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MXPA06011244A - Compuestos de porfirina sustituida por piridilo, y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de porfirina sustituida por piridilo, y metodos de uso de los mismos.

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Publication number
MXPA06011244A
MXPA06011244A MXPA06011244A MXPA06011244A MXPA06011244A MX PA06011244 A MXPA06011244 A MX PA06011244A MX PA06011244 A MXPA06011244 A MX PA06011244A MX PA06011244 A MXPA06011244 A MX PA06011244A MX PA06011244 A MXPA06011244 A MX PA06011244A
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MX
Mexico
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compound
subject
effective amount
treatment
cancer
Prior art date
Application number
MXPA06011244A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szabo
William Williams
Garry Southan
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of MXPA06011244A publication Critical patent/MXPA06011244A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de porfirina sustituida por piridilo, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, y a metodos para el tratamiento o la prevencion de lesion debida a exposicion a una especie reactiva, disfuncion erectil debida a cirugia, enfermedad pulmonar, hiperoxia, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepatica, dano de miocardio durante cardioplejia, una condicion inflamatoria, una lesion por reperfusion, una condicion isquemica, una enfermedad cardiovascular, diabetes, una complicacion diabetica, cancer, un efecto secundario de la quimioterapia para cancer, o una lesion inducida por radiacion, o para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidacion, los cuales comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo.

Description

COMPUESTOS DE PORF1RINA SUSTITUIDA POR P1RID1LO. Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/557,551 , presentada el 29 de marzo de 2004, y de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/628,465, presentada el 16 de noviembre de 2004, las cuales se incorporan como referencia a la presente en su totalidad. 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de porfirina sustituida por piridilo, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, y a métodos para el tratamiento o la prevención de lesión debida a exposición a una especie reactiva, disfunción eréctil debida a cirugía, enfermedad pulmonar, hiperoxia, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, daño de miocardio durante cardioplejía, una condición inflamatoria, una lesión por reperfusión, una condición isquémica, una enfermedad cardiovascular, diabetes, una complicación diabética, cáncer, un efecto secundario de la quimioterapia para cáncer, o una lesión inducida por radiación, o para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación, los cuales comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. 2. Antecedentes de la Invención Los oxidantes son subproductos normales del metabolismo celular. Sin embargo, se sabe que las especies de oxígeno reactivo, tales como el superóxido ("O2") y los intermediarios reactivos formados a partir de O2", dañan los objetivos biológicos. Por ejemplo, J. Lee y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 120:7493-7501 (1998), dan a conocer que las especies de oxígeno reactivo y nitrógeno tienen un papel en la regulación e inhibición de la respiración mitocondrial y apoptosis. S. Cuzzocrea y colaboradores, Pharm. Rev. , 53:135-159 (2001 ), dan a conocer que los radicales libres biológicamente relevantes a partir de oxígeno incluyen O2", radical de perhidroxilo ("HO2"), y óxido nítrico ("NO") . Una fuente de O2~ es una citoquina pro-inflamatoria, la cual produce O2" durante la reperfusión en seguida de isquemia. Esta referencia da a conocer que la reacción de NO con O2" forma el ion de peroxi-nitrito reactivo ("ONOO*") de acuerdo con la reacción: NO + O2" ^ ONOO" La referencia da a conocer además que la formación de ONOO" mejora el potencial citotóxico de NO y O2~. En los animales, una dismutasa de superóxido ("SOD") contrarresta los efectos de estas especies reactivas. Las dismutasas de superóxido son metaloenzimas que catalizan la conversión de O2" hasta peróxido de hidrógeno y oxígeno, de acuerdo con la reacción: 2 O2" + 2H+ H2O2 + O2 Se reporta que ciertos metalomacrociclos sintéticos también catalizan la transformación de las especies reactivas en productos menos reactivos. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,204,259 a Riley y colaboradores, da a conocer que un pentazamacrociclo que comprenda metal Mn(ll) ó Mn(lll) puede catalizar la conversión de O2" en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Spasojevic y colaboradores, Biology and Chemistry 4(5):526-533 (2000), dan a conocer que los complejos de manganeso (11) y manganeso (lll) con porfirinato de tetraquis-5, 10,15, 20-(2-N-etil-piridinio) son eliminadores catalíticos de oxígeno. J. Lee y colaboradores, J. Am. Chem: Soc. 120: 7493-7501 (1998), dan a conocer que el O2" y el ONOO" son descompuestos por la metaloporfirina de 5,10,15,20-tetraquis-(N-metil-4-piridil)-porfirinato-hierro (lll). Lee y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Letters 7:2913-2918 (1997) dan a conocer que el porfirinato de 5,10,15,20-tetraquis-(N-metil-4-piridinio)-manganeso (lll), cataliza la reducción de ONOO" en la presencia de antíoxidantes biológicos, tales como vitamina C, glutionato, y vitamina E. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,630,137 a Nguyen y colaboradores, da a conocer una composición cosmética que contiene dismutasas de superóxido en combinación con metaloporfirinas, que alegadamente es útil para tratar trastornos de la piel y del cabello causados por los radicales libres. Esta patente da a conocer el uso de metaloporfirinas que se presentan naturalmente, tales como clorofila, clorofilina, y hemoglobina, para reforzar alegadamente la acción anti-radicales libres de la dismutasa de superóxido. La Publicación de Patente Alemana Número DE 19647640 A1 da a conocer un dímero de metaloporfirina, en donde se unen covalentemente dos compuestos de metaloporfirina en la posición meso de los anillos de porfirina. La publicación de patente alega que el dímero es útil para catalizar los procesos de transferencia de oxígeno. La Publicación Internacional Número WO 99/55388 da a conocer complejos de metaloporfirina meso-sustituida, en donde los sustituyentes meso son grupos éster, alquilo, haluro de alquilo, y amida. Esta publicación alega además que estos compuestos son útiles para modular los niveles celulares de oxidantes, y los procesos en donde participan estos oxidantes. También se reporta que las metaloporfirinas inhiben la actividad de telomerasa, mediante el enlace con el ADN cuadraplex. Por ejemplo, Shi y colaboradores, J. Mecí. Chem. 44:4509-4523 (2002) dan a conocer que las formas catiónicas de las meso-tetraquis-(N-metil-piridinio)-metaloporfirinas interactúan con la estructura cuadraplex del ADN. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,087,493 a Wheelhouse y colaboradores, da a conocer meso-tetraquis-(piridil)-metaloporfirinas, en donde el átomo de nitrógeno de los anillos de piridilo está sustituido con grupos hidrógeno, alquilo, alquil-hidroxilo, alquil-amina, acetato de alquilo, o sulfato de alquilo. Esta patente alega que tales compuestos son útiles como inhibidores de telomerasa. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,204,259 a Riley y colaboradores, da a conocer que los pentazamacrociclos que comprenden un metal de Mn(I I) ó Mn(l ll), son alegadamente útiles para el tratamiento de estados de enfermedad inflamatoria y de lesión por reperfusión. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 127,356 a Crapo y colaboradores, da a conocer metaloporfirinas eso-sustituidas, en donde los sustituyentes meso son grupos arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, 4-piridiIo, ó 4-piridilo N-sustituido. Esta patente da a conocer además las /7?eso-tetraquis-(piridinio)-metaloporfirinas, en donde el átomo de nitrógeno del anillo de piridilo está sustituido con un grupo alquilo, alquil-hidroxilo, alquil-amina, carboxilato de alquilo, sulfato de alquilo, o fosfato de alquilo. La patente alega que las metaloporfirinas dadas a conocer actúan como miméticos de las dismutasas de superóxido. Misko y colaboradores, J. Biol. Chem. 273: 15646-15653 (1998), dan a conocer que el porfinato de 5, 10, 15,20-tetraquis-(N-metil-4-piridinio)-hierro (ll l), es alegadamente útil para reducir el daño celular en los sitios de inflamación. La Publicación Internacional Número WO 00/75144 A2, da a conocer 5, 10,15,20-tetraquis-(N-alquil-piridinio)-metaloporfirinas, en donde los fragmentos de piridilo están unidos con los átomos de carbono meso del anillo de porfirina en la posición 2("orto"), 3 ("meta") ó 4("para") del anillo de piridilo, en relación con el átomo de nitrógeno. La publicación alega que las /7ieso-tetraquis-(N-alquil-piridinio)-metaloporfirinas son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y para el tratamiento de isquemia-lesión por reperfusión. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,994,339 a Crapo y colaboradores, da a conocer las 5, 10, 15,20-tetraquis-(N-alquil-4-piridinio)-metaloporfirinas basadas en Mn, Fe, y Cu , en donde el átomo de nitrógeno del anillo de piridilo está sustituido con un grupo alquilo, alquil-hidroxilo, alquil-amina, carboxilato de alquilo, sulfato de alquilo, o fosfato de alquilo. Esta patente también alega que las 5, 10, 15,20-tetraquis-(N-alquil-4-piridinio)-metaloporfirinas son útiles como miméticos de las dismutasas de superóxido, y para el tratamiento de una condición inflamatoria. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,245,758 B1 a Stern y colaboradores, da a conocer el uso de las 5, 10, 15,20-tetraquis-(piridil)-metaloporfirinas, y sus sales de N-alquil-piridinio correspondientes, para tratar alegadamente trastornos que incluyen enfermedad inflamatoria y reperfusión isquémica. Los metales alegadamente útiles en las metaloporfirinas incluyen Mn , Fe, Ni, y V. La Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0042407 a Fridovich y colaboradores, da a conocer que las 5, 10, 15,20-tetraquis-(N-alquil-piridinio)- metaloporfirinas, son alegadamente útiles para modular los niveles intra- ó extra-celulares de oxidantes, tales como O2". Los metales alegadamente útiles en las metaloporfirinas incluyen Fe, Mn, Co, Ni, y Zn. La publicación también da a conocer métodos para utilizar estas 5,10,15,20-tetraquis-(N-alquil-piridinio)-metaloporfirinas, para tratar alegadamente trastornos tales como enfermedades inflamatorias de la piel y de los pulmones, isquemia-lesión por reperfusión; trastornos de los ojos, tales como glaucoma, degeneración macular, y cataratas; y enfermedades del sistema nervioso central. Sin embargo, queda una necesidad clara de compuestos, composiciones, y métodos que sean útiles para el tratamiento o la prevención de lesión debida a exposición a una especie reactiva, disfunción eréctil debida a cirugía, enfermedad pulmonar, hiperoxia, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, daño de miocardio durante cardioplejía, una condición inflamatoria, una lesión por reperfusión, una condición isquémica, una enfermedad cardiovascular, diabetes, una complicación diabética, cáncer, un efecto secundario de la quimioterapia para cáncer, o una lesión inducida por radiación, o para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación. La cita de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud, no es una admisión de que la referencia sea técnica anterior para esta solicitud. 3. Breve Descripción de la invención La presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (A): (A) en donde: M es Fe ó Mn; f es 0 ó 1 ; cada R es independientemente -C(O)OH ó -C(0)O"; cada X" es independientemente un contra-ión negativamente cargado; y n = (f) + (e' número total de grupos R, en donde R es -C(O)OH). Un compuesto de la Fórmula (A) (un "Compuesto de Porfirina Sustituida por Piridilo") es útil para el tratamiento o la prevención de lesión debida a exposición a una especie reactiva, disfunción eréctil debida a cirugía, enfermedad pulmonar, hiperoxia, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad hepática, daño de miocardio durante cardioplejía, una condición inflamatoria, una lesión por reperfusión, una condición isquémica, una enfermedad cardiovascular, diabetes, una complicación diabética, cáncer, un efecto secundario de la quimioterapia para cáncer, o una lesión inducida por radiación, o para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación, (cada una siendo una "Condición") en un sujeto. La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las composiciones son útiles para el tratamiento o la prevención de una Condición en un sujeto. La invención además se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. La presente invención se puede entender más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, a las figuras, y a los ejemplos ilustrativos, los cuales pretenden ejemplificar las modalidades no limitantes de la invención. 4. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra una curva de sobrevivencia para ratones Balb/c que fueron previamente tratados con el Compuesto 3A, antes de exponerse a 6 Gy de radiación ionizante. El eje-X representa los días después de la irradiación, y el eje-y representa la proporción de ratones sobrevivientes a número total de ratones irradiados. La línea -u- representa los ratones (n=10) tratados con el Compuesto 3A, administrado en una dosis de 2 miligramos/kilogramo, dos horas antes de la irradiación, seguido por la administración de dos posteriores a la irradiación de 2 miligramos/kilogramo cada 12 horas hasta la muerte. La línea -o- representa un grupo de control no tratado de ratones (n=10). La Figura 2 muestra una curva de sobrevivencia para ratones Balb/c, que fueron tratados con el Compuesto 3A, después de exponerse a 6 Gy de radiación ionizante. El eje-x representa los días después de la irradiación, y el eje-y representa la proporción de los ratones sobrevivientes al número total de ratones irradiados. La línea -m- representa los ratones (n=10) tratados con el Compuesto 3A, administrado en una dosis de 2 miligramos/kilogramo, 10 minutos después de la irradiación, seguido por la administración repetida de dosis de 2 miligramos/kilogramo cada 12 horas hasta la muerte. La línea -p- representa un grupo de control no tratado de ratones (n=10). La Figura 3 muestra una curva de sobrevivencia para ratones Balb/c, que fueron tratados con el Compuesto 3A, después de exponerse a 6 Gy de radiación ionizante. El eje-x representa los días después de la irradiación, y el eje-y representa la proporción de los ratones sobrevivientes al número total de los ratones irradiados. La línea -«- representa los ratones (n = 10) tratados con el Compuesto 3A, administrado en una dosis de 10 miligramos/kilogramo, 10 minutos después de la irradiación , seguido por la administración repetida de dosis de 1 0 miligramos/kilogramo cada 12 horas durante un período de tiempo de 30 días. La línea -p- representa un grupo de control no tratado de ratones (n= 1 0) . La Figura 4 muestra el efecto del Compuesto 3 sobre la respiración mitocondrial en células A549 humanas y RAW de murino expuestas a peróxido de hid rógeno, peroxinitrito, superóxido generado a partir de oxidasa de xantina e hipoxantina, o radical de nitroxilo generado por sal de Angelí. Las cuatro gráficas de barras más a la derecha representan la citotoxina más µM del Compuesto 3. La Figura 5 muestra el efecto del Compuesto 3 sobre la liberación de quinasa de creatina (CK) , un marcador de la necrosis miocardial inducida por oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) y reperfusión en la rata. Las tres barras representan, de izquierda a derecha, antes de la isquemia , vehículo, y 6 miligramos/kilog ramo del Compuesto 3. La Figura 6 muestra el efecto del Compuesto 3 sobre la necrosis miocardial inducida por oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) , y reperfusión en la rata, en donde AAV representa el área en riesgo, y LV representa el ventrículo izquierdo. Las cuatro barras de cada gráfica representan, de izquierda a derecha, vehículo, 1 miligramo/kilogramo del Compuesto 3, 3 miligramos/kilogramo del Compuesto 3, y 6 miligramos/kilogramo del Compuesto 3. La Figura 7 muestra el transcu rso del tiempo de la presión sanguínea (BP) media y el tiempo de sobrevivencia medio en ratas sometidas a choque hemorrágico y resucitación. Los valores se muestran como promedios + SEM. *, P < 0.005 contra ratas tratadas con vehículo. La Figura 8 muestra la función cardíaca en las ratas tratadas con vehículo y tratadas con el Compuesto 3 una hora después de la resucitación. Las tres barras de cada gráfica representan, de izquierda a derecha, falsamente tratadas, ratas tratadas con vehículo, y ratas tratadas con el Compuesto 3 (6 miligramos/kilogramo, intravenoso). Los valores son promedios + SEM. Ratas falsamente tratadas (n=4), vehículo (n=8), tratadas con el Compuesto 3 (n=7); *, P<0.05 contra ratas tratadas con vehículo; #, P<0.05 contra ratas falsamente tratadas. La Figura 9 muestra los niveles en plasma de la amino-transferasa de alanina (ALT) y de la creatina (CRE) en los grupos tratados con vehículo y tratados con el Compuesto 3. Las tres barras de cada gráfica representan, de izquierda a derecha, falsamente tratadas, ratas tratadas con vehículo, y ratas tratadas con el Compuesto 3 (6 miligramos/kilogramo, intravenoso). Los valores son promedios + SEM. Ratas falsamente tratadas (n=4), tratadas con vehículo (n=8), tratadas con el Compuesto 3 (n=7); *, P<0.05 contra ratas tratadas con vehículo; #, P<0.05 contra ratas falsamente tratadas. La Figura 10 muestra el nivel de mieloperoxidasa (MPO) pulmonar en los animales falsamente tratados, en los tratados con vehículo, y en los grupos de choque hemorrágico tratados con el Compuesto 3. Las tres barras de la gráfica representan , de izquierda a derecha, ratas falsamente tratadas, tratadas con vehículo, y tratadas con el Compuesto 3. Los valores son promedios + SEM . Ratas falsamente tratadas (n=4) , tratadas con vehículo (n=8), tratadas con el Compuesto 3 (n=7); *, P<0.05 contra ratas tratadas con vehículo; #, P<0.05 contra ratas falsamente tratadas. La Figura 1 1 muestra la hipertrofia card íaca (proporción de peso del corazón (HW)/peso corporal (BW), o proporción de peso del ventrículo izquierdo (LVW)/peso corporal (BW)) en los animales falsamente tratados y con banda, con y sin el tratamiento con el Compuesto 3 durante dos meses. El conjunto de barras más a la izquierda de cada gráfica representa los animales tratados con vehículo, y el conjunto de barras más a la derecha de cada gráfica representa los animales tratados con el Compuesto 3. Los valores son promedios + SEM. Ratas falsamente tratadas (n=4), tratadas con vehículo (n=8) , tratadas con el Compuesto 3 (n=7); *, P<0.05 contra ratas tratadas con vehículo; #, P<0.05 contra ratas falsamente tratadas. La Fig ura 1 2 muestra el efecto del Compuesto 3 en 0.3 miligramos/kilogramo/día intraperitonealmente, y de la ciclosporina en dosis baja (2.5 miligramos/kilogramo intraperitonealmente) sobre los aloinjertos de rata. A: no tratadas, B: ciclosporina en dosis baja (2.5 milig ramos/kilogramo), C: tratadas con el Compuesto 3 en 0.3 miligramos/kilogramo/día, D: tratadas con el Compuesto 3 en 1 miligramo/kilogramo/día, E: combinación del Compuesto 3 en 0.3 miligramos/kilogramo/día y ciclosporina en 2.5 miligramos/kilogramo/ día. La Figura 13 muestra el efecto del Compuesto 3 en 1 milígramo/-kilogramo dos veces al día subcutáneamente, sobre una lesión vascular inducida por globo en la rata. La línea -*>- representa el lado derecho de control (control), n=6. La línea -0- representa el lado izquierdo del control (lesionadas), n=5. La línea -m- representa el lado derecho del Compuesto 3 (control), n=7.5. La línea -a-representa el lado izquierdo del Compuesto 3 (lesionado), n=4.5. La Figura 14 muestra el efecto del Compuesto 3 en 1 miligramo/-kilogramo dos veces al día subcutáneamente, sobre la lesión vascular inducida por globo en la rata (n=4-7). La barra izquierda indica el control, y la barra derecha indica el Compuesto 3. La Figura 15 muestra el efecto del Compuesto 3 (en 3 y 10 milígramos/kilogramo/día intraperitonealmente) sobre hiperglicemia inducida por estreptozotocina (STZ) (paneles izquierdo y medio), y sobre la pérdida del contenido de insulina pancreática (panel derecho), (n=20). 5. Descripción Detallada de la Invención 5.1 Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridilo de la Fórmula (A) Como se mencionó anteriormente, la presente invención abarca compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A): (A) en donde M, f, R, X", y n son como se definen anteriormente. En una modalidad, M es Fe. En otra modalidad, M es Mn. En una modalidad, f es 1. En otra modalidad, f es 0. En una modalidad, X" es CI" ó Br". En una modalidad, X" es CH3C(O)O", benzoato de 2-metilo, benzoato de 3-metilo, ó benzoato de 4-metilo. En una modalidad, un X" forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es igual que un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es diferente de un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que no forma un enlace con M, es diferente de otro X" que no forma un enlace con M. En otra modalidad, cada X" es independientemente F", CI", Br", I", HO", ó CH3C(O)O". En una modalidad , cada R es -C(O)O". En otra modalidad , cada R es -C(O)OH . En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1 . En otra modalidad, n es 5. En una modalidad, M es Fe, f es 1 , y X" es CI". En otra modalidad, M es Fe, f es 1 , X" es CI", y cada presentación de R es -C(O)O". En una modalidad , cada R está en la posición orto. En una modalidad, cada R está en la posición meta. En una modalidad, cada R está en la posición para. En una modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 4.
En otra modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 3. En otra modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 2.
En una modalidad adicional, el número total de grupos R -C(O)OH es 1 . En otra modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 0.
En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) están en una forma aislada y purificada. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) contienen cuatro grupos piridilo. Debido a los factores esféricos, cada átomo de nitrógeno del grupo piridilo puede existir: (1 ) arriba del plano del anillo de porfirina (esta conformación es referida en la presente como la posición -ß); o (2) debajo del plano del anillo de porfirina (esta conformación es referida en la presente como la posición -a). En ciertas modalidades, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) pueden existir en una de las siguientes formas isoméricas, denotadas como los Isómeros Números 1-8, como se describen en la siguiente tabla, o una mezcla de los mismos, numerándose los grupos piridilo de 1 a 4 como se muestran en la Fórmula (A): En la tabla anterior, " " significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-a, y "ß" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-ß. En una modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe arriba del plano del anillo de porfirina. En otra modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe debajo del plano del anillo de porfirina. En una modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) está sustancialmente libre de sus otros isómeros correspondientes. En otra modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A), existe como una mezcla de dos o más isómeros. 5.1.1 Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridiio de la Fórmula (I) En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo tienen la Fórmula (I): (D en donde M, f, R, X", y n son como se definen anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). En una modalidad, M es Fe. En otra modalidad, M es Mn. En una modalidad, f es 1. En otra modalidad, f es 0. En una modalidad, X" es CI" ó Br". En una modalidad, X" es CH3C(O)O" ó benzoato de 4-metilo. En una modalidad, un X" forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es igual que un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es diferente de un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que no forma un enlace con M, es diferente de otro X" que no forma un enlace con M. En otra modalidad, cada X" es independientemente F", Cl", Br", I", HO", ó CH3(C(O)O". En una modalidad, cada R es -C(O)O". En una modalidad, cada R es -C(O)OH. En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 5. En una modalidad, M es Fe, f es 1 , y X" es CI". En otra modalidad, M es Fe, f es 1, X" es Cl", y cada presentación de R es -C(O)O". En una modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 4.
En otra modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 3.
En otra modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 2.
En una modalidad adicional, el número total de grupos R -C(O)OH es 1. En otra modalidad, el grupo total de grupos R -C(O)OH es 0. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I) están en una forma aislada y purificada. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (I) son como se estipulan en seguida: 5, y 25 Ra = benzoato de 4-metilo. 23.
Los ejemplos ilustrativos adicionales de los compuestos de la Fórmula (I) son como se estipulan en seguida: Ra = benzoato Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I) contienen cuatro grupos piridilo. Debido a los factores estéricos, cada átomo de nitrógeno del grupo piridilo puede existir: (1 ) arriba del plano del anillo de porfirina (esta conformación es referida en la presente como la posición-ß) ; o (2) debajo del plano del anillo de porfirina (está conformación es referida en la presente como la posición-a) . En ciertas modalidades, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I) pueden existir en una de las siguientes formas isoméricas, denotadas como los Isómeros Números 1 -8, como se describen en la siguiente tabla, o una mezcla de los mismos, numerándose los grupos piridilo de 1 a 4, como se muestran en la Fórmula (I): En la tabla anterior, "a" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-a, y "ß" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-ß. En una modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe arriba del plano del anillo de porfirina. En otra modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe debajo del plano del anillo de porfirina. En una modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I) está sustancialmente libre de sus otros isómeros correspondientes.
En otra modalidad , un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I), existe como una mezcla de dos o más isómeros. 5.1.2 Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridilo de la Fórm ula (II) En una modalidad , los compuestos de porfirina sustituida por piridilo tienen la Fórmula (I I): m en donde M , f, R, X", y n son como se definen anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). En una modalidad , M es Fe. En otra modalidad, M es Mn. En una modalidad, f es 1 . En otra modalidad, f es 0. En una modalidad, X" es Cl~ ó Br". En una modalidad, X" es CH3C(O)O" ó benzoato de 3-metilo.
En una modalidad , un X" forma un enlace con M . En una modalidad, un X" que forma un enlace con M , es igual que un X" que no forma un enlace con M . En una modalidad , un X" que forma un enlace con M, es diferente de un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que no forma un enlace con M, es diferente de otro X" que no forma un enlace con M. En otra modalidad, cada X" es independientemente F", CI", Br", I", HO", ó CH3(C(O)O". En una modalidad , cada R es -C(O)O". En una modalidad , cada R es -C(O)OH. En una modalidad, n es 0. En una modalidad , n es 1 . En otra modalidad , n es 5. En una modalidad , M es Fe, f es 1 , y X" es CI". En otra modalidad, M es Fe, f es 1 , X" es Cl", y cada presentación de R es -C(O)O". En una modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 4. En otra modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 3. En otra modalidad , el número total de grupos R -C(O)OH es 2. En una modalidad adicional, el número total de grupos R -C(O)O H es 1 . En otra modalidad , el g rupo total de grupos R -C(O)OH es 0. En una modalidad , los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I I) están en una forma aislada y purificada.
Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (II) son como se estipulan en seguida: 10, 11, Ra = benzoato 25.
Los ejemplos ilustrativos adicionales de los compuestos de la Fórmula (II) son como se estipulan en seguida: 12, 13, 26. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I I) contienen cuatro grupos piridilo. Debido a los factores esféricos, cada átomo de nitrógeno del grupo piridilo puede existir: (1 ) arriba del plano del anillo de porfirina (esta conformación es referida en la presente como la posición-ß); o (2) debajo del plano del anillo de porfirina (está conformación es referida en la presente como la posición-a). En ciertas modalidades, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (II) pueden existir en una de las siguientes formas isoméricas, denotadas como los Isómeros Números 1 -8, como se describen en la siguiente tabla, o una mezcla de los mismos, numerándose los grupos piridilo de 1 a 4, como se muestran en la Fórmula (I): En la tabla anterior, "a" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-a, y "ß" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-ß. En una modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe arriba del plano del anillo de porfirina. En otra modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe debajo del plano del anillo de porfirina. En una modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I I) está sustancialmente libre de sus otros isómeros correspondientes. En otra modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (II), existe como una mezcla de dos o más isómeros. 5.1.3 Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridilo de ia Fórmula (lll) En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo tienen la Fórmula (l l l): p> . en donde M, f, R, X", y n son como se definen anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). En una modalidad, M es Fe. En otra modalidad, M es Mn. En una modalidad, f es 1. En otra modalidad, f es 0. En una modalidad, X" es CI" ó Br". En una modalidad, X" es CH3C(O)O" ó benzoato de 2-metilo. En una modalidad, un X" forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es igual que un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que forma un enlace con M, es diferente de un X" que no forma un enlace con M. En una modalidad, un X" que no forma un enlace con M, es diferente de otro X" que no forma un enlace con M.
En otra modalidad , cada X" es independientemente F", CI", Br", I", HO-, ó CH3(C(O)O". En una modalidad, cada R es -C(O)O". En una modalidad, cada R es -C(O)O H . En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1 . En otra modalidad, n es 5. En una modalidad, M es Fe, f es 1 , y X" es Cl". En otra modalidad, M es Fe, f es 1 , X" es CI", y cada presentación de R es -C(O)O". En una modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 4. En otra modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 3. En otra modalidad, el número total de grupos R -C(O)OH es 2. En una modalidad adicional, el número total de grupos R -C(O)OH es 1 . En otra modalidad, el grupo total de grupos R -C(O)OH es 0. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (l l l) están en una forma aislada y purificada. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (l ll) son como se ulan en seguida: 15, 16, 17, 25 27.
Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (l ll) son como se estipulan en seguida: 19, Ra = benzoato de 2-metilo. 28.
Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (lll) contienen cuatro grupos piridilo. Debido a los factores estérícos, cada átomo de nitrógeno del grupo piridilo puede existir: (1 ) arriba del plano del anillo de porfirina (esta conformación es referida en la presente como la posición-ß); o (2) debajo del plano del anillo de porfirina (está conformación es referida en la presente como la posición-a). En ciertas modalidades, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (lll) pueden existir en una de ias siguientes formas isoméricas, denotadas como los Isómeros Números 1 -8, como se describen en la siguiente tabla, o una mezcla de los mismos, numerándose los grupos piridilo de 1 a 4, como se muestran en la Fórmula (ll l): En la tabla anterior, "a" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-a, y "ß" significa que el átomo de nitrógeno del grupo piridilo está en la posición-ß. En una modalidad, el X" que forma un enlace con M, existe arriba del plano del anillo de porfirina. En otra modalidad , el X" que forma un enlace con M, existe debajo del plano del anillo de porfirina. En una modalidad, un compuesto de porfírina sustituida por piridilo de la Fórmula (lll) está sustancialmente libre de sus otros isómeros correspondientes.
En otra modalidad, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (l l l), existe como una mezcla de dos o más isómeros. 5.2 Definiciones Como se utilizan en la presente, los términos empleados anteriormente y más adelante, tienen el siguiente significado: El término "sujeto", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, coballo, y humano. En una modalidad, un sujeto es un ser humano. Los contra-iones ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los contra-iones de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pentotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, bencen-sulfonato, p-toluen-sulfonato, pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)), canfor-sulfonato, benzoato de 2-metilo, benzoato de 3-metilo, y benzoato de 4-metilo. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir una Condición en un sujeto. El término "aislado y purificado", como se utiliza en la presente, significa separado de otros componentes de una mezcla de reacción o de la fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene cuando menos el 30 por ciento, cuando menos el 35 por ciento, cuando menos el 40 por ciento, cuando menos el 45 por ciento, cuando menos el 50 por ciento, cuando menos el 55 por ciento, cuando menos el 60 por ciento, cuando menos el 65 por ciento, cuando menos el 70 por ciento, cuando menos el 75 por ciento, cuando menos el 80 por ciento, cuando menos el 85 por ciento, cuando menos el 90 por ciento, cuando menos el 95 por ciento, ó cuando menos el 98 por ciento de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, por peso del aislado. En una modalidad, el aislado contiene cuando menos el 95 por ciento de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo por peso del aislado. El término "está sustancialmente libre de sus otros isómeros correspondientes", como se utiliza en la presente, significa no más de aproximadamente el 10 por ciento en peso de sus otros isómeros correspondientes; en una modalidad, no más de aproximadamente el 5 por ciento, en otra modalidad, no más de aproximadamente el 2 por ciento en peso, en otra modalidad, no más de aproximadamente el 1 por ciento, y en otra modalidad, no más de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso de sus otros isómeros correspondientes. El término "especie reactiva", como se utiliza en la presente, significa una especie que puede dañar a una célula o tejido. Las especies reactivas de ejemplo incluyen oxidantes y radicales libres. Otras especies reactivas de ejemplo incluyen una especie de oxígeno reactivo, tal como superóxido o peróxido, y una especie de nitrógeno reactivo, tal como "ONOO , óxido nítrico, NO", NOH, u ONO.
En los compuestos de porfirina sustituida por piridilo, se debe entender que el número de grupos R, en donde cada R es -C(O)OH, es un entero de 0 a 4. De conformidad con lo anterior, n es la suma de f y un entero que está en el intervalo de 0 a 4. Se debe entender además que n=f cuando los cuatro grupos R son -C(O)O". El que cada grupo R sea -C(O)O" ó -C(O)OH puede variar debido a factores, incluyendo el pH. 5.3 Métodos para Hacer los Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridilo Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden hacer empleando síntesis orgánica convencional, o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los Esquemas 1 a 4 que se encuentran más adelante. El siguiente Esquema 1 ilustra un procedimiento útil para sintetizar el intermediario de porfirina 1 , el cual es útil para hacer los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I).
Esquema 1 El piridin-2-carboxaldehído se puede hacer reaccionar con ácido propiónico y pirrol en la presencia de aproximadamente el 10 por ciento de xileno o tolueno a una temperatura de aproximadamente 120°C hasta el reflujo, por ejemplo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 130°C hasta aproximadamente 140°C, para proporcionar la piridil-porfirina 1 , la cual es útil para hacer los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de ia Fórmula (A). El siguiente Esquema 2 ilustra un método útil para hacer los intermediarios de hidroximetaloporfirina de la Fórmula (IV), los cuales son útiles para hacer los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (I), en donde f es 1 , y M se define anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por píridilo de la Fórmula (I). Esquema 2 El intermediario de porfirina 1 se puede hacer reaccionar con un agente de metalación en ácido clorhídrico a reflujo, para formar un complejo de porfirina metalada que se puede tratar a temperatura ambiente con una base de hidróxido, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, para proporcionar los intermediarios de porfirina hidroxi-metalada de la Fórmula (IV). Los agentes de metalación útiles en el método del Esquema 2 incluyen, pero no se limitan a, cloruro ferroso, cloruro férrico, sulfato férrico, acetato ferroso, sulfato de amonio ferroso, acetato de manganeso (lll), acetato de manganeso (II), y cloruro de manganeso (I I). El siguiente Esquema 3 muestra un método para hacer los compuestos de porfirína sustituida por piridilo de la Fórmula (A), en donde R es -COOH; n es 4 ó 5; y M , f, y X" son como se definen anteriormente para los compuestos de la porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). Esquema 3 Compuesto 2: M=Fe Compuestos de porfirina sustituida f=1 piridilo de la Fórmula (A) en donde R es -COOH. Los grupos piridilo de los intermediarios de porfirina hidroxi-metalada de la Fórmula (IV) se pueden N-bencilar utilizando un exceso de ácido a-bromo-toluico en N-metil-pirrolidinona (NMP) a temperatura elevada (de aproximadamente 50°C a 130°C). Este método proporciona los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmu la (A) en donde R = -COOH ; n = f; X" es Br"; y M, f, y n son como se definen anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). El siguiente Esquema 4 muestra u n método para el intercambio de ¡ones de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) que tiene un contra-ión de metal de Br". Este método es útil para hacer los compuestos de porfirina sustituida por pir?dilo de la Fórmula (A) , en donde R es -COO"; n = f; X" es diferente de Br"; y M, f, y n son como se definen anteriormente para los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A). Esquema 4 Compuestos de porfirina sustituida Compuestos de porfirina por piridilo de ia Fórmula (A), en sustituida por piridiio de donde R es -COOH, f es 1 , y X" es OH" de la Fórmula (A), en donde R es -COO\ Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A), en donde R es -COOH , se pueden derivar además mediante la desprotonación de las unidades de ácido carboxílico, utilizando una resina básica (por ejemplo, resina Dowex Marathón WBA-2), seguida por intercambio de contra-iones, utilizando una fuente de contra-iones negativos, incluyendo, pero no limitándose a, un haluro de metal alcalino; o una resina que pueda actuar como una fuente de un contra-ión negativo, tal como la resina de cloruro Amberlite IRA-402, con el fin de proporcionar los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) en donde R es - COO", y X" es diferente de Br". Si se desea, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la Fórmula (A) se pueden purificar empleando métodos bien conocidos por un experto ordinario en la técnica pertinente, incluyendo, pero no limitándose a, cromatografía en columna por evaporación instantánea, cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) , cromatografía de líquidos a presión media (HPLC), cromatografía de capa fina de preparación, cromatografía de intercambio de aniones, y recristalización . 5.4 Usos Terapéuticos de los Compuestos de Porfirina Sustituida por Piridilo De conformidad con la invención*, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden administrar a un sujeto que necesite el tratamiento o la prevención de una Condición. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo tratan o previenen u na Condición mediante la eliminación o neutralización de una o más especies reactivas que sean generadas in vivo debido a la interacción de la radiación ionizante con el tejido de un sujeto . Estas especies reactivas incluyen , pero no se limitan a, las especies de oxígeno reactivo, incluyendo superóxidos y peróxidos; y las especies de nitrógeno reactivo, incluyendo "ONOO, óxido nítrico, y las especies de nitroxilo, tales como NO", NOH, u ONO. 5.4.1 Tratamiento o Prevención de Lesión Debida a Exposición a una Especie Reactiva Los compuestos porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir la lesión de células o tejidos, debida a la exposición a una especie reactiva. En una modalidad , la especie reactiva es un oxidante o un radical libre, incluyendo, pero no limitándose a, las especies de oxígeno reactivo, tales como superóxidos y peróxidos, y las especies de nitrógeno reactivo, tales como "O NOO, óxido n ítrico, y las especies de nitroxilo, tales como NO", NOH , y ONO. Los ejemplos de la lesión debida a exposición a una especie reactiva son arrugamiento de la piel, envejecimiento de la piel, eritema por quemadura de sol, lesión de la piel inducida por luz ultravioleta, y enfermedad de la piel inducida por luz ultravioleta. 5.4.2 Prolongación de ia Vida Media de un Compuesto Susceptible a la Oxidación El compuesto de porfirina sustituida por piridilo se puede utilizar para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación in vivo. En otra modalidad , un compuesto de porfirina sustituida por piridilo se puede administrar a un sujeto en combinación con un fármaco o biomaterial susceptible a la oxidación, con el fin de tratar o prevenir la lesión oxidativa debida a, o la biodegradación de, el fármaco o biomaterial susceptible a la oxidación in vivo ó in vitro. En una modalidad, el fármaco o biomaterial susceptible a la oxidación es ácido hialurónico. 5.4.3 Tratamiento o Prevención de Disfunción Eréctil Debido a Cirugía Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir la disfunción eréctil causada por cirugía. En una modalidad, la cirugía es cirugía de la próstata o del colon. 5.4.4 Tratamiento o Prevención de Enfermedad Pulmonar Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad pulmonar. En una modalidad, la enfermedad pulmonar es fibrosis quística, lesión pulmonar hiperóxica, enfisema, o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos. 5.4.5 Tratamiento o Prevención de Hiperoxia Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir lesión debida a hiperoxia. En una modalidad, la lesión debida a hiperoxia es la lesión del ojo inducida por hiperoxia o la lesión pulmonar inducida por hiperoxia. 5.4.6 Tratamiento o Prevención de Enfermedad Neurodegenerativa Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, o esclerosis lateral amiotrófica. 5.4.7 Tratamiento o Prevención de Enfermedad Hepática El compuesto de porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad hepática. En una modalidad, la enfermedad hepática es hepatitis, insuficiencia hepática, o lesión hepática inducida por fármacos. 5.4.8 Protección del Corazón de un Sujeto Contra Daño del Miocardio Durante Cardiopleiía En una modalidad, la invención proporciona métodos para , inducir cardioplejía, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un agente inductor de cardioplejía y un compuesto de porfirína sustituida por piridilo. Los agentes inductores de cardioplejía útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de potasio, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, 2,3-butanodiona-monoxima, o esmolol. En una modalidad , el agente inductor de cardioplejía es lidocaína. En una modalidad, un agente inductor de cardioplejía y un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, están presentes dentro de la misma composición. Los presentes métodos para inducir cardioplejía son útiles para prevenir o minimizar la presentación del daño del miocardio durante la cardioplejía.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño del miocardio durante la cardioplejía, comprendiendo el método administrar a un animal que lo necesite, una cantidad efectiva de: (a) un agente inductor de cardioplejía; y (b) un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. En una modalidad, el agente inductor de cardioplejía se administra antes de la administración del compuesto de porfirina sustituida por piridilo. En otra modalidad, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo se administra antes de la administración del agente inductor de cardioplejía. En una modalidad adicional, el agente inductor de cardioplejía y el compuesto de porfirina sustituida por piridilo se administran de una manera concurrente. En otra modalidad, el agente inductor de cardioplejía y el compuesto de porfirina sustituida por piridilo se administran de tal manera que el compuesto de porfirina sustituida por piridilo ejerza su efecto profiláctico de protección contra el daño del miocardio, mientras que el agente inductor de cardioplejía ejerza su efecto cardiopléjico. 5.4.9 Tratamiento o Prevención de una Condición Inflamatoria Los compuestos porfirina sustituida por piridilo se pueden utilizar para tratar o prevenir una condición inflamatoria. Las condiciones inflamatorias se pueden presentar en donde haya una inflamación del tejido corporal. Los ejemplos de las condiciones inflamatorias que se pueden tratar o prevenir utilizando los compuestos de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, rechazo de trasplante; trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones, tales como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades óseas asociadas con una mayor resorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileítis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; trastornos inflamatorios del pulmón, tales como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos inflamatorios de los ojos, tales como distrofia de la córnea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática, y endoftalmitis; trastornos inflamatorios crónicos de las encías, tales como gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, tales como complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel, tales como esclerodermatitis, psoriasis, y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, tales como enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, tales como diabetes mellitus, vasculitis inmuno-compleja, lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón, hipercolesterolemia, y ateroesclerosis; así como inflamación resultante de diferentes enfermedades, tales como preeclampsia, insuficiencia crónica del hígado, trauma de cerebro y columna vertebral, y cáncer. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo también se pueden utilizar para tratar o prevenir y reducir el progreso de una condición inflamatoria y/o para reducir los síntomas de la condición inflamatoria. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo son útiles para el tratamiento o la prevención de dolor asociado con una condición inflamatoria. La condición inflamatoria que se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, también puede ser una inflamación sistémica del cuerpo. Los ejemplos de la inflamación sistémica incluyen, pero no se limitan a, choque gram-positivo o gram-negativo, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico o anafiláctico, (SIRS), o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a una citoquina pro-inflamatoria, tal como IL-2, interferón-?, ó GM-CSF. En una modalidad, la condición inflamatoria es choque circulatorio, sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, choque hemorrágico, choque cardiogénico, o inflamación sistémica inducida por una inmunoterapia contra el cáncer, tal como IL-2.
En una modalidad, se puede utilizar un compuesto de porfirina sustituida por piridilo con el fin de tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria de la piel. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria de la piel es dermatitis por contacto, eritema, o psoriasis. En una modalidad, la condición inflamatoria está en una célula o tejido que esté expuesto a una especie reactiva. 5.4.10 Tratamiento o Prevención de una Lesión por Reperfusión Una lesión por reperfusión se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. La lesión por reperfusión puede resultar en seguida de un episodio que se presente naturalmente, tal como un infarto de miocardio, embolia, o durante un procedimiento quirúrgico en donde se bloquee intencionalmente o no intencionalmente el flujo de sangre en los vasos. Las lesiones por reperfusión que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión intestinal, embolia, neurotrauma, neurolesión, infarto de miocardio, y lesión por reperfusión resultante de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de trasplante de órganos, cirugía de reparación de aneurisma toracoabdominal, cirugía de endarerectomía de carótida, o choque hemorrágico. En una modalidad, la lesión por reperfusión resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma toracoabdominal, cirugía de endarerectomía de carótida, o choque hemorrágico. En una modalidad, se administra un compuesto de porfirina sustituida por piridilo durante la reperfusión del miocardio. En una modalidad, la reperfusión resulta de derivación cardiopulmonar. En otra modalidad, la reperfusión da como resultado una lesión de infarto de miocardio. En una modalidad, la lesión por reperfusión es una lesión de reoxigenación resultante de cirugía, en particular cirugía de trasplante de órgano. En una modalidad, el trasplante de órgano es un trasplante cardíaco o un trasplante de riñon. En otra modalidad, el trasplante de órgano es trasplante de corazón, trasplante de riñon, trasplante de hígado, o trasplante de pulmón. En una modalidad, la lesión por reperfusión está en una célula o tejido que esté expuesto a una especie reactiva. 5.4.11 Tratamiento o Prevención de una Condición Isquémica Una condición isquémica se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Las condiciones sistémicas que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia de miocardio, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentép'ca, isquemia intestinal, isquemia de miembro crítica, isquemia de miembro crítica crónica, isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda, y una enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como embolia o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, enfermedad isquémica del corazón, o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica está en una célula o tejido que esté expuesto a una especie reactiva. 5.4.12 Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Cardiovascular Una enfermedad cardiovascular se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Las enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca crónica, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, choque circulatorio, cardiomiopatía, trasplante cardíaco, infarto de miocardio, y una arritmia cardíaca, tal como fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, y taquicardia auricular paroxismal.
En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, choque circulatorio, o cardiomiopatía. En otra modalidad, la arritmia cardíaca es fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca. En otra modalidad, la enfermedad cardiovascular es lesión vascular inducida por globo, implante vascular (stents) coronario, ateroesclerosis, o restenosis. En otra modalidad, la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca inducida por fármaco, insuficiencia cardíaca idiopática, insuficiencia cardíaca alcohólica, o arritmia cardíaca. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular está en una célula o tejido que esté expuesto a una especie reactiva. 5.4.13 Tratamiento o Prevención de Diabetes o de una Complicación Diabética La diabetes o una complicación diabética se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Los tipos de diabetes que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina), diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), diabetes gestacional, una insulinopatía, diabetes resultante de enfermedad pancreática, diabetes resultante de otra enfermedad endocrina (tal como síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario, o somatostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina tipo A, síndrome de resistencia a la insulina tipo B, diabetes lipatrófica, y diabetes inducida por toxinas de células-ß. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo también se pueden utilizar para tratar o prevenir una complicación diabética. Los ejemplos de las complicaciones diabéticas que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetónico, mononeuropatía, neuropatía autónoma, una complicación de la piel o de la membrana mucosa (tal como una infección, una espinilla, una infección por candida, o diabeticorrumobesidad lipoídica por necrobiosis), una enfermedad vascular periférica, hiperlipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, arteriopatía coronaria, neuropatía diabética, mononeuropatía, una úlcera del pie, una enfermedad de las articulaciones, una infección fúngica, una infección bacteriana, neuropatía, angiopatía, cardiomiopatía, y disfunción eréctil. 5.4.14 Tratamiento o Prevención de un Efecto Secundario de la Quimioterapia de Cáncer Un efecto secundario de la quimioterapia de cáncer se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Los ejemplos de un efecto secundario de la quimioterapia de cáncer incluyen, pero no se limitan a, náusea, vómito, alopecia, mielosupresión, anorexia, neuropatía, dolor de cabeza, dolor, boca seca, irritación de la boca, supresión de médula ósea, hiperpigmentación, comezón en la piel, retención de fluido, diarrea, cardiotoxicidad, anafilaxis, fiebre y escalofríos, ieucopenia, trombocitopenia, letargía, nefrotoxicidad, ototoxicidad, ruborización caliente, hipergiucemia, y pancreatitis. En una modalidad, la quimioterapia de cáncer comprende administrar un agente antitumoral basado en platino. De conformidad con lo anterior, la presente invención abarca métodos para el tratamiento o la prevención de un efecto secundario resultante de la administración de un agente antitumoral basado en platino, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Los efectos secundarios resultantes de la administración de un agente antitumoral basado en platino son los efectos secundarios de la quimioterapia de cáncer enlistados anteriormente. En ciertas modalidades, los agentes antitumorales basados en platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, carboplatina, aroplatina, y oxaliplatina. En una modalidad, la quimioterapia de cáncer comprende la administración de doxorrubicina. En una modalidad específica, se administra un compuesto de porfirina sustituida por piridilo a un sujeto que necesite tratamiento o prevención de un efecto secundario de la doxorrubicina. En otra modalidad específica, se administra un compuesto de porfirina sustituida por piridilo a un sujeto que necesite tratamiento o prevención de un efecto secundario de la cisplatina. 5.4.15 Tratamiento o Prevención de una Lesión Inducida por Radiación Una lesión inducida por radiación se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo a un sujeto. Los ejemplos de una lesión inducida por radiación que puede ser tratada o prevenida empleando los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, un síndrome de radiación agudo, tal como un síndrome cerebral; un síndrome gastrointestinal; un síndrome hematopoiético; enfermedad por radiación aguda; fibrosis pulmonar; proctitis por radiación; neuropatía; náusea; vómito; alopecia; dolor; dolor de cabeza; estrictura esofágica; úlcera gástrica; neumonitis por radiación; y cardiomiopatía. En una modalidad, el tratamiento de una lesión inducida por radiación incluye aumentar el tiempo de sobrevivencia de un sujeto en seguida de su exposición a radiación. En otra modalidad , la muerte es un ejemplo de una lesión inducida por radiación que se puede prevenir de acuerdo con la presente invención . Los compuestos de porfirina sustituida por piridílo también son útiles para la protección del tejido sano latente de una lesión inducida por radiación durante la administración de radiación terapéutica. Una lesión inducida por radiación puede resultar de la exposición de un sujeto a radiación ionizante por numerosas fuentes, incluyendo, pero no limitándose a, un arma nuclear, tal como una bomba atómica, una bomba de neutrones, o una "bomba sucia"; una fuente industrial, tal como una planta de energía nuclear, un submarino nuclear, o un sitio de disposición de desechos nucleares; una aplicación médica o dental de diagnóstico o terapéutica, tal como rayos-X, exploraciones de tomografía computarizada, terapia por radiación externa, terapia por radiación interna (por ejemplo, implantes de "siembra" radioactiva utilizados en la terapia de cáncer). La lesión podría resultar de un accidente, un acto de guerra o terrorismo, de la exposición acumulativa en el hogar o en el lugar de trabajo, o de la exposición a propósito durante el diagnóstico o tratamiento médico. En una modalidad, la lesión es inducida por radiación de un arma nuclear. En otra modalidad, la lesión es inducida por radiación de una planta de energía nuclear. En todavía otra modalidad, la lesión es inducida por radiación de terapia de radiación que esté recibiendo el sujeto para el tratamiento de un trastorno no relacionado con radiación. En todavía otra modalidad , la lesión es inducida por radiación de terapia de radiación que esté recibiendo el sujeto para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, la lesión es inducida por radiación de un material radioactivo que sea ingerido por un sujeto. En una modalidad , la lesión inducida por radiación está en una célula o tejido que esté expuesto a una especie reactiva. 5.4.16 Tratamiento o Prevención de Cáncer La invención abarca métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Los ejemplos de los cánceres que se pueden tratar o prevenir utilizando los compuestos de porfirina sustituida por piridilo incluyen, pero no se limitan a, los cánceres dados a conocer en seguida en la Tabla 1 , y las metástasis de los mismos. TABLA 1 Tumores sólidos, incluyendo, pero no limitándose a: Fibrosarcoma Mixosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Sarcoma osteogénico Cordoma Angiosarcoma 5 Endoteliosarcoma Linfangiosarcoma Linfangioendoteliosarcoma Sinovioma Mesotelioma 10 Tumor de Ewing Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Cáncer de colon Cáncer colo-rectal 15 Cáncer de riñon Cáncer pancreático Cáncer de huesos Cáncer de mama Cáncer de ovario 20 Cáncer de próstata Cáncer esofágico Cáncer de estómago Cáncer oral Cáncer nasal 25 Cáncer de garganta Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células básales Adenocarcinoma Carcinoma de glándula sudorípara Carcinoma de glándula sebácea Carcinoma papilar Adenocarcinomas papilares Quistade noca rcin orna Carcinoma medular 10 Carcinoma broncogénico Carcinoma de células renales Hepatoma Carcinoma del conducto biliar Coriocarcinoma 15 Seminoma Carcinoma embrionario Tumor de Wilms Cáncer cervical Cáncer uterino 20 Cáncer testicular Carcinoma pulmonar de células pequeñas Carcinoma de vejiga Cáncer pulmonar Carcinoma epitelial 25 Glioma Glioblastoma multiforme Astrocitoma Meduloblastoma Craneofaringioma Ependimoma Pinealoma Hemangioblastoma Neuroma acústico Oligodendroglioma Meningioma Cáncer de piel Melanoma Neuroblastoma Retinoblastoma Cánceres de la sangre, incluyendo, pero no limitándose a: Leucemia linfoblástica aguda ("ALL") Leucemia linfoblástica aguda de células-B Leucemia linfoblástica aguda de células-T Leucemia mieloblástica aguda ("AML") Leucemia promielocítica aguda ("APL") Leucemia monoblástica aguda Leucemia eritroleucémica aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia no linfocítica aguda Leucemia no diferenciada aguda Leucemia mielocítica crónica ("CM L") Leucemia linfocítica crónica ("CLL") Leucemia de células pilosas Mieloma múltiple Leucemias agudas y crónicas: Linfoblástica Mielógena Linfocítica Leucemias mielocíticas Linfomas: Enfermedad de Hodgkin Linfoma que no es de Hodgkin Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstróm Enfermedad de cadena pesada Policitemia vera En una modalidad, el cáncer es cáncer pancreático, cáncer colo-rectal, mesotelioma, una efusión pleural maligna, carcinomatosis peritoneal, sarcomatosis peritoneal, carcinoma de células renales, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar que no es de células pequeñas, cáncer testicu lar, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de ovario. En todavía otra modalidad, el sujeto que necesita tratamiento se ha sometido previamente al tratamiento para cáncer. Estos tratamientos previos incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia previa, terapia de radiación, cirugía o inmunoterapia, tales como vacunas para cáncer. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo también son útiles para el tratamiento o la prevención de un cáncer ocasionado por un virus. Por ejemplo, el virus de papiloma humano puede conducir a cáncer cervical (ver, por ejemplo, Hernández-Avila y colaboradores, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271 ), el virus Epstein-Barr (EBV) puede conducir a linfoma (ver, por ejemplo, Hermann y colaboradores, J. Pathol. (2003) 199(2): 140-5), el virus de hepatitis B ó C puede conducir a carcinoma hepático (ver, por ejemplo, El-Serag, J. Clin. Gastroenterol. (2002) 35(5) (Suplemento 2):S728), el virus de leucemia de células-T humana (HTLV)-I puede conducir a leucemia de células-T (ver, por ejemplo, Mortreux y colaboradores (2003) 17(1 ):26-38), la infección por virus de herpes-8 humano puede conducir a sarcoma de Kaposi (ver, por ejemplo, Kadow y colaboradores, Curr. Opin Investig Drugs (2002) 3(1):1574-9), y la infección por virus de ¡nmunodefíciencia humana (VIH) puede contribuir al desarrollo de cáncer como una consecuencia de inmunodeficiencia (ver, por ejemplo, Dal Maso y colaboradores, Lancet Oncol. (2003) 4(2):1 10-9). Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo también se pueden administrar para prevenir el progreso de un cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, los cánceres enlistados en la Tabla 1 . Este uso profiláctico se indica en las condiciones que se sepa o se sospeche de un progreso procedente hasta neoplasia o cáncer, en particular cuando se haya presentado un crecimiento celular no neoplásico consistente en hiperplasia, mefaplasia, o más particularmente displasia (para una revisión de estas condiciones de crecimiento anormal, ver Robbins y Angelí, Basic Pathology, 68:79 (2a Edición, 1976)). La hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que involucra un aumento en el número de células en un tejido u órgano, sin una alteración significativa en la estructura o función. Por ejemplo, la hiperplasia endometrial con frecuencia precede ai cáncer endometrial, y los pólipos de colon precancerosos con frecuencia se transforman en lesiones cancerosas. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en donde un tipo de célula adulta o completamente diferenciada sustituye a otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede presentarse en las células de tejido epitelial o conectivo. Una metaplasia típica involucra un epitelio un poco desordenadamente metaplásico. La displasia es con frecuencia una corredura de cáncer, y se encuentra principalmente en el epitelio; es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que involucra una pérdida en la uniformidad de las células individuales, y en la orientación arquitectónica de las células. Las células displásicas con frecuencia tienen núcleos anormalmente grandes y profundamente teñidos, y exhiben pleomorfismo. La displasia se presenta característicamente cuando existe irritación crónica o inflamación, y con frecuencia se encuentra en el cérvix, en los pasajes respiratorios, en la cavidad oral, y en la vesícula biliar. De una manera alternativa o en adición a la presencia del crecimiento celular anormal caracterizado como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, exhibidas in vivo ó exhibidas in vitro por una muestra celular de un sujeto, puede indicar la recomendabilidad de la administración profiláctica/ terapéutica de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. Estas características de un fenotipo transformado incluyen cambios morfológicos, unión de sustrato más flojo, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia en anclaje, liberación de proteasa, mayor transporte de azúcar, menor requerimiento de suero, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250,000 dáltones (ver también id., en las páginas 84 a 90 para las características asociadas con un fenotipo transformado o maligno). En una modalidad específica, la leucoplasia, una lesión hiperplásica o displásica de aparición benigna del epitelio, o la enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, son lesiones pre-neoplásicas que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con ia presente invención. En otra modalidad, la enfermedad fibroquística (por ejemplo, hiperplasia quística, displasia mamaria, en particular adenosis (hiperplasia epitelial benigna)), se puede tratar o prevenir de conformidad con la presente invención. En otras modalidades, se puede tratar el cáncer en un sujeto que exhiba uno o más de los siguientes factores de predisposición para malignidad, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo; una translocalización cromosómica asociada con una malignidad, por ejemplo el cromosoma Filadelfia para leucemia mielógena crónica o t(14;18) para linfoma folicular; poliposis familiar o síndrome de Gardner; gammopatía monoclonal benigna; un parentesco de primer grado con personas que tengan un cáncer o una enfermedad precancerosa que muestre un patrón de herencia Mendeliano (genético), por ejemplo poliposis familiar del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocrina, carcinoma de tiroides medular con producción amiloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma, tumor de cuerpo carótido, melanomacarcinoma cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia-telangiectasia, síndrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplásica de Fanconi, y síndrome de Bloom (ver Robbins y Angelí, Basic Pathology, 1 12-112 (2a Edición, 1976); y exposición a carcinógenos, por ejemplo fumar, y la inhalación de, o el contacto con, ciertos productos químicos. En otra modalidad específica, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se administran a un sujeto humano para prevenir el progreso hasta cáncer de mama, de colon, de ovario, o cervical. 5.5 Administración Terapéutica/Profiláctica y Composiciones de la Invención Debido a su actividad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo son convenientemente útiles en la medicina veterinaria y humana. Como se describe anteriormente, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo son útiles para el tratamiento o la prevención de una condición en un sujeto que lo necesite. Cuando se administran a un sujeto, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden administrar como un componente de una composición que comprenda un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, se pueden administrar oralmente. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, e intestinal), y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se . conocen diferentes sistemas de suministro, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, y se pueden administrar. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ocular, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación, o tópica, en particular a los oídos, la nariz, los ojos, o la piel. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación de los compuestos de porfirina sustituida por piridilo en la corriente sanguínea. El modo de administración se puede dejar a la discreción del médico. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se administran oralmente. En otras modalidades, puede ser recomendable administrar los compuestos de porfirina sustituida por piridilo localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo en conjunto con un parche para la herida después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo este implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los compuestos de porfirina sustituida por piridilo en el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal, y epidural, y enema. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, conectado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.
También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante la utilización de un inhalador de nebulizador, y ia formulación con un agente aerosolizante, o por medio de perfusión en un tensoactivo pulmonar de fluoro-carbono o sintético. En ciertas modalidades, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden formular como un supositorio, . con los aglutinantes y excipientes tradicionales, tales como triglicéridos. En otra modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), y Treat y colaboradores, Liposomes in the Therapy of Infections Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En todavía otra modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden suministrar en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, Volumen 2, páginas 1 15-138 (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y colaboradores, Surgery 88:507 (1980); y Saudek y colaboradores, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise editores, 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball editores, 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy y colaboradores, Science 228: 190 (1935); During y colaboradores, Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard y colaboradores, J. Neurosurg. 71 : 105 (1989)). En todavía otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada o sostenida en proximidad a un objetivo de los compuestos de porfirina sustituida por piridilo, por ejemplo en la columna vertebral, cerebro, piel, pulmón, glándula tiroides, colon, o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta manera solamente de una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la forma para una administración apropiada al sujeto. Estos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquéllos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser suero, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. En adición, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, viscosantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El agua es un excipiente particularmente útil cuando se administra el compuesto de porfirina sustituida por piridilo intravenosamente. También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones acuosas dextrosa acuosa y glicerol como los excipientes líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Si se desea, las presentes composiciones también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o de agentes reguladores del pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas conteniendo líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,698, 155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro editores, 19a Edición 1995), incorporado a la presente como referencia. En una modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina, como una composición adaptada para administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de hierbabuena, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Más aún, cuando están en la forma de una tableta o pildora, las composiciones se pueden recubrir para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables rodeando a un activo osmótico que impulse a un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, también son adecuadas para las composiciones oralmente administradas. En éstas últimas plataformas, el fluido desde el medio ambiente circundante a la cápsula, es embebido por el compuesto de impulso, el cual se hincha para desplazar al agente o a la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero, opuestamente a los perfiles espigados de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un regulador acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local, tal como lignocaína, para reducir ei dolor en el sitio de la inyección. En términos generales, los ingredientes se suministran ya sea por separado o bien mezclados entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un polvo liofilizado seco o como un concentrado sin agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o estuche, que indique la cantidad de agente activo. Cuando se vayan a administrar los compuestos de porfirina sustituida por piridilo mediante infusión, se pueden dosificar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga agua de grado farmacéutico estéril o suero. Cuando se administren los compuestos de porfirina sustituida por piridilo mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyecciones o de suero, de tal manera que se puedan mezclar los ingredientes antes de la administración.
Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden administrar mediante elementos de liberación controlada o de liberación sostenida, o medíante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598, 123; 4,008,71 9; 5,674,533; 5,059,595; 5,591 ,767; 5, 120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,556, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Estas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos, utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos en múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en la presente, pueden ser fácilmente seleccionadas para utilizarse con los ingredientes activos de la invención. Por consiguiente, la invención abarca las formas de dosificación unitaria individuales adecuadas para administración oral, tales como, pero no limitándose a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y caplets, que se adapten para la liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo para tratar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y mayor cumplimiento del sujeto. En adición, las composiciones de liberación controlada o sostenida, pueden afectar favorablemente el tiempo de establecimiento de acción u otras características, tales como los niveles en sangre del compuesto de porfirina sustituida por piridilo, y por lo tanto, pueden reducir la presentación de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo que produzca inmediatamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y pueden liberar gradual y continuamente otras cantidades del compuesto de porfirina sustituida por piridilo para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Con el fin de mantener un nivel constante del compuesto de porfirina sustituida por piridilo en el cuerpo, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad del compuesto de porfirina sustituida por piridilo que sea metabolizada y excretada del cuerpo. Se puede estimular la liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo mediante diferentes condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. Se puede determinar la cantidad del compuesto de porfirina sustituida por piridilo que sea efectiva en el tratamiento o en la prevención de una condición mediante técnicas clínicas convencionales. En adición , opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro ó in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se deba emplear también puede depender de la vía de administración, del tiempo de la exposición del sujeto a la radiación, de la cantidad de radiación a la que se exponga a un sujeto, o de la seriedad de la condición que se esté previniendo o tratando. Sin embargo, las cantidades de dosificación efectivas adecuadas están en el intervalo de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunque típicamente son de aproximadamente 500 miligramos o menos cada 4 horas. En una modalidad, la dosificación efectiva es de aproximadamente 0.01 miligramos, 0.5 miligramos, aproximadamente 1 miligramo, aproximadamente 50 miligramos, aproximadamente 100 miligramos, aproximadamente 200 miligramos, aproximadamente 300 miligramos, aproximadamente 400 miligramos, aproximadamente 500 miligramos, aproximadamente 600 miligramos, aproximadamente 700 miligramos, aproximadamente 800 miligramos, aproximadamente 900 miligramos, aproximadamente 1 gramo, aproximadamente 1 .2 gramos, aproximadamente 1 .4 g ramos, aproximadamente 1 .6 gramos, aproximadamente 1 .8 gramos, aproximadamente 2.0 gramos, aproximadamente 2.2 gramos, aproximadamente 2.4 gramos, aproximadamente 2.6 gramos, aproximadamente 2.8 gramos, aproximadamente 3.0 gramos, aproximadamente 3.2 gramos, aproximadamente 3.4 gramos, aproximadamente 3.6 gramos, aproximadamente 3.8 gramos, aproximadamente 4.0 gramos, aproximadamente 4.2 gramos, aproximadamente 4.4 gramos, aproximadamente 4.6 gramos, aproximadamente 4.8 gramos, y aproximadamente 5.0 gramos, cada 4 horas. Se pueden administrar dosificaciones equivalentes durante diferentes períodos de tiempo, incluyendo, pero no limitándose a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación efectiva descritas en la presente se refieren las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, las cantidades de dosificación efectiva corresponden a la cantidad total administrada. Cuando los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se administran para la prevención de una lesión de terapia inducida por radiación, los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden administrar 48 horas o menos tiempo antes de la exposición a la radiación. La administración se puede repetir a intervalos regulares como se estipula anteriormente. En una modalidad, se administra una dosis inicial de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 1 hora antes de la exposición a la radiación, con dosis repetidas opcionalmente administradas a intervalos regulares posteriormente. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden ensayar in vitro ó in vivo para determinarla actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de utilizarse en seres humanos. Se pueden utilizar sistemas de modelos animales para demostrar la seguridad y la eficacia. Los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de una condición en un sujeto que lo necesite, pueden comprender adicionalmente administrar otro agente terapéutico al sujeto al que se esté administrando un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la materia. Sin embargo, está bien dentro del alcance del experto determinar el intervalo de cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, cuando se administra otro agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de porfirina sustituida por piridilo es menor de la que sería su cantidad efectiva sí no se administrara el otro agente terapéutico. En este caso, sin obligarnos por la teoría, se cree que los compuestos de porfirina sustituida por piridilo y el otro agente terapéutico actúan sinérgicamente para tratar o prevenir una condición. El otro agente terapéutico puede ser un agente antiinflamatorio. Los ejemplos de los agentes anti-inflamatorios útiles incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides, tales como cortisol, cortisona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metil-prednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y los agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, tolmeíina, dielofenaco, quetorolaco, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolaco, y nimesulida. El otro agente terapéutico puede ser un agente anti-diabético. Los ejemplos de los agentes anti-diabéticos útiles incluyen, pero no se limitan a, glucágones; somatostatina; diazóxido; sulfonil-ureas, tales como tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida; secretagogos de insulina, tales como repaglinida, y nateglinida; biguanidas, tales como metformina y fenformina; tiazolidinadionas, tales como pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona; e inhibidores de a- glucosidasa, tales como acarbosa y miglitol. El otro agente terapéutico puede ser un agente contra las enfermedades cardiovasculares. Los ejemplos de los agentes contra las enfermedades cardiovasculares útiles incluyen, pero no se limitan a, carnitina; tiamina; y antagonistas del receptor muscarínico, tales como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio, y tolterodina. El otro agente terapéutico puede ser un agente inmunosupresor. Los ejemplos de los agentes inmunosupresores útiles incluyen un corticosteroide, un inhibidor de calcineurina, un agente antiproliferativo, un anticuerpo monoclonal anti-linfocitos, un anticuerpo policlonal anti-linfocitos, prednisona, metil-prednisolona, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato-mofetil, azatioprina, sirolimus, muromonab-CD3, antagonistas del receptor de interleucina-2, daclizumab, globulina-equina anti-timocitos-equina, y globulina anti-timocitos-de conejo. En una modalidad, los métodos para el tratamiento o la prevención de una lesión por reoxigenación, resultante de un trasplante de órgano, comprenden además la administración de un agente inmunosupresor. El otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Los ejemplos de los agentes antieméticos útiles incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, dietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiprednilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, trietíl-perazina, tioproperazina, tropisetrón, y mezclas de los mismos. El otro agente terapéutico puede ser un agente contra el cáncer. El compuesto de porfirina sustituida por piridilo y el otro agente contra el cáncer pueden actuar de una manera aditiva o sinérgica. Un uso sinérgico de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y otro agente contra el cáncer, permite el uso de dosificaciones más bajas de uno o más de estos agentes, y/o una administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con cáncer. La capacidad para utilizar dosificaciones más bajas de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y/o agentes contra el cáncer adicionales y/o para administrar los agentes con menos frecuencia, puede reducir la toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento del cáncer. En adición, un efecto sinérgico puede dar como resultado una mejor eficacia de estos agentes en el tratamiento de cáncer, y/o la reducción de los efectos secundarios adversos o indeseados asociados con el uso de cualquiera de los agentes solo. En una modalidad, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo y el agente contra el cáncer, pueden actuar de una manera sinérgica cuando se administren en dosis típicamente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. En otra modalidad, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo y el agente contra el cáncer pueden actuar de una manera sinérgica cuando se administren en dosis que sean menores que las dosis típicamente empleadas cuando se utilizan estos agentes como una monoterapia para el tratamiento de cáncer.
En una modalidad, el agente contra el cáncer adicional puede ser, pero no se limitan a, un fármaco enlistado en la Tabla 2. TABLA 2 beta-TGDR Cieíocitidina Guanazol Gliodialdehído de inosina Mecebecina II Pirazolo-imidazol Terapias hormonales: Antagonistas de receptores: Anti-estrógeno: Tamoxifeno Raloxifeno Megestrol Agonistas de LHRH: Goserelina Acetato de leuprolida Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoid es/Deltoides Acido cis-retinoico Derivado de vitamina A: Ácido retinoico todo-fraps (ATRA-IV) Análogos de vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas: Vertoporfina (BPD-MA) Ftalocianina Fotosensibilizante Pc4 Demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citoquinas Interferón-a Interferón-ß Interferón-? Factor de necrosis tumoral Inhibidores de angiogénesis: Angiostatina (fragmento de plasminógeno). Antitrombina ll l antiangiogénica. Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benefina Bevacizumab BMS-275291 Inhibidor derivado de cartílago (CDl) CAÍ Fragmento de complemento CD59.
CEP-7055 Col 3 Combretastatina A-4 Endostatina (fragmento de colágeno XVIII). Fragmento de fibronectina Gro-beta Halofuginona Heparinasas 10 Fragmento de hexasacárido de heparina. HMV833 Gonadotropina coriónica humana (hCG). 15 IM-862 Interferón alfa/beta/gamma Proteína inducible por interferón (IP-10). Interleucina 12 20 Kringle 5 (fragmento de plasminógeno). Marimastato Inhibidores de metaloproteinasa (TIMPs). 25 2-metoxi-estradiol MMI 270 (CGS 27023A) MoAb IMC-1 C1 1 Neovastato NM-3 Panzem PI-88 Inhibidor de ribonucleasa placentaria. 10 Inhibidor de activador de plasminógeno. Factor de plaquetas-4 (PF4). Prinomastato Fragmento de prolactina de 15 16 kD. Proteína relacionada con proliferina (PRP). PTK 787/ZK 222594 Retinoides 20 Solimastato Escualamina SS 3304 SU 5416 SU6668 25 SU1 1248 Tetra h id rocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trombospondina-1 (TSP-1 ) TNP-470 Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-ß). Vasculostatina Vasostatina (fragmento de calreticulina). ZD6126 ZD 6474 Inhibidores de farnesiltransferasa (FTI). Bisfosfonatos Agentes antimitóticos: Alocolquicina Halicondrina B Colquicina Derivado de colquicina Dolstatina 10 Maitansina Rizoxina Tiocolquicina 5.5.1 Multi-terapia para Cáncer Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo se pueden administrar a un sujeto que se haya sometido, o que se esté sometiendo actualmente, o que esté a punto de someter, a uno o más tratamientos adicionales contra el cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, cirugía, terapia de radiación , o inmunoterapia, tales como la administración de una vacuna para el cáncer. Los presentes métodos para el tratamiento de cáncer pueden comprender además la administración de cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia. En una modalidad, el tratamiento contra el cáncer es inmunoterapia. En una modalidad , la inmunoterapia es una vacuna para cáncer. En una modalidad , el tratamiento contra el cáncer es terapia de radiación . En otra modalidad, el tratamiento contra el cáncer es cirugía. En una modalidad específica, se administra un compuesto de porfirina sustituida por piridilo concurrentemente con terapia de radiación . En otra modalidad específica, se administra el tratamiento adicional contra el cáncer antes o subsecuentemente a la administración del compuesto de porfirina sustituida por piridilo, en una modalidad cuando menos 1 hora , 5 horas, 12 horas, 1 día, una semana, un mes, o varios meses (por ejemplo, hasta 3 meses) antes o subsecuentemente a la administración de los compuestos de porfirina sustituida por piridilo. Cuando el tratamiento adicional contra el cáncer es terapia de radiación, se puede emplear cualquier protocolo de terapia de radiación, dependiendo del tipo de cáncer que se vaya a tratar o a prevenir. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, se puede administrar radiación con rayos-X; en particular, se puede utilizar megavoltaje de alta energía (radiación de más de 1 MeV de energía) para los tumores profundos, y se puede utilizar radiación con haz de electrones y de rayos-X en orío-voltaje para los cánceres de piel. También se pueden administrar radioisótopos emisores de rayos gamma, tales como isótopos radioactivos de radio, cobalto, y otros elementos. Adicionalmente, la invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer utilizando los compuestos de porfirina sustituida por piridilo como una alternativa para la quimioterapia o la terapia de radiación, cuando la quimioterapia o la terapia de radiación dé como resultado efectos secundarios negativos en el sujeto que se esté tratando. El sujeto que se esté tratando se puede tratar opcionalmente con otra modalidad de tratamiento contra el cáncer, tal como cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia. Los compuestos de porfirina sustituida por piridilo también se pueden utilizar in vitro ó ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitándose a, leucemias y linfomas, involucrando este tratamiento trasplantes autólogos de células totipotentes. Esto puede involucrar un proceso en donde se cosechan las células totipotentes hematopoiéticas autólogas del sujeto, y se purgan de todas las células de cáncer; entonces se erradica la población de células de médula ósea restante del sujeto por medio de la administración de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y/o terapia de radiación , y se infunde el injerto de células totipotentes de regreso hacia adentro del sujeto. Un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y el otro agente terapéutico pueden actuar de una manera aditiva, o en una modalidad , sinérgicamente. En una modalidad , se administra un compuesto de porfirina sustituida por piridilo concurrentemente con otro agente terapéutico. En una modalidad, se puede administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo, y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. De una manera alternativa, se pueden administrar concurrentemente una composición que comprenda una cantidad efectiva de u n compuesto de porfirina sustituida por piridilo y una composición diferente que comprenda u na cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra modalidad , se administra una cantidad efectiva de u n compuesto de porfirina sustituida por piridilo antes o subsecuentemente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o se administra el otro agente terapéutico mientras que el compuesto de porfirina sustituida por piridilo ejerce su efecto preventivo o terapéutico, para el tratamiento o la prevención de una condición . Una composición de la invención se puede preparar mediante un método que comprende mezclar un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La mezcla se puede llevar a cabo empleando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. En una modalidad, el compuesto de porfirina sustituida por piridilo está presente en la composición en una cantidad efectiva. 5.6 Estuches Terapéuticos La invención abarca estuches terapéuticos que pueden simplificar la administración de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo a un sujeto. Un estuche terapéutico típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria está dentro de un recipiente, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un compuesto de porf?rina sustituida por piridilo y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. El estuche terapéutico puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que instruyan el uso del compuesto de porfirina sustituida por piridilo para tratar o prevenir una condición. El estuche terapéutico también puede comprender además una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un recipiente que contenga una cantidad efectiva del otro agente terapéutico. En una modalidad, el estuche terapéutico comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina sustituida por piridilo y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los ejemplos de los otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, los enlistados anteriormente. Los estuches terapéuticos de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Los ejemplos de este dispositivo incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador, y una bolsa de enema. Los siguientes ejemplos se estipulan para ayudar a entender la invención, y por supuesto, no deben interpretarse para limitar específicamente la invención descrita y reivindicada en la presente. Se debe considerar que las variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos ahora o desarrollados posteriormente, que estén dentro del alcance de los expertos en este campo, los cambios en la formulación o los cambios menores en el diseño experimental , caen dentro del alcance de la invención incorporada a la presente. 6. Ejemplos Métodos Generales Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) utilizando un espectrofotómetro Varian de 300 MHz, y se reportan los valores de cambio químico (d) en partes por millón (ppm) . La cromatografía de capa fina se llevó a cabo utilizando capas de cromatografía de capa fina previamente recubiertas con gel de sílice 60 F-254. Los intermediarios y los compuestos finales se caracterizaron con base en los datos de 1 H RMN y de MS, en la cromatografía de líquidos de alto rendimiento, y en el análisis elemental. 6.1 Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 1 Un matraz de reacción de tres cuellos, de 50 litros, conteniendo ácido propiónico (30 litros), se equipó con dos embudos de adición y un condensador de reflujo. Un embudo de adición se cargó con una solución de pirrol (417 mililitros, 6.0 moles) en tolueno (583 mililitros), y el segundo embudo de adición se cargó con una solución de 2-piridin-carboxaldehído (568 mililitros, 6.0 moles), en tolueno (432 mililitros). Ei ácido propiónico se calentó a reflujo, y luego se agregó simultáneamente el contenido de los embudos de adición a velocidades aproximadamente iguales durante 2 horas, con agitación vigorosa, al ácido propiónico en reflujo. La mezcla de reacción color rojo oscuro-café resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se removió la fuente de calor, y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente. La solución negra resultante se filtró a través de un papel filtro #1 , y se concentró al vacío, para proporcionar un residuo oleoso negro. El residuo oleoso negro se diluyó con tolueno (5 litros), y la solución resultante se agitó durante 1 minuto, y luego se concentró al vacío. Esta dilución/concentración se repitió tres veces, y el residuo sólido negro resultante se diluyó con acetato de etilo (5 litros), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se filtró a través de un papel filtro #1 , los sólidos recolectados se diluyeron con dicloro-metano (2 litros), y la solución resultante se purificó utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (10 kilogramos), utilizando dicloro-metano:trietil-amina (98:2, volumen:volumen) como eluyente. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío, y el sólido granular negro resultante se diluyó con hídróxido de amonio acuoso al 10 por ciento (2 litros), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró a través de un papel filtro #1 , y los sólidos negros recolectados se lavaron con agua desionizada (1 litro, cuatro veces). Los sólidos lavados se suspendieron entonces en acetato de etilo (2 litros), y la solución resultante se agitó durante 1 hora, y luego se filtró a través de un papel filtro #1. El sólido granular de color de planta de huevo recolectado se diluyó con 1 ,2-dicloro-etano (1 litro), y la solución resultante se agitó durante 2 horas, y luego se filtró a través de un papel filtro #1 . Los sólidos recolectados se lavaron con 1 ,2-dicloro- etano (200 mililitros, cuatro veces), y luego se secaron al vacío durante la noche, para proporcionar el Compuesto 1 como un sólido color púrpura metálico profundo brillante. Rendimiento = 64.26 gramos (7 por ciento). Rf = 0.56 (sílice, 9: 1 de dicloro-metano: amoniaco 7N en metanol); 1 H RMN (CDCI3) d 9.14 (d, J=3.9 Hz, 4H), 8.87 (s, 8H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 4H), 8.10 (dt, J., = 1 .8 Hz, J2=7.8 Hz, 4H), 7.71 (dd, ^=5.1 Hz, J2=7.5 Hz, 4H); 13C RMN (CDCI3) d 160.7, 148.8, 134.9, 132.2, 130.6, 122.6, 122.6, 1 19.0; Espectro de masas ("MS") m/z = 619 (M + H). 6.2 Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 2 Se agregó cloruro férrico (14.3 gramos; 88.89 milimoles) a una suspensión del Compuesto 1 (50.0 gramos, 80.39 milimoles) en ácido clorhídrico 1 N (245 mililitros, 3 equivalentes), y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo, y se agitó durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción color café oscuro resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se basificó utilizando hidróxido de sodio 5N (160 mililitros). El precipitado resultante se filtró al vacío a través de un papel filtro Whatman #50, y se lavó en secuencia con agua desionizada (1 .5 litros, cuatro veces) y dietiléter (1 .5 litros). El sólido color púrpura-negro resultante se secó subsecuentemente al vacío durante 3 días a 100°C, luego se disolvió en dicloro-metano (200 mililitros), y se filtró al vacío a través de un cojín de 2.54 centímetros de Celite. La torta de Celite se lavó con una solución de 9:1 (volumen:volumen) de dicloro-metano:metanof, hasta que el filtrado fue casi incoloro. Entonces el filtrado se concentró ' al vacío, para proporcionar el Compuesto 2 como su monohidrato, como un sólido en polvo iridiscente color púrpura-negro. Rendimiento = 25.74 gramos (47 por ciento). MS m/z = 672 (M+). Análisis calculado para C40H27FeN8O2: 67.91 % C, 3.82% H, 7.90% Fe, 15.85% N, 4.53% O. Encontrado: 67.84% C, 3.63% H, 7.70% Fe, 15.92% N. 6.3 Eiemplo 3 Síntesis del Compuesto 3 Método 1 : El Compuesto 2 (25 gramos) se diluyó en N-metil-pirrolidinona (250 mililitros), y se agitó para formar una pasta acuosa. Entonces se agregó ácido a-bromo-p-toluico (157 gramos, 20 equivalentes) a la pasta acuosa, y la mezcla de reacción resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 130°C durante aproximadamente 70 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió lentamente en un volumen en vigorosa agitación de cloroformo (2.75 litros). La suspensión resultante se filtró a través de un cojín de 7.62 centímetros de Celite, y el precipitado color café oscuro se removió del embudo del filtro junto con los 2.54 centímetros superiores del cojín de Celite. El precipitado combinado y el Celite se extrajeron con cloroformo (1 .5 litros) en un extractor Soxhlet durante aproximadamente 55 horas. El sólido extraído se removió del dedal Soxhlet, y se diluyó en 2.5 litros de una mezcla de MeOH:H2O (1 : 1 ), y la solución resultante se filtró a través de un embudo fritado de vidrio de porosidad media. El filtrado se mezcló con resina de intercambio de aniones débilmente básica Dowex Marathón WBA-2 (340 mililitros, 16 equivalentes), y la solución resultante se agitó durante aproximadamente 20 horas, y luego se filtró. La resina se lavó con 500 mililitros de 1 : 1 de MeOH:H2O, y el filtrado combinado se eluyó bajando por una columna de vidrio de un diámetro externo de 2.54 centímetros, de 340 mililitros, de resina Dowex Marathón WBA-2, a una velocidad de flujo de 15 a 20 mililitros/minuto, utilizando 500 mililitros de 1 :1 de MeOH:H2O como eluyente. Los filtrados combinados se mezclaron con 240 mililitros (8 equivalentes) de resina de intercambio de aniones fuertemente básica en forma de cloruro Amberlite I RA-402, y se agitaron durante aproximadamente 4 horas. La solución resultante se filtró utilizando un embudo fritado de vidrio de porosidad gruesa, y la resina se lavó con 500 mililitros de 1 : 1 de MeOH:H2O, y el filtrado combinado se eluyó bajando por una columna de vidrio de un diámetro externo de 2.54 centímetros, de 340 mililitros, de resina Dowex Marathón WBA-2, a una velocidad de flujo de 15 a 20 mililitros/minuto, utilizando 500 mililitros de 1 :1 de MeOH:H2T como eluyente. El filtrado se pasó a través de una columna de vidrio de un diámetro externo de 2.54 centímetros, de 240 mililitros, de resina de cloruro Amberlite IRA-402, a una velocidad de flujo de 15 a 20 mililitros/minuto. Entonces la resina se lavó con 500 mililitros de 1 :1 de MeOH:H2O, y los filtrados combinados se filtraron al vacío a través de una membrana de 0.22 mieras, y se concentraron al vacío hasta un volumen de aproximadamente 2 litros. Esta solución se congeló entonces con cubierta, y se liofilizó, para proporcionar el Compuesto 3 como un sólido negro. Método 2: Un reactor de 12 litros se cargó con 7.9 litros de N-metilpirrolidinona (NMP), y se calentó a 120°C. Se agregaron 787.5 gramos del Compuesto 21 (Ejemplo 1 1 ), seguidos por 4.521 kilogramos de ácido a-bromo-p-toluico. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 6 a 7 horas, y luego se vertió lentamente en un matraz de 30 litros conteniendo 10 litros de cloroformo vigorosamente agitado. El residuo restante en el reactor de 12 litros se enjuagó en la mezcla de cloroformo agitada con 6 litros de cloroformo. La suspensión resultante se filtró a través de un cojín de Celite de 7.62 centímetros de espesor, en un embudo de filtro de 45.72 centímetros, y se removió la capa de Celite negra que contenía al producto, del lecho del filtro, y se transfirió a un reactor de 12 litros equipado con un agitador mecánico. Se agregaron 5 litros de cloroformo al reactor, y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La suspensión de cloroformo se filtró caliente, los sólidos filtrados se regresaron al reactor de 12 litros, y se repitió dos veces el procedimiento de extracción anteriormente mencionado. Los sólidos nuevamente se regresaron al reactor de 12 litros, se agregaron 5 litros de metanol, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se removieron mediante filtración al vacío, y se regresaron al reactor de 12 litros, y se repitió la extracción con metanol, hasta que el filtrado quedó sustancialmente transparente. Los extractos de metanol combinados se concentraron al vacío para proporcionar 1 .544 kilogramos del Compuesto 3 crudo. Análisis de Cromatografía de Líquidos dé Alto Rendimiento del Compuesto 3 El Compuesto 3 sólido negro (1 miligramo, preparado empleando el Método 1 , descrito anteriormente) se disolvió en 1 mililitro de HCl 0.1 M. Se inyectaron 10 microlitros de la solución resultante en una columna de cromatografía de líquidos de alto rendimiento Phenomenex Synergi POLAR-RP (4 µM, 80 Ángstroms, 105 milímetros x 4.6 milímetros). La columna se eluyó a 1 mililitro/minuto, utilizando una mezcla de dos componentes de (1 ) agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ("solvente 1 "); y (2) metanol con ácido trifluoro-acético con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ("solvente 2") en el siguiente gradiente: Los resultados muestran que el Compuesto 3 comprende tres isómeros: un isómero (Compuesto 3A) que tiene un tiempo de retención de aproximadamente 4 minutos; un isómero (Compuesto 3B) que tiene un tiempo de retención de aproximadamente 10 minutos; y un isómero (Compuesto 3C) que tiene un tiempo de retención de aproximadamente 17.2 minutos. Cada uno de los Compuestos 3A, 3B, y 3C es uno de los Isómeros Números 1 a 8 del Compuesto 3. 6.4 Eiemplo 4 Aislamiento del Compuesto 3A Método 1 : Paso 1 - Titulación del pH. Una mezcla de isómeros del Compuesto 3 (5 gramos, preparada empleando el método descrito en el Ejemplo 3, Método 1 ) se diluyó utilizando HCl 0.1 M (100 mililitros), y a la solución resultante se le agregó NaOH 1 M (aproximadamente 18 mililitros) por goteo, hasta que el pH fue de aproximadamente 6.0. Entonces esta solución se filtró a través de un filtro de nylon de 0.2 mieras, y el sólido recolectado se lavó con agua (aproximadamente 50 mililitros). El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron al vacío, y luego se secaron adicionalmente en un horno al vacío, para proporcionar 4.2 gramos de un residuo crudo sólido. Paso 2 - Remoción de hidrófobos por medio de elución con agua.
El residuo crudo sólido (1 gramo, preparado empleando el método del Paso 1) se disolvió en agua (10 mililitros), y la solución resultante se cargó sobre una columna de resina polimérica (longitud efectiva de 20.32 centímetros, diámetro interno de 1.27 centímetros, longitud del lecho empacado de 12 centímetros, empacado con 10 gramos de gel de MCI, resina polimérica de estireno-divinil-benceno HCP20P, y equilibrada utilizando 300 mililitros de agua). La columna se eluyó a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 mililitros/minuto, utilizando agua como la fase móvil, y se recolectaron fracciones de 20 mililitros. Después de recolectar 15 fracciones, la columna se eluyó en secuencia con metanol (15 mililitros), y HCl 0.1 M (25 mililitros), y después se inundó con metanol, y se almacenó para su uso subsecuente. Las fracciones 2 a 12 se combinaron y se concentraron al vacío, para proporcionar un residuo. El residuo se analizó utilizando cromatografía de líquidos de alto rendimiento, y mostró comprender al Compuesto 3A, al Compuesto 3C, y unas cuantas impurezas menores no identificadas. Raso 3 - Aislamiento y purificación del Compuesto 3A y del Compuesto 3C. El residuo obtenido a partir de las fracciones reducidas 2 a 12 (150 miligramos), como se describe en el Paso 2, se disolvió en HCl 5 mM (3 mililitros), y la solución resultante se cargó sobre una columna de cromatografía por evaporación instantánea equilibrada (longitud efectiva de 30.48 centímetros, diámetro interno de 1.27 centímetros), utilizando resina de fenilo Phenomenex Sepra (50 mM, 65 Ángstroms) como la fase estacionaria (se empacaron 20 gramos de resina como una pasta acuosa en metanol, y se equilibraron utilizando 500 mililitros de HCl 5 mM antes de cargarse). La columna se eluyó a una velocidad de flujo de aproximadamente 3 mililitros/minuto, utilizando HCl 5 mM (pH de aproximadamente 2.5, desgasificada durante aproximadamente 30 minutos antes de la elución) como la fase móvil, y se recolectaron fracciones de 30 mililitros desde el punto de carga. Mediante el análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento, se demostró que las fracciones contenían al Compuesto 3A (al >95 por ciento, utilizando el análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento descrito en el Ejemplo 3), y se combinaron para proporcionar la "reserva del Compuesto 3A" (volumen total de las fracciones combinadas = aproximadamente 600 mililitros). Entonces se lavó en secuencia la fase estacionaria utilizando HCl 0.1 M (30 mililitros), metanol (300 mililitros), y se almacenó para su uso subsecuente. Luego los lavados se combinaron para proporcionar la "reserva del Compuesto 3C" (un volumen total de aproximadamente 10 mililitros). Paso 4 - Intercambio de solvente de la reserva del Compuesto 3 A, Una reserva del Compuesto 3A (600 mililitros) obtenida empleando el método descrito en el Paso 3, se ajustó a un pH de 1.0 utilizando HCl concentrado (aproximadamente 30 mililitros), y la solución resultante se cargó sobre una columna de resina polimérica (longitud efectiva de 30.48 centímetros, diámetro interno de 2.54 centímetros, empacada con 35 gramos de gel de MCI, resina polimérica de estireno-divinil-benceno CHP20P (Supelco, St. Louis, MO)), y se equilibró utilizando 500 mililitros de HCl 0.1 M. Después de la carga, se cargó HCl 0.1 M adicional (100 mililitros) sobre la columna para terminar la adsorción. Entonces la columna se eluyó a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 mililitros/minuto, utilizando metanol como la fase móvil, y se combinaron todas las fracciones que contenían al Compuesto 3A para proporcionar una reserva del Compuesto 3A subsecuente de 300 mililitros (en metanol).
Paso 5 - Remoción del contra-ión utilizando intercambio de iones. Una reserva del Compuesto 3A (300 mililitros), obtenida empleando el método descrito en el Paso 4, se concentró al vacío hasta un volumen final de aproximadamente 300 mililitros, y luego se agitó con resina de intercambio de iones débilmente básica Dowex Marathón WBA-2 (50 mililitros de una solución acuosa de la resina asentada) durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente, y se filtró al vacío a través de un filtro de nylon de 0.2 mieras. Entonces el filtrado se pasó a través de una columna que contenía resina de intercambio de iones débilmente básica Dowex Marathón WBA-2 fresca (50 mililitros de una solución acuosa de resina asentada), y se reservó el filtrado. Luego la resina se lavó con metanol, y se agregó el lavado de metanol al filtrado reservado. Paso 6 - Enlace de contra-ión de cloro al hierro. La reserva del filtrado obtenida empleando el método descrito en el Paso 5, se agitó con resina de intercambio de iones fuertemente básica Amberlite IRA-402 (10 mililitros de una solución acuosa de la resina asentada) durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, y se filtró al vacío a través de un filtro de nylon de 0.2 mieras. Entonces el filtrado se pasó a través de una columna que contenía la resina de intercambio de iones fuertemente básica Amberlite IRA-402 fresca (10 mililitros de una solución acuosa de la resina asentada), y el filtrado se recolectó y se reservó. Entonces la resina se lavó con metanol, y se agregó el lavado de metanol al filtrado reservado. El filtrado reservado se concentró al vacío, y se secó en un alto vacío durante aproximadamente 18 horas, para proporcionar un residuo sólido, el cual se pulverizó hasta obtener un polvo fino, se transfirió a un plato de secado, y se secó en un horno al vacío a 45°C durante aproximadamente 72 horas, para proporcionar el Compuesto 3A como un sólido en polvo (50 miligramos, pureza de >96 por ciento mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento). Método 2: 1.544 kilogramos del Compuesto 3 crudo (Ejemplo 3, Método 2), se disolvieron en 50 litros de ácido clorhídrico acuoso 0.1 N, y ia solución resultante se agitó y se tituló a un pH de 6 con hidróxido de sodio acuoso 5N, y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de un lecho de Celite de 7.62 centímetros de espesor en un embudo de filtro de 45.72 centímetros, y los sólidos filtrados se lavaron con 20 litros de agua. Los sólidos estaban altamente enriquecidos en el Compuesto 3B (aproximadamente el 80 por ciento mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento), el cual se extrajo del Celite con 1 :1 de HCl 1 N :MeOH. El solvente se removió al vacío para proporcionar el Compuesto 3B en una pureza suficiente para una purificación adicional mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación. El filtrado acuoso se tituló subsecuentemente hasta un pH de 0.5 con HCl acuoso concentrado (12.1 N). Se cargaron 23.5 litros de la solución acuosa a un pH de 0.5, sobre una columna de 5.0 kilogramos de resina polimérica de divinil-benceno de gel de MCI en HCl 0.1 N. Los Compuestos 3A y 3C se adsorbieron a la columna en una banda estrecha, y se eluyeron con HCl 0.1 N . Se recolectaron fracciones de 20 litros, y luego de 5 litros cuatro veces, y después de 20 litros. Las fracciones que contenían más del 50 por ciento del Compuesto 3A (tiempo de retención = 4 minutos) se combinaron , así como las fracciones que contenían más del 50 por ciento del Compuesto 3C (tiempo de retención = 17 minutos) . Entonces la columna se lavó con 20 litros de 1 : 1 de MeOH :HCI 1 N , seguidos por 20 litros de metanol, y 10 litros de HCl 0.1 N. Este procedimiento se repitió dos veces con volúmenes de 23.3 litros de la solución acuosa a un pH de 0.5. Las fracciones que contenían al Compuesto 3A, y aquéllas que contenían al Compuesto 3C, se combinaron y se concentraron al vacío, para proporcionar 21 7 gramos del Compuesto 3A en una pureza suficiente para una purificación adicional mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación . Entonces se disolvieron 8.0 gramos de la reserva de la fracción del Compuesto 3A en 425 mililitros de agua con ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento (volumen/volumen), y se mezclaron durante no menos de 15 minutos. La solución se filtró a través de una membrana de nylon de 0.22 mieras, proporcionando 450 mililitros de una solución inyectable en columna. La columna utilizada para la purificación se empacó con 345 gramos de resina Phenomenex Synergi, POLAR-RP, de tamaño de partículas de 10 mieras, de tamaño de poros de 80 Ángstroms. Las dimensiones de la columna fueron de 310 milímetros x 50 milímetros (diámetro), y la resina se empacó en la columna por medio de un método de Compresión Axial Dinámica. La columna se equilibró antes de la inyección mediante la utilización de agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento (volumen/volumen), y a una velocidad de flujo de 80 mililitros/minuto, durante un período mínimo de 45 minutos. La solución inyectable en columna se inyectó como se ilustra más adelante, y se llevó a cabo la separación cromatográfica utilizando un sistema de dos componentes de agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ("solvente 1 "), y metanol con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ("solvente 2"), bajo las siguientes condiciones de gradiente: Las fracciones se recolectaron empezando aproximadamente a los 24 minutos (tiempo de ejecución), cuando se empezó a eluir el Compuesto 3A. El volumen de la primera fracción tomada fue de 100 mililitros; todos los volúmenes de fracciones subsecuentes fueron de 320 mililitros. La recolección de fracciones finalizó aproximadamente a los 58 minutos. Las fracciones que contenían al Compuesto 3A en un porcentaje de área de >98 por ciento (utilizando el método de análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento descrito en el Ejemplo 3), se combinaron para proporcionar la "Reserva de LC de Preparación del Compuesto 3A". El volumen total de las fracciones combinadas fue de aproximadamente 2.5 litros. La reserva de LC de preparación del Compuesto 3A (2.5 litros), se concentró al vacío hasta un volumen final de 300 mililitros, y luego se agitó con resina de intercambio de aniones fuertemente básica AMBERLITE I RA-402 (en forma de cloruro) (120 mililitros de solución acuosa de resina asentada) durante un período de 3 horas a temperatura ambiente, y subsecuentemente se filtró al vacío a través de una membrana de nylon de 0.22 mieras. El filtrado se pasó a través de una columna que contenía resina de intercambio de aniones fuertemente básica AMBERLITE I RA-402 (en forma de cloruro) fresca (120 mililitros de una solución acuosa de resina asentada), y se recolectó el efluente del producto. La resina se lavó con metanol, y el lavado de metanol se agregó al efluente del producto recolectado. El efluente del producto se filtró al vacío a través de una membrana de nylon de 0.22 mieras, se concentró al vacío, y se secó bajo un alto vacío durante aproximadamente 1 8 horas. El residuo sólido resultante se pulverizó hasta obtener un polvo fino, se transfirió a un plato de secado, y se secó al vacío a 45°C durante aproximadamente 72 horas, para proporcionar el Compuesto 3A como un sólido en polvo, sal de pentacloruro (n=5) (5.5 gramos, pureza de >98 por ciento mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento). 6.5 Eiem plo 5 Aislamiento y Purificación del Compuesto 3C Paso 1 - Intercambio de solvente sobre la reserva del Compuesto 3C. 30 miligramos de un residuo obtenido a partir de la concentración al vacío de la reserva del Compuesto 3C (obtenido empleando el método descrito en el Ejemplo 4, Paso 3) se disolvieron en aproximadamente 6 mililitros de agua. La solución resultante se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0.2 mieras. Entonces la solución filtrada se inyectó sobre una columna de cromatografía de líq uidos de alto rendimiento Phenomenex Synergi POLAR-RP (1 0 µM , 80 Ángstroms , 250 milímetros x 50 milímetros). La columna se eluyó a 1 20 mililitros/minuto, utilizando una mezcla de dos componentes de (1 ) agua con ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento ("solvente 1 ") ; y (2) metanol con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ("solvente 2") en el siguiente gradiente: Se recolectaron y se analizaron las fracciones (de 30 mililitros cada una) que se eluyeron entre 1 3 y 1 7 minutos a la velocidad de flujo sostenida de 1 20 mililitros/minuto. Las fracciones que mostraron contener al Compuesto 3C en un porcentaje de área de >95 por ciento (utilizando el método de análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento descrito en el Ejemplo 3) se combinaron para proporcionar la "reserva de LC de preparación del Compuesto 3C" (volumen total de las fracciones combinadas = aproximadamente 240 mililitros). Paso 2 - Remoción del contra-ión utilizando intercambio de iones. La reserva dé LC de preparación del Compuesto 3C (240 mililitros, obtenida en el Paso 1 ) se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de aproximadamente 50 mililitros, y luego se agitó con resina de intercambio de iones débilmente básica DOWEX Marathón WBA-2 (10 mililitros de una solución acuosa de resina asentada) durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente, y se filtró al vacío a través de un filtro de nylon de 0.2 mieras. Entonces el filtrado se pasó a través de una columna que contenía resina de intercambio de iones débilmente básica DOWE Marathón WBA-2 fresca (10 mililitros de una solución acuosa de resina asentada), y el filtrado se recolectó y se reservó. Luego la resina se lavó con metanol, y el lavado de metanol se agregó al filtrado reservado. Paso 3 - Unión de ligando de cloro al centro de hierro. El filtrado reservado del Paso 2 se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de aproximadamente 10 mililitros, y luego se agitó con resina de intercambio de iones fuertemente básica Amberlite IRA-402 (1 mililitro de una solución acuosa de resina asentada) durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, y se filtró al vacío a través de un filtro de nylon de 0.2 mieras. Entonces el filtrado se pasó a través de una columna que contenía resina de intercambio de iones fuertemente básica Amberlite IRA-402 fresca (1 mililitro de una solución acuosa de resina asentada), y el filtrado se recolectó y se reservó. Luego la resina se lavó con metanol, y el lavado de metanol se agregó al filtrado reservado. El filtrado reservado se concentró al vacío, y se secó con un alto vacío durante aproximadamente 18 horas, para proporcionar un residuo sólido, el cual se pulverizó hasta obtener un polvo fino, se transfirió a un plato de secado, y se secó en un horno al vacío a 45°C durante aproximadamente 72 horas, para proporcionar el Compuesto 3C como un sólido en polvo (6.1 miligramos, pureza de >96 por ciento mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento). 6.6 Eiemplo 6 Síntesis del Compuesto 4 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero omitiendo el paso de agregar la resina de intercambio de aniones fuertemente básica en forma de cloruro Amberlite IRA-402, se obtuvo el Compuesto 4. 6.7 Eiemplo 7 Síntesis del Compuesto 9 Síntesis del ácido 3-bromo-metil-benzoico: En un matraz de fondo redondo de 1 litro, adaptado con un condensador de reflujo, se dispersó una suspensión agitada de 10.00 gramos de ácido m-toluico y 14.37 (1 .1 equivalentes) de N-bromosuccinimida en 735 mililitros de cloroformo durante 0.5 horas con nitrógeno. La dispersión se interrumpió, y la dispersión se agitó y se irradió bajo una atmósfera de nitrógeno utilizando una lámpara de halógeno de cuarzo de 500 W a una potencia del 75 por ciento, haciendo que se disolvieran los sólidos, y que entrara en reflujo el cloroformo. El color rojo de la mezcla de reacción desapareció después de 1 .25 horas, y se agregaron 14.37 gramos de N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó y se irradió bajo una atmósfera de nitrógeno con una lámpara de halógeno de cuarzo de 500 W a una potencia del 75 por ciento durante otras 1 .5 horas, en cuyo tiempo, la solución se hizo incolora. El volumen del solvente se redujo al vacío hasta aproximadamente 100 mililitros, y luego se enfrió a -20°C. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de un lecho de sílice seca. Lá sílice se lavó con 800 mililitros de cloroformo. El filtrado de cloroformo se redujo al vacío hasta aproximadamente 100 mililitros, y luego se enfrió a -2G°C. Los cristales resultantes se filtraron al vacío, se lavaron con 30 mililitros de cloroformo, seguidos por 50 mililitros de hexanos, y luego se disolvieron en 250 mililitros de cloroformo y se lavaron en un embudo de separación con volúmenes de agua de 300 mililitros, tres veces, seguidos por un volumen de 300 mililitros de salmuera, para remover las trazas de succinimida. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró al vacío, y el solvente se removió al vacío para proporcionar 9.56 gramos (61 por ciento) del ácido 3-bromo-metil-benzoico como un polvo cristalino blanco. Formación del Compuesto 9: El Compuesto 9 se obtiene de acuerdo con el Método 2 del Ejemplo 3, pero utilizando el ácido 3-bromo-metil-benzoico para sustituir al ácido a-bromo-p-toluico. Aislamiento del Compuesto 9: El Compuesto 9 se aisla como se estipula en el Ejemplo 4, Método 2, pero se omite la titulación inicial a un pH de 6, y la precipitación del Compuesto 9. El Compuesto 9 crudo se disuelve en HCl 0.1 N , y se carga sobre la columna de gel-MCI directamente. 6.8 Eiemplo 8 Síntesis dei Compuesto 12 12 Formación del Compuesto 12: El Compuesto 12 se obtiene de acuerdo con los Ejemplos 12, 3 (Método 2), y 7. Aislamiento del Compuesto 12: El Compuesto 12 se aisla como se estipula en el Ejemplo 4, Método 2, pero se omitió la titulación inicial a un pH de 6 y la precipitación del Compuesto 12. El Compuesto 12 crudo se disolvió en HCl 0.1 N, y se cargó sobre la columna de gel-MCI directamente. 6.9 Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 27 y del Compuesto 15 27 15 Síntesis del ácido 2-bromo-metil-benzoico: En un matraz fondo redondo de 1 litro, adaptado con un condensador de reflujo, se dispersó una suspensión agitada de 10.00 gramos de ácido o-toluico y 19.56 gramos (1 .5 equivalentes) de N-bromo-succinimida en 735 mililitros de cloroformo durante 0.5 horas con nitrógeno. La dispersión se interrumpió, y la suspensión se agitó y se irradió bajo una atmósfera de nitrógeno utilizando una lámpara de halógeno de cuarzo de 500 W a una potencia del 75 por ciento, haciendo que se disolvieran los sólidos, y que el cloroformo entrara el reflujo. El color rojo de la mezcla de reacción desapareció después de 1 .5 horas, y se agregaron 6.52 gramos (0.5 equivalentes) de N-bromo-succinimida. La mezcla de reacción se agitó y se irradió bajo una atmósfera de nitrógeno con una lámpara de halógeno de cuarzo de 500 W a una potencia del 75 por ciento durante otras 1.5 horas, en cuyo tiempo la solución se hizo incolora. El volumen del solvente se redujo al vacío hasta aproximadamente 100 mililitros, y luego se enfrió a -20°C. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de un lecho de 1 centímetro de sílice seca en un embudo fritado de 150 mililitros. La sílice se lavó con 2.5 litros de cloroformo. El filtrado de cloroformo se redujo al vacío hasta aproximadamente 1 litro, se lavó en un embudo de separación con volúmenes de agua de 1 litro, tres veces, por un volumen de salmuera de 1 litro, tres veces, para remover las trazas de succinimida, luego se secó con sulfato de magnesio, y se filtró al vacío. El cloroformo se redujo mediante evaporación giratoria a reflujo a 1 atmósfera hasta 250 mililitros, y se enfrió a -20°C durante 3 días. Los cristales resultantes se filtraron al vacío, se lavaron con 30 mililitros de cloroformo, seguidos por 50 mililitros de hexanos, y luego se secaron en un horno al vacío a temperatura ambiente durante la noche, proporcionando 8.48 gramos (54 por ciento) del ácido 2-bromo-metil-benzoico como un polvo cristalino blanco. Formación del Compuesto 27: El Compuesto 27 se obtuvo de acuerdo con el Método 2 del Ejemplo 3, pero utilizando el ácido 2-bromo-metil-benzoico para sustituir al ácido a-bromo-p-toluico. Aislamiento del Compuesto 27: 816 miligramos del Compuesto 27 obtenido anteriormente, se disolvieron en 25 mililitros de HCl 0.1 N , y se cargaron sobre una columna de 9.5 gramos de gel-MCI preparado en HCl 0.1 N. La columna se eluyó con 250 mililitros de HCl 0.1 N , seguidos por 250 mililitros de HCl 0.5N, y 250 mililitros de HCl 1 N. Las fracciones que tenían una pureza mayor del 95 por ciento se combinaron y se concentraron al vacío, para proporcionar 436 miligramos (rendimiento del 44 por ciento) del Compuesto 27 (pureza del 95 por ciento). Formación del Compuesto 15: El Compuesto 15 se obtuvo pasando una solución del Compuesto 27 a través de una columna que contenía resina de intercambio de aniones en la forma e cloruro, por ejemplo resina de infércáñ?B?ó de aniones fuertemente básica ÁMBERLlTE I RÁ-402 (en forma de cloruro). El efluente se concentra al vacío para proporcionar el Compuesto 15. 6.1 0 Eiemplo 10 Síntesis del Compuesto 28 y del Compuesto 18 2* Formación del Compuesto 28: El Compuesto 28 se obtuvo de acuerdo con los Ejemplos 12, 3 (Método 2), y 9. Aislamiento del Compuesto 28: El Compuesto 28 se aisló como se estipula en el Ejemplo 9, pero el Compuesto 28 se aisló como su sal de pentacloruro (n=5) (pureza del 95 por ciento). Formación del Compuesto 18: El Compuesto 18 se obtiene pasando una solución del Compuesto 28 a través de una columna que contiene resina de intercambio de aniones en la forma de cloruro, por ejemplo, resina de intercambio de aniones fuertemente básica (en forma de cloruro) AMBERLITE IRA-4O2. El efluente se concentra ai vacío para proporcionar el Compuesto 18. -6i-11 Ejem lo 11 Síntesis del Compuesto 21 El Compuesto 1 (200.0 gramos) se suspendió en 3.2 litros de ácido acético y 800 mililitros de agua desionizada, y se agregaron 253.3 gramos (2.0 equivalentes) de hexahidrato de sulfato de amonio ferroso. Se burbujeó lentamente aire a través de la mezcla de reacción, la cual entonces se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción caliente se transfirió a un evaporador giratorio, y el solvente se removió al vacío. Los sólidos resultantes se suspendieron con agitación vigorosa durante 3 horas en 4 litros de hidróxido de amonio al 10 por ciento, se filtraron al vacío a través de un papel #50, y se lavaron cuatro veces con porciones de 1 litro de agua desionizada. Los sólidos ligeramente húmedos se agitaron durante 1 hora en 24 litros de etanol, y se filtraron al vacío a través de 500 gramos de Celite, en un embudo fritado del medio. El filtrado se transfirió al evaporador giratorio, y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a 40°C durante 1 día, para proporcionar 164.0 gramos (68 por ciento) del Compuesto 21 como un sólido color púrpura profundo. MS m/z = 672 (M+). 6.12 Eiemplo 12 Síntesis del Compuesto 22 22 El Compuesto 1 (1.00 gramos) se suspendió en 10 mililitros de ácido acético, y se agregaron 440 miligramos (1 .01 equivalentes) de dihidrato de acetato de manganeso (l ll). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se transfirió a un matraz de evaporación y se removió al vacío. Se agregó hidróxido de amonio (30 por ciento acuoso, 20 mililitros) al matraz de evaporación, y subsecuentemente se removió al vacío. Los sólidos resultantes se disolvieron dos veces en metanol (20 mililitros), el cual subsecuentemente se evaporó. El sólido negro resultante se disolvió en 50 mililitros de dicloro-metano, y se filtró al vacío a través de un lecho de 3 centímetros de espesor de Celite. El filtrado se concentró al vacío, y el sólido resultante se secó durante lá noche para proporcionar 1 .28 gramos (95 por ciento) del Compuesto 22 como un sólido negro metálico. MS m/z = 671 (M+). 6.13 E em lo 1-3 Eficacia in vivo de un Compuesto de Porfirina Ilustrativo Contra la Muerte Inducida por Radiación Materiales y Métodos Los ratones Balb/c utilizados en los siguientes experimentos, fueron de 8 semanas de edad, ya sea machos o hembras, y tuvieron un peso corporal promedio de 24 gramos. El Compuesto 3A (obtenido empleando los métodos ilustrados en los Ejemplos 3 y 4) se administró a los animales tratados subcutáneamente como una solución en suero normal al 0.9 por ciento, administrándose cada dosis individual en un volumen de solución total de 0.1 mililitros. Tanto los ratones tratados como de control se expusieron a una dosis de 6 Gy de radiación ionizante, suministrada por medio de un Irradiador Gammacell 3000 Elan Irradiator (MDS Nordion, Ontario, Canadá). Con el fin de administrar la dosis de radiación, un ratón se colocó en un vaso de precipitados en la cámara de irradiación, con la fuente de radiación sellada durante aproximadamente 1 minuto, para suministrar una dosis de 6 Gy. La "proporción de sobrevivencia" de los animales se calculó dividiendo el número de ratones sobrevivientes entre el número total de ratones irradiados. Tratamiento previo a la irradiación de los animales con el Compuesto 3A. Los ratones Balb/c se dividieron en dos grupos de proxim damente 10 ratones cada uno: un grupo de control y un grupo de tratamiento. A cada ratón del grupo de control se le administraron subcutáneamente 0.1 mililitros de suero 2 horas antes de la irradiación, seguidos por administraciones subcutáneas repetidas de 0.1 mililitros de suero cada 12 horas posteriormente. A cada ratón del grupo de tratamiento se le administró subcutáneamente una dosis de 2 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) 2 horas antes de la irradiación, seguida por administraciones subcutáneas repetidas de una dosis de 2 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) cada 12 horas posteriormente. La dosificación se continuó en cada animal, tanto del grupo de control como de tratamiento, hasta la muerte de todos los ratones del grupo de control. Los ratones del grupo de tratamiento sobrevivieron más tiempo que los ratones de control, previniéndose la mortalidad en el 20 por ciento de los animales tratados (Figura 1 ). De conformidad con lo anterior, el Compuesto 3A, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo ilustrativo, es útil para prevenir la muerte inducida por radiación en un sujeto. Tratamiento posterior a la irradiación de ratones con el Compuesto 3A en una dosificación de 2 miligramos/kilogramo. Los ratones Balb/c se dividieron en dos grupos de aproximadamente 10 ratones cada uno: un grupo de control y un grupo de tratamiento. A cada ratón del grupo de control se le administraron subcutáneamente 0.1 mililitros de suero 10 minutos después dé la irradiación, seguidos por administraciones subcutáneas repetidas de 0.1 mililitros de suero cada 12 horas posteriormente. A cada ratón del grupo de tratamiepto se le administró subcutáneamente un dosis de 2 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) 10 minutos después de la irradiación, seguida por administraciones subcutáneas repetidas de una dosis de 2 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) cada 12 horas posteriormente. La dosificación se continuó en cada animal tanto del grupo de control como de tratamiento, hasta la muerte de todos los ratones del grupo de control. Los ratones del grupo de tratamiento sobrevivieron más tiempo que los ratones de control por aproximadamente 2 a 4 días (Figura 2). De conformidad con lo anterior, el Compuesto 3A, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo ilustrativo, es útil para aumentar el tiempo de sobrevivencia de un sujeto en seguida de su exposición a la radiación. Tratamiento posterior a la irradiación de ratones con el Compuesto 3A en una dosificación de 10 miligramos/kilogramo.
Los ratones Balb/c se dividieron en dos grupos de aproximadamente 10 ratones cada uno; un grupo de control y un grupo de tratamiento. A cada ratón del grupo de control se le administraron subcutáneamente 0.1 mililitros de suero 10 minutos después de la irradiación , seguidos por administraciones subcutáneas repetidas de 0.1 mililitros de suero cada 12 horas posteriormente. A cada ratón del grupo de tratamiento se le administró subcutáneamente una dosis de 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) 1 0 minutos después de la irradiación, seguida por administraciones subcutáneas repetidas de una dosis de 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 3A (en 0.1 mililitros de suero) cada 1 2 horas posteriormente. La dosificación se contin uó en cada animal tanto del grupo de control como de tratamiento, hasta la muerte de todos los ratones del grupo de control. Este régimen de dosificación previno la muerte inducida por radiación en todos los ratones tratados, mientras que todos los ratones de grupo de control murieron (Figura 3) . De conformidad con lo anterior, el Compuesto 3A, un compuesto de porfirina sustituida por piridilo ilustrativo, es útil para prevenir la muerte inducida por radiación en un sujeto. 6.14 Efecto de un Compuesto de Porfirina Sustituida por Piridilo Ilustrativo en Diferentes Modelos de Enfermedad Efecto del Compuesto 3 sobre el daño por oxidante o por radicales libres. Se hicieron crecer y se cultivaron células epiteliales humanas A549, y macrófagos de murino RAW, y luego se trataron con oxidantes y radicales libres en la presencia o en ausencia de diferentes concentraciones del Compuesto 3, de acuerdo con el método C. Szabo y colaboradores, Mol. Med., octubre de 2002; 8(10):571 -80. El Compuesto 3 protegió de una manera dependiente de la dosis contra la supresión de la viabilidad celular (Figura 4). La protección es por 3-100 µM del Compuesto 3. Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para proteger a las células o al tejido del daño de las especies reactivas, incluyendo los oxidantes y los radicales libres, y para el tratamiento o la prevención de diferentes formas de choque, inflamación, lesión por reperfusión, insuficiencia cardíaca, vasculopatía, o lesión inducida por radiación. Efecto del Compuesto 3 sobre infarto de miocardio en ratas. Las ratas se sometieron a infarto de miocardio mediante oclusión y reperfusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda como fue previamente descrito en C. Y. Xiao y colaboradores, J. Pharmacol Exp. Ther. , agosto de 2004; 310(2):498-504. El Compuesto 3 se administró en dosis de 1 , 3, ó 6 miligramos/kilogramo intravenosamente, 5 minutos antes de la reperfusión. En 6 miligramos/kilogramo, el Compuesto 3 redujo los niveles en plasma de quinasa de creatina (indicando una necrosis miocardial reducida, Figura 5). 6 miligramos/kilogramo del Compuesto 3 produjeron un efecto protector significativo. El Compuesto 3 también fue efectivo para reducir el tamaño del infarto en las ratas (Figura 6). Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para proteger los tejidos del miocardio de daño cuando se administran durante la reperfusión miocardial, y para el tratamiento o la prevención de infarto de miocardio y lesión por reperfusión resultante de derivación cardiopulmonar. Efecto del Compuesto 3 sobre choque hemorrágico en ratas. Las ratas se sometieron a 2 horas de hemorragia, seguidas por resucitación como fue previamente descrito en O. V. Evgenov y colaboradores, Crit Care Med., octubre de 2003; 31 (10):2429-36. El Compuesto 3 se administró en una dosis de 6 miligramos/kilogramo intravenosamente, 5 minutos antes de la resucitación. El Compuesto 3 redujo los niveles en plasma de quinasa de creatina y ALT (indicando una necrosis celular reducida). El Compuesto 3 también fue efectivo para estabilizar la presión sanguínea, y para aumentar el índice de sobrevivencia en las ratas (Figuras 7 a 10). Con el fin de obtener los resultados mostrados en la Figura 7, las ratas se sangraron para alcanzar una presión sanguínea media de 40 mm Hg. Esta presión sanguínea media se mantuvo durante 2 horas, seguida por resucitación con suero en un volumen de dos veces el volumen de sangre extraída. Luego las ratas se observaron durante 3 horas, y se registró el tiempo de sobrevivencia. El Compuesto 3 (6 miligramos/kilogramo) se administró intravenosamente antes de iniciarla resucitación. Con el fin de obtener los resultados mostrados en la Figura 8, se monitorearon continuamente la presión sistólica intraventricular izquierda (LVSP), la d P/dt, -dP/dt, durante 20 minutos desde los 40 minutos después de la resucitación . El Compuesto 3 (6 miligramos/kilogramo) se administró intravenosamente antes del inicio de la resucitación . Con el fin de obtener los resultados mostrados en la Figu ra 9, se sacó sangre 1 hora después de la resucitación. El Compuesto 3 (6 miligramos/ kilogramo) se administró intravenosamente antes del inicio de la resucitación . El objeto de obtener los resultados mostrados en la Figura 10, se sacó sangre 1 hora después de la resucitación. El Compuesto 3 (6 miligramos/kilogramo) se administró intravenosamente antes del inicio de la resucitación . Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para proteger a un sujeto de diferentes formas de choque circulatorio, y para el tratamiento o la prevención de sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, choque hemorrágico, choque cardiogénico, e inflamación sistémica inducida por terapias contra el cáncer, tales como IL-2. Efecto del Com puesto 3 sobre insuficiencia cardíaca en ratones. Los ratones se sometieron a insuficiencia cardíaca inducida por banda aórtica como fue previamente descrito en C. Y. Xiao y colaboradores, J. Pharmacol Exp. Ther. , marzo de 2005; 312(3):891 ~ 8. El Compuesto 3 se administró en una dosis de 3 miligramos/kilogramo/día oralmente. El Compuesto 3 redujo el grado de hipertrofia del miocardio (Figura 1 1 ). Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para el tratamiento de insuficiencia cardíaca. Efecto del Compuesto 3 sobre el rechazo de corazones durante el trasplante de corazón heterotópico. Las ratas se sometieron a trasplante de corazón heterotópico como fue previamente descrito en H . Jiang y colaboradores, Transplantation, 1 5 de junio de 2002; 73(1 1 ): 1 808-1 7. El Compuesto 3 se administró en una dosis de 1 0 miligramos/kilogramo/día oralmente. El Compuesto 3 redujo eí grado de hipertrofia del miocardio (Fig ura 1 2). Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para el tratamiento o la prevención de una lesión por reperfusión resultante de trasplante de órgano. Efecto del Compuesto 3 sobre la lesión vascular. Las ratas se sometieron a lesión vascular inducida por globo de la arteria carótida como fue previamente descrito en C. Zhang y colaboradores, Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol. , agosto de 2004; 287(2):H659-66. El Compuesto 3 (1 miligramo/kilogramo dos veces al día) previno el desarrollo de disfunción endotelial después de la lesión vascular inducida por globo, y redujo del grado de hipertrofia de la íntima (Figura 1 3 y Figu ra 14) . Como se muestra en la Figura 1 3, la rata lesionada mostró un deterioro de las relajaciones dependientes del endotelio, comparándose con el lado no lesionado (control), y el tratamiento con el Compuesto 3 previno completamente esta pérdida de la función endotelial (n=4-7). Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para reducir el grado de lesión vascular asociada con enfermedades cardiovasculares, incluyendo lesión vascular inducida por globo, implante vascular (stent) coronario, y ateroesclerosis. Efecto del Compuesto 3 sobre diabetes mellitus. Los ratones se sometieron a múltiples dosis bajas de estreptozocina en diabetes, como fue previamente descrito en J. G. Mableyet y colaboradores, Br. J. Pharmacol. , julio de 2001 ; 133(6):909- 9. Él Compuesto 3 (3 ó 10 míligramos/kilogramo/día intraperitonealmente) previno el desarrollo de hipergiucemia, y un contenido de insulina pancreática normalizado (Figura 15). Estos datos indican que el Compuesto 3 es útil para el tratamiento o la prevención de diabetes o de una o más de sus complicaciones. La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas dadas a conocer en los Ejemplos, los cuales se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención, y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes, están dentro del alcance de esta invención. En realidad, diferentes modificaciones de la invención en adición a las mostradas y descritas en la presente, llegarán a ser aparentes para los expertos en la técnica, y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la Fórmula: (A) en donde: M es Fe ó Mn; f es 0 ó 1 ; cada R es independientemente -C(O)OH ó -C(O)O"; cada X" es independientemente Un contra-ión negativamente cargado; y n = (f) + (el número total de grupos. R, en donde R es -C(O)OH) . El compuesto dé la reivindicación 1 , el cual tiene la Fórmula: 3. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde M es Fe. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde M es Mn. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde f es 0. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde f es 1. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X" es CI" ó Br" 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde un X" forma un enlace con M. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X" es F", CI" , Br-, I", HO", ó CH3C(O)O\ 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R es -C(O)O\ 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R es -C(O)OH. 14. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde n es 0. 1 5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde n es 5. 16. El compuesto de la reivindicación 5, en donde f es 1 , y X es Cl". 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde cada R es -C(O)O". 18. El compuesto de la reivindicación 1 , el cual tiene la estructura: 1 9. Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 , y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. 20. Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 21 . Un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 22. El método de la reivindicación 20 , en donde la condición inflamatoria es una condición inflamatoria de una articulación , una condición inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón , una condición inflamatoria del sistema nervioso central, una condición inflamatoria del ojo, choque gram-positivo, choque gram-négativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, choque quimioterapéutico, o choque inducido en respuesta a la administración de una eitoquina pro-inflamatoria. 23. El método de la reivindicación 21 , en donde la condición inflamatoria es una condición inflamatoria de una articulación , una condición inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón , una condición inflamatoria del sistema nervioso central, una condición inflamatoria del ojo, choque gram-positivo, choque g ram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, choq ue quimioterapéutico, o choque inducido en respuesta a la administración de una citoquina pro-inflamatoria. 24. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 25. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 26. El método de la reivindicación 24, en donde la lesión por reperfusión es embolia, infarto de miocardio, o una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano. 27. El método de la reivindicación 25, en donde la lesión por reperfusión es embolia, infarto de miocardio, o una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano. 28. El método de la reivindicación 26, en donde el trasplante de órgano es trasplante cardíaco o trasplante de riñon. 29. El método de la reivindicación 27, en donde el trasplante de órgano es trasplante cardíaco o trasplante de riñon. 30. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite , una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 31 . Un método para el tratamiento de una condición isquémica , el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 32. El método de la reivindicación 20, en donde la condición isquémica es isquemia miocardial, angina estable, angina inestable, embolia, insuficiencia cardíaca isq uémica, o isquemia cerebral. 33. El método de la reivindicación 31 , en donde la condición isquémica es isquemia miocardial, angina estable, angina inestabie, embolia, insuficiencia cardíaca isquémica, o isquemia cerebral. 34. Un método para el tratamiento de una lesión inducida por radiación , comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 35. Un método para el tratamiento de u na lesión inducida por radiación , comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 36. El método de la reivindicación 34, en donde la lesión inducida por radiación es enfermedad aguda por radiación. 37. El método de la reivindicación 35, en donde la lesión inducida por radiación es enfermedad aguda por radiación. 38. Un método para el tratamiento de diabetes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 39. Un método para el tratamiento de diabetes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 40. El método de la reivindicación 38, en donde ia diabetes es diabetes mellitus. 41 . El método de la reivindicación 39, en donde la diabetes es diabetes mellitus. 42. El método de la reivindicación 38, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo I I . 43. El método de la reivindicación 39, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo I I . 44. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1. 45. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 46. El método de la reivindicación 44, en donde la complicación diabética es neuropatía diabética, retinopatía, neuropatía, angiopatía, cardiomiopatía, o disfunción eréctil. 47. El método de la reivindicación 45, en donde la complicación diabética es neuropatía diabética, retinopatía, neuropatía, angiopatía, cardiomiopatía, o disfunción eréctil. 48. Un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 49. Un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 50. El método de la reivindicación 48, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca inducida por fármaco, insuficiencia cardíaca idiopática, insuficiencia cardíaca alcohólica, o arritmia cardíaca. 51. El método de la reivindicación 49, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca inducida por fármaco, insuficiencia cardíaca idiopática, insuficiencia cardíaca alcohólica, o arritmia cardíaca. 52. El método de la reivindicación 48, en donde la enfermedad cardiovascular es lesión vascular inducida por globo, implante vascular (stent) coronario, ateroesclerosis, o restenosis. 53. El método de la reivindicación 49, en donde la enfermedad cardiovascular es lesión vascular irrduoida por globo, implante vascular (stent) coronario, ateroesclerosis, o restenosis. 54. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 . 55. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 18. 56. El método de la reivindicación 54, en donde el cáncer es cáncer colo-rectal, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, linfoma, cáncer testicular, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de ovario. 57. El método de la reivindicación 55, en donde el cáncer es cáncer colo-rectal, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de piel, leucemia, ¡infoma, cáncer testicular, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de ovario. 58. Un método para el tratamiento de un efecto secundario de quimioterapia de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 . 59. Un método para el tratamiento de un efecto secundario de quimioterapia de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicaoién 18. 60. El método de la reivindicación 58, en donde la quimioterapia de cáncer comprende administrar un agente de quimioterapia basado en platino al sujeto. 61. El método de la reivindicación 59, en donde la quimioterapia de cáncer comprende administrar un agente de quimioterapia basado en platino al sujeto. 62. El método de la reivindicación 60, en donde el agente de quimioterapia basado en platino es cisplatina. 63. El método de la reivindicación 61 , en donde el agente de quimioterapia basado en platino es cisplatina. 64. El método de la reivindicación 36, en donde la lesión inducida por radiación es causada por terapia de radiación administrada a un sujeto para el tratamiento de cáncer. 65. El método de la reivindicación 37, en donde la lesión inducida por radiación es causada por terapia de radiación administrada a un sujeto para el tratamiento de cáncer. 66. Un método para prevenir la muerte inducida por radiación, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 67. Un método para prevenir la muerte inducida por radiación , el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 6B. Un método para aumentar el tiempo de sobrevivencia de un sujeto en seguida de exposición a radiación, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 69. Un método para aumentar el tiempo de sobrevivencia de un sujeto en seguida de exposición a radiación , el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 70. Un método para el tratamiento o la prevención de lesión debida a exposición a u na especie reactiva, el cual comprende administrar a un sujeto q ue lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 71 . Un método para el tratamiento o la prevención de lesión debida a exposición a una especie reactiva, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 72. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 73. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 74. El método de la reivindicación 72, en donde la enfermedad inflamatoria de la piel es dermatitis por contacto, eritema, o psoriasis. 75. El método de la reivindicación 73, en donde la enfermedad inflamatoria de la piel es dermatitis por contacto, eritema, o psoriasis. 76. Un método para el tratamiento o la prevención de arrugamiento de la piel, envejecimiento de la piel, eritema por quemadura de sol, lesión de la piel inducida por luz ultravioleta, o enfermedad de la piel inducida por luz ultravioleta, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 77. Un método para el tratamiento o la prevención de arrugamiento de la piel, envejecimiento de la piel, eritema por quemadura de sol, lesión de la piel inducida por luz ultravioleta, o enfermedad de la piel inducida por luz ultravioleta, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 78. Un método para el tratamiento o la prevención de disfunción eréctil causada por cirugía, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 79. Un método para el tratamiento o la prevención de disfunción eréctil causada por cirugía, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 80. Él método de la reivindicación 78, en donde la cirugía es cirugía de la próstata o del colon. 81 . El método de la reivindicación 79, en donde la cirugía es cirug ía de la próstata o del colon . 82. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad pulmonar, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 83. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad pulmonar, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 84. El método de la reivindicación 82, en donde la enfermedad pulmonar es fibrosis quística, lesión pulmonar hiperóxica, enfisema, o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos. 85. El método de la reivindicación 83, en donde la enfermedad pulmonar es fibrosis qu ística, lesión pulmonar hiperóxica, enfisema, o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos. 86. Un método para el tratamiento o la prevención de lesión debida a hiperoxia, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 87. Un método para el tratamiento o la prevención de lesión debida a hiperoxia, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 8S. El método de la reivindicación 86, en donde la lesión debida a hiperoxia es lesión del ojo inducida por hiperoxia o lesión del pulmón inducida por hiperoxia. 89. El método de la reivindicación 87, en donde la lesión debida a hiperoxia es lesión del ojo inducida por hiperoxia o lesión del pulmón inducida por hiperoxia. 90. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 91 . Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 8. 92. El método de la reivindicación 90, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkínson , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, o esclerosis lateral amiotrófica. 93. El método de la reivindicación 91 , en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, o esclerosis lateral amiotrófica. 94. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad hepática, el cual Comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1. 95. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad hepática, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18. 96. El método de la reivindicación 94, en donde la enfermedad hepática es hepatitis, insuficiencia hepática, o lesión hepática inducida por fármaco. 97. El método de la reivindicación 95, en donde la enfermedad hepática es hepatitis, insuficiencia hepática, o lesión hepática inducida por fármaco. 98. Un método para inducir cardioplejía, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un agente inductor de cardioplejía y el compuesto de la reivindicación 1. 99. Un método para inducir cardioplejía, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un agente inductor de cardioplejía y el compuesto de la reivindicación 18. 100. Un método para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación in vivo, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 . 101 . Un método para prolongar la vida media de un compuesto susceptible a la oxidación in vivo, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18.
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