contiene nitrógeno, amina, alquilamina, dialquiíamina o hidroxilo.
Como alternativa, en las Fórmulas Estructurales (ll-A)-(IV-A) V es un enlace covalente, -NR'- o -O-; y T es un alquileno C- O de cadena lineal (preferiblemente C1-5, más preferiblemente C1..3) opcionalmente mono-sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con haluro, alquilo, haloalquilo, amina, dialquiíamina o hidroxilo. Preferiblemente, R? en las Fórmulas Estructurales (l-A) y (ll-A) es -C(O)OR5, -C(O)NR52, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -OR5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -N(R5)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8. R7 es un piperidinonilo opcionalmente sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo. R8 es un furanilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo y el resto de variables son como se han descrito en el párrafo anterior. Más preferiblemente, R? en las Fórmulas Estructurales (l-A) y (ll-A) es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -NR5C(O)N(R5)2, -OH, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8. R7 es piperidinonilo, morfolinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo. R8 es tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo o imidazolilo. R5 es independientemente H o alquilo o N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. V es un enlace covalente o -O-; y T es un alquileno C1.5 de cadena lineal opcionalmente sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente /V-sustituido que contiene nitrógeno, amina, dialquiíamina o hidroxilo.
Más preferiblemente, R1 en las Fórmulas Estructurales (l-A)-(III-A) es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones meta y para (más preferiblemente para) con V-T-R? o V-T-M-R?. Aún más preferiblemente R? es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, ?/-morfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, ?/-sustituido 2-morfolinilo, ?/-sustituido 3-morfolinilo, N-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, ?/-sustituido 2-imidazolidinilo, ?/-imidazolidinilo N-sustituido, 4-imidazolidinilo ?/-sustitu¡do, 5-imidazolidinilo A/-sustituido, N-¡midazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo, 5-imidazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo N-sustituido, 5-imidazolidinonilo ?/-sustituido, ??-pirrolid?nilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ?/-sustituido, 3-pirroiidiniIo ?/-sustituido, ?-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo, 4-pirrolidin-2-onilo, 5-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo ?/-sustituido, 4-pirrolidin-2-onilo ?/-sustituido, 5-pirrolidin-2-onilo ?/-sustituido, N-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo, 4-pirroIidin-3-on¡lo, 5-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo ?/-sustitu¡do, 4-pirrolidin-3-onilo ?/-sustituido, 5-pirrolidin-3-onilo N-sustituido, ?/-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo /V-sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo /V-sustituido, N-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-onilo, 4-piperidin-2-onilo, 5-piperidin-2-onilo, 6-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-onilo ?/-sustituido, 4-pipéridin-2-onilo ?/-sustituido, 5-piper¡d¡n-2-onilo ?/-sustituido, 6-piper¡d¡n-2-onilo ?/-sustituido, ?/-piperidin-3-onilo, 2-piperidin-3-onilo, 4-piperidin-3-onilo, 5-piperidin-3-onilo, 6-piper¡d¡n-3-oniIo, N-sustituido 2-piperidin-3-onilo, 4-piperidin-3-onilo ?/-sustitu¡do, 5-piper¡din-3-on¡lo ?/-sustituido, 6-piperidin-3-onilo ?/-sustituido, /V-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-onilo, 3-piperidin-4-onilo, d-piperidin-4-onilo, 6-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-on¡lo ?/-sustituido, 3-piperidin-4-onilo N-sustituido, 5-piperidin-4-onilo ?/-sustituido, 6-piperidin-4-onilo N-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, ?/-piperazinilo ?/'-sustituido, 2-piperazinilo A/-sustituido, furanilo, ?/-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazoliIo ?/-sustituido, 4-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,4)oxadiazolilo, 5- (1 ,2,4)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,5)oxadiazoliIo, 4-(1 ,2,5)oxadiazolilo, 2- (1 ,3,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,3,4)oxadiazolilo, ?/-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-pirrolilo ?/-sustituido, 3-pirroliIo ?/-sustituido, ?/-pirazolilo, 3-pirazoliIo, 4-pirazoliIo, 5- pirazolilo, 3-pirazolilo ?/-sustituido, 4-pirazolilo /V-sustituido, 5-pirazolilo N-sustituido, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, /V-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazolilo /V-sustituido, 4-imidazolilo ?/-sustituido o 5-imidazolilo /V-sustituido. V es -O- y T es un alquileno C?-3 de cadena lineal sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con flúor, metilo, gem dimetilo, gem difluorofluorometilo, espiro ciclopropilo, espiro ciclobutilo, espiro azetidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro aziridinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro pirrolidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro piperidinilo opcionalmente N-sustituido, amina, metilamina, dimetilamina o hidroxilo. Aún más preferiblemente R? es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, ?/-tetrazol¡lo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo ?/-sustituido, /V-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-¡midazolilo /V-sustituido, 4-¡midazoIilo /V-sustituido o 5-imidazolilo N-sustituido. R5 es -H, metilo o etilo. R1 en las Fórmulas Estructurales (l-A)-(lll-A) es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para con V-T-R? o V-T-M-R?. En otra realización preferida, la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (V-A): (V-A) Todas las variables de la Fórmula Estructural (V-A) son como se han descrito para la Fórmula Estructural (l-A). Preferiblemente, R9 en la Fórmula Estructural (V-A) es un ciclohexanilo opcionalmente sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, , piperidinilo, o 1 ,2,5-S,S-dióxido de isotiazolidinilo. En otras realizaciones, R9 en la Fórmula Estructural (V-A) es un ciclohexanilo opcionalmente sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S,S-dióxido de isotiazolidinilo o piperidinilo. R9 es preferiblemente meta o para al átomo de carbono unido al carbonilo, más preferiblemente para. V es preferiblemente un enlace covalente o -O-, más preferiblemente un enlace covalente. Más preferiblemente, R9 en la Fórmula Estructural (V-A) es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R 2C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR°, (CH2)nC(CH3)2CO2H, -(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0 o -N(R12)2, n es un número entero de 1 a 4 y cada R12 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y el resto de variables son como se han descrito en el párrafo anterior. Como alternativa, para aquellos grupos representados por R9 que tiene un nitrógeno del anillo sustituible, el grupo está /V-sustituido con T2-RY1, que se define a continuación o opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo sustituibles con uno o más grupos listados anteriormente en este párrafo. Más preferiblemente, R9 en la Fórmula Estructural (V-A) es /V-morfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-morfolinilo /V-sustituido, 3-morfoIinilo ?/-sustituido, N-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo /V-sustituido, 3-pirrolidinilo N-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperazinilo /V-sustituido, 2-piperazinilo /V-sustituido, /V-piper¡dinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo /V-sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo /V-sustituido, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R 2)2 y donde los sustituyentes N son alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR°, -(CH2)nC(CH3)2CO2H, (CH2)nC(CH3)2C(O)NR° o -C(O)N(R12)2. Para estos grupos representados por R9 que tiene un N del anillo sustituible, un sustituyente N preferido es T2-RY1, que es como se define a continuación. Aún más preferiblemente, R9 en la Fórmula Estructural (V-A) es /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidiniIo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo ?/-sust¡tuido, 3-piperidinilo N-sustituido, 4-piperidinilo /V-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperazinilo /V-sustituido o 2-piperazinilo ?/-sustituido y esta opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con cloruro, fluoruro, bromuro, metilo, etilo, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)R12 o C(O)NH2 y donde los sustituyentes N son metilo, etilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR0, -(CH2)nC(CH3)2CO2H, -(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0 o -C(O)NH2 y cada R12 es independientemente -H, metilo o etilo. Para estos grupos representados por R9 que tiene un N del anillo sustituible, un sustituyente N preferido es T2-RY1, que es como se define a continuación. En otra realización preferida, la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (VI-A): (VI-A) B es un anillo heterocíclico monocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R10 o un anillo aromático monocíclico (preferiblemente heteroaromático) representado por R13; el resto de variables de la Fórmula Estructural (VI-A) son como se han descrito para la Fórmula Estructural (l-A). Preferiblemente, R10 en la Fórmula Estructural (VI-A) es oxazolidinilo, oxazolidinonilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. R13 es pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, ciclopentadienilo y S,S-dióxido de tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. El resto de variables de la Fórmula Estructural (VI-A) son como se han descrito en el párrafo anterior. Otros ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)1-4CO2R12, -O(CH2)1-4CO2R12, -(CH2)1-4CON(R12)2, -O(CH2)?-4CON(R12)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, (CH2)o-3(C(CH3)2)CO2(R12)2, o -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2 y cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilhaloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2; y otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen triazolilo, imidazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH^i^COsR12, -O(CH2)1-4CO2R12, -(CH2)1-4CON(R12)2, -O(CH2)1-4CON(R12)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, (CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2, o -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2 y cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilhaloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2. Cada R12 es independientemente H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo. Otros ejemplos más de valores adecuados para R10 incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, o -N(R12)2, y cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilhaloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2; y otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen triazolilo, imidazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, o -N(R12)2, y cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilhaloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2. Cada R12 es independientemente H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.
Aún más preferiblemente, en la Fórmula Estructural (VI-A) R10 es dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, cada opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2 o cada opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12 o -C(O)N(R12)2. R13 es triazolilo, imidazolilo o pirrolilo cada opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2 y cada opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2. Aún más preferiblemente, en la Fórmula Estructural (VI-A) R10 es morfolinilo y esta opcionalmente ?/-sustituido con metilo, etilo, -C(O)OR12, C(O)NH2 o -C(O)R12, R13 es triazolilo y esta opcionalmente /V-sustituido con metilo, etilo, -C(O)OR12, C(O)NH2 o -C(O)R12 y cada R12 es independientemente -H, metilo o etilo. En otra realización preferida, en la Fórmula Estructural (VI-A), el Anillo B es un heterociclo monocíciico no aromático o un grupo heteroarilo monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo que está sustituido con T2-RY1. Estos grupos monocíclico no aromático y heteroarilo están opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el anillo heterocíclico monocíclico no aromático se representa por R10, Preferiblemente, el anillo heteroaromático monocíclico se representa por R13. Los ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales N-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquiera de uno o más átomos de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR 2C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)1-4CO2R12, - O CHsy^COzR12, -(CH2)?-4CON(R12)2, -O(CH2)?-4CON(R12)2, -(CH2)o- 3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, (CH2)o-3(C(CH3)2)CO2(R12)2, o -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2. Otros ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales N-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquiera de uno o más átomo de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2 o -N(R12)2. Ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquiera de uno o más átomo de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)?-4CO2R12, -O(CH2)?-4CO2R12, -(CH2)1-4CON(R12)2, -O(CH2)1-4CON(R12)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, (CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2, o -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2(R12)2. Otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquiera de uno o más átomo de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2 o -N(R12)2. Cada R12 es independientemente H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo. El resto de variables son como se han descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (VI-A).
Preferiblemente, T2 en la Fórmula Estructural (VI-A) es un alquileno C?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente N-sustituido que contiene nitrógeno, amina, alquilamina, dialquiíamina o hidroxilo. RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -OR5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -N(R5)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8. R7 es un piperidinonilo opcionalmente sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo. R8 es un furanilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo. Otros ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2 o -N(R12)2. Otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen triazolilo, imidazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R 2)2 o -N(R12)2. RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -NR5C(O)N(R5)2, -OH, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8. Cada R5 es independientemente H o alquilo o N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. R7 es piperidinonilo, morfolinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo. R8 es tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo o imidazoliio. T2 es un alquileno C?-5 de cadena lineal opcionalmente sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente /V-sustituido que contiene nitrógeno, amina, dialquilamina o hidroxilo. Preferiblemente, otros ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales N-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12. Otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen imidazolilo o pirrolilo cada uno de los cuales /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2 y cada opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2. RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, /V-morfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-morfolinilo N-sustituido, 3-morfolinilo /V-sustituido, /V-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo /V-sustituido, /V-imidazolidinilo N'-sustituido, 4-imidazolidinilo ?/-sustitu¡do, 5-imidazolidinilo /V-sustituido, N-imidazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo, 5-imidazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo /V-sustituido, 5-¡midazolidinonilo /V-sustituido, ?/-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo V-sustituido, 3-pirrolidinilo /V-sustituido, ?/-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo, 4-pirrolidin-2-onilo, 5-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo /V-sustituido, 4-pirrolidin-2-on¡lo /V-sustituido, 5-pirrolidin-2-onilo V-sustituido, V- pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolid¡n-3-onilo, 4-pirrolid¡n-3-onilo, 5-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo V-sustituido, 4-pirroIidin-3-onilo /V-sustituido, 5-pirrolidin-3-onilo N-sustituido, /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo -sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo V-sustituido, ?/-piper¡din-2-onilo, 3-piperidin-2-on¡lo, 4-piperidin-2-onilo, 5-p¡per¡din-2-onilo, 6-piperidin-2-oniIo, 3-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 4-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-2-onilo /V-sustituido, ?/-piperidin-3-onilo, 2-piperidin-3-onilo, 4-piperidin-3-onilo, 5-piperidin-3-onilo, 6-piperidin-3-onilo, 2-piperidin-3-onilo /V-sustituido, 4-piperidin-3-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-3-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-3-onilo /V-sustituido, V-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-onilo, 3-piperidin-4-onilo, 5-piperidin-4-onilo, 6-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-onilo ?/-sustituido, 3-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-4-onilo N-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-sustituido /V-piperazinilo, 2-piperazinilo /V-sustituido, furanilo, /V-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo /V-sustituido, 4-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,4)oxadiazolilo, 5- (1 ,2,4)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,5)oxadiazoIilo, 4-(1 ,2,5)oxadiazolilo, 2- (1 ,3,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,3,4)oxadiazolilo, /V-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirroIilo, 2-pirrolilo /V-sustituido, 3-pirrolilo ?/-sustituido, ?/-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-pirazolilo /V-sustituido, 4-pirazolilo /V-sustituido, 5-pirazolilo N-sustituido, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, /V-imidazolilo, 2-imidazoIilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazoIiIo /V-sustituido, 4-¡midazol¡Io /V-sustituido o 5-imidazolilo /V-sustituido. T2 es un alquileno C?-3 de cadena lineal sustituido con flúor, metilo, gem dimetilo, gem difluoro fluorometilo, espiro ciclopropilo, espiro ciclobutilo, espiro azetidinilo opcionalmente ?/-sustituido, opcionalmente espiro aziridinilo /V-sustituido, espiro pirrolidinilo opcionalmente ?/-sustituido, espiro piperidinilo opcionalmente /V-sustituido, amina, metilamina, dimetilamina o hidroxilo. Más preferiblemente, otros ejemplos de valores adecuados para R10 incluyen morfolinilo, /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en el carbono alfa del átomo de nitrógeno con metilo o gem dimetilo. Otros ejemplos de valores adecuados para R13 incluyen imidazolilo /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido además en el carbono alfa del átomo de nitrógeno con metilo o gem dimetilo. RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, ?/-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo /V-sustituido, /V-imidazolilo, 2-¡midazoIilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazolilo /V-sustituido, 4-imidazolilo /V-sustituido o 5-imidazolilo N-sustituido. En una realización, en la Fórmula Estructural (VI-A) R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido condensado al grupo representado por R10 como se representa por las siguientes Fórmulas Estructurales: En una realización de la Fórmula Estructural (VI-A), R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido condensado al grupo representado por R13 como se representa por las siguientes Fórmulas Estructurales: Las Fórmulas Estructurales mostradas anteriormente para los anillos bicíclicos condensados también pueden estar opcionalmente sustituidas en cualquiera de uno o más átomos de carbono o átomos de nitrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados son los que se han descrito anteriormente para los grupos representados por R10 y R13. En una realización más específica, cualquier sistema de anillo bicíclico condensado mostrado anteriormente que tiene átomos de nitrógeno asimétricos está ?/-sustituido con T2-RY1. T2-RY1 es como se ha descrito anteriormente. Como se ha descrito anteriormente, el Anillo A (preferiblemente el anillo fenilo A) en las Fórmulas Estructurales (l-A)-(VI-A) está opcionalmente sustituido (preferiblemente en las posiciones seis y siete) con uno o más grupos representados por R14; En las Fórmulas Estructurales (l-A)-(V-A), R1 es un grupo aromático (preferiblemente un anillo fenilo) opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; y en las Fórmulas Estructurales (l-A)-(VI-A), R3 es un grupo aromático (preferiblemente, por ejemplo, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R11. Los valores adecuados para R14, Rz y R11 son aquellos que no disminuyen sustancialmente la capacidad del compuesto de la invención para inhibir CRTH2. Los ejemplos de sustituyentes adecuados son halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NRO(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NRO(O)N(R')2, NR'NROO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2. Otros valores R11 incluyen 3,4-metileno-dioxi y 3,4-etileno-dioxi. En otras realizaciones, los sustituyentes adecuados para R11 también incluyen halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi -NO2? -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR,SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 -(CH2)1-4COR°, -O(CH2)1- COR°, -(CH2)1-4CON(R°)2, -O(CH2)1-4CON(R°)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, -(CH2)0- 3(C(CH3)2)CON(R0)2, -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(Ro)2, o -C(=NH)-N(R') Cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)OR°, S(O)2R° o -C(O)R°. Cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático o grupo aromático y el alquilo, el grupo heterocíclico no aromático y el grupo aromático representado por R° esta opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R#. R# es R+, -OR+, -O(haloalquilo), -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -CO2R+, -C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R\ -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 o -C(=NH)-N(R+)2. R+ es -H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo heteroarilo monocíclico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquiíamina; o -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R+)2 que comprenden una amina de anillo secundario están opcionalmente adiados o alquilados. Los valores preferidos para Rz y R11 son halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), -CO2R°, -C(O)R°, -NR'SO2R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R° y -OC(O)N(R°)2. 3,4-metileno-dioxi y 3,4-etileno-dioxi y -N(R')2 también son valores preferidos para R11. Cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo, cada R' es independientemente H o alquilo. Preferiblemente, R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones meta o para con uno o más grupos representados por R11. Los valores más preferidos para R11 y Rz son halógeno, haloalquilo, -R°, -OR° y -O(haloalquilo). -NR'SO2R° y -N(R')2 también son valores preferidos para R11. Más preferiblemente, R3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para con R11. R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido en la posición meta con Rz. Los valores aún más preferidos para Rz y R11 son cloruro, fluoruro, bromuro, -OR° o R°. -NR'SO2R° y -N(R')2 también son valores preferidos para R11.
Cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo C1-C3. Cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3. R14 es un sustituyente opcional, preferiblemente en las posiciones seis y siete del anillo fenilo A; los valores preferidos son halógeno R°, -OR°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -CN, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R°, O(CH2)nC?2R0, NHSO2R°, NHC(O)N(R°)2, (CH2)nOH, O(CH2)nOH, (CH2)pC(O)N(R0)2 o O(CH2)nC(O)N(R0)2. R° es hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo C1-C3. Otra realización de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (X-A): V es un enlace covalente o -O-. T es un alquileno C-MO no sustituido de cadena lineal. R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, - NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Estructural (X-A) excluye los compuestos en los que T-R? es -CH2R20, -CH2CH2R21 o -(CH2)3R22. R20 es -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, 5-tetrazolilo, 4-piridinilo, N-etil-4-piperidinilo o C(O)?/-morfolinilo. R21 es -COOH, /V-morfolinilo, C(O)NH2, N- pirrolidin-2-onilo, /V-imidazolilo o /V-pirrolidinilo. R22 es -COOH, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3), C(O)NH2, C(O)NHS(O)2CH3, C(O)NHOH, C(O)OCH2CH3, NH2, C(O)CH3, CN, NHS(O)2CF3, C(O) V-pirrolidinilo, /V-pirrolidinilo, 5-tetrazolilo, 5-(1 ,2,4)oxadiazolilo, /V-morfolinilo o /V-imidazolilo. En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de Fórmula Estructural (X-A) (o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos): (X-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es un enlace covalente o -O-; T es un alquileno C- O de cadena lineal sustituido con alquilo, gem dimetilo, espiro cicloalquilo, o un nitrógeno opcionalmente N-sustituido que contiene un grupo espiro heterocíclico no aromático; R? es R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, - NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(0)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno.
En otras realizaciones más, se proporcionan compuestos de Fórmula Estructural (X-A) (o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos): donde: V es -O-; T es un alquileno C?-10 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente /V-sustituido que contiene nitrógeno, amina, alquilamina, dialquiíamina o hidroxilo; R? es R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, - NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, - OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno. Los compuestos de fórmula general l-A (y subconjuntos de los mismos como se describe justo antes en la sección 2) incluyen los descritos generalmente antes y se ilustran con más detalle por las clases, subclases y especies descritas antes y en este documento. Como se usan en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. El término "alquileno" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal que está completamente saturado. Un grupo alquileno es típicamente C- O, más típicamente C1-6, más preferiblemente C?-5 y aún más preferiblemente C-?-3. Un "alquileno sustituido" es un grupo alquileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se remplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados son como se describen a continuación para un grupo alquilo sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo alquileno representado por T son flúor, metilo, gem dimetilo, gem difluorofluorometilo, espiro ciclopropilo, espiro ciclobutilo, espiro azetidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro aziridinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro pirrolidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro piperidinilo opcionalmente N-sustituido, amina, metilamina, dimetilamina o hidroxilo. Un "átomo de carbono del alquileno sustituible" es un átomo de carbono del alquileno que se une a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente con el sustituyente. Los términos "alquilo", "hidroxialquilo", "carboxialquilo", "haloalquilo", "alquilamina", "dialquiíamina", usados solos o como parte de un resto mayor incluyen cadenas saturadas lineales y ramificadas que contienen de uno a diez átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco y aún más preferiblemente de uno a tres.
El término "alilo" como se usa en este documento tiene la fórmula -CH2CH=CH2 y puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible. Un "átomo de carbono sustituible del alilo" es un átomo de carbono del alilo que se une a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con el sustituyente. Los sustituyentes adecuados son como se han descrito para el grupo alquilo. Los términos "gem dialquilo" y "gem dihalo" incluyen compuestos en los que dos sustituyentes alquilo o dos sustituyentes halo, respectivamente, se unen al mismo átomo de carbono, por ejemplo, -C(CH3)2- o C(F)2-. Un grupo "espiro cicloalquilo" o "espiro heterocíclico no aromático" es un grupo cicloalquilo o heterocíclico no aromático que comparte un átomo de carbono del anillo con un átomo de carbono de un grupo alquileno o grupo alquilo. Los términos "carbocíclico no aromático" o "cicloalifático" incluirán hidrocarburos C3.-10 cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Los grupos cicloalifáticos son típicamente 03.-10, más típicamente C3- . "Alcoxi" significa (alquil)-O; "haloalcoxi" significa (haluro)-O-; "alcoxialquileno" significa (alquil)-O-(alquileno) tal como metoximetileno (CHsOCH2); "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con hidroxi, adiado significa "-C(O)-(alquilo"). El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y la forma cuatemizada de cualquier nitrógeno básico. El término "nitrógeno" también incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo /V-sustituido). El término "grupo aromático" incluye grupos de anillo aromático carbocíclico y grupos de anillo heteroarilo. El término "grupo aromático" puede usarse de forma intercambiable con los términos "arilo", "anillo arilo" o "anillo aromático".
Los grupos de anillo carbocíclico aromático tienen sólo átomos de carbono en el anillo e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tales como fenilo y sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que dos o más anillos aromáticos carbocíclicos se condensan uno a otro. Los ejemplos incluyen 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del alcance del término "anillo aromático carbocíclico", como se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos no aromáticos (alifáticos o heterocíclicos), tal como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros, incluyendo anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático monocíclico se condensa a uno o más de otros anillos aromáticos carbocíclicos o heteroaromáticos. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, /V-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazoIilo, 5-¡midazol¡Io, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazoIilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, /V-pirrolilo, 2-pirroliIo, 3-pirrolilo, pirazolilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridaziniIo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazoliio, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisazolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", como se usa en este documento, un grupo en el que un anillo heteroarilo se condensa a uno o más grupos heterocíclicos cicloalifáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[3,4-d]pirimidin¡lo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
El término "grupo heterocíclico no aromático" o "anillo heterocíclico no aromático" se refiere a sistemas de anillo no aromáticos que tienen típicamente de tres a catorce miembros, preferiblemente de tres a seis, donde uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, se reemplazan cada uno con un heteroátomo tal como N, O o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos incluyen 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1 ,3]-dioxalanilo, [1 ,3]-ditiolanilo, [1 ,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, /V-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, /V-pirrolidinilo, 2-pirroIidinilo, 3-pirrolidinilo, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, piperidinonilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinonilo, S,S-dióxido de ¡sotiazolidinilo, piperidinilo, 1-ftalimidinilo, 3-1/- -bencimidazol-2-ona, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. Un grupo "aromático sustituido" es un grupo aromático con un sustituyente en uno o más átomos de carbono del anillo o átomos de nitrógeno del anillo sustituibles. Cada sustituyente se selecciona independientemente. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre un átomo de carbono insaturado o átomo de carbono sustituible de un grupo aromático son como se han descrito anteriormente para Rz, R11 y R14. Un "átomo de carbono del anillo sustituible" en un anillo aromático (incluyendo los grupos aromáticos representados por el Anillo A, anillo fenilo A, R1 y R3) es un átomo de carbono del anillo que se une a un átomo de hidrógeno. Por lo tanto, el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con el sustituyente. Por tanto, el término "átomo de carbono del anillo sustituible" en un anillo aromático excluye los átomos de carbono del anillo que se condensan con otros anillos o que se representan como ya unidos aun sustituyente. Un grupo alquilo o un heterociclo o carbociclo no aromático puede contener uno o más sustituyentes en cualquier átomo de carbono sustituible. Un "átomo de carbono del alquilo sustituible" es un átomo de carbono del alquilo que se une a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente con el sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alquilo o un heterociclo no aromático incluyen aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo aromático y, en los átomos de carbono internos de un grupo alquilo o sobre los átomos de carbono del anillo de un grupo heterocíclico no aromático, los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(aIquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*. Cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alquilo representado por R* incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno sustituible de un grupo heteroarilo o heterocíclico aromático incluyen-R12, -N(R12)2, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)C(O)R12, -C(O)CH2 C(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -C(=S)N(R12)2, -C(=NH)-N(R12)2 y -NR12SO2R12; donde R12 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH2(Ph) o un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alquilo o el anillo fenilo representado por R12 incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. Un "átomo de nitrógeno del anillo sustituible" en un grupo heteroarilo o heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno es un átomo de nitrógeno del anillo que se une a un átomo de hidrógeno. Por lo tanto, el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con el sustituyente. Por lo tanto, el término "átomo de nitrógeno del anillo sustituible" excluye los átomos de nitrógeno del anillo que se representan como ya unidos a un sustituyente, y los átomos de nitrógeno del anillo que son átomos del anillo en dos anillos condensados (como en, por ejemplo, indolizina) y los átomos de nitrógeno del anillo que tienen tres enlaces covalentes a otros átomos del anillo (como por ejemplo piridina). En ciertos casos, los compuestos de la presente invención pueden asociarse en forma aislada con disolvente o agua, como en un "solvato" o "hidrato". Las referencias a los compuestos o fórmulas estructurales descritas que representan los compuestos descritos pretenden incluir tales solvatos e hidratos. 3. Usos, Formulación y Administración Como se ha discutido anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de CRTH2, y de esta manera los presentes compuestos son útiles para tratar (terapéutica o profilácticamente) trastornos con un componente inflamatorio y afecciones alérgicas. También pueden usarse para inhibir trastornos inflamatorios y afecciones alérgicas mediadas por células Th2, eosinófilos y basófilos. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, donde dichas composiciones comprenden los compuestos que se han descrito en este documento y comprenden opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, profármacos, sales, esteres, sales de tales esteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que después de la administración a un paciente en necesidad del mismo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de los descritos en este documento, o un metabolito o residuo del mismo. Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son comedidas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en este documento como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C?-4)4. Esta invención también se refiere a la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en este documento. Mediante tal cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato. Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, como se usa en este documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, ayudantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, que son adecuados para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en la que el medio vehículo convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interactuando de otra manera de un modo nociva con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ¡ntercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasas de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de azafrán; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad con un componente inflamatorio que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo a un sujeto en necesidad del mismo. Los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de CRTH2, y de esta manera, sin desear unirse a cualquier teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo actividad de DP), células Th2, eosinófilos y/o basófilos está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo actividad de DP), células Th2, eosinófilos y/o basófilos está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse como una "enfermedad mediada por CRTH2" o síntoma de enfermedad. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo actividad de DP), células Th2, eosinófilos y/o basófilos en el estado de enfermedad. En ciertas realizaciones de la presente invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar una enfermedad inflamatoria o enfermedad con un componente inflamatorio. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que inhibe la unión de PGD2 a su receptor CRTH2 y por lo tanto inhibe uno o más procesos mediados por la unión en un sujeto, por ejemplo, la liberación de mediadores proinflamatorios. Una "cantidad eficaz" de un compuesto puede conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado la prevención de o una disminución de los síntomas asociados con una enfermedad inflamatoria o una enfermedad mediada por uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo actividad de DP), células Th2, eosinófilos y basófilos. En una realización, la enfermedad inflamatoria es una afección alérgica. Los ejemplos de afecciones alérgicas para las que se cree que los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos son particularmente eficaces incluyen dermatitis atópica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, trastorno pulmonar obstructivo crónico o asma alérgica. Otras afecciones alérgicas incluyen anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos y dermatosis tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto y urticaria. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio para las que se cree que los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos son particularmente eficaces incluyen osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino [por ejemplo, tal como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad celíaca, esprúe no tropical, enteritis, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica o pouchitis como resultado de proctocolectomía, y anastomosis ileoanal] y trastornos de la piel [por ejemplo, psoriasis, eritema, pruritis y acné]. Muchas enfermedades autoinmunes también tienen un componente inflamatorio. Los ejemplos incluyen esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de comienzo juvenil, glomeruionefritis y otras nefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet y rechazo a injerto (incluyendo rechazo a aloinjerto o enfermedad ¡njerto-contra-hospedador). Se cree que el componente inflamatorio de estos trastornos se media, al menos en parte, por CRTH2. Las enfermedades caracterizadas por la reperfusión tienen un componente inflamatorio que se cree que se media, al menos en parte, por CRTH2. Los ejemplos incluyen apoplejía, isquemia cardiaca y similares. Los compuestos y composiciones descritas también pueden usarse para tratar estos trastornos. Otras enfermedades y afecciones con un componente inflamatorio que se cree que se media por CRTH2 incluyen mastitis (glándula mamaria), vaginitis, colecistitis, colangitis o pericolangitis (conducto biliar y tejido circundante del hígado), bronquitis crónica, sinusitis crónica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que dan como resultado fibrosis intersticial, tales como enfermedades intersticiales del pulmón (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, u otras afecciones autoinmunes), neumonitis de hipersensibilidad, enfermedades de colágeno y sarcoidosis. Otras enfermedades o afecciones más con componentes inflamatorios que pueden tratarse de acuerdo con los métodos descritos en este documento incluyen vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad), espondiloartropatías, escleroderma, ateroesclerosis, restenosis y miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), pancreatitis y diabetes mellitus dependiente de insulina.
En una realización preferida, la invención proporciona un método para tratar el asma que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general I (y subconjuntos de la misma como se describe en este documento) a un sujeto en necesidad del mismo. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y vía de administración eficaz para tratar una enfermedad inflamatoria o afección alérgica. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa en este documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se trata. Se entenderá, sin embargo, que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá atendiendo al médico dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o a la vez que el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal, en forma de una nebulización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y esteres de sorbitan de ácidos grasos, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean comúnmente aceites fijados estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de soluciones inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo se desea ralentizar la absorción del compuesto en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden repararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas par administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte y farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o aglutinantes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como arcilla caolina y bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cascaras tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solos o, preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones introducidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas, de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cascaras tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como sucede en la práctica convencional, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de hacer comprimidos y otros ayudantes de hacer comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones introducidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica y transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, nebulizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tamponante necesario que pueda requerirse. La formulación oftálmica, gotas para el oído y gotas para el ojo se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de que proporcionan una liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Tales formas de dosificación pueden fabricarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado.
También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, esto es, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (compuestos terapéuticos o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los compuestos terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en este documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o afección, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando". Por ejemplo, los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como teofilina, broncodilatadores ß-adrenérgicos, corticoesteroides, antihistaminas, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo IFNß-1a, IFNd-1b)) y similares. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que debería administrarse normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las presentes composiciones descritas variará de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos o composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden también incorporarse en composiciones para dispositivos médicos implantables de recubrimiento, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, cánulas y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente en líneas generales, y en clases y subclases en este documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente en líneas generales, y en clases y subclases de este documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo ¡mplantable. Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de CRTH2 en una muestra biológica o en un paciente, donde el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en este documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; el material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de CRTH2 en una muestra biológica es útil para una diversidad de propósitos que se conocen por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero sin limitación, transfusión sanguínea, transplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos. 4. Métodos Sintéticos Generales Otra realización de la presente invención es un método para preparar un compuesto aminoácido representado por la Fórmula Estructural (Xl-A): (Xl-A) El método comprende la etapa de hacer reaccionar Ar-NH2 con una lactona representada por la Fórmula Estructural (XXII-A): (Xll-A). Ar es un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido y R2 es alquilo C1-C3. Preferiblemente, Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R2 es metilo o etilo. Los sustituyentes adecuados para Ar son como se han descrito anteriormente para el anillo A o el Anillo Fenilo A, con la condición, sin embargo, de que se protejan los grupos funcionales que pueden interferir con la reacción. Los grupos funcionales que requieren protección serán obvios para el especialista en la técnica e incluyen aminas, alcoholes, ácidos carboxílicos y similares. Los ejemplos de sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, R°, -OR30, -CO2R31, -C(O)R°, -C(O)N(Rx)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R31, O(CH2)nCO2R31, NHSO2R°, NHC(O)NRx2, (CH2)nOR30, O(CH2)nOR30, (CH2)nC(O)N(Rx)2, O(CH2)nC(O)N(Rx)2; n es un número entero de 1-4; R° es independientemente hidrógeno, C1.3 haloalquilo o un grupo alquilo C1-C3; un Rx es -H o alquilo C1-C3 y el otro es un grupo protector de amina; R30 es un grupo protector de alcohol; y R31 es un grupo protector de ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991). Las enseñanzas completas de Greene y Wits se incorporan en este documento como referencia. Ar es un grupo fenilo. También se incluye dentro de la presente invención la reacción correspondiente con el enantiómero del compuesto aminoácido representado por la Fórmula Estructural (Xll-A), formando de esta manera el enantiómero del compuesto representado por la Fórmula Estructural (Xl-A). La reacción de la arilamina y la lactona cíclica anterior puede realizarse en disolventes en los que ambos reactivos son solubles. Los ejemplos incluyen disolventes próticos (tales como agua y metanol) y disolventes apróticos polares (dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida y similares). Puede usarse un exceso de un reactivo en relación con el otro (por ejemplo, un exceso de hasta diez veces), sin embargo, son más típicas las cantidades equimolares. La reacción se realiza típicamente al punto de ebullición del disolvente que se usa, pero también puede realizarse normalmente a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a temperaturas de hasta 200°C. Las temperaturas de 70°C a 90°C son las más comúnmente usadas. Otra realización es un método para preparar un compuesto intermedio representado por la Fórmula Estructural (Xlll-A) a partir del compuesto aminoácido representado por la Fórmula Estructural (Xl-A): (Xlll-A) El método comprende la etapa de amidar el grupo ácido carboxílico del compuesto aminoácido con NH2C(O)ORz. El grupo -C(O)ORz es un grupo protector de amina que tomado junto con -NH2 forma un carbamato. De esta manera, Rz es un grupo alquilo, alilo o arilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes que pueden estar presentes en el grupo alquilo, alilo o arilo representado por Rz son aquellos que no interfieren en las reacciones que se realizan y se reconocen fácilmente por el especialista. Los ejemplos incluyen alquilo, halógeno y alcoxi. De esta manera, los valores adecuados para Rz se conocen bien por los especialistas y se describen, por ejemplo, en Green y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991). Los ejemplos específicos incluyen, aunque sin limitación, bencilo, metilo, etilo, alilo, 2,2,2,-triclorometilo, 2,2,2-tricloro-íerc-butilo, ferc-butilo o fluorenilmetilo. El término "amidación con un ácido carboxílico con NH2C(O)ORz" se refiere a convertir un ácido carboxílico (-COOH) en la amida -C(O)NHC(O)ORz en una o más etapas de reacción. Se conocen en la técnica muchos métodos para convertir un ácido carboxílico en una amida. Típicamente, el ácido carboxílico se convierte primero en un grupo que puede desplazarse más fácilmente con una amina o amida que -OH. De esta manera, -OH se convierte en un mejor grupo saliente. Un "grupo saliente" es un grupo que puede desplazarse fácilmente mediante un nucleófilo. En la presente invención, el compuesto aminoácido puede convertirse directamente en el compuesto intermedio activando el ácido carboxílico del compuesto aminoácido y después haciéndose reaccionar con NH2C(O)ORz. Como alternativa, el ácido carboxílico puede convertirse primero en la carboxamida (-C(O)NH2) activando el grupo ácido carboxílico del compuesto aminoácido y después haciéndolo reaccionar con NH3 o un grupo funcional equivalente del mismo (por ejemplo, NH4CI) y después protegiendo la carboxamida resultante. Cuando se usa NH2C(O)ORz como nucleófilo, la amidación se realiza preferiblemente en presencia de al menos un equivalente de una base no nucleófila tal como un alcóxido (ferc-butóxido de litio, íerc-butóxido potásico, isopropóxido de litio e ¡sopropóxido de potasio) o base de amida (Por ejemplo, isopropilamida de litio o potasio o hexametilpiperidida). En un ejemplo, -OH del ácido carboxílico se convierte en un grupo saliente mejor reemplazándolo con un halógeno, típicamente con cloruro. El ácido carboxílico se convierte por tanto en un haluro de ácido, por ejemplo, un cloruro de ácido. Los reactivos adecuados para preparar cloruros de ácido a partir de ácidos carboxílicos se conocen bien en la técnica e incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. Típicamente, cada grupo ácido carboxílico se hace reaccionar con aproximadamente un equivalente o un ligero exceso de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo en un disolvente inerte tal como un disolvente etéreo (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano), un disolvente halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno o 1 ,2-dicloroetano) o disolvente aromático (por ejemplo, benceno o tolueno). CUando se usa cloruro de oxalilo, normalmente se añade una amina terciaria para acelerar la reacción en cantidades que varían de una cantidad catalítica a aproximadamente un equivalente en relación con el cloruro de oxalilo. Como alternativa, el ácido carboxílico se convierte primero en un "éster activado". Un éster -COOR se dice que es "activado" cuando -OR se desplaza fácilmente mediante una amina o amida que -OH. -OR es más fácilmente desplazable según R se vuelve más retirable de electrones. Algunos esteres activados son suficientemente estables como para aislarse, por ejemplo, esteres en los que R es fenilo o fenilo sustituido. Por ejemplo, puede prepararse malonato de difenilo a partir de cloruro de malonilo y fenol, ambos disponibles en el mercado por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl., mediante los procedimientos anteriores. Otros esteres activados son más reactivos y se preparan generalmente y se usan ¡n situ. La formación de un éster activado in situ requiere un "agente de acoplamiento", también denominado "agente activante de ácido carboxílico", que es un reactivo que reemplaza al grupo hidroxilo de un ácido carboxílico con un grupo que es susceptible de desplazamiento nucleófilo. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen 1 , -carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato de isobutilo, dimetilaminopropiletil-carbodiimida (EDC), diciciohexilcarbodiimida (DCC). Cuando se amida por generación in situ de un éster activado, puede usarse un exceso del ácido carboxílico o amina (típicamente un exceso de 50%, más típicamente un exceso de aproximadamente 10-15%). Sin embargo, es más común cuando se realiza la presente invención usar cantidades equimolares de ambos reactivos. Generalmente, se usan de aproximadamente 1 ,0 equivalentes a aproximadamente 10 equivalentes de agente de acoplamiento en relación con cada grupo de ácido carboxílico, preferiblemente de aproximadamente 1,0 equivalentes a 1 ,5 equivalentes. Cuando se usa DCC, normalmente se añade un ácido débil tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) para acelerar la reacción. Típicamente, se usan entre uno y aproximadamente 1 ,5 equivalentes de HOBt en relación con DCC; preferiblemente entre uno y aproximadamente 1 ,2 equivalentes. La reacción se realiza generalmente en disolventes apróticos inertes, por ejemplo, disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y éter dietílico y dimetilformamida. La temperatura de reacción adecuada generalmente varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, pero la reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente. Otra realización más de la presente invención es un método para preparar un compuesto producto representado por la Fórmula Estructural (XIV-A): (XIV-A) El método comprende la etapa de reducir el carbonilo de la amida del compuesto intermedio para formar un segundo intermedio y después ciclar el segundo intermedio para formar el compuesto producto. Las variables de la Fórmula Estructural (XIV-A) son como se han descrito anteriormente para las Fórmulas Estructurales (XI-A)-(XIII-A). El "carbonilo de la amida" se entiende como el carbonilo que está entre el carbono metileno y el átomo de nitrógeno y no el carbonilo que se une a un átomo de nitrógeno y otro de oxígeno. Para realizar la etapa de reducción, se usa un agente reductor que puede reducir el carbonilo de la amida pero no el grupo carbamato. Un ejemplo común es borohidruro sódico junto con un Ácido de Lewis tal como cloruro de magnesio o cloruro de calcio. La etapa de reducción se realiza típicamente en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol. Puede usarse un exceso de borohidruro sódico y Ácido de Lewis de hasta 50%, pero típicamente se usan de 0,5 a 1 ,0 equivalentes de borohidruro sódico y de 0,5 a 2,0 equivalentes de Ácido de Lewis. La etapa de delación se realiza en ácido acuoso o alcohólico diluido, usando, por ejemplo, HCl de 0,1 N a 10 N, H2S?4, H3PO4 o un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. Más típicamente, se usa ácido entre 0,8 N y 1 ,2 N. Comúnmente, también está presente un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico y similares, por ejemplo entre 0,5 equivalentes y 10 equivalentes. Típicamente, se usa un co-disolvente inmiscible en agua o alcohol. Los co-disolventes comunes incluyen disolventes halogenados tales como diclorometano o cloroformo y disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano y éter dietílico. Otra realización de la presente invención es un método para preparar el compuesto producto representado por la Fórmula Estructural (XIV-A) a partir de la lactona cíclica representada por la Fórmula Estructural (Xll-A) El método comprende combinar las tres etapas de reacción descritas anteriormente. Como alternativa, el enantiómero del compuesto representado por la Fórmula Estructural (XIV-A) se prepara usando las tres mismas etapas de reacción, con la condición, sin embargo, de que se usa el enantiómero de la lactona de partida representada por la Fórmula Estructural (Xll-A). Otra realización más de la presente invención es un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas Estructurales (XI-A)-(XIV-A). La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitantes de ningún modo. EJEMPLIFICACIÓN General. Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. Los reactivos se usaron como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se indique otra cosa. Los datos 1H RMN se registraron usando el instrumento Bruker UltraShield 300 MHz 54 mm equipado con un Auto Muestreador Bruker B-ACS60 o el instrumento Varian 300 MHz. Los intermedios y compuestos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando uno de los siguientes instrumentos: 1. Recolector Ultrarrápido Biotage de 4 canales Quad UV equipado con un Módulo de Bomba Quad 1 y el módulo de Cartucho Quad 12/25. 2. Recolector Ultrarrápido Biotage de 12 canales Quad UV equipado con un Módulo de Bomba Quad 3 y un módulo de Cartucho Quad 3. 3. Instrumento de cromatografía ultrarrápida ISCO combi-flash. Los espectros LC/ES se obtuvieron usando una MicroMass Platform LC (columna Phenomenex C18, 5 mieras, 50 x 4,6 mm) equipado con un Manejador de Líquidos Gilson 215. Las condiciones de LC/MS convencionales son las siguientes: Ácido fórmico - Condiciones convencionales % de C (Agua) 95,0 Tabla de tiempos del Gradiente de Bomba HP1100 % de D (Acetonitrilo) 5,0 % de Ácido Fórmico 0,1 La Tabla de tiempos del gradiente contiene 5 entradas Caudal (ml/min) 3,500 que son: Tiempo de parada (min) 4,4 TiempoA% B% C% D% CaudalPresión Presión Mín (bar) 0 0,00 0,0 0,0 95,0 5,0 3,500 400 Presión Max (bar) 400 3,50 0,0 0,0 0,0 100,0 3,500 400 Temp. izq. del horno (°C) 25,0 4,30 0,0 0,0 0.0 100,0 3,500 400 Temp. dcha. del horno (°C) 25,0 4,40 0,0 0,0 95,0 5,0 4,000 400 5,00 0,0 0,0 95,0 5,0 4,000 400 Esquema 1 1 = trans 2 = cis (±)-Cis- y (±)-frans-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina (1) y (2): Un matraz de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con anilina (1 ,0 g, 10,7 mmol, 1 ,0 equiv.), acetaldehído (0,599 ml, 10,7 mmol), benzotriazol (0,255 g, 2,1 mmol, 0,2 equiv.) y tolueno seco (100 ml) (Precaución: se observó una exotermia). El aducto de benzotriazol/aldehído precipitado se observó inmediatamente. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado que se formó después de la agitación durante una noche se filtró y se lavó con una cantidad mínima de éter dietílico, produciendo exclusivamente el isómero cis. El isómero trans puede obtenerse por concentración del filtrado. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (hexanol al 95%/éter dietílico al 5%) para producir los isómeros cis y trans en forma de una mezcla. Después, el residuo oleoso resultante se trituró con hexano para separar el isómero cis en forma de un sólido blanco y el filtrado se concentró para dar el isómero trans. Isómero (±)-cis - 1H RMN (CDCl3) d: 1 ,24 (d, 3H), 1 ,52 (c, 1H), 2,38 (dddd, 1H), 3,63 (m, 1 H), 3,75 (s a, 2H, -NH), 4,83 (dd, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,68 (m, 4H), 7,05 (m, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,39 (d, 1 H). Isómero (±)-trans - 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,22 (d, 3H), 1 ,56 (m, 1 H), 2,20 (dt, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,89 (s a, 2H, -NH), 4,55 (dt, 1H), 6,56 (dd, 1 H), 6,66-6,75 (m, 4H), 7,08 (m, 1 H), 7,19-7,26 (m, 3H). Esquema 2 C/s-(±)-1 -(2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona (3) Un matraz de 30 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina (0,520 g, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv.), anhídrido acético (0,209 ml, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv.) y tolueno seco (31 ml). La solución se calentó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (hexano al 70%/acetato de etilo al 30%) para producir los isómeros cis de 2-acetilo, rendimiento del 67%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (d, 3H), 1 ,25 (c, 1 H), 2,19 (s, 3H), 2,22(s a, 1H), 2,65 (m, 1 H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,12-7,33 (m, 6H). (1 -Acetil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amida del ácido c/s-(±)-furan-2-carboxílico (4) Un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno se cargó con c/s-1-(2-metil-4-fenilamino-3,4-dih¡dro-2H-quinoIin-1-il)-etanona (0,163 g, 0,58 mmol, 1 ,0 equiv.), cloruro de 2-furoílo (0,285 ml, 2,9 mmol, 5,0 equiv.), piridina (1 ,0 equiv.) y tolueno seco (3 ml). La solución se calentó a 90°C durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (hexano al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir el isómero cis, rendimiento del 40%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,08 (d, 3H), 1 ,63 (m, 1 H), 2,14 (s, 3H), 2,2 (s a, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,75 (s a, 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,12-7,45 (m, 10H). Esquema 3 (±)-rrans-1-(2-Metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona (5) Un matraz de 30 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±ytrans- (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina (0,260 g, 1 ,1 mmol, 1 ,0 equiv.) y cloruro de acetilo (0,075 ml, 1 ,0 mmol, 0,95 equiv.) en piridina (5 ml). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (de hexano al 70%/acetato de etilo al 30% a hexano al 60%/acetato de etilo al 40% a hexano al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir los isómeros trans de 2-acetilo, rendimiento del 35%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,19 (d, 3H), 1 ,76 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (dd, 1H), 4,60 (t, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,71 (t, 1 H), 7,13-7,36 (m ,6H), 7,41 (d, 1 H). (1 -Acetil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amida del ácido (±)-tra/?s-furan-2-carboxílico (6) Un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±)-íra/7S-1-(2-met¡l-4-fen¡lamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona (0,110 g, 0,39 mmol, 1 ,0 equiv.), cloruro de 2-fluroílo (0,193 ml, 1 ,9 mmol, 5,0 equiv.), piridina (1 ,0 equiv.) y tolueno seco (5 ml). La solución se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (de hexano al 30%/acetato de etilo al 70% a hexano al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir el isómero trans, rendimiento del 34%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (d, 3H), 1 ,76 (s, 3H), 2,07 (dd, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 6,14 (dd, 1 H), 6,29 (t, 1 H), 6,90 (m, 1H), 6,99 (m, 1 H), 7,22-7,32 (m, 6H), 7,34 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H). (±)-C/s-N-(1-Acetil-2-metil-1,253,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-4-fluoro-N-fenil-benzamida (7) Un matraz de 30 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±)-cis-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il)-fen¡l-am¡na (0,520 g, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv.), anhídrido acético (0,209 ml, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv.) y tolueno seco (31 ml). La solución se calentó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (hexano al 70%/acetato de etilo al 30%) para producir los isómeros cis de 2-acetilo, rendimiento del 67%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (d, 3H), 1,25 (c, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,22(s a, 1H), 2,65 ( , 1 H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (m, 1 H), 6,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,12-7,33 (m, 6H). Un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±)-c/s-1-(2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona (1 ,0 equiv.), cloruro de 2-fluorobenzoílo (5,0 equiv.), piridina (1 ,0 equiv.) y tolueno seco (3 ml). La solución se calentó a 90°C durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (hexano al 50%/acetato de etilo 50%) para producir el isómero cis, rendimiento del 40%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,2 (1 H, m), 2,1 (3H, s), 2,1 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,4 (1H, m), 6,8 (2H, m), 6,9-7,4 (9H, m), 7,5 (1H, m). MS m/z: 403 (M+1). (±)-rraps-N-(1-Acetil-2-metil-152,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-4-fluoro-N-fenil-benzamida (8) Un matraz de 30 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±ytrans- (2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I)-fenil-amina (0,260 g, 1 ,1 mmol, 1 ,0 equiv.) y cloruro de acetilo (0,075 ml, 1 ,0 mmol, 0,95 equiv.) en piridina (5 ml). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (de hexano al 70%/acetato de etilo al 30% a hexano al 60%/acetato de etilo al 40% a hexano al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir los isómeros trans de 2-acetilo, rendimiento del 35%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,19 (d, 3H), 1 ,76 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (dd, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,71 (t, 1 H), 7,13-7,36 (m ,6H), 7,41 (d, 1 H). Un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno se cargó con (±)-frans-1-(2-metiI-4-fenilamino-314-dihidro-2H-qu¡nolin-1-il)-etanona (1 ,0 equiv.), cloruro de 4-fluorobenzoílo (5,0 equiv.), piridina (1 ,0 equiv.) y tolueno seco (5 ml). La solución se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (de hexano al 30%/acetato de etilo al 70% a hexano al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir los isómeros trans, rendimiento del 34%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3H, d), 1 ,9 (3H, s), 2,0 (1 H, m), 2,3 (1 H, m), 5,0 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 6,6-6,8 (4H, m), 7,1 (3H, m), 7,3 (4H, m), 7,6 (1 H, m). MS m/z: 403 (M+1). Procedimiento General A Esquema 4 A-1 (±)-C/s-N-[1-(furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-1) A una solución de (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-fenil-amina (430 mg, 1 ,83 mmol) en diclorometano (18 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (318 µl, 1 ,83 mmol) seguido de cloruro de 2-furoílo. Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 80%/acetato de etilo al 20%) para producir la amida (500 mg, 83%). A una solución de (±)-c/s-furan-2-il-(2-metil-4-fen¡Iamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona (360 mg, 1 ,0 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se le añadió diisopropiletilamina (1 ,9 ml, 10 mmol) seguido de cloruro de acetilo (388 µl, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir la amida (230 mg, 57%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,32 (m, 1 H), 4,12 (sextuplete, 1H), 5,49 (s a, 1H), 6,22 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,28-7,31 (m, 4H), 7, 38 (m, 4H).
MS m/z: 375 (M+1). (±)-C/s-2-metoxi-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-152,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-2) Se preparó (±)-c/s-2-metoxi-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,85 (d, 1 H), 3,98 (d, 1 H), 4,79 (sextuplete, 1 H), 5,62 (s a, 1H), 6,53 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,16 (t, 1 H), 7,29 (m, 2H), 7, 35-7,42 (m, 3H). MS m/z: 445 (M+1). (±)-C/s-4-cloro-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metiM52^4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-benzamida (A-3) Se preparó (±)-c/s-4-cloro-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-benzamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de 4-clorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,24 (d, 3H), 1 ,26 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 4,84 (sextuplete, 1 H), 5,92 (s a, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,82 (s, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,08 (t, 2H), 7,16-7,25 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 7,53 (d, 1H). MS m/z: 511 ,0 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3J4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-isobutiramida (A-4) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-isobutiramida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de isobutirilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 9H), 1,23 (t, 1 H), 2,28 (m, 1H), 2,65 (sextuplete, 1 H), 3,65 (s, 3H), 4,77 (sextuplete, 1H), 5,63 (s a, 1 H), 6,51 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1 H), 6,86 (m, 2H), 7,01 (t, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,24-7,37 (m, 6H). MS m/z: 443,0 (M+1). (±)-C/s-N-[2-Metil-1 -(tiofeno-2-carbonil)-1 ,253,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-fenil-acetamida (A-5) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2-tiofenocarbonilo. Se separó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2 4S)- y (2S,4R)-N-[2-met¡I-1-(tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-fenil-acetamida (A-11 y A-10, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,25 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 4,73 (sextuplete, 1 H), 5,53 (s a, 1H), 6,68 (dd, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,39 (m, 4H). MS m/z: 391 ,0 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-terc-butil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-6) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-terc-butil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro 4-terc-butilbenzoílo. Se separó (+)-c/s-N-[1-(4-terc-butil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-[1-(4-terc-butil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-¡l]-N-fen¡l-acetam¡da (A-8 y A-9, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,16 (m, 1 H), 1 ,23 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (m, 1 H), 4,78 (sextupiete, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,15-7,40 (m, 11 H). MS m/z: 441 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-7) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoíIo. Se separó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-¡l]-N-fenil-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-52 y A-44, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,25 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,32 (m, 1 H), 4,78 (sextuplete, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,83-6,95 (m, 3H), 7,16-7,40 (m, 9H).
MS m/z: 403 (M+1 ). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-irj-N-fenil-acetamida (A-12) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-metil-2-tiofenocarbonilo. Se separó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-59 y A-60, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,07 (m, 1 H), 1 ,12 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,31 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 4,69 (sextuplete, 1 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,21 -7,30 (m, 3H), 7,39-7,41 (m, 4H).
MS m/z: 405 (M+1) (±J-C/s-N-p-metil-l^-metil^-pirazin^-il-tiazol-S-carbonil)-!^^^-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-13) Se preparó (±)-c/s-N-[2-etil-1-(4-metiI-2-pirazin-2-¡l-tiazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metil-2-(2-pirazinil)-1 ,3-tiazol-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,18 (d, 3H), 1 ,77 (s a, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,32 (m, 1 H), 4,79 (sextuplete, 1 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,26-7,41 (m, 7H), 8,55 (d, 1 H), 9,32 (s, 1 H). MS m/z: 484 (M+1). (±J-C/s-N-p-metil-l-ÍS-metil-tiofeno^-carboni -l^^^-tetrahidro-quínolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-14) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2 furoílo por cloruro de 3-metil-2-tiofenocarbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,16 (m, 1H), 1 ,80 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 4,73 (sextuplete, 1H), 5,49 (s a, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (d, 1 H), 7,38 (s a, 3H). MS m/z: 405 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(5-fenil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolín-4-il]-N-fenil-acetamida (A-15) Se preparó (+)-c/s-N-[2-metil-1-(5-fenil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-fenil-2-tiofenocarbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,17 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 4,73 (sextuplete, 1H), 5,55 (s a, 1 H), 6,59 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,99 (s, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,26-7,44 (m, 9H), 7,53 (d, 2H). MS m/z: 467 (M+1).
(±J-Cis-N-p-metil-l^-metil^-fenil-tiazol-S-carboni -l^^^-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-16) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-metil-2-fenil-t¡azol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metil-2-fenil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,32 (m, 1 H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,53 (s a, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,38-7,40 (m, 7H), 7,83 (d, 2H). MS m/z: 482 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-17) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡noiin-4-¡l]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (d, 3H), 1 ,21 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 4,81 (sextuplete, 1 H), 5,48 (s a, 1H), 6,52 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 4H). MS m/z: 407 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(5-isopropil-tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-19) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(5-isopropil-tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-isopropiltiofeno carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (d, 3H), 1 ,15 (m, 1 H), 1 ,19-1 ,25 (m, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 4,69 (sextuplete, 1 H), 5,51 (s a, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,87-6,95 (m, 1 H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,27 (s, 3H), 7,38 (s, 4H). MS m/z: 433 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(3,4,5-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-20) Se preparó (±)-c/s-N-[2-met¡l-1-(3,4,5-trifluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,21 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,31 (m, 1 H), 4,71 (sextuplete, 1 H), 5,55 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,82 (t, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,46 (d, 1 H). MS m/z: 439 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-3-metil-bTnzo¡l)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-21) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-3-metil-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fen¡l-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluoro-3-metilbenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,22 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 4,75 (sextuplete, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,73 (t, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,15-7,39 (m, 8H). MS m/z: 417 (M+1). (+)-C/s-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-22) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-iI]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluoro-3-(trif!uorometil)-benzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,24 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,33 (m, 1 H), 4,75 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 6,46 (d, 1 H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,10-7,41 (m, 6H), 7,49 (d, 1H), 7,74 (d, 1H). MS m/z: 471 (M+1). (±J-C/s-N-fl-ÍS-cloro^-fluoro-benzoilJ^-metil-I^.S^-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamída (A-23) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 4,76 (sextuplete, 1H), 5,59 (s a, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,50 (d, 1 H). MS m/z: 437 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(2,4,6-trifluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-acetamida (A-24) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(2,4,6-trifIuoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2,4,6-trifluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,21 (m, 1 H), 2,05 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 4,86 (sextuplete, 1 H), 5,45 (s a, 1 H), 6,35 (t, 1 H), 6,70 (d, 2H), 6,95 (t, 1 H), 7,2 -7,5 (m, 7H). MS m/z: 439 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-25) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-cloro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-clorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (t, 3H), 1,12 (d, 3H), 1 ,22 (m, 1 H), 2,23 (m, 3H), 4,73 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 6,46 (d, 1 H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,98 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,18-7,44 (m, 8H). MS m/z: 433 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-26) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,24 (m, 1H), 2,28 (m, 3H), 4,78 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1H), 6,46 (d, 1 H), 6,91 (t, 1H), 6,92 (t, 1 H), 7,02 (d, 2H), 7,18 (t, 1 H), 7,23-7,27 (m, 4H), 7,33 (d, 1 H), 7,39 (s, 3H). MS m/z: 469 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(3-trifluorometoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-27) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(3-trifluorometoxi-benzoiI)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (t, 3H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,25 (m, 1 H), 2,25 (m, 3H), 4,78 (sextuplete, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,46 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 -7,27 (m, 6H), 7,34 (d, 1 H), 7,39 (s, 3H). MS m/z: 469 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(3-fenil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-28) Se < preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(3-fenil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-fenil-5-isoxazol carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (t, 3H), 1 ,19 (d, 3H), 1 ,61 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 4,78 (sextuplete, 1 H), 5,49 (s a, 1 H), 6,34 (s a, 1 H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,26 (s, 3H), 7,32 (t, 1 H), 7,40 (m, 6H), 7,67 (s, 2H). MS m/z: 466 (M+1). (±)-C/s-N-{2-metil-1 -[4-(5-metil-tetrazol-1 -il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-29) Se preparó (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-(5-metil-1 H-tetrazol-1-il)-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (t, 3H), 1 ,17 (d, 3H), 1 ,24 (m, 1 H), 2,26 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,82 (sextuplete, 1 H), 5,64 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,94 (t, 1 H), 7,21-7,41 (m, 11H). MS m/z: 481 (M+1). (±)-C/s-N-{1 -[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-30) Se preparó (±)-c/s-N-{1-[3-(4-cIoro-fenil)-isoxazol-5-carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il}-N-fen¡l-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-(4-clorofenil)-5-isoxazol-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,21 (m, 6H), 1 ,24 (m, 1 H), 2,23 (m, 3H), 4,76 (sextuplete, 1 H), 5,48 (s a, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,84 (d, 1 H), 7,07 (m, 2H), 7,26-7,67 (m, 7H), 7,78 (d, 1 H), 8,03 (t, 2H). MS m/z: 500 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-2-hidroxi-N-fenil-acetamida (A-31) Se preparó (±)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-2-hidroxi-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de acetoxiacetilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,22 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,77 (sextuplete, 1H), 5,54 (s a, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,85 (t, 2H), 6,94 (t, 1 H), 7,18-7,27 (m, 5H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (s, 3H). MS m/z: 419 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(1 H-indol-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-32) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(1 H-indol-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de indol-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,25 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1 ,27 (m, 1 H), 2,36 (m, 3H), 4,86 (sextuplete, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,44-7,55 (m, 5H). MS m/z: 438 (M+1 ). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-pirazol-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-33) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-pirazol-1-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzoíIo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,03 (t, 3H), 1 ,11 (d, 3H), 1 ,20 (m, 1 H), 2,19 (m, 3H), 4,73 (sextuplete, 1H), 5,62 (s a, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,10-7,34 (m, 9H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H). MS m/z: 465 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(benzofuran-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-propionamida (A-34) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(benzofuran-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2-benzofuranocarbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,04 (t, 3H), 1,07 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1 H), 2,19 (m, 3H), 4,69 (sextuplete, 1 H), 5,54 (s a, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 6,70-7,39 (m, 12H), 7,43 (d, 1 H).
MS m/z: 439 (M+1). (±J-C/s-N-ll-ÍS-cloro-benzoi ^-metil-I^^ tetrahidro-quinolin^-ilJ-N-fenil-propionamida (A-35) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-cloro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-clorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (t, 3H), 1,12 (d, 3H), 1 ,22 (m, 1 H), 2,23 (m, 3H), 4,73 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 6,46 (d, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 6,98 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,18-7,44 (m, 8H). MS m/z: 433 (M+1). Ester etílico del ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenoxi}-acético (A-36) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-prop¡onil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético a partir de (±)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Se disolvió (±)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-propionamida (0,147 g) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,021 g) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 4-bromoacetato de etilo (0,065 g) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 80/20 de hexanos/acetato de etilo - 50/50 de hexanos acetato de etilo) para producir el producto (130 mg, 73%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,08-1 ,16 (m, 9H), 1 ,21 (t, 1 H), 2,24 (m, 3H), 4,09 (c, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,89 (t, 1 H), 7,11-7,37 (m, 9H). MS m/z: 500 (M+1). (+)-C/s-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahídro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-37) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida sustituyendo cloruro de 3-clorobenzoílo. Se disolvió (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (0,548 g, 0,001 mol) en diclorometano y se añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 ml); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h o hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó cuidadosamente con NaHCO3 sat. y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El fenol se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage usando EtOAc al 100% para dar un sólido blanco, rendimiento del 68%. 1H RMN (CDCl3) d: 1 ,09 (d, 3H), 1 ,11 (t, 3H), 1 ,19 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,54 (s a, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,53 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H). MS m/z: 415 (M+1) (±)-C/s-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-fenil-propionamida (A-38) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,17 (m, 1H), 2,23 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,39 (s a, 3H). MS m/z: 429 (M+1). Ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenoxi}-acétíco (A-39) r Se preparó ácido (±)-c/s-{4-[2-met¡l-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbon¡IJ-fenoxi}-acético a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético. Se disolvió éster etílico del ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-arnino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético en etanol (5 ml) y se añadieron 0,5 ml de NaOH 1 N a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación durante 4 h. El etanol se retiró al vacío y la solución acuosa se acidificó con HCl 1 N para dar un precipitado blanco que se filtró para dar el producto deseado con un rendimiento del 88%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,16 (t, 3H), 1 ,15 (m, 1 H), 2,28 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,63 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,18 (d, 2H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,40 (s a, 2H). MS m/z: 473,0 (M+1). (±)-C/s-N-{2-metil-1 -[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-40) Se preparó (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,061 g) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,143 g) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2/98 de metanol/diclorometano - 5/95 de metanol/diclorometano) para producir el producto (200 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (d, 3H), 1 ,12 (m, 4H), 1 ,22 (s, 4H), 2,23 (m, 3H), 2,50 (s, 4H), 2,70 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,70 (sextuplete, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,23-7,36 (m, 7H). MS m/z: 528,1 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-carbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1,2J3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-41) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-carbamoilmetoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡noiin-4-¡l]-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-fenil-propionamida (0,120 g) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 0,70 g) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 2-bromoacetamida (0,320 g) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2/98 de metanol/diclorometano -10/90 de metanol/diclorometano) para producir el producto (20 mg, 15%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,24 (t, 1H), 2,25 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,73 (sextuplete, 1H), 5,61 (s a, 1 H), 5,79 (s, 1H), 6,49 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,14-7,39 (m, 8H). MS m/z: 472,0 (M+1). (±)-C/s-N-{1-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzoil]-2-metil-152,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-42) Se preparó (±)-c/s-N-{1 -[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida a partir de éster etílico del ácido c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propion¡l-am¡no)-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil]-fenoxi}-acético. Se disolvió éster etílico del ácido (+)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético (0,170 g) en THF y se enfrió a 0°C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (sol. 3,0 M en éter dietílico, 0,5 ml) y la reacción se dejó en agitación a 0°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro amónico y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 50/50 de hexanos/acetato de etilo - 75/25 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto (132 mg, 80%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,23 (t, 1 H), 1,29 (s, 6H), 2,24 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,74 (sextuplete, 1H), 5,61 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,14 (d, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (s a, 4H). MS m/z: 487,1 (M+1).
(±)-C/s-N-[1-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-43) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-N-feniI-prop¡onamida a partir de ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonilj-fenoxij-acético. Se disolvió ácido (±)-c/s-{-4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}-acético (0,146 g) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HOBt (0,063 g), EDCI (0,071 g), y dimetilamina (solución 2,0 M en THF, 0,162 mi) junto con 2 gotas de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 11 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) para producir el producto (84 mg, 54%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3 H), 1 ,13 (t, 3 H), 1 ,22 (t, 1 H), 2,23 (m, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 4,71 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,89 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,37 (s a, 7 H). MS m/z: 500,1 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-45) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-dimetilaminobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,11 - 1 ,24 (m, 7 H), 2,12 - 2,40 (m, 3 H), 2,83 (s, 6 H), 4,80 (ddd, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,55 - 6,69 (m, 3 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,00 (ddd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, 3 H), 7,35 - 7,44 (m, 3 H). MS m/z: 442 (M + 1). (±)-C/s-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-46) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,09 - 1 ,28 (m, 7 H), 2,12 - 2,39 (m, 3 H), 2,93 (s, 6 H), 4,73 (ddd, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,47 (d, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 3 H), 7,26 - 7,36 (m, 3 H), 7,38 - 7,46 (m, 3 H). MS m/z: 442 (M + 1). (iJ-C/s-N-P-metil-l-Ípiridina-S-carbonilJ-l^jS^-tetrahidro-quinolin^-il]-N-fenil-propionamida (A-47) Se preparó (±)-c/s-[2-etil-1-(pir¡dina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4- ¡l]-N-feniI-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-piridinilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,08 - 1 ,32 (m, 7 H), 2,16 - 2,44 (m, 3 H), 4,84 (ddd, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,20 - 7,51 (m, 8H), 8,55 (dd, 1 H), 8,68 (s a, 1 H). MS m/z: 400 (M + 1). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-butiramida (A-48) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-4-metoxi-N-fenil-butiramida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de 4-metoxi-butirilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,08 - 1 ,20 (m, 4 H), 1 ,86 - 2,02 (m, 2 H), 2,21 -2,41 (m, 3 H), 3,26 (m, 3 H), 3,28 - 3,44 (m, 2 H), 4,76 (ddd, 1 H), 5,64 (s a, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,83 - 6,96 (m, 3 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,36 - 7,51 (m, 4 H). MS m/z: 461 (M + 1). (±)-C/s-2-(acetil-metil-amino)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-49) Se preparó (±)-c/s-2-(acetil-metil-amino)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoíIo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de (acetil-metil-amino)-acetilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,10 - 1 ,18 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 2,27 - 2,43 (m, 1 H), 3,14 (m, 3 H), 3,77 (d, 1 H), 4,03 (d, 1 H), 4,76 (ddd, 1 H), 5,55 (s a, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,81 - 6,95 (m, 3 H), 7,15 - 7,26 (m, 3 H), 7,31 - 7,49 (m, 5 H), 7,54 (d, 1 H). MS m/z = 474 (M + 1 ). [1 -(3-Metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenilamida del ácido (±)-c/s-ciclohexanocarboxílico (A-54) Se preparó [1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenilamida del ácido (±)-c/s-ciclohexanocarboxílico siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de ciclohexano carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,8 (8 H, m), 1 ,5-1 ,8 (5 H, m), 2,0-2,4 (3 H, m), 3,7 (3 H, d), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, d), 6,2-6,6 (2 H, m), 6,6-7,5 (11 H, m). MS m/z: 483 (M+1 ). [1-(3-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenil-amida del ácido (±)-c/s-/soxazol-5-carboxílico (A-55) Se preparó [1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenil-amida del ácido (±)-c/s-/soxazol-5-carboxílico siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de isoxazol-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, d),1 ,2 (1 H, m), 2,4 (1 H, ), 3,6 (3 H, s), 4,9 (1 H, m), 5,8 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,7-7,7 (12 H, m), 8,2 (1 H, s), 8,4 (1 H, m). MS m/z: 468 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(furan-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-56) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(furan-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-furoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d),1 ,2 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,2 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,5 (1 H, m), 5,9 (1 H, s), 6,9 (1 H, d), 7,1 (2 H, m) 7,2-7,4 (7 H, m). MS m/z: 375 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-61) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoíio por cloruro de 3-fluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, ), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,8 (1 H, d), 6,9-7,4 (11 H, m). MS m/z: 403 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(3,4-difluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-62) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3,4-difluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3,4-difluorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,8-7,0 (4 H, d), 7,3-7,5 (7 H, m). MS m/z: 421 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-63) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-3-carbonil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de benzo[b]tiofeno-3-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, d), 1 ,3 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 4,9 (1 H, m), 5,7 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,8 (1 H, m), 7,1-7,5 (10 H, m), 7,8 (1 H, d), 8,0 (1 H, d).
MS m/z: 442 (M+2). (±)-Cis-N-[1-(3,5-dimetil-tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-64) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3,5-dimetil-tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3,5-dimetil-tiofeno-2-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1,1 (1 H, m), 1 ,7 (3 H, s), 2,0 (3 H, d), 2,0 (1 H, m), 2,3 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,5 (1 H, m), 6,2 (1 H, s), 6,7 (1 H, d), 7,0 (1 H, t),7,1-7,4 (7 H, m). MS m/z: 419 (M+1). (±)-Cis-N-[1-(3-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahídro-quinolin-4-il]-N-fenil-isobutiramida (A-65) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-isobutiramida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de isopropilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (10 H, m), 2,3 (1 H, m), 2,7 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, m), 6,8-7,6 (12 H, m). MS m/z: 431 (M+1). (±)-Cis-N-[1 -(4-f luoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-isobutiramida (A-66) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-isobutiramida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de isopropilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (10 H, m), 2,3 (1 H, m), 2,6 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,8-7,0 (3 H, m), 7,1-7,4 (9 H, m). MS m/z: 431 (M+1). (±J-C/s-N-ll^^-dimetil-tiazol-S-carboni ^-metil-l^^^-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-67) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, d), 1 ,2 ( 1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,2 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 2,6 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,4 (1 H, m), 6,8 (1 H, d), 7,1 (2 H, m), 7,2-7,5 (6 H, m). MS m/z: 420 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(furan-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahídro-qu¡nolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-68) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(furan-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,4 (1 H, m), 6,2 (2 H, m), 6,8 (1 H, d), 7,0-7,4 (9 H, m). MS m/z: 389 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-butiramida (A-69) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-¡l]-N-fenil-butiramida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de butirilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,8 (3 H, t), 1 ,2 (3 H, d), 1 ,2 (1 H, m), 1 ,5 (2 H, m), 2,0 (3 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,4 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6-6,8 (4 H, m), 6,9-7,3 (8 H, m). MS m/z: 432 (M+2). (±)-C/s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-2-fenoxi-N-fenil-acetamida (A-72) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-2-fenoxi-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de 1-cloro-3-fenoxi-propan-2-ona. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,3 (1 H, m), 4,5 (2 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,7 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,7-6,9 (7 H, m), 7,1-7,4 (9 H, m), 10,0 (1 H, m). MS m/z: 496 (M+2). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-3,N-difenil-propionamida (A-73) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-3,N-difenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de 3-fenilpropionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, d), 1 ,2 (1 H, m), 2,2 (1 H, m), 2,7 (2 H, t), 3,1 (2 H, t), 4,7 (1 H, m), 5,7 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,8-7,6 (17 H, m). MS m/z: 494 (M+2). (±)-C/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quino!in-4-il]-N-fenil-propionamida (A-75) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,9 (1 H, d), 7,0 (2 H, m), 7,2-7,5 (9 H, m), 7,6 (1 H, d), 7,8 (1 H, d). MS m/z: 456 (M+2). (±)-C/s-N-[1-(4-ciano-benzoil)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-76) (±)-c/s-N-[1-(4-ciano-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro 2-furoílo por cloruro de 4-cianobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2-7,6 (11 H, m). MS m/z: 424 (M+1).
(+)-C/s-N-[1-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-77) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-prop¡onam¡da siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (1 H, t), 6,8 (1 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2-7,5 (8 H, m). MS m/z: 447 (M+1 ). (±)-C/s-N-[1 -(4-metoxi-3-metil-benzoiJ)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-78) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-prop¡onamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoíIo por cloruro de 3-metil-4-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,9-1 ,1 (7 H, m), 1 ,8-2,2 (6 H, m), 3,8 (3 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (2 H, m), 6,7-7,8 (10 H, m). MS m/z: 443 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-etoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-79) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-etoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-etoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (7 H, m), 1 ,4 (3 H, t), 2,2-2,4 (3 H, m), 4,0 (2 H, c), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,9 (2 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2-7,6 (9 H, m). MS m/z: 443 (M+1). (+)-C/s-N-[2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-80) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-prop¡onam¡da siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2-7,6 (11 H, m). MS m/z: 319 (M-147). (±)-C/s-N-[1-(4-bencil-morfolina-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-81) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-bencil-morfolina-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-bencil-morfolina-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (4 H, m), 2,6 (3 H, m), 3,5 (2 H, m), 3,9 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,2 (1 H, m), 7,1-7,5 (14 H, m). MS m/z: 498 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-etil-morfolina-2-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-82) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-etil-morfolina-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-ilj-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por- cloruro de 4-etil-morfolina-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (10 H, m), 2,1-2,4 (6 H, m), 2,6 (2 H, m), 3,6 (1 H, t), 3,9 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,2 (1 H, m), 7,2-7,5 (14 H, m). MS m/z: 436 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(4-fenoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-83) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-fenoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fenoxi-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,5 (1 H, d), 6,8 (2 H, d), 7,0-7,4 (15 H, m). MS m/z: 491 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-84) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluoro-3-metoxi-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 3,6 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,7-6,9 (4 H, m), 7,1-7,4 (7 H, m). MS m/z: 447 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-metoxi-3-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-85) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-3-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoíIo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7 H, m), 2,2-2,4 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (1 H, d), 7,0 (2 H, m), 7,2-7,4 (7 H, m), 7,8 (1 H, s). MS m/z: 497 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-86) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 4,5 (2 H, t), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (2 H, m), 6,9 (2 H, m), 7,1-7,4 (7 H, m).
MS m/z: 441 (M+1). (±J-C/s-N^-metil-l-^-ÍS-metil-ureidoJ-benzoilJ-l^^^-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-acetamida (A-87) Se preparó (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(3-metil-ureido)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-acetamida a partir de (±)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-acetamida. Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoíIo por cloruro de 4-nitrobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. El análogo de nitro resultante se redujo con Pd/C (al 10%) en etanol en un agitador Parr a 241 ,316 kPa (35 psi). Se disolvió (+)-c/s-N-[1-(4-amino-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (150 mg, 0,376 mmol) en 10 ml de tolueno y se añadieron 64 mg de isocianato de metilo (1 ,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 50°C durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1:19) para dar el compuesto del título (87 mg, 51%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 2,7 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,1 (2 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,9-7,0 (6 H, m), 7,2 (1 H, t), 7,2-7,4 (5 H, m). MS m/z: 457 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-díetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetra idro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-88) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-dietilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-fenil-acetamida en cloruro de metileno y se añadió yoduro de etilo (1 ,5 equiv.) seguido de K2C?3. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1 :19) para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (10 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,4 (1 H, m), 3,3 (4 H, c), 4,7 ( 1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (2 H, d), 6,6 (1 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,0-7,4 (9 H, m). MS m/z: 456 (M+1). Ácido (±)-c/s-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenilamino}-acético (A-89) Se preparó ácido (±)-c/s-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonilj-fenilamino}-acético a partir de (±)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetam¡da en dimetilformamida y se añadió éster etílico del ácido bromoacético seguido de K2CO3. La reacción se dejó calentar a 90°C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (2:18) para dar el éster. El éster se hidrolizó usando NaOH (acuoso) en metanol y agua para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 3,6 (1 H, s), 4,7 (3 H, a), 5,6 (1 H, m), 6,3 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,8-7,4 (11 H, m). MS m/z: 458 (M+1). (±)-C/s-{N-[1-(4-metanosulfonilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-90) Se preparó (±)-c/s-{N-[1-(4-metanosulfoniIamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionam¡da a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (50 mg, 0,12 mmol) en 5 ml de DMF y se añadió anhídrido metanosulfónico (21 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 45°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (1 :9) para dar el compuesto del título (15 mg, 25%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 3,0 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1 (2 H, m), 7,2-7,4 (7 H, m). MS m/z: 491 (M). (+)-C/s-N-[6-fluoro-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-N-(4-fluoro-fenil)-propionamida (A-91 ) Se preparó (±)-c/s-N-[6-fluoro-1-(4-fluoro-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-fluoro-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina por (±)-c/s-(6-fluoro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-(4-fluoro-feniI)-amina y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. Se sintetizó (±)-c/s-(6-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina siguiendo las reacciones indicadas en el esquema 1, sustituyendo anilina por 4-fluoroanilina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (6H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 4,8 (1 H, dd), 5,4-5,6 (1 H, a), 6,4 (1H, dd), 6,6 (1 H, td), 6,8-7,0 (2H, m), 7,0-7,4 (6H, m). MS m/z: 453 (M + 1). (±)-C/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-bromo-fenil)-propionamida (A-92) Se preparó (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-bromo-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina por (±)-c/s-(6-bromo-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-(4-bromo-fenil)-amina y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. Se sintetizó (±)-c/s-(6-bromo-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-(4-bromo-fenil)-amina siguiendo las reacciones indicadas en el esquema 1 , sustituyendo anilina por 4-bromoanilina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (6H, m), 1 ,6 (1 H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,4-5,6 (1 H, a), 6,4 (1 H, d), 6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (6H, m), 7,8-7,9 (2H, m).
MS m/z: 573 (M + 1 ). (+)-C/s-N-[1-(3-etoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-93) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-etoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-etoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3H, m), 1 ,4 (4H, m), 2,1 (3H, s), 2,4 (1 H, m), 4,0 (2H, m), 4,9 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,6 (1H, d), 6,9 (2H, m), 7,0 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 -7,5 (7H, m). MS m/z: 429 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-isopropoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-94) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-isopropoxi-bénzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡I-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoíIo por cloruro de 4-isopropoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,9-1 ,2 (12H, m), 1 ,4 (1 H, m), 2,0 (3H, m), 4,3 (1 H, m), 4,5 (1H, m), 5,4 (1 H, a), 6,3 (1 H, d), 6,4 (2H, d), 6,7 (1 H, m), 6,9-7,2 (9H, m). MS m/z: 457 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-95) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(1-isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-fenil-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 1-isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,3 (7H, m), 1 ,8 (6H, m), 2,4 (3H, m), 5,0 (1 H, m), 5,1 (1 H, m), 5,7 (1 H, a), 6,6 (1 H, d), 7,0 (1 H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 8,3 (1 H, s). MS m/z: 482 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-etoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-96) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-etoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por 3-etoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (6H, m), 1 ,5 (4H, m), 2,4 (3H, m), 4,0 (2H, m), 4,9 (1 H, m), 5,7 (1H, a), 6,6 (1 H, d), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,1 (2H, m), 7,2 (1 H, m), 7,3-7,6 (7H, m). MS m/z: 443 (M+1). Éster etílico del ácido (±)-c/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenil}-piperidina-1 -carboxílico (A-97) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenil}-piperidina-1 -carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por éster etílico del ácido 4-(4-clorocarbonil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (10H, m), 1 ,5 (2H, m), 1 ,7 (2H, m), 2,3 (3H, m), 2,6 (1 H, m), 2,8 (2H, t), 4,1 (2H, m), 4,2 (2H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1H, d), 6,9 (1 H, m), 7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (9H, m). MS m/z: 554 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-piperidin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-propionamida (A-98) Se preparó (±)-c/s-N-[2-met¡l-1-(4-piperidin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida a partir del éster etílico del ácido (±)-c/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenil}-piperidina-1 -carboxílico. Se disolvió éster etílico del ácido (±)-c/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propion¡l-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenil}-piperidina-1-carboxílico (96 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (74 µl, 0,51 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de reactivo se inactivo mediante la adición de metanol (1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos se lavaron con hidróxido sódico 1 M, tiosulfato sódico acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (3:1 de cloruro de metileno/metanol) (77 mg, 94%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (6H, m), 1 ,3 (1 H, t), 1 ,6 (2H, m), 1 ,7 (2H, d), 2,3 (3H, m), 2,6 (1 H, m), 2,7 (2H, t), 3,2 (2H, d), 4,8 (1H, m), 5,6 (1H, a), 6,5 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,0 (2H, d), 7,2 (3H, m), 7,3-7,4 (6H, m). MS m/z: 482 (M+1 ). (±)-C/s-N-[1 -(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propíonamida (A-99) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-bromobenzoíIo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (6H, m), 1 ,25 (1 H, m), 2,3 (3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,4 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,1 (2H, d), 7,2 (1 H, m), 7,3-7,4 (8H, m). MS m/z: 477 (M+1). (±)-C/s-N-{1 -[4-(1 -acetil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-100) A una solución de (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina (636 mg, 2,70 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (1 ,04 g, 1 ,44 ml, 2,98 mmol) seguido de éster terc-butílico del ácido 4-(4-clorocarbonil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico preparado recientemente (2,98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos al 100% a 70/30 de hexanos/acetato de etilo) para producir la amida pura (827 mg, 58%).
El éster terc-butílico del ácido (±)-c/s-4-[4-(2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico (827 mg, 1 ,57 mmol) formado de esta manera se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 70 min. El disolvente y el exceso de ácido se retiraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se neutralizó con hidróxido sódico 1 M (a pH = 10,5). La fase acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir la diamina bruta (676 mg, 100%) en forma de un aceite. A una solución de la piperidina amina obtenida anteriormente (676 mg, 1 ,59 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se le añadió diisopropiletilamina (616 mg, 849 µl, 4,77 mmol) seguido de cloruro de acetilo (162 mg, 156 µl, 2,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con más cloruro de metileno. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se secaron y se concentraron para producir la piperidina acetamida (844 mg, >100%). La piperidina acetamida bruta obtenida anteriormente (844 mg) se disolvió en cloruro de metileno (25 ml), a lo que después se le añadió diisopropiletilamina (205 mg, 283 µl, 1,59 mmol) seguido de cloruro de propionilo (4,42 g, 4,2 ml, 47,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 h y se concentró. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 50/50 de acetato de etilo/hexanos a acetato de etilo al 100%) para producir el producto (437 mg, 52%). Se separó (±)-cs-N-{1-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-N-fenil-propionamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2f?,4S)- y (2S,4fi)-c/s-N-{1-[4-(1-acetil-piperid¡n-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-N-fen¡l-propionamida (A-51 y A-50, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7H, m), 1 ,6 (2H, m), 1 ,8 (2H, d), 2,1 (3H, s), 2,3 (3H, m), 2,6 (2H, m), 3,1 (1H, t), 3,9 (1H, m), 4,8 (2H, m), 5,6 (1H, a), 6,5 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,0 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,2-7,4 (7H, m). MS m/z: 524 (M+1) (±)-C/s-N-{1 -[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-101) Se preparó (±)-c/s-N-{1 -[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-piperidin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-p¡per¡din-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I]-N-fenil-propionamida en diclorometano (3 ml). Se añadió en una sola porción acetaldehído (18 µl, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió lentamente una solución de triacetoxiborohidruro sódico (35 mg, 0,165 mmol) en diclorometano (1 ml), seguido de 1 gota de ácido acético. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla bifásica se extrajo tres veces con cloruro de metileno (20 ml); y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC para producir el producto (35 mg, 62%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (9H, m), 1 ,3 (1H, m), 1 ,8 (4H, a), 2,0 (2H, m), 2,3 (3H, m), 2,5 (2H, m), 3,1 (3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,0 (2H, d), 7,1-7,4 (9H, m). MS m/z: 511 (M+2). (±)-C/s-N-[2-Metil-1-(4-nitro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-102) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-nitro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7H, m), 2,3 (3H, m), 4,8 (1H, m), 5,6 (1H, a), 6,4 (1H, d), 6,9 (1 H, m), 7,2-7,4(9H, m), 8,0 (2H, d). MS m/z: 444 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-103) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-prop¡onamida a partir de (±)-c/s-N-[2-metilmetil-1-(4-nitro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-nitro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (200 mg, 0,45 mmol) en etanol (20 ml). Se añadió cuidadosamente paladio sobre carbono (al 10%) y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno a 275,790 kPa (40 psi) durante una noche. La suspensión se filtró a través de Celite® para retirar los sólidos y la torta de filtro se lavó tres veces con etanol. La concentración de la solución proporcionó el producto puro (160 mg, 86%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7 H, m), 2,3 (3 H, m), 3,9 (2 H, a), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,4 (2 H, d), 6,6 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,0 (2 H, d), 7,1 (1 H, m), 7,2-7,4 (6 H, m). MS m/z: 414 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-pirrol-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-104) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-pirrol-1-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-pirrol-1 -ii-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (6 H, m), 1 ,3 (1 H, m), 2,3 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,3 (2 H, s), 6,6 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,1 (2 H, s), 7,2-7,4(11 H, m).
MS m/z: 464 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-acetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-105) Se preparó (+)-c/s-N-[1-(4-acetilamino-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. A una solución de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (100 mg, 0,24 mmol) en 2,5 ml tetrahidrofurano se le añadió cloruro de acetilo (44 µl, 0,63 mmol) seguido de trietilamina (88 µl, 0,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título (51 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (7 H, m), 2,2 (3 H, s), 2,3 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,1 (2 H, d), 7,2 (1 H, d), 7,3-7,4 (8 H, m), 8,4 (1 H, a). MS m/z: 456 (M+1) Éster etílico del ácido (±)-c/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenil}-carbámico (A-106) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenil}-carbámico a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-aminoamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida, siguiendo el método descrito anteriormente en la síntesis de (±)-c/s-N-[1-(4-acetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-fenil-propionamida, sustituyendo cloruro de acetilo por cloroformiato de etilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (6 H, m), 1 ,3 (4 H, m), 2,3 (3 H, m), 4,2 ( 2 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,7 (1 H, a), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,4 (10 H, m). MS m/z: 486 (M+1). (±)-C/s-N-{2-metil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-107) Se preparó (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-N-fenil-prop¡onamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Se combinó (±)-c/s-N-[1-(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (100 mg, 0,22 mmol) con carbonato de cesio (355 mg, 1 ,09 mmol), BINAP racémico (25 mg, 0,04 mmol), Pd2dba3 (36 mmol, 0,04 mmol) y 1-metil-piperazina y la mezcla se disolvió en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y los sólidos se lavaron con éter. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (6 H, m), 1 ,3 (1 H, m), 2,2 (3 H, m), 2,3 (3 H, s), 2,5 (4 H, m), 3,2 (4 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, s a), 6,6 (1 H, d), 6,7 (2 H, d), 7,0 (1 H, m), 7,2-7,4 (9 H, m). MS m/z: 498 (M+2) (±)-C/s-N-[2-metil-1-(4-pirimidin-2-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-108) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-pirim¡din-2-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de furoílo por cloruro de 4-pirimidin-2-il-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7 H, m), 2,3 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,2-7,4 (10 H, m), 8,3 (2 H, d), 8,8 (2 H, d). MS m/z: 478 (M+2). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-109) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metil- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (6H, m), 1 ,3 (1H, t), 2,3 (3H, m), 2,8 (3H, s), 3,3 (2H, t), 4,2 (2H, t), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,3 (1 H, d), 6,5 (1 H, d), 6,6 (1H, d), 6,9 (1 H, s), 7,0 (1 H. m), 7,1 (1 H, m), 7,3-7,4 (7H, m). MS m/z: 471 (M+2). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-110) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida, siguiendo el procedimiento usado para preparar (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-¡I}-N-fenil-propionamida sustituyendo 1-metil-piperazina por morfolina. Se separó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanoI al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)- c/s-N-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoii)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-propionam¡da (A-120 y A-119, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (7H, m), 2,3 (3H, m), 3,1 (4H, t), 3,8 (4H, t), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,6 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, m), 7,2-7,4 (9H, m). MS m/z: 485 (M+2). (±)-C/s-N-{1 -[4-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-111) Se preparó (±)-c/s-N-{1-[4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-benzoil]-2-metil- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fen¡l-propionam¡da a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Una solución de (±)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (150 mg, 0,36 mmol) y ácido propiónico (0,5 ml) en benceno seco (20 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón en un matraz equipado con un purgador Dean-Stark mientras se agitaba con exclusión de la luz. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite recuperado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título (140 mg, 80%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7H, m), 2,0 (6H, s), 2,3(3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 5,9 (2H, s), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,0 (1 H, d), 7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (8H, m). MS m/z: 493 (M+2). (±)-C/s-N-{1-[4-(2-etil-butilamino)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-112) Se preparó (±)-c/s-N-{1-[4-(2-et¡I-butilamino)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida a partir de (+)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-N-feniI-propionamida. A una solución de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (75 mg, 0,145 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió en una porción 2-etilbutiraldehído (26 µl, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de que se añadiera lentamente una solución de triacetoxiborohidruro sódico (74 mg, 0,348 mmol) y 1 ml de DCM. Se añadió una sola gota de ácido acético y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de reactivo se inactivo mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo tres veces con 20 ml de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC para producir el compuesto del título (60 mg, 83%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,9 (6H, m), 1 ,2 (7H, m), 1 ,4 (5H, m), 2,3 (3H, m), 3,0 (2H, d), 4,7 (1H, m), 5,6 (1 H, a), 6,3 (2H, d), 6,6 (1H, d), 7,0 (1 H, m), 7,1 (2H, d),7,2 (1 H, ), 7,3-7,4 (6H, m). MS m/z: 499 (M+2). (±)-C s-N-[2-Metil-1-(4-propilamino-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-113) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-propilamino-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida utilizando las condiciones de aminación reductora descritas para la síntesis de (±)-c/s-N-{1 -[4-(2-etil-butilamino)-benzo¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-4-il}-N-fenil-propionamida. Se sustituyó 2-etilbutiraldehído por propionaldehído. La reacción fue poco selectiva y produjo cantidades aproximadamente equivalentes de productos mono- y di-alquilados (es decir, (±)-c/s-N-[1-(4-dipropilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-propionam¡da I, véase a continuación). 1H RMN (CDCl3) d: 1 ,0 (3H, m), 1 ,1 (7H, m), 1 ,6 (2H, m), 2,3 (3H, m), 3,0 (2H, d), 4,0 (1 H, a), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,3 (2H, d), 6,6 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,06 (2H, d), 7,14 (1 H, m), 7,3-7,4 (6H, m). MS m/z: 457 (M+2). (±)-C/s-N-[1-(4-dipropilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-114) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-dipropilamino-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida como un sub-producto en la síntesis de (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-propilamino-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-fen¡l-propionamida descrita anteriormente. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0 (6H, t), 1 ,1 (6H, m), 1 ,4 (1H, m), 1 ,5 (4H, m), 2,3 (3H, m), 3,2 (4H, t), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,4 (2H, d), 6,7 (1 H, d), 7,0 (1 H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 7,3-7,4 (6H, m). MS m/z: 499 (M+2). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-115) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-pirrol¡din-1-¡l-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-bromo-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento usado para preparar (±)-c/s-N-{2-metil-1-[4-(4-met¡l-piperazin-1-il)- benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoiin-4-il}-N-fenil-propionamida sustituyendo 1-metilpiperazina por pirrolidina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (7H, m), 2,0 (4H, m), 2,3 (3H, m), 3,2 (4H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,3 (2H, d), 6,6 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,1-7,4 (9H, m). MS m/z: 468 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(4-ureido-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-116) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-ureido-benzoi!)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-N-fenil-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-propionamida. Una mezcla de (±)-c/s-N-[1 -(4-amino-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-propionam¡da (100 mg, 0,24 mmol) y isocianato de trimetilsililo (120 µl, 30,72 mmol) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró a presión reducida y a 30°C a sequedad. El jarabe residual se agitó con acetato de etilo a lo que se le añadieron 10 ml más de acetato de etilo con 10 ml de agua. El pH se ajustó a 3,0 con HCl 3 N y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, produciendo el producto (10 mg, rendimiento del 9%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (7H, m), 2,3 (3H, m), 4,7 (1 H, m), 5,1 (2H, a), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1H, d), 6,9 (5H, m), 7,2 (7H, m), 7,9 (1 H, a). MS m/z: 457 (M+1). Éster metílico del ácido (±)-c/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenilamino}-propiónico (A-117) Se preparó éster metílico del ácido (±)-c/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1-carbonilj-feniIam¡no}-prop¡ón¡co a partir de (±)-c/s-N-[1-(4-am¡no-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. Una mezcla de (±)-c/s-N-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-N-feniI-propionam¡da (210 mg, 0,53 mmol), carbonato potásico (123 mg, 0,89 mmol) y 2-bromopropionato de metilo (70 µl, 0,63 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) se calentó a 100°C durante 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó con 20 ml de agua hasta que se disolvieron todas las sales. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con (97:3 de cloruro de metileno/metanol) para producir el compuesto del título (220 mg, 87%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (4H, m), 1 ,4 (3H, d), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, a), 3,7 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,7 (1H, m), 5,6 (1H, a), 6,3 (2H, d), 6,6 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,0 (2H, d), 7,3-7,4 (7H, m). MS m/z: 487 (M+2). (±)-C/s-2-{4-[4-(acet¡l-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenilamino}-propionamida (A-118) Se preparó (±)-c/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenilamino}-propionamida a partir de éster metílico del ácido (±)-c/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonilj-fenilaminoj-propiónico. A hidróxido amónico concentrado (2 ml, 2,0 M) se le añadieron éster metílico del ácido (±)-c/s-2-{4-[4-(acetil-feniI-amino)-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoIina-1-carbonil]-fenilamino}-propiónico bruto (180 mg, 0,37 mmol) y una cantidad mínima de cloruro amónico; la mezcla se calentó a 100°C durante 6 h en un reactor a presión con un buen mezclado. Después de enfriar a 0°C, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (10 mg, 6%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (4H, m), 1 ,5 (3H, d), 2,1 (3H, s), 2,3 (1 H, a), 3,8 (1 H, s), 4,4 (2H, a), 4,7 (1H, m), 5,6 (2H, m), 6,3 (2H, m), 6,6 (2H, d), 7,0 (1H, m), 7,1 (2H, d), 7,2 (1 H, m), 7,3-7,4 (5H, m). MS m/z: 471 (M+1) (±)-C/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-123) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. Se separó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con hexano al 90%/sistema ¡socrático de etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)- c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-126 y A-127, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3 H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,05 (3 H, s), 2,33 (1 H, m), 3,60 (3 H, s), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,55 (1 H, d), 6,75-6,85 (3 H, complejo), 6,95 (1 H, t), 7,15 (1 H, t), 7,25 (1 H, t), 7,25-7,55 (6 H, m). MS m/z: 415 (M +1). (±)-7ra/7s-N-[1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-124) Se preparó (±)-frans-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y c/s-(2-etiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-fenil-am¡na por fraA?s-(2-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-amina. (±)-C/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-128) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 3H, t, 1 H, t), 2,20 (2H, c), 2,33 (1 H, m), 3,65 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,55 (1H, d), 6,75-6,85 (3H, complejo), 6,95 (1 H, t), 7,15 (1 H, t), 7,20 (1 H, t), 7,25-7,55 (6H, m).
MS m/z: 429 (M + 1). (±)-C/s-N-[6-cloro-1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (A-129) Se preparó (±)-c/s-N-[6-cloro-1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-fenil-am¡na por (±)-c/s-(6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina. Se sintetizó (±)-c/s-(6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina siguiendo las reacciones indicadas en el esquema 1 , sustituyendo anilina por4-cloroanilina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,02 (3H, s), 2,35 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,42 (1 H, d), 6,65-6,95 (solapamiento de 1 H, d; 1 H, dd; 1H, dd), 7,15 (1 H, t), 7,20-7,30 (6H, m), 7,40 (1 H, d). MS m/z: 484 (M + 1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-130) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1 -(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,00 (3H, s), 2,35 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 4,70 (1H, m), 5,50 (1 H, m), 5,80 (1 H, d), 6,55 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,00 (1 H, t), 7,20-7,50 (6H, m). MS m/z: 388 (M + 1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(2-metil-piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-131) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(2-metil-piridina-4-carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-prop¡onamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoíio por cloruro de 2-metil-isonicotinoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11-1 ,16 (3H, d; solapamiento de 3H, t, y 1H, t), 2,20-2,35 (solapamiento de 2H, c; y 1 H, m), 2,47 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,48 (1 H, d), 6,65 (1 H, d), 6,85 (1 H, t), 7,10-7,40 (8H, m), 8,30 (1 H, d). MS m/z: 414 (M + 1). (±)-C/s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-3-metil-N-fenil-butiramida (A-132) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-3-metil-N-fenil-butiram¡da siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de 3-metil-butirilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,90 (2 x 3H, d), 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 2,15 (1 H, m), 2,20-2,35 (solapamiento de 2H, m; 1 H, m), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1H, m), 6,50 (1 H, d), 6,90 (4H, complejo), 7,20-7,60 (8H, m). MS m/z: 445 (M + 1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(6-metil-piridina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-133) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(6-metil-piridina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-feniI-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 6-metiI-nicotinoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11-1 ,16 (3H, d; solapamiento de 3H, t, y 1 H, t), 2,20-2,40 (solapamiento de 2H, c; y 1 H, m), 2,49 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1H, m), 6,48 (1 H, d), 6,80-7,00 (1 H,d; 1 H, t), 7,10-7,50 (9H, m), 8,60 (1 H, d). MS m/z: 414 (M + 1 ). (±)-C/s-N-[1 -(4-f luoro-benzoíl)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoün-4-il]-2-morfolin-4-il-N-fenil-acetamida (A-134) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-2-morfolin-4-il-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de morfolinoacetilo.
(±)-C/s-N-[1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-135) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de (±)-c/s-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (3H, d; solapamiento de 3H, t; 1H, t), 2,10 (2H, c, 1 H, m), 4,10 (2 x 2H, m), 4,70 (1H, m), 5,65 (1H, m), 6,50-6,60 (2 x 1H, d), 7,20-7,40 (7H, m). MS m/z: 457 (M + 1 ). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(5-trifluorometil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-136) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(5-trifluorometil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡noI¡n-4-il]-N-fenil-prop¡onam¡da siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-trifluorometil-t¡ofeno-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,15 (3H, d; solapamiento de 3H, t; 1 H, t), 2,15- 2,35 (2H, c, 1H, m), 4,70 (1 H, m), 5,55 (1H, m), 6,45 (1 H, d), 6,85 (1H, d), 7,00 - 7,20 (solapamiento de 1H, d; 1 H, t), 7,20-7,60 (7H, m). MS m/z: 473 (M + 1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-137) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 6-trifluorometil-nicotinoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (3H, d; solapamiento de 3H, t; 1 H, t), 2,00-2,40 (2H, c, 1H, m), 4,80 (1H, m), 5,65 (1 H, m), 6,40 (1 H, d), 7,00 (1 H, d), 7,20-7,50 (9H, m), 8,70 (1 H). MS m/z: 468 (M + 1).
(±)-C/s-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-138) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionam¡da siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metil-isoxazol-5-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (solapamiento de 3H, d; 3H, t; 1 H, t), 2,10- 2,40 (solapamiento de 3H, s; 2H, c; 1 H, m), 4,80 (1H, m), 5,50 (1 H, m), 6,80 (1 H, d), 7,10 (1 H, t), 7,20-7,50 (9H, m). MS m/z: 404 (M + 1). (±)-C/s-N-[2 -metil-1 -(4-oxazol-5-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-139) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-oxazol-5-il-benzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00-1 ,20 (solapamiento de 3H, t; 3H, d; 1 H, t), 2,20-2,40 (2H, c; 1 H, m), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,55 (1 H, d), 6,90 (1 H, t), 7,20-7,60 (12H, m), 7,90 (1 H, s). MS m/z: 466 (M + 1). (±)-C/s-N-[1-(benzo[c]isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-140) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(benzo[c]isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de benzo[c]isoxazol-3-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, t); 1 ,23 (3H, d), 2,20 (2H, c), 2,40 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,60 (1H, m), 6,60 (1H, d), 7,00 (3H, complejo), 7,00-7,40 (8H, m), 7,55 (1H, d). MS m/z: 440 (M + 1 ).
Ester metílico del ácido (±)-c s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-succinámico (A-141) Se preparó éster metílico del ácido (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-succinámico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por éster metílico del ácido 3-clorocarbonil-propiónico. (±)-C s-N-{1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carbonil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-142) Se preparó (±)-c/s-N-{1-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,08-1 ,36 (7H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 4,72 (1H, c), 5,40-5,60 (1 H, a), 6,53 (2H, d), 6,89 (1 H, d), 7,04-7,09 (1H, m), 7,17-7,40 (10H, m). MS m/z: 499 (M+1). (±)-C/s-N-{1-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-furan-2-carbonil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-143) Se preparó (±)-c/s-N-{1 -[5-(2-cIoro-4-tr¡fluorometil-fenil)-furan-2-carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI}-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-(2-cloro-4-trifluoromet¡l-fenil)-furan-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,08-1 ,36 (7H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 4,72 (1H, c), 5,40-5,60 (1H, a), 6,78-6,87 (2H, m), 7,05-7,49 (11H, m). MS m/z: 567 (M+1 ). (±)-C/s-N-{2-metil-1-[5-(4-nitro-fenil)-furan-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-144) Se preparó (±)-c/s-N-{2-metil-1-[5-(4-nitro-fenil)-furan-2-carbonil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-4-¡l}-N-fenil-propionam¡da propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 5-(4-nitro-fenil)-furan-2-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1,13-1,22 (7H, m), 2,20-2,36 (3H, m), 4,70 (1H, c), 5,40-5,60 (1 H, a), 6,70 (2H, d), 6,87 (1H, d), 7,03 (1 H, t), 7,25-7,47 (8H, m), 8,15 (2H, d). MS m/z: 510 ( +1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-145) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(5-metil-isoxazol-3-carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoíIo por cloruro de 5-metil-isoxazol-3-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,27 (7H, m), 2,13-2,35 (6H, m), 4,78 (1 H, c), 5,40-5,60 (1 H, a), 6,84-6,86 (1 H, d), 7,05 (1 H, t), 7,22-7,38 (7H, m). MS m/z: 404 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(2-metil-tiofeno-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (A-146) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(2-metil-tiofeno-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2-metiI-tiofeno-3-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01-1 ,27 (7H, m), 2,13-2,39 (6H, m), 4,62-4,78 (1 H, m), 5,40-5,60 (1 H, a), 6,31-6,45 (2H, m), 6,60-6,83 (2H, m), 7,02-7,38 (6H, m). MS m/z: 420 (M+1). [1-(4-Fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenil-amida del ácido (±)-c/s-but-3-enoico (A-147) Se preparó [1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-fenil-amida del ácido (±)-c/s-¿>ut-3-enoico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de but-3-enoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,98-1 ,17 (4H, m), 2,13-2,29 (1 H, m), 2,98-3,15 (2H, m), 4,60-4,78 (1 H, m), 4,98-5,20 (2H, m), 5,40-5,60 (1 H, m), 5,70-5,91 (1H, m), 6,40 (1 H, d), 6,75-7,46 (11 H, m). MS m/z: 429 (M+1). (±)-C/s-N-{1 -[3-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida (A-148) Se preparó (+)-c/s-N-{1-[3-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, t), 1 ,23-1 ,25 (4H, m), 2,17-2,39 (3H, m), 4,78-4,80 (1 H, m), 5,40-5,60 (1 H, a), 7,03-7,09 (3H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 7,24-7,40 (4H, m), 7,97-8,02 (2H, m). MS m/z: 485 (M+1). (±)-C/s-N-(1-benzoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida (A-150) Se preparó (±)-c/s-N-(1-benzoil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de benzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d), 1 ,58-1 ,69 (1 H, m), 2,03 (3H, s), 2,22-2,37 (1 H, m), 4,72-4,86 (1 H, m), 5,62 (1 H, s a), 6,49 (1 H, d), 6,88 (1 H, t), 7,13-7,46 (12H, m). MS m/z: 385 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-cloro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-151) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-cloro-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-clorobenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d), 1 ,61 (1 H, s a), 2,03 (3H, s), 2,24-2,36 (1 H, m), 4,71-4,83 (1 H, m), 5,51-5,69 (1 H, m), 6,48 (1 H, d), 6,93 (1 H, t), 7,12-7,28 (7H, m), 7,35-7,40 (4H, m). MS m/z: 419 (M) (±)-C/s-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-fenil-acetamida (A-152) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (3H, d), 1 ,65 (1 H, s a), 2,03 (3H, s), 2,24-2,37 (1 H, m), 3,74 (3H, s), 4,66-4,84 (1H, m), 5,53-5,70 (1H, m), 6,50-6,54 (1H, d), 6,68 (2H, d), 6,89-6,96 (1 H, m), 7,05-7,55 (9H, m). MS m/z: 415 (M+1). (±)-C/s-N-[2-metil-1-(2-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-153) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(2-metil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2-toluoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, d), 1 ,60-1 ,64 (1H, m), 1 ,97 (3H, s), 2,03-2,3 (4H, m), 4,77-4,89 (1 H, m), 5,41-5,58 (1 H, m), 6,38-6,44 (1 H, m), 6,79 (1H, t), 6,91-7,14 (4H, m), 7,16-7,28 (4H, m), 7,28-7,41 (3H, m). MS m/z: 399 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-154) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (3H, d), 1 ,57-181 (3H, m), 1 ,96-2,03 (5H, m), 2,15-2,63 (3H, m), 4,66-4,81 (1H, m), 5,41-5,50 (1H, m), 6,12 (1 H, d), 7,03-7,15 (1 H, m), 7,24-7,48 (7H, m).
MS m/z: 404 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-155) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de isoxazol-5-carbonilo. Se separó (+)-c/s-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)- c/s-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-70 y A-71 , respectivamente). H RMN (CDCl3) d: 1 ,12 (3H, d), 1 ,64 (1H, s), 1 ,96 (3H, s), 2,21-2,31 (1H, m), 4,63-4,75 (1 H, m), 5,34-5,44 (1 H, s), 5,98 (1 H, s), 6,70 (1 H, d), 7,04 (1H, t), 7,21-7,35 (7H, m), 8,04-8,08 (1 H, m). MS m/z: 376 (M+1). (±)-C/s-N-(1-ciclohexanocarbonil-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida (A-157) Se preparó (±)-c/s-N-(1-ciclohexanocarbonil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de cidohexanocarbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (3H, d), 1 ,13-1 ,27 (3H, m), 1 ,31-1 ,47 (2H, m), 1 ,58-1 ,89 (7H, m), 1 ,99 (3H, s), 2,14-2,24 (1H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 4,70-4,78 (1H, m), 5,24-5,29 (1 H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,34-7,42 (4H, m). MS m/z: 391 (M+1). (±)-C/s-N-[2 -metil-1 -(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-158) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(piridina-4-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de isonicotinoílo. 1H RMN (CDCI3) d:1 ,16 (3H, d), 2,04 (3H, s), 2,25-2,35 (1 H, m), 4,75-4,83 (1 H, m), 5,56-5,67 (1 H, m), 6,45-6,48 (1 H, m), 6,92 (1 H, t), 7,08 (2H, d), 7,19-7,27 (3H, m), 7,34-7,42 (4H, m), 8,49 (2H, d). MS m/z: 386 (M+1). (±)-C/s-N-[1 -(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-159) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d), 2,02 (3H, m), 2,07 (3H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 4,68-4,76 (1 H, m), 5,50 (1 H, s), 6,66 (1H, d), 7,04 (1 H, t), 7,21-7,28 (4H, m), 7,34- 7,48 (4H, m). MS m/z: 404 (M+1). (±)-C/s-N-[2 -metil-1 -(pirid¡na-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡lj N-fenil-acetamida (A-160) Se preparó (±)-c/s-N-[2-metil-1-(piridina-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de piridina-2-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (3H, d), 1 ,93-2,03 (1 H, m), 2,02 (3H, s), 2,32 (1H, s a), 4,78-4,86 (1 H, m), 5,60-5,61 (1H, m), 6,51 (1 H, d), 6,86 (1 H, t), 6,99 (1 H, d), 7,14- 7,50 (9H, m), 8,53 (1 H, d). MS m/z: 385 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-fenil-propionamida (A-161) (±)-c/s-N-[1 -(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-propionamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de isoxazol-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,95-1 ,20 (5H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 4,69-4,74 (1 H, m), 5,30- 5,43 (1 H, m), 5,96 (1 H, s), 6,75 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,25-7,38 (8H, m), 8,06 (1H, s).
MS m/z: 390 (M+1). Esquema 5 (+)-C/s-N-[1-(3-Metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-162) Se sintetizó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-bencenosulfoniI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-¡l]-N-fenil-acetam¡da usando el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por cloruro de 3-metoxi-bencenosulfonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,4 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,9 (3H, s), 2,0 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,1 (1 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,9-7,4 (12H, m), 7,7 (1 H, d). MS m/z: 451 (M+1). Esquema 6 (+)-C/s-N-[1-(3-Metoxi-bencil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (A-164) Se sintetizó (±)-c/s-N~[1-(3-metoxi-bencil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-acetam¡da disolviendo (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol-4-il)-anilina en dimetilformamida y añadiendo carbonato potásico (1 ,0-10,0 equiv.), 1- bromometiI-3-metoxi-benceno (1 ,1-3,0 equiv.) y yoduro potásico catalítico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar las sales inorgánicas y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano-acetato de etilo (5-20%). Después, la anilina correspondiente se adió como se ha descrito previamente en el procedimiento general A para dar (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-bencil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,90 (1H, m; 2H, m), 2,00 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,30 (1H, m), 6,30 (1H, complejo), 6,90 (1H, t), 6,90-7,40 (1 OH, m). MS m/z: 443 (M +1). (±)-C/s-N-(1-Bencil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida (A-165) Se preparó (±)-c/s-N-(1-bencil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento que describe la síntesis de A-164, sustituyendo 1 -bromometil-3-metoxi-benceno por bromuro de bencilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,90 (1 H, m; 2H, m), 2,00 (3H, s), 3,33 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 6,30 (1 H, m), 6,70 (1 H, t), 6,90-7,40 (11 H, m). MS m/z: 413 (M +1). (±)-C/s-N-(1 -Etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida (A-166) Se preparó (±)-c/s-N-(1-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento que describe la síntesis de A-164, sustituyendo 1 -bromometil-3-metoxi-benceno por bromuro de etilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01 (3H, t), 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,40 (1 H, m), 1 ,90-2,00 (solapamiento de 3H, s; 1 H, m), 3,20 (1 H, m), 3,40 (1 H, c), 3,60 (1 H, m), 4,60 (1 H, s), 6,20 (1 H, a, m), 6,60- 6,80 (2H, m), 7,00-7,50 (7H, m). MS m/z: 309 (M +1). Éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético (A-167) Se preparó éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético siguiendo el procedimiento que describe la síntesis de A-164, sustituyendo 1-bromometil-3-metoxi-benceno por éster metílico del ácido bromo-acético. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,80 (1 H, m, 2,00 (3H, s), 3,40 (1 H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,50 (1H, m), 6,10 (1H, t), 6,20 (1H, d), 6,75 (1 H, m), 6,90-7,10 (3H, complejo), 7,20-7,50 (3H, m). MS m/z: 353 (M +1). Ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético (A-168) Se preparó ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il]-acético a partir de éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -¡"-acético. A una solución de éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-acético se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 ,0 N y se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla acuosa se acidificó a pH 6,0 usando ácido clorhídrico (1 N) seguido de extracción dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,80 (1 H, m, 2,00 (3H, s), 3,40 (1 H, m), 3,90 (2H, s), 4,50 (1 H, m), 6,10 (1H, t), 6,20 (1 H, d), 6,75 (1H, m), 6,90-7,10 (3H, m), 7,20-7,50 (3H, m). MS m/z: 339(M +1). Esquema 7 (3-Metoxi-fenil)-amida del ácido (±)-c/s-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (A-169) Se sintetizó (3-metoxi-fenil)-amida del ácido (±)-c;s-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico usando el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 2-furoílo por 3-metoxifenilisocianato usando el siguiente procedimiento. A una solución de (±)-c/s-(3-metoxi-feniI)-(2-metil-4-anilino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona (0,1 g, 0,42 mmol) en tolueno se le añadió 3-metoxifenilisocianato (0,056 ml, 0,4255 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano-acetato de etilo (80%/20%) para dar 38% del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d),1 ,2 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,5 (1 H, m), 5,4 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,8 (2H, m) 7,1-7,5 (11 H, m). MS m/z: 430 (M+1). Esquema 8 (±)-C/s-N-(1-alquil/aroil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-N-fenil-alquil/aril-sulfonamida Pueden prepararse (±)-c/s-1-(2-metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-alcanona o (±)-c/s-(2-metil-4-fenilamino-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -il)-aril-metanona a partir del compuesto 1 usando el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de acetilo por el cloruro de sulfonilo correspondiente. Esquema 9 (±)-C/s-1-[4-(alquil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-alcanona o (±)-c/s-1-[4-(alquil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-aril-metanona Pueden prepararse (±)-c/s-1 -[4-(alquil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il]-alcanona o (±)-c/s-1 -[4-(alquil-fenil-amino)-2-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-il]-aril-metanona a partir del compuesto 1 usando el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de acetilo por el cloruro de alquilo correspondiente y usando el procedimiento de alquilación en la síntesis de A-164, Los ejemplos representativos del compuesto 35 se muestran en la siguiente tabla. Esquema 10 (±)-C/s-3-etil-1 -[1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-il]-1-fenil-urea (A-170) Se sintetizó (±)-c/s-3-etil-1-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-1-fenil-urea usando el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de acetilo por isocianato de etilo usando el siguiente procedimiento. A una solución de (±)-c/s-(3-metoxi-fenil)-(2-metil-4-anilino-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1 -il)-metanona en DMF se le añadió isocianato de etilo y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano-acetato de etilo (5-20%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,05-1 ,20 (3H,t; solapamiento de 3H, d; y 1 H, t), 2,35 (1 H, m), 3,30 (2H, c), 3,67 (3H, s), 4,36 (1 H, t), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,50 (1 H, d), 6,65 (1H, d), 6,80 (1 H, d), 6,85 (2H, complejo), 7,00 (1 H, t), 7,18 (1 H, t), 7,35-7,50 (6H, m). MS m/z: 444 (M + 1). Los compuestos A-163, A-171- A-232 pueden prepararse mediante los esquemas indicados en los Esquemas 1- 10 y mediante los procedimientos generales A y otros descritos en este documento. Los especialistas en la técnica podrán reconocer, o determinar, usando sólo la experimentación convencional, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en este documento. Tabla 1 : Compuestos Obtenidos a partir del Procedimiento General A Esquema 11 BF3OEt 11 (Exclusivamente cis) Ester bencílico del ácido (±)-c/'s-(2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (11) Se disolvió anilina (3,64 ml, 39,97 mmol, 1 ,0 equiv.) en cloruro de metileno (100 ml), se añadió Na2SO4 (2 g) y se enfrió a -25°C. A la solución se le añadió acetaldehído (2,23 mi, 39,97 mmol, 1 ,0 equiv.) y se agitó durante 1 h a -25°C. El sulfato sódico se retiró por filtración y se añadió éster bencílico del ácido N-vinil-carbámico (7,07 g, 39,97 mmol, 1 ,0 equiv.) al filtrado a -25°C, seguido de dietileterato de trifluoruro de boro (0,50 ml, 3,9 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se dejó en agitación a -25°C durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 h. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó por el sistema ultrarrápido Biotage (acetato de etilo al 20%/hexano al 80%) para producir 4,0 g de éster bencílico del ácido (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico al 33% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7,38 (m, 5H), 7,17 (d, 1 H), 7,02 (t, 1H, C7-H), 6,68 (t, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 5,17 (s a, 2H), 5,07 (m, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1 ,47 (c, 1H), 1 ,21 (d, 3H). Procedimiento General B Esquema 12 ( Ester bencílico del ácido (±)-c/s-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-carbámico (12) A una solución de éster bencílico del ácido (±)-c/s-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (500 mg, 1 ,68 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (542 mg, 749 µl, 4,2 mmol), seguido de cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos al 100% a hexanos al 70%/acetato de etilo al 30%) para producir la amida (665 mg, 89%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,24 (d, 3 H), 1 ,36 (m, 1 H), 2,75 (ddd, 1 H), 2,91 (s, 6 H), 4,79 - 4,92 (m, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 6,43 (d, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 5 H), 7,2 - 7,48 (m, 4 H). MS m/z: 444 (M + 1). (±)-C/s-1-(4-d¡metilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-aminoquinolina (13) Se disolvió éster bencílico del ácido (±)-c/s-[1-(4-dimetilamino-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (665 mg, 1 ,49 mmol) en etanol (30 ml). La solución resultante se evacuó y se cargó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (al 10%). El recipiente se evacuó una vez más y esta vez se cargó de nuevo con hidrógeno desde un globo. Después, la reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se completó después de 18 h. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró hasta un volumen del 10%. La solución concentrada resultante se filtró a través de un Acrodisc® y se concentró para producir la amina bruta (423 mg, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1 ,19 - 1 ,40 (m, 4 H), 2,76 (ddd, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 4,08 (dd, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 6,42 (d, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7,08 -7,23 (m, 5 H), 7,52 (d, 1 H). MS m/z: 310 (M + 1). (±)-C/s-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metiM ,2,3,4-tetrahidro-4-(/V-4-clorofenil)aminoquinolina (14) A una solución de (±)-c/s-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-aminoquinolina (423 mg, 1 ,36 mmol) en DMF (15 ml, seco) se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (425 mg, 2,72 mmol), piridina (322 mg, 330 µl, 4,08 mmol) y acetato de cobre (II) (494 mg, 2,72 mmol). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 h y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió acetato de etilo agitado rápidamente (150 mi); los sólidos se retiraron por filtración. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos al 100% a 50/50 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto de anilina (120 mg, 22%>) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,22 (d, 3 H), 1 ,36 (ddd, 1 H), 2,82 (ddd, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 4,90 (s a, 1 H), 4,41 (d a, 1 H), 4,87 (ddd, 1 H), 6,65 (d, 2 H), 6,62 - 6,76 (m, 3 H), 6,97 - 7,11 (m, 2 H), 7,17 - 7,29 (m, 5 H). MS m/z: 420 (M + 1) (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (15) A una solución de (±)-c/s-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-(?/-4-clorofenil)aminoquinoIina (120 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadió diisopropiletilamina (37 mg, 0,051 ml, 0,29 mmol) seguido de acetilo cloruro (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El agente secante se retiró por filtración a presión reducida, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos al 100% -25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoI¡n-4-il]-acetam¡da pura (45 mg, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,14 - 1 ,33 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 2,24 - 2,39 (m, 1 H), 2,94 (s, 6 H), 4,75 (ddd, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,44 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 7,07 - 7,36 (m, 6 H), 7,40 (d, 2 H). MS m/z: 420 (M + 1) (±)-C/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-o-tolil-acetamida (B-1) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-o-tolil-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 2-tolilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,26 (s, 1 H), 1 ,58 (s, 3H), 1 ,97 (s, 3H), 2,08 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 4,80 (sextuplete, 1 H), 5,55 (s a, 1H), 6,53 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,83 (t, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,15-7,37 (m, 6H).
MS m/z: 429 (M+1) N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-2) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-metoxi-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-4-¡l]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-feniI)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema ¡socrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-9 y B-8, respectivamente) 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,80 (sextuplete, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,08 (t, H), 7,14-7,30 (m, 5H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 449 (M+1) (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-3) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 2-tiofenocarbonilo.
Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida se por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4f?)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonii)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-7 y B-6, respectivamente). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,11 - 1 ,24 (m, 4 H), 2,03 (s, 3 H), 2,22 - 2,35 (m, 1 H), 4,73 (ddd, 1 H), 5,52 (s a, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,21 (d, 2 H), 7,27 - 7,43 (m, 5 H). MS m/z: 425 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-4-il]-isobutiramida (B-4) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-isobutiramida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 5-metil-2-tiofenocarbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de isobutirilo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbon¡I)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-isobutiramida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fen¡I)-N-[2-metii-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I]-isobutiramida (B-11 y B-10, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 6H), 1 ,16 (d, 3H), 1 ,25 (m, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,39 (s, 1 H), 2,60 (septuplete, 1 H), 4,66 (sextuplete, 1 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,21 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (s a, 2H). MS m/z: 468 (M+1) (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-fluoro-fenil)-propionamida (B-5) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin- 4-il]-N-(4-fluoro-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-fluorofenilbórico y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1 ,24 (m, 1 H), 2,26 (m, 3H), 4,75 (sextuplete, 1H), 5,61 (s a, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 8H). MS m/z: 435 (M+1) (±)-C/s-N-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-12) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡I]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, cloruro de acetilo por cloruro de propionilo y ácido 4-clorofen ¡I bórico por ácido 4-cloro-3-tolilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,08 (t, 3H), 1 ,09 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1 H), 2,18 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,69 (sextuplete, 1H), 5,49 (s a, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,79 (t, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,96 (dd, 1 H), 7,05-7,22 (m, 6H). MS m/z: 465 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-Fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N- (4-trifluorometil-fenil)-propionamida (B-13) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-trifluoro-metil-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, cloruro de acetilo por cloruro de propionilo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-trifluorometilfenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (t, 3H), 1 ,17 (d, 3H), 1 ,20 (m, 1 H), 2,29 (m, 3H), 4,79 (sextuplete, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,87 (m, 3H), 7,19-7,28 (m, 6H), 7,41 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H). MS m/z: 485 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-14) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoíIo por cloruro de 4-metoxibenzoíIo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-18 y B-17, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (t, 3H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1H), 2,29 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,68 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+1). (±)-Cfs-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-15) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema ¡socrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-34 y B-35, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,29 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 449 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-16) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-¡l]-prop¡onamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida (0,548 g, 0,001 mol) en diclorometano y se añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 ml); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h o hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó cuidadosamente con NaHCOs sat. y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El fenol se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage usando EtOAc al 100% para dar un sólido blanco, rendimiento del 74%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (d, 3H), 1 ,11 (t, 3H), 1 ,19 (m, 1 H), 2,26 (m, 3H), 4,74 (sextuplete, 1H), 5,54 (s a, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H). MS m/z: 415 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-p-tolil-propionamida (B-21) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-p-tol¡l-prop¡onamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, cloruro de acetilo por cloruro de propionilo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-toliIbórico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,05-1 ,21 (m, 7 H), 2,11 - 2,54 (m, 6 H), 4,73 (ddd, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,37 d, 1 H), 6,8 - 7,0 (m, 3 H), 7,1 - 7,4 (m, 8 H). MS m/z: 431 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-22) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-4-¡I]-acetam¡da siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-feniI)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema ¡socrático de hexano al 95%/etanol al 5% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-26 y B-27, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d ,3H), 1 ,1 (m, 1 H), 2,0 (d ,3 H), 2,3 (m, 1 H), 4,7 (m,1 H), 5,6 (m, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 8 H). MS m/z: 436 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,354-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-24) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 5-metil-2- tiofenocarbonilo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metiI-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-28 y B-25, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, d), 2,3 (1H, m), 2,4 (3H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,6 (1 H, m), 7,0 (1 H, m), 7,1 (1 H, m), 7,2-7,4 (6H, m). MS m/z: 439 (M+1 ). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-29) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 5-metil-2-tiofenocarbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7H, m), 2,1-2,3 (3H, m), 2,3 (3H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,.2-6,4 (2H, m), 6,8-7,4 (8H, m). MS m/z: 452 (M+2). Éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (B-30) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-propionamida (140 mg, 0,31 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 32 mg, 0,81 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 4-bromobutirato de etilo (207 mg, 1 ,06 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche.
Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 80/20 de hexanos/acetato de etilo - 50/50 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto (171 mg, 0,304 mmol, 98%>). ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7H, m), 1 ,3 (3H, t), 2,1 (2H, m), 2,3 (3H, m), 2,5 (2H, t), 3,9 (2H, t), 4,2 (2H, c), 4,8 (1H, m), 5,6 (1H, m), 6,5 (1H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (6H, m), 7,4 (2H, m). MS m/z: 563 (M+1). Ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propion¡I-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (B-31) Se preparó ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico. Se disolvió carbonato potásico (300 mg) agua (5 ml) y se añadió éster etílico del ácido (+)-c/s-4-(4-{4-[(4-cIoro-fenil)-prop¡onil-am¡no]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (171 mg, 0,303 mmol) disuelto en metanol (5 ml). La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El metanol se retiró al vacío y se añadió ácido clorhídrico (1 N) hasta que la reacción se hizo acida. Se añadió diclorometano, se extrajo 2 veces; y los combinados orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir el ácido carboxílico (50 mg, 31 %). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1,2 (7H, m), 2,0 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,4 (3H, m), 3,3 (1H, s), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (3H, m), 7,4-7,6 (5H, m). MS m/z: 535 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-¡lmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-propionamida (B-32) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I}-propionamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-prop¡onamida.
Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (700 mg, 1 ,42 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60%» en aceite, 227 mg, 5,68 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió bromoacetonitriio (850 mg, 7,11 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (30/70 de acetato de etilo/diclorometano) para producir el producto (320 mg, 42%). El nitrilo (140 mg, 0,25 mmol) se disolvió en tolueno, se añadieron azida sódica (160 mg, 2,5 mmol) y clorhidrato de trietilamonio (345 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua seguido de ácido clorhídrico (1 N) hasta que se hizo acida. La solución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El producto bruto se trituró con éter etílico/hexanos para producir un sólido blanco (82 mg, 63%). ? RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,2 (2H, dd), 5,6 (1 H, m), 6,7 (2H, m), 6,9 (1 H, t), 7,1 (2H, d), 7,2-7,6 (7H, m). MS m/z: 531 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-isobutoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-33) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-isobutoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetiIaminobenzoílo por cloruro de 4-isobutiloxibenzoílo. ? RMN (CDCI3) d: 0,9-1 ,0 (8H, m), 1 ,2 (3H, d), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 3,6 (2H, d), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2H, d), 6,9 (1H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 491 (M+1 ). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{1-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamída (B-37) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{1 -[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (210 mg, 0,484 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico (1 g, 7,1 mmol) seguido de 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-oI (813 mg, 4,84 mmol), la reacción se calentó a 95°C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de diclorometano/acetato de etilo - 70/30 de diclorometano/acetato de etilo) para producir el éster puro ( 0 mg, 44%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0 (6H, s), 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,7 (1 H, a), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 521 (M+1). Éster metílico del ácido (±)-c/s-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico (B-38) Se preparó éster metílico del ácido (±)-c/s-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-prop¡onamida. Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidrox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-propionamida (400 mg, 0,92 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico (1 g, 7,1 mmol) seguido de éster metílico del ácido 3-bromo-2,2-dimetiI-propiónico (400 mg, 0,92 mmol), la reacción se calentó a 95°C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (95/5 de diclorometano/acetato de etilo - 70/30 de diclorometano/acetato de etilo) para producir el éster puro (40 mg, 8%). ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1H, m), 1 ,3 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 3.7 (3H, s), 3,9 (2H, dd), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 549 (M+1). Ácido (±)-c/s-(4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-acético (B-39) Se preparó ácido (±)-c/s-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-acét¡co a partir de (±)-c/s-N-(4-cianometil-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. Se preparó (±)-c/s-N-(4-cianometil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por 4-(ácido fenilbórico)-acetonitrilo. Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cianometil-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en etanol (4 ml), se añadió hidróxido potásico (120 mg en 0,3 ml de agua) y la reacción se calentó a 80°C durante una noche. El etanol se retiró al vacío y se añadió ácido clorhídrico (1 N) hasta que se hizo ácido. Se añadió diclorometano, se extrajo 2 veces; y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir el ácido carboxílico (30 mg) después de la purificación por HPLC. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 3,6 (2H, s), 3.8 (3H, s), 4,8 (1 H, m), 5,7 (1 H, m), 6,5 (1 H, m), 6,6 (2H, m), 6,9 (1H, m), 7,1-7,3 (8H, m). MS m/z: 495 (M+23). Ácido (±)-c/s-3-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico (B-40) Se preparó ácido (±)-c/s-3-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico siguiendo el procedimiento para ácido (±)-c/s-(4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}- fenil)-acético, sustituyendo 4-(ácido fenilbórico)-acetonitrilo por ácido 3-cianofenilbórico. La hidrólisis básica del nitrilo usando NaOH 1 N en metanol y agua produjo tanto el ácido carboxílico como la amida primaria, (±)-c/'s-3-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-amino}-benzam¡da. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2H, d), 6,9 (2H, m), 7,1-7,5 (5H, m), 7,9- 8,2 (2H, m). MS m/z: 481 (M+23). (±)-C/s-3-{Acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzamida (B-41 ) ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1 H, m), 5,7 (1 H, m), 6,5 (1 H, m), 6,6 (2H, m), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,4- 7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m). MS m/z: 480 (M+23). (±)-C/s-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-44) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(isoxazol-5-carbonil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 5-isoxazolecarbonilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d; solapamiento de 3H, t, y 1 H, t), 2,30 (solapamiento de 2H, c; y 1H, ), 4,75 (1H, m), 5,45 (1H, m), 6,00 (1H, d), 6,80 (1 H, d), 7,10-7,40 (7H, m), 8,05 (1 H, s). MS m/z: 424 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-ciclopentiloxi-benzoíl)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-45) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-ciclopentiloxi-benzoil)-2-met¡l- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-propionamida. A una solución de (+)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en dimetilformamida se le añadieron bromuro de ciclopentilo, carbonato potásico (3,0 equiv.) y yoduro potásico (catalítico) y la mezcla se calentó a 65°C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró para retirar las sales inorgánicas y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo- metanol (metanol al 2-20%) 1H RMN (CDCI3) d: 1,15 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 1,57 (2H, m), 1,79 (3 x 2H, m), 2,04 (3H, s), 2,30 (1 H, m), 4,60- 4,80 (1H, c, 1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,50 (1 H, d), 6,62 (1 H, d), 6,90 (1 H, t), 7,10-7,30 (9H, m), 7,40 (1 H,d). MS m/z: 504 (M + 1). (±)-C/s-N-{1 -[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah?dro-quinolin-4-il}-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (B-46) Se preparó (±)-c/s-N-{1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-(4-cIoro-fenil)-acetamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionam¡da (1 ,07 g, 2,39 mmol) en piridina (5 ml) y se añadió anhídrido trifluoro-metanosulfónico (703 µl, 2,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se repartió entre éter y agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El triflato bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 70/30 de hexanos/acetato de etilo -40/60 de hexanos/acetato de etilo) para producir (1 ,0 g, 74%) de material puro. Al triflato, Pd2(dba)3, BINAP, carbonato de cesio y 18-corona-6 éter en tolueno se le añadió N-acetil-piperazina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo-metanol (2-20%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 2,02 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,35 (1 H, m), 3,20 (2 x 2H, m), 3,60 (2H, t), 3,70 (2H, t), 4,80 (1H, m), 5,65 (1H, m), 6,55 (1H, d), 6,70 (1 H, d), 6,95 (1 H, t), 7,10-7,40 (9H, m). MS m/z: 546 (M + 1). (±)-C/s-N-(3-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-50) Se preparó (±)-c/s-N-(3-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y ácido 4-ciorofenilbórico por ácido 3-clorofenilbórico. H RMN (CDCI3) d: 1 ,16-1 ,26 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,25 - 2,39 (1 H, m), 4,69 - 4,88 (1 H, m), 5,47 - 5,68 (1 H, ancho), 6,49 (1 H, d), 6,84-6,97 (4 H, m), 7,18 - 7,42 (7 H, m). MS m/z 437(M+), 439(M+2). (±)-C/s-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida (B-51) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 4-¡l]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoíIo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-fenoxifenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16-1 ,18 (4H, m), 2,06 (3H, s), 2,34-2,38 ( 1H, m), 4,74-4,82 (1 H, m), 5,29 (1H, a), 6,47 (1H, d), 6,83-7,40 (16H, m). MS m/z: 496 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-piridin-2-il-acetamida (B-52) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-piridin-2-il-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxi benzoílo y la síntesis del N-piridinilo en lugar del 4-clorofenilo se realizó usando el siguiente procedimiento.
Se añadieron Pd2(dba)3 (0,05 equiv.) y rac-BINAP (0,1 equiv.) a una matraz con tolueno desgasificado y la mezcla se agitó durante 1 h. A la solución anterior se le añadieron 2-bromopiridina (1 ,1 equiv.) y NaO^u (1 ,1 equiv.) y se agitó durante 30 min. Se disolvió (±)-c/s-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona en tolueno desgasificado, se añadió a la solución y se calentó a 100°C durante 17 h. La reacción se diluyó con éter y se filtró a través de celite y se concentró. El compuesto se purificó por Biotage con EtOAc al 20%/hexano al 80% a EtOAc al 30%/hexano al 70% a EtOAc al 50%/hexano al 50% para dar 43% del producto. Se acetiló (±)-c/s-(3-metoxi-fenil)-[2-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-metanona con cloruro de acetilo como se ha descrito anteriormente para dar (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-piridin-2-¡l-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,24 (t, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (m, 1 H), 3,61 (s, 3H), 4,81 (sextuplete, 1 H), 5,65 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,07 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,77 (t, 1 H), 8,56 (s, 1 H). MS m/z: 416,0 (M+1). (±)-C/s-N-ciclohexil-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-53) Se preparó (±)-c/s-N-ciclohexil-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxi benzoílo y se realizó la síntesis de N-cicIohexilo en lugar del 4-dorofenilo usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron (±)-c/s-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metox¡-fenil)-metanona (1 ,0 equiv.) y ciclohexanona (1 ,0 equiv.) en etanol y se añadió una cantidad catalítica de ácido acético. La reacción se agitó durante ~30 minutos, se añadió NaBH4 (1 ,0 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. Se añadió más NaBH4 (1 ,0 equiv.) y se agitó durante 12 h más. La reacción se concentró y se repartió entre CH2CI2 y NaOH 1 N. Los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto se purificó por Biotage con EtOAc al 30%/hexano al 70% a EtOAc al 50%/hexano al 50% para dar 96% del producto. Se acetiló cis-(±)-N-(4-ciclohexilamino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona con cloruro de acetilo como se ha descrito anteriormente para dar cis-(±)-N-ciclohexil-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,45 (m, 6H), 1 ,5-1 ,75 (m, 3H), 1 ,85-2,1 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (c, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,90 (sextuplete, 1 H), 6,6 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,85 (m, 2H), 7,0 (m, 3H). MS m/z: 421 (M+1). (±)-C/s-N-(5-cloro-piridin-2-il)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-i(]-acetamida (B-54) Se preparó (±)-c/s-N-(5-cIoro-piridin-2-il)-N-[1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxi benzoílo y se realizó la adición del N-4-cloropiridinilo en lugar del 4-dorofenilo usando el siguiente procedimiento. A un matraz se le añadieron Pd2(dba)3 (0,05 equiv. molares) y rac-BINAP (0,1 equiv.) en tolueno desgasificado y se agitó durante 1 h. A la solución anterior se le añadieron 2,5-dicloropiridinapiridina (1 ,1 equiv.) y NaO^u (1 ,1 equiv.) y se agitó durante 30 min. La amina correspondiente, (±)-c/s-(4-amino-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona se disolvió en tolueno desgasificado, se añadió a la solución y se calentó a 60°C durante 40 h. La reacción se diluyó con éter, se filtró a través de celite y se concentró. El compuesto se purificó por Biotage con EtOAc al 20%/hexano al 80% para dar 45% del producto. Se acetiló (±)-c/s-[4-(5-cloro-piridin-2-ilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona con cloruro de propionilo como se ha descrito anteriormente para dar (±)-c/s-N-(5-cloro-p¡ridin-2-¡l)-N-[1-(3-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (t, 3H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,22 (m, 1H), 2,31 (m, 3H), 4,79 (sextuplete, 1 H), 5,64 (s a, 1 H), 6,44 (d, 1H), 6,81-6,92 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,72 (dd, 1 H), 8,50 (d, 1H). MS m/z: 452 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-55) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2,5-dimet¡l- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-toluidina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. La reacción no fue selectiva y también se obtuvo (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2,7-dimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en una mezcla 1 :1 con el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,07 (d, 3H), 1 ,25 (t, 1 H), 1 ,91 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,26 (sextuplete, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 6,33 (t, 1 H), 6,58 (t, 1 H), 6,62 (d, 2H), 6,77 (t, 1 H), 6,88 (d, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,44 (d, 1 H). MS m/z: 463,0 (M+1) (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-56) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fen¡I)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2,7-dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-toluidina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. La reacción no fue selectiva y también se obtuvo (±)-c/s-N- (4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2,5-dimetil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-acetamida en una mezcla 1 :1 con el compuesto del título. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-ill-acetamida (B-58 y B-57, respectivamente). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,26 (t, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 4,75 (sextuplete, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,68 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 463,5 (M+1) (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-59) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzo¡l)-6-metoxi-2-met¡I- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-anisidina, cloruro de 4-dimetiIaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,08 - 1 ,22 (m, 7 H), 2,09 - 2,38 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,77 (ddd, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,41 - 6,50 (m, 2 H), 6,82 - 6,94 (m, 3 H), 7,16 - 7,32 (m, 4 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H). MS m/z = 481 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-60) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-hidroxi-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-propionamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-prop¡onam¡da usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,04 - 1 ,18 (m, 7 H), 2,07 - 2,41 (m, 5 H), 4,76 (ddd, 1 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 - 6,91 (m, 3 H), 7,03 - 7,44 (m, 4 H). MS m/z: 467 (M + 1). (+)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-f luoro-benzoil)-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-61 ) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-toluidina, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo.
? RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,10 (m, 7 H), 2,04 (s, 3H), 2,14 - 2,32 (m, 3 H), 4,74 (ddd, 1H), 5,57 (s a, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,81 - 6,98 (m, 4 H), 7,11 - 7,33 ( , 4 H), 7,31 - 7,43 (m, 2 H). MS m/z: 465 (M + 1). Éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético (B-62) Se preparó éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metíl-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzo¡I)-6-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento de alquilación del fenol usado para preparar éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-met¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butír¡co. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por bromoacetato de etilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,07 - 1 ,22 (m, 7 H), 2,10 - 2,38 (m, 3 H), 3,80 (s, 2 H), 4,58 (s, 3 H), 4,75 (m, 1 H), 5,54 (s a, 1 H), 6,39 (m, 2 H), 6,81 - 6,94 (m, 3 H), 7,18 - 7,35 (m, 5 H, 7,36 - 7,44 (m, 2 H). MS m/z: 539 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-Cloro-fenil)-N-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1-(4-fIuoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-63) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-(2-dietilamino-etoxi)-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento de alquilación del fenol usado para preparar éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butír¡co. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por (2-bromo-etil)-dietil-amina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 0,95 - 1 ,11 (m, 13 H), 2,09 - 2,38 (m, 3 H), 2,51 -2,77 (m, 4 H), 2,79 - 2,92 (m, 2 H), 3,86 - 4,08 (m, 2 H), 4,76 (ddd, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,34 - 6,51 (m, 2 H), 6,78 - 6,94 (m, 3 H), 7,14 - 7,31 (m, 4 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H).
MS m/z: 566 (M + 1). Éster etílico del ácido (±)-c/s-2-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-2-metil-propiónico (B-64) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-2-[4-[(4-cloro-fen¡I)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-2-metil-propiónico a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-prop¡onam¡da siguiendo el procedimiento de alquilación del fenol usado para preparar éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por éster etílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,13 - 1 ,28 (m, 10 H), 1 ,56 (s, 3 H), 1 ,58 (s, 3 H), 2,16 - 2,29 (m, 3 H), 4,73 (ddd, H), 5,56 (s a, 1 H), 6,31 - 6,39 (m, 2 H), 6,76 -6,88 (m, 3 H), 7,16 - 7,22 (m, 4 H), 7,38 - 7,41 (m, 2 H). MS m/z: 581 (M + 1 ). Ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético (B-65) Se preparó ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-6-iloxi]-acético a partir de éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-6-iloxij-acét¡co. A una solución de éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fIuoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético (83 mg, 0,155 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió hidróxido sódico (1 M en agua, 310 µl, 0,310 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a presión reducida para retirar metanol. El pH de la solución acuosa restante se ajustó a 6 con ácido clorhídrico 1 M. La suspensión se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el ácido carboxílico (76 mg, 94%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,09 - 1 ,26 (m, 7 H), 2,08 - 2,18 (m, 3 H), 4,58 (AB q, 2 H), 4,79 (ddd, 1 H), 5,57 (s a, 1 H), 6,40 (m, 2 H), 6,86 (m, 3 H), 7,09 - 7,30 (m, 4 H), 7,35 - 7,46 (m, 2 H), 8,18 (s a, 1 H). MS m/z: 523 (M - 1). Ácido (±)-c/s-2-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-2-metil-propiónico (B-66) Se preparó ácido (±)-c/s-2-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-2-met¡l-prop¡ónico a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-2-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-2-metil-propiónico. Se usaron las condiciones de saponificación indicadas en el procedimiento para la síntesis de ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fen¡I)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,04 - 1,21 (m, 7 H), 1 ,54 - 1 ,66 (m, 6 H), 2,12 -2,37 (m, 3 H), 4,77 (ddd, 1 H), 5,53 (s a, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,66 -6,92 (m, 1 H), 7,12 - 7,26 (m, 4 H), 7,43 (m, 2 H), 9,00 (s a, 1 H). MS m/z: 553 (M + 1). (±)-C/s-N-[6-carbamoilmetoxi-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida (B-67) Se preparó (±)-c/s-N-[6-carbamoilmetoxi-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida a partir de éster metílico del ácido (±)-c/s-4-[(4-cIoro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi]-acético. Al sólido éster metílico del ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-¡loxi]-acético (76 mg, 0,14 mmol) se le añadió una solución de amoniaco en metanol (2 M, 10 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. La amida bruta resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 100% de hexanos - 100% de acetato de etilo) para producir el producto puro (59 mg, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,10 - 1 ,23 (m, 7 H), 2,16 - 2,39 (m, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 4,77 (ddd, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,25 (s a, 1 H), 6,40 - 6,62 (m, 3 H), 7,16 -7,26 (m, 4 H), 7,35 - 7,48 (m, 2 H). MS m/z: 524 (M + 1). (±)-C/s-N-[6-Bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,354-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida (B-69) Se preparó (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-bromoanilina, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,9 (3 H, t), 7,1 (1 H, m), 7,2 (4 H, m), 7,4 (3 H, m). MS m/z: 531 (M+2). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-6-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-70) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-6-morfolin- 4-¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida a partir de (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida en tolueno, seguido de Pd2(dba)3, BINAP, terc-butóxido sódico y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano-acetato de etilo (10-50%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (7 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 3,1 (4 H, t), 3,8 (4 H, t), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,3 (1 H, d), 6,4 (1 H, m), 6,7 (1 H, s), 6,9 (3 H, m), 7,1-7,4 (5 H, m). MS m/z: 536 (M+1). (±)-C s-(4-cloro-fenil)-N-[6-dietilamino-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-71) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-dietilamino-1-(4-fluoro-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida de la misma forma que (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoiI)-2-metil-6-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinoi¡n-4-il]-propionam¡da con la excepción de que se sustituyó morfolina por dietilamina. La reacción no fue selectiva y produjo (±)-c/s-N-[6-dietilamino-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-(4-dietiIamino-fenil)-propionamida además del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (13 H, m), 1,6 (1 H, m), 2,1-2,3 (3 H, m), 3,3 (4 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 6,3 (1 H, m), 6,5 (1 H, s), 6,9 (2 H, m), 7,3 (4 H, m), 7,4 (2 H, m). MS m/z: 523 (M+2). (±)-C/s-N-[6-dietilamino-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N(4-dietilamino-fenil)-propionamida (B-72) Se preparó (±)-c/s-N-[6-dietilamino-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N(4-dietilamino-fenil)-propionamida de la misma forma que (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-6-morfolin-4-il-1 , 2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡l]-propionamida con la excepción de que se sustituyó morfolina por dietilamina. La reacción no fue selectiva y produjo (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-dietilam¡no-1-(4-fluoro-benzoiI)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-propionamida además del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,3 (19 H, m), 2,3 (3 H, m), 3,3 (8 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,1 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 6,6 (3 H, m), 6,9 (1 H, m), 7,1 (3 H, m), 7,3 (2 H, m). MS m/z: 560 (M+2). Ácido (±)-c/s-3-[4-[(4-cIoro-fenil)-propionil-amino]-1 -(4-fluoro-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-acrílico (B-73) Se preparó ácido (±)-c/s-3-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-acrílico a partir de (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cIoro-fenil)-propionamida. A una solución de (±)-c/s-N-[6-bromo-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida (250 mg, 0,47 mmol), TEA (0,2 ml, 1 ,4 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,047 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (39 mg, 0,094 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 0,13 ml de acrilato de metilo (1 ,41 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (2:3) para dar éster metílico del ácido (±)-c/s-3-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-am¡no]-1-(4-fluoro-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-il]-acrilico (110 mg, 44%). A una solución de éster metílico del ácido (±)-c/s-3-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-acrílico (110 mg, 0,21 mmol) en 4 ml de metanol se le añadieron 50 mg de K2CO3 (0,36 mmol, en 2 ml agua). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se retiró al vacío. Se añadió HCl 1 M hasta que la mezcla se hizo acida. Se añadió diclorometano (25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. El diclorometano se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para dar 10 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,0-1 ,2 (7 H, m), 2,4 (2 H, m), 2,5 (1 H, m), 3,3 (1 H, a), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,6 (1 H, d), 7,0 (2 H, t), 7,2-7,6 (9 H, m). MS m/z: 522 (M+2). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-74) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-metoxi-benzoil)-2,8-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, anilina por 2-toluidina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 1 ,76 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (1 H, m), 3,55 (3H, s), 5,00 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,65 (1 H, s), 6,80 (1 H, t), 6,85 (1 H, t), 6,95 (1 H, t), 7,15 (1 H, t), 7,25 (1 H, t), 7,25-7,55 (6H, m) MS m/z: 429 (M + 1 ).
(±J-C/s-N^-Cloro-feni -N-tl-ÍS-metoxi-benzoi ^.ß-dimetil-l^^^-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-75) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-metoxi-benzoil)-2,6-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-toluidina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,02 (3H, s), 2,33-2,35 (3H,s; solapamiento de 1H, ), 3,63 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1H, m), 6,44 (1H, d), 6,70-6,85 (3H, complejo), 7,05 (1 H, t), 7,15 (1H, s), 7,25-7,55 (6H, complejo). MS m/z: 429(M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-76) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-trifluorometilanilina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,03 (3H, s), 2,38 (1 H, m), 3,63(3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1H, m), 6,60 (1 H, d), 6,70 (1 H, d), 6,80 (1 H, dd), 7,15 (1 H, t), 7,25-7,40 (6H, m), 7,60 (1H, s). MS m/z: 483 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-metoxi-1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-77) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-metoxi-1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-metoxianilina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,02 (3H, s), 2,35 ( 1H, m), 3,63 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,44 (1 H, s), 6,70-6,95 (4H, complejo), 7,15 (1 H, t), 7,25-7,55 (6H, m). MS m/z: 445 (M + 1).
(±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(tiofeno-2-carbonil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-78) Se preparó (±)-c s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(tiofeno-2-carbonil)-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-trifluorometilanilina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 2-tiofeno carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,02 (3H, s), 2,35 (1 H, m), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,65 (1 H, d), 6,80 (1 H, d), 7,00 (1 H, d), 7,20 (solapamiento de 2 x 1H, d), 7,24-7,42 (3H, m), 7,60 (1H, s). MS m/z: 539 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-79) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(5-metil-tiofeno-2-carboniI)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 4-trifluorometilanilina y cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 5-metil-2-tiofeno carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 2,02 (3H, s), 2,35 (1 H, m), 2,40 (3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,45 (1 H, d), 6,55 (1 H, d), 7,00 (1 H, d), 7,20 (solapamiento de 2 x 1 H, d), 7,24-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, s). MS m/z: 554 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-80) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-7-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-prop¡onamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-trifluorometilanilina, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. Se obtuvo una mezcla del isómero en las posiciones 5 y 7. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 2,20-2,40 (2H, c; 1H, m), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,70 (1 H, s), 6,95 (2 x 1 H, t), 7,10-7,60 (8H, m) MS m/z: 519 (M + 1).
(±)-C/s-N-[7-bromo-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (B-81 ) Se preparó (±)-c/s-N-[7-bromo-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-bromoanilina. Se obtuvo una mezcla del isómero en las posiciones 5 y 7. (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-82) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-7-isopropil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-isopropilanilina. Se obtuvo una mezcla del isómero en las posiciones 5 y 7. 1H RMN (CDCI3) d: 0,89 (2 x 3H, t), 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1H, t), 2,01 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 2,60 (1 H, m), 2,87 (2 x 3H, s), 4,80 (1 H, m), 5,65 (1 H, m), 6,40 (solapamiento de 1H, s, 2H, d), 6,90 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,15-7,35 (5H, m) 7,40 (1 H,d). MS m/z: 505 (M + 1). (±)-Cis-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-7-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-83) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-7-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-acetamida a partir de (±)-c/s-N-[7-bromo-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida. Se disolvió (±)-c/s-N-[7-bromo-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l]-N-(4-cloro-fenil)-acetam¡da en tolueno, seguido de Pd2(dba)3, BINAP, terc-butóxido sódico y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano-acetato de etilo (10-50%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 1 ,99 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 2,60-2,80 (2 x 2H, m), 2,89 (2 x 3H, s), 3,70 (2 x 2H, m), 4,70 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,10 (1 H, s), 6,44 (2 x 1 H, d), 7,00-7,40 (8H, m). MS m/z: 548 (M + 1). (±)-C/s-N-[7-dietilamino-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-dietilamino-fenil)-acetamida (B-84) Se preparó (±)-c/s-N-[7-dietilamino-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-(4-d¡etilamino-fenil)-acetamida de la misma forma que (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzo¡l)-2-met¡l-7-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida con la excepción de que se sustituyó morfolina por dietilamina. La reacción no fue selectiva y produjo (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[7-dietilam¡no-1-(4-dimetilam¡no-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida además del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 0,78 (2 x 3H, t), 1 ,15 (solapamiento de 3H, d; 1H, t), 1 ,98 (3H, s), 2,33 (1H, m), 2,87 (2 x 3H, s), 2,90-3,10 (2 x 2H, c), 4,70 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,90 (1 H, s), 6,46 (3 x 1 H, d),7,00-7,40 (7H, m) . MS m/z: 557(M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[7-dietilamino-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-85) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[7-dietilamino-1-(4-dimetilamino-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida de la misma forma que (±)-c/s-N-(4-cioro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-7-morfolin-4-il-1 , 2,3,4-tetrah¡dro-qu¡noIin-4-il]-acetam¡da con la excepción de que se sustituyó morfolina por dietilamina. La reacción no fue selectiva y produjo (±)-c/s-N-[7-dietilamino-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-¡l]-N-(4-dietilam¡no-fenil)-acetamida además del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 0,78 (2 x 3H, t), 1 ,15 (solapamiento de 2 x 3H, t; 3H, d; 1 H, t), 2,00 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 2,76 (2 x 3H, s), 2,80-3,00 (2 x 2H, c), 3,24 (2 x 2H, c), 4,60 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,46 (2 x 1H, d), 6,60 (1H, m), 6,90 (2 x 1 H, d), 7,00-7,20 (6H, m). MS m/z: 609(M + 1 ).
(±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-86) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-anisidina, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09-1 ,14 (6H, m), 1 ,50-1 ,66 (1 H, m), 1 ,97-2,34 (3H, m), 3,83 (3H, s), 4,65 (1 H, c), 5,70-5,80 (1 H, a), 6,08 (1 H, d), 6,68 (1 H, d). 6,81-6,89 (3H, m), 7,14-7,18 (4H, m), 7,33-7,36 (2H, m). MS m/z: 481 (M+1 ). 4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il éster del ácido (±)-c/s-2,2-dimetil-propiónico (B-87) Se preparó 4-[acetiI-(4-cloro-fenil)-amino]-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il éster del ácido (±)-c/s-2,2-dimetil-propiónico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo anilina por 3-amino-fenil éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11-1 ,25 (13H, m), 2,02 (3H, s), 2,20-2,40 (1H, m), 2,92 (6H, s), 4,60-4,72 (1 H, m), 5,45-5,55 (1 H, a), 6,26 (1 H, s), 6,46 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,09-7,39 (7H, m). MS m/z: 562 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-88) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-7-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida a partir de 4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il éster del ácido (±)-c/s-2,2-dimetil-propiónico. Se disolvió 4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il éster del ácido (±)-c/s-2,2-dimetil-propiónico (100 mg, 0,178 mmol) en tetrahidrofurano y se añadió hidróxido sódico (1 M, 356 µl, 0,356 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, se acidificó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20 mg, 23%). 1H RMN (MeOD) d: 1 ,06-1 ,08 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m), 2,93 (6H, s), 4,65-4,68 (1 H, m), 5,42-5,50 (1 H, a), 6,07 (1 H, s), 6,53 (2H, d), 6,63 (1 H, d), 7,10-7,20 (3H, m), 7,35-7,48 (4H, m). MS m/z: 478 (M+1). Éster etílico del ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético (B-89) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetiIamino-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida, siguiendo las condiciones de alquilación descritas para la síntesis de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propion¡l-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenox¡)-butírico, sustituyendo 4-bromobutirato de etilo por bromoacetato de etilo. 1H RMN (MeOD) d: 1 ,10-1 ,38 (7H, m), 2,00 (3H, s), 2,39-2,45 (1 H, m), 2,94 (6H, s), 4,04-4,20 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,60-4,75 (1 H, m), 5,40-5,50 (1 H, a), 6,16 (1 H, s), 6,54 (2H, d), 6,79 (1 H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,48 (5H, m). MS m/z: 564 (M+1). (±)-C/s-2-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acetamida (B-90) Se preparó (±)-c/s-2-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acetamida a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-d¡met¡lamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético, mediante el mismo procedimiento de amidación usado en la síntesis de (±)-c/s-N-[6-carbamoilmetoxi-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida. 1H RMN (MeOD) d: 1 ,09-1 ,15 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,39-2,45 (1H, m), 2,94 (6H, s), 4,04-4,20 (2H, m), 4,60-4,75 (1 H, m), 5,40-5,50 (1 H, a), 6,14 (1 H, s), 6,53 (2H, d), 6,81 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,20-7,48 (5H, m). MS m/z:535 (M+1). Ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético (B-91) Se preparó ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-¡Ioxi]-acético a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético siguiendo el procedimiento de saponificación descrito anteriormente para la síntesis de ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-6-iloxij-acético. 1H RMN (MeOD) d: 1 ,08-1 ,10 (4H, m), 1 ,98 (3H, s), 2,39-2,45 (1 H, m), 2,93 (6H, s), 4,20 (2H, s), 4,61-4,70 (1 H, m), 5,40-5,50 (1 H, a), 6,17 (1 H, s), 6,53 (2H, d), 6,79 (1 H, d), 7,08 (2H, d), 7,28-7,48 (5H, m). MS m/z:536 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-(2-hidrox¡-2-metil-propoxi)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-92) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-7-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-acético usando el mismo procedimiento de alquilación descrito para la síntesis de (±)-c/s-N-{1-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il}-N-fenil-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01-1 ,20 (4H, m), 1 ,30 (6H, s), 2,01 (3H, s), 2,20-2,40 (1 H, m), 2,92 (6H, s), 3,70 (2H, s), 4,65-4,72 (1 H, m), 5,45-5,55 (1 H, a), 6,13 (1 H, s), 6,45 (2H, d), 6,65 (1H, d), 7,12-7,46 (7H, ). MS m/z:551 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-etoxi-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-93) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-7-etox¡-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetam¡da a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-7-hidroxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida usando el mismo procedimiento de alquilación descrito para la síntesis de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fen¡l)-propionil-amino]-2-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenox¡)-butírico, sustituyendo 4-bromobutirato de etilo por yoduro de etilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01-1 ,20 (7H, m), 2,01 (3H, s), 2,20-2,40 (1H, m), 2,92 (6H, s), 3,60 (2H, c), 4,65-4,72 (1 H, m), 5,45-5,55 (1H, a), 6,15 (1 H, s), 6,44 (2H, d), 6,69 (1H, d), 7,11-7,46 (7H, m). MS m/z: 506 (M+1). Éster etílico del ácido (±)-c/s-4-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-butírico (B-94) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-4-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-butírico a partir de (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-7-h¡droxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida usando el mismo procedimiento de alquilación descrito para la síntesis de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propion¡l-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-butír¡co. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09-1 ,11 (4 H, m), 1 ,23 (3 H, t), 1 ,81-1 ,85 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,30-2,33 (3 H, m), 2,92 (6 H, s), 3,50-3,54 (1 H, m), 3,72-3,76 (1 H, m), 4,09 (2 H, c), 4,66-4,73 (1 H, m), 5,57-5,63 (1 H, m), 6,14 (1 H, s), 6,46 (2 H, d), 6,68 (1 H, d), 7,11-7,39 (7 H, m). MS m/z: 593 (M+1). Ácido (±)-c/s-4-[4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-butírico (B-95) Se preparó ácido (±)-c/s-4-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1-(4-d¡metilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-iloxi]-butírico a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-[4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-ilox¡]-butír¡co siguiendo las condiciones de saponificación descritas para la síntesis de ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-¡loxi]-acético. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,08-1 ,11 (4H, m), 1 ,80-1 ,86 (2H, m), 1 ,99 (3H, s), 2,28-2,35 (3H, m), 2,89 (6H, s) 3,37-3,46 (1 H, m), 3,66-3,73 (1 H, m), 4,64-4,72 (1 H, m), 5,54-5,63 (1H, m), 6,07 (1H, s), 6,52 (2H, d), 6,67 (1H, d), 7,08-7,36 (7H, m). MS m/z: 564 (M+1 ). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-2,7-dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoiin-4-il]-acetamida (B-96) Se preparó (+)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo 3-toluidina por anilina. Se obtuvieron ambos isómeros en las posiciones 5 y 7 en este procedimiento. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, d), 1 ,45-1 ,59 (4H, m), 2,02-2,07 (3H, m), 2,24-2,28 (1 H, m), 2,92 (6H, s) 4,67-4,74 (1 H, m), 5,52-5,59 (1 H, m), 6,43-6,45 (3H, m), 6,95 (1 H, d), 7,13-7,22 (6H, m), 7,35-7,43 (1 H, m). MS m/z: 307 (M). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-fenetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-97) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-fenetii-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, acetaldehído por 3-fenil-propionaldehído y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (dt, 3H), 1 ,25 (m, 1H), 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,97 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,56 (t, 2H), 4,85 (sextuplete, 1 H), 5,66 (s a, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,86 (t, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12-7,29 (m, 8H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 542 (M+1).
(±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-(2-ciano-etil)-1-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-98) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-(2-ciano-etil)-1 -(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoíIo, acetaldehído por 4-oxobutirilnitrilo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,19 - 1 ,23 (m, 4 H), 1 ,65 - 1 ,79 (m, 2 H), 2,07 -2,57 (m, 5 H), 4,90 (ddd, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 6,95 (dd, 1 H), 7,14 - 7,43 (m, 8 H). MS m/z = 490 (M + 1). (±)-C/s-N-[2-etil-1-(3-metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (B-99) Se preparó (±)-c/s-N-[2-etil-1-(3-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo, acetaldehído por propionil aldehido y ácido 4-clorofenilbórico por ácido fenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,8 (3H, t),1 ,3 (2H, m), 1 ,6 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 3,7 (3H, s), 4,7 (1H, m), 5,7 (1H, m), 6,5 (1H, d), 6,7 (1H, s), 6,8 (2H, m), 6,9-7,4 (9H, m) MS m/z: 429 (M+1). (±)-C/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (B-100) Se preparó (±)-c/s-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo, acetaldehído por benzaldehído y ácido 4-cIorofenilbórico por ácido fenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,5 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,5 (1 H, m), 3,6 (3H, s), 5,7 (1 H, t) 5,8 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,9 (2H, m), 6,9-7,4 (15H, m). MS m/z: 494 (M-18). Ester etílico del ácido (±)-c7s-4-(acetil-fenil-amino)-1-(4-fluoro-benzoil)- 1, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-2 -carboxílico (B-101) Se preparó éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(acetil-fenil-amino)-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, acetaldehído por glioxilato de etilo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido fenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3H, t), 1 ,2 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,5 (1 H, m), 4,1 (2H, c), 5,0 (1H, t), 5,7 (1H, m), 6,6 (1 H, d), 6,8-7,0 (4H, d), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 461 (M+1). Ácido (±)-c/s-4-(acetil-fenil-amino)-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-2 -carboxílico (B-102) Se preparó ácido (±)-c/s-4-(acetil-fen¡l-amino)-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico a partir de éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(acetil-fenil-amino)-1 -(3-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-2-carboxílico por hidrólisis básica con hidróxido sódico 1 N, etanol y agua. 1H RMN (CDCI3) d: 1,2 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,6 (1 H, m), 5,0 (1H, t), 5,6 (1H, m), 6,6 (1 H, d), 6,9-7,0 (3H, m), 7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (7H, m). MS m/z: 433 (M+1 ). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-103) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-prop¡onamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo, acetaldehído por butiril aldehido y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,8 (3H, t), 1 ,1-1 ,2 (7H, m), 1 ,4 (1 H, m), 2,1-2,3 (3H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,7 (1 H, d), 6,9-7,1 (4H, m), 7,2-7,5 (7H, m). MS m/z: 479 (M+1). 4-[(4-Cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-ilmetil éster del ácido (±)-c/s-propiónico (B-104) Se preparó 4-[(4-cIoro-fenil)-propionil-am¡no]-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-ilmetil éster del ácido (±)-c/s-propiónico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo acetaldehído por 2-oxo-etil éster del ácido propiónico, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. H RMN (CDCI3) d: 0,8 (3H, t), 1 ,1 (3H, t), 1 ,1 (1 H, m), 2,1 (2H, m), 2,2 (3H, s), 3,8 (1H, ), 4,2 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,4 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,8 (3H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 523 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-105) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-hidroximetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida a partir de 4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-2-¡lmetil éster del ácido (+)-c/s-propiónico usando las condiciones de saponificación utilizadas en la síntesis de ácido (±)-c/s-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-6-iIoxi]-acético. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, t), 1 ,3 (1 H, m), 1 ,8 (1 H, m), 2,1 (2H, m), 3,4 (1 H, t), 3,6 (2H, m), 4,2 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 6,4 (1 H, d), 6,7 (2H, t), 6,8-7,0 (5H, m), 7,1-7,3 (4H, m). MS m/z: 367 (M-99). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-dietilaminometil-1-(4-fluoro-benzoil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-106) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-dietiIam¡nometil-1 -(4-fluoro-benzoil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo acetaldehído por dietilamino-acetaldehído, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,8 (6H, m), 1 ,1 (3H, t), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,8 (2H, m), 2,2-2,5 (6H, m), 2,6 (1H, m), 4,8 (1H, m), 5,7 (1H, m), 6,4 (1H, d), 6,9 (3H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 523 (M+2).
(±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-107) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metoximetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo acetaldehído por metoxiacetaldehído, cloruro de 4-dimetilamino-benzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1,1 (3H, t), 1 ,3 (1H, m), 1 ,8 (1H, m), 2,1 (1H, m), 3,4 (4H, m), 3,6 (2H, m), 4,2 (1 H, m), 6,3 (1 H, m), 6,5 (1H, d), 6,7 (1 H, m), 6,8-7,0 (4H, m), 7,1-7,4 (6H, m). MS m/z: 381 (M-99). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-108) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo acetaldehído por benzaldehído, cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (3 H, m), 1 ,2 - 1 ,4 (1 H, m), 2,2 - 2,4 (2 H, m), 2,4 - 2,6 (1 H, m), 5,6 (1 H, t), 5,8 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,8 (2 H, m), 7,0 (1 H, m), 7,2-7,4 (13 H, m). MS m/z: 513 (M + 1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzo¡l)-6-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-109) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-6-metox¡-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo éster bencílico del ácido N-vinilcarbámico por N-(4-cloro-fenil)-N-vinil-propionamida y acetaldehído por trifluoroacetaldehído en la síntesis de 11 , cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (3 H, m), 1 ,6 (1 H, a), 2,2 - 2,4 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 5,5 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, s), 6,8 (1 H, s), 6,9 (2 H, t), 7,1 - 7,3 (4 H, m), 7,4 (2 H, d). MS m/z: 535 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-metoxi-1-(3-metoxi-benzoil)-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-110) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[6-metoxi-1 -(3-metoxi-benzoiI)-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-propionam¡da siguiendo el procedimiento para la síntesis de (±)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-metoxi-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-propionamida, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 - 1 ,2 (3 H, m), 1 ,6 (1 H, a), 2,2 - 2,4 (3 H, m), 3,7 (3 H, s), 3,8 (3 H, s), 5,5 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (2 H, m), 6,6 (1 H, m), 6,8 (3 H, m), 7,1 (1H, t), 7,2 (2H, d), 7,4 (2H, d). MS m/z: 547 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(furan-2-carbonil)-6-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida (B-111) Se preparó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(furan-2-carbonil)-6-metoxi-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I]-propionamida propionamida siguiendo el procedimiento para la síntesis de (±)-c/s-N-(4-cIoro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-6-metoxi-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro cloruro de 2-furoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 - 1 ,2 (3 H, m), 1 ,6 (1 H, a), 2,2 - 2,4 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 5,4 (2 H, m), 6,0 (1 H, m), 6,3 (1 H, m), 6,8 (1 H, m), 6,9 (1 H, s), 7,0 (1 H, m), 7,2 (2 H, m), 7,4 (3 H, m). MS m/z: 507 ( M+1). (±)-C/s-N-[2-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-(4-cloro-fenil)-propionamida (B-112) Se preparó (±)-c/s-N-[2-bencil-1-(4-fluoro-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-propionamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo acetaldehído por fenilacetaldehído, cloruro de 4-dimetiIamionbenzoíIo por cloruro de 4-fluorobenzoílo y cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (3 H, t), 2,05 - 2,52 (5 H, m), 3,18 - 3,24 (1 H, m), 4,89 - ,93 (1 H, m) 5,45 - 5,55 (1 H, a), 6,46 (1 H, d), 6,83 - 7,37 (16 H, m). MS m/z: 528 (M+1). (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-113) Se preparó (±)-cs-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-dimetilamionbenzoílo por cloruro de 3-metilisoxazol-5-carbonilo. Se separó (±)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida por HPLC quiral usando una columna cel OD quiral y eluyendo con un sistema isocrático de hexano al 90%/etanol al 10% para dar (2R,4S)- y (2S,4R)-c/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metiI-1-(3-metil-¡soxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (B-42 y B-36, respectivamente) 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,4 (1 H, m), 5,8 (1 H, s), 6,8 (1H, d), 7,1-7,4 (7H, m). MS m/z: 424 (M+1). Los compuestos B-114- B-147 pueden prepararse mediante los esquemas indicados en los Esquemas 13 y 14 y mediante los procedimientos generales B y otros descritos en este documento. Los especialistas en la técnica podrán reconocer, o determinar, usando sólo la experimentación convencional, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en este documento.
Tabla 2: Compuestos Obtenidos a partir del Procedimiento General B Esquema 13 !ÜH2 1 B CaO ?B8 NaON NHBoc 1.MeSQ3H( O» : *• /s^OMs - ^\^CN THF ^^ 2. MsCI, TMEDA DMF, Bu4NBr (S) 16 17 ¿. toa??-1 8 {Exclusivel cls) 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-propil éster del ácido metanosulfóníco (16) A una solución a temperatura ambiente de S-2-amino-propan-1-ol (28,23 g, 0,375 mo!) en acetato de etilo (300 ml) se le añadió BOC anhídrido (86,13 g, 0,395 mol) disuelto en 30 ml de acetato de etilo mediante un embudo de adición (exotérmico). La solución se volvió turbia y después transparente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió tetrametiletilenodiamina (TMEDA) (59,6 ml, 0,395 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de metanosulfonilo (30,6 ml, 0,395 mol) durante un período de 30 minutos. Después de agitar durante 2,5 horas a 0°C, se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a la mitad del volumen, se vertió en hexanos (800 ml) y se agitó rápidamente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 2 h y después se filtró para dar 82 g (86%) de 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-propil éster del ácido metanosulfónico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,23 (d, 3H), 1 ,44 (s, 9 H), 3,03 (s, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 4,23 (dd, 1 H), 4,58 (s a, 1 H). Ester terc-butílico del ácido (S)-(2-ciano-1 -metil-etil)-carbámico (17) Se añadió cianuro sódico (48,92 g, 0,421 mol) a dimetilformamida (DMF) (420 ml) y la mezcla se agitó a 35°C durante 30 minutos. Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (5,22 g, 0,016 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más a 35°C. Se añadió 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-propil éster del ácido metanosulfónico (82,03 g, 0,324 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 35°C durante una noche. Se añadieron 5,22 g más de bromuro de tetrabutilamonio (0,016 mol) y se agitó durante una noche á 35°C. Después, la mezcla se repartió entre 1200 ml de agua y 1600 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico resultante y las fases acuosas se separaron y se extrajeron secuencialmente 2 veces con 800 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron 3 veces con 500 ml de agua y una solución saturada de cloruro sódico en agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir un sólido al 84% de éster terc-butílico del ácido (S)-(2-ciano-1-metil-etil)-carbámico. (S)-3-Amino-butironitrilo (18) A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-(2-ciano-1-metil-etil)-carbámico (50,29 g, 0,273 mol) disuelta en THF (550 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (44 ml, 0,682 mol) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante aproximadamente 3 h (asegurarse de que la reacción se ventila durante este tiempo). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración para producir el compuesto del título. Los sólidos se suspendieron en diclorometano y 300 ml de Na2CO3 sat. y el pH se ajustó a 13 con NaOH 6 M (-20 ml). Extraer 2 x 500 ml de diclorometano. Combinar los extractos orgánicos y lavar con una solución saturada de cloruro sódico en agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar (S)-3-amino-butironitrilo con un rendimiento del 64%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,23 (d, 3 H), 1 ,46 (s a, 2 H), 2,34 (dd, 1 H), 2,43 (dd, 1 H), 3,34 (sextuplete, 1 H). (S)-3-Fenilamino-butironitrilo (19) Se disolvió (S)-3-amino-butironitrilo (2,51 g, 0,030 mol) en 40 ml de DMF, se añadieron ácido fenilbórico (4,73 g, 0,0389 mol), Cu(OAc)2 (7,06 g, 0,0389 mol) y piridina (6,29 ml, 0,077 mol) y la reacción se calentó a 65°C abierta al aire hasta que no quedó material de partida por LCMS (Es muy importante que esta reacción no se realice en una atmósfera de argón o nitrógeno, es necesario el aire para catalizar la reacción. Además, la reacción debe agitarse muy vigorosamente para permitir que el aire se mezcle con la reacción.). Una vez retirado el material de partida (~ 18 h), la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo y se filtró. El precipitado se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se lavó 2 veces con H2O, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía Isco (gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 30%/hexano al 70%) produjo el N-fenilnitrilo en 2,13 g (41%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,44 (d, 3H), 2,61 (d, 2 H), 3,64 (s a, 1 H), 3,90 (s a, 1 H), 6,60 (d, 2 H), 6,77 (t, 1 H), 7,18-7,26 (m, 2 H) (S)-3-Fenilamino-butiramida (20) A una solución de (S)-3-fenilam¡no-butironitrilo (6,06 g, 0,0378 mol) en tolueno (150 ml) se le añadió una solución enfriada de ácido sulfúrico conc. en H2O (20,12 ml H2S04/3 ml) (la proporción de tolueno a ácido/H2O es muy importante y debe seguirse de forma estricta). Agitar la mezcla bifásica a temperatura ambiente durante 0,5 h, calentar a 35°C y agitar durante 22 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con 13 g de Na2CO3 en agua (añadir lentamente un poco de agente espumante). Separar el extracto orgánico y extraer 2 x EtOAc. Combinar todos los extractos orgánicos y lavar los extractos orgánicos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar para dar el producto deseado en 2,11 g (90%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,29 (d, 3 H), 2,40 (dd, 1 H), 2,48 (dd, 1 H), 3,73 (s a, 1 H), 3,92 (sextuplete, 1 H), 5,52 (s a, 1 H), 6,00 (s a, 1 H), 6,66 (d, 2 H), 6,74 (t, 1 H), 7,19 (m, 2 H) Éster bencílico del ácido (S)-(3-fenilam¡no-butir¡l)-carbám¡co (21) Un matraz limpio, seco y purgado con gas nitrógeno se cargó con (S)-3- fenilamino-butiramida (3,25 g, 0,018 mmol) en THF (65 ml) y la mezcla se enfrió a -10°C. Después, se añadió cloroformiato de bencilo (3,12 ml, 0,022 mmol) seguido de la adición lenta de terc-butóxido de litio 1 ,0 M en una solución THF (18 ml). La solución de terc-butóxido de litio se añadió a tal velocidad que la temperatura interna permaneció por debajo de 0°C. Quince minutos después de completarse la adición de la base, la reacción (material de partida retirado por TLC) se interrumpió mediante la adición de EtOAc (65 ml) y ácido clorhídrico 1 ,0 M (10 ml). Después, la fase acuosa se basificó con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo 3 x EtOAc. Los extractos orgánicos se recogieron juntos y con una solución de cloruro sódico acuoso saturado (130 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida usando un sistema Biotage (de EtOAc al 10%/hexano al 10% a EtOAc al 20%/hexano al 80%) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 82%. H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1 ,30 (d, 3 H), 2,87 (dd, 1 H), 3,04 (dd, 1 H), 3,80 (s a, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 6,62 (d, 2 H), 6,73 (t, 1 H), 7,17 (t, 2 H), 7,37 (s, 5 H), 8,13 (s a, 1 H). Éster bencílico del ácido (2S, 4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (22) Un matraz limpio y seco se cargó con éster bencílico del ácido (S)-(3-fenilamino-butiril)-carbámico (0,821 g, 2,63 mmol) seguido de etanol con calidad para uso como reactivo (20 ml) y se enfrió a -10°C. A la solución se le añadió borohidruro sódico (0,070 g, 1 ,84 mmol) en una porción. El purgado con gas nitrógeno se mantuvo durante 5 minutos. Se añadió una solución 3,3 M de cloruro de magnesio acuoso (0,561 g MgCI2 6H2O en 1 ,5 ml de agua) a tal velocidad que la temperatura interna no superó -5°C. Una vez completada la adición, la solución de reacción se calentó a 0°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con cloruro de metileno (10 ml) y una solución 1 M de ácido clorhídrico/ácido cítrico (10,52 ml de HCl 1 N, y 1 ,38 g de ácido cítrico). Esta bicapa se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se neutralizó con una solución de NaHCO3 acuosa sat. (pH = 10). Los extractos orgánicos se recogieron juntos, se lavaron con una solución de NaCI sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando un sistema Isco (gradiente de hexano al 100% a EtOAc al 50%/hexano al 50%) produjo el compuesto del título (0,733 g). (91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7,38 (m, 5 H), 7,17 (d, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 6,68 (t, 1 H, C6-H), 6,47 (d, 1 H), 5,17 (s a, 2H), 5,07 (m, 1 H), 4,92 (d, 1H), 3,78 (s a, 1H), 3,57 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1 ,47 (c, 1 H), 1 ,21 (d, 3H). Procedimiento General C Esquema 15 (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-152,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (25) A una solución de éster bencílico del ácido (2S, 4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (1 ,0 g, 3,38 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (650 µl, 3,72 mmol) seguido de cloruro de 4-fluorobenzoílo. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir la amida pura (720 mg, 51%). Se disolvió éster bencílico del ácido (2S,4R)-[1-(4-fluorobenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (720 mg, 1 ,73 mmol) en etanol (30 ml). El recipiente en el que se encontraba la solución resultante se evacuó y se cargó con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó una vez más y esta vez se cargó con hidrógeno y se agitó en un recipiente Parr a 275,790 kPa (40 psi) de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 h. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró hasta un 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de un Celite® y se concentró para producir la amina bruta. A una solución de (2S, 4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-¡l)-(4-fluoro-fenil)-metanona (1 ,0 g, 3,5 mmol) en DMF (20 ml, seca) se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (1 ,1 g, 7,0 mmol), piridina (850 µl, 10,5 mmol) y acetato de cobre (II) (1 ,27 g, 7,0 mmol). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 h, después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a ta, se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); y los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir el producto de anilina (250 mg, 18%) en forma de un aceite amarillo. A una solución de (2S, 4R)- [4-(4-cloro-fenilamino)-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (250 mg, 0,636 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (120 µl, 0,70 mmol) seguido de cloruro de acetilo (90 µl, 1 ,27 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da pura (200 mg, 71%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, d), 2,3 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1H, d), 6,7-7,0 (3H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 436 (M+1). (2S54 ?)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(4-morfolin-4-il-benzoil)-1,2,354-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da (C-1 ) Se preparó (2S,4 :?)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-bromobenzoílo. Se realizó otra elaboración de la morfolina siguiendo el mismo procedimiento descrito para (±)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-6-morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,22 (t, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 1 H), 3,31 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 4,75 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,94 (t, 1 H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (t, 1 H), 7,21 (d, 2H), 7,28 -7,39 (m, 3H). MS m/z: 505,4 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico (C-2) Se preparó se preparó ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración del ácido siguiendo el mismo procedimiento descrito para ácido (±)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-met¡I-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-butírico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,3 (1 H, m), 2,5 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), ), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 522 (M+2). (2S,4f?)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-3) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,14 - 1 ,33 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 2,24 - 2,39 (m, 1 H), 2,94 (s, 6 H), 4,75 (ddd, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,44 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 7,07 - 7,36 (m, 6 H), 7,40 (d, 2 H). MS m/z: 420 (M + 1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(4-isopropoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-4) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-isopropoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-isopropoxibenzoílo. H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3 H), 1 ,23 - 1 ,31 (m, 7 H), 2,03 (s, 3 H), 2,23 - 2,35 (m, 1 H), 4,48 (sept., 1 H), 4,74 (ddd, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,64 (d, 2 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 5 H), 7,29 (d, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H). MS m/z: 477 (M + 1 ). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-5) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2-cloronicotinoílo. Antes de la retirada del carbamato de bencilo, la cloronicotinamida se convirtió en la 2-morfolinonicotinamida como se indica a continuación. Una solución del éster bencílico del ácido (2S,4R)-[1-(6-cIoro-nicotinoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡noIin-4-il]-carbám¡co (525 mg, 1 ,20 mol) se disolvió en morfolina (5 ml). La solución resultante se calentó a 70°C durante una noche. Después de que se completara la reacción (12 h), la solución se concentró a presión reducida; y el residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera para retirar la morfolina restante. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el morfolinonicotinato bruto (639 mg, >100%). El producto resultante se convirtió en la (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(6-morfolin-4-¡l-piridina-3-carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida totalmente elaborada como se ha descrito en el procedimiento general C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,11 -1 ,22 (m, 4 H), 2,03 (s, 3 H), 2,24 - 2,38 (m,1 H), 3,48 - 3,56 (m, 4 H), 3,74 - 3,80 (m, 4 H), 4,73 (ddd, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,16 - 7,25 (m, 3 H), 7,32 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 8,24 (s a, 1 H). MS m/z: 505 (M + 1). (2S,4 ?)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(3-etil-isoxazol-5-carbon¡l)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-irj-acetamida (C-6) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-etil-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-etilisoxazolo-carbonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,06 - 1 ,23 (m, 7 H), 2,02 (s, 3 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 2,52 - 2,66 (m, 2 H), 4,72 (ddd, 1 H), 5,34 - 5,56 (s a, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,28 - 7,43 (m, 4 H). MS m/z: 438 (M + 1). (2S,4/?)-N-[1-(3-Bencil-isoxazol-5-carbonil)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (C-7) Se preparó (2S,4R)-N-[1-(3-bencil-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-bencilisoxazolo-carbonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,06 - 1 ,43 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 2,16 - 2,35 (m, 1 H), 3,81 - 4,01 (m, 2 H), 4,70 (ddd, 1 H), 5,40 (s a, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,10 (m, d, 2 H), 7,14 - 7,22 (m, 2 H), 7,22 - 7,34 (m, 5 H), 7,38 (d, 2 H). MS m/z: 500 (M + 1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(3-metoximetil-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-8) Se preparó (2S,4f?)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-metoximetil-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡l]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-metoximetil éter isoxazolo-carbonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,11 - 1 ,24 (m, 4 H), 2,02 (s, 3 H), 2,22 - 2,39 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 4,42 (s, 2 H), 4,73 (ddd, 1 H), 5,46 (s a, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 7,27 - 7,42 (m, 4 H). MS m/z: 454 (M + 1). Éster etílico del ácido (2S ,4 ?)- 4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-piperidina-1 -carboxílico (C- 9) Se preparó éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡na-1-carboniI}-fenoxi)-piperid¡na-1-carboxíl¡co siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por éster etílico del ácido 4-(4-clorocarbon¡I-fenoxi)-piperidina-1 -carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,2 (3H, t), 1,7 (2H, m), 1 ,9 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 3,3 (2H, m), 3,7 (2H, m), 4,1 (2H, c), 4,4 (1H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 590 (M). (2S,4/?)-2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-acetamida (C-10) Se preparó (2S,4R)-2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acetamida a partir de (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración de la amida siguiendo el mismo procedimiento descrito para (±)-N-[1-(4-carbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, m), 1 ,8 (1H, s), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 4,4 (2H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 5,9 (2H, s a), 6,5 (2H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2-7,4 (7H, m). MS m/z: 492 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (C-11 ) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenii)-N-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoiI]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-acetamida. Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración de la morfolina siguiendo el mismo procedimiento descrito para (±)-N-{2-metil-1-[4-(2-morfoIin-4-il-etoxi)-benzo¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 2,6 (4H, m), 2,8 (2H, m), 3,7 (4H, m), 4,1 (2H, m), 4,7 (1H, m), 5,6 (1H, m), 6,5 (1H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 549 (M+2). Ácido (2S,4 ?)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-acético (C-13) Se preparó ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenox¡)-acét¡co a partir de (2S,4R)-N-(4-cIoro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida. Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración para el ácido siguiendo el mismo procedimiento descrito para ácido {(±)-4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil]-fenoxi}-acético. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 4,3 (2H, s), 4,6 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4-6,9 (5H, m), 7,0-7,4 (7H, m). MS m/z: 494 (M+2). (2S,4f?)-N-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)- benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (C-14) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetox¡)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da. Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración para el tetrazol siguiendo el mismo procedimiento descrito para (±)-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il}-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, m), 4,8 (1H, m), 5,2 (2H, dd), 5,6 (1 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,5 (1H, d), 7,0 (2H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 517 (M+1). (2S,4R)-N-{1 -[4-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (C-15) Se preparó (2S,4R)-N-{1 -[4-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-(4-cloro-fen¡I)-acetamida a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-piperidina-1 -carboxílico, seguido de la retirada del etoxicarbamato usando hidrólisis básica y después acetilación. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,6-2,1 (4H, m), 2,0 (6H, s), 2,3 (1 H, m), 3,4 (1H, m), 3,5-3,8 (3H, m), 4,4 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (7H, m), 7,4 (1H, d). MS m/z: 560 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzoil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (C-16) Se prepararon (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1 -[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida y (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoI¡n-4-¡l]-acetam¡da. Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se disolvió (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en diclorometano y se añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 ml); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó cuidadosamente con NaHCO3 sat. y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage usando EtOAc al 100% para dar un sólido blanco. El fenol se disolvió en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió 4-bromometil-piridina y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió etanol y la reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2/98 metanol/diclorometano - 5/95 de metanol/diclorometano) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 4,7 (1 H, m), 5,0 (2H, s), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2H, d), 6,9 (1 H, t), 7,0-7,4 (10H, m), 8,6 (2H, d). MS m/z: 526 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-(3-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (C-17) Se preparó ácido (2S,4R)-4-(3-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboniI}-fenoxi)-butírico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración para el ácido siguiendo el mismo procedimiento descrito para ácido (±)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-prop¡onil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-butír¡co. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,8-2,0 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 2,4 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,8 (1H, m), 5,7 (1H, m), 6,4 (1H, m), 6,5 (1H, d), 6,8 (1 H, m), 7,0 (1 H, t), 7,1-7,4 (7H, m), 7,5 (1H, m). MS m/z: 521 (M+1). (2S,4R)- N-(4-Cloro-fenil)-N-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-18) Se preparó se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-hidrox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-metoxibenzoílo. Se realizó otra elaboración para el fenol siguiendo el mismo procedimiento descrito para (±)-N-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 4,7 (1H, m), 5,6 (1 H, m), 6,4 (2H, d), 6,5 (1 H, d), 6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,4 (2H, m), 8,0 (1 H, a). MS m/z: 435 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (C-19) Se preparó éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-1-carboxílico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por éster etílico del ácido 4-(4-clorocarbonil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (4 H, m), 1 ,3 (3 H, m), 1 ,5 (2 H, m), 1,7 (2 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, ), 2,6 (1 H, m), 2,8 (2 H, t), 4,1 (2 H, m), 4,2 (2 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,0 (2 H, d), 7,1 (2 H, d), 7,3 (5 H, m), 7,4 ( 2H, m). MS m/z: 474 (M+1). (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1 -(3-etox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolin-4-il]-acetamida (C-20) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(3-etoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-4-il]-acetam¡da siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 3-etoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, m), 1,3 (4 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,2 (1 H, m), 3,9 (2 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1H, a), 6,5 (1 H, d), 6,7 (1 H, d), 6,8 (2 H, m), 6,9 (1 H, m), 7,0 (1 H, m), 7,1-7,3 (4 H, m), 7,4 (2 H, d). MS m/z: 463 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-(4- 4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-carbámico (C-22) Se preparó éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetiI-(4-cloro-fen¡I)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-carbámico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoíIo por éster etílico del ácido (4-clorocarbonil-fenil)-carbámico. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, m), 1 ,3 (4 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 4,2 (2 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,3 ( 8 H, m), 7,4 (2 H, d). MS m/z: 506 (M + 1 ). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-24) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-oxazol-5-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-oxazol-5-il-benzoílo. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, m), 1 ,3 (1 H, m), 2,1 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,3 (8 H, m), 7,4 (1 H, d), 7,5 (2 H, d), 7,9 (1 H, s). MS m/z: 486 (M+1). (2S,4R)-N-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-25) Se preparó (2S,4R)-N-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo ácido 4-clorofenil bórico por ácido 3,4-dicIorofenilbórico y cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, m), 1 ,3 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,6 (1 H, d), 6,7 (2 H, d), 7,0 (1 H, m), 7,2 (3 H, m), 7,3 (2 H, d), 7,4 (1 H, s), 7,5 (1 H, d). MS m/z: 483 (M+1). (2S,4R)-N-(2,3-Di idro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-26) Se preparó (2S,4R)-N-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-¡I)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo ácido 4-clorofenilbórico por ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]diox¡na-6-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxifenilbenzoíIo. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (3 H, m), 1 ,3 (1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,4 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 4,3 (4 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,68 (2 H, d), 6,7-6,9 (3 H, m), 7,10-7,3 (5 H, m). MS m/z: 474 (M+2). (2S,4R)-N-[1-(4- etoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-p-tolil-acetamida (C-27) Se preparó (2S,4R)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-p-toIil-acetam¡da siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-toluenobórico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento de 1 H, t), 2,01 (3H, s), 2,33-2,36 (solapamiento de 1H, m, 1 H, s), 3,73 (3H, s), 4,70 (1 H, m), 5,65 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,68 (2 x 1H, d), 6,95 (1H, t), 7,00-7,40 (8H, m). MS m/z: 429 (M + 1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-pirrol«din-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-28) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-pirrolidin-1-il-benzoílo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11-1 ,15 (4H, m), 1 ,94-1 ,98 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,24-2,34 (1 H, m), 3,21-3,25 (4H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 5,61-5,65 (1H, a), 6,30 (2H, d), 6,63 (1 H, d), 6,92-7,52 (9H, m). MS m/z: 488 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1 -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-29) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(1-isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,19-1 ,27 (4 H, m), 1 ,68 (6 H, d), 2,04 (3 H, s), 2,30-2,40 (1 H, m), 4,83 (1 H, c), 4,98 (1 H, c) 5,45-5,55 (1 H, a), 6,48 (1 H, d), 6,83 (1 H, t), 7,10-7,41 (8 H, m), 8,13 (1 H, a). MS m/z: 503 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-{1 -[4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (C-30) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cloro-fenil)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzoil]- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI}-acetam¡da a partir de (2S, 4R)-N-[1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida. Se disolvió (2S,4R)-N-[1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida (112 mg, 124 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (1 ,4 M en éter, 2 ml, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h más. La reacción se vertió en cloruro amónico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El alcohol bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto puro (20 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,21 (4 H, m), 1 ,48 (6 H, d), 2,02 (3 H, s), 2,25-2,34 (1 H, m), 4,70-4,80 (1 H, m), 5,45-5,54 (1 H, a), 6,50 (1 H, d), 6,88 (1 H, t), 7,11-7,38 (10 H, m). MS m/z: 478 (M+1 ). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1-(3-etoxi-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-31) Se preparó (2S,4R)-N-(4-cIoro-fenil)-N-[1 -(3-etoxi-isoxazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoíIo por cloruro de 3-etoxi-isoxazoI-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (3H, d), 1 ,33 (3H, t), 1 ,69 (1H, s a), 2,00 (3H, s), 2,21-2,38 (1 H, m), 4,21 (2H, c), 4,66-4,73 (1 H, m), 5,65 (1 H, s), 6,86 (1 H, d), 7,13-7,39 (8H, m). MS m/z: 454 (M). Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-propiónico (C-32) Se preparó ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-propiónico a partir de ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenil)-acrílico. Una solución de ácido (2S,4R)- 3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-acrílico (50 mg, 0,102 mmol) en EtOH (2 ml) y CH2CI2 (10 gotas para favorecer la solubilidad) se sometió a Pd-C (10%, aprox. 50 mg) y 1 atm de gas H2. Después de 1 hora, la mezcla se filtró, se concentró y sometió a cromatografía sobre gel de sílice (de MeOH al 2% en EtOAc a MeOH al 10% en EtOAc), produciendo el compuesto del título (50 mg, 99%). ? RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,09 (3H, d), 1 ,17-1,18 (1 H, m), 2,00 (3H, s), 2,20-2,35 (1H, m), 2,46-2,60 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 5,40-5,71 (1 H, m), 6,48 (1 H, d), 6,89 (1 H, t), 7,0 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,20-7,48 (5H, m), 7,72 (1 H, d).
MS m/z: 322 (M - C8H7NO). Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-acrílico (C-33) Se preparó ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-acrílico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por éster metílico del ácido 3-(4-clorocarbonil-fenil)-acrílico. El éster se hidrolizó como se indica a continuación. A una solución de éster metílico del ácido (2S.4R)- 3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-acrílico (112 mg, 0,239 mmol) en THF/MeOH (2 ml, 2 ml) se le añadió LiOH (4 ml: 1 ,0 M en H2O). Después de que se consumiera la unidad de partida (1 hora), la mezcla se neutralizó con HCl ac. (1 ,0 M), se repartió con EtOAc (10 ml) y se separó. La capa orgánica se separó y se concentró por lo que el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (de MeOH al 2% en EtOAc a MeOH al 10% en EtOAc) para producir el compuesto del título (110 mg, 99%). ? RMN (MeOD, 300 MHz) d 0,85-0,95 (1 H, m), 1 ,12 (3H, d), 2,04 (3H, s), 2,40-2,53 (1 H, m), 4,70-4,80 (1 H, m), 5,50-5,71 (1 H, m), 6,46 (1 H, d), 6,57 (1H, d), 6,96 (1 H, t), 7,20-7,55 (8H, m), 7,60 (2H, d), 7,81 (1 H, d). MS m/z: 320 (M - C8H7NO). (2S,4R)-N-[1 -(4-Metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- N-(4-metoxi-fenil)-acetamida (C-34) Se preparó (2S,4R)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-metoxifenilbórico. ? RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,12 (3H, d), 1 ,20-1 ,23 (1 H, m), 2,09 (3H, s), 2,30-2,42 (1 H, m), 3,71 (3H, s), 3,81 (3H, s) 4,70-4,81 (1H, m), 5,50-5,80 (1 H, m), 6,52 (1 H, d), 6,67 (2H, d), 6,80-6,94 (4H, m), 7,10-7,40 (5H, m). MS m/z: 280 (M- C9H10NO2). (2S,4R)-N-(4-lsopropil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-35) Se preparó (2S,4R)-N-(4-isopropil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-isopropilfenilbórico. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,21 (6H, d), 1 ,20-1 ,23 (1H, m), 1 ,23 (3H, d), 2,09 (3H, s), 2,30-2,42 (1 H, m), 2,80-2,95 (1 H, m), 3,74 (3H, s), 4,65-4,83 (1 H, m), 5,50-5,80 (1 H, m), 6,53 (1 H, d), 6,67 (2H, d), 6,72 (2H, d), 6,92 (1 H, t), 7,02-7,12 (3H, m), 7,21 (2H, d), 7,38 (1 H, d). MS m/z: 280 (M- CnH14NO). (2S,4R)-N-(4-Bromo-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-36) Se preparó (2S,4R)-N-(4-bromo-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-bromofeniIbórico. ? RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,12 (3H, d), 1 ,20-1 ,24 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,20-2,38 (1 H, m), 3,72 (3H, s), 4,66-4,81 (1 H, m), 5,50-5,75 (1 H, m), 6,52 (1 H, d), 6,67 (2H, d), 6,92 (1 H, t), 7,10-7,18 (5H, m), 7,26 (1 H, t), 7,48-7,58 (2H, m). MS m/z: 493 (M + 1). Ácido (2S,4R)-4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico (C-37) Se preparó ácido (2S,4R)-4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-am¡no}-benzo¡co a partir de éster metílico del ácido (2S,4R)- 4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico. Se preparó éster metílico del ácido (2S,4R)- 4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por éster metílico del ácido 4-fenilbórico. Se convirtió éster metílico del ácido (2S,4R)-4-{acetil-[1-(4-metoxi- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-benzoico en el ácido usando el siguiente procedimiento. A una solución de éster metílico del ácido 4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-amino}-benzoico (10 mg, 0,038 mmol) en 4 ml de metanol se le añadieron 100 mg de K2CO3 (0,72 mmol, en 0,5 ml agua). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se retiró al vacío. Se añadió HCl 1 M hasta que la mezcla se hizo acida. Se añadieron diclorometano (20 ml) y 5 ml de agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. El diclorometano se retiró al vacío para dar el compuesto del título (15 mg, 86%) ? RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3H, d), 1 ,1 (1 H, m), 2,0 (3H, s), 2,3 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2H, d), 6,9 (1H, t), 7,1-7,4 (6H, m), 8,1 (2H, d). MS m/z: 460 (M+2). (2S,4R)-N-(3-Aminometil-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-38) Se preparó (2S,4R)-N-(3-aminometil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida a partir de (2S, 4R)-N-(3-ciano-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-acetamida. Se preparó (2S, 4R)-N-(3-ciano-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoiin-4-¡I]-acetamida siguiendo el procedimiento convencional C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por ácido 3-cianofenilbórico. A una mezcla de (2S,4R)-N-(3-ciano-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (48 mg,0,11 mmol) en 2 ml de etanol se le añadió cloruro de cobalto (14 mg, 0,11 mmol). Se añadió borohidruro sódico (12 mg, 0,33 mmol) a 0°C y la temperatura se mantuvo a 0°C durante 30 min. Después, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado. La capa acuosa saturada se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (10 mg, 10%).
H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (4 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 3,4 (2 H, a), 3,8 (3 H, s), 4,3 (1 H, d), 4,8 (2 H, d), 5,6 (1 H, a), 6,4 (1 H, m), 6,6 (2 H, m), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,4 (8H, m). MS m/z: 444 (M+1 ) (2S,4R)-N-(4-Butil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (C-39) Se preparó (2S,4R)-N-(4-butil-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido 4-butilfenilbórico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,9 (3 H, m), 1,2 (3 H, d), 1,4 (3 H, m), 1 ,6 (2 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,4 (1 H, m), 2,6 (2 H, m), 3,8 (3 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,7 (2 H, d), 7,0 (1 H, m), 7,1-7,2 (7 H, m), 7,4 (1 H, d). MS m/z: 471 (M+1). Los compuestos C-40- C-147 pueden prepararse mediante los esquemas indicados en los Esquemas 15-16 y mediante los procedimientos generales C y otros descritos en este documento. Los especialistas en la técnica podrán reconocer, o determinar, usando sólo la experimentación convencional, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en este documento.
Tabla 3: Compuestos Obtenidos a partir del Procedimiento General C Procedimiento General D Esquema 15 Ester metílico del ácido (2S,4/?)-((4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2J3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenoxi)-acético (D-9) Se preparó éster metílico del ácido (2S,4f?)-((4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenoxi)-acético a partir de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico como se muestra a continuación. Se disolvió éster bencílico del ácido (2S,4 )-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il)-carbámico (7,6 g, 25,65 mmol) en diclorometano (50 ml) y la solución resultante se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió gota a gota trietilamina (14,3 ml) seguido de cloruro de anisoílo recién destilado (8,75 ml, 51 ,3 mmol) disuelto en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico 1 M. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La amida bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexano:acetato de etilo) para producir el producto puro (10 g, 91%). El éster bencílico del ácido (2S,4R)-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico formado de esta manera (10 g) se disolvió en etanol (400 ml). Se añadió Paladio (al 10% sobre Carbono). La suspensión negra se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró. La amina bruta se purificó por filtración a través de un lecho corto de sílice (gradiente de elución con acetato de etilo a 90/10 de acetato de etilo/metanol) para producir la amina pura (5,17 g, 72%). Se recogieron (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-(4-metoxifenil)-metanona (100 mg, 0,34 mmol), 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo (91 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol), 2-dicicIohexiIfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (8 mg, 0,00002 mol) y carbonato de cesio (0,163 g, 0,0005 mol) en un matraz de fondo redondo que después se lavó abundantemente con gas nitrógeno a través de un tabique de goma. Se inyectó tolueno (2 mi) en el matraz a través del tabique de goma y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se evaporó para dar el producto bruto (0,236 g). Este producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos al 100% a 50/50 de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (37 mg, 24%). A una solución de la anilina formada de esta manera (0,037 g, 0,00008 mol) se le añadió cloruro de acetilo recién destilado (0,5 ml) seguido de diisopropiletilamina (0,0114 g, 0,015 ml, 0,088 mmol) en diclorometano (0,5 ml); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico 1 M. La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (acetato de etilo en hexanos del 0% a 70%) para producir el compuesto del título (15 mg, 38%). 1H- RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,14 (4 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,18 - 2,43(1 H, m), 3,75 (3 H, s) 3,82 (3 H, s), 4,65 (2 H, s), 4,67 - 4,82 (1 H, m), 5,45 - 5,73 (1 H, ancho), 6,52 (1 H), 6,68 (2 H, d), 6,89 - 6,95 (3 H, m), 7,13 - 7,21 (5 H, m), 7,32 (1 H, d).
MS m/z: 504 (M + 1). Ácido (2S,4 ?)-(4-{acetil-[1 -(4-metoxibenzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetra idroquinolin-4-il]-amino}-fenoxi)-acético (D-10) Se preparó ácido (2S,4R)-(4-{acetil-[1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinoIin-4-¡l]-amino}-fenoxi)-acético a partir de éster metílico del ácido (2S,4R)-(4-{acet¡I-[1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-amino}-fenoxi)-acético (15 mg, 0,03 mmol). El éster metílico se disolvió en metanol (1 ml), se añadió hidróxido sódico (1 ml, 0,1 M en agua) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (13 mg, 89%). 1H- RMN (CDCI3) d: 1 ,07 (4 H, m), 1 ,99 (3 H, s), 2,12 - 2,38 (1 H, ancho), 3,7 (3 H, s), 4,61 (2 H, s), 4,66 - 4,78 (1 H, m), 5,47 - 5,75 (1 H, ancho), 6,49 (1 H, d), 6,64(2 H, d), 6,86 - 6,9(3 H, m), 7,09 - 7,16(5 H, m), 7,27 (1 H, d). MS m/z 489 (M+), 490(M+1) Ácido (2S,4K)-2-(4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-am¡no}-fenil)-2-metil-propiónico (D-1) Se preparó ácido (2S,4R)-2-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-2-met¡l-propiónico mediante saponificación de éster metílico del ácido 2-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fen¡l)-2-met¡l-propión¡co, como se ha descrito en la síntesis de ácido (2S,4R)-(4-{acetil-[1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-amino}-fenoxi)-acético. El éster metílico se preparó siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por ácido 2-(4-bromo-fenil)-2-metil-propiónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 1 ,07- 1 ,18 (m, 4 H), 1 ,58 (s, 6 H), 2,02 (s, 3 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,74 (ddd, 1 H), 5,55 (s a, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,13 - 7,27 (m, 3 H), 7,36 (d, 2 H), 7,42 - 7,55 (m, 3 H).
Acido (2S,4R)-4-(4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-2-cloro-fenil)-4-oxo-butírico (D-2) Se preparó ácido (2S,4R)-4-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-amino}-2-cloro-fenil)-4-oxo-butír¡co a partir del éster metílico correspondiente siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de ácido (2S,4R)-(4-{acetil-[1-(4-metox¡benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]-amino}-fenoxi)-acét¡co. El éster metílico correspondiente se preparó siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por éster metílico del ácido 4-(4-bromo-2-cIoro-fenil)-4-oxo-butírico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d: 1 ,10 - 1 ,19 (m, 4 H), 2,08 (s a, 3 H), 2,41 - 2,56 ( , 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 2 H), 3,20 - 3,26 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,74 (ddd, 1 H), 5,45 - 5,62 (s a, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,74 (d, 2 H), 6,98 (dd, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 2 H), 7,60 (s a, 1 ), 7,73 (d, 1 H). MS m/z: 549 (M + 1). (2S,4R)-N-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (D-3) Se preparó (2S,4R)-N-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 ( 1 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 2,8 (6 H, s), 3,8 (3 H, s), 4,8 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,6 (1 H, d), 6,7 (2 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,2 (3 H, m), 7,3 (1 H, m), 7,5 (2 H, d), 7,8 (2 H, d). MS m/z: 522 (M+1). (2S,4R)-N-[1-(4-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-[4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida (D-4) Se preparó (2S,4R)-N-[1-(4-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-[4-(p¡rrol¡dina-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por 1- (4-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (3 H, d), 1 ,1 (1 H, m), 1 ,7 (4 H, m), 2,0 (3 H, s), 2,3 (1 H, m), 3,3 (4 H, m), 3,7 (3 H, s), 4,7 (1 H, m), 5,6 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,3 (4 H, m), 7,4 (2 H, d), 7,9 (2 H, d). MS m/z: 548 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Metanosulfon¡l-fen¡ -N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (D-5) Se preparó (2S,4R)-N-(4-metanosulfon¡I-feniI)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por 1-bromo-4-metanosulfonil-benceno. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 - 1 ,2 (3 H, m), 2,0 - 2,2 (4 H, m), 2,3 (1 H, m), 3,1 (3 H, s), 3,7 (3 H, s), 4,8 (1 H), 5,6-5,8 (1 H, a), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2 H, d), 6,9 (1 H, t), 7,1-7,3 (4 H, m), 7,4 (2 H, d), 8,0 (2 H, d). MS m/z: 493 (M+1). Ácido (2S,4/?)-3-(4-{acetil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-propiónico (D-6) Se preparó ácido (2S,4R)-3-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-propiónico a partir de (2S,4R)-N-(4-bromo-fen¡l)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetam¡da. Se convirtió (2S,4R)-N-(4-bromo-fenil)-N-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en el ácido acrílico usando el mismo procedimiento descrito en la síntesis de ácido (±)-3-[4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-acrílico. La reducción y la saponificación se realizaron como en el procedimiento que describe la preparación de ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-propiónico. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,12 (3H, d), 1 ,20-1 ,24 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,22- 2,38 (1 H, m), 2,52 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,64-4,79 (1H, m), 5,44-5,70 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,65 (2H, d), 6,90 (1H, t), 7,10-7,28 (7H, m), 7,32 (1 H, d). (2S,4R)-3-(4-{Acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-propionamida (D-7) Se preparó (2S,4R)-3-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-propionamida a partir de ácido (2S,4R)-3-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-amino}-fenil)-propiónico. A una solución de ácido 3-(4-{acetil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-amino}-fenil)-propiónico (21 mg, 0,042 mmol) en dimetilformamida (200 µl) se le añadieron HATU (24 mg, 0,063 mmol), HOBt (8,5 mg, 0,063 mmol), NH4CI (4,5 mg, 0,084 mmol) y DIPEA (29 µl, 0,168 mmol). Después de que se consumiera la unidad de partida (2,5 horas), la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (4 x 10 ml). La capa de EtOAc se recogió, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (17,2 mg, 82%). 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,09 (3H, d), 1 ,20-1 ,24 (1 H, m), 2,02 (3H, s), 2,22-2,38 (1 H, m), 2,52 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,64-4,79 (1H, m), 5,30-5,70 (3H, m), 6,50 (1 H, d), 6,68 (2H, d), 6,91 (1 H, t), 7,10-7,28 (7H, m), 7,32 (1 H, d). (2S,4R)-N-[1-(4-Metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-nitro-fenil)-acetamida (D-8) Se preparó (2S,4R)-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-(4-nitro-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general D, sustituyendo 2-(4-bromofenoxi)-acetato de metilo por4-bromonitrobenceno. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 1 ,12 (3H, d), 1 ,20-1 ,24 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,20-2,35 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 4,66-4,81 (1 H, m), 5,50-5,78 (1 H, m), 6,55 (1 H, d), 6,68 (2H, d), 6,96 (1H, t), 7,10-7,32 (4H, m), 7,46 (2H, d), 8,28 (2H, d). MS m/z: 460 (M + 1). Tabla 4: Compuestos Obtenidos a partir del Procedimiento General D Procedimiento general E Esquema 16 (±)-N-(7-Acetil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrohetero[2,3-b]piridin-4-il)-N-fenilacetamidas sustituidas (45) Éster etílico del ácido 2-(2-etoxicarbonil-1-metil-etilamino)-furan-3-carboxílico (38) Se disuelven éster etílico del ácido 2-amino-furan-3-carboxílico y éster etílico del ácido but-2-enoico en etanol, se calientan a reflujo en presencia de AI2?3 hasta que no queda material dé partida, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida para producir la dicetona correspondiente.
Ester etílico del ácido 2-[bencil-(2-etoxicarbonil-1-metil-etil)-amino]-furan-3-carboxílico (39) La síntesis se realiza usando la alquilación descrita para la síntesis de A-164, sustituyendo bromuro de 3-metoxibencilo por bromuro de bencilo. Éster etílico del ácido 7-bencil-6-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-furo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (40) A una solución del diéster en éter etílico a temperatura ambiente se le añade terc-butóxido potásico y la mezcla se deja en agitación durante 1 hora. La mezcla se filtra para retirar cualquier material hidrolizado. El disolvente se retiró al vacío para producir la sal potásica del éster bicíclico. 7-Bencil-6-metil-6,7-dihidro-5H-furo[2,3-b]piridin-4-ona (41) El -ceto-éster se disuelve en HCl 4 M en dioxano y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, se añade HCl 4 N y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 100°C durante 12 horas. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Evaporar el disolvente al vacío y purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida para producir la cetona correspondiente. (±)-(7-Bencil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo[2,3-b]piridin-4-¡l)-fenil-amina sustituida (42) La síntesis de la fenilamina sustituida se realiza usando el procedimiento descrito para F-1 , sustituyendo la anilina correspondiente por anilina. (±)-N-(7-Bencil-6-metiI-4,5,6,7-tetrahidro-furo[2,3-b]pirid¡n-4-il)-N-sustituido fenil- amida sustituida (45) La síntesis de la fenilamida correspondiente se realiza usando los procedimientos de hidrogenación y acilación descritos en el procedimiento general B con los cloruros de ácido correspondientes. Los ejemplos representativos del compuesto 45 se muestran en la siguiente tabla. Los compuestos E-1 - E-30 pueden prepararse mediante los esquemas indicados en los Esquemas 18 y mediante los procedimientos generales E y otros descritos en este documento. Los especialistas en la técnica podrán reconocer, o determinar, usando sólo la experimentación convencional, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en este documento.
Tabla 5: Ejemplos que usan el Procedimiento General E Procedimiento General F N-[1-(3-Wletoxi-benzoil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (F-1) Se sintetizó N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida a partir de 4-(hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona de acuerdo con la referencia Hamann, L. G.; Higuchi, R. I. ; Zhi, L.; Edwards, J. P.; Wang, X.; Marrschke, K. B. ; Kong, J. W.; Farmer, L. J.; Jones, T. D. J. Med. Chem 1998, 41, 623. Se elaboró adicionalmente para obtener la N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida usando una formación in-situ del yoduro y desplazamiento con la anilina de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución enfriada de (4-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (500 mg, 1 ,6 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añadieron lentamente 0,8 ml de yodotrimetilsilano (5,6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 6 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 12 ml de THF. Se añadieron BaCO3 (630 mg, 3,2 mmol) y anilina (0,17 ml, 1 ,92 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :4) para dar (2,2-dimet¡I-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (150 mg, 24%). A una solución de (2,2-d¡metil-4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-qu¡noIin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina seguido de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir N-[1-(3-metoxi-benzoil)-2,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,5 (1 H, m), 1 ,6 (3H, s), 1 ,7 (3H, s), 1,9 (1H, m), 2,0 (3H, 3), 3,7 (3H, m), 5,8 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6-7,1 (8H, m), 7,2 (1 H, m), 7,3-7,5 (3H, d). MS m/z: 429 (M+1). (2S,4/?)-4-Cloro-N-etil-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-benzamida (F-2) Se sintetizó (2S,4R)-4-cloro-N-etil-N-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-benzamida como se ha descrito en el procedimiento general C, con la excepción de que después de la retirada del carbamato de bencilo, la amina se modificó de la siguiente manera. A una solución de (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona (200 mg, 0,68 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió acetaldehído (0,042 ml, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,156 g, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron ?/,/V-diisopropilet¡lamina (0,3 ml, 2,3 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,4 ml, 3,1 mmol) y la mezcla agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió diclorometano (40 ml). La mezcla se lavó con 30 ml de hidróxido sódico (1 N). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-diclorometano (1 :4) para dar 80 mg (24%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2-1 ,4 (7H, m), 1,7 (1 H, m), 2,7 (1 H, m), 3,1 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 4,2 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 6,5 (1 H, d), 6,6 (2H, d), 6,8 (2H, m), 6,9 (1 H, m), 7,1-7,5 (6H, m) MS m/z: 463 (M+1). N-[1-(3-Metoxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida (F-3) Se preparó N-[1-(3-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida a partir de 1-(4-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona que se sintetizó de acuerdo con la referencia Bellassou-Fargeau, M. C; Graffe, B.; Sacquet, M. C; Maitte, P. J. of Heter. Chem. 1985, 22(3), 713. Se elaboró adicionalmente para producir (4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-¡l)-(3-metox¡-fenil)-metanona por reducción de la cetona en el alcohol y formación in-situ del yoduro y desplazamiento con la anilina de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de 1-(3-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona (310 mg, 1 ,1 mmol) en 5 ml metanol se le añadieron 410 mg de borohidruro sódico (4,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :2) para dar (4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (215 mg, 69%). Esto se elaboró adicionalmente para producir (3-metoxi-fenil)-(4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona usando el siguiente procedimiento. A una solución enfriada de (4-hidroxi-3,4-d¡h¡dro-2H-quinol¡n-1 -il)-(4-metoxi-fen¡l)-metanona en diclorometano se le añadió lentamente yodotrimetilsilano a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 6 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF. Se añadieron BaCO3 y anilina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :4) para dar (4-fenilamino-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -il)-(3-metoxi-feniI)-metanona. A una solución de (4-fenilamino-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona en cloruro de metileno se le añadió diisopropiletilamina seguido de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con NaOH 1 M (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 50%/acetato de etilo al 50%) para producir (±)-N-[1-(3-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-N-fenil-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (1 H, m), 1 ,9 (3H, s), 2,1 (1 H, m), 2,3 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,7 (3H, m), 4,1 (1H, m), 6,4 (2H, m), 6,6 (1 H, m), 6,8-7,3 (6H, m), 7,4 (3H, m), 7,5 (1 H, d). MS m/z: 401 (M+1). Tabla 6: Series Estructuralmente Diversas Los Compuestos Descritos Inhiben la Unión de PGD2 a CRTH2 Este ensayo de unión de radioligando a membrana evaluó la capacidad de compuestos para inhibir la unión de [3H] Prostaglandina D2 (PGD2) al receptor de CRTH2 humano clonado que se expresa de forma estable en las células HEK-293 (que expresan el receptor de CRTh2 humano y la subunidad a de la proteína G heterotrimérica 16, se prepararon por Biosignal Company) usando un Ensayo de Proximidad de Centelleo. Un tampón de unión que contenía Tris 50 mM-HCl (pH 7,5), MgCl2 5 mM y EDTA 1 mM se preparó inmediatamente antes de realizar el ensayo. Se preparó una solución de perla/membrana a una concentración dos veces la concentración final de ensayo que comprendía las membranas (membranas adquiridas de Biosignal) de las células HEK-293 clonadas para expresar el receptor CRTH2 unido a [3H] PGD2 a dos veces la concentración final de ensayo y se almacenó en hielo antes de añadirse a los pocilios. Se preparó PGD2 frío a veinte veces la concentración final de ensayo y se almacenó en hielo antes de añadirse a los pocilios que definen las placas corning de unión no específica (UNE) n° 3653 que se usaron para este ensayo. Se prepararon concentraciones 10 mM de solución madre de compuestos en DMSO al 100% y se almacenaron a temperatura ambiente. Después, se construyó una curva de respuesta a la concentración de 10 puntos para cada compuesto, partiendo de 10 /M (concentración final de ensayo). Los compuestos se prepararon a una concentración de 40 veces la concentración final de ensayo con nueve diluciones posteriores de 3 veces. Se añadieron 0,1 µ\ de cada concentración de compuesto al pocilio apropiado de la placa 384 y se añadieron 2 µl de PGD2 frío en los pocilios que definían UNE. Después, a cada pocilio se le añadieron 20 µ\ de [3H] PGD2 y después 20 µl de solución 2 x perla/membrana. Las placas se dejaron incubar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y después se contaron en un Packard Topcount usando protocolo de SPA tritio durante 1 minuto/pocilio.
Se determinó el porcentaje de inhibición de la unión de PGD2 (PGD2 usado en el valor KD O inferior) a las membranas de las células HEK-293, el ensayo se realizó siempre por duplicado para n = 1 para un total de n = 2. Los compuestos A-3, A-11 , A-16, A-17, A-20, A-24, A-35, A-49, A-51 , A-54, A-55, A-67, A-70, A-72, A-73, A-81 , A-82, A-120, A-130, A-131 , A-132, A-143, A-144, A-147, A-153, A-156, A-157, A-159, B-7, B-9, B-11, B-13, B-18, B-20, B-26, B-28, B-34, B-39, B-40, B-47, B-51 , B-58, B-59, B-63 a B-66, B-68, B-70, B-73, B-74, B-84, B-86, B-97, B-101 a B-112, C-33, C-37, C-38, D-1, D-2, D-6, D-10, F-3 tienen un valor de K¡ <10 uM. Los compuestos A-8, A-53, A-58, A-124, A-126, A-154, B-53, B-100, F-1 tienen un valor de K¡ <60 uM. Todos los compuestos restantes tienen un valor de K¡ <1 uM Condiciones convencionales-Acetato amónico: %A (Agua) 95,0 %B (Acetonitrilo) 5,0 % Acetato amónico 0,1 Flujo (ml/min) 2,500 Tiempo de detención (min) 3,8 Presión mín (bar) 0 Presión Max (bar) 400 Temperatura Izquierda del horno (°C) 10,0 Temperatura Derecha del horno (°C) 10,0 Tabla de tiempo del Gradiente de Bomba HP1100 LC La tabla de tiempo del gradiente contiene 4 entradas que son: Tiempo %A %B %C %D Flujo Presic 0,00 95,0 5,0 0,0 0,0 2,500 400 2,00 0,0 100,0 0,0 0,0 2,500 400 3,00 0,0 100,0 0,0 0,0 2,500 400 3,05 95,0 5,0 0,0 0,0 2,500 400 Los datos LC-MS se adquirieron usando un método de "patrón de acetato amónico" a menos que se indique otra cosa.
ESQUEMA 17 • 93,7 % ee 1, rendimiento del 72% 94 % ee 2, rendimiento bruto del 92% 3, rend. bruto del 85% 94% ee NHCbz Recristalización EtOAC/heptapo c%o '" 99 ee recuperación del 60% Esquema 18 2 eq. de anilina NH 20 vol H20 2) K2C03 a pH 10 y después extraer con MTBE ^^ 2 3) HCl 6 N a pH 5 y después extraer con EtOAc ^ Recuperación de masa del 72% 94% ee Ácido (S)-3-fenilamino-butírlco (1) Un reactor cilindrico con camisa, válvula en el fondo, de 3 bocas y 30 I equipado con agitador en la parte superior, condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de N2 se lavó abundantemente con N2. Se cargó agua (8,7 I) seguido de anilina (423 I, 4,9 mol). Se inició la agitación y la temperatura interna se estableció a 80°C. Después de que la temperatura interna alcanzara 77°C, se cargó (R)-ß-butirolactona durante 1,5 h mediante un embudo de adición. La temperatura interna se mantuvo entre 80-81 , 7°C durante el transcurso de la adición. Cuando se completó la adición, la reacción se enfrió a 20°C durante 1 h. Se cargó K2CO3 (250 g, 1 ,8 mol, 0,75 equiv.) en forma de un sólido y se determinó que el pH era de 10. La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 2 I) y los extractos se desecharon. Después de ajustar el pH de la fase acuosa a 5 con HCl 6 N (225 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 2 I). Después de cada extracción, el pH se comprobó y se ajustó de nuevo a 5 con HCl 6 N según fue necesario. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera saturada (2 I), se secaron con MgSO4 y se concentraron por evaporación rotatoria para producir un aceite rosa. Recuperación: 300 g (72%). Se determinó que exceso enantiomérico por HPLC quiral era de 94%. 1H RMN (CDCI3) d: 7,24 (t, 2 H); 6,81 (t, 1 H); 6,73 (d, 2 H); 3,93 (m, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,51 (dd, 1 H); 1 ,30 (d, 3 H). Esquema 19 3) 1,5 equiv 1 M iOfBu enTHF rendimiento bruto del 98% Ester bencílico del ácido (S)-(fenilamino-butiril)-carbámico (2) Un reactor de vidrio de 5 I recubierto con una camisa, equipado con agitador en la parte superior, embudo de adición y termopar se lavó abundantemente con N2. Se cargó en el reactor una solución de ácido (S)-3-fenilaminobutírico (1 , 100 g, 558 mmol) en 800 ml de THF (8 volúmenes en relación con el aminoácido). La temperatura interna de la mezcla de reacción se estableció a 20°C. Se cargó 1 ,1'-carbonildiimidazol (99,5 g, 614 mmol) en la solución agitada para producir una solución limpia junto con una exotermia media (5°C) y mucho desprendimiento de gas. Después de 1 h, se cargó carbamato de bencilo (84,3 g, 558 mmol) y la temperatura interna se estableció a -15°C. A -15°C, se cargó en la reacción una solución 1 M de LiOt-Bu en THF (837 ml, 837 mmol) mediante un embudo de adición en 30 min para mantener la temperatura interna entre -10 y -15°C. La solución se volvió de color pardo pálido opaco y fue más viscosa. La temperatura interna se mantiene a aproximadamente -10°C durante 15 min más y después se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1000 ml de EtOAc (10 volúmenes) seguido de 280 ml de HCl 1 N y 1000 ml de H2O (10 volúmenes). La fase acuosa resultante fue de pH 9. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 600 ml más de EtOAc (6 volúmenes). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 1000 ml de salmuera al 10% (10 volúmenes). La solución orgánica resultante del producto bruto se destila hasta un volumen mínimo de 500 a 700 ml a de 170 a 200 torr (22,61 - 26,60 kPa) y a una temperatura del recipiente de 35 a 40°C. Este producto bruto se repartió entre 2,0 I de HCl 1 N (20 volúmenes) y 1 ,0 I de MTBE. La fase oleosa ámbar formada que era la sal HCl del producto se mantuvo con la fase acida acuosa. La fase de MTBE se extrajo con 1000 ml más de HCl 1 N (10 volúmenes) y las fases de HCl combinadas se lavaron de nuevo con 500 ml más de MTBE. El pH de la solución acuosa se ajustó a 9-10 mediante la adición de 495 ml de K2CO3 saturado acuoso. La solución básica acuosa se extrajo dos veces con 800 ml de EtOAc (8 volúmenes) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 500 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para producir 161 g (92%) de aceite ámbar bruto. 1H RMN (CDCI3) d: 7,35 (m, 5 H); 7,15 (t, 2 H); 6,72 (t, 1 H); 6,61 (d, 2 H); 5,15 (s, 2 H); 4,03 (m, 1 H); 3,02 (dd, 1 H); 2,84 (dd, 1 H); 1 ,28 (d, 3 H). Esquema 20 O 1) 10 vol EtOH, 0,7 equiv NaBH4l - 10 C ? I J 2) 1,05 eq. de WlgCI2 acuoso N Me 2 3) CH2CI2, HCl 1 N, 2,5 eq. de ácido cítrico „ ...... ? ... ^ 3, 85%, 94% ee Ester bencílico del ácido (2S,4R)-(2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (3) Un reactor de vidrio de 5 I, recubierto con una camisa y equipado con agitador en la parte superior, embudo de adición y termopar se lavó abundantemente con N2. Se cargó en el reactor una solución de éster bencílico del ácido (S)-(fenilamino-butiril)-carbámico (2) (160 g, 512 mmol) en EtOH (960 ml, 6 volúmenes) y la temperatura interna se estableció a -15°C. Se cargó el NaBH4 (13,6 g, 359 mmol) en la solución agitada en 3 porciones. Se cargó en el reactor una solución acuosa de MgCI2-6H2O (109 g, 538 mmol en 110 ml de agua) mediante un embudo de adición durante 1 h para mantener la temperatura interna entre -10 y -5°C. Después de que se completara la adición, la temperatura interna se ajustó a 0°C y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min más. El reactor se cargó con 960 ml de CH2CI2 (6 volúmenes), ácido cítrico (246 g, 1280 mmol) y 960 ml de HCl 1 N (6 volúmenes). La temperatura interna se estableció a 20°C y la mezcla se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 960 ml de EtOAc y el pH acuoso se ajustó a 9 mediante la adición de 470 ml de K2C?3 saturado acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 640 ml de agua y después con 640 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 130 g de un sólido (rendimiento del 86%). El producto bruto se recristalizó en 20 volúmenes de una mezcla 9/1 de heptano/EtOAc. El sólido se suspendió con 260 ml de EtOAc (2 volúmenes) y 780 ml de heptano (6 volúmenes) y se calentó a 75°C para proporcionar una solución transparente. A 75°C, se añadieron lentamente 260 ml más de heptano (2 volúmenes) seguido de refrigeración gradual. La cristalización comienza normalmente alrededor de 58 a 68°C. A temperatura ambiente, se añadieron lentamente 1300 ml más de heptano (10 volúmenes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h más, los sólidos se filtran y se lavan con 4 volúmenes de 9/1 de heptano/EtOAc. Los sólidos se secaron en un horno de vacío para proporcionar 90 g (recuperación del 60%). El producto tenía un exceso enantiomérico de 99,2% según se determinó por HPLC quiral. 1H RMN (CDCI3) d: 7,38 (m, 5H); 7,22 (d, 1 H); 7,07 (t, 1 H); 6,78 (t, 1 H); 6,69 (d, 1 H); 5,17 (s, 2 H); 5,07 (m, 1 H); 4,94 (d, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 2,33 (m, 1 H); 1 ,60 (c, 1 H); 1 ,30 (d, 3 H). Esquema 21 Procedimiento General G: (2S,4 ?)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (6) A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (1 ,0 g, 3,38 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (650 µl, 3,72 mmol) seguido de cloruro de 4-fluorobenzoílo. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir la amida pura (720 mg, 51 %). Se disolvió éster bencílico del ácido (2S,4R)-[1-(4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (720 mg, 1 ,73 mmol) en etanol (30 ml). El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 275,790 kPa de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 h. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró al 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de Celite® y se concentró para producir la amina bruta.
A una solución de (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-¡l)-(4-fluoro-fenil)-metanona (1 ,0 g, 3,5 mmol) en DMF (20 ml, seca) se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (1 ,1 g, 7,0 mmol), piridina (850 µl, 10,5 mmol) y acetato de cobre (II) (1 ,27 g, 7,0 mmol). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 h y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a ta y se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir el producto anilina (250 mg, 18%) en forma de un aceite amarillo. A una solución de (2S,4R)-[4-(4-cloro-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona (250 mg, 0,636 mmol) en cloruro de acetilo (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (120 µl, 0,70 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir ?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida pura (200 mg, 71%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,1 (m, 1 H), 2,0 (d, 3H), 2,3 (m, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (m, 1 H), 6,5 (d, 1H),6,7-7,0 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 8H). MS m/z: 436 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (G-1 ) Se obtuvo éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazina-1 -carboxílico siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por éster etílico del ácido 4-(4-clorocarbonil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico. El resto del procedimiento se sigue como se indica en el procedimiento general G para producir éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fen¡l)-piperaz¡na-1 -carboxílico. Se preparó éster etílico del ácido 4-(4-clorocarbonil-fenil)-piperazina-1-carboxílico mediante el siguiente procedimiento. Se calentaron piperidina y éster metílico del ácido 4-fluoro-benzoico a 65°C en DMSO durante 48 h (Patente de Estados Unidos 6069143). La reacción se interrumpió con NaHCO3 y se extrajo 3 x acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El éster se usó directamente. Se acetiló éster metílico del ácido 4-piperazin-1-iI-benzoico con cloroformiato de etilo y DIEA en CH2CI2 para dar éster etílico del ácido 4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico. El éster metílico se hidrolizó con el ácido disolviendo en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido 4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico. El ácido se convirtió en el cloruro de ácido por reacción con cloruro de oxalilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,24 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,13 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 4,12 (c, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,56 (s a, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,09 (d, 2H), 7,14 ( d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 575,16 (M+1). N-{3-[(Glicoloilamino)metil]fenil}-W-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-2) Se preparó /V-{3-[(glicoloilamino)metil]fenil}-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoíIo y ácido 4-clorofenilbórico por ácido (3-cianofenil)bórico. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general A para producir ?/-(3-cianofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. Se trató además ?/-(3-cianofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida con cloruro de cobalto (II) y borohidruro sódico (1 equiv., 3 equiv.) para producir ?/-[3-(aminometil)fenil]-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-¡l]acetamida. Después, se acopló /V-[3-(aminometil)fenil]-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-4-il]acetam¡da con ácido glicólico usando un reactivo de acoplamiento tal como EDCI con HOBt para producir ?/-{3- [(glicoloilamino)metil]fenil}-?-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetamida 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1 H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,6 (a, 1H), 6,5 (m, 1 H), 6,6 (m, 2H), 6,9 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 8H). MS m/z: 502 (M + 1). W^-cloro^-fluorofeni -W-^S^RJ-l^-metoxibenzoi ^-metil-l^^^-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-3) Se obtuvo ?/-(4-cloro-2-fluorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. El acoplamiento amina-arilo se realizó de forma diferente a la descrita en el procedimiento G. Por lo tanto, se disolvió (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (obtenida de la etapa de hidrogenación, 200 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) en éter dimetílico de etilenglicol (1 ml) en un tubo Schlenk. A esta solución se le añadieron secuencialmente 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (105 µl, 0,84 mmol, 1 ,4 equiv.), carbonato de cesio (274 mg, 0,84 mmol, 1 ,4 equiv.), acetato de paladio (16 mg, 0,024 mmol, 0,04 equiv.) y 2-(diciclohexilfosfino)-2\4\6 :ri-i-prop¡l-1 ,r-b¡fen¡Io (23 mg, 0,048 mmol, 0,08 equiv.). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 95°C en el tubo Schlenk durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró para dejar un residuo que se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite negro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: gradiente de 100/0 a 99/1) para proporcionar (2S,4R)-?/-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (60 mg, 24%). A una solución de (2S,4f?)-?/-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (60 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) en cloruro de acetilo (0,5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (25 µl, 0,14 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (99,5/0,5 de cloruro de metileno/metanol) para producir /V-(4-cloro-2-fluorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida pura (140 mg, 92%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,65 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,70 (d, 2H), 7,00 (t, 1 H), 7,15-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H).
MS m/z: 467 (M+1). 4-{[(2S,4 ?)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}benzamida (G-4) Se disolvieron ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2SJ4R)-1-(4-cianobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (143 mg, 0,33 mmol) e hidróxido potásico (55 mg, 1 ,00 mmol) en agua (150 ml) y etanol (3 mi) y se calentó a 70°C durante 4 h. La suspensión se repartió entre HCl 1 N (hasta que se hizo acida) y cloruro de metileno. La capa orgánica se recogió, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida (de EtOAc a MeOH al 20%, EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15-1 ,25 (m, 1 H), 1 ,17 (d, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,20-2,34 (m, 1 H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,50-5,80 (m, 1H), 5,80-6,00 ( , 1H), 6,40-6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 7,08-7,30 (m, 8H), 7,60 (d, 2H). MS m/z: 462 (M +1) Ester metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil- 3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (G-5) A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico en cloruro de metileno a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina seguido de cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-benzoílo. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir la amida pura. Se disolvió éster bencílico del ácido (2S34f?J-[1-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico en etanol (30 ml). El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 275,790 kPa de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 horas. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró al 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de Celite® y se concentró para producir la amina bruta. A una solución de (2S,4R)-(4-amino-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona en DMF (seca) se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico, piridina y acetato de cobre (II). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 hora y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir el producto anilina en forma de un aceite amarillo. A una solución de (2S,4R)-[4-(4-cloro-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metanona en cloruro de metileno se le añadió diisopropiletilamina seguido de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHC?3 sat. ac. y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto final puro. Se disolvió ?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (115 mg, 0,256 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron K2CO3 (175 mg, 1 ,28 mmol) y éster etílico del ácido 5-bromo-2,2-dimetil-pentanoico (100 mg, 0,511 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente 2/1 de hexanos/acetato de etilo-acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (s, 6H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,0 (t, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,7 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 581 (M+1 ). (2S,4R)-W-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(354-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (G-6) Se disolvió éster etílico del ácido 6-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carboxílico en cloruro de metileno (3 ml) y yodotrimetilsilano (1 ml). Después de 4 días, la reacción se interrumpió con NaHC?3 sat. ac. . El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, después se extrajo tres veces con cloruro de metileno, se secó MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,96 (t, 1 H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 476 (M+1). N-(4-clorofenil)-/V-((2S,4 ?)-2-metil-1 -{4-[3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-1 -il]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (G-7) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4/:?)-2-metil-1 -{4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-[3-(trifluorometil)-1 - -pirazol-1-¡l]benzoílo cloruro. Se preparó cloruro de (4-[3-(trifluorometil)-1 --pirazol-1-¡l]benzoílo en una etapa de ácido 4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzoico. Se trató ácido 4-[3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljbenzoico con cloruro de oxalilo en DCM y DMF catalítica para producir cloruro de 4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzoílo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general A para producir ?/-(4-clorofenil)-/V-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (d, 3H; t, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 5,62 (m, 1H), 6,47 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,00-7,40 (m, 10H)., 7,66 (d, 1 H) MS m/z: 553 (M + 1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-[2-metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (G-8) A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI)-carbámico (400 mg, 1 ,36 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,320 ml, 2,3 mmol) seguido de cloruro de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonilo (1 ,5 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir la amida pura. Se disolvió éster bencílico del ácido (2S,4R -[2-metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-carbámico (300 mg) en etanol. El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 275,790 kPa de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 horas. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró al 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de Celite® y se concentró para producir la amina bruta. A una solución de (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-il)-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazín-7-il)-metanona (662 mg, 1 ,87 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (583 mg, 3,74 mmol), trietilamina (1 ,81 ml, 13,09 mmol) y acetato de cobre (II) (681 mg, 3,74 mmol). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 hora y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir el producto anilina en forma de un aceite amarillo. A una solución de (2S,4R)-[4-(4-Cloro-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7-il)-metanona (540 mg, 1 ,25 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se le añadió diisopropiletilamina (0,240 ml, 1 ,37 mmol) seguido de cloruro de acetilo (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCOs sat. ac. y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto final. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,1 (m, 1 H), 2,0 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (m, 1H), 6,3 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 490 (M+1). (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-W-[1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (G-9) Se preparó (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-carbonilo. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general G para producir (2S,4R)-N- (4-Cloro-fenil)-/V-[1 -(2,2-difluoro-benzo[1 ,3] dioxol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento 1 H, t), 2,02 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 4,78 (1 H, m), 5,60 (1 H, m), 6,44 (1 H, d), 6,68 (1 H, d), 6,95 (1H, t), 7,00-7,40 (8H, complejo). MS m/z: 499 (M + 1). 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)pentanamida (G-10) Se preparó [(2S,4R)-1-(4-yodobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljcarbamato de bencilo siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-yodo-benzoílo. A una solución de [(2S,4R)-1-(4-yodobenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljcarbamato de bencilo (0,6 g, 1 ,14 mmol) en DMF (15 mi) a temperatura ambiente se le añadieron éster etílico del ácido pent-4-enoico (0,292 g, 2,28 mmol), acetato potásico (0,67 g, 6,84 mmol), acetato de paladio (0,05 g, 0,228 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,32 g, 1 ,14 mmol) y trifenilfosfina (0,06 g, 0,228 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y se le añadió acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 70%/EtOAc al 30%) para producir (4E)-5-(4-{[(2S,4R)-4-{[(benciloxi)carbon¡l]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenil)pent-4-enoato de etilo (0,5 g, 83%), que se convirtió en 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)pentanoato de etilo siguiendo el procedimiento general G. Se hidrolizó 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)pentanoato de etilo (0,135 g, 0,25 mmol) en el ácido disolviéndolo en 6 ml de metanol y se le añadió carbonato potásico (0,2 g en 4 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 24 horas y el metanol se retiró al vacío. La mezcla se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el ácido. A una solución del ácido en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadieron HATU (0,143 g, 0,375 mmol), DIEA (0,18 ml, 1 mmol), HOBt (0,057 g, 0,375 mmol) y se le añadió cloruro amónico (0,027 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 87%/metanol al 13%) para producir 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-d¡hidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)pentanamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1H), 1 ,56 (m, 3H), 1 ,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 5,59 (a, 2H), 5,76 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 6H), 7,32 (d, 2H). MS m/z: 519 (M+1) (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)- V-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (G-11) Se obtuvo (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-/V-[1 -(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonilo cloruro. El resto del procedimiento se sigue como se indica en el procedimiento general G para producir (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbon¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoI¡n-4-¡l]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (d, 3H), 1 ,22 (t, 1 H), 1 ,99 (s, 3H), 2,25 (s, 1 H), 3,04 (m, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,50 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H). MS m/z: 461 ,2 (M+1). W-(4-clorofenil)-W-[(2S,4/?)-2-metil-1-(piridin-3-ilcarbonil)-1,253,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-12) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-2-metil-1-(piridin-3-ilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por clorhidrato de cloruro de nicotinoílo. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general G para producir /V-(4-clorofeniI)-?/-[(2S,4R)-2-met¡l-1-(pirid¡n-3-ilcarbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida con un rendimiento decente. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,07-1 ,09 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,21-2,33 (m, 2H), 4,05-4,12 (c, 1 H), 4,76-4,81 (m, 1 H), 6,54-6,74 (d, 1 H), 6,93-7,38 (m, 9H), 8,49-8,56 (d, 2H). MS m/z: 420 (M+1). W-[(2S,4 ?)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,354-tetrahidroquinolin-4-il]-W-fenilacetamida (G-13) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general G para producir (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-/V-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida que se obtuvo con un rendimiento decente. Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-?/-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (200 mg, 0,36 mmol) en MeOH y se le añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El matraz de fondo redondo en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con hidrógeno. La reacción se agitó en la atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró cuidadosamente a través de un lecho de Celite® y se concentró para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos/acetato de etilo) para producir ?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-fenilacetamida (142 mg, 95%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,60 (s, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 4,75 (m, 1 H), 5,45 (a, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H) 7,13-7,18 (m, 3H), 7,28 (d, 1 H), 7,32-7,40 (m, 5H). MS m/z: 415 (M+1) Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quínol¡na-1-carbon¡l}-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (G-14) Se disolvió éster metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡I}-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (100 mg) en metanol/THF (1 :1 , 5 ml) y se le añadió hidróxido de litio (1 ,0 N, 1 ml). Después de 1 hora, la reacción se acidificó (HCl) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo-MeOH al 5%/acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1,1 (d, 3H), 1 ,2 (s, 6H), 1 ,2 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,0 (t, 1H), 2,3 (m, 1 H), 4,0 (t, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (t, 1H), 6,7 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (d, 2H), 11 ,1 (s a, 1 H). MS m/z: 567 (M+1). (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1 -(1 -isopropil-1 H-indazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (G-15) Se preparó (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-?/-[1 -(1 -isopropil-1 H-indazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I]-acetam¡da siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 1-¡sopropil-1 -/-indazol-5-carbonilo. Se preparó cloruro de (1-isopropil-1 -/-indazol-5-carbonilo en tres etapas as partir de éster etílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico. Se alquiló éster etílico del ácido 1 - -indazol-5-carboxílico usando 2-bromopropano en presencia de hidruro sódico en DMF a temperatura ambiente para producir el éster etílico del ácido 1 -isopropil-1 H-indazol-5-carboxílico deseado. La hidrólisis del éster usando hidróxido sódico 1 N en etanol a 80°C dio ácido 1-isopropil-1H-indazol-5-carboxílico y el posterior tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo cloruro de 1-isopropil-1H-indazol-5-carbonilo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general G para producir (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-[1 -(1 -isopropil-1 H-indazol-5-carbon¡l)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. (Estando la primera excepción en la desprotección del grupo benciloxicarbonilo por tratamiento con HBr al 30% en AcOH sustituyendo por paladio sobre carbono (al 10%) y la otra en la etapa de N- arilación de (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-(1 -isoprop¡I-1 H-indazol-5-il)-metanona con ácido 4-clorofenilbórico, en presencia de acetato de cobre, se sustituyó piridina por trietilamina y la reacción se realizó en diclorometano a temperatura ambiente para producir la (2S,4R)-?/-(4-cloro-feniI)-/V-[1 -(1 -isopropil-1 H-indazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-acetamida). H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (3H, d; solapamiento 1 H, t), 1 ,60 (2 x 3H, d), 2,02 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 4,78 (2 x 1 H, m, solapamiento), 5,60 (1 H, m), 6,44 (1H, d), 6,95 (1 H, t), 7,00-7,40 (9H, complejo). ESl-MS m/z: 501 (M + 1). ?/-(4-Clorofenil)-/V-[(2S,4 ?)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-152,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-2-metilpropanamida (G-16) Se sintetizó /V-(4-clorofenil)-?/-[(2SJ4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]-2-metiIpropanamida de acuerdo con el procedimiento general A reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de 2-metilpropanoílo.
El resto del procedimiento se siguió como se indica en el procedimiento general G para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-2-metilpropanamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,26 (m, 10H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,61 (solapamiento, 1 H), 3,72 (s, 3H), 4,69-4,79 (m, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,11-7,41 (m, 8H). MS m/z: 477 (M+1). W-(4-Clorofenil)-W-{(2S,4K)-1 -[(1 ,3-dimetiM H-tieno[2,3-c]pirazol-5-il)carbonil]-2-metil-1,2J3,4-tetra idroquinolin-4-il}acetamida (G-17) Se preparó -(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[(1 ,3-dimetil-1H-tieno[2,3-firazol- 5-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento para ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 /-/-pirazol-4-il)carbonii]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida sustituyendo 1-isopropil-1 -/-pirazol-4-carbonilo cloruro por cloruro de 1 ,3-dimetil-1 /-/-tieno[2,3- c]pirazol-5-carbonilo. Se preparó cloruro de (1 ,3-dimetil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carbonilo a partir de ácido 1 ,3-dimetil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico disponible en el mercado por tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,17 (t, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,62-4,74 (m, 1 H), 5,48 -5,60 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 7,00-7,40 (m, 8H). MS m/z: 493 (M + 1). W-(4-clorofenil)-?H(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 W-pirazol-4-il)carbonil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (G-18) Se preparó A/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonilo. Se preparó cloruro de (1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonilo a partir de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico disponible en el mercado por tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano).
Otras modificaciones del procedimiento general A incluían la desprotección del grupo benciloxicarbonilo por tratamiento con HBr al 30% en ácido acético en lugar de paladio sobre carbono (al 10%) y el uso de trietilamina en lugar de piridina usando diclorometano como disolvente a temperatura ambiente durante la secuencia de ?/-arilación. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (d, 3H), 1 ,13 (t, 1H), 1 ,36 (d, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,21-2,28 (m, 1 H), 4,25-4,34 (m, 1 H), 4,65-4,76 (m, 1 H), 5,36-5,56 (a, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,00-7,40 (m, 9H). MS m/z: 451 (M + 1). ? H-indol-4-il-W-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-19) Se obtuvo ?/-1H-indol-4-il-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo.
Una mezcla de (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (0,12 g, 0,4 mmol) (obtenida después de la etapa de hidrogenación), 4-bromo-1 H-indol-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,099 g, 0,39 mmol), paladio dba (0,018 g, 0,02 mmol), bifenil-2-il(di-íerc-but¡l)fosfina (0,006 g, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (0,13 g, 0,4 mmol) en dimetoxietano (3 ml) se agitó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó para producir el producto bruto (0,222 g) que después se limpió por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%:hexano) para dar el 4-{[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-1 H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo deseado (0,054 g, 32%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,32 (d, 3H), 1 ,47-1 ,57 (m, 1 H), 1 ,71 (s, 9H), 2,87-2,96 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1 H), 4,88-5,01 (m, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,56-6,63 (m, 2H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,2-7,36 (m, 4H), 7,59-7,66 (m, 2H). MS m/z: 512 (M+1) Una mezcla de 4-{[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]amino}-1H-indol-1 -carboxilato de metil-íerc-butilo (0,054 g, 0,1 mmol), cloruro de acetilo destilado recientemente (0,5 ml), diisopropiletilamina (0,015 g, 0,12 mmol) y 4-N,N-dimetilam¡nopiridina (cantidad catalítica) se agitó a temperatura ambiente durante 43 h. A la mezcla de reacción se le añadió hielo y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto bruto (0,055 g) obtenido de esta manera se limpió por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para dar 4-{acetil[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-1 H-indol-1 -carboxilato de íerc-butilo limpio (0,035 g, 60%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,04 (d, 3H), 1 ,47-1 ,57 (m, 1 H), 1 ,69 (s, 9H), 1 ,97 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,64-4,77 (m, 1H), 4,88-5,01 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,92-6,97 (m, 1 H), 7,14-7,29 (m, 5H), 7,45 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H).
MS m/z: 411 , 280, Se agitó 4-{acetil[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-1H-indol-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,035 g, 0,068 mmol) en HCl 4 N en dioxano (1 ml) durante 24 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar el producto bruto (0,023 g). El producto bruto se limpió por cromatografía sobre gel de sílice para dar ?/-1H-indol-4-il-/V-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoiI)-2-metii-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida limpia (0,008 g, 28%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,03 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,08-4,16 (m, 1H), 4,61-4,79 (m, 1H), 6,52-6,55 (m, 2H), 6,67-6,7 (m, 2H), 6,92-7,51 (m, 9H), 8,62 (s a, 1 H). MS m/z: 454 (M+1). Ácido 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-d¡met¡lbutanoico (G-20) Se disolvió 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-iI]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-dimetilbutanoato de metilo en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1), después se le añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-dimetilbutanoico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09-1 ,12 (m, 1 H), 1 ,11 (d, 3H), 1 ,22 (d, 6H), 1 ,69-1 ,74 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 1 H), 2,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 4,65-4,76 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,39 (d, 2H), 6,62 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 562 (M+1). ?/-(4-clorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-21 ) Se obtuvo ?/-(4-clorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoíIo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se siguió el procedimiento A sustituyendo además cloruro de acetilo por cloruro de acetoxiacetilo en la última etapa para producir acetato de 2-{(4-clorofenil)[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]amino}-2-oxoet¡lo. Se disolvió acetato de 2-{(4-clorofenil)[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-2-oxoetilo (496 mg, 0,98 mmol, 1 equiv.) en metanol (12 ml). Se añadió una solución de carbonato potásico (1 ,08 g, 7,84 mmol, 8 equiv.) en agua (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: 98/2) para producir ?/-(4-cIorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-met¡l-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da (380 mg, 84%). 1H RMN (DMSO) d: 1 ,05 (d, 3H), 2,45 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,80-3,95 (dd, 2H), 4,60 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 6,95 (t, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H). MS m/z: 465 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-6-{4-[acetil-(4-cloro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (G-22) A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (990 mg, 3,49 mmol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (1 ,21 ml, 8,71 mmol) seguido de éster etílico del ácido 6-clorocarbonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (3,49 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir la amida pura. Se disolvió éster etílico del ácido (2S,4RJ-6-(4-benciloxicarbonilamino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡na-4-carboxílico (697 mmol) en etanol (30 ml). El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 275,790 kPa de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 horas. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró al 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de Celite® y se concentró para producir la amina bruta. A una solución de éster etílico del ácido (2S,4R)-6-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carboxílico (470 mg, 1 ,18 mmol) en cloruro de metileno se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (368 mg, 2,36 mmol), trietilamina (1 ,31 ml, 9,42 mmol) y acetato de cobre (II) (429 mg, 2,36 mmol). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 hora y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 horas). Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir el producto anilina en forma de un aceite amarillo. A una solución de éster etílico del ácido (2S,4R)-6-[4-(4-Cloro-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carboxílico (343 mg, 0,673 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,129 ml, 0,739 mmol) seguido de cloruro de acetilo (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHC?3 sódico sat. ac. y salmuera y se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto puro. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,3 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 548 (M+1 ). ?/-[(2S,4R)-6-cloro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]- ?/-(4-clorofenil)acetamida (G-23) Se sintetizó /V-[(2S,4R)-6-cIoro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida como se ha descrito para éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico, sustituyendo anilina por 4-cIoroanilina. Otra elaboración siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxi-benzoílo produjo ?/-[(2S,4R)-6-cIoro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-(4-clorofenil)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,71 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,14-7,29 (m, 5H), 7,41 (d, 2H). MS m/z: 483 (M+1) Ácido [(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]acético (G-24) Se preparó [(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)aminoj-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}isoxazol-3-¡I)oxi]acetato de etilo siguiendo el procedimiento para /V-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida sustituyendo cloruro de 1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonilo por {[5-(clorocarbonil)isoxazol-3-il]oxi}acetato de etilo. Se preparó {[5-(clorocarbonil)isoxazol-3-il]oxi}acetato de etilo en 4 etapas a partir de 3-hidroxi-5-isoxazol-carboxilato de metilo. Se alquiló 3-hidroxi-5-isoxazol-carboxilato de metilo (1 ,00 g, 6,95 mmol) usando bromoacetato de etilo (0,850 ml, 7,64 mmol) en presencia de carbonato potásico (1 ,05 g, 7,64 mmol) y yoduro potásico catalítico en DMF (3,00 ml) a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el 3-(2-etox¡-2-oxoetoxi)isoxazol-5-carboxilato de metilo deseado (60%). (Ref: WO 03/063800 PCT/US03/03224). Se trató también 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)isoxazol-5-carboxilato de metilo con hidróxido sódico acuoso al 5% en metanol para producir ácido 3-(carboximetoxi)isoxazol-5-carboxílico (86%). Este diácido (0,700 g, 3,76 mmol) se esterificó selectivamente en presencia de ácido p-toluenosulfónico catalítico monohidrato (100 mg) en etanol a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el ácido 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)isoxazol-5-carboxílico deseado (90%). Se trató ácido 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)isoxazol-5-carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano para producir el {[5-(clorocarbonil) isoxazol-3-il]oxi}acetato de etilo deseado. Se trató [(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]acetato de etilo con una solución de hidróxido de litio monohidrato (ac.) en metanol a temperatura ambiente durante una noche para producir ácido [(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metii-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]acético con un rendimiento del 60%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,17 (t, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,42-2,68 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H) 4,72-4,78 (m, 1 H), 5,44-5,58 (a, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00-7,40 (m, 8H). MS m/z: 484 (M + 1). ?/-(4-clorofenil)-W-[(2S,4R)-1-(4-cianobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-25) Se obtuvo ?/-(4-cIorofenil)-A/-[(2S,4R)-1-(4-cianobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-cianobenzoílo. El resto del procedimiento se sigue como se indica en el procedimiento general G para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-cianobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoI¡n-4-il]acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,20 (m, 1 H), 1 ,16 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-2,36 (m, 1 H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,48-5,70 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,16-7,32 (m, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,47 (d, 2H). MS m/z: 444 (M +1) 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoato de etilo (G-26) Se preparó 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoato de etilo siguiendo el procedimiento para ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2SJ4R)-1-[(1-isopropil-1H-pirazol-4-¡l)carbonil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-4-il}acetamida, sustituyendo cloruro de 1-¡sopropiI-1 - -pirazol-4-carbonilo por 4-{[5-(clorocarbonil)isoxazol-3-iI]oxi}-2,2-dimetilbutanoato de etilo. Se preparó 4-{[5-(clorocarboniI)isoxazol-3-il]oxi}-2,2-dimetilbutanoato de etilo en tres etapas a partir de 3-hidroxi-5-isoxazol-carboxilato de metilo. Se alquiló 3-hidroxi-5-isoxazol-carboxilato de metilo (1 ,00 g, 6,94 mmol) usando 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de etilo (1 ,59 g, 7,63 mmol) en presencia de carbonato potásico (1 ,05 g, 7,64 mmol) y yoduro potásico catalítico en DMF (5,00 ml) a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando hexano/acetato de etilo (gradiente de 10-50%) para producir 3-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobutoxi)isoxazol-5-carboxilato de metilo con un rendimiento del 35%. La hidrólisis selectiva del éster metílico mediante el posterior tratamiento con hidróxido de litio (ac.) (1 ,50 equiv.) en metanol a temperatura ambiente produjo ácido 3-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobutoxi)isoxazol-5-carboxílico que después se trató con cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano para producir el 4-{[5-(cIorocarbonil)isoxazol-3-il]ox¡}-2,2-dimetilbutanoato de etilo deseado. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,18 (d, 3H), 1 ,18 (t, 1 H), 1 ,19 (s, 6H), 1 ,20(t, 3H), 1 ,99-2,02 (s, 3H; m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,17-4,22 (m, 2H), 4,64-4,74 (m, 1H), 5,60-5,68 (a, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00-7,40 (m, 8H). MS m/z: 568 (M + 1). Ácido 4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}benzoico (G-27) Se obtuvo 4-((2S,4R)-4-(N-(4-clorofenil)acetamido)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIina-1-carbonil)benzoato de metilo siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por 4-(clorocarbonil)benzoato de metilo. El resto del procedimiento se sigue como se indica en el procedimiento general A para producir 4-((2S,4R)-4-(N-(4-clorofenil)acetamido)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carbonil)benzoato de metilo, que se saponificó con exceso de hidróxido de litio en MeOH/THF/H2O (2:1 :2). La suspensión se acidificó con HCl 1 N y el producto bruto se extrajo usando cloruro de metileno. La porción orgánica se concentró y la suspensión resultante se sometió a HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15-1 ,22 (m, 1 H), 1 ,16 (d, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,20-2,36 (m, 1 H), 3,50-4,05 (s a, 1 H), 4,72-4,88 (m, 1 H), 5,50-5,75 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,85 (t, 1H), 7,08-7,30 (m, 6H), 7,40 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS m/z: 463 (M +1) W-(4-clorofenil)-W-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]ciclopropanocarboxamida (G-28) Se obtuvo ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2SJ4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-4-il]ciclopropanocarboxamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se siguió el procedimiento G sustituyendo además cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo en la última etapa para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljciclopropanocarboxamida. 1H RMN (CDCI3) d: 0,75 (m, 2H), 1 ,00-1 ,20 (m, 5H), 1 ,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,10-7,45 (m, 8H). MS m/z: 475 (M+1). W-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il]-W-[4-(1H-pirrol-1 -il)fenil]acetamida (G-29) Se preparó ?/-(4-amino-fenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI]-acetamida de forma similar al Procedimiento General G: A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-met?'M ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-carbámico (1 ,00 equiv.) en cloruro de metileno a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (1 ,50 equiv.) seguido de cloruro de 4-anisoílo (1 ,15 equiv.). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 75%/acetato de etilo al 25%) para producir éster bencílico del ácido 2S,4R)-[1-(4-metoxibenzo??)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico. Se disolvió éster bencílico del ácido (2S,4R)-[1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-carbámico (1 ,00 equiv.) en etanol (30 ml). El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (10%, 0,10 equiv. en peso). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 275,790 kPa de hidrógeno. La reacción se completó después de 4 h. La mezcla se filtró cuidadosamente y se concentró al 10% del volumen. La solución concentrada resultante se filtró a través de Celite® y se concentró para producir la amina bruta, (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona. A una solución de (2S,4R)-(4-amino-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona (1 ,00 equiv.) en DMF se le añadieron ácido 4-nitrofenilbórico (2,00 equiv.), piridina (2,50 equiv.) y acetato de cobre (II) (2,00 equiv.). La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 h y después se calentó a 60°C y se agitó durante una noche (14 h). Después, la mezcla se enfrió a ta y se vertió en acetato de etilo agitado rápidamente (150 ml); los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®. Los extractos se lavaron varias veces con agua y después una vez con salmuera. Después, los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir (4-metoxi-fenil)-[(2S,4R)-2-metil-4-(4-nitro-fenilamino)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il]-metanona en forma de un sólido amarillo. A una solución de (2S,4R)-[4-(4-nitro-fenilamino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona (1 ,00 equiv.) en cloruro de metileno se le añadió diisopropiletilamina (1 ,05 equiv.) seguido de cloruro de acetilo (1 ,00 equiv.). La mezcla se agitó a ta 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir ?-(4-nitro-fenil)-?/-[1-(4-metoxi-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida pura, que se redujo a ?/-(4-amino-fenil)-?/-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida usando exceso de NH CO2H, Pt(sulfurado) catalítico, en etanol a temperatura de reflujo durante 30 m., seguido de filtración y concentración. La amina se usó sin purificación adicional debido a la inestabilidad química inherente.
Se disolvió ?/-(4-amino-fenil)-?/-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (22 mg, 0,05 mmol) en MeOH:THF (1 ml cada uno) y se enfrió a 10°C. Se disolvió 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (1 ,25 equiv.) en THF y H2SO catalítico y se añadió gota a gota a la mezcla de anilina. La mezcla se vertió en sat. NaHC?3 sat. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00-1,22 (m, 1H), 1 ,12 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,22-2,42 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,64-4,84 (m, 1 H), 5,50-5,80 (m, 1 H), 6,38 (s, 2H), 6,53 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,94 (t, 1 H), 7,05-7,48 (m, 10H). MS m/z: 480 (M +1) 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-dimetilbutanoato de metilo (G-30) Se preparó 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenii)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-dimetilbutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento G sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-nitrobenzoílo en la primera etapa y, para evitar complicaciones, el grupo protector e CBZ se escindió por tratamiento de una solución de la amina protegida, [(2S,4R)-2-metil-1 -(4-nitrobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡Ijcarbamato de bencilo, en diclorometano con bromuro de hidrógeno en ácido acético (al 30% en peso) seguido de precipitación del producto de la mezcla de reacción mediante la adición de hexanos. Se siguió el resto del procedimiento general A tal como se indica para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-2-metil-1-(4-nitrobenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. Este material se redujo por exposición a platino sulfurado (al 10% en peso) y formiato amónico (4,0 equivalentes) en etanol a 70°C hasta que se consumió todo el material de partida para producir ?/-[(2S,4R)-1-(4-aminobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-(4-clorofenil)acetam¡da. Este material experimentó una primera alquilación reductora con 2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo y después con formaldehído. (Se preparó 2,2-dimetiI-4- oxobutanoato de metilo en 3 etapas a partir de 4,4-dimetoxibutanoato de metilo. El 4,4-dimetoxibutanoato de metilo experimentó la formación de enolato de litio con diisopropilamida de litio (1 ,1 equivalentes) en THF a -78°C seguido de inactivación con yoduro de metilo (2,0 equivalentes) y tratamiento acuoso; la repetición del mismo protocolo produjo, después de la cromatografía convencional (acetato de etilo al 5%/hexanos), 4,4-dimetoxi-2,2-dimetilbutanoato de metilo. El posterior tratamiento de este material con ácido clorhídrico acuoso 6 normal en acetona produjo, después del tratamiento acuoso convencional, 2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo). Una solución de 2,2-dimetiI-4-oxobutanoato de metilo (1 ,0 equivalentes), triacetoxiborohidruro sódico (1 ,2 equivalentes) y anilina en THF con ácido acético (1 ,0 equivalente) se agitó hasta que todo el material de partida se había consumido. Después, la reacción se diluyó con metanol, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (3 gotas) y un exceso de formaldehído (al 37% en peso en H2O) y se le añadieron cianoborohidruro sódico (5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se había consumido y después el tratamiento acuoso convencional seguido de cromatografía (acetato de etilo al 50%/hexanos) produjo 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2-dimetilbutanoato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09-1 ,14 (m, 1 H), 1 ,13 (d, 3H), 1 ,20 (d, 6H), 1 ,71-1 ,79 (m, 2H), 1 ,98 (s, 3H), 2,24-2,28 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,69-4,76 (m, 1 H), 5,51 (s a, 1H), 6,39 (d, 1 H), 6,84 (t, 1 H), 7,16 (d, 2H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,54 (d, 2H). MS m/z: 576 (M+1). N-[3-(acetilamino)fenil]-W-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-31 ) Se preparó ?/-[3-(acetilamino)fenil]-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo y ácido 4-clorofenilbórico ácido 3-acetamidofenilbórico. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general G para producir ?/-[3- (acetilamino)fenil]-?/-[(2SJ4R)-1-(4-metox¡benzo¡l)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l]acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1-1 ,2 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 4,8 (m, 1 H), 5,6 (a, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,7 (m, 2H), 6,9 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5 (m, 1 H) MS m/z: 472 (M + 1). ? -[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida (G-32) Se disolvió ?/-(4-amino-fenil)-?/-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (32 mg, 0,075 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y trietilamina (10 equiv.) y después se enfrió a -3.0°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5 equiv.); después de 30 min, la TLC mostró el completo consumo de la anilina de partida. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir el aducto b/s-metanosulfonado correspondiente. El residuo bruto se disolvió en MeOH y se le añadieron -20 equiv. de Cs2CO3. Después de agitar durante 5 min, la mezcla se vertió en aHC?3 sat. y EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El material bruto resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para producir los compuestos del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00-1 ,22 (m, 1 H), 1 ,11 (s, 3H), 1 ,20-1 ,28 (m, 1 H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 1 H), 3,01 (s, 3H) 3,72 (s, 3H), 4,64-4,82 (m, 1 H), 5,45-5,75 (m, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,10-7,35 (m, 7H), 7,38-7,44 (m, 1H). MS m/z: 508 (M +1) ?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-piridin-4-ilacetamida (G-33) Se obtuvo ?/-[(2SJ4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-piridin-4-ilacetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. El acoplamiento de amina-arilo se realizó de forma diferente a la que se ha descrito en el procedimiento G. Por lo tanto, se disolvió (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (obtenida de la etapa de hidrogenación, 356 mg, 1 ,2 mmol, 1 equiv.) en éter dimetílico de etiienglicol (4 ml) en un tubo Schlenk. A esta solución se le añadieron secuencialmente clorhidrato de 4-bromopiridina (280 mg, 1 ,44 mmol, 1 ,2 equiv.), carbonato de cesio (940 mg, 2,88 mmol, 2,4 equiv.), acetato de paladio (32 mg, 0,048 mmol, 0,04 equiv.) y 2-(diciclohexilfosfino)-2,,4',6,-tri-i-propil-1 ,1'-b¡fenilo (48 mg, 0,096 mmol, 0,08 equiv.). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 100°C en el tubo Schlenk durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró para dejar un residuo que se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: gradiente de 99/1 a 90/10) para proporcionar (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-?/-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (125 mg, 28%). A una solución de (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-met¡I-/V-piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (90 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (0,8 ml) se le añadió diisopropiletilamina (84 µl, 0,48 mmol, 2 equiv.) seguido de cloruro de acetilo (340 µl, 4,80 mmol, 20 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (97/3 de cloruro de metileno/metanol) para producir ?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?-piridin-4-ilacetamida pura (60 mg, 61%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,80 (m, 1 H), 5,65 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (t, 1 H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 2H), 8,70 (d, 2H). MS m/z: 416 (M+1). ?/-(4-cloro-2-metilfenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (G-34) Se obtuvo /V-(4-cloro-2-metilfenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. El acoplamiento de amina-arilo se realizó de forma diferente a la que se ha descrito en el procedimiento G. Por lo tanto, se disolvió (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-amina (obtenida de la etapa de hidrogenación, 500 mg, 1 ,5 mmol, 1 equiv.) en éter dimetílico de etilenglicol (5 ml) en un tubo Schlenk. A esta solución se le añadieron secuencialmente 2-bromo-5-clorotolueno (400 mg, 1 ,95 mmol, 1 ,3 equiv.), carbonato de cesio (684 mg, 2,10 mmol, 1 ,4 equiv.), acetato de paladio (40 mg, 0,06 mmol, 0,04 equiv.) y 2-(diciclohexilfosfino^'^'.ß'-tri-i-propil-l .l'-bifenilo (60 mg, 0,12 mmol, 0,08 equiv.). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 90°C en el tubo Schlenk durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró para dejar un residuo que se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite negro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: 99/1) para proporcionar (2S,4R)-?/-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (200 mg, 32%). A una solución de (2S,4R)-/V-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-am¡na (140 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) en cloruro de acetilo (1 ,0 ml) se le añadió diisopropiletilamina (58 µl, 0,33 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (99/1 de cloruro de metileno/metanol) para producir ?/-(4-cloro-2-metilfenil)- ?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida pura (140 mg, 92%). 1H RMN (CDCI3) d: 1,10 (d, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,40 (s, 1H). MSm/z:463(M+1). Tabla 7: Compuestos Ejemplares: Tabla 2: Nombres de los Compuestos Ejemplificados en la Tabla 1 : G-1 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acet¡l(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4- dihldroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)piperazina-1 -carboxilato de etilo G-2 ?/-{3-[(Glicoloilamino)met¡I]fenil}-?/-[(2SJ4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida G-3 ?/-(4-Cloro-2-fluorofen¡l)-?/-[(2S,4f?)-1-(4-metoxibenzo¡I)-2-metiI- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida G-4 4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinolin- 1 (2 -/)-il]carbonil}benzamida G-5 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}-2-fIuorofenoxi)-2,2- dimetilbutanoato de metilo G-6 N-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3,4-d¡hidro-2r/-1 ,4-benzoxazin-6- ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida G-7 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-4-il)acetamida G-8 ?/-(4-Clorofenil)-/V-{(2S,4R)-2-metil-1 -[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4- benzoxazin-7-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetra idroquinolin-4-il}acetamida G-9 ?/-(4-ClorofeniI)-?/-{(2S,4R)-1 -[(2,2-difIuoro-1 ,3-benzodioxol-5- il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-4-il}acetamida G-10 5-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-¡l]carbonil}fenil)pentanamida G-11 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5- ¡lcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-¡l]acetam¡da G-12 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-2-metil-1-(piridin-3-ilcarbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroqu¡nolin-4-il]acetamida G-13 ?/-[(2S,4R)-1 -(4-Metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4- il]-/V-fenilacetam¡da G-14 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbon¡l}-2-fluorofenoxi)-2,2- dimetilbutanoico G-15 ?/-(4-Clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 H-indazol-5-il)carbonil]- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-4-¡l}acetamida G-16 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinoIin-4-il]-2-metilpropanamida G-17 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[(1 ,3-d¡metil-1H-tieno[2,3-c]p¡razol-5- il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida G-18 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropll-1 H-pirazoI-4-il)carbon¡l]- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-¡l}acetam¡da G-19 ?/-1H-lndol-4-¡l-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-¡l]acetamida G-20 Ácido 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2- dimetilbutanoico G-21 ?/-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡I)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida G-22 6-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dih¡droquinol¡n- 1 (2H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazina-4-carboxilato de etilo G-23 ?/-[(2S,4R)-6-Cloro-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]-/V-(4-clorofenil)acetamida G-24 Ácido [(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}isoxazoI-3-¡I)oxi]acético G-25 ?/-(4-Clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(4-cianobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida G-26 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dih¡droqu¡noIin-1(2 -/)-¡l]carbonil}isoxazol-3-il)oxi]-2,2- dimetilbutanoato de etilo G-27 Ácido 4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbon¡I}benzoico G-28 ?/-(4-Clorofen¡I)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-¡I]ciclopropanocarboxamida G-29 ?/-[(2S,4R)-1 -(4-Metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4- il]-?/-[4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]acetamida G-30 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]-2,2- dimetilbutanoato de metilo G-31 /V-[3-(Acetilamino)fenil]-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-4-iI]acetamida G-32 ?/-[(2S,4R)-1 -(4-Metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4- il]-?/-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida G-33 /V-[(2Sf4R)-1-(4-Metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4- il]-?/-piridin-4-ilacetamida G-34 ?/-(4-CIoro-2-metilfenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida Esquema 22 Rendimiento del 57% en 3 etapas Procedimiento General H: W-(4-clorofenil)-W-((2S,4R)-2-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (H-83) A una solución de éster bencílico del ácido (2S,4R)-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il)-carbámico (20,0 g, 0,067 mol) en cloruro de metileno (150 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (40,2 mi, 0,288 mol) a 0°C seguido de la adición de 3,5-bis(trifluorometil)bencilcloruro (24,2 g, 15,8 ml, 0,087 mol). Se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y la reacción se volvió parda oscura y se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre bicarbonato sódico (saturado) y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un sólido pardo. El material bruto se recogió en 150 ml de metanol y se agitó con 15 g de carbonato de cesio durante 20 min. A la solución se le añadieron 160 ml de cloruro de metileno y 150 ml de agua y se separó. La fase acuosa se extrajo 2 veces más con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se recogieron juntos y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido naranja claro (36 g, cuant). Se disolvió (2S,4R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilcarbamato de bencilo (36 g, 0,067 mol) en etanol (135 ml). El recipiente en el que estaba la solución resultante se evacuó y se rellenó de nuevo con argón. Se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El recipiente se evacuó de nuevo una vez más y en este momento se rellenó de nuevo con hidrógeno y se agitó en una botella Parr a 68,94 kPa de hidrógeno. La reacción se dejó en agitación hasta que no quedó material de partida (1 día). La mezcla se filtró cuidadosamente a través de una capa de Celite® y se concentró para producir la amina bruta (26,6 g, 99%). Se disolvió (3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)fenil)((2S,4R)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona (26,6 g, 0,066 mol) en 1,0 I de cloruro de metileno seco. A la solución también se le añadieron ácido 4-clorofenilbórico (20,7 g, 0,132 mol, 2 equiv.), trietilamina (71 ,2 ml, 0,496 mol, 7,5 equiv.) y acetato de cobre (II) (24 g, 0,132 mol, 2 equiv.). Finalmente, se añadieron 20 g de tamices moleculares. La mezcla verde heterogénea se agitó abierta al aire durante 1 h y se le añadieron 2 equivalentes más de ácido 4-clorofenilbórico (20,7 g, 0,132 mol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró a través de Celite®. El filtrado se diluyó con acetato de etilo para precipitar las sales de cobre y la mezcla se filtró una segunda vez a través de Celite® para dar una solución parda que se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno al 95%/acetato de etilo al 5%) para producir 19,54 g del producto con un rendimiento del 57% en forma de un sólido blanco. Una solución de (3,5-bis(trifIuorometil)fenil)((2S,4R)-4-(4-clorofenilamino)-2-metil-3,4-dihidroquinoIin-1 (2H)-il)metanona (19,44 g, 0,037 mol) en cloruro de acetilo (5 ml) se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota trietilamina (6,59 ml, 0,037 mol) durante -30 min, durante este tiempo se forma un precipitado. Se añadieron 250 ml más de cloruro de metileno para disolver completamente todo el precipitado. La reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N mientras se enfriaba a 0°C. La fase acuosa se extrajo 3 times con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 de hexanos/acetato de etilo) para producir /V-((2S,4R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzo¡l)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinoIin-4-il)-A/-(4-clorofeniÍ)acetamida pura (H-31) (18,2 g, 86%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (d, 3H), 1 ,10-1 ,20 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,40 (m, 1 H), 4,72-4,86 (m, 1H), 5,40-5,70 (m, 1H), 6,41 (d, 1 H), 6,94 (t, 1H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,37 (t, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,76 (s, 1 H). MS m/z: 555 (M +1). A una solución de ?/-((2S,4R)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-?/-(4-clorofenil)acetam¡da (5,5 g, 9,9 mmol) en etanol (60 ml) y agua (10 ml) se le añadió hidróxido potásico (3,00 g, 53,5 mmol). La mezcla se calentó a 70°C. Después de 1 hora, se añadió una porción más de hidróxido potásico (3,00 g, 53,5 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (sat. ac). La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (gradiente 2/1 de hexanos/acetato de etilo), dando como resultado la ?/-(4-clorofenii)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida pura en forma de un sólido blanco (2,85 g, 91%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,30 (m, 1H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,90 (s, 3H), 3,50 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 6,30 (s ancho, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,70 (t, 1 H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (t, 1 H), 7,15-7,25 (m, 3H). MS m/z: 315 (M+1 ). A una solución de ?/-(4-clorofenil)- V-((2S,4R)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (104 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (86 µl, 0,49 mmol, 1 ,50 equiv.) seguido de cloruro de 6-trifluorometiInicotinilo (104 mg, 0,49 mmol, 1 ,50 equiv.). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH (ac.) 1 M y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 :1 de acetato de etilo/hexano) para producir la ?/-(4-cIorofenil)-/V-((2S,4R)-2-metil-1-{[6- (trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida pura (140 mg, 87%). 1H RMN (CDCI3) d: 1,16-1,18 (m, 1H), 1,17 (d, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 1H), 4,77 (sextuplete, 1H), 5,50 (s a, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 8,65 (s, 1H). MSm/z = 465(M+1).
Esquema 23 Procedimiento General I: (2S,4 ?)-?Í-(4-Cloro-fenil)-W-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1)2J3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (13) Se preparó (2S,4R)-? -(4-Cloro-fenil)-?Í-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-¡l]-acetamida siguiendo el procedimiento general G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-/V-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en diclorometano y se le añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 mi); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó cuidadosamente con NaHC?3 sat. y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage usando EtOAc al 100% para dar (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-A/-[1-(4-hidrox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. Éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acético (14) Se disolvió (2SJ4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,147 g) en DMF a temperatura ambiente y se e añadió K2CO3. Se añadió 4-bromoacetato de etilo (0,065 g) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 80/20 de hexanos/acetato de etilo-50/50 de hexanos acetato de etilo) para producir el producto en 130 mg, 73%. (2S,4 ?)-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenilamino)-propionamida (H-1) Se preparó (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenilamino)-propionamida a partir de ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil}-fenilamino)-propión¡co. El ácido (0,060 g, 0,118 mmol) se disolvió en DMF (1 ,5 ml) a temperatura ambiente y se le añadieron HOBt (0,024 g, 0,177 mmol), HATU (0,068 g, 0,177 mol) y diisopropiletilamina (0,082 ml, 0,472 mmol) seguido de cloruro amónico (0,014 g, 0,236 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,64 (a, 1 H), 2,01 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,44 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 4,69 (m, 1 H), 5,40 (a, 1H), 5,61 (s a, 1 H), 5,80 (a, 1 H), 6,31 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,02 (d, 2H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 505,3 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1(2H)-Hlcarbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-2) A la solución de 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-ciorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}-2-fIuorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (176 mg, 0,30 mmol) en MeOH/THF (1 ml/1 ml) se le añadió exceso de LiOH (solución acuosa 1 N). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 6 N a pH 2. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el MeOH y el THF. Se añadió DCM (30 ml). La mezcla de reacción se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir un producto sólido ligeramente amarillo (120 mg, 70%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,11-1 ,13 (d, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 2,02-2,08 (m, 5H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,99-4,04 (t, 2H), 4,71-4,76 (c, 1H), 5,46 (a, 1H), 6,51-6,75 (m, 3H), 6,92-7,06 (m, 2H), 7,16-7,38 (m, 5 H). MS m/z: 567 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-fluoro-acético (H-3) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (202 mg, 0,46 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2CO3 (760 mg, 2,33 mmol) seguido de éster etílico del ácido bromo-fluoro-acético (0,070 ml, 0,583 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2/1 de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,3 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 4,3 (c, 2H), 4,8 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 5,9 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 539 (M+1). (2S,4R)-2-[4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3J4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperazin-1 -il]-acetamida (H-4) Se obtuvo (2S,4R)-2-[4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-p¡perazin-1-il]-acetamida a partir de ácido (2S,4R)-[4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-acét¡co. El ácido (0,120 g, 0,21 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) a temperatura ambiente y se le añadieron HOBt (0,043 g, 0,32 mmol), HATU (0,122 g, 0,32 mol) y diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,64 mmol) seguido de cloruro amónico (0,023 g, 0,42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,20 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 2,24 ( m, 1 H), 3,04 (t, 4H), 3,50 (m, 6H), 4,70 (m, 1H), 5,40 (a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 5,80 (a, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (t, 1 H), 7,07-7,25 (m, 6H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 560 (M+1) Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(isobutiril)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-5) Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(isobutiril)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-iI]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1 ) y después se le añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante una noche. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-Clorofen¡I)(¡sobut¡ril)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-¡I]carbon¡l}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11-1 ,21 (m, 10H), 1 ,25 (s, 6H), 2,03 (t, 2H), 2,21-2,29 (m, 1 H), 2,61 (sp, 1 H), 3,95 (t, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,51 (d, 1 H), 6,62 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,11-7,43 (m, 8H). MS m/z: 577 (M+1). Ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acét¡co (H-6) Se preparó ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético a partir de (2S,4R)-N-{1 -[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-/V-(4-cloro- fenil)-acetamida. Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (0,032 g, 0,065 mmol) en dimetilformamida y se le añadieron bromoisobutirato de etilo (0,05 ml, 0,26 mmol) y carbonato potásico (0,018 g, 0,13 mmol). La reacción se calentó a 50°C durante 17 h. La reacción se concentró y se purificó usando acetato de etilo al/hexano al 50% a acetato de etilo al 100% para dar 0,007 g, rendimiento del 12% de éster etílico del ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)propil] amino}acético. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,17 (t, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,55 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,06 -2,12 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 3,63 (c, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,91 -3,95 (m, 1 H), 4,13 (c, 2H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,49-6,68 (m, 3H), 6,92 (t, 1 H), 7,05-7,28 (m, 6H), 7,37 (d, 1 H). MS m/z = 606,1 (M+1). Se hidrolizó éster etílico del ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético en el ácido disolviendo en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)prop¡l]amino}acético 0,005 g, rendimiento del 75%. MS m/z : 578,3 (M+1). W-[(2S,4R)-1-(4-íerc-butilbenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-W-(4-clorofenil)acetamida (H-7) Se sintetizó /V-[(2S,4R)-1-(4-íerc-butilbenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida de acuerdo con el procedimiento general H sustituyendo cloruro de 6-trifluorometil-nicotinilo por cloruro de 4-íerc-butilbenzoílo. El resto del procedimiento se siguió como se indica en el procedimiento general H para producir A/-[(2S,4R)-1-(4-íerc-butilbenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofen¡l)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13-1 ,22 (m, 1 H), 1 ,14 (d, 3H), 1 ,22 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,35 (m, 1 H), 4,72-4,80 (m, 1 H), 5,61 (s a, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,10-7,29 (m, 8H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 475 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-{1-[4-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-8) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2C03 seguido de 4-bromo-2-metil-butan-2-ol y la reacción se dejó en agitación a 90°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para producir el producto. Se preparó 4-bromo-2-metil-butan-2-ol a partir de éster etílico del ácido 3-bromo-propiónico. Se disolvió éster etílico del ácido 3-bromo-propiónico (1 ,0 g, 5,5 mmol) en 10 ml de éter y se le añadieron 3,7 ml de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C hasta que no quedó material de partida. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo 3 x con éter. Los extractos orgánicos se recogieron juntos y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 4-bromo-2-metil-butan-2-ol. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,24 (s+m,7H), 1 ,90 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,72 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25 (t, 1 H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 521 (M+1). W-(4-clorofenil)-W-[(2S,4/?)-1-(4-yodobenzoil)-2-metil-1,2J3,4-tetrahidroquinoÍin-4-il]acetamida (H-9) La purificación del material bruto de la última etapa de la síntesis de ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-2,2-dimetil-pentanoico también dejó aislar ?/-(4-clorofenil)-/V- [(2S,4R)-1 -(4-yodobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da en forma de un subproducto de la síntesis (45 mg). 1H RMN (MeOD) d: 1 ,15 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,25 (m, 5H), 7,30-7,55 (m, 5H). MS m/z: 545 (M+1). (2S,4R)-? -{1-[4-(3-Acetilamino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1,253,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-W-(4-cloro-fenil)-acetamida (H-10) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (99 mg, 0,202 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y trietilamina (0,056 ml, 0,404 mmol) y se enfrió a -40°C. Se añadió cloruro de acetilo (15 gotas mediante una pipeta) y la mezcla se calentó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 1/1 de hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (s, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,9 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,4 (c, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (s a, 1H), 5,7 (s a, 1H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 534 (M+l). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-?/-{2-metil-1-[4-(4J4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-11) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2CO3 seguido de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometil-butil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico y la reacción se dejó en agitación a 90°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para producir el producto.
Se preparó 4,4,4-tr¡fluoro-3-hidrox¡-3-trifluorometil-butil-éster del ácido tolueno-4-sulfónico a partir de ácido 4,4,4-tr¡fluoro-3-hidroxi-3-trifluorometil-butírico. Se disolvió ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometil-butírico (1 ,74 g, 7,0 mmol) en THF (2 ml) a 0°C y se le añadió gota a gota BH3SMe3 (2,6 ml, 26 mmol) (Ref: Tetrahedron, 2002, 9839). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con metanol y el disolvente se retiró para dar el 4,4,4-trifluoro-3-trifIuorometil-butano-1 ,3-diol bruto. El alcohol se convirtió en el tosilato mediante la adición de 4,4,4-trifluoro-3-tr¡fIuorometiI-butano-1 ,3-diol disuelto en piridina (2 ml) a cloruro de tosilo (1 ,39 ml) en 2 ml de CH2CI2 y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se interrumpió. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 2,25 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,53 (s a, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,09-7,27 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 629 (M+1). Amida del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílíco (H-12) Se convirtió ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-c¡clohexanocarboxílico (0,070 g, 0,125 mmol) en la amida disolviéndose en THF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HOBt (0,025 g), EDCI (0,035 g) y cloruro amónico (0,014 g, 0,25 mmol) junto con 2 gotas de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/metanol al 50%) para producir el producto en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 71%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 4H), 1 ,19-1 ,60 (m, 7H), 2,01 (s, 4H), 2,20-2,39 (m, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H) 7,11-7,38 (m, 8H).
MS m/z: 560 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-/V-(2-metil-1-{4-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-13) El nitrito se preparó a partir de (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-{1-[4-(3-ciano-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetam¡da disolviéndose en tolueno, se le añadieron azida sódica y clorhidrato de trietilamonio y la mezcla se calentó a 80°C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua, seguido de ácido clorhídrico (1 N) hasta que se hizo acida. La solución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El producto bruto se trituró con éter etílico/hexanos para producir un sólido blanco con un rendimiento del 63%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02 (d, 3H), 1 ,19 (m, 1 H), 1 ,89 (s, 3H), 1 ,96 (m, 2H), 2,11 (m, H), 2,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,59 (sextuplete, 1H), 5,42 (s a, 1H), 6,35 (m, 3H), 6,77 (t, 1 H), 6,91-7,08 (m, 7H), 7,22 (d, 1 H). MS m/z: 545 (M+1 ). 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-Clorofenil)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/7)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-14) A una solución de ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]cicIopropanocarboxamida (200 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (0,3 ml) se le añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (1 ,2 ml, 1 ,26 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después la reacción se interrumpió con metanol y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La fase acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar N-(4-clorofenil)-A/-[(2S,4R)-1-(4-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-iljciclopropanocarboxamida en forma de un polvo beige (190 mg, 98%). Se obtuvo 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofen¡l)(ciclopropiIcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo a partir de ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]c¡clopropanocarboxamida siguiendo el procedimiento general I, sustituyendo 4-bromoacetato de etilo por 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo para producir 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,75 (m, 2H), 1 ,10 (m, 2H), 1 ,20 (d, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,45 (m, 1 H), 2,05 (t, 2H), 2,30 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,10-7,45 (m, 8H). MS m/z: 589 (M+1). 5-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-354-dihidroquinolin-1(2W)-il]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (H-15) Se preparó 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/- )-il]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por 5-[4-(cIorocarbonil)-2-fluorofenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo. (Se preparó 5-[4-(cIorocarbonil)-2-fluorofenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo en cinco etapas a partir de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico. A una solución de ácido 3-bromo-3-fluorobenzoico en tolueno/metanol se le añadió gota a gota una solución 2 M de trimetilsilildiazometano hasta que persiste una coloración ligeramente amarilla que indica que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-bromo-3-fluorobenzoato de metilo. A una solución de 3-bromo-3-fluorobenzoato de metilo en dimetilformamida se le añadieron secuencialmente acetato de paladio, trifenilfosfina, cloruro de tetrabutilamonio, acetato potásico y 2,2-dimetilpent-4-enoato de metilo. La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación microondas a 130°C durante 10 min para dar 3-fluoro-4-[(1E)-5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopent-1-en-1-il]benzoato de metilo. La hidrogenación de este diéster dio 3-fluoro-4-(5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopentil)benzoato de metilo cuyo éster benzoico se hidrolizó selectivamente usando hidróxido de litio para dar ácido 3-fluoro-4-(5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopentil)benzoico. El posterior tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo 5-[4-(clorocarbonil)-2-fluorofenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo. H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,45 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,80 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1 H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 3H). MS m/z: 579 (M+1). Ácido (2S,4R)-?f-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico (H-16) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,32 g, 0,74 mmol) en 10 ml de DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2C03 (0,51 g, 3,7 mmol). Se añadió éster etílico del ácido 3-cloro-2,2-dimet¡l-propiónico (0,25 g, 1 ,52 mmol) y la reacción se dejó calentar a 90°C durante 6 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 60%/Hexano al 40%) para producir el éster etílico del ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico (0,13 g, 32%). El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1) y se le añadió hidróxido potásico (0,052 g en 2,5 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el producto (0,098 g, 79%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,31 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,88 (c, 2H), 4,72 (sextuplete, 1H), 5,58 (s a, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (t, 2H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H).
MS m/z: 535 (M+1) Ácido (2S,4R)-3-(4-í4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-propano-1 -sulfónico (H-17) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cIoro-fenil)-?/-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (207 mg, 0,481 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaH (58 mg, 2,40 mmol) seguido de ácido 3-cloro-propano-1 -sulfónico (sal sódica, 135 mg, 0,60 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y HCl (1 ,0 N/agua), después se extrajo tres veces con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto. 1H RMN (CDCl3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,1 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (m, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (d, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 10,6 (s a, 1 H). MS m/z: 557 (M+1). 4-(5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-18) Se disolvió /V-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-fluoro-3-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da (476 mg, 1,05 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió Cs2C03 (854 mg, 2,63 mmol). Se añadió 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo (702 mg, 1 ,58 mmol) y la reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir 4-(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo (286 mg, 52%).
H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,11-1 ,14 (d, 3H), 1 ,18-1 ,19 (d, 6H), 2,00 (s, 3H), 2, 22-2,27 (m, 1 H), 3,64 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 1 H), 4,69-4,77 (m, 1H), 5,57 (a, 1 H), 6,48-6,50 (d, 1 H), 6,72-6,84 (m, 3 H), 6,91-6,96 (m, 1 H), 7,12-7,37 (m, 6H). MS m/z: 581 (M+1). ?/-(4-cIorofenil)-W-[(2S,4R)-1 -(4-fluoro-3-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-19) Se disolvió ?/-[(2S,4R)-1 -(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]-?/-(4-clorofen¡l)acetam¡da (543 mg, 0,95 mmol) en diclorometano y se le añadió una solución de TBAF (1 ,0 M en THF, 5,0 mi); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó cuidadosamente con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de Hexanos-EtOAc para dar N-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-fluoro-3-hidroxibenzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il]acetam¡da (477 mg, 100%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,25 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (a, 1H), 4,75 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,62-6,70 (m, 3H) 7,15-7,25 (m, 4H), 7,35-7,42 (m, 2H). MS m/z: 453 (M+1) (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-N,N-dietil-butiramida (H-20) Se preparó (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-N,N-dietil-butiramida a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-butírico. Se hidrolizó éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metiI-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenox¡)-butírico (0,511 g, 0,93 mmol) en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil- 3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-1 -et¡Iideno-penta-2,4-dieniloxi)-butírico con un rendimiento del 74%. El ácido (0,050 g, 0,09 mmol) se convirtió en la amida disolviéndose en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HOBt (0,019 g), EDCI (0,022 g) y dietilamina (0,010 ml) junto con 2 gotas de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/50% hexano a acetato de etilo al 100%) para producir el producto (0,023 mg, 54%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,91 (d, 3H), 0,96 (t, 6H), 1 ,06 (m, 1 H), 1 ,58 (m, 2H), 1 ,86 (s, 3H), 2,11 (m, 1 H), 2,29 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 4,56 (sextuplete, 1 H), 5,43 (s a, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (t, 1 H), 6,59-7,19 (m, 8H). MS m/z: 576 (M+1). N-{(2S,4R)-6-cloro-2-metil-1-[(3-metilisoxazol-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-(4-clorofenil)acetamida (H-21) Se preparó ?/-{(2S,4R)-6-cloro-2-metil-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida siguiendo el procedimiento descrito para ?/-{(2S,4R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iI}-?/-(4-cIorofen¡I)acetam¡da sustituyendo cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo por cloruro de 3-metilisoxazoI-5-carbonilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,10 (1 H, m), 2,02 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 4,68-4,74 (m, 1 H), 5,45-5,50 (m, 1 H), 5,80 (s, 1H), 6,80 (d, 1 H), 7,10-7,40 (m, 7H). MS m/z: 458 (M + 1). Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico (H-22) Se hidrolizó éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-cictohexanocarboxílico (0,060, 0,10 mmol) en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 10 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 62%. 1H RMN (CDCl3) d: 1,13 (d, 4H), 1 ,24-1 ,60 (m, 5H), 2,01 (s, 6H), 2,20-2,39 (m, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 6,53 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H) 7,11-7,38 (m, 8H). MS m/z: 561 (M+1). 5-(4-{[(2S,4R)-4-[[(Acetiloxi)acetil](4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (H-23) Se preparó 5-(4-{[(2S,4R)-4-[[(acetilox¡)acetil](4-cIorofen¡l)am¡no]-2-metil- 3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de acetoxiacetilo en la etapa 3 para proporcionar acetato de 2-[{(2S,4R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}(4-clorofeniI)amino]-2-oxoetilo. A una solución de acetato de 2-[{(2S,4R)-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)benzoiI]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinoIin-4-¡l}(4-clorofenil)amino]-2-oxoetilo (500 mg, 0,82 mmol, 1 equiv.) en etanol (6 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido potásico (229 mg, 4,1 mmol, 5 equiv.). La mezcla se calentó a 70°C durante 4 h. La mezcla se neutralizó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar ?/-(4-clorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2S,4R)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida bruta que se usó como tal en la siguiente etapa. Se disolvió ?/-(4-clorofenil)-2-hidroxi-?/-[(2SJ4R)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (300 mg, 0,91 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (3 ml). A esta solución se le añadieron EDC (464 mg, 2,7 mmol, 3 equiv.) y ácido acético (164 mg, 2,7 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: gradiente de 99/1 a 98/2) para producir acetato de 2-{(4-clorofenil)[(2S,4R)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-2-oxoetilo (240 mg, 84%). A una solución de acetato de 2-{(4-clorofenil)[(2S,4R)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-2-oxoetilo (170 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (127 µl, 0,73 mmol, 1 ,60 equiv.) seguido de 5-[4-(clorocarboniI)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo (196 mg, 0,73 mmol, 1 ,60 equiv.). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 25/75 a 1 :1 de acetato de etilo/hexano) para producir el 5-(4-{[(2S,4R)-4-[[(acetiloxi)acetil](4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-iI]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo puro (110 mg, 40%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (s, 6H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 1 H), 2,50 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,40-4,55 (c, 2H), 4,80 (m, 1 H), 5,55 (m, 1H), 6,55 (d, 1 H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,30-7,55 (m, 5H). MS m/z: 619 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-1 -metilpirrolidina-2 -carboxílico (H-24) Se disolvió ácido 4-hidroxi-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico (0,27 g, 1 ,85 mmol) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente y se le añadió (trimetilsilil)diazometano (solución 2 M en hexano) hasta que la solución se hizo amarilla. La mezcla se concentró para producir éster metílico del ácido 4-hidroxi-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico bruto, que se convirtió en ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1(2 -/)-il]carbon¡l}fenoxi)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación de ácido (1R,2R)-2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}fenoxi)met¡l]ciclopentanocarboxílico. (2S,4R)-W-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butiramida (H-25) Se preparó (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acet¡l-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butiramida a partir de ácido (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico acoplando NH4CI, HATU, DIEA, HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiramida. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acet¡I-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiram¡da pura (63%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,98 (t, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,52 (a, 2H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 548 (M+1) (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-{2-metil-1-[4-(3-piridin-3-il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-26) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2C?3 seguido de 3-(3-bromo-propil)-piridina y la reacción se dejó en agitación a 90°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (m, 4H), 1 ,83 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 2,76 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,73 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 6,52 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,12-7,29 (m, 7H), 7,37 (d, 2H), 7,48 (d, 1 H), 8,45 (m, 2H). MS m/z: 554,36 (M+1). Amida del ácido (2S,4R)-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-furan-2-carboxílico (H-27) Se convirtió ácido (2S34R)-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-furan-2-carboxílico (0,065 g, 0,12 mmol) en la amida disolviéndose en THF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HOBt (0,024 g), EDCI (0,033 g) y cloruro amónico (0,013 g, 0,232 mmol) junto con 2 gotas de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 acetato de etilo: 1 metanol) para producir el producto en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 61 %. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13-1 ,20 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,23-2,29 (m, 1 H), 4,72-4,74 (m, 1 H), 4,99 (s, 2H), 5,59 (s a, 1 H) 6,47-6,51 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,09-7,38 (m, 9H). MS m/z: 558 (M+1). (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-/V-{2-metil-1-[4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-28) Se preparó (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-{2-metil-1 -[4-(3-piperazin-1 -il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbon¡l}-fenoxi)-prop¡l]-p¡peraz¡na-1 -carboxílico. Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,40 g, 0,92 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CO3 (0,127 g, 0,921 mmol). Se añadió éster ferc-butílico del ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-1 -carboxílico (0,242 g, 0,921 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 50%. Se disolvió éster íerc-butílico del ácido (2S34R)-4-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-piperazina-1 -carboxílico (246 mg) en HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la concentración, el sólido blanco se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 100%. 1H RMN (DMSO, sal 2HCI) d: 1 ,00-1 ,02 (m, 4H), 1 ,88-1 ,94 (m, 3H), 2,10-2,15 (m, 1H), 3,15-3,80 (m, 12H), 4,02 (t, 2H), 4,56-4,59 (m, 1 H), 5,49 (s a, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,76 (d, 2H), 6,96 (t, 1 H), 7,04 (d, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,39-7,53 (m, 5H). MS m/z: 561 (M+1). 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il]carbonil}-2,6-difluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-29) Se preparó A/-(4-clorofenil)-A/-[(2S,4R)-1 -(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 3,5-difluoro-4-metoxibenzoílo. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(3,5-difIuoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]acetamida que se obtuvo con un rendimiento decente. Se disolvió ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (200 mg, 0,41 mmol) en diclorometano y se le añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 ml); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de hexanos-acetato de etilo para dar ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l]acetam¡da (152 mg, 78%). Se disolvió ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(3,5-difluoro-4-hidroxibenzoil)-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (150 mg, 0,32 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió Cs2CO3 (259 mg, 0,80 mmol). Se añadió 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo (157 mg, 0,48 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO ) se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir el producto (118 mg, 61%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,12-1 ,14 (d, 3H), 1 ,21-1 ,24 (m, 6H), 1 ,48-1 ,55 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,20-2,32 (m, 1 H), 3,64 (s, 3H), 4,11-4,16 (m, 1 H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 6,51-6,54 (d, 1 H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,76-6,90 (m, 1H), 7,18-7,39 (m, 7H). MS m/z: 599 (M+1 ). Amida del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenü)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico (H-30) Se preparó amida del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbon¡l}-fenil)-piperidina-4-carboxílico a partir de ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbon¡l}-fen¡l)-piperidina-4-carboxíl¡co. El ácido (0,120 g, 0,22 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente y se le añadieron HOBt (0,044 g, 0,33 mmol), HATU (0,125 g, 0,33 mol) y diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol) seguido de cloruro amónico (0,024 g, 0,44 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,79 (m, 4H), 2,01 (m, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,50 (a, 2H), 6,24 (a, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,08-7,28 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 545,4 (M+1). Ácido 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)propanoil]amino}-2-metilpropanoico (H-32) Se disolvió 3-(4-{[(2SJ4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenil)propanoato de metilo (90 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1) (1 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (12 mg, 0,30 mmol, 2 equiv.) en agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinoI¡n-1(2H)-il]carbonil}fenil)propano¡l]amino}-2-metilpropanoico (76 mg, 87%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,45 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,55 (d, 1H), 6,90 (t, 1 H), 6,90-7,15 (m, 8H), 7,40 (d, 2H). MS m/z: 576 (M+1). 4-[5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-33) y 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}piridin-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-143) Se preparó 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1(2H)-¡l]carbonil}piridin-2-¡l)oxi]-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo a partir de (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-[1 -(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-irj-acetamida por desprotección del metoxi y elaboración. Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida (0,062 g, 0,13 mmol) en cloruro de metileno, se le añadió TMSI (0,020 ml, 0,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró, se le añadió metanol y la agitación se continuó durante 10 h, se concentró y se usó directamente. Se disolvió ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[(6-hidroxipiridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (0,060 g, 0,13 mmol) en 2 ml de dimetilformamida, seguido de 0,046 g de 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo (0,20 mmol) y 0,057 g de carbonato de plata (0,20 mmol). El matraz se cubrió con papel de aluminio y la luz se apagó en el recinto. La reacción se dejó calentar a 80°C durante 24 h. Se añadió más 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo (0,046 g, 0,20 mmol) y la agitación se continuó a 80°C durante 24 h. La reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se recogieron juntos y se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con de metanol al 2%/cloruro de metileno al 98% a metanol al 5%/cloruro de metileno al 95% a metanol al 10%/cIoruro de metileno al 90%. Se obtuvieron dos productos, el producto O- y N- alquilado, 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-d¡hidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡l}piridin-2-il)oxi]-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo (0,025 g, 32%) y 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-¡l]carbonil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo (0,025 g, 32%). O-alquilado 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (m, 1 H), 1 ,14 (d, 3H), 1 ,22 (s, 6H), 1 ,99 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,29 (m, 1 H), 3,62 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 4,74 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 7,00 (t, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 8,14 (s a, 1H). MS m/z = 564 (M+1). N-alquilado 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (m, 1 H), 1 ,12(d, 3H), 1 ,22 (s, 6H), 1 ,72-1 ,90 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,67(s, 3H), 3,71-3,88 (m, 2H), 4,64 (, sextuplete, 1 H), 5,51 (s a, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 6,74 (d, 2H), 7,09 (t, 1 H), 7,15 -7,33 (m, 4H), 7,37 (d, 2H), 7,57 (s, 1 H).
MS m/z : 564 (M+1). W-{(2S,4R)-1-[4-(aminometil)benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droquinolin-4-il}-/V-(4-clorofenil)acetamida (H-34) Se obtuvo ?/-{(2S,4R)-1-[4-(aminometil)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotiniIo por cloruro de 4-cianobenzoílo. El resto del procedimiento se sigue como se indica en el procedimiento general H para producir el nitrito correspondiente, /V-(4-cloro-fenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-ciano-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. Se disolvió ?/-(4-cloro-fen¡l)-/V-[(2S,4R)-1-(4-ciano-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (225 mg, 0,51 mmol) en etanol (7 ml) y se le añadieron dicloruro de cobalto (0,079 g, 0,61 mmol) y NaBH4 (0,059 g, 1 ,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida (NH4OH al 1%, MeOH al 15%, EtOAc) para producir el compuesto del título (188 mg, 83%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00-1 ,20 (m, 1 H), 1 ,14 (s, 3H), 1 ,48 (s a, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,20-2,36 (m, 1 H), 3,79 (s, 2H), 4,73-4,83 (m, 1 H), 5,35-5,70 (m, 1 H), 6,49 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,11-7,29 (m, 8H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 448 (M +1) (2S,4R)-W-[3-(4-{4-[Acet¡l-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-2,2-dimetil-propionamida (H-35) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-(4-ctoro-fenil)-acetamida (60 mg, 0,122 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y trietilamina (0,034 ml, 0,243 mmol) y se enfrió a -40°C. Se añadió cloruro de pivaloílo (10 gotas mediante una pipeta) y la mezcla se calentó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente 1/1 de hexanos/acetato de etilo-acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (s, 3H), 1 ,1 (s, 9H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 3,4 (c, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 6,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 576 (M+1). 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-36) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo. El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. Se disolvió /V-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida en diclorometano y se le añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 10 ml); la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La reacción se lavó con NaHC?3 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de hexanos-acetato de etilo para dar ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3-fluoro-4-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida con un rendimiento decente. Se disolvió /V-(4-clorofeniI)-?/-[(2S,4R)-1 -(3-fluoro-4-hidroxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (317 mg, 0,70 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió Cs2C03 (567 mg, 1 ,75 mmol). Se añadió 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo (465 mg, 1 ,05 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos/acetato de etilo) para producir el producto (176 mg, 43%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,11-1 ,13 (d, 3H), 1 ,22-1 ,29 (m, 6H), 1 ,51-1 ,64 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 5H), 2,25-2,29 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,95-3,99 (m, 2H), 4,70-4,75 (c, 1H), 5,27 (a, 1H), 6,51-6,75 (m, 3H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,14-7,38 (m, 6 H). MS m/z: 581 (M+1). (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-W-{2-metil-1 -[4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-37) Se disolvió ?/-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (156 mg, 0,373 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y se le añadieron trietilamina (0,078 ml, 0,559 mmol) y 1 -cloro-2-isocianato-etano 0,038 mi, 0,448 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. ac. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, después se extrajo tres veces con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 4,0 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,8 (m, 1 H), 5,6 (m, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 9H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 503 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-metil-amino]-butírico (H-38) Se preparó ácido (2S,4R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenii)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fen¡l)-met¡I-am¡no]-butírico a partir de éster metílico del ácido (2S54R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-metil-am¡no]-butírico, se hidrolizó en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol, se le añadió hidróxido de litio (1 N) y se calentó 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar para producir el producto después de la purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1H), 1 ,81 (t, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,39 (d, 2H), 6,61 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,06-7,27 (m, 6H), 7,36 (d, 2H), 8,90 (a, 1 H).
MS m/z: 534 (M+1). (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-W-{1-[4-(4-hidroxi-4-metil-pentiloxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-39) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,1 g, 0,23 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2C?3 (0,317 g, 2,3 mmol). Se añadió 5-bromo-2-metiI-pentan-2-ol (0,092 g, 0,51 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 70%/Hexano al 30%) para producir el producto (0,097 g, 79%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,26 (s, 6H), 1 ,52-1 ,90 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,91 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,48 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 535 (M+1) Amida del ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-propil]-1 H-imidazol-2-carboxílico (H-40) Se preparó amida del ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]- 2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenox¡)-propil]-1 - -im¡dazol-2-carboxílico a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboniI}-fenoxi)-propil]-1H-imidazol-2-carboxílico. El éster (0,100 g, 0,16 mmol) se hidrolizó en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-met¡i-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-1/-/-imidazol-2-carboxílico con un rendimiento del 65%. El ácido (0,066 g, 0,09 mmol) se convirtió en la amida disolviéndose en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HATU (0,061 g, 0,16 mmol), HOBt (0,021 g, 0,15 mmol) y diisopropiletilamina (0,074 ml, 0,43 mmol) y se agitó durante 5 min seguido de cloruro amónico (0,011 g, 0,20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N y se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de MeOH al 5%/CH2CI2 al 95%/NH4OH a MeOH al 10%/CH2CI2 al 90%/NH4OH a MeOH al 15%/CH2CI2 al 85%/NH4OH) para producir el producto (0,050 mg, 81%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (d, 3H), 1 ,37 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,22 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,93 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,15-7,27 (m, 5H), 7,34 (d, 1 H).
MS m/z: 586 (M+1). (2S,4R)- V-(4-Cloro-fenil)-? -{2-metil-1-[4-(2-oxo-oxazolidin-5-ilmetox¡)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-41 ) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,5 g, 1 ,14 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CO3 (1 ,26 g, 9,13 mmol). Se añadió 2-clorometil-oxirano (0,42 g, 4,57 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para producir (2S,4R)-?/-(4-ctoro-fen¡l)-?/-[2-metil-1-(4-oxiran¡lmetox¡-benzo¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,55 g, 77%), que se elaboró además en el producto siguiendo la ref. (Tetrahedron Lett 2002, 43(46), 8327). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 4,05 (m, 2H), 4,73 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 535 (M+1 ) Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-d¡metilpentanoico (H-42) Se disolvió éster metílico del ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2 - -quinolina-1-carbonil}-fenil)-2,2-dimetil-pentanoico (500 mg, 0,89 mmol, 1 equiv.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1) (4 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (71 mg, 1 ,8 mmol, 2 equiv.) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carboniI}-fenil)-2,2-dimetil-pentano¡co puro (292 mg, 60%). 1H RMN (MeOD) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,13 (s, 6H), 1 ,50 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H), 2,55 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,05-7,20 (dd, 4H), 7,25 (t, 1H), 7,40-7,55 (m, 5H). MS m/z: 547 (M+1). 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-43) Se preparó 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilbutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por 4-[4-(clorocarbonil)fen¡l]-2,2-dimetilbutanoato de metilo. (Se preparó 4-[4-(ctorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilbutanoato de metilo en 5 etapas a partir de ácido 4-(4-yodofenil)butanoico. Se convirtió ácido 4-(4-yodofenil)butanoico en 4-(4-yodofenil)butanoato de metilo por tratamiento con trimetilsilildiazometano (1 ,5 equivalentes) en benceno/metanol (4/1) a temperatura ambiente. La formación de enolato de litio con diisopropilamida de litio (1 ,1 equivalentes) en THF a -78°C seguido de inactivación con yoduro de metilo (2,0 equivalentes) y tratamiento acuoso repitiendo después el mismo protocolo produjeron, después de la cromatografía convencional (acetato de etilo al 10%/hexanos), 4-(4-yodofenil)-2,2-dimetilbutanoato de metilo. El posterior tratamiento de este material con acetato de paladio (II) catalítico (0,05 equivalentes) y 1 ,3-bis(difenilfosf¡no)propano (0,05 equivalentes) en presencia de agua (5,0 equivalentes) y trietilamina (2,0 equivalentes) en DMF a 80°C en una atmósfera de monóxido de carbono produjo, después del tratamiento acuoso, ácido 4-(4-metoxi-3,3-dimetiI-4-oxobutil)benzoico. Este material se convirtió directamente en 4-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilbutanoato de metilo por tratamiento con exceso de cloruro de tionilo en diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas y después retirada de los volátiles al vacío). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para producir 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-¡l]carbonil}fenil)-2,2-d¡metilbutanoato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,21 (m, 1H), 1 ,13 (d, 3H), 1 ,18 (s, 6H), 1 ,73 (ddd, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,23-2,30 (m, 1 H), 2,43 (ddd, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,71-4,79 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,95 (d, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 547 (M+1). Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetiIpropanoico (H-44) Se sintetizó ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-6-cloro-2-metil- 3,4-dihidroquinol¡n-1 (2 -/)-il]carbon¡I}fenoxi)-2,2-dimet¡lpropanoico a partir de ácido (2SJ4R)-?/-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenii)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimet¡l-prop¡ón¡co (0,030 g, 0,057 mmol) mediante la adición de 1 ml de dimetilformamida y TCCA (0,0044 g, 0,018 mmol, 0,33 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N para formar un precipitado blanco. El sólido se secó sobre el liofilizador y se purificó con metanol al 5%/diclorometano a metanol al 10%/diclorometano al 90% para producir 0,400 g, 87% de ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofen¡l)am¡no]-6-cloro-2-metil-3,4-d¡h¡droquinolin-1(2H)-iI]carbonil}fenoxi)-2,2-d¡metilbutano¡co. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,13 (m , 1H), 1 ,29 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,92-3,85 (m, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,51 (s a, 1 H), 6,43 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,90 (d, 1 H), 7,11 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,38 (d, 2H). MS m/z : 569 (M+1). W-(4-aminofenil)-?H(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu?nolin-4-il]acetamida (H-45) Se disolvió (4-{acetil[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamato de bencilo en MeOH y se le añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El sistema se purgó con gas hidrógeno y se sometió a 1 atm de H2 durante 2 h. La reacción se interrumpió con aire y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,60 (m, 1H), 1 ,10 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 1H), 3,70-3,95 (s a, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,64-4,80 (m, 1H), 5,45-5,72 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,54-6,70 (m, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,89 (t, 1 H), 6,99 (d, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 1 H). MS m/z: 430 (M +1) (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-W-{1-[4-(4-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-4-oxo-butoxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-46) Se disolvió ácido (2S,4R 4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-mef?l-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-d¡metil-butírico (200 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y cloruro de oxalilo (2 ml). Se añadió una única gota de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. Todos los volátiles se retiraron. La suspensión se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y trietilamina (2 ml). Se añadió metanosulfonamida (200 mg, 2,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,2 (s, 3H), 1 ,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (t, 1 H), 2,3 (m, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1H), 5,9 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,4 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 626 (M+1). Ácido (2S,4R)-1 -(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperídina-3-carboxílico (H-47) Se preparó ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxíl¡co a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxílico (0,300 g, 0,522 mol), se hidrolizó en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol, se le añadió hidróxido de litio (1 N) y se calentó 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar para producir el producto después de la purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (d, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,71 (m, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,07-7,28 (m, 6H), 7,37 (d, 2H), 9,30 (a, 1 H). MS m/z: 546,3 (M+1). ? (2S,4R)-6-Cloro-1 -[(6-etilpiridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-/V-(4-clorofenil)acetamida (H-48) Se preparó /V-{(2S,4R)-6-cloro-1-[(6-etilp¡ridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida siguiendo el procedimiento descrito para ?/-{(2S,4R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida sustituyendo cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo por cloruro de 6-etilnicotinilo. (Se preparó cloruro de 6-etilnicotinilo en dos etapas a partir de 6-cloronicotinato de metilo como se ha descrito en el procedimiento para ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1-[(6-etilp¡ridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida). <a 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (d, 3H); 1 ,28 (t, 3H), 1 ,28-1 ,31 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 1 H), 2,81 (c, 2H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 5,42-5,56 (a, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 7H), 8,50 (s a, 1H). MS m/z: 482 (M + 1 ). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinorm-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-49) Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1) (1 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (21 mg, 0,51 mmol, 3 equiv.) en agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (98/2 de cloruro de metileno/metanol) dio ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofen¡l)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico puro (85 mg, 87%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,75 (m, 2H), 1 ,10 (m, 2H), 1 ,20 (d, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,45 (m, 1 H), 2,05 (t, 2H), 2,30 (m, 1 H), 3,95 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,10-7,45 (m, 8H). MS m/z: 575 (M+1). W-(4-Clorofenil)-W-[(2S,4R)-1-(3-etil-4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-50) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3-etil-4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 4-fluoro-3-etilbenzoílo. (Se preparó cloruro de 4-fluoro-3-etilbenzoílo en 5 etapas a partir de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico. Se convirtió ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico en 3-bromo-4-f!uorobenzoato de metilo por tratamiento con trimetilsilildiazometano (1 ,5 equivalentes) en benceno/metanol (4/1) a temperatura ambiente. La posterior reacción con tributil(vin¡l)estaño (1 ,2 equivalentes) en DMF en presencia de d¡clorobis(trifenilfosfina)paladio (II) catalítico (0,1 equivalentes) a 80°C en una atmósfera de argón, seguido de tratamiento acuoso y cromatografía convencional (acetato de etilo al 10%/hexanos) produjo 4-fluoro-3-vinilbenzoato de metilo. La hidrogenación del grupo vinilo por tratamiento de este material con paladio sobre carbono (paladio al 10% sobre carbono, al 10% por masa) en metanol en una atmósfera de hidrógeno produjo después 3-etil-4-fluorobenzoato de metilo. Este material se disolvió en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1), después se le añadió hidróxido de litio (5,0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-fluoro-3-etilbenzoico. Este material se convirtió directamente en cloruro de 4-fluoro-3-etilbenzoílo por tratamiento con cloruro de tionilo (2,2 equivalentes) en diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de la retirada de los volátiles al vacío). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3-etil-4-fluorobenzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il]acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1,03 (t, 3H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,22-1 ,26 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 2,42-2,58 (m, 2H), 4,70-4,82 (m, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,78 (t, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,07 (d, 1 H), 7,13-7,30 (m, 4H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 465 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-{1-[4-(3-imidazol-1-il-3-metil-butox¡)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-51 ) Se disolvió 3-imidazoI-1-il-3-metil-butan-1-ol en benceno a temperatura ambiente con PPh3 (0,088 g, 0,33 mmol), se le añadió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,133 g, 0,30 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,058 g, 0,33 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de MeOH al 4%/ CH2CI2 al 96% a MeOH al 5%/ CH2CI2 al 95% a MeOH al 6%/CH2CI2 al 94% ) para producir el producto con un rendimiento del 46% Preparación de 3-lmidazol-1-il-3-metil-butan-1-ol Se preparó 3-imidazol-1-il-3-metil-butan-1-ol a partir de 2,2-d?'metilacrilato de etilo. Se mezclaron 2,2-dimetilacrilato de etilo (2,04 ml, 14,7 mmol) e imidazol (0,500 g, 7,34 mmol) y se calentaron a 90°C durante 48 h y se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y agua. La fase acuosa se extrajo 3 x CH2CI2 y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10%/CH2CI2 al 90%) para dar un rendimiento del 35% de éster etílico del ácido 3-imidazol-1 -il-3-metil-butírico. El éster se redujo en el alcohol (solicitud de Patente de Estados Unidos WO03047586). Se disolvió éster etílico del ácido 3-imidazol-1-il-3-metil-butírico (0,500 g, 2,5 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió a 0°C y se le añadieron gota a gota 2,55 ml de LiAlH (1 ,0 M en éter) durante 15 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h y se interrumpió con la adición gota a gota de una solución sat. de Na2SO4. La suspensión resultante se secó sobre Na2SO4 sólido y se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09 (d, 3H), 1 ,11 (m, 1H), 1 ,56 (s, 6H), 1 ,97 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,16 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,67 (sextuplete, 1 H), 5,51 (s a, 1 H), 6,49 (m, 3H), 6,87 (t, 1 H), 6,96-7,61 (m, 10 H), 7,64 (m, 1 H). MS m/z: 568 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-/V-{1-[4-(1-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-52) Se convirtió éster bencílico del ácido (2S,4R)-/V-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (0,25 g) en la piperidina por hidrogenación con Pd/C (0,075 g) en una atmósfera de hidrógeno en etanol (17 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-{2-metil-1-[4- (piperidin-4-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (0,17 g, 85%). La piperidina se hizo reaccionar con acetaldehído y Na(OAc)sBH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche. Después, se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto (55%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,98-1 ,18 (m, 7H), 1 ,37 (m, 2H), 1 ,72-1 ,93 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,37 (c, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,73 (d, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 560 (M+1) (2S,4R)-4-[(4- 4-[Acetil-(4-cloro-fen¡l)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-metil-amino]-butiramida (H-53) Se obtuvo (2S,4R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-metil-amino]-butiramida a partir de ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[AcetiI-(4-ctoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoIina-1-carboniI}-fenil)-piperazina-1 -carboxílico. El ácido (0,050 g, 0,096 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) a temperatura ambiente y se le añadieron HOBt (0,020 g, 0,144 mmol), HATU (0,055 g, 0,144 mol) y diisopropiletilamina (0,067 mi, 0,384 mmol) seguido de cloruro amónico (0,011 g, 0,192 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,18 (m, 1 H), 1 ,80 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,13 (t, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,85 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,65 (a, 2H), 5,85 (s a, 1 H), 6,39 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,03-7,34 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 533 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-3-(S)-hidroxi-butírico (H-54) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-h¡droxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (200 mg, 0,46 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2C03 (374 mg, 1 ,15 mmol) seguido de éster metílico del ácido 4-bromo-3-(S)-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-butírico (214 mg, 0,69 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. ac. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente 5/95 de acetato de etilo/hexano-50/50 de acetato de etilo/hexano) para producir el producto sólido ligeramente amarillo (74 mg, 37%). Se disolvió éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-3-(S)-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-butírico (99 mg, 0,148 mmol) en THF (4 ml). A esta solución se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M en THF, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat. ac. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2/98 de metanol/diclorometano-10/90 de metanol/diclorometano) para producir el producto sólido blanco (41 mg, 51%). Se disolvió éster metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-aminoj^-metil-S^-dihidro^H-quinolina-l-carbonilJ-fenoxiJ-S-ÍSJ-hidroxi-butírico (41 ,2 mg, 0,075 mmol) en MeOH/THF (2:1 , 3 ml). A esta solución se le añadió LiOH 2 N (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el MeOH y el THF. Después, se añadió una solución acuosa 6 N de HCl para acidificar la mezcla de reacción a pH 2-3. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (5 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera (15 ml) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto (35 mg, 87%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,05-1 ,14 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,25-2,27 (m, 1 H), 2,60-2,62 (m, 2H), 3,87-3,88 (m, 2H), 4,28-4,34 (m, 1H), 4,70-4,77 (m, 1 H), 5,58-5,62 (ancho, 1 H), 6,49-6,93 (m, 4H), 7,12-7,39 (m, 8H). MS m/z: 538 (M+1). (2S,4R)-W-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propionamida (H-55) Se preparó (2S,4R)-?/-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propionamida a partir de ácido (2S,4R)-A/-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico acoplando NH4CI, HATU, DIEA, HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiram¡da. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto con un rendimiento del 88%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,31 (s, 6H), 1 ,71 (s a, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,83 (c, 2H), 4,72 (sextuplete, 1H), 5,58 (s a, 1H), 6,17(a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (t, 2H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 534 (M+1) (2S,4R)-W-(1 -{4-[2-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-A -(4-cIoro-fenil)-acetamida (H-56) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-/V-{2-metil-1 -[4-(2-piperidin-4-il-etox¡)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il}-acetam¡da (0,085 g, 0,15 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente y se le añadió DIEA (0,1 g, 0,56 mmol). Se añadió cloruro de acetilo (0,2 ml, 2,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto (0,068 g, 75%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,21 (m, 2H), 1 ,58-1 ,77 (m, 5H), 1 ,98 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,51 (t, 1H), 2,98 (t, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (m, 1 H), 4,72 (sextuplete, 1H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (t, 2H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 588 (M+1) Ácido 4-(5-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-57) A la solución de 4-(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo en MeOH/THF (1 ml/1 ml) se le añadió exceso de LiOH (solución acuosa 1 N). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 6 N a pH 2. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el MeOH y el THF. Se añadió DCM. La mezcla de reacción se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto puro. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0,90-0,94 (m, 2H), 1 ,12-1 ,14 (d, 3H), 1 ,21-1 ,24 (m, 3H), 1 ,60-1 ,72 (m, 2H), 1 ,95-2,03 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 2,20-2,27 (m, 1 H), 3,45-3,59 (m, 1 H), 3,60-3,75 (m, 1 H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 5,72-5,80 (m, 1H), 6,31-6,34 (m, 1 H), 6,45-6,47 (m, 1 H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,24-7,36 (m, 6H). MS m/z: 567 (M+1). /V-(4-clorofenil)-W-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[(metilsulfonil)amino]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (H-58) A una solución de ?/-[(2S,4R)-1-(4-aminobenzoil)-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-A/-(4-clorofenil)acetamida (208 mg, 0,48 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml) a 0°C se le añadieron anhídrido metanosulfónico (175 mg, 1 ,01 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (0,460 ml, 2,63 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días. (El análisis por LCMS indicó una mezcla de la anilina de partida, mono-sulfonamida y bis-sulfonamida). Se añadió más anhídrido metanosulfónico (170 mg, 0,98 mmol) y la reacción se agitó durante 2 días más a temperatura ambiente. La reacción resultante se diluyó con diclorometano (25 ml) y se vertió en una mezcla 1 :1 de agua y salmuera (25 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir ?/-((2S,4R)-1 -{4-[bis(metilsulfonil)amino]benzoil}-2-met¡I-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-/V-(4-clorofenil)acetamida bruta (273 mg) en forma de una espuma amarilla. El material bruto se usó directamente en posteriores reacciones. A una solución de ?/-((2S,4R)-1-{4-[bis(metiIsuIfonil)amino]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-?/-(4-clorofen¡l)acetam¡da (259 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico 1 ,0 M (0,880 ml, 0,88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción resultante mixture se vertió en una mezcla 1 :1 de agua y bicarbonato sódico saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 25 ml). La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N a pH ~8 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[(metilsulfonil)amino]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (190 mg, 76%) en forma de un sólido espumoso amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1 H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 4,65-4,80 (m, 1 H), 5,44-5,66 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,88-7,01 (m, 3H), 7,07-7,32 (m, 6H), 7,35-7,46 (m, 3H). MS m/z: 512 (M+1). [S^^-lacetil^-cloro-fenilJ-aminoJ^-metil-S^-dihidro^H-quinolina-l-carbonil}-fenoxi)-propil]-amida del ácido (2S,4R)-1-metiI-pirrolidina-2-carboxílico (H-59) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nol¡n-4-¡l}-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (100 mg, 0,204 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y piridina (2 ml). Se añadieron ?/-metilprolina (33 mg, 0,255 mmol) y EDC (63 mg, 0,255 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (s, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1 H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 1 H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (c, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,1 (m, 1 H), 4,8 (m 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 603 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2R,4S)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-60) Se preparó ácido 4-(4-{[(2R,4S)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico siguiendo el procedimiento para preparar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-d¡hidroquinolin-1(2 -/)-il]carbon¡l}fenoxi)-2,2-dimetiIbutano¡co, sustituyendo ?/-(4-clorofenil)-A/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida por ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2R,4S)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,25 (s, 6H), 2,02 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,52 (a, 2H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 549 (M+1). (2S,4R)-?/-(1-{4-[3-(Acetil-etil-amino)-propoxi]-benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (H-61) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-acetilamino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (30 mg, 0,056 mmol) en DMF (1 ml). Se añadieron hidruro sódico (20 mg, 0,833 mmol) y yodoetano (10 gotas mediante una pipeta) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (m, 7H), 2,0 (m, 8H), 2,3 (m, 1 H), 3,3 (c, 1H), 3,4 (c, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (s a, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 562 (M+1). N-(4-clorofenil)-W-{(2S,4R)-1-[4-(4-hidroxi-4-metilpentil)benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-62) Se preparó ?/-(4-clorofenii)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(4-oxopentil)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 4-(4-oxopent¡I)benzoíIo para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(4-oxopentil)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetam¡da. 1H RMN (CDCI3): 1 ,14 (d, 4H), 1 ,87 (c, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H), 2,32 (t, 2H),2,52 (t, 2H), 4,74 (c, 1 H), 5,60 (a, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,96 (m, 3H), 7,20 (m, 8H). MS m/z: 503 (M+1). Se preparó cloruro de (4-(4-oxopentil)benzoílo en seis etapas a partir de pent-4-en-2-ol. (como se indica a continuación: Se disolvió pent-4-en-2-oI (4,0 g, 46,44 mmol) en CH2CI2 (30 ml). Se añadieron TBDMSCI (13,93 g, 92,88 mmol) e imidazol (6,31 g, 92,88 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano) para dar 5,14 g del producto deseado en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 55%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1 ,11 (d, 3H), 2,14(c, 2H), 3,80 (c, 1 H), 5,03 (m, 2H), 5,80 (m, 1H). MS m/z: 200 (M+1) A una solución de 4-yodobenzoato de etilo (4,15 g, 15,03 mmol) en DMF (20 ml), se le añadieron ferc-butil(dimetil)[(1-metilbut-3-en-1-il)oxi]silano (3,0 g, 15,03 mmol) y Pd(OAc)2 (342 mg, 1 ,50 mmol), trietilamina (2 ml, 30,06 mmol) y DPPP (1 ,05 g, 2,55 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 80°C durante una noche. Después de concentrar, el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc, 20:1) para dar 3,15 g del producto deseado en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 60%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,02 (s, 6H), 0,86 (s,9H), 1 ,16 (d, 3H), 1 ,36 (t, 3H), 2,34 (c, 2H), 3,89 (c, 1 H), 4,34 (c, 2H), 6,38 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). MS m/z: 348 (M+1). A una solución de 4-(E-4-{[terc-butil(dimetil)s¡Iil]ox¡}pent-1-en-1-il)benzoato de etilo (3,15 g, 9,07 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TBAF ( 18,15 ml, 18,15 mmol, solución 1 M en THF) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La fase orgánica se lavó con NaHC?3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1) para dar 1 ,25 g del producto deseado en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 58%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,19 (d, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 2,34(m, 2H), 3,91 (m, 1 H), 4,34 (c, 2H), 6,38 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,93 (d, 2H). MS m/z: 237 (M+1). Una solución de 4-[(1E)-4-hidroxipent-1-en-1-iI]benzoato de etilo (1 ,25 g, 5,29 mmol) y Pd/C (al 10% en peso, 0,125 g) en EtOH (20 ml) se desgasificó y se burbujeó a través de H2. La mezcla se agitó a TA durante una noche. Después de filtrar a través de celite, la solución orgánica se concentró para dar un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación (1 ,1 g, rendimiento del 88%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,35 (t, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,80 (cuant, 1 H), 4,33 (c, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,94 (d, 2H). MS m/z: 239 (M+1). A una solución de 4-(4-hidroxipentil)benzoato de etilo (1 ,1 g, 4,62 mmol) y trietilamina (1 ,9 ml, 13,86 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (2,2 g, 13,86 mmol) en JDMSO (2 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 1 N de HCl, se secó sobre MgSO y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc, 3:1) para dar 0,5 g del producto deseado en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 50%). 1H RMN (CDCI3) d:1 ,36 (t, 3H), 1 ,86 (c, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 4,32 (c, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). MS m/z: 237 (M+1). A una solución de 4-(4-oxopentil)benzoato de etilo (500 mg, 2,11 mmol) en THF/EtOH/H2O (5 ml, 10:1 :1) se le añadió NaOH (254 mg, 6,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la acidificación, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar 0,31 g del producto deseado en forma de un sólido blanco (rendimiento del 70%). 1H RMN (CDCI3) 1 ,87 (c, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). MS m/z: 207 (M-1 , ES-). A una solución de A/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1-(4-(4-oxopentil)benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida (40 mg, 0,079 mmol) en THF (2 ml) se le añadió MeMgBr (68 µl, 0,095 mmol, solución 1 ,4 M en THF) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Después de inactivar con una solución sat. de NH4CI, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar 16 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco (rendimiento del 40%). 1H RMN (CDCI3): 1 ,14 (m, 10H), 1 ,37 (m, 2H), 1 ,61 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,22 (m, 1 H), 2,49 (t, 2H), 4,74 (c, 1 H), 5,60 (a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,97 (m, 3H), 7,20 (m, 8H). MS m/z: 519 (M+1 ). ?/-(4-clorofenil)-W-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-63) Se disolvió /V-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-d¡fluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (200 mg, 0,41 mmol) en diclorometano y se le añadió una solución de BBr3 (1 ,0 M en diclorometano, 3,0 ml); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedó material de partida. La mezcla de reacción se lavó cuidadosamente con NaHCOs sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de Hexanos-EtOAc para dar ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (152 mg, 78%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,24 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (a, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,78 (d, 2H), 7,18 (t, 1 H), 7,20-7,40 (m, 6H). MS m/z: 471 (M+1) Éster metílico del ácido (2S,4R)-[3-(4-{4-[acetiI-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-carbámico (H-64) Se disolvió (2S,4R)-N-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida (150 mg, 0,30 mmol) en DCM (1 ml). A esta solución se le añadió TEA (36,4 mg, 0,36 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (34 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en DCM (15 mi). La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat. ac. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 5/95 de acetato de etilo/hexano-50/50 de acetato de etilo/hexano) para producir un producto sólido blanco (71 mg, 52%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0,68-0,88 (m, 2H), 1 ,00-1 ,05 (m, 4H), 1 ,23 (s, 3H), 1 ,61-1 ,64 (ancho, 1H) 2,02 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 1 H), 3,31-3,37 (m, 1 H), 3,62 (s, 3H), 3,93-3,97 (m, 1 H), 4,73-4,75 (m, 1H) 5,28-5,31 (ancho, 1H), 6,50-6,93 (m, 4H), 7,12-7,39 (m, 8H). MS m/z: 551 (M+1). 5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxilato de metilo (H-65) Se preparó 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1 (2H)-iljcarbonil}tiofeno-2-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por 5-(clorocarbonil)tiofeno-2-carboxilato de metilo. (Se preparó 5-(clorocarbonil)tiofeno- 2-carboxilato de metilo en una etapa a partir de éster monometílico del ácido tiofeno-2,5-dicarboxílico. El tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo 5-(clorocarbonil)tiofeno-2-carboxilato de metilo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2 -/)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxilato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H). MS m/z: 483 (M+1). Ácido (2S,4R)-5-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoximetil)-furan-2 -carboxílico (H-66) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-A/-[1-(4-hidroxi-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-acetamida (0,28 g, 0,64 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2C?3 (0,125 g, 0,89 mmol). Se añadió éster metílico del ácido 5-clorometil-furan-2-carboxílico (0,130 g, 0,64 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 53%. Se hidrolizó éster metílico del ácido (2SJ4R)-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolina-1-carboniI}-fenoximetil)-furan-2-carboxílico (0,145 g, 0,25 mmol) en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-5-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenox¡met[l)-furan-2-carboxílico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,19 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,23-2,29 (m, 1 H), 4,73-4,75 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,59 (s a, 1 H) 6,48-6,51 (m, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,12-7,37 (m, 9H). MS m/z: 559 (M+1). Amida del ácido (2S,4R)-?/-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-pentanoico (H-67) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-h¡drox¡-benzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,146 g, 0,34 mmol) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CÜ3 (0,186 g, 1 ,35 mmol). Se añadió éster etílico del ácido 5-bromo-pentanoico (0,14 g, 0,67 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para producir el éster etílico del ácido (2S,4R)-/V-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-pentano¡co (0,148 g, 78%). El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en 10 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1 ) y se le añadió hidróxido potásico (0,182 g en 5 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-/V-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fénoxi)-pentanoico (0,128 g, 91%). Se preparó amida del ácido (2S34R)-?/-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-pentanoico a partir del ácido por acoplamiento de NH CI, HATU, DIEA, HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir amida del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-etil]-ciclobutanocarboxílico. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto puro con un rendimiento del 69%. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,68 (m, 4H), 1 ,95 (s, 3H), 2,16-2,37 (m, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 5,79 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 534 (M+1) W-(4-clorofenil)-W-{(2S,4R)-2-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-68) Se preparó A/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1-[(2-metilpirimid¡n-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 2-metilpirimidina-5-carbonilo. Se preparó cloruro de (2-met¡lp¡r¡midina-5-carbonilo en cuatro etapas. A una solución de 3,3-dimetoxipropionato en éter dimetílico de etilenglicol se le añadió hidruro sódico a 0°C y después formiato de etilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 30 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió éter dietílico anhidro y el precipitado se filtró para dar 2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato sódico. A una solución de clorhidrato de acetamida en dimetilformamida se le añadió 2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato sódico preformado. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h para dar 2-metilpirimidina-5-carboxilato de metilo. La hidrólisis del éster con hidróxido sódico dio ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico. El posterior tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo cloruro de 2-metilpirimidina-5-carbonilo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-clorofenii)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1-[(2-met¡lpirimidin-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida. H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 8,40 (s, 2H). MS m/z: 435 (M+1).
V-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1 -[4-(1 ,1 -dioxido¡sotiazolidin-2-¡l)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-69) A una solución de ?/-[(2S,4R)-1-(4-aminobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida (321 mg, 0,74 mmol) en cloruro de metileno (7,0 ml) a 0°C se le añadieron trietilamina (0,654 ml, 4,70 mmol) y cloruro de 3-cloropropano-1 -sulfonilo (0,610 ml, 4,90 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. A la reacción resultante se le añadieron carbonato potásico (496 mg, 3,59 mmol) y ?/,?/-dimetilformamida (2,0 ml). La reacción se agitó durante una noche (14 h) a temperatura ambiente. Luego, se añadió hidróxido sódico 1 N (1 ,5 ml) y la reacción se agitó durante 3 días más a temperatura ambiente. La reacción resultante se diluyó con cloruro de metileno (15 ml) y se vertió en agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de metanol al 0-5%/cIoruro de metileno) para producir el producto puro al 85% (220 mg). Una porción de este material (100 mg) se purificó por HPLC para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-iljacetamida pura (73 mg, 18%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,14 (m, 1 H), 1 ,14 (d, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,22-2,34 (m, 1 H), 2,45-2,56 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4,67-4,82 (m, 1 H), 5,54-5,64 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,93 (t, 1 H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,12-7,31 (m, 5H), 7,34-7,42 (m, 3H). MS m/z: 538 (M+1). N-(4-clorofenil)-N-[(2S,4R)-1-(3,5-dicloro-4-etilbenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-70) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S34R)-1 -(3,5-dicloro-4-etilbenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 4-etil-3,5- diclorobenzoílo. Se preparó cloruro de (4-et¡l-3,5-diclorobenzoílo en dos etapas a partir de ácido 3,5-diclorobenzoico. A una solución de ácido 3,5-diclorobenzoico en tetrahidrofurano se le añadió diisopropilamida de litio a -78°C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a -78°C durante 1 h. se añadió yoduro de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para dar ácido 4-etil-3,5-diclorobenzoico. El posterior tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo cloruro de 4-etil-3,5-diclorobenzoílo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-dicloro-4-etilbenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00 (t, 3H), 1 ,10 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (m, 1 H), 2,80 (c, 2H), 4,65 (m, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 3H). MS m/z: 517 (M+1 ). Ester etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (H-71) Se disolvió (2SJ4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzo¡l)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CO3. Se añadió 4-bromobutirato de etilo y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,11 (m, 1H), 1 ,20 (t, 3H), 2,43 (t, 2H), 1 ,99 (s, 3H), 2,24(m, 1 H), 3,90 (t, 2H), 4,09 (c, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,55 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H)< 6,62 (d, 2H), 6,90(t, 1 H), 7,11 (d, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,34 (d, 2H). MS m/z: 549 (M+1).
Ester metílico del ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-benzoico (H-72) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidrox¡-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (150 mg, 0,35 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2C?3 (283 mg, 0,87 mmol) seguido de 3-(bromometil)benzoato de metilo (119 mg, 0,52 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat. ac. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 5/95 de acetato de etilo/hexano-50/50 acetato de etilo/hexano) para producir el producto sólido ligeramente amarillo (111 mg, 54%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,02-1 ,08 (d, 3H), 1 ,55 (s, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 3,88-3,91 (s, 3H), 4,70-4,78 (m, 1 H), 5,02-5,05 (s, 2H), 5,58-5,61 (a, 1 H), 6,51-6,53 (m, 3H), 6,89-7,29 (m, 8H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1 H), 7,97-8,04 (m, 2H). MS m/z: 584 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonii}-fenil)-piperidina-4-carboxílico (H-73) Se preparó éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-feniI)-am¡no]-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico a partir de 4-{4-[acet¡l-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil-éster del ácido (2S,4R)-trifluoro-metanosulfónico añadiendo éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (4 equiv.), Cs2CO3 (3 equiv.), Pd2(dba)3 al 10%, BINAP (0,20 equiv.) y 18-Corona-6 al 10% (0,10 equiv.) en tolueno a 110°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,24 (m, 4H), 1,54-1 ,74 (mm, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,71 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,07-7,28 (m, 6H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 574,31 (M+1). W-(4-Clorofen?l)-W-{(2S,4R)-1-[(6-etilpiridin-3-il)carbonil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-74) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1-[(6-etilpiridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l}acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 6-etiInicotinilo. (Se preparó cloruro de 6-etilnicotinilo en dos etapas a partir de 6-cloronicotinato de metilo. A una solución de 6-cloronicotinato de metilo (2,50 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y ?/-met¡lp¡rrolidona (3 ml) se le añadió acetilacetonato de hierro (III) (500 mg), seguido de la adición gota a gota de una solución de bromuro de etilmagnesio en éter (9,80 ml, 17,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas (JACS 2002, 124, 13856-13863). La reacción resultante se interrumpió usando cloruro amónico acuoso (saturado). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/acetato de etilo (10-30%) para producir 6-etilnicotinato de metilo con un rendimiento del 66%. Después, el éster metílico se hidrolizó en presencia de hidróxido de litio acuoso en metanol a temperatura ambiente durante una noche para dar ácido 6-etilnicotínico. El tratamiento adicional del ácido 6-etilnicotínico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano dio el cloruro de 6-etilnicotinilo deseado). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 ,24-1 ,26 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,24-2,38 (m, 1 H), 2,70-2,85 (c, 2H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 5,44-5,64 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,92-6,98 (t, 2H), 7,20-7,40 (m, 8H), 8,50 (s a, 1 H). MS m/z: 448 (M + 1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)- V-{2-metil-1-[4-(3-trifluorometanosulfonilamino-propoxi)-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-75) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I}-?/-(4-ctoro-fenil)-acetamida (34 mg, 0,069 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y trietilamina (0,019 ml, 0,138 mmol) y se enfrió a -40°C. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,015 ml, 0,086 mmol) y la mezcla se calentó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 1/1 de hexanos/acetato de etilo-acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (s, 3H), 1 ,2 (m, 1H), 1 ,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 7H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 624 (M+1). (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-W-(2-metil-1-{4-[3-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-76) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (50 mg, 0,102 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y trietilamina (0,150 ml, 1 ,08 mmol) y se enfrió a -40°C. Se añadió 2-bromoetilcIoroformiato (0,016 ml, 0,153 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron DMF (2 ml) y Cs2CO3 (100 mg, 0,307 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 1/1 de hexanos/acetato de etilo-acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (s, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 3,4 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H).
MS m/z: 562 (M+1). Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenilamino)-propiónico (H-77) Se preparó ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fen¡I)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenilamino)-propiónico siguiendo el procedimiento para éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piper¡dina-4-carboxíIico, sustituyendo éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico por éster metílico del ácido 3-amino-propiónico para producir el éster metílico del ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetiI-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenilamino)-propiónico. El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol, se le añadió hidróxido de litio (1 N) y se calentó 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar para producir el producto después de la purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,51 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,71 (m, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,27 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 2H), 7,02-7,27 (m, 4H), 7,37 (d, 2H), 8,90 (a, 1 H). MS m/z: 506,3 (M+1). ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-78) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-¡l]acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 3,5-difluoro-4-metoxibenzoílo. (Se preparó cloruro de 3,5-difluoro-4-metoxibenzoílo en una etapa de ácido 3,5-difluoro-4-metoxibenzoico. El ácido 3,5-difluoro-4-metoxibenzoico se trató con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF para producir cloruro de 3,5-difluoro-4-metoxibenzoílo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida con un rendimiento decente. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,24 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (a, 1 H), 3,94 (s, 3H), 4,70 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,72 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,28- 7,38 (m, 3H). MS m/z: 484 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenoxi}-2,2-dimetil-butírico (H-79) Se disolvió ácido 4-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetiI-butírico (300 mg, 0,545 mmol) en etanol.
Se añadió Pd/C (Paladio al 10%), seguido de gas H2 (1 atm-globo). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 100% a metanol al 5%/acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1,2 (s, 3H), 1 ,3 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (t, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 5,9 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 7H), 7,4 (d, 2H), 10,8 (s a, 1 H). MS m/z: 515 (M+1). Ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-fluoro-acético (H-80) Se disolvió éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-fluoro-acét¡co (100 mg) en metanol/THF (1 :1 , 5 ml) y se le añadió hidróxido potásico (1 ,0 N, 1 ml). Después de 1 hora, la reacción se acidificó y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 100% a metanol al 5%/acetato de etilo) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 4,8 (m, 1 H), 5,6 (s a, 1 H), 5,9 (d, 1 H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 11 ,1 (s a, 1 H). MS m/z: 511 (M+1) Ester etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico (H-81) A una solución de dietilazodicarboxilato (120 mg) en 5 ml de THF a 0°C se le añadió PPh3 (181 mg). La mezcla se agitó durante 10 min a 0°C. Después, se añadió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetamida (200 mg). La mezcla se agitó durante 20 min a 0°C. Se añadió éster etílico del ácido 4-hidroxi-cicIohexanocarboxílico (80 mg). La mezcla de reacción final se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 30/70 de hexanos/acetato de etilo) para producir éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carboniI}-fenoxi)-ciclohexanocarboxílico puro (100 mg, 37%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 4H), 1 ,22 (t, 3H), 1 ,26-1 ,60 (m, 5H), 2,00-2,18 (m, 5H), 2,20-2,39 (m, 3H), 4,11 (c, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 6,53 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,91 (t, 1H) 7,11-7,38 (m, 8H). MS m/z: 589 (M+1). Ácido (1R,2R)-2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)metil]ciclopentanocarboxílico (H-82) Se disolvió éster metílico del ácido fraA7s-2-hidroximetil-ciclopentanocarboxílico (0,127 g, 0,81 mmol) en 10 ml de tolueno a temperatura ambiente con PPh3 (0,211 g, 0,81 mmol), después se le añadió ?/-(4-clorofenil)-?/- [(2S,4R)-1-(4-hidroxibenzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-4-¡l]acetamida (0,1 g, 0,23 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,141 g, 0,81 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano al 45%/acetato de etilo al 55%) para producir 2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-¡l]carbonil}fenoxi)metil]c¡clopentanocarboxilato de metilo (0,12 g, 90%).
Se hidrolizó 2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofen¡l)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}fenox¡)met¡l]c¡clopentanocarboxilato de metilo en el ácido disolviéndose en 5 ml de metanol y se le añadió carbonato potásico (0,100 g en 4 ml de agua). La mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se retiró al vacío. La mezcla se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (1 R,2R)-2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofeniI)amino]-2-metil-3,4-dih¡droqu¡nol¡n-1(2H)-¡I]carbonil}fenoxi)metil]c¡clopentanocarboxíIico (0,012 g, 10%) 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (m, 1H), 1 ,18 (d, 3H), 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,96 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 2,65 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,77 (m, 1 H), 5,60 (m, 1H), 6,48 (d, 1 H), 6,61 (m, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,19 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 562 (M+1) (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-{2-metil-1-[4-(3-ureido-propoxi)-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-84) A una solución de (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-Amino-propoxi)-benzoilj-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida (50 mg, 0,10 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (23 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 0,2 ml de agua y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto (9 mg, 17%). MS m/z: 536 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-/V-{1 -[4-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-85) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-A/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-il]-acetamida (0,065 g, 0,15 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CO (0,12 g, 0,87 mmol). Se añadió 1-(2-bromo-etil)-1 H-imidazol (0,08 g, 0,45 mmol) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto (0,06 g, 76%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,98 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 4,13 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 6,48 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,55 (s, 1 H). MS m/z: 529 (M+1) Éster etílico del ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-propil]-1 W-imidazol-2 -carboxílico (H-86) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2C?3. Se añadió éster etílico del ácido 1-(3-bromo-propil)-1/- -imidazol-2-carboxílico (preparado a partir del dibromuro y el imidazol correspondiente con NaH en THF) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2 al 95%/NH4OH a MeOH al 10%/CH2CI2 al 90%/NH4OH) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,11 (m, 1 H), 1 ,38 (t, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,71 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,08-7,28 (m, 9H), 7,36 (d, 1H). Ácido (2S,4R)-W-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (H-87) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-h¡droxi-benzoii)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,126 g, 0,242 mmol) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2C?3 (0,267 g, 1 ,94 mmol). Se añadió éster metílico del ácido 4-bromo-2,2-dimetil-butírico (0,202 g, 0,969 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron 1994, 50 (32), 9825-30) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para producir el éster metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acet¡l-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡I}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (0,105 g, 77%). El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en 6 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1) y se le añadió hidróxido potásico (0,042 g en 2 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (0,085 g, 83%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,25 (s, 6H), 2,02 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,52 (a, 2H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 549 (M+1). W-(4-Clorofenil)-W-{(2S,4R)-1 -[4-(1 ,1 -difluoroetil)benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-88) Se preparó -(4-clorofen¡l)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(1 ,1-difluoroetil)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetam¡da siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 4-(1 ,1-difluoroetil)benzoílo. (Se preparó cloruro de 4-(1.,1-difluoroetil)benzoílo en 3 etapas a partir de 1-(4-yodofenil)etanona. El tratamiento de 1-(4-yodofenil)etanona con trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre neto (1 ,7 equivalentes) a 85°C en una atmósfera de argón en presencia de etanol (0,1 equivalentes), inactivando después con bicarbonato sódico saturado acuoso seguido de tratamiento acuoso convencional y cromatografía (hexanos) produjo 1-(1 ,1-difluoroetil)-4-yodobenceno. El posterior intercambio de litio-halógeno con n-butillitio (1 ,2 equivalentes) en THF a -78°C en una atmósfera de argón e inactivando la especie organolitio resultante burbujeando dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción produjo ácido 4-(1 ,1-difluoroetil)benzoico que se convirtió en cloruro de 4-(1 ,1-difluoroet¡l)benzoílo por tratamiento con cloruro de tionilo (2,2 equivalentes) en diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de la retirada de los volátiles al vacío). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-clorofeniI)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(1 ,1-difluoroetil)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il}acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,22-1 ,26 (m, 1 H), 1 ,82 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,35 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 5,63 (s a, 1H), 6,47 (d, 1 H), 6,90 (t, 1H), 7,16-7,46 (m, 10H). MS m/z: 483 (M+1). iV-[(2S,4R)-1-(3-{[ferc-butil(d¡metil)s¡lil]oxi}-4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida (H-89) Se preparó ?/-[(2S,4R)-1-(3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-fluorobenzoiI)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l]-/V-(4-clorofenil)acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 3-{[terc-but¡l(dimet¡I)s¡lil]oxi}-4-fluorobenzoíIo. Se preparó cloruro de (3-{[ferc-butil(dimetil)sililjoxi}-4-fluorobenzoílo en una etapa a partir de ácido 3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-fluorobenzoico. Se trató ácido 3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-fluorobenzoico con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF para producir cloruro de 3,5-difluoro-4-metoxibenzoílo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir /V-[(2S,4R)-1-(3-{[íerc-butil(dimetil)siIiI]ox¡}-4-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il]-/V-(4-clorofenil)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 0,1 (s, 9H), 0,9 (s, 6H), 1 ,15 (d, 3H), 2,07 (s, 4H), 2,30 (a, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,62-6,70 (m, 3H) 7,15-7,25 (m, 4H), 7,35-7,42 (m, 2H). MS m/z: 568 (M+1) Amida del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxílico (H-90) Se preparó amida del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxílico a partir de ácido (2S,4R)-1 -(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metiI-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxílico. El ácido (0,2 g, 0,366 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) a temperatura ambiente y se le añadieron HOBt (0,74 g, 0,55 mmol), HATU (0,209 g, 0,55 mol) y diisopropiletilamina (0,25 ml) seguido de cloruro amónico (0,040 g, 0,74 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,20 (m, 1 H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,84(m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,62 (a, 2H), 6,93 (a, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,60 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,05-7,27 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 545,3 (M+1 ). (2S,4R)-N-{1 -[4-(1 -Acetil-piperidin-4-ilmetoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-W-(4-cloro-fenil)-acetamida (H-91 ) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-{2-metil-1 -[4-(piperidin-4-ilmetox¡)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (0,075 g, 0,14 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. Se añadieron DIEA (0,1 ml, 0,56 mmol) y cloruro de acetilo (0,2 ml, 2,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto (0,049 g, 49%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1H), 1 ,24 (m, 2H), 1 ,81 (m, 2H), 1 ,93 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,55 (t, 1 H), 3,09 (t, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,85 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 574 (M+1) Ácido (2S,4R)-/V-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico (H-92) Se disolvió (2S/4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,12 g, 0,28 mmol) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2CÜ3 (0,155 g, 1 ,12 mmol). Se añadió éster etílico del ácido 5-bromo-2,2-dimetiI-pentanoico (0,123 g, 0,56 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron 1994, 50(32), 9825-30 ) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para producir éster metílico del ácido (2S,4R)-?-5-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡I-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-pentanoico (0,076 g, 48%). El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1 ) y se le añadió hidróxido potásico (0,03 g en 2 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el producto (0,057 g, 79%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,27 (s, 6H), 1 ,70 (m, 4H), 1 ,1 ,98 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 3,89 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 535 (M+1) Éster metílico del ácido (2S,4R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-metil-amino]-butírico (H-93) Se preparó éster metílico del ácido (2S,4R)-4-[(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-metil-amino]-butírico a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-metil-carbámico. Se disolvió éster etílico del ácido (2S,4R)-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinolina-1-carbonil}-fenil)-metil-carbámico en acetonitrilo (2 ml). Se añadió yodotrimetilsilano y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de reactivo se inactivo mediante la adición de metanol (1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado acuoso. Los extractos se lavaron con hidróxido sódico 1 M, tiosulfato sódico saturado acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir A/-(4-cloro-feniI)-?/-[2-metil-1-(4-met¡Iamino-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-acetamida . Se disolvió (2S,4R)-(N-(4-cloro-fenil)-?/-[2-metil-1-(4-metilamino-benzoil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,015 g, 0,033 mmol) en CH2CI2 (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro sódico (0,007 g, 1 ,5 equiv.) seguido de éster metílico del ácido 4-oxo-butírico (0,020 g, 4 equiv.) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de Hexano al 33%/EA) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,09-1 ,24 (m, 4H), 1 ,84 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,27 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,70 (m, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,39 (d, 2H), 6,59 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,05-7,21 (m, 5H), 7,25 (d, 1 H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 548 (M+1 ). Ácido (2S,4R)-/V-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-difluoro-butírico (H-94) Se disolvió éster metílico del ácido 2,2-difluoro-4-hidroxi-butírico (0,27 g, 3,21 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento de la Patente de Estados Unidos 4421690) en tolueno a temperatura ambiente con PPh3 (0,421 g, 3,21 mmol), después se le añadió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzo¡l)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoI¡n-4-iI]-acetamida (0,20 g, 0,46 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,028 g, 3,21 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 45%/EtOAc al 55%) para producir éster metílico del ácido (2S,4R)-/V-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-2,2-difluoro-butír¡co (0,23 g, 87%). El éster se hidrolizó en el ácido disolviéndose en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1) y se le añadió hidróxido potásico (0,1 g en 4 mi de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el producto (0,038 g, 97%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,18-2,44 (s a, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 557 (M+1). Ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metii-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético (H-95) Se preparó ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinoIin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético a partir de (2S,4R)-/V-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida. Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il}-?/-(4-cloro-fen¡l)-acetamida (0,036 g, 0,07 mmol) en dimetilformamida y se le añadieron bromoacetato de etilo (0,008 ml, 0,07 mmol) y carbonato potásico (0,021 g, 0,14 mmol). La reacción se calentó a 50°C durante 17 h. La reacción se concentró y se purificó usando acetato de etilo al 50%/50% hexano a acetato de etilo al 100%. 1H RMN (CDCI3) d: 0,91 (t, 1 H), 1 ,12 (d, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,94-4,02 (m, 3H), 4,06 (m, 1 H), 4,10-4,22 (c, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,12 (d, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,27 (d, 1 H), 7,36 (d, 2H). MS m/z = 577 (M+1).
Se hidrolizó éster etílico del ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinoIin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]amino}acético (0,003 g, rendimiento del 60%). MS m/z : 564 (M+1). (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-?/-etil-butiramida (H-96) Se convirtió ácido (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-1 -etilideno-penta-2,4-dieniloxi)-butírico (0,064 g, 0,123 mmoi) en la amida disolviéndose en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron HOBt (0,025 g), EDCI (0,028 g) y etilamina (0,36 mmol) junto con 2 gotas de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/50% hexano a acetato de etilo al 100%) para producir el producto (0,050 g, 74%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,06 (t, 3H), 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,81 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,32 (t, 2H), 3,28 (c, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,66 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 548 (M+1) (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(3-pirazol-1-il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-97) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡I]-acetam¡da (75 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) seguido de 1-(3-bromopropil)-pirazol (64 mg, 0,34 mmol) (preparado a partir de la reacción de 1 ,3-dibromopropano y pirazol con hidruro sódico en tetrahidrofurano). La reacción se dejó en agitación a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 1/99 de metanol/diclorometano-3/97 de metanol/diclorometano) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (m, 1 H), 6,2 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,5 (s, 1 H). MS m/z: 443/445 (M+1). W-(4-clorofenil)-W-{(2S,4R)-1-[(2-etilpirim¡din-5-il)carbonil]-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-98) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[(2-et¡lpirimidin-5-iI)carbon¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trifluorometilnicotinilo por cloruro de 2-etilpirimidina-5-carbonilo. (Se preparó cloruro de 2-etilp¡rimidina-5-carbon¡Io en cuatro etapas. A una solución de 3,3-dimetoxipropionato en éter dimetílico de etilenglicol se le añadió hidruro sódico a 0°C y después formiato de metilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 30 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió éter dietílico anhidro y el precipitado se filtró para dar 2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato sódico. A una solución de clorhidrato de propionamida en dimetilformamida se le añadió 2-(dimetoximetil)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato sódico preformado. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h para dar 2-etilpirimidina-5-carboxilato de metilo. La hidrólisis del éster con hidróxido sódico dio ácido 2-etilpirimidina-5-carboxíl¡co. El posterior tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica produjo cloruro de 2-etilpirimidina-5-carbonilo con un rendimiento decente). El resto de los procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para producir ?/-(4-cIorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1-[(2-etilpirimidin-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,90 (c, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,20-7,45 (m, 6H), 8,40 (s, 2H). MS m/z: 449 (M+1). Ácido (2S,4R)-3-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (H-99) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF a temperatura ambiente y se le añadió K2C03. Se añadió éster etílico del ácido 3-(3-bromo-propil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (preparado a partir del dibromuro y el imidazol correspondiente con NaH en THF) y la reacción se dejó calentar a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2 al 98% a MeOH al 10%/CH2CI2 al 90%) para producir éster etílico del ácido (2S,4R)-3-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metii-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbon¡I}-fenoxi)-propil]-5-metil-3H-imidazol-4-carboxíl¡co. El éster (0,080 g, 0,12 mmol) se hidrolizó en el ácido disolviéndose en tetrahidrofurano y etanol y se le añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)-3-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fen¡I)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-5-metil-3H-im¡dazol-4-carboxílico con un rendimiento del 61 %. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,29 (m, 1 H), 2,05 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,73 (sextuplete, 1H), 5,53 (s a, 1H), 6,55 (d, 1 H), 6,73 (d, 2H), 6,96 (t, 1 H), 7,18 (m, 3H), 7,41 (m, 5H), 9,08 (s, 1 H).
MS m/z: 601 (M+1). Ácido 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin- 1 (2H)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxílico (H-100) Se disolvió 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) en metanol (6 ml). Se añadió una solución de carbonato potásico (200 mg, 1 ,4 mmol, 8 equiv.) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 99%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,15-7,45 (m, 7H). MS m/z: 469 (M+1). Amida del ácido (2S,4R)-W-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-etil]-ciclobutanocarboxílico (H-101) Se preparó amida del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fenoxi)-et¡I]-ciclobutanocarboxílico a partir de ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡I-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-etil]-ciclobutanocarboxílico mediante el acoplamiento de NH CI, HATU, DIEA y HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir amida del ácido (2S,4R)-?M -[2-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡na-1-carbonil}-fenox¡)-etilj-ciclobutanocarboxílico. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto puro (63%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,77-1 ,96 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,16- 2,48 (m, 5H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 560 (M+1) (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-{2-metil-1-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il>-acetamida (H-102) Se disolvió ?/-[1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-(4-cIoro-feniI)-acetamida (61 mg, 0,142 mmol) en cloruro de metiieno (2 ml) y se le añadió trietilamina (0,100 ml, 0,700 mmol). Se añadió 2-bromoetilcloroformiato (0,023 ml, 0,213 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron DMF (2 ml) y CS2CO3 (100 mg, 0,307 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 1/1 de hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo al 100%) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,2 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 3,8 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 8H), 7,4 (d, 2H).
MS m/z: 504 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-(dietilamino)butanoico (H-103) Se disolvió ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-hidrox¡-butírico (0,79 g, 3,6 mmol) en 15 ml de metanol a temperatura ambiente y se le añadió (trimetilsil¡l)diazometano (solución 2 M en hexano) hasta que la solución se volvió amarilla. La mezcla se concentró para producir éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico bruto. El éster se disolvió en 20 ml de tolueno a temperatura ambiente con PPh3 (0,94 g, 3,6 mmol), después se le añadió ?/-(4-cIorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-hidroxibenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-¡l]acetamida (0,31 g, 0,71 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,626 g, 3,6 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 45%/EtOAc al 55%) para producir 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-[(íerc-butoxicarbonil)amino]butanoato de metilo bruto (0,47 g ). Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-[(íerc-butoxicarbonil)am¡no]butanoato de metilo en 20 ml de diclorometano y se le añadieron 4 ml de HCl en dioxano (4 M). La mezcla se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se lavó con éter y después se repartió entre NaOH 1 M y diclorometano. La capa de diclorometano se retiró y se secó con MgSO4. Se añadieron triacetoxiborohidruro sódico ( 0,61 g, 2,9 mmol ) y acetaldehído (0,33 ml, 5,8 mmol). La mezcla se agitó durante 2 días y se lavó con NaOH 1 M. Después, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 40%/EtOAc al 60%) para producir 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡I-3,4-d¡hidroqu¡nol¡n-1(2H)-¡l]carbonil}fenoxi)-2-(dietilam¡no)butanoato de metilo ( 0,075 g, 17%). Se hidrolizó 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-iljcarbonil}fenox¡)-2-(dietilam¡no)butanoato de metilo en el ácido disolviéndose en 6 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1) y se le añadió hidróxido potásico (0,04 g en 2 ml de agua). La mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Después, se neutralizó con HCl 1 M y se extrajo con diclorometano. La solución en diclorometano se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 87%/metanol al 13%) para producir ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-(dietilamino)butanoico (0,04 g, 55%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (m, 1 H), 1 ,19 (d, 3H), 1 ,38 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,75 (m, 1 H), 4,23 (m, 2H), 4,70 (m, 1 H), 5,58 (a, 2H), 6,48 (d, 1 H), 6,61 (d, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,19 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 593 (M+1) Ester ferc-butílico del ácido 3-(4-{(2S,4R)-4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-bencilamino)-propiónico (H-104) Se disolvió ?/-{(2S,4R)-1-[4-(aminometil)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida (145 mg, 0,32 mmol) en cloruro de metileno ( 2,5 ml) y acrolato de ferc-butilo (0,052 ml, 0,36 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y después se sometió a cromatografía ultrarrápida (hexanos al 5%/acetato de etilo al 50%) para producir el compuesto del título (159 mg, 85%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (s, 3H), 1 ,15-1 ,20 (m, 1 H), 1 ,41 (s, 9H), 1 ,73-2,05 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,20-2,37 (m, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,69-4,82 (m, 1 H), 5,42-5,76 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,08-7,31 (m, 8H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 576 (M +1) W-{(2S,4R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-W-(4-clorofenil)acetamida (H-105) Se preparó ?/-{(2S,4R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-/V-(4-clorofenil)acetam¡da siguiendo el procedimiento general H hasta el intermedio 4, sustituyendo [(2S,4R)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]carbamato de bencilo por [(2S,4R)-6-cloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrah¡droqu¡noIin-4-¡l]carbamato de bencilo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (3H, t), 1 ,20 (1 H, m), 2,02 (s, 3H), 2,25-2,37 (m, 1 H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 5,42-5,56 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,90(dd, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,60 (s, 2H), 7,80 (s, 1 H). MS m/z: 589 (M + 1). N-(4-Cloro-feniI)-/V-[(2S,4R)-2-metil-1 -(4-pirrolidin-2-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (H-106) Se disolvió 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-iljcarbonil}fen¡l)p¡rrolidina-1 -carboxilato de bencilo (237 mg, 0,381 mmol) en HBr/ácido acético (5 ml) y se agitó durante 2 h. La suspensión rojiza se repartió entre Et2O y HCl 1 N. La capa de HCI/agua se lavó con 3 x Et2O retirar el bromuro de bencilo. La capa de agua se neutralizó con NaOH 1 N y se lavó con 3 x cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre MgSO ) se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (170 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,05-1 ,20 (m, 1 H), 1 ,13 (s, 3H), 1 ,50-1 ,62 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,90 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 1 H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5,45-5,75 (m, 1H), 6,49 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,11-7,29 (m, 8H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 488 (M +1) Éster metílico del ácido (2S,4R)-W-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-?/-metil-succinámico (H-107) Se preparó éster metílico del ácido (2S,4R)-?/-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fenil)-?/-metil-succ¡námico a partir de (2S,4R)-?/-[1-(4-Amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida. A una solución de (2S,4R)-?/-[1-(4-Amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (115 mg, 0,265 mmol) en diclorometano (5,0 ml) se le añadió diisopropiletilamina (50 µl, 0,265 mmol) seguido de la adición de cloruro de metilsuccinilo (44 mg, 0,291 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando hexano/acetato de etilo (1 :1), acetato de etilo (100%) y acetato de etilo/metanol (10%) para producir éster metílico del ácido (2S,4R)-/V-(4-{4-[Acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-succinámico (55 mg, 35%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, s; solapamiento 1H, t), 2,00 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,60-2,80 (2 x 2H, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1 H, m), 5,55 (1 H, m), 6,55 (1 H, d), 6,90(1 H, dd), 7,10-7,40 (9H, complejo), 7,80 (1H, s a). ESI-MS m/z: 548 (M + 1). A una solución de éster metílico del ácido (2S,4R)-/V-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1-carbon¡I}-fenil)-succinámico (55 mg, 0,100 mmol) en DMF se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite). Después de 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añadió yodometano (16 µl, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 100% y acetato de etilo al 90%/metanol al 10% para producir éster metílico del ácido (2S,4R)-A/-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fen¡l)-?/-metil-succinámico (16 mg, 26%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,11 (3H, s; solapamiento 1 H, t), 2,00 (3H, s), 2,30 (1 H, m, 2H, m), 2,60 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,80 (1H, m), 5,60 (1H, ), 6,55 (1H, d), 6,90(1 H, dd), 7,00-7,40 (10H, complejo). ESl-MS m/z: 562 (M + 1) (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-W-{2-metil-1 -[4-(3-pirrol-1 -il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-108) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-h¡drox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (75 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2C03 (47 mg, 0,34 mmol) seguido de 1-(3-bromopropil)-pirrol y la reacción se dejó en agitación a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 de acetato de etilo/hexanos) para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,8 (m, 1 H), 5,6 (m, 1H), 6,1 (d, 2H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 442/444 (M+1). (2S,4R)-2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-?Msopropil-acetamida (H-109) Se obtuvo (2S,4R)-2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-/V-isopropil-acetamida a partir de éster etílico del ácido (4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoI¡na-1-carbonil}-fenoxi)-acético (0,050 g, 0,096 mmol) mediante la adición de isopropilamina (0,680 ml, 8 mmol) con resto de cianuro sódico en etanol (1 ml) para dar un rendimiento del 43% de (2S,4R)-2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-N-isopropiI-acetamida después de la purificación por HPLC. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,19 (m, 10H), 2,02 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,37 (s, 2H), 4,73 (m, 1 H), 5,59 (s a, 1 H), 6,24 (a, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,70 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,12-7,30 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 534 (M+1 ). Éster ferc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (H-110) Se preparó éster ferc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acet¡I-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenil)-piperazina-1-carboxílico siguiendo el procedimiento para éster etílico del ácido (2S,4R)-1 -(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡noI¡na-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico, sustituyendo éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico por éster ferc-butílico del ácido piperazina-1 -carboxílico para producir el producto. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,24 (m, 1H), 1 ,45 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,12 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 4,71 (m, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,62 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,09-7,28 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 603,4 (M+1). (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)- V-(1-{4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzoil}-2 -metil-1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-111) Se disolvió éster ferc-butílico del ácido 4-(2-Hidroxi-et¡l)-piperidina-1-carboxílico (0,119 g, 0,52 mmol) en tolueno a temperatura ambiente con PPh3 (0,136 g, 0,52 mmol), después se le añadió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4- hidroxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-¡I]-acetamida (0,150 g, 0,35 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,090 g, 0,52 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 al 45%/EtOAc al 55%) para producir éster ferc-butílico del ácido (2S,4R)-4-[2-(4-{4-[acetiI-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-etil]-p¡peridina-1-carboxílico (0,2 g, 90%) El éster se convirtió en (2S,4R)-?/-(4-cloro-fen¡l)-/V-{2-metiI-1-[4-(2-piperidin-4-il-etoxi)-benzo¡I]-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-¡I}-acetamida haciéndose reaccionar con HCl (4 M en dioxano) en diclorometano a temperatura ambiente durante 3 horas. La piperidina se disolvió en diclorometano a temperatura ambiente y se le añadió DIEA. Se añadió cloruro de metanosulfonilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para producir el producto con un rendimiento del 76%. 1H RMN (CDCl3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1H), 1 ,22-1 ,38 (m, 2H), 1 ,68-1 ,87 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,67 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,72 (sextuplete, 1H), 5,58 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (t, 2H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 624 (M+1) Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(propionil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutano¡co (H-112) Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(propionil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡l}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1), después se le añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante una noche. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4- [(4-clorofenil)(propionil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)- 2,2-dimetilbutanoico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,16 (m, 6H), 1 ,22-1 ,32 (m, 1 H), 1 ,25 (s, 6H), 2,02 (t, 2H), 2,13-2,31 (m, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,70-4,77 (m, 1H), 5,60 (s a, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,11-7,24 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 563 (M+1). Ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-benzoico (H-113) Se disolvió éster metílico del ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-benzoico (93 mg, 0,16 mmol) en MeOH/THF (2:1 , 3 ml). A esta solución se le añadió LiOH (2 M en H2O, 2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el MeOH y el THF. Después, se añadió una solución acuosa 6 N de HCl para acidificar la mezcla de reacción a pH 2-3. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (5 ml x 3). El extracto se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto (90 mg, 100%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,08-1 ,09 (d, 3H), 1 ,21-1 ,26 (s, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 4,70-4,78 (m, 1 H), 5,02-5,05 (s, 2H), 5,58-5,61 (a, 1 H), 6,51- 6,53 (m, 3H), 6,89-7,29 (m, 8H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1 H), 7,97-8,04 (m, 2H). MS m/z: 570 (M+1). Ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}bencil)amino]propanoico (H-114) Se agitó éster ferc-butílico del ácido 3-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 -carbonil}-bencilamino)-propiónico (10 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.) en una mezcla 1/1 de cloruro de metileno/ácido trifluoroacético (0,8 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofen¡I)amino]-2- metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}benc¡l)amino]propanoico en forma de la sal del ácido trifluoroacético (12 mg, cuant). 1H RMN (MeOD) d: 1 ,05 (d, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,35 (m, 1 H), 2,65 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,50 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,20-7,45 (m, 9H). MS m/z: 575 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-?/-{1-[4-(3-metanosulfonilamino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-115) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-Amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida (29 mg, 0,059 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y trietilamina (10 gotas mediante pipeta) y se enfrió a -40°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5 gotas mediante pipeta) y la mezcla se calentó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa de cloruro de metileno se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos al 50%/acetato de etilo al 50% - gradiente del 100% de acetato de etilo) para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 2,9 (s, 3H), 3,3 (c, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,6 (t, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (sa, 1H), 6,5 (d, 1 H), 6,7 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 570 (M+1). Ácido 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-2,2-dimetilbutanoico (H-116) Se preparó el ácido 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}-2-oxop¡ridin-1 (2H)-il]-2,2-dimetilbutanoico a partir de 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,2-dimetilbutanoato de metilo. El 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acet¡l(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}-2-oxopir¡din-1(2 -/)-il]-2,2-dimetilbutanoato de metilo (0,010 g, 0,017 mmol) se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y metanol y se añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se acidificó a pH = 5 con HCl 1 N para formar un precipitado blanco (0,006 g, 63%). El sólido se filtró para dar ácido 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metii-3,4-dihidroquinolin-1(2ry)-il]carbonil}-2-oxopirid¡n-1(2H)-il]-2,2-dimetilbutanoico. MS m/z : 550 (M+1). Ácido (2S,4R)-W-1-[2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-etil]-ciclobutanocarboxílico (H-117) Se disolvió (2SJ4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-¡I]-acetamida (0,17 g, 0,39 mmol) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente y se añadió K2CO3 (0,323 g, 2,34 mmol). Se añadió éster etílico del ácido 1-(2-bromo-etil)-ciclobutanocarboxílico (0,184 g, 0,78 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron 1994, 50(32), 9825-30 y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para dar el éster etílico del ácido 1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-etil]-ciclobutanocarboxílico (0,155 g, 67%). El éster se hidrolizó al ácido disolviéndolo en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol (1/1) y se añadió hidróxido potásico (0,08 g en 3 ml de agua). La mezcla se calentó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta, se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el producto (0,145 g, 98%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,96 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,29 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1H), 5,58 (sa, 1H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 561 (M+1) (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-W-(2-metil-1-{4-[3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-118) Se disolvió (2S,4R)-?/-{1-[4-(3-amino-propoxi)-benzo¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-? -(4-cloro-fenil)-acetamida (120 mg, 0,24 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió TEA (48 mg, 0,48 mmol) seguido de isocianato de 2-cloroetilo (51 mg, 0,48 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. sat. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 5/95 acetato de etilo/hexano - 50/50 acetato de etilo/hexano) para dar para dar un producto sólido amarillo claro (163 mg, 100%). Se disolvió (2S,4R)-N-[\ -(4-{3-[3-(2-Cloro-etil)-ureido]-propoxi}-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-4-¡l]-/V-(4-ctoro-fenil)-acetamida (151 mg, 0,25 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2C03 (98 mg, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (15 mi). La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. sat. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (0,009 g, 6,4%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,11-1 ,14 (d, 3H), 1 ,88-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,98-2,01 (m, 5H), 2,26-2,27 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 1 H), 3,43-3,47 (1 , 2H), 3,77-3,83 (m, 1 H) 3,93-3,96 (m, 1 H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,51-4,57 (m, 1H), 4,72-4,74 (m, 1 H), 4,97-4,10 (ancho,1 H), 5,52-5,65 (a, 1H), 6,50-6,93 (m, 4H), 7,12-7,39 (m, 8H). MS m/z: 562 (M+1). (2S,4R)-JV-(4-Cloro-fenil)-W-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-119) Se preparó (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-{2-metil-1 -[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il}-acetam¡da a partir de éster etílico del ácido (4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboniI}-fenoxi)-acético (0,050 g, 0,096 mmol) por adición de morfolina (0,400 ml, 4,0 mmol) con trazas de cianuro sódico en etanol (1 ml) para dar un rendimiento del 63% de (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-¡l-2-oxo-etox¡)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il}-acetamida después de la purificación por HPLC. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,52-3,63 (m, 8H), 4,67 (s, 2H), 4,76 (m, 1 H), 5,57 (sa, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,70 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,13-7,28 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 562 (M+1 ). W-(4-Clorofenil)-W-[(2S,4R)-1-(4-fluoro-3-vinilbenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-120) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2SJ4R)-1-(4-fIuoro-3-vinilbenzo¡l)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-vinilbenzoilo por cloruro de 6-trifluorometiI nicotinilo. (El cloruro de 4-fluoro-3-vinilbenzoilo se preparó en 4 etapas a partir de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico. El ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico se convirtió en 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo por tratamiento con diazometano de trimetilsililo (1 ,5 equivalentes) en benceno/metanol (4/1) a temperatura ambiente. La reacción posterior con tributil(vinil) estaño (1 ,2 equivalentes) en DMF en presencia de d¡clorob¡s(trifenilfosf¡na) de paladio(ll) catalítico (0,1 equivalentes) a 80°C en una atmósfera de argón, seguido de tratamiento acuoso y cromatografía estándar (acetato de etilo al 10%/hexanos), produjo 4-fluoro-3-viniIbenzoato de metilo. Este material se disolvió en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1) después se añadió hidróxido de litio (5,0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-fluoro-3-vinilbenzoico. Este material se convirtió directamente en cloruro de 4-fluoro-3-vinilbenzo¡lo por tratamiento con cloruro de tionilo (2,5 equivalentes) en diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de la retirada de los volátiles al vacío). Los demás procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general H para dar N-(4-cIorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-fluoro-3-vinilbenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,22-1 ,26 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 1 H), 4,72-4,82 (m, 1 H), 5,31 (d, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,71 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,91-7,01 (m, 2H), 7,15-7,31 (m, 4H), 7,37-7,45 (m, 3H). MS m/z: 463 (M+1). W-(4-clorofenil)-iV-[(2S,4R)-1-(4-etoxibenzo¡l)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-121) Se preparó /V-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-etoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoI¡n-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general I, sustituyendo bromo-etano por 4-bromoacetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,17 (m, 1 H), 1 ,33 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 3,93 (c, 2H), 4,69 (m, 1 H), 5,58 (a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,18 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+1) Ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico (H-122) Se preparó ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piper¡d¡na-4-carboxílico. Se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y etanol y se añadió hidróxido de litio (1 N) y se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar para dar el producto después de la purificación por HPLC. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,64 (m, 2H), 2,00 (m, 5H), 2,34 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 5,58 (sa, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,66 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,07-7,28 (m, 6H), 7,37 (d, 2H), 9,30 (a, 1 H). MS m/z: 546,3 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-'V-{2-metil-1-[4-(3-sulfamoil-propoxi)-benzo¡l]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-123) Se disolvió ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propano-1 -sulfónico (175 mg, 0,315 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió PCI5 (78 mg, 0,378 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. El cloruro de sulfonilo bruto se disolvió en acetona (5 ml); se añadió hidróxido de amonio concentrado (3,5 ml). Después de 15 minutos, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,1 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (m, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (d, 1 H), 5,6 (sa, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 8H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 556 (M+1). Ácido 3-{[(2SJ4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il]carbonil}benzoico (H-124) Se preparó ácido 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-met¡l-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}benzo¡co siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo 3-(clorocarbonil)benzoato de metilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El 3-(clorocarbonil)benzoato de metilo se preparó en una etapa a partir de ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico. El tratamiento de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica dio 3-(clorocarbonil)benzoato de metilo con un buen rendimiento). La hidrólisis de 3-{[(2SJ4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil- 3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}benzoato de metilo con hidróxido de litio, agua, metanol y tetrahidrofurano produjo ácido 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofen¡l)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbon¡l}benzoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,18 (d, 3 H), 1 ,18 - 1 ,26 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 2,27 - 2,39 (m, 1 H), 4,74 - 4,86 (m, 1 H), 5,53 - 5,70 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,13 -7,24 (m, 5 H), 7,32 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,97 - 8,02 (m, 1 H), 8,12 (sa, 1 H). MS m/z: 463 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-/V-{1-[4-(3-ciano-propoxi)-benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-125) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF a temperatura ambiente y se añadió K2CO3. Se añadió 4-bromobutilnitrilo y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (m, 1 H), 1 ,90 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,09 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,54 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,6 (sa, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,65 (d, 2H), 6,93 (t, 1 H), 7,15 (m, 5H), 7,27 (t, 1 H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 502 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-?/-(2-metil-1-{4-[3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propoxi]-benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-126) Se preparó (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-(2-metiI-1 -{4-[3-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)-propoxi3-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida a partir de éster metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico. Se suspendió acetamida oxima (0,043 g, 0,58 mmol) en THF en atmósfera de N2 y se añadió NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,025 g, 1 ,0 mmol) seguido de tamices moleculares de 4 Á y se calentó a 60°C durante 1 h. Se añadió éster metílico del ácido (2S,4R)- 4-(4-{4-[acet¡l-(4-cloro-fen¡l)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico y se calentó a reflujo durante 4,5 h. La reacción se filtró y se concentró y repartió entre CH2CI2 y agua. La capa acuosa se extrajo 3x con CH2CI2 y se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (100% EtOAc) para dar (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fen¡I)-/V-(2-metil-1 -{4-[3-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida con un rendimiento del 44%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,13 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,58 (sa, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,62 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 7,31-7,25 (m, 7 H), 7,34 (d, 1 H). MS m/z: 559 (M+1). ?/-(4-clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida (H-127) Se preparó ?/-(4-clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1 -[4-(difluorometoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida siguiendo el procedimiento general I, sustituyendo clorodifluoroacetato de metilo por 4-bromoacetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,17 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 4,75 (m, 1 H), 5,58 (a, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,93 (m, 3H), 7,19 (m, 6H), 7,38 (m, 3H). MS m/z: 485 (M+1) Amida del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -carbonil}-fenoxi)-etil]-1 H-imidazol-2-carboxílico (H-128) Se preparó la amida del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenoxi)-etil]-1H-imidazol-2-carboxílico a partir de ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1 -carbonil}-fenoxi)-etil]-1 /-/-imidazol-2-carboxílico por acoplamiento de NH4CI, HATU, DIEA, HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir la amida del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1 -carbonil}-fenoxi)-etil]-1 H-imidazol-2-carboxílico. La mezcla de reacción se concentró y repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para dar el producto puro con un rendimiento del 67%. 1H-RMN (CDCI3) tí: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,17 (t, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 4,26 (sa, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 4,78 (sa, 2H), 5,58 (sa, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08-7,40 (m, 10H). MS m/z: 572 (M+1). (2S,4R)-/V-(1 -{4-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propoxi]-benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (H-129) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cIoro-fenil)-?/-{2-metil-1 -[4-(3-piperazin-1 -il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (168 mg) en CH2Cl2 (2 ml). Se añadieron cloruro acético (47 mg) y DIEA (52 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se lavó con NaHC?3 sat. (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para dar (2S,4R)-N-(1-{4-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propox¡]-benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-4-¡I)-?/-(4-cIoro-fenil)-acetamida pura (100 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, H), 1 ,88-1 ,94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,20-2,48 (m, 7H), 3,43 (sa, 2H), 3,59 (sa, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,74 (sexteto, 1 H), 5,60 (sa, 1 H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H) 7,11-7,38 (m, 8H). MS m/z: 603 (M+1). Éster etílico del ácido (2S,4R)- 1-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperidina-3-carboxílico (H-130) El éster etílico del ácido (2S,4R)- 1-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperid¡na-3-carboxíIico se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el éster etílico del ácido (2S,4R)- 1-(4-{4-[Acet¡l-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperidina-4-carboxílico, sustituyendo el éster etílico del ácido piperidina-3- carboxílico por éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico para producir el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,23 (t, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,11 (c, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,58 (sa, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,07-7,28 ( , 6H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 574,4 (M+1). Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡l]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoico (H-131) Se disolvió 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (70 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1) (3 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (8 mg, 0,20 mmol, 1 ,7 eq.) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 8 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno/metanol: 99/1 a 98/2) dio el ácido 5-(4-{[(2SJ4R)-4-[acetiI(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbon¡I}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoico puro (56 mg, 84%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,50 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,55 (m, 2H), 4,80 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,90 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 6H). MS m/z: 565 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-íV-(2-metil-1 -{4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (H-132) Se disolvió A/-(3-hidroxipropil)-2-pirrolidona en benceno a temperatura ambiente añadiendo PPh3 (0,044 g, 0,16 mmol), (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,100 g, 0,22 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió DEAD (0,029 g, 0,16 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 4%/CH2CI2 al 96% a MeOHal 5%/CH2CI2 a! 95% a MeOH al 6%/CH2CI2 al 94%) para dar el producto con un rendimiento del 45%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,14 (m, 1 H), 1 ,96 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,34 (t, 3H), 3,39 (c, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,72 (sexteto, 1H), 5,59 (sa, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 560 (M+1). (2S,4R)-?f-(4-Cloro-fenil)-N-{1-[4-(3-etil-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-133) Se preparó (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-/V-{1 -[4-(3-etil-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida a partir de (2S,4R)-/V-(4-cloro-fenil)-?/-{2-met¡I-1-[4-(2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi)-benzoil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida siguiendo la referencia (Tetrahedron Lett 2002, 43(46), 8327) 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 3,28 (c, 2H), 3,47 (m, 1 H), 3,63 (t, 1 H), 4,05 (d, 2H), 4,73 (m, 2H), 5,58 (sa, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 563 (M+1 ) Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-6-cIoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-134) Se elaboró ?/-[(2S34R)-6-cIoro-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida a ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-6-cloro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico siguiendo los procedimientos descritos para el ácido 4-(4- {[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,13 (t, 1H), 1 ,24 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,03 (t, 2H), 2,27 (m, 1 H), 3,96 (t, 2H), 4,71 (sexteto, 1 H), 5,54 (sa, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,65 (d, 2H), 6,89 (d, 1 H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,38 (d, 2H).
MS m/z: 583 (M+1). Éster metílico del ácido (2S,4R)- 4-[4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-2,2-dimet?l-butírico (H-135) Se preparó éster metílico del ácido (2S,4R)- 4-[4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-2,2-dimetil-butírico a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)- 4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡l}-fenil)-p¡perazina-1-carboxílico retirando el carbamato. El éster etílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-piperazina-1 -carboxílico se disolvió en acetonitrilo (2 ml). Se añadió yodotrimetilsilano y se permitió agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de reactivo se inactivo por adición de metanol (1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos se lavaron con hidróxido sódico 1 M, tiosulfato sódico acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para producir ?/-(4-cloro-fenil)-?/-[2-metil-1 -(4-piperazin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida. Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[2-metil-1-(4-piperazin-1-iI-benzoil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida en DMF a temperatura ambiente. Se añadió K2CO3 seguido de éster metílico del ácido 4-bromo-2,2-dimetil-butírico y se permitió agitar la reacción a 90°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,18 (s+m,7H), 1 ,75 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,32 (m, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,60 (sa, 1H), 6,56 (d, 1 H), 6,62 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 631 (M+1).
Ester metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metiI-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2-metil-butírico (H-136) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzo¡I)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ilj-acetamida (230 mg, 0,531 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2C03 (433 mg, 1 ,33 mmol) seguido de éster metílico del ácido 4-cIoro-2-metil-butírico (120 mg, 0,796 mmol) y se permitió agitar la reacción durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 1/1 hexanos/acetato de etilo - acetato de etilo) para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1 H), 1 ,8 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (sa, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H). MS m/z: 549 (M+1). Ácido (2S,4R)-?M -[2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-etil]-1 //-imidazol-2-carboxílico (H-137) Se disolvió (2S,4R)-W-(4-cloro-fenil)-A/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l]-acetamida (0,165 g, 0,38 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se añadió K2C?3 (0,315 g, 2,28 mmol). Se añadió éster metílico del ácido 1-(2-bromo-etil)-1H-im¡dazol-2-carboxílico (0,304 g, 1 ,14 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano al 50%) para dar éster metílico del ácido (2S,4R)-?/-1-[2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-etil]-1 - -¡midazol-2-carboxílico (0,176 g, 83%). El éster se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y etanol y se añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar el producto con un rendimiento del 74%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1H), 1 ,98 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 4,29 (sa, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,09 (sa, 2H), 5,58 (sa, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,64 (d, 2H), 6,91 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08-7,40 (m, 10H), 8,65 (sa, 1 H). MS m/z: 573 (M+1) Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-d¡metilbutanoico (H-138) Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilbutanoato de metilo en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1), después se añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante una noche. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡l]carbon¡I}fen¡l)-2,2-dimetilbutanoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,14 (d, 3H), 1 ,22 (s, 6H), 1 ,22-1 ,26 (m, 1 H), 1 ,75 (ddd, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 2,49 (ddd, 2H), 4,72-4,80 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 6,49 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,97 (d, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 533 (M+1). Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(glicoloil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico (H-139) Se disolvió 5-(4-{[(2S,4R)-4-[[(acet¡loxi)acetil](4-clorofen¡l)am¡noJ-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-¡l]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (100 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1 ) (2 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (32 mg, 0,81 mmol, 5 eq.) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 8 h y a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(glicoloil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico puro (63 mg, 70%). 1H-RMN (MeOD) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,15 (s, 6H), 1 ,45 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 3,90-4,10 (dd, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,30-7,55 (m, 5H). MS m/z: 563 (M+1). Ácido (2S,4R)- [4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-acético (H-140) Se preparó ácido (2S,4R)- [4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-acético siguiendo el mismo procedimiento que para el éster etílico del ácido (2S,4R)-1-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-p¡perid¡na-4-carboxílico, sustituyendo éster etílico del ácido piperazin-1 -il-acético por éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico para producir el éster etílico del ácido (2S,4R)- [4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-piperazin-1-il]-acético. El éster se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y etanol y se añadió hidróxido de litio (1 N) y se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar para dar el producto después de la purificación por HPLC. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,20 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 3,04 (t, 4H), 3,50 (m, 6H), 4,70 (m, 1 H), 5,56 (sa, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (t, 1 H), 7,07-7,25 (m, 6H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 561 (M+1). Éster bencílico del ácido (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (H-141) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-h¡drox¡-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-acetamida (0,31 g, 0,71 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se añadió K2CÜ3 (0,392 g, 2,84 mmol). Se añadió éster bencílico del ácido 4-bromomet¡l-piperid¡na-1 -carboxílico (0,668 g, 2,14 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 60%/Hexano al 40%) para dar el producto (0,25 g, 53%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,24 (m, 2H), 1 ,76 (m, 2H), 1 ,88 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,75 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 4,17 (sa, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,12 (s, 2H), 5,58 (sa, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,38 (m, 13H). MS m/z: 666 (M+1) (2S,4R)-2-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-?/-(2-hidroxi-etil)-acetamida (H-142) Se preparó (2S,4R)-2-(4-{4-[AcetiI-(4-cloro-feniI)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-?/-(2-hidroxi-etil)-acetamida a partir del éster etílico del ácido (4-{4-[acetil-(4-cloro-fen¡l)-am¡no]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acético (0,050 g, 0,096 mmol) por adición de 2-amino-etanol (0,145 ml, 2,4 mmol) con trazas de cianuro sódico en etanol (1 ml) a temperatura ambiente para dar un rendimiento del 50% de (2S,4R)-2-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-/V-(2-h¡droxi-etil)-acetamida después de la purificación por HPLC. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,26 (m, 1 H), 2,70 (a, 1 H), 3,46 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,58 (sa, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,02 (a, 1H), 7,13-7,28 (m, 6H), 7,36 (d, 2H). MS m/z: 536,2 (M+1). Ácido 2-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1(2W)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilpropanoico (H-144) Se preparó el ácido 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilpropanoico de acuerdo con el procedimiento general I, sustituyendo 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo por 4-bromoacetato de etilo para dar 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo. Este material se disolvió en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1) después se añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinoIin-1(2H)-¡l]carbonil}fenoxi)-2-metilpropanoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,14 (m, 1H), 1,13 (d, 3H), 1,53 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,27-2,31 (m, 1 H), 4,72-4,79 (m, 1 H), 5,60 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,87 (t, 1 H), 7,11 (t, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 521 (M+1). Ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2-metil-butírico (H-145) Se disolvió el éster metílico del ácido (2S,4R)-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenox¡)-2-met¡l-butírico (100 mg) en metanol/THF, y se añadió hidróxido de litio (1 ,0 N, 2 ml). Después de 1 hora, la reacción se acidificó y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo - MeOH al 5%/acetato de etilo) para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,2 (d, 3H), 1 ,2 (m, 1H), 1 ,8 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1 H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,6 (sa, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 10,6 (sa, 1 H). MS m/z: 535 (M+1). Ácido 3-[1-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2Aí)-il]carbonil}fenil)-1W-pirrol-3-il]propanoico (H-146) Se preparó A/-[(2S,4R)-1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo cloruro de 6-trif luorometil nicotinilo por cloruro de 4-nitrocarbonilo, seguido de reducción a, usando un exceso de NH4CO2H, Pt(sulfurado) catalítico, en etanol a reflujo durante 30 min, filtración y concentración. Se disolvió ?/-[(2S,4R)-1-(4-amino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-?/-(4-cloro-fenil)-acetamida (181 mg, 0,433 mmol) en ácido acético glacial (6 ml) y se calentó a 90°C. Se disolvió 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran-3-carbaldehído en ácido acético glacial (2 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de anilina. Después de 15 min a 90°C, la reacción se interrumpió con agua, y se extrajo 2X con cloruro de metileno. Los orgánicos se combinaron y se concentraron, y el residuo amarillento se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para dar el aldehido correspondiente (150 mg, 70%). En un matraz de fondo redondo a 0°C se añadieron el aldehido (87 mg, 0,175 mmol), trietilfosfonoacetato (40 ml, 0,201 mmol), cloruro de metileno (1 ,5 ml), NaOH/H2O (50% v/v, 1 ,5 ml), y yoduro amónico catalítico. Después de 1 hora, la suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se recogió y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) para producir éster etílico del ácido (E)-3-[1-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-1H-p¡rrol-3-il]-acrílico (97 mg, 96%) en forma de un sólido blanco. Este producto (80 mg, 0,16 mmol) se disolvió en EtOAc (3 ml) y ácido acético (1 gota). La mezcla se sometió a ZnBr2 (7 mg, 0,032 mmol) y 1 atm de H2 gas durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se usó sin purificación adicional. El residuo bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y NaOH 1 N (2 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se controló por TLC, se neutralizó (HCl 1 N), y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se concentró y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS m/z: 556 (M +1) (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-W-{1-[4-(3-dibenzilsulfamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-147) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-acetam¡da (300 mg, 0,693 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Cs2C03 (1 ,12 g, 3,46 mmol) seguido de dibencilamida del ácido 3-cloro-propano-1 -sulfónico (350 mg, 1 ,03 mmol) y se permitió agitar la reacción durante una noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (2/1 hexanos/ acetato de etilo) para dar el producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,1 (d, 3H), 1 ,1 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (m, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 4,7 (d, 1 H), 5,6 (sa, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (t, 1 H), 7,2 (m, 18H). MS m/z: 736 (M+1). 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(isobutiril)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-148) Se sintetizó 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(isobutiril)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento general C sustituyendo /V-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]acetamida con ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-2-metilpropanamida y sustituyendo 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato por 4-bromoacetato de etilo. Se siguió el resto del procedimiento general C como se indica para dar 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofen¡I)(isobutiril)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/- )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,26 (m, 16H), 2,00 (t, 2H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,61 (sp, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,68-4,78 (m, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,92 (t, 1 H), 7,07-7,31 (m, 6H), 7,39 (d, 2H). MS m/z: 592 (M+1). (2S,4R)-W-(4-Cloro-fenil)-/V-{2-metil-1 -[4-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-149) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-?/-[1 -(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-4-il]-acetamida (0,1 g, 0,23 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2CO (0,317 g, 2,3 mmol). Se añadió 1-(3-Bromo-propil)-pirrolidina (0,177 g, 0,92 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para dar el producto (0,01 g, 8%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,58-1 ,76 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,38 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,54 (sa, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 546 (M+1) (2S,4R)- V-(4-Cloro-fenil)-yV-{2-metil-1 -[4-(2-pirrol-1 -il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-150) Se disolvió (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-/V-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida (0,11 g, 0,25 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se añadió K2C?3 (0,207 g, 1 ,5 mmol). Se añadió 1-(2-Bromo-etil)-1H-pirrol (0,088 g, 0,5 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 70%/Hexano al 30%) para dar el producto (0,114 g, 85%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 1 ,98 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 4,11 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,58 (sa, 1 H), 6,12 (t, 2H), 6,48 (d, 1 H), 6,57 (d, 2H), 6,68 (t, 2H), 6,86 (t, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 528 (M+1) 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(propionil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-151) Se sintetizó 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(prop¡on¡l)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento general C sustituyendo ?/-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida con N-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metox¡benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-¡Ijpropanamida y sustituyendo 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato por 4-bromoacetato de etilo. La (?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]propanamida se preparó siguiendo el procedimiento general A sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de 4-metoxibenzoilo y sustituyendo cloruro de acetilo con cloruro de propanoílo; siguiéndose el resto del procedimiento como se indica para dar ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]propanamida). Se siguió el resto del procedimiento general C como se indica para dar 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(propionil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,12-1 ,16 (m, 7H), 1 ,22 (s, 6H), 2,00 (t, 2H), 2,13-2,31 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,69-4,77 (m, 1H), 5,60 (s a, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,61 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,11-7,24 (m, 6H), 7,37 (d, 2H). MS m/z: 577 (M+1). 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2W)-il]carbonil}benzamida (H-152) A una solución de ácido 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}benzoico (90,2 mg, 0,195 mmol) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina ( 136 µl, 0,780 mmol) seguido de adición de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (110,9 mg, 0,292 mmol) y 1-Hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) (39,4 mg, 0,292 mmol). La reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre bicarbonato sódico (saturado) (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se extrajo 2 veces adicionales con acetato de etilo (20 ml). Los orgánicos se recogieron conjuntamente y se lavaron con una solución de salmuera (15 mi). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco claro (40 mg, cuant.) de ácido 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-d¡hidroquinoI¡n-1(2H)-il]carbonil}benzoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (d, 3 H), 1 ,22 (m 1H), 1 ,89 (sa, 2H), 2,03 (s, 3 H), 2,25 -2,36 (m, 1 H), 4,78 - 4,93 (m, 1 H), 5,56 - 5,67 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,62 - 6,68 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,15 - 7,27 (m, 4 H), 7,36 - 7,41 (m, 3 H), 7,63 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H). MS m/z: 462 (M+1). Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimet¡lpent-3-enoico (H-153) La purificación del material bruto en la última etapa de la síntesis de ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenil)-2,2-dimetil-pentanoico permitió aislar también ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡I}fenil)-2,2-dimetilpent-3-enoico como subproducto en la síntesis (5 mg). ?-RMN (MeOD) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,20 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H), 3,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,55 (m, 1 H), 5,55-5,60 (m, 2H), 6,55 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,90-7,05 (dd, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,25-7,45 (m, 4H). MS m/z: 545 (M+1 ). 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-H]carbonil}fenil)propanoil]amino}-2-metilpropanoato de metilo (H-154) se preparó 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡I}fenil)propanoato de metilo siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo 3-[4-(clorocarbonil)fenil]propanoato de metilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El 3-[4-(clorocarbonil)fenil]propanoato de metilo se preparó en tres etapas a partir de ácido 4-yodobenzoico. A una solución de ácido 4-yodobenzoico en dimetilformamida se le añadieron acrilato de metilo, acetato de paladio y trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 h. para dar ácido 4-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico. La hidrogenación de este intermedio dio ácido 4-(3-metoxi-3-oxopropil)benzoico. El tratamiento posterior de este ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica dio 3-[4-(clorocarbon¡I)fenil]propanoato de metilo con un buen rendimiento). Se disolvió 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}fenil)propanoato de metilo (200 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) en metanol/tetrahidrofurano (2/1 ) (1 ,5 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (32 mg, 0,8 mmol, 2 eq.) en agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)propanoico (190 mg, 97%). A una suspensión de ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fen¡l)propanoico (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) en cloruro de metileno (0,5 ml) se le añadió una solución 2 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (82 µl, 0,16 mmol, 1 ,6 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 m., y después se concentró para dar cloruro de 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1 (2H)-il]carboniI}fenil)propanoílo. A una solución del cloruro de ácido preformado en cloruro de metileno (0,5 ml) se le añadió clorhidrato de metil-alfa-amino-isobutirato (31 mg, 0,20 mmol, 2 eq.) y diisopropiletilamina (52 µl, 0,30 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano: 4/1 a 10/0) para dar 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenil)propanoil]amino}-2-metilpropanoato de metilo (105 mg, 46%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,45 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,80 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 6,90-7,15 (m, 8H), 7,40 (d, 2H). MS m/z: 590 (M+1). Éster metílico del ácido (2S,4R)-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-etil-carbámico (H-155) El éster metílico del ácido (2S,4R)-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cIoro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-carbámico (41 mg, 0,074 mmol) se disolvió en THF/DMF (10:1 , 3 ml). A esta solución se le añadió hidruro sódico (2 mg, 0,089 mmol), seguido de yoduro de etilo (14 mg, 0,089 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y se interrumpió añadiendo 1 ml de agua. La mezcla se concentró a presión reducida y se-disolvió en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con NaHCO ac. sat. (15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 5/95 acetato de etilo/hexano - 50/50 acetato de etilo/hexano) para dar un producto sólido amarillo claro (15 mg, 35%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0,68-0,83 (m, 2H), 1 ,00-1 ,14 (m, 2H), 1 ,18-1 ,26 (m, 3H), 1 ,23 (t, 3H), 1 ,59-1 ,67 (ancho, 1 H), 1 ,61-1 ,64 (ancho, 1 H), 1 ,96-2,02 (m, 5H) 2,26-2,31 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 4H), 3,62-3,64 (m, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,73-4,77 (m, 1 H) 5,5-5,65 (ancho, 1 H), 6,50-6,93 (m, 4H), 7,12-7,39 (m, 8H).
MS m/z: 579 (M+1). (2S,4R)- V-(4-CIoro-fenil)-W-{1-[4-(3-dietilamino-2-hidroxi-propoxi)-benzoil] -2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-156) La (2S,4R)-?/-(4-Cloro-fenil)-/V-[2-met¡I-1 -(4-oxiranilmetoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida se elaboró adicionalmente hasta (2S,4R)-/V-{1 -[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-/V-(4-cloro-fenil)-acetamida siguiendo la referencia (Tetrahedron Lett 2002, 43(46), 8327). La amina se hizo reaccionar con acetaldehído, Na(OAc)3BH en diclorometano a temperatura ambiente durante una noche. Después se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC para dar el producto con un rendimiento del 38%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,05-1 ,23 (m, 10H), 2,03 (s, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,69-2,95 (m, 6H), 3,85 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,58 (sa, 1H), 6,58 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 564 (M+1) Ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-propil]-1 /-/-imidazol-2-carboxílico (H-157) Se preparó ácido (2S,4R)-1-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carboniI}-fenoxi)-prop¡l]-1H-imidazol-2-carboxílico a partir de éster etílico del ácido (2S,4R)- 1-[3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-propil]-1 /-/-¡midazol-2-carboxílico. El éster (0,100 g, 0,16 mmol) se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y etanol y se añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó para formar un precipitado blanco. El sólido se filtró para dar ácido (2S,4R)- 1-[3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-propil]-1H-imidazol-2-carboxílico con un rendimiento del 65%. MS m/z : 587 (M+1). Ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbon¡l}fenil)p¡pepdin-1 -iljacético (H-158) El ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piperidin-1-il]acético se preparó siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo 4-(4-(clorocarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butil por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo (el 4-(4-(ctorocarbonil)fenil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo se preparó por tratamiento de ácido 4-(1-(ferc-butox¡carbonil)piper¡din-4-il)benzoico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica seguido de retirada de los volátiles). Los demás procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para dar la amina protegida con BOC correspondiente. El carboxilato de ferc-butilo se retiró agitando el compuesto en HCl 4 N/dioxano durante 3 h, seguido de concentración. La sal clorhidrato resultante (40 mg, 0,079 mmol) se calentó en acetonitrilo (3 mi), bromoacetato de etilo (88 µl, 0,79 mmol), y carbonato potásico (110 mg, 0,79 mmol) a 65°C durante 2 h. La suspensión bruta se sometió a cromatografía ultrarrápida (5% MeOH, EtOAc) para producir el éster de etilo correspondiente. El éster se saponificó con NaOH en MeOH/THF, después se sometió a HPLC preparativa para dar el producto del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,02-1 ,22 (m, 1 H), 1,13 (s, 3H), 1 ,92 (d, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,10-2,38 (m, 3H), 2,57-2,70 (m, 1 H), 2,79 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 4,55 (sa, 1 H), 4,70-4,82 (m, 1 H), 5,40-5,75 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,00-7,30 (m, 8H), 7,37 (d, 2H) MS m/z: 560 (M +1 ) (2S,4R)-/V-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butiramida (H-159) Se preparó (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiramida a partir de ácido (2S,4R)- 4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-1-etiliden-penta-2,4-dieniloxi)-butírico por acoplamiento de NH4CI, HATU, DIEA, HOBt en DMF a temperatura ambiente para producir (2S,4R)-/V-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiram¡da.
La mezcla de reacción se concentró y repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 10%/diclorometano al 90%) para dar (2S,4R)-?/-4-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butiramida pura con un rendimiento del 46%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1H), 1 ,68 (sa, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,38 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1 H), 5,48 (sa, 1 H), 6,52 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H). MS m/z: 520 (M+1) 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acet?l(4-cloro-2-metilfen?l)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (H-160) Se preparó 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-iI]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo a partir de ?/-(4-cloro-2-metilfenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetamida siguiendo el procedimiento general C, sustituyendo 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato por 4-bromoacetato de etilo para producir 4-(4-{[(2S34R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,95 (s, 3H), 2,05 (t, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,60 (m, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,95 (t, 1 H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,40 (s, 1 H). MS m/z: 577 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico (H-161) Se disolvió 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetiI(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (60 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) se disolvió en metanol/tetrahidrofurano (2/1) (0,8 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (12 mg, 0,30 mmol, 3 eq.) en agua (0,3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenox¡)-2,2-dimetilbutanoico (50 mg, 89%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,25 (s, 6H), 1 ,90 (s, 3H), 2,05 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (d, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,40 (s, 1 H). MS m/z: 563 (M+1). 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (H-162) El 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acet¡I(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-¡I]carbon¡I}fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo se preparó siguiendo el procedimiento general H, sustituyendo 2-(4-(clorocarbonil)fenil)pirrol¡dina-1-carboxilato de bencilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El 2-(4-(clorocarbonil)fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo se preparó por tratamiento de ácido 4-(1-(benziloxicarbonil)pirrolidin-2-il)benzo¡co con cloruro de oxalilo y DMF catalítica seguido de retirada de los volátiles). Los demás procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para dar 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,00-1 ,20 (m, 1 H), 1,12 (s, 3H), 1 ,68-1 ,90 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,15-2,40 (m, 2H), 3,48-3,70 (m, 2H), 4,70-5,20 (m, 4H), 5,42-5,75 (m, 1 H), 6,40-6,75 (m, 2H), 6,90-7,42 (m, 15H). MS m/z: 622 (M +1) W-(4-clorofenil)-? -[(2S,4R)-1-(4-etil-3-fluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-163) La ?/-(4-clorofeniI)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-etil-3-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetam¡da se preparó siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-etil-3-fluorobenzoilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El cloruro de 4-etil-3-fluorobenzoilo se preparó en cinco etapas a partir de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico disponible en el mercado. El ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (0,828 g, 3,8 mmol) se disolvió en 20 ml de mezcla de benceno/metanol (5:1). A la mezcla anterior se le añadió trimetilsilildiazometano hasta que la reacción mostró un color Amarillo claro. Se dejó agitar durante 30 minutos y se concentró para producir 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo. Se disolvió 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo en 2 ml de DMF y vinil tributil estaño (0,431 ml, 1,5 mmol), y se desgasificó durante 5 min con gas nitrógeno. A la mezcla anterior se le añadió Pd(PPh3)2CI2 (0,086 g, 0,12 mmol) y se calentó a 80°C con un condensador durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución al 10% de KF en agua. La mezcla se dejó agitar durante -30 min a temperatura ambiente, después se filtró y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x). Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se concentró y purificó con hexano al 100% a acetato de etilo al 10%/hexano al 90% para producir 0,140 g, 63% de 3-fluoro-4-vinilbenzoato de metilo. El 3-fluoro-4-vinilbenzoato de metilo (0,750 g, 4,1 mmol) se redujo en presencia de Pd sobre carbono (10%) en etanol para proporcionar 4-etil-3-fluorobenzoato de metilo (0,450 g, 59%). Se hidrolizó 4-etil-3-fluorobenzoato de metilo al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y metanol y se añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se acidificó a pH = 5 con HCl 1 N para formar un precipitado blanco (0,270 g, 65%). El sólido se filtró para dar ácido 4-etil-3-fluorobenzoico. El ácido se convirtió en el cloruro de ácido como se describe en el procedimiento general B). 1H-RMN (CDCI3) «5:1 ,12 (m, 1 H), 1 ,13 (d, 3H), 1 ,18 (t, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 3,58 (c, 2H), 4,75 (sexteto, 1H), 5,59 (sa, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,89 -7,00 (m, 3H), 7,14 -7,21 (m, 3H), 7,28 (d, 1 H), 7,36 (d, 2H). MS m/z : 465 (M+1). /V-(4-clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1-(4-etil-3,5-difluorobenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida (H-164) La ?/-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-etil-3,5-difluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida se preparó siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo cloruro de 4-etil-3,5-difluorobenzoilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El cloruro de 4-etil-3,5-difluorobenzoilo se preparó en dos etapas a partir de ácido 3,5-difluorobenzoico. A una solución de ácido 3,5-difluorobenzoico en tetrahidrofurano se le añadió diisopropilamida de litio a -78°C. Después de agitar la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h. se añadió yoduro de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. para dar ácido 4-etil-3,5-difluorobenzoico. El tratamiento posterior de esta ácido carboxílico con cloruro de oxalilo y DMF catalítica dio cloruro de 4-etil-3,5-difluorobenzoiIo con un buen rendimiento). Los demás procedimientos se siguieron como se indica en el procedimiento general B para dar /V-(4-clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-etil-3,5-difluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,05 (t, 3H), 1 ,15 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,60 (c, 2H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 6,50 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 3H). MS m/z: 483 (M+1 ). Ácido 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}piridin-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoico (H-165) Se preparó ácido 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofeniI)amino]-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}p¡rid¡n-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutano¡co a partir de 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metiI-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}piridin-2-il)oxi]-2,2-d¡metilbutanoato de metilo. El 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-met¡l-3,4-dih¡droquinolin-1(2H)-iI]carbonil}pirid¡n-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoato de metilo (0,005 g, 0,0086 mmol) se hidrolizó al ácido disolviéndolo en tetrahidrofurano y metanol y se añadió hidróxido sódico (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se acidificó a pH = 5 con HCl 1 N para formar un precipitado blanco (0,002 g, 42%). El sólido se filtró para dar ácido 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbon¡l}p¡ridin-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoico. 1H-RMN (CDCI3) d: 0,86 (m, 1 H), 1 ,14 (d, 3H), 1,25 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (t, 2H), 2,29 (s, 1 H), 4,32 (t, 2H), 4,74 (sexteto, 1 H), 5,53 (sa, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,56 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). MS m/z : 552 (M+1). Ester metílico del ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-2,2-dimetil-pentanoico (H-166) El éster metílico del ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2 -/-quinolina-1 -carbon¡I}-fenil)-2,2-dimet¡I-pentanoico se preparó siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo por cloruro de 6-trifluorometil nicotinilo. (El 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo se preparó en cuatro etapas a partir de ácido 2,2-dimetil-4-pentano¡co. El ácido 2,2-dimetil-4-pentanoico (2 g, 15,6 mmol, 1 ,0 eq.) se disolvió en metanol anhidro (40 ml). La solución se enfrió a 0°C; se añadió lentamente una solución 2 M de diazometano de trimetilsililo en hexanos (11 ml, 21 ,8 mmol, 1 ,4 eq.) hasta que la mezcla de reacción se volvió amarillo claro indicando que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró para dar 2,2-dimetil-4-pentanoato de metil en forma de un aceite incoloro (2 g, 91 %). Se disolvió 2,2-dimetil-4-pentanoato de metilo (1 ,0 g, 7,0 mmol, 1 eq.) en dimetilformamida anhidra. La solución se purgó con nitrógeno, y se añadieron secuencialmente ácido 4-yodobenzoico (1 ,7 g, 7,0 mmol, 1 eq.), trietilamina (1 ,1 mi, 7,7 mmol, 1 ,1 eq.) y acetato de paladio (79 mg, 0,35 mmol, 0,05 eq.). La reacción se calentó después a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un aceite negro que se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido pardo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno/metanol: 98/2 a 96/4) para proporcionar ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pent-1-enil)-benzoico en forma de un sólido pardo claro (915 mg, 50%). Se disolvió ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pent-1-enil)-benzoico (900 mg, 3,4 mmol, 1 eq.) en etanol (13 mi) y después se añadieron trietilamina (568 µl, 4,1 mmol, 1 ,2 eq.) y paladio sobre carbono (90 mg, Pd al 10%/C). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó para producir un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-metoxicarboniI-4-metil-pentil)-benzoico (763 mg, 85%). El ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentil)-benzoico (763 mg, 2,9 mmol, 1 eq.) se disolvió en cloruro de metileno (9 ml) y la solución se enfrió a 0°C. se añadió una • solución 2 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2,9 ml, 5,8 mmol, 2,0 eq.) seguido de una cantidad catalítica de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, después se concentró para dar 5-[4- (clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo en forma de un aceite). Al 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo preparado (2,9 mmol, 1 ,0 eq.) se le añadió una solución de ?/-(4-clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida (754 mg, 2,4 mmol, 0,83 eq.) en cloruro de metileno (8 ml) seguido de diisopropiletilamina (505 µl, 2,9 mmol, 1 ,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano: 1/3 a 1/2) para dar éster metílico del ácido 5-(4-{(2S,4R)-4-[acetil-(4- cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenil)-2,2-dimetil- pentanoico (675 mg, 50%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (s, 6H), 1 ,15 (d, 3H), 1 ,45 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,45 (m, 1 Hj, 2,55 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,75 (m, 1 H), 5,55 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 8H). MS m/z: 561 (M+1). (2S,4R)-/V-(4-Cloro-fenil)-/V-{1-[4-(3-imidazol-1-il-propoxi)-benzoil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida (H-167) Se disolvió (2S,4R)-?/-(4-cloro-fenil)-?/-[1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-qu¡noIin-4-¡l]-acetam¡da (0,1 g, 0,23 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió K2C?3 (0,317 g, 2,3 mmol). Se añadió 1-(3-bromo-propil)-1H- imidazol (0,174 g, 0,92 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 60%/Hexano al 40%) para dar el producto (0,020 g, 16%). ?-RMN (CDCI3) d: 1 ,16 (d, 3H), 1 ,15 (t, 1 H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 3,85 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,72 (sexteto, 1H), 5,58 (sa, 1H), 6,52 (d, 1 H), 6,67 (d, 2H), 6,84 (s, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08-7,35 (m, 6H), 7,38 (d, 2H), 7,43 (s, 1H). MS m/z: 543 (M+1) Tabla 9: Compuestos Ejemplares: Tabla 10: Nombres Químicos de Compuestos Representados en la Tabla 9 H-1 3-[(4-{[(2S,4 )-4-[Acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-m?til-3,4- dihidroquinol¡n-1(2H)-¡l]carbonil}fenil)amino]propanamida H-2 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-ciorofenil)amlno]-2-metil-3,4- d¡hidroquinoIin-1(2 -/)-il]carbonil}-2-fluorofenox¡)-2,2-dimetilbutanoico H-3 (4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-d¡h¡droquinolin- 1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)(fluoro)acetato de etilo H-4 N-((2S,4R)-1 -{4-[4-(2-Amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]benzoil}-2-met¡l- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)-?/-(4-clorofenil)acetamida H-5 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(isobutiril)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-d¡met¡lbutanoico H-6 Ácido 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetii(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dih¡droquinol¡n-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)prop¡l]am¡no}-2- metilpropanolco H-7 ?/-[(2S,4R)-1 -(4-ferc-Butilbenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin- 4-il]-?/-(4-clorofenil)acetamida H-8 N-(4-ClorofeniI)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(3-h¡droxi-3-metilbutoxi)benzoiI]-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-9 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-yodobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrah¡droquinolin-4-¡l]acetamida H-10 ?/-((2S,4R)-1 -{4-[3-(Acet¡lamino)propoxi]benzoil}-2-met¡I-1 ,2,3,4- tetrahidroqu¡nolin-4-¡l)-?/-(4-clorofenil)acetanp¡da H-11 ?/-(4-Clorofen¡I)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- (trifluoromet¡l)butoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il)acetamida H-12 4-(4-{[(2SJ4R)-4-[AcetiI(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinoI¡n-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)ciclohexanocarboxamida H-13 ?/-(4-Clorofen¡l)-N-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[3-(1 H-tetrazol-5- ¡l)propoxi]benzo¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetam¡da H-14 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-Clorofenil)(ciclopropilcarbonil)amino]-2-metil- 3,4-d¡hidroquinolin-1(2H)-¡l]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo H-15 5-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-¡l]carbon¡l}-2-fluorofenil)-2,2-d¡metilpentanoato de metilo H-16 Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico H-17 Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}fenox¡)propano-1 -sulfónico H-18 4-(5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo H-19 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-fluoro-3-hidroxibenzo¡l)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-20 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-?/,A/-dietilbutanamida H-21 ?/-{(2S,4R)-6-Cloro-2-metil-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4- tetrah¡droquinolin-4-il}-/V-(4-clorofenil)acetam¡da H-22 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofeniI)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)ciclohexanocarboxílico H-23 5-(4-{[(2SJ4R)-4-[[(Acetiloxi)acetil](4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carboniI}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo H-24 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-1-metilpirrolid¡na-2- carboxílico H-25 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡hidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-d¡metilbutanam¡da H-26 ?/-(4-Clorofen¡I)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-pirid¡n-3- ¡Ipropoxiíbenzoill-I ^.S^-tetrahidroquinolin^-ilJacetamida H-27 5-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)metil]-2-furamida H-28 A/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-piperazin-1 - ilpropoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-29 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dih¡droquinol¡n-1(2 V)-il]carbon¡l}-2,6-difluorofenoxi)-2,2- dimetilbutanoato de metilo H-30 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3)4- d¡h¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piperidina-4-carboxamida H-31 ?/-{(2S,4R)-1 -[3,5-B¡s(trifluorometil)benzo¡l]-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il}-?/-(4-clorofenil)acetamida H-32 Ácido 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenil)propano¡l]amino}-2- metilpropanoico H-33 4-[5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,2- dimetilbutanoato de metilo H-34 ?/-{(2S,4R)-1 -[4-(Aminometil)benzoil]-2-met¡I-1 ,2,3,4- tetra idroquinolin-4-il}-?/-(4-cIorofenil)acetamida H-35 ?/-[3-(4-{[(2S/4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinoI¡n-1(2H)-il]carbon¡I}fenoxi)prop¡l]-2,2- dimetilpropanamida H-36 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡h¡droquinoI¡n-1 (2 -/)-il]carbon¡I}-2-fluorofenox¡)-2,2-dimetilbutanoato de metilo H-37 /V-(4-Clorofenil)-/V-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(2-oxoimidazolidin-1 - il)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-38 Ácido 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fen¡l)(metil)amino]butanoico H-39 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1-{4-[(4-hidroxi-4-metilpentil)oxi]benzo¡l}- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-40 1-[3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)prop¡l]-1H-imidazoI-2- carboxamida H-41 ?/-(4-Clorofenil)-W-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-42 Ácido 5-(4-{[(2SJ4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentano¡co H-43 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dihidroquinolin-1 (2fV)-il]carbonil}feniI)-2)2-dimetilbutanoato de metilo H-44 Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-6-cloro-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilpropano¡co H-45 A/-(4-Aminofenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-46 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 - )-il]carbonil}fenox¡)-2,2-dimet¡l-N- (metilsulfonil)butanamida H-47 Ácido 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piperid¡na-3-carboxíl¡co H-48 /V-{(2S,4R)-6-Cloro-1 -[(6-etilpiridin-3-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-¡I}-/V-(4-clorofeniI)acetam¡da H-49 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(ciclopropiIcarbonil)amino]-2- metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-iI]carbonil}fenox¡)-2,2- dimetilbutanoico H-50 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(3-etil-4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-¡I]acetamida H-51 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{4-[3-(1 H-imidazol-1 -il)-3- metilbutoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-52 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{4-[(1 -etilpiper¡din-4-il)metoxi]benzoil}- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-53 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenil)(metil)am¡no]butanamida H-54 Ácido (3S)-4-(4-{[(2S,4R)-4-acetil(4-ciorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-3-hidroxibutanoico H-55 3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡l}fenox¡)-2,2-dimet¡lpropanamida H-56 ?/-((2S,4R)-1 -{4-[2-(1 -Acet¡Ipiperidin-4-il)etoxi]benzoil}-2-metil- I ^.S^-tetrahidroquinolin^-i -?/^-clorofeni acetamida H-57 Ácido 4-(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2/- )-il]carbon¡l}-2-fluorofenoxi)-2,2-dimetilbutanoico H-58 ?/-(4-Clorofenil)-? -((2S,4R)-2-metil-1 -{4- [(metilsulfoni aminolbenzoilJ-I ^.S^-tetrahidroquinolin^- il)acetamida H-59 (2S)-?/-[3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dih¡droqu¡noIin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)propil]-1-met¡lpirroIidina-2- carboxamida H-60 Ácido 4-(4-{[(2R,4S)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico H-61 /V-[3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-¡I]carbonil}fenoxi)prop¡l]-?/-etilacetamida H-62 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(4-hidroxi-4-metilpentil)benzoil]-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-63 ?/-(4-Clorofen¡I)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzo¡l)-2-met¡l- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-64 [3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofen¡l)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 -/)-¡l]carbonil}fenoxi)propil]carbamato de metilo H-65 5-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin- 1(2 - )-il]carbonil}tiofeno-2-carboxilato de metilo H-66 Ácido 5-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofen¡I)amino]-2-metil-3,4- dih¡droquinolin-1(2H)-¡I]carbonil}fenoxi)metil]-2-furoico H-67 5-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinol¡n-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)pentanamida H-68 AÍ-(4-Clorofenil)-?/-{(2S34R)-2-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)carbonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-¡l}acetamida H-69 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1 -[4-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2- il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l}acetamida H-70 ?/-(4-Clorofenil)-N-[(2S,4R)-1-(3,5-d¡cloro-4-et¡lbenzo¡l)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetamida H-71 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbon¡I}fenoxi)butanoato de etilo H-72 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 -/)-¡l]carbonil}fenoxi)metil]benzoato de metilo H-73 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carboníl}fen¡I)piperidina-4-carbox¡lato de etilo H-74 /V-(4-Clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1-[(6-etilpiridin-3-il)carbonil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-75 V-(4-Clorofen¡I)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3- {[(trifluorometil)sulfonil]amino}propoxi)benzoil]-1 , 2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-76 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-met¡l-1 -{4-[3-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3- ¡l)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il)acetamida H-77 Ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)amino]propano¡co H-78 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(3,5-difluoro-4-metox¡benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-79 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(fenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinoIin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-d¡met¡lbutanoico H-80 Ácido (4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dih¡droquinol¡n-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)(fluoro)acético H-81 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acet¡l(4-clorofen¡l)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)ciclohexanocarboxilato de etilo H-82 Ácido (1 R)2R)-2-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil- 3,4-dihidroqu¡nolin-1 (2H)- il]carbonil}fenoxi)metil]ciclopentanocarboxílico H-83 ?/-(4-Clorofenil)- V-((2S,4R)-2-metil-1-{[6-(tr¡fluorometil)piridin-3- il]carbon¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida H-84 ?/-[(2S,4R)-1-(4-{3-[(Aminocarbonil)am¡no]propoxi}benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-/V-(4-cIorofenil)acetamida H-85 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{4-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etoxi]benzoil}-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-86 1-[3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]-1H-imidazol-2- carboxilato de etilo H-87 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico H-88 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(1 ,1-difluoroetil)benzoil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-89 /V-[(2S,4R)-1-(3-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}-4-fluorobenzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-4-iI]-/V-(4-clorofenil)acetam¡da H-90 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dih¡droquinolin-1 (2H)-¡I]carbonil}fenil)piperidina-3-carboxamida H-91 ?/-((2S,4R)-1 -{4-[(1 -Acetilpiperidin-4-¡l)metox¡]benzoil}-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-?/-(4-clorofenil)acetamida H-92 Ácido 5-(4-{[(2S34R)-4-[acet¡I(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dihidroquinoIin-1(2H)-il]carbon¡l}fenox¡)-2,2-dimetilpentanoico H-93 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡hidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}fenil)(metil)amino]butanoato de metilo H-94 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofen¡l)amino]-2-metil-3,4- d¡hidroquinolin-1(2/-/)-¡l]carboniI}fenoxi)-2,2-difluorobutano¡co H-95 Ácido {[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡h¡droquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenox¡)propil]amino}acético H-96 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-?/-etilbutanamida H-97 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2SJ4R)-2-metil-1 -{4-[3-(1 H-pirazoI-1 - il)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-98 N-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[(2-et¡lpirimidin-5-il)carbonil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l}acetam¡da H-99 Ácido 1 -[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)propil]-4-metil-1H-imidazol-5- carboxílico H-100 Ácido 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}tiofeno-2-carboxílico H-101 1 -[2-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinol¡n-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)etil]ciclobutanocarboxam¡da H-102 N-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3- il)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-103 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-met¡l-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-(dietilamino)butanoico H-104 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2 -/)-il]carbonil}bencil)amino]propanoato de íerc- butilo H-105 ?/-{(2S,4R)-1 -[3,5-bis(Trifluorometil)benzoil]-6-cloro-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il}-/V-(4-clorofenil)acetamida H-106 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-2-met¡I-1 -(4-pirrolid¡n-2-ilbenzo¡l)-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-107 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofen¡l)amino]-2-met¡l-3,4- dih¡droquinolin-1(2H)-il]carbon¡l}fen¡l)(met¡l)amino]-4-oxobutanoato de metilo H-108 ?/-(4-Clorofenil)-/V-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[3-(1H-p¡rrol-1- il)propoxi3benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-109 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{4-[2-(isopropilamino)-2- oxoetoxi]benzo¡l}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida H-110 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofeniI)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo H-111 N-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-2-metil-1 -(4-{2-[1 -(metilsulfonil)p¡perid¡n- 4-il]etoxi}benzoil)-1 )2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-112 Ácido 4-(4-{[(2SJ4R)-4-[(4-clorofenil)(propionil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico H-113 Ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡h¡droquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)metil]benzoico H-114 Ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-¡l]carbonil}bencil)amino]propanoico H-115 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-2-metil-1 -(4-{3- [(metilsulfoniI)amino]propoxi}benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il]acetamida H-116 Ácido 4-[5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡h¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,2- dimetilbutanoico H-117 Ácido 1 -[2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofen¡l)amino]-2-met¡I-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)etil]ciclobutanocarboxílico H-118 ?/-(4-CIorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[3-(2-oxoimidazolidin-1 - il)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)acetamida H-119 ?/-(4-Clorofenil)-A/-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(2-morfolin-4-il-2- oxoetoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-¡l}acetamida H-120 ?/-(4-Clorofenil)-?/-[(2SJ4R)-1-(4-fluoro-3-vinilbenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-121 /V-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-etoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-122 Ácido 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡h¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piper¡dina-4-carboxíl¡co H-123 ?/-((2S,4R)-1-{4-[3-(Aminosulfonil)propoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinol¡n-4-¡l)-?/-(4-clorofenil)acetamida H-124 Ácido 3-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 -/)-¡l]carbonil}benzoico H-125 N-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-1-[4-(3-cianopropox¡)benzoil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-126 /V-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol- 5-il)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-127 ?/-(4-Clorofenil)-/V-{(2S,4R)-1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-128 1-[2-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡I-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)etil]-1 H-imidazoI-2- carboxamida H-129 ?/-((2S,4R)-1 -{4-[3-(4-Acetilpiperazin-1 -il)propoxi]benzoil}-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il)-/V-(4-cIorofeniI)acetamida H-130 1 -(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metiI-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)piperidina-3-carbox¡lato de etilo H-131 Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-fluorofenil)-2,2-dimetilpentanoico H-132 ?/-(4-Clorofenil)-?/-((2S/4R)-2-metil-1 -{4-[3-(2-oxopirrolidin-1 - il)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-4-il)acetamida H-133 ?/-(4-Clorofenil)-/V-((2S,4R)-1 -{4-[(3-et¡I-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-4-il)acetamida H-134 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-6-cloro-2-met¡l-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimet¡lbutano¡co H-135 4-[4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡I-3)4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)piperazin-1 -il]-2,2- dimetilbutanoato de metilo H-136 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilbutanoato de metilo H-137 Ácido 1 -[2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroqu¡nolin-1 (2H)-il]carbonil}fenox¡)etil]-1H-¡m¡dazol-2-carboxílico H-138 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofen¡l)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-d¡metilbutanoico H-139 Ácido 5-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-clorofenil)(glicoloil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico H-140 Ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piperazin-1-il]acético H-141 4-[(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)am¡no]-2-met¡I-3,4- dihidroquinol¡n-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)metil]piperidina-1-carboxilato de bencilo H-142 /V-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1-(4-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2- oxoetoxi}benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-il]acetamida H-143 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[Acet¡l(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}pirid¡n-2-il)ox¡]-2,2-dimetilbutanoato de metilo H-144 Ácido 2-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2-metiIpropanoico H-145 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡hidroqu¡nol¡n-1(2H)-il]carbon¡l}fenoxi)-2-met¡lbutano¡co H-146 Ácido 3-[1 -(4-{[(2S,4R)-4-acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinoI¡n-1(2H)-il]carbonil}fen¡l)-1 --pirrol-3-il]propanoico H-147 A/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-{3- [(dibencilamino)sulfonil]propoxi}benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-148 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-Clorofenil)(isobutiril)am¡no]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimet¡lbutanoato de metilo H-149 ?/-(4-Clorofenil)-?/-{(2S,4R)-2-met¡l-1-[4-(3-pirrol¡din-1- ilpropoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida H-150 N-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[2-(1 H-pirrol-1 - il)etoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida H-151 4-(4-{[(2S,4R)-4-[(4-Clorofenil)(propionil)amino]-2-metiI-3,4- dih¡droquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo H-152 3-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin- 1 (2 -/)-¡l]carbonil}benzamida H-153 Ácido (3£)-5-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- d¡hidroquinolin-1(2 -/)-il]carbonil}fen¡l)-2,2-dimet¡Ipent-3-enoico H-154 2-{[3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)propanoil]amino}-2- metilpropanoato de metilo H-155 [3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]et¡lcarbamato de metilo H-156 ?/-(4-Clorofenil)-?-((2S,4R)-1-{4-[3-(dietilamino)-2- hidroxipropoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il)aeetamida H-157 Ácido 1 -[3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenii)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propil]-1H-imidazol-2- carboxílico H-158 Ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroqu¡nolin-1 (2 -/)-il]carbonil}fenil)piper¡din-1-il]acético H-159 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-cIorofen¡l)amino]-2-metil-3,4- dihidroqu¡nolin-1(2 -/)-il]carbonil}fenoxi)butanam¡da H-160 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenox¡)-2,2-d¡metilbutanoato de metilo H-161 Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cloro-2-metilfenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1(2 - )-il]carbonil}fenoxi)-2,2-d¡metilbutanoico H-162 2-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-il]carboniI}fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo H-163 /V-(4-Clorofenil)-/V-[(2S,4R)-1 -(4-etil-3-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il]acetam¡da H-164 A/-(4-Clorofenil)-?/-[(2S,4R)-1 -(4-etil-3,5-difluorobenzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida H-165 Ácido 4-[(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}piridin-2-il)oxi]-2,2-dimetilbutanoico H-166 5-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-met¡l-3,4- dihidroquinolin-1(2H)-¡I]carbonil}fenil)-2,2-dimetiIpentanoato de metilo H-167 N-(4-Clorofenil)-?/-((2S,4R)-1 -{4-[3-(1 H-imidazol-1 - il)propoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il)acetamida Procedimiento General J: W-ciclopentil-/V-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida Se obtuvo (2S,4R)-1-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-amina siguiendo el procedimiento G, sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoílo por cloruro de 4-metoxibenzoílo. El resto de los procedimientos se siguieron como se ha indicado en el procedimiento general G para producir (2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡noI¡n-4-am¡na con un rendimiento aceptable. A (2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (200 mg, 0,67 mmol) en MeOH se le añadió ciclopentanona (0,073 ml, 0,74 mmol) seguido de Na(OAc)3BH (284 mg, 1 ,34 mmol) y una cantidad catalítica de HOAc. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua. Y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir (2S,4R)-?/-ciclopentil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina con un rendimiento aceptable. A una solución de (2S,4R)-?/-ciclopentil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-amina (100 mg, 02,7 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (120 µl, 0,70 mmol) seguido de cloruro de acetilo (90 µl, 1 ,27 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir ?/-ciclopentil-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida pura (100 mg, 91%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1 ,24-1 ,34 (m, 3H), 1 ,48-1 ,56 (m, 2H), 1 ,90-2,07 (m, 2H), 2,26-2,30 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 1 H), 4,32-4,37 (m, 1 H), 4,82-4,88 (m, 1H), 6,50-6,58 (m, 1 H), 6,65-6,68 (m, 2H), 6,86-6,89 (m, 1 H), 6,95-7,15 (m, 5H), 7,24-7,28 (m, 2H). MS m/z: 407 (M+1). /V-ciclopropil-W-p-metiM -(piridin-3-ilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida A una solución de 2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinol¡na-1(2 -/)-carboxilato de bencilo (1 g, 3,39 mmol) a -5°C en DCM se le añadió TEA (3,76 ml, 27,09 mmol) seguido de ciclopropilamina (0,24 ml, 3,39 mmol). Después, se añadió T¡CI4 (2,4 ml, 3,39 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sub-producto precipitó. Después de la filtración, el filtrado se concentró. Sin purificación, se usó directamente en la siguiente etapa. El producto bruto (895,1 mg, 3,48 mmol) de la etapa anterior se disolvió en ácido acético (10 ml). Se añadió NaBH(OAc)3 (2,27 g, 10,7 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir 4-(ciclopropilamino)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de bencilo. A una solución de 4-(ciclopropilamino)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de bencilo (492,1 mg, 1 ,32 mmol) a 0°C en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,11 ml, 1 ,57 mmol). Se añadió gota a gota trietilamina (0,27 ml, 1,57 mmol) durante 30 min. Se formó un precipitado durante este tiempo. Se añadió más DCM para disolver completamente todo el precipitado. La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N mientras se enfriaba a 0°C. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. Se disolvió 4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo en MeOH y se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El matraz de fondo redondo en el que se encontraba la solución resultante se evacuó y se cargó de nuevo con hidrógeno. La reacción se agitó en la atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró cuidadosamente a través de un lecho de Celite® y se concentró para producir el producto bruto. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos/acetato de etilo) para producir ?/-ciclopropiI-?/-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida. A la solución de N-ciclopropil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il)-acetamida (82 mg, 0,34 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (71 mg, 0,40 mmol) seguido de DIPEA (104 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo (15 ml). La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir un producto sólido ligeramente amarillo (81 mg, 68%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0,70-0,81 (m, 4H), 1 ,24-1 ,26 (m, 3H), 1 ,31-1,37 (m, 1 H), 1 ,75-2,05 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 2,67-2,89 (m, 1 H), 4,84-4,86 (m, 1 H), 5,50 (a, 1H), 6,42-6,46 (d, 1H), 6,82 (a, 1 H), 6,84-6,87 (t, 1H), 7,00-7,06 (t, 1H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 8,47-8,49 (m, 1 H), 8,65 (a, 1 H). MS m/z: 350 (M+1 ). ?/-ciclopropil-W-[1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida A una solución de 2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de bencilo (1 g, 3,39 mmol) a -5°C en DCM se le añadió TEA (3,76 ml, 27,09 mmol) seguido de ciclopropilamina (0,24 ml, 3,39 mmol). Después, se añadió TiCI4 (2,4 mi, 3,39 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El subproducto precipitó. Después de la filtración, el filtrado se concentró. Sin purificación, se usó directamente en la siguiente etapa. El producto bruto (895,1 mg, 3,48 mmol) de la etapa anterior se disolvió en ácido acético (10 ml). Se añadió NaBH(OAc)3 (2,27 g, 10,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir 4-(ciclopropilamino)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2 -/)-carboxilato de bencilo. A una solución de 4-(ciclopropilamino)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de bencilo (492,1 mg, 1 ,32 mmol) a 0°C en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,11 ml, 1 ,57 mmol). Se añadió gota a gota trietilamina (0,27 ml, 1 ,57 mmol) durante -30 min. Se formó un precipitado durante este tiempo. Se añadió más cloruro de metileno para disolver completamente todo el precipitado. La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N mientras se enfriaba a 0°C. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. Se disolvió 4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de bencilo en MeOH y se añadió una cantidad catalítica de Paladio sobre Carbono (al 10%). El matraz de fondo redondo en el que se encontraba la solución resultante se evacuó y se cargó de nuevo con hidrógeno. La reacción se agitó en la atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró cuidadosamente a través de un lecho de Celite® y se concentró para producir el producto bruto. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (sistema de hexanos-acetato de etilo) para producir /V-ciclopropil-?/-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida. A la solución de N-ciclopropil-N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida (82 mg, 0,34 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de 4-metoxibenzoílo (68 mg, 0,40 mmol) seguido de DIPEA (104 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-acetato de etilo) para producir únicamente el isómero cis en forma de un producto sólido ligeramente amarillo (81 mg, 68%). La mezcla de los dos enantiómeros se purificó por HPLC quiral usando la columna OD y se obtuvieron los dos enantiómeros: W-ciclopropil-W-[(2S,4R)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) d: 0,75-0,86 (m, 2H), 1 ,24-1 ,36 (m, 2H), 1 ,56 (s, 3H), 2,03-2,07 (m, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,68-2,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,78-4,86 (m, 1 H), 5,50 (a, 1 H), 6,47-6,50 (d, 1 H), 6,63-6,73 (d, 2H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,96-7,01 (m, 1 H), 7,09-7,12 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1 H). MS m/z: 379 (M+1). W-ciclopropil-/V-[(2R,4S)-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 0,75-0,86 (m, 2H), 1 ,24-1 ,36 (m, 2H), 1 ,56 (s, 3H), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,68-2,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,78-4,86 (m, 1H), 5,50 (a, 1 H), 6,47-6,50 (d, 1 H), 6,63-6,73 (d, 2H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,96-7,01 (m, 1 H), 7,09-7,12 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1 H). MS m/z: 379 (M+1). Ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico Se sintetizó ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2 -/)-¡l]carbon¡I}fenoxi)-2,2-dimetiIbutanoico de acuerdo con procedimiento general I reefnplazando ?/-(4-clorofeniI)-?/-[(2S,4R)-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida por ?/-ciclopropil-?/-[1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]acetamida y sustituyendo 4-bromoacetato de etilo por 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato. El resto del procedimiento general I se siguió como se ha indicado para producir 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-d¡hidroquinolin-1(2H)-¡I]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetiIbutanoato de metilo. Este material se disolvió en metanol/tetrahidrofurano/agua (2/1/1), después se añadió hidróxido sódico (3 equivalentes) y mezcla de reacción se agitó a 40°C durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(ciclopropil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutano¡co. 1H RMN (DMSO) d: 0,44-0,96 (m a, 4H), 1 ,01 (s, 6H), 1 ,14-1 ,22 (m, 1H), 1 ,26 (d, 3H), 1 ,76 (t, 2H), 2,02-2,05 (m, 1 H), 2,29 (s a, 3H), 2,69-2,84 (m, 1 H), 3,93 (t, 2H), 4,58-4,70 (m, 1 H), 5,25-5,37 (m, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,72 (d, 2H), 6,77-6,92 (m, 3H), 6,98 (d, 2H). MS m/z: 479 (M+1). Tabla 11 : Compuestos Ejemplares Adicionales Preparados de Acuerdo con los Métodos Generales Detallados Anteriormente: Los Compuestos Descritos Inhiben la Unión de PGD2 a CRTH2 Este ensayo de unión de radioligando a membrana evalúa la capacidad de los compuestos para inhibir la unión de [3H] Prostaglandina D2 (PGD2) al receptor CRTH2 humano clonado expresado de manera estable en células HEK-293 (que expresan el receptor CRTh2 humano y la subunidad a o la proteína G heterotrimérica 16 se preparó por Biosignal Company) usando Ensayo de Centelleo de Proximidad. Se preparó un tampón de unión que contenía Tris-HCI 50 mM (pH 7,5), MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM inmediatamente antes de realizar el ensayo. Se preparó una solución de lecho/membrana al doble de la concentración final del ensayo que comprende membranas (membranas compradas en Biosignal) de las células HEK-293 clonadas para expresar el receptor CRTH2 unido y [3H] PGD2 al doble de la concentración final del ensayo y se guardaron en hielo antes de añadirlas a los pocilios. Se preparó PGD2 fría a veinte veces la concentración final del ensayo y se guardó en hielo antes de añadirla a los pocilios. Se usaron para este ensayo placas corning N° 3653 de determinación de unión no específica (NSB). Se prepararon concentraciones de soluciones madre 10 mM de compuestos en DMSO al 100% y se guardaron a temperatura ambiente. Después se construyó una curva de respuesta a la concentración de 10 puntos para cada compuesto, comenzando a 10 µM (concentración final del ensayo). Los compuestos se prepararon a 40 veces la concentración final del ensayo con nueve diluciones consiguientes de 3 veces. Se añadieron 0,1 µl de cada concentración del compuesto al pocilio apropiado de la placa 384 y se añadieron 2 µl de PGD2 fría en los pocilios para determinar NSB. Después se añadieron 20 µl de [3H] PGD2 y después 20 µl de solución de lecho/membrana 2x a cada pocilio. Las placas se dejaron incubar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y después se contaron en Packard Topcount usando el protocolo de tritio SPA para 1 minuto/pocilio. Se determinó el porcentaje de inhibición de la unión de PGD2 (PGD2 usada al valor KD o inferior) a las membranas de células HEK-293, el ensayo siempre se realizó como duplicado para n=1 para un total de n=2. Los compuestos G-1 a G-34, H-1-H-22, H-24-H-35, H-37-H63, H-65-H-89, H-91-H-106, H-105-H167 tienen K¡<1 µM.
Aunque esta invención se ha mostrado y se ha descrito particularmente con referencia a realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica entenderán que pueden hacerse diversos cambios en la forma y detalles de la misma sin apartarse del alcance de la invención incluido en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (70)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula l-A: l-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El anillo A es un aromático monocíclico opcionalmente sustituido; R es -XrR1; Rx es -X2-R4; cada uno de X-i y X2 son independientemente -S(O)2-, -C(O)-, o -C(O)NH-; R1 es: A) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, condensado a un anillo heterocíclico monocíclico no aromático o anillo monocíclico aromático o heteroaromático donde el anillo heterocíclico no aromático, el anillo aromático, o el anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos; o B) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, sustituido con: i) T1-V-T-R?; ii) T1-V-T-M-R?; o iii) V-R9, donde R9 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y donde el grupo aromático o heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido también con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R') , -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)OR°, S(O)2R° o -C(O)R°; cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático o grupo aromático y el alquilo, el grupo heterocíclico no aromático y el grupo aromático representados por R° están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R#; R# es R+, -OR+, -O(haloalquilo), -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2. -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2. -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -CO2R+, -C(O)R+, -C(O)N(R+)2> -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2> -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2> -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 o - C(=NH)-N(R+)2; R+ es -H, un grupo alquilo C-1-C3, un grupo heteroarilo monocíclico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquilamina; o -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R+)2 que comprenden una amina de anillo secundario están opcionalmente adiados o alquilados; V es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R>, -S-, -S(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -S(O)2NR5-, -NR5S(O)2- o -S(O)2-; T es alquileno C-MO de cadena lineal; T1 es un enlace covalente o un alquileno C- O de cadena lineal, donde T y T1 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono y donde T y T1 están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente /V-sustituido que contiene un grupo heterocíclico no aromático espiro, un grupo heterocíclico no aromático espiro que contiene O, amina, alquilamina, dialquilamina, alcoxi o hidroxilo; M es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo aromático monocíclico, heteroaromático, carbocíclico monocíclico no aromático o heterocíclico; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -S(O)R5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que T es C2-10 cuando V es un enlace covalente y T es C2.10 cuando V es -O-, -S- o -N(R> y R? es -CN, -OH, -SH, -N(R5)2 cada R5 es independientemente -H, alquilo, haioalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R2 es alquilo C-?-3; R3 es un grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo aromático, heteroaromático, carbocíclico no aromático y heterocíclico no aromático; y R4 es alquilo C-t-ß opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C-i^, o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, con la condición de que el compuesto de fórmula l-A sea diferente de: (±)-C/s-N-[1 -(1 H-indol-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-[1 -(benzofuran-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fenil-propionam¡da; éster etílico del ácido (±)-C/s-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenoxi}-acético; ácido (±)-Cis--{4-[2-Metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenoxi}- acético; (±)-C/s-N-{2-metil-1 -[4-(2-morfoIin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-prop¡onamida; (±)-C/s-N-[1-(4-carbamoilmetoxi-benzo¡l)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-{1 -[4-(2-hidroxi-2-metiI-propoxi)-benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-4-il}-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-[1-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-acetamida; (±)-C/s-N-[1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡I]-N-fenil-propionamida; ácido (±)-C/s-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenilamino}-acético; (±)-C/s-N-[1 -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-N-fen¡l-propionam¡da; éster etílico del ácido (±)-C/s-4-{4-[2-metil-4-(fenil-propionil-amino)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil]-fenil}-piperidina-1 -carboxílico; (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-p¡peridin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l]-N-fen¡l-propionam¡da; (±)-C/s-N-{1-[4-(1-acet¡l-p¡peridin-4-il)-benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nol¡n-4-il}-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-{1-[4-(1-etil-p¡peridin-4-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l}-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-{2-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-fenil-prop¡onamida; (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-¡l]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-[2-Metil-1 -(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fen¡l-propionamida; (±)-C/s-N-[2-metil-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida; éster metílico del ácido (±)-C/s-2-{4-[4-(acetiI-fenil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil]-fenilamino}-prop¡ónico; (±)-C/s-2-{4-[4-(acetil-fenil-amino)-2-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolina-1-carbonill-fenilam¡no}-propionamida; (±)-C/s-N-[1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxine-6-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-N-fenil-propionamida; (±)-C/s-N-[1 -(benzo[c]isoxazol-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-4-il]-N-feniI-prop¡onamida; éster etílico del ácido (±)-C/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico; ácido (±)-C/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-propionil-amino]-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico; (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-metil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-propionamida; (±)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-{1-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-benzoil]-2-met¡l-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida; éster metílico del ácido (±)-C/s-3-(4-{4-[acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico; (+)-C/s-N-(4-cloro-fenil)-N-[1-(4-ciclopentiloxi-benzoil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoIin-4-il]-acetamida; (±)-C/s-N-{1-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-N-(4-cloro-fenil)-acetamida; (2S ,4R)- N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-morfolin-4-il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-4-il]-acetam¡da; ácido (2S ,4R)- 4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico; (2S ,4R)- N-(4-Cloro-fen¡l)-N-[2-metil-1-(6-morfolin-4-il-p¡r¡dina-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡noIin-4-il]-acetamida; éster etílico del ácido (2S ,4R)- 4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-piperidina-1 -carboxílico; (2S ,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-{2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida; ácido (2S ,4R)-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-aminol-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoIina-1-carbonil}-fenoxi)-acético; (2S ,4R)- N-(4-CIoro-fenil)-N-{2-metil-1 -[4-(1 H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-iI}-acetamida; (2S ,4R)-N-{1 -[4-(1 -Acetil-p¡peridin-4-iloxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l}-N-(4-cloro-fenil)-acetamida; (2S ,4R)- N-(4-CIoro-feniI)-N-{2-metil-1-[4-(p¡ridin-4-ilmetox¡)-benzo¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il}-acetamida; ácido (2S ,4R)- 4-(3-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbon¡I}-fenoxi)-butírico; éster etílico del ácido (2S, 4R)-4-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinoI¡na-1-carbonil}-fenil)-piperidina-1 -carboxílico; (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-¡l]-acetamida; (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1 -(1 -isopropil-1 H-benzotriazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; ácido (2S.4R)- 3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-propiónico; ácido (2S,4R)-3-(4-{4-[Acetil-(4-cloro-fenil)-amino]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenil)-acríiico; N-{(2S,4R)- 1-[4-(1-acet¡lp¡peridin-4-il)benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il}-N-fenilpropanamida; N-{(2R,4S)-1 -[4-(1 -acet¡lpiperidin-4-il)benzo¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-fenilpropanamida; N-[(2S,4R)-2-met¡I-1-(4-morfoIin-4-ilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]-N-feniIpropanamida; N-[(2R,4S)-2-metil-1 -(4-morfolin-4-ilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ii]-N-fenilpropanamida; N- {(2S,4R)-1-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-fenilpropanamida; N-{(2R,4S)-1 -[4-(1 -acetilp¡perid¡n-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-4-¡l}-N-fenilpropanam¡da; N-{(2S,4R)-1 -[4-(1 -acetilpiperidin-4-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l}-N-(4-clorofenil)acetamida; ácido (4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)butanoico; N-{(2S,4R)-1-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-(4-clorofenil)acetamida; carboxilato de 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H) etilo; N-[(2S,4R)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-2-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡I]-N-fenilacetam¡da; N-{(2S,4R)-2-metil-1-[(3-metil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il}-N-fenilacetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-N-etilbutanam¡da; N-(4-Clorofenil)-N- [(2S,4R)-1-(3-etil-4-fluorobenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-4-il]acetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-iI]carbonii}fenoxi)-2,2-dimet¡lbutanamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(4-oxo-4-pirrolidin-1 -ilbutoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)butanamida; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-N-(metilsulfonil)butanamida; butanoato de 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)etilo; 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbon¡l}fenoxi)-N-h¡droxibutanamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-1-[4-(3-cianopropoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[3-(1 ,2,4-oxadiazol-5- il)propoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; 3-(4-{[(2S,4R)-4- [acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)propanamida; N-{(2S,4R)-1-[4-(3-aminopropoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-(4-clorofenil)acetamida; N-{(2S,4R)-1 -[4-(2-amino-2-oxoetoxi)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-(4-clorofenil)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida; 2-(4-{[(2S,4R)-4- [acet¡l(4-clorofen¡l)amino]-2-metil-3,4-dihidroqu¡nolin-1(2H)-il]carbon¡I}fenoxi)-N,N-dimetilacetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-clorofenil)-N- ((2S,4R)-2-metil-1 -{4-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-1-{4-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; N-(4-cIorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida; N-(4-clorofenil)-N-[(2S,4R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il]acetamida; N-(4-CIorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-cIorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(3-morfol¡n-4-ilpropoxi)benzoil]-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-2-metil-1-{4-[(4-oxopentil)oxi]benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)acetamida; N-(4-Clorofen¡I)-N-{(2S,4R)-1-[4-(3-h¡droxi-3-metilbutoxi)benzo¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-4-iljacetamida; N-(4-Clorofenil)-N-((2S,4R)-1-{4-[(4-hidroxi-4-metilpentil)oxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-1 -{4-[(1-et¡lp¡peridin-4-il)metoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-4-il)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-1-{4-[3-(1 H-imidazol-1-il)propoxi]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡l)acetam¡da; (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[2-metil-1 -(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6-il)carboniI]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-1 -[4-(4-etilpiperazin-1 -il)benzoi!3-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-{(2S,4R)-1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}-N-(4-clorofenil)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-1-[4-(4-glicolo¡ipiperazin-1-il)benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iljacetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1-[4-(3-morfolin-4-¡lprop-1-in-1-il)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino3-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)but-3-inoico; N-[(2S,4R)-1 -(1 H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-iI]-N-(4-clorofenil)acetamida; N-[(2S,4R)-1 -(1 ,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]-N-(4-clorofenil)acetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1 -[(1 -metil-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-¡IJacetamida; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-1 -[(1 -isopropil-1 H-bencimidazol-5-il)carbonil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; ácido [4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)piperazin-1-il]acét¡co; N-((2S,4R)-1-{4-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]benzoil}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-(4-clorofenil)acetamida; ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)propanoico; ácido 4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico; ácido {1 -[(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-cIorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)metil]ciclopropil}acét¡co; ácido (2E)-4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-d¡hidroquinol¡n-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)but-2-enoico; ácido 3-(4-{[(2S,4R)-4-[Acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (2E)-4-(4-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2-metilbut-2-enoico; N-(4-clorofenil)-N-{(2S,4R)-2-metil-1 -[4-(3-{[(trifluorometil)sulfonii]amino}propoxi)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acetamida; N-(4-clorofenil)-N-((2S,4R)-1-{[1-(2-hidroxietil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbon¡l}-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-4-il)acetam¡da; ácido 5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4-clorofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}-2-metil-1 H-bencimidazol-1-il)acét¡co; ácido 3-(5-{[(2S,4R)-4-[acetil(4- clorofenil)amino]-2-met¡I-3,4-dihidroqu¡nolin-1 (2H)-il]carbonil}-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)propanoico; (2S,4R)-N-(4-Cloro-fenil)-N-[1 -(1 -isopropiI-1 H-indazol-5-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-acetamida; o (2S,4R)- N-(4-Cloro-fenil)-N-(2-metil-1 -{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzoil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , donde: el Anillo A es un aromático monocíclico opcionalmente sustituido; R es -XrR1; Rxes-X2-R4; Xi y X2 son cada uno independientemente -S(O)2-, -C(O)-, o -C(O)NH-; R1 es: A) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, sustituidos por: i) T1-V-T-R?; ii) T1-V-T-M-R?; o iii) V-R9 donde R9 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y donde el grupo aromático o heteroaromático representado por R1 está sustituido además opcionalmente por 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; o B) un grupo aromático o grupo heteroaromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, condensados a un anillo heterocíclico no aromático monocíclico o anillo aromático monocíclico donde el anillo heterocíclico no aromático o el anillo aromático están opcionalmente sustituidos; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2, y -C(=NH)-N(R')2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)OR°, S(O)2R°, o -C(O)R°; cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, grupo heterocíclico no aromático o grupo aromático y el alquilo, grupo heterocíclico no aromático y grupo aromático representado por R° está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R#; R# es R\ -OR+, -O(haloalquilo), -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R\ -NHC(O)N(R+)2, -NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R\ -CO2R+, -C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2, o -C(=NH)-N(R+)2; R+ es -H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo heteroarilo monocíclico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquilamina; o -N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático, con la condición de que los grupos heterocíclicos no aromáticos representados por R+ y -N(R+)2 que comprenden un anillo amina secundario amina están opcionalmente adiados o alquilados; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NR52, -NR5C(O)R5, - NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2NR52, -NR5S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -S(O)R5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)NR52, - OC(O)NR52, -NR52, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; V es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -S(O)2NR5-, -NR5S(O)2-, o -S(O)2-; T es un alquileno C- O de cadena lineal; con la condición de que T es C2-?0 cuando V es un enlace covalente, y T es C2-?0 cuando V es -O-, -S-, o -N(R ')- y R? es -CN, -OH, -SH, -N(R5)2; T1 es un enlace covalente, o un alquileno C-MO de cadena lineal, donde T y T1 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono, y donde T y T1 están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente /V-sustituido que contiene un grupo heterocíclico no aromático espiro, amina, alquilamina, dialquilamina, o hidroxilo; cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o -N(R5)2 es un nitrógeno-que contiene un grupo heterocíclico no aromático; M es un aromático monocíclico, heteroaromático opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico no aromático monocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; R2 es alquilo C1-3; R3 es un grupo aromático opcionalmente sustituido que tiene 5-6 átomos en el anillo; y R4 es alquilo C1-3 o hidroxialquilo C-?-3.
3. El compuesto de la reivindicación 1 , donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R2 es metilo o etilo; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R4 es metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o isopropilo; y X1 y X2 son -C(O)-.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R2 es metilo o etilo; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R4 es metilo, etilo, hidroximetilo, o hidroxietilo; y
5. El compuesto de la reivindicación 3, donde: R es un anillo fenilo sustituido con V-T-R?, y opcionalmente también está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; V es un enlace covalente, -O- o -N(R')-; y T es alquileno C?_6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente ?/-sust¡tuido que contiene un grupo espiro heterocíclico no aromático, O que contiene un grupo espiro heterocíclico no aromático, amina, alquilamina, dialquiíamina, alcoxi, o hidroxilo.
6. El compuesto de la reivindicación 4, donde: R1 es un anillo fenilo sustituido con V-T-R?, y opcionalmente también está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; V es un enlace covalente, -O- o -N(R')-; y T es alquileno C?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, nitrógeno opcionalmente /V-sustituido que contiene un grupo espiro heterocíclico no aromático, amina, alquilamina, dialquilamina, o hidroxilo.
7. El compuesto de la reivindicación 5 ó 6, donde: R? es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, -OR5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -N(R5)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8; R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo; y R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 -(CH2)1-4CO2R°, -O(CH2)1-4CO2R°, -(CH2)?-4CON(R0)2, -O(CH2)1-4CON(R°)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, (CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R0)2, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R0)2, o -C(=NH)-N(R')2.
9. El compuesto de la reivindicación 7, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2) -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, - OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2, o -C(=NH)-N(R')2.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde: R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, -NR5C(O)N(R5)2, -OH, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8; cada R5 es independientemente -H, alquilo, o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre piperidinonilo, morfolinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo; R8 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo o imidazolilo; V es un enlace covalente, o -O-; y T es un alquileno C1- de cadena lineal opcionalmente sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente N-sustituido que contiene nitrógeno, amina, dialquiíamina, alcoxi, o hidroxilo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, donde V es -O-
12. El compuesto de la reivindicación 9, donde V es un enlace covalente y T es un alquileno C-?.5 de cadena lineal sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con alquilo, gem dialquilo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, o un nitrógeno opcionalmente /V-sustituido que contiene un grupo heterocíclico no aromático espiro.
13. El compuesto de la reivindicación 10, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -N02, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NRO(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR,C(O)N(R,)2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2, (CH2)nCO2R°, -O(CH2)nCO2R°, -(CH2)nOH, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R°)2, o -O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R1 es un anillo fenilo sustituido en las posiciones para o meta con V-T-R?, y opcionalmente también está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -CO2R°, -NR'SO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, y -OC(O)N(R°)2; cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), 3,4-metiIeno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -CO2R0,, -C(O)R°, -N(R')2, -NR'SO2R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, y -OC(O)N(R°)2; cada R' es independientemente H o alquilo; y cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde: R? es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, A/-morfolin¡Io, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-morfolinilo /V-sustituido, 3-morfolinilo /V-sustituido, /V-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazoIidiniIo, 2-imidazolidinilo ?/-sustituido, N-imidazolidinilo /V-sustituido, 4-¡midazolidinilo /V-sustituido, 5-imidazolidinilo N-sustituido, /V-imidazolidinonilo, 4-¡midazolidinonilo, 5-imidazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo /V-sustituido, 5-imidazolidinonilo /V-sustituido, /V-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirroIidinilo /V-sustituido, 3-pirrolidinilo /V-sustituido, N- pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo, 4-pirrolidin-2-onilo, 5-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo /V-sustituido, 4-pirrolidin-2-onilo /V-sustituido, 5-pirrolidin-2-onilo N-sustituido, /V-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo, 4-pirrolidin-3-onilo, 5-pirrolidin-3-onilo, 2-pirroIidin-3-onilo /V-sustituido, 4-pirrolidin-3-onilo /V-sustituido, 5-pirrolidin-3-onilo /V-sustituido, /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo /V-sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo /V-sustituido, N-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-onilo, 4-piperidin-2-onilo, 5-piperidin-2-onilo, 6-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 4-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-2-oniIo /V-sustituido, /V-piperidin-3-onilo, 2-piperidin-3-onilo, 4-piperidin-3-onilo, 5-piperidin-3-onilo, 6-piperidin-3-onilo, 2-piperidin-3-onilo ?/-sustituido, 4-piperidin-3-onilo ?/-sustituido, 5-piperidin-3-onilo N-sustituido, 6-piperidin-3-onilo /V-sustituido, /V-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-onilo, 3-piperidin-4-onilo, 5-piperidin-4-onilo, 6-piperid¡n-4-oniIo, 2-piperidin-4-onilo N-sustituido, 3-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-4-onilo /V-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperazinilo N-sustituido, 2-piperazinilo /V-sustituido, furanilo, /V-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo /V-sustituido, 4-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,4)oxadiazoIilo, 3-(1 ,2,5)oxadiazolilo, 4- (1 ,2,5)oxadiazolilo, 2-(1 ,3,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,3,4)oxadiazolilo, ?/-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-pirrolilo /V-sustituido, 3-pirroliIo ?/-sustituido, /V-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-pirazolilo /V-sustituido, 4-pirazolilo N-sustituido, 5-pirazoIilo /V-sustituido, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazolilo /V-sustituido, 4-imidazolilo /V-sustituido, o 5-imidazolilo /V-sustituido; V es -O-; y T es un alquileno C1-3 de cadena lineal sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con flúor, metilo, gem dimetilo, gem difluorofluorometilo, espiro ciclopropilo, espiro ciclobutilo, espiro azetidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro aziridinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro pirrolidinilo opcionalmente N- sustituido, espiro piperidinilo opcionalmente /V-sustituido, amina, metilamina, dimetilamina, o hidroxilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde: cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo); R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición meta o para por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° y -O(haloalquilo).
16. El compuesto de la reivindicación 15, donde: R? es -C(O)OR5, -C(O)NR52, -OH, /V-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo N-sustituido, /V-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazolilo AZsustituido, 4-imidazolilo ?/-sustituido, o 5-imidazolilo /V-sustituido; y R5 es -H, metilo, o etilo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, R°, -OR°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R°, O(CH2)nCO2R°, NHSO2R°, -NHCOR0, -CN, NHC(O)N(R°)2, (CH2)nOH, O(CH2)nOH, (CH2)nC(O)N(R0)2, o O(CH2)nC(O)N(R0)2; R1 es un anillo fenilo sustituido en las posición para por V-T-R? y opcionalmente está también sustituido en la posición meta por Rz; Rz es cloruro, fluoruro, bromuro, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° o -R°; R' es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; y R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo, o un grupo alquilo C-?-3.
18. El compuesto de la reivindicación 3, donde: R1 es un anillo fenilo sustituido por V-R9 donde R9 es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido y opcionalmente está también sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados representados por R'
19. El compuesto de la reivindicación 18, donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N^CÍO^R'^, -NR,NR'C(0)N(R,)2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(0)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 -(CH2)?-4CO2R°, -O(CH2)1-4CO2R°, -(CH2)1-4CON(R°)2, -O(CH2)1-4CON(R°)2, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, (CH2)0. 3(C(CH3)2)CON(R0)2, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R0)2, o -C(=NH)-N(R')2.
20. El compuesto de la reivindicación 18, donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NRO(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'CÍO R'k, -NR'NR'COzR0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 o -C(=NH)-N(R')2.
21. El compuesto de la reivindicación 19, donde R R99 eess uunn cciicclloohheexxaanniilloo,, ooxxaazzoolliiddiinniilloo,, ooxxaazzoolliiddiinnoonniillio, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S,S-dióxido de isotiazolidinilo, S,S-dióxido de 1 ,2,5-tiadiazolidina, o piperidinilo opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 20, donde: R9 es un ciclohexanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S,S-dióxido de ¡sotiazolidinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de la reivindicación 18, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R,)2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SOzR0, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2, (CH2)nCO2R°, -O(CH2)nCO2R°, -(CH2)nOH, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R°)2, o -O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R1 es un anillo fenilo sustituido en la posición para o meta por un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático representado por V-R9, y opcionalmente también está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente representados por Rz; cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -CO2R°, -NR'SO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, y -OC(O)N(R°)2; V es un enlace covalente o -O-; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -CO2R°, -N(R')2, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -NR'SO2R°, -OC(O)R°, y -OC(O)N(R°)2; cada R' es independientemente H o alquilo; y cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde: R9 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12, -C(O)NR122, -NR12C(O)R12, -NR 2C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR°, (CH2)nC(CH3)2CO2H, -(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0 o -N(R12)2; n es un número entero de 1 a 4; y cada R12 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.
25. El compuesto de la reivindicación 24, donde: cada Rz se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, y -O(haloalquilo); R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para o meta por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° y -O(haloalquilo).
26. El compuesto de la reivindicación 25, donde: R9 es ?/-morfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfoIinilo, 2-morfolinilo /V-sustituido, 3-morfolinilo /V-sustituido, /V-pirrolidinilo, 2-pirroIidiniIo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo N- sustituido, 3-pirrolidiniIo /V-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperazinilo /V-sustituido, 2-piperazinilo /V-sustituido, /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo /V-sustituido, 3-piperidiniIo ?/-sust¡tuido, 4-piperidinilo N-sustituido, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2, y donde los sustituyentes N son alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR°, -(CH2)nC(CH3)2CO2H, -(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0 o -C(O)N(R12)2; y n es un número entero de 1-4.
27. El compuesto de la reivindicación 26, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, R°, -OR°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R°, O(CH2)nCO2R°, NHSO2R°, -NHCOR0, -CN, NHC(O)N(R°)2, -(CH2)nOH, -O(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R°)2, o - O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R1 es un anillo fenilo sustituido en la posición para por un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático representado por V-R9, y opcionalmente está también sustituido en la posición meta por Rz; Rz es cloruro, fluoruro, bromuro, -OR°, o -R°; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para por R11; R11 es cloruro, fluoruro, bromuro, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° o R°; R' es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; y R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo, o un grupo alquilo C-?-3.
28. El compuesto de la reivindicación 27, donde: R9 es /V-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidiniIo, 2-piperidinilo N-sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo /V-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, A/-p¡perazinilo /V-sustituido, o 2-piperazinilo ?/-sustituido, y está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con cloruro, fluoruro, bromuro, metilo, etilo, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)R12 o C(O)NH2, y donde los sustituyentes N son metilo, etilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nC(O)NR°, -(CH2)nC(CH3)2CO2H, -(CH2)nC(CH3)2C(O)NR0, o -C(O)NH2; N es un número entero de 1-4; y cada R12 es independientemente -H, metilo o etilo.
29. El compuesto de la reivindicación 3, donde: R1 es un grupo fenilo condensado a un anillo heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido representado por R10, o un anillo aromático monocíclico representado por R13.
30. El compuesto de la reivindicación 29, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2, (CH2)nCO2R°, -O(CH2)nCO2R°, -(CH2)nOH, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R°)2, -O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y R11 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2> -CN, -N(R')2, - NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°; -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 -(CH2)?-4CO2R0, -O(CH2)1-4CO2R°, -(CH2)MCON(R°)2, -O(CH2)1-4CON(R°)2, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2Ro, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, (CH2)0. 3(C(CH3)2)CON(R°)2, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R0)2, o -C(=NH)-N(R')2.
31. El compuesto de la reivindicación 29, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R!)2, (CH2)nCO2R°, -O(CH2)nCO2R°, -(CH2)nOH, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R°)2, -O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y R 1 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NROO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NROO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2.
32. El compuesto de la reivindicación 31 , donde: R10 es oxazolidinilo, oxazolidinonilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, o S,S-dióxido de tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y R13 es pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, ciclopentadienilo y S,S-dióxido de tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
33. El compuesto de la reivindicación 32, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; cada R 1 es un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -CO2R°, -C(O)R°, -N(R')2, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -NR'SO2R°, y -OC(O)N(R°)2; cada R' es independientemente H o alquilo; y cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo.
34. el compuesto de la reivindicación 33, donde: R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)1-4CO2R12, -OÍCHz^COsR12, (CH2)1-4CON(R12)2, -O(CH2)?-4CON(R12)2, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, o -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2; R13 es triazolilo, imidazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12-, -C(O)N(R 2)2, -NR 2C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)?-4CO2R12, -O(CH2)1-4CO2R12, (CH2)?-4CON(R12)2, - -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2, o -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2, y cada R12 es independientemente H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.
35. El compuesto de la reivindicación 34, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para o meta por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° y -O(haloalquilo).
36. El compuesto de la reivindicación 35, donde: R10 es piperidinilo, piperazinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, o morfolinilo, cada un opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12 o -C(O)N(R12)2; R13 es triazolilo, imidazolilo o pirrolilo cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2 y cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2.
37. El compuesto de la reivindicación 36, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, R°, -OR°, -CO2R°, -C(O)R°, -CN, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R°, O(CH2)nCO2R°, NHSO2R°, -NHCOR0, NHC(O)NR°2, (CH2)nOH, O(CH2)nOH, (CH2)nC(O)N(R°)2, o O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para por R11; R11 es cloruro, fluoruro, bromuro, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° o -R°; R' es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C-?-3; y R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo, o un grupo alquilo C?-3.
38. El compuesto de la reivindicación 37, donde: R10 es piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo y está opcionalmente /V-sustituido con metilo, etilo, isopropilo, C(O)OR12, C(O)NH2 o -C(O)R12; R13 es triazolilo y está opcionalmente /V-sustituido con metilo, etilo, -C(O)OR12, C(O)NH2 o -C(O)R12; y cada R12 es independientemente -H, metilo o etilo.
39. El compuesto de la reivindicación 29, donde: R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -R12C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)1-4CO2R12, -OÍCHZJ- COZR12, (CH2)?-4CON(R12)2, -O(CH2)1-4CON(R12)2, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)0- 3(C(CH3)2)CO2R12, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, o -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -C(O)N(R12)2; cada R12 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, o hidroxialquilo; R13 es pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales N-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente también sustituido en cualquiera de uno o más átomo de carbono del anillo con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR 2C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2( -N(R12)2, -(CH2)1-4CO2R12, -O(CH2)?-4CO2R12, (CH2)?-4CON(R12)2, -O(CH2)?-4CON(R 2)2, -(CH2)o- 3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2, o -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2; T2 es un alquileno C?_6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente /V-sustituido que contiene nitrógeno, grupo heterocíclico no aromático espiro que coniene O, amina, aiquilamina, dialquilamina o hidroxilo; RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -OR5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -N(R5)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8; R7 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; y R8 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido.
40. El compuesto de la reivindicación 39, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R°, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2 y -C(=NH)-N(R')2, (CH2)nCO2R°, -O(CH2)nCO2R°, -(CH2)nOH, -(CH2)nOH, -(CH2)pC(O)N(R°)2, o O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R 1 se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -O(haloalquilo), -SR°, 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2R0, -NR'C(O)R°, -NR'NR'C(O)R°, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2R0, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R')2, -S(O)R°, -NR'S?2N(R')2, -NR'SO2R°, -C(=S)N(R')2, -(CH2)1-4CO2R°, -O(CH2)1_4CO2R°, -(CH2)1-4CON(R°)2, -O(CH2)?-4CON(R°)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)C?2R0, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R0, (CH2)0. 3(C(CH3)2)CON(R0)2, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R°)2, o -C(=NH)-N(R')2.
41. El compuesto de la reivindicación 40, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, R°, -OR°, -O(haloalquilo), 3,4-metileno-dioxi, 3,4-etileno-dioxi, -CO2R0,, -C(O)R°, -N(R')2, -NR'SO2R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, y -OC(O)N(R°)2; cada R' es independientemente H o alquilo; y cada R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo o un grupo alquilo.
42. El compuesto de la reivindicación 41 , donde: RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2R5, -NR5C(O)N(R5)2, -OH, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R7 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R8; cada R5 es independientemente H o alquilo, o N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R7 es piperidinonilo, morfolinilo, ¡midazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo; R8 es tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo o imidazolilo; T2 es un alquileno C?-5 de cadena lineal opcionalmente sustituido en el átomo de carbono adyacente a R? con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente N-sustituido que contiene nitrógeno, amina, dialquiíamina o hidroxilo; el grupo representado por R10 es morfolinilo, tiomorfolino, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente también sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12,-, C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2, -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2 -(CH2)1-4CO2R12, -O(CH2)?-4CO2R12, (CH2y,,4CON(R12)2, -O(CH2)1-4CON(R12)2, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R 2)2, o -O(CH2)0-3(C(CH3)2)CON(R12)2; y el grupo representado por R 3 es triazolilo, imidazolilo o pirrolilo cada uno de los cuales está /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente también sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12-, -C(O)N(R12)2, - NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -S(O)2R12, -S(O)2COR12, -S(O)2N(R12)2) -S(O)2OR12, -S(O)OR12, -OR12, -SR12, -CN, -NR12C(O)N(R12)2, -OC(O)N(R12)2, -N(R12)2, -(CH2)?- CO2R12, -O(CH2)1-4CO2R12, (CH2)1-4CON(R12)2, -0(CH2)?-4CON(R12)2, -(CH2)0-3(C(CH3)2)CO2R12, -O(CH2)o-3(C(CH3)2)C?2R12, -(CH2)0- 3(C(CH3)2)CON(R12)2, o -O(CH2)o-3(C(CH3)2)CON(R12)2.
43. El compuesto de la reivindicación 42, donde: R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición meta o para por uno o más grupos seleccionados independientemente representados por R11; y cada R11 es independientemente un sustituyente seleccionado entre halógeno, haloalquilo, -R°, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° y -O(haloalquilo).
44. el compuesto de la reivindicación 43, donde: RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, /V-morfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-morfolinilo /V-sustituido, 3-morfolinilo /V-sustituido, ?-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, 2-imidazolidiniIo ?/-sustituido, N-imidazolidinilo ?/'-sustituido, 4-imidazolidinilo /V-sustituido, 5-imidazolidinilo N-sustituido, /V-imidazolidinonilo, 4-imidazolidinonilo, 5-imidazoIidinonilo, 4-imidazolidinonilo /V-sustituido, 5-imidazolidinonilo /V-sustituido, /V-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo /V-sustituido, 3-pirrolidinilo /V-sustituido, N-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-oniIo, 4-pirrolidin-2-onilo, 5-pirrolidin-2-onilo, 3-pirrolidin-2-onilo /V-sustituido, 4-pirrolidin-2-onilo ?/-sustituido, 5-pirrolidin-2-onilo N-sustituido, /V-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo, 4-pirrolidin-3-onilo, 5-pirrolidin-3-onilo, 2-pirrolidin-3-onilo /V-sustituido, 4-pirrolidin-3-onilo /V-sustituido, 5-pirrolidin-3-onilo /V-sustituido, A/-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-piperidinilo /V-sustituido, 3-piperidinilo /V-sustituido, 4-piperidinilo ?/-sustituido, N-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-onilo, 4-piperidin-2-onilo, 5-piperidin-2-onilo, 6-piperidin-2-onilo, 3-piperidin-2-on¡lo /V-sustituido, 4-piperidin-2-oniIo /V-sustituido, 5-piperidin-2-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-2-onilo /V-sustituido, ?/-piperidin-3-onilo, 2-piper¡d¡n-3-onilo, 4-piperidin-3-on¡Io, 5-piper¡d¡n-3-onilo, 6-piperidin-3-onilo, 2- piperidin-3-onilo /V-sustituido, 4-piperidin-3-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-3-onilo N-sustituido, 6-piper¡din-3-onilo /V-sustituido, ?/-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-onilo, 3-piperidin-4-onilo, 5-piperidin-4-onilo, 6-piperidin-4-onilo, 2-piperidin-4-on¡lo N-sustituido, 3-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 5-piperidin-4-onilo /V-sustituido, 6-piperidin-4-onilo ?/-sustituido, /V-piperazinilo, 2-piperazinilo, /V-piperazinilo N-sustituido, 2-piperazinilo /V-sustituido, furanilo, /V-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo /V-sustituido, 4-(1 ,2,3)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,3)oxadiazoliIo, 3-(1 ,2,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,2,4)oxadiazolilo, 3-(1 ,2,5)oxadiazolilo, 4- (1 ,2,5)oxadiazolilo, 2-(1 ,3,4)oxadiazolilo, 5-(1 ,3,4)oxadiazolilo, ?/-p¡rrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirroIilo, 2-pirroIilo /V-sustituido, 3-pirrolilo /V-sustituido, /V-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-pirazoülo ?/-sustituido, 4-pirazolilo N-sustituido, 5-pirazolilo /V-sustituido, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazoIiIo, 5-imidazoIilo; 2-imidazolilo /V-sustituido, 4-imidazolilo /V-sustituido o 5-imidazolilo /V-sustituido; T2 es un alquileno C?-3 de cadena lineal sustituido con flúor, metilo, gem dimetilo, gem difluoro fluorometilo, espiro ciclopropilo, espiro ciclobutilo, espiro azetidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro aziridinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro pirrolidinilo opcionalmente /V-sustituido, espiro piperidinilo opcionalmente N-sustituido, amina, metilamina, dimetilamina o hidroxilo; el grupo representado por R10 es morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente también sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haiuro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12; y el grupo que representa R13 es imidazolilo o pirrolilo cada uno de los cuales está /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente también sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12 o -C(O)N(R12)2 y cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, C(O)OR12, -C(O)R12, -R12C(O)OR12, -S(O)2R12, S(O)2N(R12)2, -C(O)N(R12)2.
45. El compuesto de la reivindicación 44, donde: El anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halógeno, R°, -OR0, -CO2R°, -C(O)R°, -CN, -C(O)N(R°)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R0, O(CH2)nCO2R0, NHSO2R°, -NHCOR0, NHC(O)N(R°)2, (CH2)nOH, O(CH2)nOH, (CH2)nC(O)N(R°)2, o O(CH2)nC(O)N(R°)2; n es un número entero de 1-4; R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en la posición para por R11; R11 es cloruro, fluoruro, bromuro, -OR°, -N(R')2, -NR'SO2R° o R°; R' es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; y R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo, o un grupo alquilo C1-3.
46. El compuesto de la reivindicación 45, donde: RY1 es -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OH, ?/-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilo N-sustituido, /V-imidazolilo, 2-imidazoIilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo; 2-imidazolilo N-sustituido, 4-imidazolilo /V-sustituido o 5-imidazolilo /V-sustituido; el grupo representado por R10 es piperidinilo, piperazinilo, o morfolino, /V-sustituido con T2-R?1 y sustituido opcionalmente también en el carbono alfa al átomo de nitrógeno con metilo o gem dimetilo; y el grupo representado por R13 es tiazolilo /V-sustituido con T2-RY1 y opcionalmente sustituido también en el carbono alfa al átomo de nitrógeno con metilo.
47. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es un enlace covalente o -O-. T es un alquileno C-MO no sustituido de cadena lineal; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolino, o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno;
48. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es un enlace covalente o -O-; T es un alquileno C-MO de cadena lineal sustituido con alquilo, gem dialquilo, espiro cicloalquilo, o un grupo heterocíclico no aromático espiro /V-sustituido que contiene nitrógeno; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno.
49. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es -O-; T es un alquileno C-MO de cadena lineal opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, grupo heterocíclico no aromático espiro opcionalmente /V-sustituido que contiene nitrógeno, amina, alquilamina, dialquiíamina o hidroxilo; R? es -C(O)OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)N(R5)2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, -S(O)2R5, -S(O)2COR5, -S(O)2N(R5)2, -NR5S(O)2, -NR5S(O)2R5, S(O)2OR5, -S(O)OR5, -SR5, -C(O)NR5S(O)2R5, -CN, -NR5C(O)N(R5)2, -OC(O)N(R5)2, -N(R5)2, -OR5, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R5 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, -C(O)OCH2C6H5, S(O)2CH3, -C(O)OH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, C(O)NH2, bencilo, pirrolidinilo, morfolinilo o -N(R5)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno.
50. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1 , 2, 47, 48, o 49.
51. Un método para tratar una enfermedad, trastorno o síntoma inflamatorio en un sujeto en necesidad de tratamiento, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por el compuesto de la reivindicación 1 , 2, 47, 48, o 49.
52. El método de la reivindicación 51 donde la enfermedad, trastorno o síntoma inflamatorio es rinitis alérgica, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis atópica, o asma alérgica.
53. El método de la reivindicación 51 donde la enfermedad, trastorno o síntoma inflamatorio es rinitis alérgica o asma alérgica.
54. Un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: NH _,COOH R¿~ ~ que comprende la etapa de hacer reaccionar Ar-NH2 con R cf ° donde Ar es un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido y R2 es alquilo C1-C3.
55. El método de la reivindicación 54 donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R2 es metilo o etilo.
56. El método de la reivindicación 55 donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente para o meta sustituido con R14; cada R14 es independientemente halo, ciano, R°, -OR30, -CO2R31, -C(O)R°, -C(O)N(Rx)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R31, O(CH2)nCO2R31, NHSO2R°, NHC(O)NRx2, (CH2)nOR30, O(CH2)nOR30, (CH2)nC(O)NR°2, O(CH2)nC(O)NRx2; n es un número entero de 1-4; R° es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3; un Rx es -H o alquilo C?-C3 y el otro es un grupo protector de amina; R30 es un grupo protector de alcohol; y R31 es un grupo protector de ácido carboxílico.
57. El método de la reivindicación 56 donde Ar es un grupo fenilo.
58. Un método para preparar un compuesto producto representado por la siguiente fórmula estructural: a partir de un compuesto de partida representado por la siguiente fórmula estructural: comprendiendo dicho método la etapa de reducir el carbonilo de la amida del compuesto de partida para formar un intermedio y después ciclar el intermedio para formar el compuesto producto, donde -C(O)ORz es un grupo protector de amida.
59. El método de la reivindicación 58 donde Rz es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alilo o un grupo aromático.
60. El método de la reivindicación 59 donde el carbonilo de la amida del compuesto de partida se reduce haciendo reaccionar el compuesto de partida con borohidruro sódico y un ácido de Lewis y el intermedio se cicla en presencia de ácido.
61. El método de la reivindicación 60 donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R2 es metilo o etilo.
62. El método de la reivindicación 60 donde Rz es bencilo, metilo, etilo, alilo, 2,2,2-triclorometilo, 2,2,2-tricloro-ferc-butilo, ferc-butilo o fluorometilo.
63. El método de la reivindicación 58 donde el compuesto de partida se prepara amidando un aminoácido con H2NC(O)ORz, donde dicho aminoácido está representado por la siguiente fórmula estructural:
64. El método de la reivindicación 63 donde dicha amidación se realiza haciendo reaccionar el aminoácido con un reactivo de activación de ácido carboxílico para formar un intermedio activado y después haciendo reaccionar el intermedio activado con H2NC(O)ORz.
65. El método de la reivindicación 64 donde el agente de activación de ácido carboxílico es un carbonildiimidazol.
66. El método de la reivindicación 63 donde dicha amidación se realiza haciendo reaccionar el aminoácido con un reactivo de activación de ácido carboxílico para formar un intermedio activado y después haciendo reaccionar el intermedio activado con NH3 o un equivalente funcional del mismo para formar un intermedio carboxamida representado por la siguiente fórmula estructural: haciendo reaccionar el intermedio carboxamida con X-C(O)ORz, donde X es un grupo saliente.
67. El método de la reivindicación 63 donde el aminoácido se prepara haciendo reaccionar Ar-NH2 con
68. El método de la reivindicación 67 donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R2 es metilo o etilo.
69. El método de la reivindicación 68 donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones seis y siete con R14; cada R14 es independientemente halo, ciano, R°, -OR30, -CO2R31, -C(O)R°, - C(O)N(Rx)2, -OC(O)R°, (CH2)nCO2R31, O(CH2)nCO2R31, NHSO2R°, NHC(O)NRx2, (CH2)nOR30, O(CH2)nOR30, (CH2)nC(O)N(Rx)2, O(CH2)nC(O)N(Rx)2; n es un número entero de 1-4; R° es independientemente hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-3 o un grupo alquilo C-?-3; un RX es -H o alquilo C1-C3 y el otro es un grupo protector de amina; R30 es un grupo protector de alcohol; y R31 es un grupo protector de ácido carboxílico.
70. El método de la reivindicación 69 donde Ar es un grupo fenilo.
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