MXPA06010860A - Composiciones farmaceuticas secadas por aspersion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones novedosas que contienen la antagonista del receptor NK3 talnetant, cuyas composiciones tienen biodisponibilidad mejorada;además, la invención se refiere a procedimientos para la preparación y a usos de las composiciones en terapia.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS SECADAS POR ASPERSIÓN MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a composiciones novedosas que contienen al antagonista del receptor NK3 talnetant, cuyas composiciones tienen biodisponibilidad mejorada. Además, la ¡nvención se refiere a procedimientos para la preparación y a usos de las composiciones en terapia. Talnetant, (S)-(-)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fen¡lquinol¡no-4- carboxamida (en forma alternativa 3-hidrox¡-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolinocarboxamida), tiene la estructura química (A): Talnetant, su preparación y su uso en el tratamiento de trastornos pulmonares, trastornos del sistema nervioso central y trastornos neurodegenerativos, se describen en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/32948. Las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/19927, WO 97/19928, WO 99/14196 y WO 02/094187 describen otras utilidades terapéuticas para el talnetant, sales farmacéuticamente aceptables y procedimientos para su preparación. Las solicitudes de patente mencionadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia, como si se indicara que cada publicación individual fuese específicamente e individualmente incorporada en su totalidad en la presente como referencia. El talnetant tiene baja solubilidad acuosa (aproximadamente 0.03 mg/ml a pH 1 y 0.001 mg/ml, a pH 7.0). Típicamente, los fármacos con baja solubilidad acuosa son absorbidos lentamente a través de las paredes del tracto gastrointestinal (GIT) debido a la disolución deficiente del sólido en el GIT, llevando a una pequeña fuerza de conducción difusiva. Existen muchos métodos diferentes que se usan para mejorar la absorción de una sustancia de fármaco particular. Puede ser posible desarrollar los denominados profármacos o sales del agente activo, es decir, derivados más solubles, uniendo un grupo de solubilización (por ejemplo, fosfato, succinato o polietilenglicol) al fármaco, de esta manera sacando ventaja de las altas solubilidad y velocidad de disolución de la sal/profármaco derivado. En forma alternativa, es sabido usar métodos físicos de formulación, tales como el uso de fármacos amorfos o dispersión en un vehículo soluble, para incrementar la velocidad de disolución del producto de fármaco y por ende la velocidad de absorción (J. H. Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825 y G. L. Amidon er a/., J. Pharm. Sci., 1980, 12, 1363). Otra alternativa es disminuir el tamaño de partícula del fármaco. La disminución del tamaño de partícula aumenta el área de superficie de la partícula de fármaco, incrementando de esta manera su velocidad de disolución. Se ha desarrollado una variedad de procedimientos para preparar partículas finas de la sustancia de fármaco. Típicamente, se usan técnicas de molienda en seco para la preparación de medicamentos en partículas (véase E. L. Parrott, J. Pharm. Sci., 1974, 63, 813). La molienda con chorro de aire y la molienda por energía de un fluido (micronización), se han favorecido debido al riesgo reducido de introducción de contaminación por los materiales de la molienda. Más recientemente, se han obtenido partículas que tienen un tamaño menor de 1 µm usando procedimientos de molida en húmedo. Por ejemplo, la solicitud de patente europea publicada EP-A-0 262 560, describe el uso de técnicas de molienda en húmedo para preparar composiciones que contienen derivados de benzoil urea en las cuales el tamaño de partícula promedio es de 1 µm o menos. Se dice que la provisión de las partículas finas mejora la absorbibilidad del GIT de los compuestos de benzoil urea poco solubles en agua, incrementando de esta manera su biodisponibilidad. La solicitud de patente europea publicada EP-A-0 499 299, describe un procedimiento de molienda en húmedo para preparar partículas de una sustancia de fármaco cristalina, cuyas partículas tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie en una cantidad suficiente para mantener un "tamaño de partícula promedio efectivo" menor de aproximadamente 400 nm. Pueden usarse directamente dispersiones acuosas obtenidas de procedimientos de molienda en húmedo como un agente terapéutico, si se preparan bajo condiciones de higiene adecuadas, por ejemplo, usando agua y otros componentes que satisfagan los estándares de la farmacopea europea y de los Estados Unidos. Para la preparación de formulaciones para su uso en terapia humana, se prefiere que la dispersión acuosa sea convertida a un polvo desecado. Esto se lleva a cabo convenientemente secando por aspersión la dispersión acuosa resultante, típicamente colectando el producto del secador usando un separador ciclónico. La dispersión acuosa resultante puede ser también granulada por aspersión. El objetivo del secado por aspersión, es remover agua de las dispersiones de partículas de fármaco, de modo que el polvo pueda procesarse además para preparar cápsulas o tabletas u otra forma de dosificación oral adecuada. Sin embargo, es deseable que las partículas obtenidas del polvo secado por aspersión sean sustancialmente del mismo tamaño cuando se dispersan en medio acuoso como las partículas recién molidas. Si se obtienen partículas del mismo tamaño como las partículas recién molidas, esto es referido en la técnica (y en lo sucesivo) como "recuperación completa del tamaño de partícula". Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que secando por aspersión ciertas dispersiones de talnetant molidas en húmedo, se logra una recuperación deficiente del tamaño de partícula, es decir, se observa un incremento significativo en el tamaño de partícula cuando las partículas secadas por aspersión se añaden a medios acuosos. Los presentes inventores han descubierto que secando por aspersión dispersiones de talnetant molidas en húmedo que contienen excipientes adecuados se consigna este problema, resultando en recuperación incrementada del tamaño de partícula, y mejorando ampliamente la biodisponibilidad in vivo. De conformidad con un primer aspecto, la invención provee un procedimiento para la preparación de una composición secada por aspersión, la composición comprendiendo, i) partículas de talnetant con un Dv90 en la escala de 0.1 a 2.0 µm, ii) uno o más agentes tensioactivos iónicos, y iii) uno o más vehículos solubles, el procedimiento comprendiendo, a) moler en húmedo una dispersión de las partículas de talnetant sólidas hasta que el Dv90 esté en la escala de 0.1 a 2.0 µm, cuya dispersión comprenda los uno o más agentes tensioactivos iónicos, y los uno o más vehículos solubles, y entonces b) secar por aspersión o granular por aspersión la dispersión resultante. Como se usa en la presente, el término Dv90 significa que no menos de 90% de las partículas tienen un diámetro medio en volumen de Dv. Asimismo, Dv50 y Dv10 significan que no menos de 50% y 10%, respectivamente, tienen un diámetro medio en volumen de Dv. Como se usa en la presente con relación al tamaño de partícula, el término "diámetro medio en volumen" (Dv) significa: -'¥ en donde, n es el número de partículas, y D es el diámetro de las partículas, de acuerdo con E. L. Parrott, "Milling", capítulo 2, The Theory and Practice of industrial Pharmacy, ed. Lachman et al., 3a. edición, 1986, pág. 26. El talnetant puede ser molido en húmedo en cualquier solvente acuoso, no acuoso u orgánico adecuado (por ejemplo, un aceite). En una modalidad, el talnetant es molido en húmedo en un medio basado en agua. Aparatos de molienda adecuados para la preparación de composiciones de conformidad con la presente invención, incluyen molinos de perlas húmedas convencionales, tales como los fabricados por Nylacast (disponibles de Nylacast Components, 200 Hastings Road, Leices ter. LE5 OHL, Reino Unido), Netzsch (disponible de Erich NETZSCH GmbH & Co. Holding K G Gebrüder-Netzsch-Straße 19, D-95100 Selb, Alemania), Drais (disponible de Draiswerke, Inc, 40 Whitney Road, Mahwah, NJ 07430, USA), y otros. En forma conveniente, la cámara de molienda del aparato de molienda es revestida con un material de polímero resistente a la abrasión, o construida del mismo. La cámara de molienda del aparato de molienda puede ser revestida con nylon, o puede construirse del mismo. Un ejemplo de una cámara de molienda adecuada se describe en la publicación de patente internacional WO 02/00196. Medios de trituración adecuados para su uso en la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, ¡ncluyen perlas de vidrio y perlas cerámicas, por ejemplo, las fabricadas de materiales de óxidos de tierras raras. El diámetro de dichos medios de trituración está, por ejemplo, dentro de la escala de 0.1 mm a 3 mm, en forma conveniente dentro de la escala de 0.3 a 0.8 mm. La densidad de dichos medios de trituración es, por ejempio, mayor de 3 gcm"3, en forma conveniente dentro de la escala de 5 a 10 gcm"3. Técnicas adecuadas de granulación por aspersión y secado por aspersión serán evidentes para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Gilbert S. Banker, "Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences", 1996, y referencias citadas en la misma), y pueden efectuarse usando un atomizador, tal como el atomizador SD 6.3R de Niro (Niro A/S, Gladsaxevej 305, 2860 Soeborg, Dinamarca), el Mobile Minor de Niro, el atomizador GA-32 de Yamato (2-1-6 Nihonbashi Honcho, Chou-ku, Tokio, 103-8432, Japón), o una granuladora de lecho fluido, tal como la granuladora de lecho fluido Glatt. Las partículas preparadas de conformidad con la presente invención pueden medirse usando técnicas convencionales conocidas en la materia, tales como difracción de luz láser y espectroscopia de correlación fotónica. Un aparato adecuado para la determinación del tamaño de partícula es el Mastersizer 2000 de Malvern (disponible de Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido). Otro aparato adecuado para la determinación del tamaño de partícula es el HELOS de Sympatec (disponible de Sympatec GmbH, System-Partikel-Technik, Am Pulverhaus 1 , D-38678 Clausthal-Zellerfeld, Alemania). El Mastersizer 2000 de Malvern y el HELOS de Sympatec, y su operación, serán bien conocidos por los expertos en la técnica con relación a sus manuales de operación. En una modalidad, la dispersión contiene 5 a 50% en p/p de talnetant. En otra modalidad, la dispersión contiene 15 a 30% en p/p de talnetant. El agente tensioactivo iónico puede ser un agente tensioactivo aniónico o un agente tensioactivo catiónico. En una modalidad, el agente tensioactivo ¡ónico es un agente tensioactivo aniónico. En otra modalidad, el agente tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio (docusato de sodio). En otra modalidad, el agente tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio. En una modalidad, la concentración de agente tensioactivo en la composición secada por aspersión es 0.5 a 3.0% en peso de talnetant. En una modalidad, la concentración de agente tensioactivo en la dispersión antes del secado por aspersión es 0.05 a 5.0% en peso de la dispersión, y en otra modalidad, es 0.05 a 2.0%. En una modalidad, la dispersión contiene 0.001 a 0.1 moles de agente tensioactivo iónico por mol de talnetant. En otra modalidad, la dispersión contiene 0.01 a 0.05 moles de agente tensioactivo por mol de talnetant. En una modalidad, los uno o más vehículos solubles son un azúcar soluble. En una modalidad, los uno o más vehículos solubles se seleccionan del grupo que consiste de manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomalto, ciclodextrina y almidón. En otra modalidad, la composición secada por aspersión comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste de manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomalto y lactitol. En una modalidad, la concentración de los uno o más vehículos solubles en la composición secada por aspersión, es 10 a 75% en peso de talnetant. Los uno o más vehículos solubles pueden añadirse a la dispersión antes de la molienda en húmedo. En forma alternativa, los uno o más vehículos solubles pueden añadirse a la dispersión molida en húmedo antes del secado por aspersión. En una modalidad, la concentración de los uno o más vehículos solubles en la dispersión antes de la molienda en húmedo o después de la molienda en húmedo, es 0.1 a 30% en peso de la dispersión. En otra modalidad, la concentración del vehículo soluble en la dispersión antes de la molienda en húmedo o después de la molienda en húmedo, es 5 a 15% en peso de la dispersión. En una modalidad, la composición secada por aspersión comprende uno o más agentes antiaglomeración (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) o povidona, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa). En una modalidad, la concentración del agente antiaglomeración en la composición secada por aspersión es 2 a 10% en peso de talnetant. En una modalidad, la concentración de agente antiaglomeración en la dispersión antes del secado por aspersión es 0.1 a 10.0% en peso de la dispersión, y en otra modalidad, de 0.5 a 5.0%. De conformidad con un segundo aspecto, la ¡nvención provee una composición farmacéutica secada por aspersión, que comprende i) partículas de talnetant con un Dv90 en la escala de 0.1 a 2.0 µm, ü) uno o más agentes tensioactivos iónicos, y iii) uno o más vehículos solubles. Se apreciará que las modalidades descritas para el primer aspecto se extienden a este segundo aspecto. La composición y dispersión secada por aspersión (antes de la molienda en húmedo o después de la molienda en húmedo), pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Excipientes adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, publicado por The American Pharmaceutical Association y The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Ejemplos de otros excipientes incluyen estabilizadores que mantienen las partículas en suspensión. La composición secada por aspersión puede administrarse al sujeto sin más procesamiento; sin embargo, se formulará en general en otras formas de dosificación en conjunto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados con respecto a la forma de dosificación deseada. Estos otros excipientes se añadirán típicamente a la composición secada por aspersión después del secado por aspersión. Por lo tanto, de conformidad con un tercer aspecto, se provee una forma de dosificación que comprende una composición definida en el segundo aspecto.

Se apreciará que las modalidades descritas para el primer y segundo aspectos, se extienden a este tercer aspecto. En una modalidad, la forma de dosificación se administra oralmente. La administración oral implicará típicamente deglución, de modo que el compuesto entre al GIT. Formas de dosificación para administración oral ¡ncluyen formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas (que contienen materia en partículas, polvos o suspensión no acuosa), sachets, viales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles y preparaciones líquidas (tales como suspensiones, emulsiones y elíxires). Las formas de dosificación oral pueden contener otros excipientes tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, almidón, PVP, HPMC y tragacanto); llenadores (por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol y glicina); lubricantes para fabricación de tabletas (por ejemplo, estearato de magnesio); y desintegradores (por ejemplo, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio y celulosa microcristalina). Además, la forma de dosificación oral puede contener conservadores, antioxidantes, sabores, aglutinantes de granulación, agentes mojantes y colorantes. En una modalidad, la forma de dosificación para administración oral es una tableta. Pueden prepararse tabletas usando tecnología estándar bien conocida por el científico de formulaciones, por ejemplo, por compresión directa, granulación, congelación de material fundido y extrusión. La tableta puede ser revestida o no revestida. La tableta puede formularse para que sea de liberación inmediata o controlada. Las formulaciones de liberación controlada ¡ncluyen formulaciones de liberación retardada, sostenida, pulsada o doble. Excipientes para fabricación de tabletas adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, publicado por The American Pharmaceutical Association y The Royal Pharmaceutical Soclety of Great Britain. Excipientes para fabricación de tabletas típicos incluyen: vehículos [por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel PH 102)], agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), agentes aglutinantes, agentes mojantes, colorantes, saborizantes, agentes de deslizamiento [por ejemplo, dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5 P) y desintegradores [por ejemplo, crospovidona (Polyplasdone XL)]. En otra modalidad, la tableta consiste de los excipientes en la composición A del ejemplo 2 más adelante. Excipientes adecuados para la preparación de formas de dosificación líquida incluyen: agentes de suspensión (por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán y acacia); vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendra y aceite de coco fraccionado), esteres oleosos (por ejemplo, esteres de glicerina y propilengllcol), alcohol etílico, glicerina, agua y solución salina normal; conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilpropilo y ácido sórbico); y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. La dosis efectiva de talnetant depende de la condición del paciente y de la frecuencia y vía de administración. Una dosis unitaria contendrá en general de 20 a 1000 mg de talnetant, en una modalidad 30 a 500 mg, en otra modalidad 200 ó 400 mg. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces por día (por ejemplo 2, 3 ó 4 veces por día). La dosis diaria total para un adulto de 70 kg, estará normalmente en la escala de 100 a 3000 mg. En forma alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo, y se administrará en múltiplos, si se desea, para dar la dosis diaria anterior. En una modalidad, las composiciones y tabletas de la invención están adaptadas para su uso en los campos médico o veterinario. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en la forma de un empaque acompañado de instrucciones escritas o impresas para su uso como un agente en el tratamiento de las condiciones. Los antagonistas del receptor NK3, que incluyen talnetant, son útiles en el tratamiento y prevención de una amplia variedad de enfermedades y condiciones clínicas caracterizadas por sobreestimulación de los receptores NK3. Estas enfermedades y condiciones (en lo sucesivo referidas como "enfermedades y condiciones de la invención") incluyen: trastornos del SNC tales como depresión (cuyo término incluye depresión bipolar (maníaca) (que incluye tipo I y tipo II), depresión unipolar, episodios depresivos graves individuales o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos (por ejemplo, letargo, alimentación excesiva/obesidad, hiperinsomnio) o de inicio post-parto, trastorno afectivo estacional y distimia, ansiedad relacionada a depresión, depresión psicótica, y trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluyen, pero no están limitados a, infarto al miocardio, diabetes o aborto); trastornos de ansiedad (que incluyen trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, agitación, tensión, retiro social o emocional en pacientes psicóticos, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo); fobias (que incluyen agorafobia y fobia social); trastornos de psicosis y psicóticos (que ¡ncluyen esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, enfermedades esquizofreniformes, psicosis aguda, psicosis alcohólica, autismo, delirio, manía (que incluye manía aguda), psicosis depresiva maníaca, alucinación, psicosis endógena, síndrome de psicosis orgánica, trastornos paranoides y delusorios, psicosis puerperal y psicosis asociada con enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer); trastorno de estrés post-traumático; trastorno hlperactivo por déficit de atención; deterioro cognoscitivo (por ejemplo, el tratamiento de deterioro de funciones cognoscitivas que incluyen atención, orientación, memoria (trastornos de memoria, amnesia, trastornos amnésicos y deterioro de memoria asociado a la edad) y función del lenguaje, y que incluye deterioro cognoscitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada a SIDA u otros estados de demencia, así como otras condiciones agudas o subagudas que pueden causar declinación cognoscitiva tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia)); trastornos convulsivos tales como epilepsia (que ¡ncluyen convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas, convulsiones generalizadas secundarias, convulsiones generalizadas que incluyen convulsiones de ausencia, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones clónicas tónicas y convulsiones atónicas); disfunción psicosexual (que incluye deseo sexual inhibido (libido disminuida), excitación o despertar sexual inhibido, disfunción orgásmica, orgasmo femenino inhibido y orgasmo masculino inhibido, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de deseo sexual femenino, y efectos secundarios de disfunción sexual inducidos por el tratamiento con antidepresivos de la clase SSRI); trastornos del sueño (que incluyen trastornos del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia); trastornos de conductas de la alimentación (que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa); enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de neuronas motoras y otros trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson (que incluye alivio de déficits locomotores y/o incapacidad motora, que ¡ncluye incapacidad lentamente creciente en movimiento con propósito determinado, tremores, bradicinesia, hipercinesia (moderada y severa), acinesia, rigidez, trastorno de equilibrio y coordinación y trastorno de postura), demencia en enfermedad de Parkinson, demencia en enfermedad de Huntington, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, neurodegeneración consecutiva a apoplejía, paro cardiaco, derivación (bypass) pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal, o similares, y enfermedades desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica); retiro del abuso de fármacos, que incluyen dejar de fumar o reducción en el nivel o frecuencia de dichas actividades (tales como abuso de cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos tipo fenciclidina, opiáceos tales como Cannabis, heroína, morfina, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados a anfetaminas, tales como dextroanfetamina, metilanfetamina, o una combinación de las mismas); dolor (que incluye dolor neuropático que (incluye neuropatía diabética; ciática; dolor de espalda inferior no específico; dolor por esclerosis múltiple; dolor asociado con fibromialgia o cáncer; neuropatía relacionada a SIDA y relacionada a VIH; neuropatía inducida por quimioterapia; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia del trigémino; dolor mantenido simpáticamente y dolor que resulta de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide y osteoartritis; distrofia simpática refleja tal como síndrome de hombro y mano), dolor agudo (por ejemplo, dolor musculoesquelético, dolor post-operatorio y dolor quirúrgico), dolor inflamatorio y dolor crónico, dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas, tales como "hormigueo" (parestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa consecutiva a estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, por frío o mecánica), sensación de dolor continuo después de remoción de la estimulación (hiperpatía), o una ausencia de, o déficit en, vías sensitivas selectivas (hipoalgesia), dolor asociado con migraña y dolor torácico no cardiaco); ciertos trastornos medidos por el SNC (taies como emesis, síndrome de intestino irritable y dispepsia no ulcerosa); y trastornos pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperreactividad de vías respiratorias y tos). Enfermedades o condiciones más preferidas (en lo sucesivo referidas como "enfermedades y condiciones preferidas de la invención") mediadas por la modulación del receptor NK3, son depresión; trastornos de ansiedad; fobias; psicosis y trastornos psicóticos; trastorno de tensión post-traumática; trastorno hiperactivo por déficit de atención; retiro del abuso de fármacos, que incluyen dejar de fumar o reducción en el nivel o frecuencia de dichas actividades; síndrome de intestino irritable; deterioro cognoscitivo; trastornos convulsivos; disfunción psicosexual; trastornos del sueño; trastornos de la alimentación; enfermedades neurodegenerativas; dolor; emesis; síndrome de intestino irritable; dispepsias no ulcerosas; y enfermedades pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperreactividad de vías respiratorias y tos). Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de composiciones secadas por aspersión y recuperación del tamaño de partícula después de dispersión en agua a) Composición 1 (de conformidad con la invención) Se disolvieron lauril sulfato de sodio (0.3% en p/p) y povidona (Kollidone K30) (1.7% en p/p) en agua purificada (68.0% en p/p). Entonces, se añadió lentamente talnetant sólido (20.0% en p/p, D 90 de aproximadamente 20 a 30 µm) con mezclado continuo, hasta que se obtuviera una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se hizo pasar a través de un molino de perlas Netzsch (que contenía 85% en volumen de perlas de óxido de zirconio de 0.3 mm estabilizadas con itrio). La dispersión se hizo recircular a través del molino de perlas con mezclado continuo, hasta que se obtuviera un Dv90 > 0.4 µm < 1.0 µm. El D 90 se midió usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. Entonces, se añadió a la dispersión manitol en polvo USP (10.0% en p/p) hasta que se obtuviera una suspensión uniforme. Esta dispersión se secó por aspersión usando un atomizador Mobile Minor de Niro (operado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) a los siguientes valores: dos boquillas de fluido: presión de atomización de 2 bars; magnitud de flujo del gas de desecación: 65 m3/hr; régimen de aspersión de la suspensión: 35 mL/min; temperatura de entrada: 150°C; temperatura de salida: 60°C. Una muestra de la composición secada por aspersión se dispersó en agua, y se midió el Dy90 usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. b) Composición 2 (de conformidad con la invención) Se disolvieron dioctil sulfosuccinato de sodio (30.2 g, 0.3% en p/p), povidona (Kollidone K30) (170 g, 1.7% en p/p) y manitol en polvo USP (1001.9 g, 10.0% en p/p) en agua purificada (6820 g, 68.0% en p/p). Entonces, se añadió lentamente talnetant sólido (2012 g, 20.0% en p/p, D 90 de aproximadamente 20 a 30 µm) con mezclado continuo, hasta que se obtuviera una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se hizo pasar a través de un molino de perlas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se hizo recircular a través del molino de perlas con mezclado continuo, hasta que se obtuviera un Dv90 > 0.4 µm < 1.0 µm. El Dv90 se midió usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. Esta dispersión se secó por aspersión usando un atomizador Mobile Minor de Niro (operado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) a los siguientes valores: dos boquillas de fluido: presión de atomización de 2 bars; régimen de aspersión de la suspensión: 35 mL/min; temperatura de entrada: 150°C; temperatura de salida: 60°C. La composición secada por aspersión se dispersó en agua, y se midió el Dv90 usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. c) Composición 3 (de conformidad con la ¡nvención) Se disolvió lauril sulfato de sodio (30 g, 0.3% en p/p) en agua purificada (6470.3 g, 64.7% en p/p). A esta solución agitada se añadieron lentamente povidona (Kollidone K30) (500.1 g, 5.0% en p/p), lactosa monohidratada (impalpable #312) (999.7 g, 10.0% en p/p) y talnetant sólido (2000.5 g, 20.0% en p/p, Dv90 de aproximadamente 20 a 30 µ ), hasta que se obtuviera una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se hizo pasar a través de un molino de perlas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se hizo recircular con mezclado continuo, hasta que se obtuviera un Dv90 > 0.4 µm < 1.0 µm. El D 90 se midió usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. Esta dispersión se secó por aspersión usando un atomizador Mobile Minor de Niro (operado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) a los siguientes valores: dos boquillas de fluido: presión de atomización de 2 bars; régimen de aspersión de la suspensión: 35 mL/min; temperatura de entrada: 150°C; temperatura de salida: 60°C. La composición secada por aspersión se dispersó en agua, y se midió el Dv90 usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. d) Composición 4 (ejemplo comparativo - sin agente tensioactivo iónico y vehículo soluble) Se añadió lentamente Pluronic F68 (un agente tensioactivo no iónico) (3.9% en p/p) a agua purificada (74.5% en p/p), seguido de talnetant sólido (19.6% en p/p, Dv90 de aproximadamente 20 a 30 µm) con mezclado continuo, hasta que se obtuviera una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se hizo pasar a través de un molino de perlas Netzsch como se describió para la composición 1. La dispersión se hizo recircular a través del molino de perlas con mezclado continuo, hasta que se obtuviera un Dy90 > 0.4 µm < 1.0 µm. El Dy90 se midió usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. Se añadió entonces a la dispersión povidona (Kollidone K30) (2.0% en p/p), hasta que se obtuviera una suspensión uniforme. Esta dispersión se secó por aspersión usando un atomizador Mobile Minor de Niro (operado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) a los siguientes valores: dos boquillas de fluido: presión de atomización de 2 bars; magnitud de flujo del gas de desecación: 65 m3/hr; régimen de aspersión de la suspensión: 35 mL/min; temperatura de entrada: 110°C; temperatura de salida: 40°C. Una muestra de una composición secada por aspersión se dispersó en agua, y se midió el Dv90 usando un Mastersizer 2000 de Malvern. Los resultados se muestran en el cuadro 1. La granulometría después de la redispersión en agua para las composiciones 1 a 4, se muestra en el cuadro 1 (los valores entre paréntesis son los valores de D correspondientes de la suspensión molida en húmedo antes del secado por aspersión). El cuadro 1 muestra que las composiciones 1 , 2 y 3 dieron virtualmente recuperación completa del tamaño de partícula después de la redispersión en agua, mientras que la composición 4 dio una mala recuperación.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 Estudio comparativo que evalúa el efecto sobre los parámetros de pK de la administración oral de composiciones de talnetant a perros sabuesos machos conscientes Se colocó un catéter en la vena cefálica de cada uno de cuatro perros sabuesos machos en ayuno. Se administró a cada perro la mitad de una tableta A (cuya composición se muestra en el cuadro 2 - la forma de dosificación de la invención). Se colectaron muestras de sangre por medio del catéter antes de la dosificación y a los siguientes tiempos después de la dosificación: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600 y 1440 minutos. Se preparó plasma y se almacenó congelado para análisis. Las concentraciones de talnetant en plasma (límite de cuantificación = 10 ng/mL) se cuantificaron por medio de un método de LC/MS/MS. Se usó análisis sin compartimientos para el análisis farmacocinético de la concentración en plasma contra los datos reales del tiempo de muestreo. Se alimentó a los perros a 6 horas después de la dosis (después de la colecta de la muestra de sangre de 6 horas), y se removió el alimento una hora después. Después de un período de abandono de una semana, el procedimiento se repitió en los mismos cuatro perros con la tableta B. Después de otro período de abandono de una semana, el procedimiento se repitió con la tableta C y con la tableta D (las tabletas B, C y D son ejemplos comparativos).

Las composiciones secadas por aspersión usadas en las tabletas A, B, C y D, se prepararon combinando los ingredientes marcados con el superíndice "a" en forma similar a los métodos descritos en el ejemplo 1. Cada dispersión fue molida en húmedo para dar un Dv90 de 0.5 µm. Después del secado por aspersión, las composiciones se tabletearon usando los ingredientes marcados con el superíndice "b" usando tecnología de tableteado estándar bien conocida por los expertos en la técnica. Los resultados del estudio se muestran en el cuadro 3. Los resultados muestran que la administración de la tableta A (la composición de la ¡nvención), llevó a una mejora significativa en la biodisponibilidad en comparación con los ejemplos comparativos (tabletas B, C y D). Además, los resultados muestran que los valores para la tableta A fueron los más consistentes entre los sujetos. La biodisponibilidad relativa promedio para las tres formulaciones contra la tableta C se calculó determinando la biodisponibilidad relativa para cada animal, calculando entonces el promedio y la desviación estándar de los valores de biodisponibilidad relativa individuales. En general, la biodisponibilidad relativa promedio de la tableta A fue de 1.96 ± 0.34, y los valores individuales fueron 1.81 , 2.35 y 1.72. Cmáx es la concentración máxima de talnetant en plasma alcanzada. Tmáx es el tiempo después de la administración al cual se alcanzó la concentración máxima. AUC es el área bajo la curva de una gráfica de concentración en plasma contra tiempo. AUC (0-t) se refiere al área del tiempo cero a la última concentración cuantificable en tiempo t. AUC (0-360) se refiere al área del tiempo cero a t = 360 minutos. CUADRO 3

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de una composición secada por aspersión, la composición comprendiendo, i) partículas de talnetant con un Dv90 en la escala de 0.1 a 2.0 µm, ii) uno o más agentes tensioactivos iónicos, y iii) uno o más vehículos solubles, el procedimiento comprendiendo, a) moler en húmedo una dispersión de las partículas de talnetant sólidas hasta que el Dv90 esté en la escala de 0.1 a 2.0 µm, cuya dispersión comprenda los uno o más agentes tensioactivos iónicos, y los uno o más vehículos solubles, y entonces b) secar por aspersión o granular por aspersión la dispersión resultante.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la dispersión es molida en húmedo en un medio basado en agua.

3.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la dispersión contiene 5 a 50% en p/p de talnetant.

4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la dispersión contiene 15 a 30% en p/p de talnetant.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el agente tensioactivo iónico es un agente tensioactivo aniónico.

6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el agente tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio.

7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el agente tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio.

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración de agente tensioactivo en la composición secada por aspersión es 0.5 a 3.0% en peso de talnetant.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración de agente tensioactivo en la dispersión antes del secado por aspersión es 0.05 a 5.0% en peso de la dispersión.

10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la dispersión contiene 0.001 a 0.1 moles de agente tensioactivo ¡ónico por mol de talnetant.

11.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque los uno o más vehículos solubles son un azúcar soluble.

12.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque los uno o más vehículos solubles se seleccionan del grupo que consiste de manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomalto, ciclodextrina y almidón.

13.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la composición secada por aspersión comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste de manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomalto y lactitol.

14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración de los uno o más vehículos solubles en la composición secada por aspersión es 10 a 75% en peso de talnetant.

15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración de los uno o más vehículos solubles en la dispersión antes de la molienda en húmedo o después de la molienda en húmedo, es 0.1 a 30% en peso de la dispersión.

16.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la composición secada por aspersión comprende uno o más agentes antiaglomeración.

17.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración del agente antiaglomeración en la composición secada por aspersión es 2 a 10% en peso de talnetant.

18.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la concentración de agente antiaglomeración en la dispersión antes del secado por aspersión es 0.1 a 10.0% en peso de la dispersión.

19.- Una composición farmacéutica secada por aspersión que comprende i) partículas de talnetant con un D 90 en la escala de 0.1 a 2.0 µm, ii) uno o más agentes tensioactivos iónicos, y iii) uno o más vehículos solubles.

20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente tensioactivo iónico es un agente tensioactivo aniónico.

21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizada además porque el agente tensioactivo iónico es lauril sulfato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio.

22.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizada además porque el agente tensioactivo ¡ónico es lauril sulfato de sodio.

23.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizada además porque la concentración de agente tensioactivo en la composición secada por aspersión es 0.5 a 3.0% en peso de talnetant.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada además porque los uno o más vehículos solubles son un azúcar soluble.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizada además porque los uno o más vehículos solubles se seleccionan del grupo que consiste de manitol, sorbitol, lactosa, lactitol, xilitol, trehalosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, eritritol, polidextrosa, isomalto, ciclodextrina y almidón.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizada además porque la composición secada por aspersión comprende uno o más vehículos solubles seleccionados del grupo que consiste de manitol, lactosa, eritritol, polidextrosa, isomalto y lactitol.

27.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, caracterizada además porque la concentración de los uno o más vehículos solubles en la composición secada por aspersión es 10 a 75% en peso de talnetant.

28.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizada además porque la composición secada por aspersión comprende uno o más agentes antiaglomeración.

29.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, caracterizada además porque la concentración del agente antiaglomeración en la composición secada por aspersión es 2 a 10% en peso de talnetant.

30.- Una forma de dosificación que comprende una composición definida en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 29.

31.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque se administra oralmente.

32.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque se administrada como una tableta.