MXPA06010805A - Formulacion de claritromicina de libracion prolongada. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica para la liberacion prolongada de eritromicina o un derivado de la misma. La composicion comprende un cantidad farmaceuticamente eficaz del principio activo y aproximadamente 50% a 65% en peso de uno o mas polimeros farmaceuticamente aceptables. Los polimeros farmaceuticamente aceptables se selecciona entre el grupo formado por polivinil pirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, copolimeros de polivinil pirrolidona/acetato de polivinilo, polimeros de poli (oxido de etileno), polimeros del acido acrilico, copolimeros del acido metacrilico, gomas naturales, y derivados y mezclas de los mismos.

Description

nombre comercial "Biaxin XL" . La literatura expone varios enfoques para las formas de dosificación terapéuticas que están diseñadas para suministrar el medicamento a una velocidad que le permite llegar hasta el tubo gastrointestinal. La Patente de los Estados Unidos Núm. 4,842,866 expone el desarrollo de una formulación de liberación controlada de derivados de eritromicina, en la que se utiliza una matriz de alginato que comprende un alginato soluble en agua y una sal compleja del ácido alginico que tiene un catión que forma una sal de alginato soluble y otro catión que solo forma una sal de alginato insoluble. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5,705,190, reclama formulaciones en las que se usan un alginato soluble, una sal compleja de ácido alginico y un ácido carboxilico orgánico. La patente expone composiciones que contienen cantidades equimolares de ácido cítrico y claritromicina . Las Patentes de los Estados Unidos Núms . 6,010,718 y 6,551,616 exponen formulaciones de claritromicina de liberación prolongada que contienen 5 a 50% p/p de un polímero farmacéuticamente aceptable. La especificación y ejemplos de esta patente exponen formulaciones preferidas que contienen 10% a 30% en peso de hidroxipropil metilcelulosa, un polímero para controlar la velocidad, además de otros excipientes . Esta patente cubre la formulación de liberación prolongada de claritromicina que actualmente se comercializa con el nombre comercial Biaxin XLm. La solicitud de patente de los Estados Unidos 2003/0175341 expone formulaciones de liberación controlada que contienen aproximadamente 0.1% a 4.5% de uno o más polímeros de éteres celulósicos que controlan la velocidad de liberación. La solicitud PCT WO 03/082241 expone formulaciones de claritromicina que tienen mejor biodisponibilidad al utilizar el principio activo micronizado. La patente ejemplifica formulaciones de liberación prolongada de claritromicina en las que el principio activo tiene un tamaño de partícula inferior a 35 mieras. En la patente se documenta la disolución relativa mejorada con respecto al medicamento sin micronizar. Sin embargo, la formulación tal como se expone en la patente no muestra una mejora significativa en cuanto a la biodisponibilidad. La Patente de los Estados Unidos Núm. 4,389,393 describe una composición de liberación prolongada que usa aproximadamente menos de un tercio del peso de la dosis unitaria sólida, de hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa con algunos otros polímeros controladores de la velocidad de liberación. En la especificación de esta patente, los inventores exponen que han podido lograr la liberación prolongada a partir de formas de dosis sólidas que contienen aproximadamente 5 a 30 por ciento en peso de estas hidroxipropilmetilcelulosas . Todos los ejemplos describen composiciones que contienen 9% o más del polímero controlador de velocidad. De manera inesperada se ha encontrado que las composiciones preparadas con polímeros que se utilizan en una proporción que varía de aproximadamente 50% a 65%, mostraron un perfil farmacocinético similar a la composición inovadora, la cual tiene menor contenido de polímero.

OBJETIVO DE IA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la liberación prolongada de eritromicina o sus derivados, que se administre una vez al día, esta composición comprende aproximadamente 50% a 65% en peso de polímeros farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo de la invención es proporcionar un proceso para preparar una composición de liberación prolongada de eritromicina o sus derivados, que consiste de en mezclar el principio activo con aproximadamente 50% a 65% en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, granular la mezcla en húmedo o en seco y después depositar los gránulos en cápsulas o sachets o comprimirlos para formar tabletas . Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la liberación prolongada de claritromicina, que comprende aproximadamente de 50% a 65% de polímeros farmacéuticamente aceptables, en donde la relación T/R (time/rate o tiempo/velocidad) de la media geométrica de Cmax y el ABC (área bajo la curva) están dentro de un límite aceptable (80-125%) con respecto a la actual formulación de claritromicina de liberación prolongada que se comercializa con el nombre comercial Biaxin XL.

SUMARIO DE IA INVENCIÓN En un aspecto básico de la presente invención, se expone una formulación de liberación prolongada de eritromicina o sus derivados propia para administrarse por vía oral una vez al día, que comprende aproximadamente de 50% a 65% en peso de polímeros farmacéuticamente aceptable o combinaciones de los mismos. En un aspecto preferido de la invención se expone una formulación de liberación prolongada de eritromicina o sus derivados, que comprende eritromicina o sus derivados, polímeros farmacéuticamente aceptables en una proporción aproximada de 50% a 65% en peso, además de otros excipientes farmacéuticamente aceptables . La formulación de liberación prolongada de la invención se prepara conforme a los procesos de granulación en húmedo o en seco y después depositando los gránulos en cápsulas o sachets o comprimiéndolos para formar tabletas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, la eritromicina o sus derivados constituyen aproximadamente de 10% a 40% del peso total de la formulación. Los polímeros farmacéuticamente aceptables están presentes en una proporción que varía de 50% a 65% en peso. Los polímeros farmacéuticamente aceptables según la presente invención se pueden seleccionar del grupo formado por polivinil pirrolidina, celulosas, copolímeros de polivinil pirrolidona/acetato de polivinilo, polímeros de poli (óxido de etileno) , polímeros del ácido acrílico, copolímeros del ácido metacrílico, gomas naturales, y derivados y mezclas de los mismos. Las celulosas que utilizadas según la presente invención incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y lo similar. La viscosidad de los polímeros puede estar en el intervalo de 5 a 200 cps. Los copolímeros de polivinil pirrolidona/acetato de polivinilo según la presente invención pueden ser como los que se encuentran en el mercado con el nombre comercial Kollidon SR (BASF) . Los polímeros de poli (óxido de etileno) son comercializados por Union Carbide. Las gomas naturales según la presente invención incluyen goma xanthana, goma de algarrobo, goma guar, goma karaya, alginatos y lo similar. Los polímeros del ácido acrílico según la presente invención pueden ser como los que se encuentran en el mercado con el nombre comercial Carbopol (B.F. Goodrich, USA) . Además de los polímeros farmacéuticamente aceptables, la composición puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables como amortiguadores, aglutinantes, lubricantes y cargas. Los amortiguadores se pueden seleccionar entre los grupos formados por fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, citratos, succinatos, y lo similar. Según la presente invención, las cargas pueden seleccionarse entre las que se usan de manera convencional en la técnica como lactosa, almidones, glucosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y mezclas de los mismos. La composición según la presente invención también pueden contener lubricantes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, dióxido de silicio, estearil fumarato de sodio, y lo similar. El perfil de liberación del producto se evalúa mediante el aparato USP tipo 1 (canasta) , a 100 rpm en 900 mi. Durante 0 a 2h, el medio es amortiguador de acetato, pH 3.5. Luego, durante las siguientes 12 horas, el medio se cambia por amortiguador de fosfato, pH 6.8.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención, sin limitarla .

Ejemplo 1 i) Claritromicina 38.46 % ii) Hidroxipropilmetilcelulosa lOOcps 7.00 % iii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 48.00 % iv) Lactosa 4.23 % v) Talco 1.54 % vi) Estearato de magnesio 0.77 % vii) Agua c .b .p .

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas.

Ejemplo 2 i) Claritromicina 38.46 % ii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 50.00 % iii) ollidone SR 5.00 % iv) Lactosa 4.23 % v) Talco 1.54 % vi) Estearato de magnesio 0.77 % vii) Agua c.b.p.

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas .

Ejemplo 3 i) Claritromicina 38.46 % ii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 46.50 % iii) Hidroxipropilmetilcelulosa lOOcps 7.00 % iv) Alginato de sodio (Keltone LVCR) 1.50 % v) Lactosa 4.23 % vi) Talco 1.54 % vii) Estearato de magnesio 0.77 % viii) Agua c .b .p .

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas .

Ejemplo 4 i) Claritromicina 38.46 % ii) Hidroxipropilmetilcelulosa lOOcps 10.00 % iii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 45.00 % iv) Lactosa 4.23 % v) Talco 1.54 % vi) Estearato de magnesio 0.77 % vii) Agua c .b .p .

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas.

Ejemplo 5 i) Claritromicina 35 .89 ii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 48 .00 iii) Hidroxipropilmetilcelulosa lOOcps 7. 00 % (Methocel K100 LV) iv) Alginato de sodio (Keltone LVCR) 3. 00 % v) Lactosa 3. 95 % vi) Talco 1. 44 % vii) Estearato de magnesio 0. 72 % viii) Agua c .b .p .

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas.

Ejemplo 6 i) Claritromicina 35.89 % ii) Hidroxipropilmetilcelulosa 5cps 48.50 % iii) Hidroxipropilmetilcelulosa lOOcps 7.00 % ( Methocel K100 LV) iv) Alginato de sodio (Keltone LVCR) 1.50 % v) Goma xanthana 1.00 % vi) Lactosa 3.95 % vii) Talco 1.44 % viii) Estearato de magnesio 0.72 % ix) Agua c.b.p.

Procedimiento : El principio activo y los excipientes se mezclaron y granularon con agua. Los gránulos se secaron, se dejaron a un tamaño determinado, se lubricaron y se comprimieron para formar tabletas de tamaño y dureza adecuadas. Los perfiles de disolución de los ejemplos anteriores, se resumen en el Cuadro I: CUADRO I Una formulación preparada según uno ejemplos anteriores, se sometió a un estudio de bioequivalencia con respecto a la formulación de liberación prolongada de claritromicina comercializada en los Estados Unidos como Biaxin XLMR. La relación T/R de la media geométrica de Cmax y ABC estuvo dentro de los limites aceptables (80%-125%) tal como se muestra en el Cuadro II.

CUADRO II De manera sorprendente se encontró que nuestra formulación que comprende aproximadamente de 50% a 65% de polímeros farmacéuticamente aceptables, fue bioequivalente con respecto a Biaxin XL.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para la liberación prolongada de eritromicina o un derivado de la misma, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del principio activo y aproximadamente 50% a 65% en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables . 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los polímeros farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo formado por polivinil pirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, copolímeros polivinil pirrolidona/acetato de polivinilo, polímeros de poli (óxido de etileno) , polímeros del ácido acrílico, copolímeros del ácido metacrílico, gomas naturales, y derivados y mezclas de los mismos. 3. La composición farmacéutica de liberación prolongada según la reivindicación 2, en donde el polímeros farmacéuticamente aceptable es hidroxipropilmetilcelulosa o combinaciones de la misma. . La composición farmacéutica de liberación prolongada según la reivindicación 3, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad que varía aproximadamente de 5 a 200 cps . 5. La composición farmacéutica de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la composición contiene aproximadamente 30% a 45% en peso de eritromicina o un derivado. 6. La composición farmacéutica de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde el derivado de eritromicina es claritromicina . 7. Una composición farmacéutica preparada según la reivindicación 1, en donde la composición de liberación prolongada también contiene auxiliares farmacéuticos como amortiguadores, cargas, aglutinantes lubricantes. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde los amortiguadores se pueden seleccionar entre los grupos formados por fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, citratos, succinatos, y lo similar. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde las cargas se pueden seleccionar entre lactosa, almidón, glucosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y mezclas de los mismos. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el aglutinante se selecciona entre almidón, polivinil pirrolidona, gelatina, gomas y lo similar . 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde los lubricantes se seleccionan entre talco, estearatos, polietilenglicol, dióxido de sislicio, estearil fumarato de sodio y lo similar. 12. Un método para utilizar una composición de liberación prolongada que comprende eritromicina o sus derivados y aproximadamente 50% a 65% en peso de polímeros farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de infecciones bacterianas en un mamífero. 13. Un proceso para preparar una composición de liberación prolongada de eritromicina o sus derivados, que consiste en mezclar el principio activo farmacéutico con aproximadamente 50% a 65% en peso de uno o más de los polímeros farmacéuticamente aceptables, granular la mezcla en húmedo o' en seco y luego depositar los gránulos en cápsulas o sachets o comprimirlos para formar tabletas. 14. Una composición farmacéutica de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la relación T/R de medias geométricas de Cmax y ABC está dentro de los límites aceptables (80% - 125%) en comparación con la formulación de liberación controlada de claritromicina, como se muestra en el Cuadro II.