MXPA06010254A - Composiciones que comprenden drospirenona dispersada a nivel molecular - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drogas esteroides, por ejemplo drospireno-na, en forma molecularmente dispersa. Preferiblemente, las composiciones se proveen como formas sólidas, semisólidas o líquidas, que a su vez se adaptan preferiblemente para la administración oral e preferiblemente para ser absorbidas por el tracto gastrointestinal. Dichas composiciones tienen una alta biodisponibilidad, buena estabilidad química y rápida disolución por liberación in vitro y se pueden producir en condiciones que no requieren equipos costosos ni recaudos de seguridad.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN DROSPIRENONA DISPERSADA A NIVEL MOLECULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular a métodos para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de compuestos li-pofílicos, como p.ej. moléculas esteroides, en particular drospirenona. La técnica de formulación específica de la presente invención se refiere al principio general de proveer drospirenona en una forma dispersa a nivel molecular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La drospirenona no formulada no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, en parte debido a su poca solubilidad en agua y a su baja velocidad de disolución en agua. Más aún, la drospirenona tiene poca estabilidad química en ambientes ácidos que incluyen las condiciones en el fluido gástrico del estómago. De hecho, casi el 50% de la drospirenona se degrada en su isómero terapéuticamente inactivo dentro de los 30 minutos cuando toma contacto con una solución de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 1,0. Como consecuencia de eso se pueden sugerir recubrimientos entéricos. Se considera que debido a su naturaleza de molécula esteroide, la drospirenona se debe absorber en la parte superior del tracto gastrointestinal (tracto GI),como p.ej. por la mucosa gástri- ca y/o la mucosa del duodeno, lo que requeriría que la drospirenona esté completamente disuelta ya al principio del tracto Gl . Se ha descubierto que cuando se provee drospirenona en forma micronizada, la disolución in vitro es alta. Por ejemplo por lo menos un 70% de la drospirenona se disuelve 30 minutos después del principio de la prueba de disolución. Sin embargo, la técnica de micronización requiere equipo especial que es costoso y puede ser difícil de manipular. Pueden ser necesarias formulaciones alternativas de aquellas que incluyen drospirenona en forma micronizada. Se conocen bien diferentes técnicas de formulación para la preparación de composiciones farmacéuticas donde el componente activo forma una mezcla con un excipiente líquido, semisó-lido o sólido. Sin embargo, el objetivo de dichas técnicas es solamente obtener partículas muy finas de la sustancia activa dispersas de manera uniforme en excipientes y no obtener el compuesto activo disperso en excipientes a nivel molecular. Además, dichas técnicas de formulación no incluyen un proceso para hacer una composición donde el compuesto activo se disuelve en un paso inicialmente crítico en el vehículo que luego forma la composición final o por lo menos una parte de la misma. WO0245693 describe formas de dosificación de sustancias activas apropiadas que se aplican - siempre que sea deseable el enmascaramiento del sabor o se deba esperar daño de los recu- brimientos . Las formas de dosificación comprenden la sustancia activa como uniformemente dispersa o disuelta en una matriz que se selecciona entre el grupo que consiste en parafina, triglicéridos de alcoholes grasos, glicéridos parciales y esteres grasos. WO0245693 no se relaciona con compuestos mo- lecularmente dispersos. US 5.789.442 se refiere a la formulación de los compuestos activos para formar una mezcla con excipientes convencionales, como p.ej. vehículos líquidos, semilíquidos, sólidos orgá-nicos o inorgánicos, para administración parenteral o ente-ral. US 5.569.652 se refiere a la formulación de compuestos activos por tratamiento del compuesto activo con vehículos y diluyentes . US 5.656.622 se refiere a nuevos derivados de estradiol, que en , combinación con ' drospirenona se pueden proveer como una cápsula o tableta. EP 1 260 225 se refiere a composiciones que comprenden un estrógeno. WO 2004/041289 describe la drospirenona en una preparación farmacéutica en tabletas que se prepara utilizando tecnología convencional de lecho fluido. WO 2004/0222065 se refiere a composiciones que comprenden un derivado de testosterona y opcionalmente un progestágeno (se menciona la drospirenona) , donde la droga está en una suspensión acuosa o al aceite.

Aún otras técnicas sugieren utilizar el compuesto activo en forma micronizada para mejorar la biodisponibilidad al conseguir una rápida disolución del compuesto activo en agua. WO 01/52857 menciona composiciones que comprenden drospireno- na donde la drospirenona se disuelve en un solvente apropiado, por ejemplo metanol o acetato de etilo, antes de rociarla sobre el vehículo inerte. A pesar del hecho de que los .anteriores esfuerzos ya han provisto algunas mejoras de la biodisponibilidad de la dros-pirenona administrada por vía peroral, dichos esfuerzos no han eliminado el paso inicial de disolución de drospirenona en los fluidos gastrointestinales antes de que pueda suceder la absorción de la droga.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos una droga esteroide como por ejemplo una progestina (por ejemplo drospirenona, progesterona, eplereno-na, etonogestrel) y/o un estrógeno (estradiol y esteres de los mismos) en forma dispersa a nivel molecular. Es decir que la composición comprende una droga esteroide, preferiblemente drospirenona, que está presentes en la composición en una forma no particulada. La intención de que la droga esté pre-senté en una forma dispersa a nivel molecular, es que esté presente en el excipiente en un estado disuelto. La droga dispersa a nivel molecular se liberará muy rápidamente al suceder instantáneamente la disolución cuando se desintegre la unidad de dosificación. En una composición farmacéutica donde la droga está dispersa a nivel molecular, el tiempo de desin-tegración es efectivamente el paso determinante de la velocidad para la liberación de la droga, que significa que la biodisponibilidad se puede mejorar de manera significativa mediante la presente invención. Preferiblemente, las composiciones se proveen como una sólida, una semisólida o en forma líquida, todas formas a su vez se adaptan preferiblemente para una administración oral y preferiblemente se ponen en contacto con el fluido gástrico y luego se absorben en el tracto gastrointestinal. Se encuentra que dichas composiciones tienen una alta biodisponibili-dad, buena estabilidad química y rápida disolución por liberación in vitro y se pueden producir en condiciones que no requieren equipos costosos ni recaudos de seguridad. La presente invención no se refiere solamente a composiciones farmacéuticas, sino también a métodos para la prepara-ción y el uso de las composiciones. Las composiciones de la invención se proveen mediante un proceso que comprende los pasos de: a) proveer drospirenona y uno o más vehículo(s); y b) disolver la drospirenona completamente en dicho uno o más vehículo(s); y c) opcionalmente, secar la mezcla que se obtuvo en el paso b) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden drospirenona en una forma dispersa a nivel molecular muestran un rendimiento superior con respecto al proceso de fabricación, estabilidad física o química, disolución in vitro, permeación in vitro de células de colon humano, y biodisponibilidad in vivo . En un primer aspecto, la i?yención provee una composición que comprende drospirenona dispersa a nivel molecular en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Como alternativa, @la invención abarca una composición que comprende drospirenona en forma disuelta en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tanto si la composición es sólida, semisólida o si está en forma líquida. Una característica en común de todas composiciones es que la drospirenona se disuelve a nivel molecular en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y se comporta como drospirenona disuelta sin ser una solución con-vencional de drospirenona. Típicamente, la drospirenona no se puede detectar mediante análisis por difracción de rayos X ni mediante otros métodos apropiados como por ejemplo microscopía óptica, microscopía electrónica o disolución. Como la droga ya está presente en una forma disuelta, es decir dis-persa a nivel molecular, la disolución sucederá instantáneamente cuando haya sucedido la desintegración de la unidad de dosificación. Por lo tanto una característica común de una forma de dosificación es que cuando se compara el tiempo de desintegración de la forma de dosificación con el tiempo de disolución, las mismas ocurrirán simultáneamente dentro de los errores asociados a los métodos de análisis. En términos alternativos, la .'invención abarca una composición que comprende drospirenona en forma disuelta en un vehículo aceptable para uso farmacéutico tanto si la composición está en forma sólida, semisólida o líquida. Una caracte-rística en común de todas las composiciones es que la dróspi-renona se disuelve a nivel molecular en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y se comporta como drospirenona disuelta sin ser una solución convencional de drospirenona. Con ventaja, las composiciones de la invención muestran una rápida disolución in vi tro de drospirenona. Una rápida disolución se define como la disolución de por lo menos 70% de drospirenona desde las composiciones en el punto de tiempo de 30 minutos luego del comienzo de la prueba de disolución in vitro, en particular por lo menos 80% en peso de la dros-pirenona en el punto de tiempo de 20 minutos luego del comienzo de la prueba de disolución in vitro, aún más preferiblemente por lo menos 85% en peso de la drospirenona en el punto de tiempo de 15 minutos luego del comienzo de la prueba de disolución in vitro. La prueba' se llevó a cabo usando como medio de disolución 900ml de agua a 37°C y como aparato de prueba de disolución un aparato USP XXVIII 2 de paletas' ope- rado a 50-100rpm, como por ejemplo 50 ó 75rpm. Según se mencionó, se puede conseguir una alta biodisponibilidad usando droga micronizada. Pero dicha tecnología tiene algunas desventajas porque la droga micronizada tiende a flocular durante la producción y fácilmente el personal que la manipula puede ser expuesto al polvo proveniente de la misma. Dichas desventajas se pueden evitar con el proceso de producción de la presente, conduciendo a una menor cantidad de pasos de producción, menor formación de polvo durante la fabricación, mayor nivel de contención, mayor nivel de seguridad ambiental y ocupacional, reducción de los costos de fabricación, mejor uniformidad de mezcla y mejor uniformidad de dosis . Composiciones de la invención tienen preferiblemente la forma de un sólido, un semisólido o un líquido. Las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención se pueden denominar soluciones sólidas. Las composiciones semisólidas y líquidas de acuerdo con la presente invención definen soluciones con drospirenona en forma disuelta, donde el solvente tiene una viscosidad y/o punto de fusión que determina si la composición es una composición semisólida o líquida. El término "dispersa a nivel molecular" o "dispersión molecular" se utiliza para describir cualquier sistema sóli-do, semisólido y líquido donde un componente A (como por ejemplo drospirenona) se dispersa a nivel molecular dentro de otro componente B (como por ejemplo un solvente o un polímero) , de tal manera que el componente A no se puede detectar en forma cristalina mediante análisis por difracción de rayos X, ni se detecta como forma particulada, ya sea que esté en forma cristalina o en forma amorfa, mediante ninguna técnica de microscopía. Por el término "dispersión molecular" también se debería comprender que la drospirenona está disuelta en el componente B independientemente de la naturaleza de B. Es decir que el término "dispersa a nivel molecular" se puede usar como sinónimo del término "disuelta a nivel molecular". El término "dispersión sólida" se refiere a la condición donde la drospirenona está en una forma sustancialmente no particulada y se dispersa en una matriz de polímero. Dicha condición también se puede denominar "solución sólida". Como alternativa, la drospirenona está en forma cristalina y se dispersa en una matriz de polímero de tal manera que los cristales son tan finos que no se pueden detectar mediante análisis por difracción de rayos X. Según se usa aquí, el término "sustancialmente no particulada" se refiere a la condición donde más del 90% de la drospirenona está en forma no particulada. Como alternativa, la ausencia de materia particulado como por ejemplo cristales y partículas amorfas, se puede in-vestigar por microscopía. Según se usa aquí, el término "sustancialmente no particulada" se refiere a una condición donde más del 90% de la drospirenona está en forma no particulada cuando se analiza por medio de microscopía. El término "solución sólida" se utiliza para describir cualquier sistema sólido donde un componente se dispersa a nivel molecular dentro de otro. En una forma en particular, una solución sólida se caracteriza por tener drospirenona (u otro ingrediente activo) dispersa a nivel molecular en un solvente que se absorbe sobre un vehículo sólido capaz de adsorber el solvente a la vez que sigue siendo sólido. .Es decir que la drospirenona está completamente disuelta en el solvente presente sobre la superficie del vehículo. Dichas soluciones sólidas se forman disolviendo completamente la drospirenona en un solvente y luego transformando el solvente en un sólido agregando un ve-hículo sólido que absorba el solvente, mientras se mantiene a la drospirenona en forma disuelta. Se dice que una solución sólida contiene drospirenona dispersa a nivel molecular dentro de la composición, ás específicamente dentro del- solvente. El término "solución" se utiliza para describir cualquier sistema semisólido y líquido donde un componente se dispersa a nivel molecular dentro de otro. Por lo tanto, se debe comprender que las composiciones de la invención comprenden drospirenona en forma no particu-lada, por ejemplo donde la drospirenona no está presente en la composición en la forma de partículas micronizadas o par- tículas dentro de los rangos de tamaño nanométrico. Por lo tanto, el término "dispersa a nivel molecular" excluye esencialmente las composiciones donde se han mezclado en seco partículas muy finas de drospirenona, como p.ej. partículas micronizadas o nanopartículas, con ingredientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico o donde la composición final aún comprende drospirenona en la forma de partículas. El término "solución supersaturada" se utiliza para describir una solución que contiene una concentración de la dro-ga que es mayor que su concentración de saturación cuando se determina a temperatura ambiente. Es decir que a pesar del mayor contenido de drospirenona no se puede detectar droga cristalina mediante análisis por difracción de rayos X. Básicamente, se espera que las soluciones supersaturadas sean termodinámicamente inestables llevando a una solución saturada y droga recristalizada. El término "solución supersaturada estabilizada" se utiliza para describir una solución-• supersaturada donde no se puede detectar droga recristalizada mediante análisis por di-fracción de rayos X. Por ejemplo, la estabilización se puede conseguir agregando un agente inhibidor de la cristalización.

El término "microemulsión" se utiliza para describir una dispersión coloidal ligeramente opaca, opalescente, no opaca o sustancialmente no opaca que se forma de' manera espontánea o de manera sustancialmente espontánea cuando sus componentes se ponen en contacto con un medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene gotas o "nano" partículas de líquido con un diámetro medio menor que 2 µm aproximadamente. Típicamente, una droga lipofílica que se incorpora a una microemulsión estará presente en forma disuelta dentro de las gotas o "nano"partículas de líquido mencionadas . El término "preconcentrado de microemulsión" se refiere a una composición que forma de manera espontánea una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, p.ej. al diluirla a entre 1:1 y 1:10 por ejemplo 1:10 o en el jugo gástrico después de la aplicación oral. En una forma de realización de la invención, la composición está en forma de un líquido. Por lo tanto, la composición comprende a solvente aceptable para uso farmacéutico, que es un líquido a temperatura ambiente y/o tiene un punto de fusión menor que 40°C. Dichos solventes se pueden seleccionar de la lista h) a u) que se muestra más adelante. En otra forma de realización, el solvente aceptable para uso farmacéutico es ún semisólido a temperatura ambiente y/o tiene un punto de fusión menor que 40°C. Dichos solventes se pueden seleccionar de la lista h) a u) que se muestra más adelante. Hablando en general, los solventes para uso en composiciones líquidas de la invención y que son o un líquido o un semisólido a temperatura ambiente incluyen pero sin limitarse: etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, Transcu- tol® (etilendiglicolmonoetileter) , polioles, esteres de ácido cítrico, mono.glicéridos, diglicéridos, aceites vegetales, grasas vegetales, triglicéridos parcialmente sintéticos p. ej . triglicéridos de cadena media (MCT) como p.ej. Miglyol®, triglicéridos sintéticos, mezclas de esteres de ácidos grasos y glicerol como p.ej. Imwitor®, alcoholes grasos, éteres de alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, ceras, parafina, agua purificada y mezclas de los mismos. Además, se pueden utilizar tensioactivos y cosolventes. Aquellos con experiencia en/ el arte reconocerán que el punto de fusión de varios de los solventes que se mencionaron antes depende por ejemplo de la longitud de las cadenas de hidrocarburo y del grado de sustitución. Por lo tanto, la persona con experiencia será fácilmente capaz de seleccionar el solvente correcto para producir una composición líquida o semisólida. Preferiblemente, los solventes se seleccionan del grupo que comprende etanol; propilenglicol; triglicéridos parcialmente sintéticos; o aceites vegetales. Típicamente, los ejemplos de polioles son glicerol, propilenglicol, sorbitol, manitol, inositol, pentaeritritol, maltitol, lactitol . Típicamente los ejemplos de esteres de ácido cítrico son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tributilo, citrato estearato de glicerilo. Típicamente, los ejemplos de monoglicéridos son monoestearato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol. Típicamente, los ejemplos de diglicéridos son dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol. Típicamente, los ejemplos de aceites vegetales son aceite de oliva, aceite de maní, aceite de castor. Típicamente, los ejemplos de grasas son manteca de cerdo. Típicamente, los ejemplos de triglicéridos sintéticos y parcialmente sintéticos son aceite neutro, Softisan®, Witepsol®, Suppocire®. Típicamente, los ejemplos de esteres de ácidos grasos con glicerol son onocaprilato de glicerol, laurato de glicerilo, glicéridos caprílicos/cápricos, estearato de glicerilo. Típicamente, los ejemplos de alcoholes grasos son octanol, decanol, dodecanol, tetradecanol, hexadecanol, octadecanol, alcohol oleílico, linalool, ricinol Típicamente, los ejemplos de éteres de alcoholes grasos, son los éteres oleíloleico, cetilpalmítico, etiloleico, Típicamente, los ejemplos de ácidos grasos son ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido cetílico, ácido estearílico, ácido oleico, ácido linoleico. Típicamente, los ejemplos de esteres de ácido graso son esteres de ácido láurico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido esteárico. Típicamente, los ejemplos de ceras son cera alba, cera de abejas .

Los tensioactivos apropiados incluyen a modo de ejemplo: a) Lecitina b) Copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno como por ejemplo los grados Pluronic® y Poloxamer® c) Esteres de glicerol, y esteres de polioxietileno glicerol, y mezclas de los mismos como por ejemplo los grados Gelu- cire®, Labrafil® y Labrasol® d) Esteres de propilenglicol, como por ejemplo los grados Lauroglycol® y Capryol® e) Esteres de sacarosa y ácidos grasos como por ejemplo Su- croesters® f) Esteres de sorbitán y ácidos grasos, y esteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos, y mezclas de los mismos como por ejemplo los grados Span® y Tween® g) Esteres de polioxietileno y ácidos grasos, éteres de polioxietileno y alcoholes grasos, y esteres mono-, di- y triglicéridos de polioxietileno, y mezclas de los mismos, como por ejemplo los grados Cremophor®. En formas de realización actualmente interesantes de la invención, el líquido o las composiciones semisólidas de la invención comprenden como solvente: h) triglicéridos de cadena media i) aceite de ricino j) Imwitor® 308 (monocaprilato de glicerilo) k) Cremophor® EL 1) Cremophor® RH 40 @Polioxietilen-40-hidroxiestearato de Glicerol) ) polietilenglicol 400 n) transcutol® P @ (etilendiglicolmonoetileter) o) Citrato de trietilo p) una mezcla de 7% en peso de glicerol y 93% en peso de polietilenglicol 400 q) una mezcla de 50% en peso de I witor 308 y 50% en peso de polietilenglicol 400 r) una mezcla de 50% en peso de aceite de ricino y 50% en peso de citrato de tributilo s) una mezcla de 50% en peso de aceite de ricino y 50% en peso de polietilenglicol 400 t) una mezcla de 75% en peso de I witor 742, y 25% en peso de polietilenglicol 400 u) una mezcla de 75% en peso de Imwitor 742, 15% en peso de polietilenglicol 400 y 10% en peso de etanol o mezclas de cualquier solvente h) a u) . Por lo tanto, en algunas formas de realización de la invención, el por lo menos un vehículo aceptable para uso far-macéutico se selecciona entre el grupo que consiste en triglicéridos de cadena media, aceite de ricino, monocaprilato de glicerol (Imwitor® 308), glicéridos caprílico/cáprico (Im-witor 742®) , polioxietileno-35-tri-ricinoleato de glicerol (Cremophor EL®) , polioxietileno-40-hidroxiestearato de glice-rol (Cremophor® RH 40), polietilé?glicol 400, monoetiléter de etilendiglicol (Transcutol® P) , citrato de trietilo y mezclas de los mismos. En particular, una mezcla de glicerol y polietilenglicol 400, una mezcla de monocaprilato de glicerol (Im-witor® 308) y polietilenglicol 400, una mezcla de aceite de ricino y citrato de tributilo, una mezcla de aceite de ricino y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos capríli- co/cáprico (Imwitor® 742) y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos caprílico/cáprico (Imwitor® 742) y polietilenglicol 400 y etanol. En general, la cantidad de drospirenona en 2g de dichas composiciones líquidas o semisólidas está dentro del rango que comprende entre lmg y 30mg, preferiblemente 8mg. Todas dichas composiciones líquidas se pueden encapsular, por ejemplo en cápsulas de gelatina blanda. En formas de realización adicionales de la invención, la composición está en la forma de un preconcentrado de una microemulsión. Dichas formas de realización comprenden en general el líquido y semisólido según se mencionó antes, pero pueden comprender además por lo menos un emulgente . Los emulgentes apropiados de la invención son tri-ricinoleato de polioxietileno-35-glicerol (Cremophor® EL) , hidroxiestearato de polioxietileno-40-glicerol (Cremophor® RH40) , mono-ricinoleato de polioxietileno-400, esteres de ácido graso y polioxietileno glicerol (Gelucire®, Labrafil®, Labrasol®) y otros. El emulgente se puede mezclar con co-emulgentes y/o cosolvente apropiados, como por ejemplo monoe-tiléter de etilendiglicol (Transcutol® P) , monocaprilato de glicerol (Imwitor 308) , y esteres de propilenglicol (Lauro- glycol®, Capryol®) . En aún otras formas de realización de la invención, la composición está en forma de un sólido. En una forma de realización de la misma, la composición comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico que es sólido a temperatura ambiente y/o tiene un punto de fusión mayor que 40°C, como p.ej. dentro del rango entre 40-80°C. Entre los vehículos sólidos apropiados se pueden mencionar polietilenglicoles sólidos, como polietilenglicol 6000, los aceites y grasas vegetales, triglicéridos parcialmente sintéticos, triglicéridos sintéticos, mezclas de esteres de ácidos grasos y glicerol como p.ej. Imwitor®, mezclas de mono-, di y triglicéridos, esteres de ácido graso y polioxietileno glicerol como p.ej. Gelucire®, ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, ceras, parafina, o mezclas de los mismos. En algunas formas de realización de la misma, la dispersión molecular comprende drospirenona dispersa de manera esencialmente uniforme en una matriz compuesta de una mezcla que comprende por lo menos un alcohol graso y por lo menos una parafina sólida. En otras formas de realización, la matriz comprende por lo menos un triglicérido y por lo menos una parafina sólida o por lo menos un glicérido parcial y por lo menos una parafina sólida o por lo menos un éster de ácido graso y por lo menos una parafina sólida. En dichos preparados, el preparado comprende preferiblemente microesferas.

En otra forma de una composición sólida de la invención, el vehículo aceptable para uso farmacéutico es un polímero. El polímero es preferiblemente un polímero hidrofílico que comprende grupos hidrofílicos libres, como por ejemplo polí-meros con grupos funcionales en las cadenas laterales, como p.ej. grupos funcionales hidrofílicos libres, como por ejemplo grupos carboxílico-, éster-, hidroxi-, amino-, amida, halógeno- o sulfo-. Los ejemplos típicos de polímeros hidrofílicos que son solubles en agua incluyen, pero sin limitarse: polivinilpirrolidona (Povidona®, Kollidon®) ; acetato de polivinilo; alcohol polivinílico; ftalato de alcohol polivinílico; polietilenglicol (PEG) ; óxido de polietileno; gelatina; Carbomer; copolímero de ácido metacrílico; copolímero de metacrilato de amonio; celulosa, carboximetilcelulosa; metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , idroxi-pro-pilcelulosa (HPC) ; acetato ftalato de celulosa; y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; o copolímeros o mezclas de los mismos . El polímero hidrofílico también puede ser un polímero insoluble en agua incluyendo, pero sin limitarse crospovidona; almidón glicolato de sodio; y croscarmelosa. Preferiblemente, el polímero se selecciona entre el grupo que comprende polivinilpirrolidona (Povidona®, Kollidon®) y polietilenglicol (PEG) , y se prefiere en particular la polivinilpirrolidona. Cuando se emplea un polímero insoluble en agua, se prefiere la crospovidona. Todos los polímeros anteriores se conocen bien en el arte. La polivinilpirrolidona representa polímeros de 1-vinil-2-pirrolidona. Se puede obtener comercialmente como Povidona o Kollidon con un peso promedio dentro del rango entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 1.500.000. En general, la polivinilpirrolidona que se utiliza tiene un peso promedio dentro del rango entre aproximadamente 7000 y aproximadamente 54.000, prefiriéndose entre aproximadamente 28.000 y aproximadamente 54.000. La crospovidona representa homopolímeros reticulados sintéticos de N-vinil-2-pirrolidona insolubles en agua. En general, la crospovidona tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 20µm y aproximadamente 250µm, y preferiblemente entre aproximadamente 50µm y aproximadamente 250µm (véase, por ejemplo, Kollidon, polivinilpirrolidona para la industria farmacéutica, de BASF) . Preferiblemente, la proporción de la drospirenona a po-limero es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, más preferiblemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:20, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:10. Cuando la dispersión molecular de la presente invención se prepara disolviendo drospirenona y el polímero en un solvente orgánico o mezcla de solvent.es orgánicos, los solventes orgánicos apropiados incluyen, pero sin limitarse: cloruro de metileno, metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. El solvente se puede eliminar utilizando medios conven-cionales: p.ej., evaporando el solvente bajo campana; usando un secador de tambor doble o secado por aspersión o un proceso de extracción con fluido supercrítico. Se debe comprender que el composición de la presente dispersa a nivel molecular también se puede aplicar a otras moléculas de droga diferentes de la drospirenona y a combinaciones de dos o más tipos de moléculas de drogas. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden comprender cualquier compuesto que sea lipofílicu y tenga una poca solubilidad en agua a 25°C. En general, el compuesto debe tener una solubilidad menor que Img/ml en agua a 25°C, como p.ej. menor gue 0,5, 0,1, 0,05 ó 0,01mg/ml. Típicamente, el compuesto será en general una molécula esteroide y/o una hormona/antihormona. Un amplio rango de otros ingredientes farmacéuticos activos se pueden beneficiar de la presente tecnología, como p.ej. albendazol, aminoglutetimida, ácidos aminosalicílicos (ácidos 3- 4- ó 5-aminosalicílieos) amiodarona, astemizol, azatioprina, beclamida, benorilat-o, benperidol, bezafibrato, biotina, bromocriptina, mesilato de bromocriptina, bumetani-da, busulfán, cabergolina, carbamazepina, cefíxime, ácido quenodesoxicólico, clorambucil, cloroquina, clorpropamida, clorprotixeno, clortalidona, cinarazina, cinoxacina, cloba- zam, clofazimina, clofibrate, clonazepam, ciclopentiazida, ciclosporina A, dapsona, demeclociclina, diazoxide, diflunisai, digitoxina, digoxina, disulfiram, domperidona, droperi-dol, enoxacin, epotilona, etionamida, etretinate, felodipina, fenbufen, fexofenadina, flumazenil, ácido fólico, furosemide, glipizida, gliquidona, griseofulvina, haloperidol, hidroclo-rotiazida, hidroflumetiazida, ibuprofeno, iloprost, indometacina, isocarboxazida, dinitrato de isosorbide, isotretinoína, isradipina, itraconazol, ketazolam, ketoconazol, ketoprofeno, lansoprazol, liotironina sódica, lisuride, lopera ida, loratadina, lorazepam, lovastatina, mebendazol, medazepam, ácido mefenámico, menadiona, mequitazina, metotrexato, misoprostol, morfina, niclosa ida, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, omeprazol, oxazepa , oxitetraciclina, pantoprazol, perfenazi-na, fenilbutazona, pimozida, pindolol, probenecid, probucol, embonato de pirantel, pirimeta ina, retinol, riboflavina, simvastatina, estilbestrol, sulindac, sulfadiazina, sulfame-toxazol, sulfasalazina, sulpiride, tamoxifeno, temazepam, tiabendazol, tioguanina, tocoferol, tolbutamida, tretinoína, triamteren, triazolam, trimetoprim, zopiclona. Según se dijo, un compuesto de la invención puede ser una molécula esteroide o de otra manera una hormona, de las cuales se pueden mencionar; • andrógenos, como p.ej. testosterona y esteres de la misma (enantato de testosterona, undecanoato de testosterona, cipionato de testosterona, propionato de testosterona) • estrógenos/antiestrógenos, como p.ej. estradiol y esteres del mismo (valerato de estradiol, enantato de estradiol, cipionato de estradiol, undecilato de estradiol) , estriol, estrona, estrógenos conjugados, equilina, etinil estra- diol, fenestrel, mestranol, nilestriol, quinestrol, clomi- feno, agonistas del receptor alfa de estrógenos, antagonistas del receptor alfa de estrógenos, agonistas del receptor beta de estrógenos, antagonistas del receptor beta de estrógenos, insensibilizadores del receptor de estróge- nos . • corticoesteroides, como p.ej. cortisonas y glucocorticoides, por ejemplo dipropionato de beclometasona, betameta- sona, valerato de betametasona, budesonide, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona. • progestinas/antiandrógenos, como p.ej. ciproterona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretis- teronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretin- drona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, edrogesto- na, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, ligandos específicos del receptor A de progesterona, ligandos específicos del receptor B de progesterona, mesoprogestinas, antiprogestinas, asoprisnil, ecamato de asoprisnil • antagonistas de aldosterona, como por ejemplo espironolac- tonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mex- renoato, prorenoato, epostané, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona. • hormonas vitamina D, como por ejemplo alfacalcidol, calcifediol, calciferol, calcitriol. Se debe comprender que las composiciones de la invención pueden comprender más de una sustancia activa droga, p. ej . una combinación de dos o más sustancias droga. Por ejemplo, una composición de la invención puede comprender una dosis efectiva para uso terapéutico de la drospirenona y una dosis efectiva para uso terapéutico de un estrógeno. Forma de formulación farmacéutica Opcionalmente, la composición que comprende la dispersión molecular puede comprender además uno o más ingredientes activos y/o excipientes adicionales que se seleccionan entre el grupo que comprende: desintegrantes, lubricantes, deslizantes, endulzantes artificiales, agentes para aumentar el volumen, colorantes y uno o más saborizantes. La composición que comprende la dispersión molecular se puede producir en formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación sólidas incluyen tabletas, tabletas recubiertas con una película, granulos, pellets, pildoras, cápsulas y polvos que incluyen por ejemplo cualquier forma de liberación modificada de dichas formas de dosificación como por ejemplo formas de dosificación con recubrimientos de liberación re-tardada, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos entéricos, formulaciones de liberación inmediata, formas de dosificación efervescentes y formas masticables. Las cápsulas incluyen por ejemplo cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y cápsulas de carragenano. En algunas formas de realización, las composiciones se pueden formular de manera apropiada para administración bucal o sublingual. Por ejemplo en forma de tabletas que comprenden drospirenona en una dispersión molecular de una base sabori-zada o en forma de pastillas en una base inerte de gelatina, glicerina, sacarosa o acacia. Las soluciones sólidas de la drospirenona en películas de polímero también se pueden poner directamente sobre la mucosa bucal sin ningún proceso adicional. Las composiciones líquidas pueden ser apropiadas para aplicación por rociado bucal o sublingual. Todas las formas de dosificación se pueden producir utilizando métodos bien conocidos en el arte. Típicamente, la cantidad de drospirenona varía dentro del rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50% en peso en las composiciones dispersas a nivel molecular, prefe-riblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50% en peso; y está presente dentro del rango entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5,0% en peso de la forma de dosificación farmacéutica, como por ejemolo tabletas, granulos, pellets o polvos, preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5,0% en peso. Es decir que la composición dispersa a nivel molecular está presente típicamente dentro del rango entre aproximadamente 5 y 100% en peso de la forma de dosificación farmacéutica, preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50% en peso. Bxcípientes Según se hizo notar anteriormente, las composiciones de la invención comprende varios excipientes adicionales además de polímero, solvente, tensioactivo e inhibidor de cristalización requeridos. Los desintegrantes apropiados se seleccionan entre el grupo que consiste en: croscarmelosa sódica (un polímero reticulado de carboximetilcelulosa sódica) , crospovidona, almidón NF; poliacrilina sódica o potásica y almidón glicolato de sodio. Aquellos con experiencia en el arte apreciarán que es deseable que las tabletas compresibles se desintegren dentro de los 30 minutos, más deseable dentro de los 10 minutos, más deseable dentro de los 5 minutos; por lo tanto, el desintegrante que se utiliza preferiblemente causa la desintegración de la tableta dentro de los 30 minutos, más preferiblemente dentro de los 10 minutos, más preferiblemente dentro de los 5 minutos . Los lubricantes apropiados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados etcétera. Preferiblemente, se utiliza estearato de magnesio. Los deslizantes apropiados incluyen sílice pirogénica, talco, etcétera.

Los agentes para aumentar el volumen que son apropiados incluyen xilitol, manitol, azúcares compresibles, lactosa, fosfato de calcio y celulosas microcristalinas . Los endulzantes artificiales apropiados incluyen sacari-na, cicla atos y aspartamo. Si se desea se pueden agregar a la composición saborizantes conocidos y colorantes FD&C conocidos. Proceso para preparar dispersiones moleculares de drospirenona 1. Composiciones de la invención que se pueden preparar mediante un proceso que comprende los pasos de: a) proveer drospirenona y uno o más vehículo (s); y b) disolver la drospirenona completamente en dicho uno o más vehículo (s) ; y c) opcionalmente, secar la mezcla' que se obtuvo en el paso b) . En el proceso que se describió antes, el paso de disolver drospirenona en el paso b) se lleva a cabo preferiblemente por un medio que se selecciona entre calentamiento, trata-miento ultrasónico, mezcla vigorosa, agitación y/o extrusión en fusión. El secado de la mezcla gue se obtiene del paso b puede incluir secado por aspersión u otros métodos gue se conocen en el arte. Se debería comprender que el proceso se puede llevar a cabo usando los vehículos aceptables para uso farmacéutico que se mencionaron antes y los compuestos activos que se mencionaron antes. En los ejemplos 1 a 6 se describe un proceso y composiciones para preparar preconcentrados de microemulsiones. En general, se prepara un preconcentrado de microemulsión mediante un proceso que comprende mezclar un solvente líquido o un semisólido o una mezcla de los mismos y drospirenona en condiciones que aseguren la completa disolución de la drospirenona en el solvente líquido/semisólido, como p.ej. mediante el uso de un baño ultrasónico operado a 50 °C. Para ver ejemplos de solventes líquidos o un semisólidos véase antes, en particular los solventes de la lista h) a u) . El preconcentrado que se obtiene puede contener entre Img de drospirenona cada 1500mg de concentrado y lmg cada lOOmg de con-centrado, preferiblemente entre lmg de drospirenona cada lOOOmg de concentrado y lmg cada 150mg de concentrado, como por ejemplo lmg de drospirenona cada 750mg o 250mg de concentrado . Opcionalmente, también se agrega por lo menos un e ul-gente según se mencionó antes al líquido/semisólido. Al agregar agua al preconcentrado se forma de manera espontánea una microemulsión opalescente lista para administrar. Típicamente, la cantidad de agua que se agrega es de entre 2ml y lOOml cada lg del concentrado, como por ejemplo entre 4ml y 80ml cada lg del concentrado, como por ejemplo entre 5ml y 70ml cada lg del concentrado.

La microemulsión que se obtiene no muestra ninguna sedimentación ni cristalización durante por lo menos tres días y la centrifugación (6000U, 10 min) no causa ninguna sedimentación ni cristalización. En el ejemplo 7 se describe un proceso y composiciones preferidas para preparar composiciones líquidas que contienen drospirenona dispersa a nivel molecular. Las composiciones líquidas que contienen drospirenona dispersa a nivel molecular se preparan disolviendo una cantidad de drospirenona en un solvente por agitación a 25-40 °C, donde el solvente es un líquido a temperatura ambiente y se definió antes. Típicamente, la drospirenona se aplica en una cantidad entre lmg y 30mg, preferiblemente 8mg cada 2g del líquido. Típicamente, los ejemplos de solventes apropiados se mencionaron antes, en particular los solventes de la lista anterior desde h) a u) .

Las composiciones de acuerdo con los ejemplos 1-7 se pueden encapsular en cápsulas. Básicamente, las composiciones de acuerdo con los ejemplos 1-6 se encapsulan preferiblemente en cápsulas de gelatina dura que se sellan después de relle-narlas; y composiciones de acuerdo con los ejemplos 7 se encapsulan preferiblemente en cápsulas de gelatina blanda. El ejemplo 8 muestra que la selección de solventes y tensioactivos en composiciones líquidas y semisólidas de la invención no altera la velocidad de disolución y la per eabi-lidad de la drospirenona; la drospirenona se absorbe rápidamente desde todas las formulaciones que se investigaron. Sin embargo se encontró sorprendentemente que la formulación de acuerdo con el ejemplo 2 provee un menor grado de degradación de la drospirenona. Los ejemplos 9 a 13 y 24 describen el proceso para pre-parar soluciones sólidas y formulaciones preferidas: Básicamente, existen dos métodos para preparar soluciones sólidas. En una forma de realización (ejemplos 12, 13 y 24) la sustancia activa se mezcló con un polímero seco pulverizado o una mezcla de polímeros y opcionalmente un aditivo como por ejem-pío un tensioactivo como por ejemplo un éster de sacarosa. Dicha mezcla se extruyó de manera .continua utilizando una extrusora de tornillo único o una extrusora de tornillos gemelos o similar extrusora equipo con una velocidad de rotación dentro del rango entre 10 y lOOrpm. Opcionalmente la tempera-tura de la extrusora se puede controlar calentando y enfriando, respectivamente, de tal manera que la temperatura de proceso está por ejemplo dentro del rango entre 40-150°C. Durante dicho proceso la mezcla completa se licúa bajo la presión y la temperatura que se obtienen disolviendo así la sustancia activa en el polímero. El extrudado resolidificado que se obtiene se puede cortar o romper en trozos, moler y tamizar para proceso adicional. Los datos de disolución in vitro que se obtienen se pueden ver en el ejemplo 25. En otra forma de realización (ejemplos 10 y 11) la solución sólida se preparó me-diante secado por aspersión a partir de una solución que contiene la sustancia activa y el polímero y opcionalmente un aditivo como p.ej. un tensioactivo en forma disuelta. Aquellos con experiencia en el arte saben que las condiciones de secado por aspersión se deben ajustar al equipo que se utilice. El producto secado por aspersión se sigue secando en un gabinete de secado o por almacenamiento en un desecador utilizando un agente desecante como p.ej. pentóxido de fósforo.

Según se mencionó antes, el ^polímero es preferiblemente un polímero hidrofílico, que comprende grupos hidrofílicos libres, como por ejemplo polímeros con grupos funcionales en las cadenas laterales, como p.ej. grupos funcionales hidrofílicos libres, p.ej. grupos carboxílico-, éster-, hidroxi-, amino-, amida, halógeno- o sulfo-. Los ejemplos típicos de polímeros hidrofílicos que son solubles en agua incluyen, pero sin limitarse: polivinilpirrolidona (Povidona®, Kolli-don®) ; acetato de polivinilo; alcohol polivinílico; ftalato de alcohol polivinílico; polietilanglicol (PEG) ; óxido de polietileno; gelatina; Carbomer; copolímero de ácido metacrílico; copolímero de metacrilato de amonio; celulosa, carboximetilcelulosa; metilcelulosa; hidroxi etilcelulosa; hidroxipro-pil metilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) ; acetato ftalato de celulosa; y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; o copolímeros o mezclas de los mismos. El polímero hidrofílico también puede ser un polímero insoluble en agua que incluye, pero sin limitarse, crospovidona; almidón glico-lato de sodio; y croscarmelosa. Preferiblemente, el polímero se selecciona entre el grupo que comprende polivinilpirroli-dona (Povidona®, Kollidon®) y polietilenglicol (PEG) , y en particular se prefiere polivinilpirrolidona. Cuando se emplea un polímero insoluble en agua, se prefiere crospovídona. Los ejemplos 14 a 17 describen un proceso para incorpo-rar soluciones sólidas en formas de dosificación orales como por ejemplo tabletas. Una persona con experiencia se imaginará fácilmente que también se pueden usar formulaciones similares para rellenar cápsulas de gelatina dura. Las formulaciones preferidas incluyen básicamente polímeros hidrofílicos según se mencionó antes para acelerar la partición de la droga hacia el fluido intestinal. En el ejemplo 18 se descri'=e un proceso para preparar soluciones sólidas en películas delgadas de polímero. Básicamente, una solución o suspensión de agente activo y polímeros según se describió antes y aditivos opcionales son estirados para dar una película delgada en una máquina estiradora de películas utilizando una cuchilla dentro del rango entre 100-lOOOOm. La película que se obtiene se seca en un gabinete de secado y se corta en unidades definidas. Dicha clase de com-posición se puede administrar peroralmente (ejemplo 20) y también en la mucosa bucal y sublingual (ejemplo 19). La última aporta la ventaja de que la dosificación se puede adaptar fácilmente a la necesidad individual de cada paciente. Los datos de disolución in vitro que se obtienen se pueden ver en el ejemplo 26. Otro método de administración bucal y sublingual se des- cribe en los ejemplos 21 - 23 que proveen una solución de viscosidad baja a media que se rocía directamente en el sitio de absorción. Ejemplo 1 Se preparó un preconcentrado de microemulsión mezclando 18,9 g de Cremophor® RH 40 y 2,lg de Transcutol® P y 9,0g de triglicéridos de cadena media a 50 °C. Luego, se agregaron 40mg de drospirenona y se mezcló utilizando un baño ultrasónico durante 10 minutos a 50 °C. Los 750mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían Img de drospirenona. Cuando se agregaron lOOml de agua, se formó de manera espontánea una microemulsión opalescente. La microemulsión que se obtuvo no mostró ninguna sedimentación ni cristalización durante por lo menos tres días. La centrifugación (6000U, 10 min) no causó ninguna sedimentación ni cristalización. Lo mismo se observó al agregar 2000ml de agua. Ejemplo 2 Una formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 utilizando 120mg de drospirenona en vez de 40mg tuvo las is-mas propiedades, pero 250mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían lmg de drospirenona. Ejemplo 3 Se preparó un preconcentrado de microemulsión mezclando 18, 9g de Cremophor® EL y 2,lg de Transcutol® P y 9, Og de tri-glicéridos de cadena media a 50 °C. Luego, se agregaron 40mg de drospirenona y se mezcló utilizando un baño ultrasónico durante 15 minutos a 50 °C. 750mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían lmg de drospirenona. Cuando se agregaron lOOml de agua, se formó de manera espontánea una microemulsión ligeramente opaca. La microemul-sión que se obtuvo no mostró ninguna sedimentación ni cristalización durante por lo menos tres días. La centrifugación (6000U, 10 min) no causó ninguna sedimentación ni cristalización. Lo mismo se observó al agregar 2000ml de agua. Ejemplo 4 Una composición preparada de acuerdo con el ejemplo 3 utilizando 120mg de drospirenona en vez de 40mg tuvo las mismas propiedades, pero 250mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenía lmg de drospirenona. Ejemplo 5 Se preparó un preconcentrado de microemulsión mezclando 18, 9g de Cremophor® EL y 2,lg de Transcutol® P y 9, Og de aceite de ricino a 50°C. Luego, se agregaron 40mg de drospirenona y se mezcló utilizando un baño ultrasónico durante 5 minutos a 50 °C. 750mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían lmg de drospirenona. Cuando se agregaron lOOml dé agua, se formó de manera espontánea una microemulsión opalescente. La microemulsión que se obtuvo no mostró ninguna sedimentación ni cristaliza-ción durante por lo menos tres días . La centrifugación (6000U, 10 min.) no causó ninguna sedimentación ni cristali- zacion. Lo mismo se observó al agregar 2000ml de agua. Ejemplo 6 Una composición preparada de acuerdo con el ejemplo 15 utilizando 120mg de drospirenona en vez de 40mg tuvo las mismas propiedades, pero 250mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían Img de drospirenona. Ejemplo 7 Se prepararon composiciones líquidas que contenían dros-pirenona dispersa a nivel molecular disolviendo una cantidad de la drospirenona dentro del rango entre lmg y 30mg, preferiblemente 8mg, en l,992g de uno de los siguientes líquidos por agitación a 25-40°C: h) triglicéridos de cadena media i) aceite de ricino j) Monocaprilato de glicerilo (por ejemplo Imwitor® 308) k) Polioxietileno-35- tri-ricinoleato de glicerilo (por ejemplo Cremophor® EL) 1) Polioxietileno-40-Hidroxiestearato de glicerol (Cremophor® 'RH 40) m) polietilenglicol 400 n) Transcutol P o) citrato de trietilo p) una mezcla de 7% de glicerol y 93% de polietilenglicol 400 q) una mezcla de 50% monocaprilato de glicerilo (por ejemplo Imwitor® 308) y 50% de polietilenglicol 400 r) una mezcla de 50% de aceite de ricino y 50% de citrato de tributilo s) una mezcla de 50% de aceite de ricino y 50% de polietilenglicol 400 t) una mezcla de 75% de glicéridos caprílico/cáprico (por ejemplo Imwitor® 742), y 25% de polietilenglicol 400 u) una mezcla de 75% de glicéridos caprílico/cáprico (por ejemplo Imwitor® 742), 15% de polietilenglicol 400 y 10% de etanol Cuando la preparación se llevó a cabo utilizando 8mg de drospirenona, 250mg del preconcentrado de microemulsión que se obtuvo contenían lmg de drospirenona. Todas dichas composiciones así como las mezclas de las mismas se pueden encapsular, por ejemplo en cápsulas de gela-tina blanda. Ejemplo 8 Se investigaron composiciones que contienen drospirenona en forma dispersa a nivel molecular de acuerdo con los ejemplos 2, 4, 6, y 7 en prueba combinada de disolución in vitro - permeación in vitro. Se dispersaron 250mg de cada composición en 250ml solución salina isotónica de pH amortiguado. Se probó lml del líquido que se obtuvo en un estudio de permeación Caco-2 durante 120 minutos. El principio de los estudios Caco-2 está bien descrito en la literatura, por ejemplo en Haltner E, Schmitz S, Gindorf C. In vitro Permeabilitatsun-tersuchungen ais Ersatz für Tier- y Humanstudien - welche Vo- raussetzungen müssen erfüllt sein? ALTEX 18(2001): 81-87; y Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. In vitro models of the intestinal barrier: The report and recom endations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animáis. 29(2001): 649-668. Básicamente, se mide la permeación del compuesto a través de una monocapa de células de carcinoma de colon humano. Además, se investiga el metabolismo intestinal y la estabilidad química con respecto a la transformación de drospirenona en su isómero inactivo. La disolución in vitro se determina usando 900ml de agua a 37°C como medio de disolución y como aparato de prueba de disolución un aparato USP XXVIII 2 de paletas operado a 50rpm. La permeabilidad aparente de la drospirenona a través de células de colon humano desde todas las composiciones que se investigaron estuvo dentro del rango entre 200 y 350nm/s indicando una alta permeabilidad con diferencias no significativas. Sin embargo, se detectaron diferencias con respecto a la extensión de la degradación por isomerización de la dros-pirenona. Degradación de drospirenona (es decir transformación en el isómero inactivo) se midió inicialmente (luego de preparar las composiciones) , - después de la disolución, antes del comienzo del estudio de permeación - y finalmente al final del estudio de permeación, es decir después de 120 i-ñutos en contacto con las células de colon: Composición % DRSP degradada Inicial Final Diferencia De acuerdo con el ejemplo 2 2,0 3,1 + 1,1 (RH40, Transcutol®, MCT) De acuerdo con el ejemplo 4 3,8 4,7 + 0,9 (EL, Transcutol®, MCT) De acuerdo con el ejemplo 6 4,8 5,4 + 0,6 (EL, Transcutol®, ricino) De acuerdo con el ejemplo 7j - 6,5 7,5 + 1,0 (Imwitor® 308) De acuerdo con el ejemplo 7k 4,9 5,7 + 0,8 (EL) De acuerdo con el ejemplo 71 4,5 5,1 + 0,6 (RH40) De acuerdo con el ejemplo 7m 3,4 3,9 + 0,5 (PEG 400) De acuerdo con el ejemplo 7n 7,6 7,9 + 0,3 (Transcutol®) De acuerdo con el ejemplo 7o 3,8 5,3 + 1,5 (citrato de trietilo) De acuerdo con el ejemplo 7q 5,8 6,4 + 0,6 (PEG 400, Imwitor® 308) Ejemplo 9 Se prepararon composiciones semisólidas que contenían drospirenona dispersa a nivel molecular disolviendo una cantidad de la drospirenona dentro del rango entre lmg y 30mg en una mezcla de l,05g de cera alba y 2g de triglicéridos de cadena media y 0,07g de lecitina fundiendo todos los componen- tes a aproximadamente 100°C y agitación. Dicha composición se puede encapsular en cápsulas de gelatina blanda o en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo 10 Solución sólida de drospirenona preparada mediante secado por aspersión: Se dispersaron Ig de drospirenona, 8g Kollidon® K30 y lg de éster de sacarosa WE15 en 300ml de agua purificada por agitación. La dispersión se calentó a 60°C y se agitó de ma-ñera continua hasta que se disol'íeron todos los excipientes. La solución que se obtuvo se secó por aspersión utilizando una Mini Spray Dryer Büchi 190 (temperatura de admisión 120 °C, temperatura de salida 80 °C, flujo 4g/min) . El producto secado por aspersión se mantuvo durante por lo menos 24 h en un desecador utilizando pentóxido de fósforo como agente desecante. Ejemplo 11 Solución sólida de drospirenona preparada mediante secado por aspersión: - • Se dispersaron por agitación Ig de drospirenona, 8g de un copolímero de vinil pirrolidona - acetato de vinilo (Kollidon® VA 64) y Ig de Gelucire® 44/14 en 300ml de agua purificada. La dispersión se calentó a 60°C y se agitó de manera continua hasta que se disolvieron todos los excipientes. La solución que se obtuvo se secó por aspersión utilizando una Mini Spray Dryer Büchi 190 (temperatura de admisión 120 °C, temperatura de salida 80°C, flujo 4g/min) . El producto secado por aspersión se mantuvo durante por lo menos 24 h en un desecador utilizando pentóxido de fósforo como agente desecante. Ejemplo 12 Solución sólida de drospirenona preparada mediante extrusión en fusión: Se mezclaron 10% de drospirenona, 50% de polivinil pirrolidona y 50% de monooleato de sacarosa. La mezcla se ex-truyó de manera continua utilizando una extrusora de tornillo único a 60 °C y 50 rpm. Ejemplo 13 Solución sólida de drospirenona preparada mediante extrusión en fusión: Se mezclaron 30% de drospirénona, 30% de polietilenglicol 6000 y 40% de monooleato de sacarosa. La mezcla se extruyó de manera continua utilizando una extrusora- de tornillo único a 60 °C y 50 rpm. Ejemplo 14 Las composiciones de acuerdo con los ejemplos 10-12 se pueden procesar para dar tabletas. Para dicho propósito, se mezclaron 300g de las respectivas composiciones con 490g de celulosa microcristalina, luego se agregaron lOg de estearato de magnesio y la mezcla se volvió a mezclar durante 1 minuto. La masa que se obtuvo se comprimió directamente en tabletas de 80mg de peso. Cada tableta individual contenía 3mg de drospirenona. Ejemplo 15 Las composiciones de acuerdo con los ejemplos 10-12 se pueden procesar para dar tabletas. Para dicho propósito, se mezclaron 300g de las respectivas composiciones con 490g de lactosa, luego se agregaron lOg de estearato de magnesio y la mezcla se volvió a mezclar durante 1 minuto. La masa que se obtuvo se comprimió directamente en tabletas de 80mg de peso. Cada tableta individual contenía 3mg de drospirenona. Ejemplo 16 Las composiciones de acuerdo con los ejemplos 10-12 se pueden procesar para dar tabletas. Para dicho propósito, se mezclaron 300g de las respectivas composiciones con 490g de celulosa microcristalina, luego se agregaron lOg de sílice pirogénica y la mezcla se volvió a mezclar durante 1 minuto. La masa que se obtuvo se comprimió directamente en tabletas de 80mg de peso. Cada tableta individual contenía 3mg de drospirenona. Ejemplo 1 1 Se mezclaron lOOg de la composición de acuerdo con el ejemplo 13 con 395g de celulosa microcristalina, luego se agregaron 5g de estearato de magnesio y la mezcla se volvió a mezclar durante 1 minuto. La masa que se obtuvo se comprimió directamente en tabletas de 50mg de peso. Cada tableta indi-vidual contenía 3mg de drospirenona. Ejemplo 18 Se disolvieron por agitación Ig de drospirenona y lg de copolímero de polioxietileno - polioxipropileno en 94g de etanol. En la solución que se obtuvo se agregó de manera homogénea una. mezcla en polvo de 17g de hidroxipropilcelulosa y 17g de celulosa. La suspensión que se obtuvo se estiró para dar una película delgada en una máquina estiradora de películas apropiada utilizando una cuchilla de 500µm. Después de secar a sequedad, se obtuvo una película blancuzca similar a un papel con un espesor de aproximadamente 180µm. Una unidad de dicha película, es decir una hoja de aproximadamente 3cm2 contiene lmg de drospirenona. Ejemplo 19 La composición de acuerdo con el ejemplo 18 se puede cortar en trozos de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15cm2 que se administran directamente en la mucosa bucal, liberando entre 0,33 y 5mg de drospirenona a la mucosa bucal. Ejemplo 20 La composición de acuerdo con el ejemplo 18 se puede cortar en trozos que se usan- para rellenar cápsulas de gela-tina dura para aplicación peroral. Ejemplo 21 5g de drospirenona, lg de acetato de tocoferol y 5 gotas de aceite de menta se llevaron a lOOOml con etanol y se disolvieron por agitación. La solución que se obtuvo se usó pa-ra llenar botellas de vidrio de lOml que se taparon con una bomba con boquilla aspersora. Una aplicación liberó 0,lml de solución que contenía 0,5mg de drospirenona. Ejemplo 22 5g de drospirenona, lg de palmitato de ascorbilo, 50g de triglicéridos de cadena media, 300g de Cremophor® EL y 20g de monoéster de glicerol se llevaron a lOOOml con etanol y se disolvieron por agitación. La solución gue se obtuvo se usó para llenar botellas de vidrio de lOml gue se taparon con una bomba con boquilla aspersora. Una aplicación liberó 0,lml de solución que contenía 0,5mg de drospirenona. Ejemplo 23 Se administraron soluciones \de acuerdo con los ejemplos 21 y 22 individualmente como spray sublingual, por ejemplo rociando 6 veces para liberar 3mg de drospirenona. La formulación de acuerdo con el ejemplo 22 provee un tiempo de resi-dencia prolongado sobre la mucosa bucal. Ejemplo 24 Solución sólida de drospirenona preparada por extrusión en fusión: Se mezclaron 10% de drospirenona, y 90% de polietilen-glicol 6000. La mezcla se extruy'6 de manera continua usando una extrusora de tornillo único a 60°C y 50rpm. Ejemplo 25 Se analizaron 30mg de la formulación de acuerdo con el ejemplo 24 en una prueba de disolución in vitro usando como medio de disolución 900ml de agua a 37°C y como aparato de prueba de disolución un aparato USP XXVIII 2 de paletas ope-rado a 50rpm. La drospirenona contenida en la formulación se disolvió completamente dentro de los 10 minutos. Por lo tanto, se debe comprender que una disolución así de rápida sucede dentro del tiempo de desintegración de la forma de dosificación. Por lo tanto, el paso de disolución es no el paso determinante de la velocidad para la liberación de la drospirenona . Por lo tanto se comprenderá que en el presente ejemplo la drospirenona ya está presente en una "forma disuelta", como p. ej .dispersa a nivel molecular ya que de otra manera no se obtendría una disolución tan rápida. Ejemplo 26 La composición de acuerdo con el ejemplo 18 cortada en pedazos de 9cm2 (que contienen 3mg de drospirenona) se sometió a una prueba de disolución in vitro usando 900ml de agua a 37°C como medio de disolución y como aparato de prueba de disolución un aparato USP XXVIxI 2 de paletas operado a 50rpm. Se obtuvieron los siguiente resultados: drospirenona liberada luego de 10 min: 95,0%, luego de 20 min: 97,1%, y luego de 30 min: 97,2%.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende drospirenona dispersa a nivel molecular en por lo aenos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un líquido o un semisólido, en la que por lo menos uno de los vehículos aceptables para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol, propilenglicol, monoetiléter de etilendiglicol, polioles, esteres de ácido cítrico, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales, grasas vegetales, triglicéridos parcialmente sintéticos, triglicéridos sintéticos, mezclas de esteres de ácido graso con glicerol, alcoholes grasos, éteres de alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres de ácido graso, ceras, parafina y mez-cías de los mismos.
3. 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende, además, por lo menos un emulgente.
4. 4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho por lo menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en triglicéridos de cadena media, aceite de ricino, monocaprilato de glicerol, glicéridos caprílico/cáprico, polioxietileno-35-tri-ricinoleato de glicerol, polioxietileno-40-hidroxiestearato de glicerol, polietilen-glicol 400, dietilenglicol monoetil éter, citrato de trietilo y mezclas de los mismos.
5. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho por lo menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol y polietilenglicol 400, una mezcla de monocaprilato de glicerol y polietilenglicol 400, una mezcla de aceite de ricino y citrato de tributilo, una mezcla de aceite de ricino y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos caprílico/cáprico y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos caprílico/cáprico y polietilenglicol 400 y etanol.
6. 6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de un preconcentrado de microemulsión.
7. 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de un sólido, en la que por lo menos uno de los vehículos aceptables para uso farmacéutico es sólido a temperatura ambiente y/o tiene un punto de fusión dentro del rango entre 40-80°C y se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicol 6000 aceites vegetales, grasas vegetales, triglicéridos parcialmente sintéticos, triglicéridos sintéti-cos, mezclas de esteres de ácido graso con glicerol, mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos, polioxietileno esteres de ácido graso con glicerol, ácidos grasos, esteres de ácido graso, ceras, parafina, y mezclas de los mismos.
8. 8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el vehículo aceptable para uso farmacéutico es un polímero, preferiblemente un polímero hidrofílico.
9. 9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el polímero hidrofílico se selecciona entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona; acetato de polivinilo; alcohol polivinílico; ftalato de alcohol polivinílico; polietilenglicol; óxido de polietileno; gelatina; Carbomer; copolímero de ácido metacrílico; copolímero de metacrilato de amonio; celulosa, carboximetilcelulosa; metilcelulosa; hidroxi etilcelulosa; hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; acetato ftalato de celulosa; y ftalato de hidroxipropil metilce-lulosa; crospovidona; almidón glicolato de sodio; croscarmelosa; y copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos.
10. 10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la composición comprende ade-más un estrógeno.
11. 11. Un proceso para proveer drospirenona dispersa a nivel molecular en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y que comprende los pasos de: a) proveer drospirenona y uno o más vehículo (s); y b) disolver la drospirenona completamente en dicho uno o más vehículo (s) ; y c) opcionalmente, secar la mezcla que se obtuvo en el paso b) .
12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el paso de disolver drospirenona se realiza por un medio que se selecciona entre el grupo gue consiste en calen- tamiento, tratamiento ultrasónico, mezcla vigorosa, agitación y extrusión en fusión.
13. 13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que el vehículo está en forma de un líquido o un semisólido, donde por lo menos uno de los vehículos aceptables para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol, propilenglicol, monoetilé-ter de etilendiglicol, polioles,. esteres de ácido cítrico, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales, grasas vege-tales, triglicéridos parcialmente sintéticos, triglicéridos sintéticos, mezclas de esteres de ácido graso con glicerol, alcoholes grasos, éteres de alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres de ácido graso, ceras, parafina y mezclas de los mismos.
14. 14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el vehículo comprende además por lo menos un emulgente.
15. 15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que dicho por lo menos un vehí-culo aceptable para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en triglicéridos de cadena media, aceite de ricino, monocaprilato de glicerol, glicéridos caprílico/cáprico, polioxietileno-35-tri-ricinoleato de glicerol, polioxietileno-40-hidroxiestearato de glicerol, polietilen-glicol 400, dietilenglicol monoetil éter, citrato de trietilo y mezclas de los mismos.
16. 16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que dicho por lo menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico se selecciona entre el grupo que consiste en glicerol v políetilenglicol 400, una mezcla de monocaprilato de glicerol y polietilenglicol 400, una mezcla de aceite de ricino y citrato de tributilo, una mezcla de aceite de ricino y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos caprílico/cáprico y polietilenglicol 400, una mezcla de glicéridos caprílico/cáprico y polietilenglicol 400 y etanol.
17. 17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que la mezcla que se obtiene del paso b) o c) está en forma de un preconcentrado de microemulsión.
18. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en el que por lo menos uno de los vehículos aceptables para uso farmacéutico es sólido a temperatura ambiente y/o tiene un punto de fusión dentro del rango entre 40-80°C y se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicol 6000 aceites vegetales, grasas vegetales, triglicéridos parcialmente sintéticos, triglicéridos sintéticos, mezclas de esteres de ácido graso con glicerol, mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos, polioxietileno esteres de ácido graso con glicerol, ácidos grasos, és-teres de ácido graso, ceras, parafina, y mezclas de los misos .
19. 19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en el que el vehículo aceptable para uso farmacéutico es un polímero, preferiblemente un polímero hidrofílico.
20. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el polímero hidrofílico se selecciona entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona; acetato de polivinilo; alcohol polivinílico; ftalato de alcohol polivinílico; polietilenglicol; óxido de polietileno; gelatina; Carbomer; copolímero de ácido metacrílico; copolímero de metacrilato de amonio; celulosa, carboximetilcelulosa; metilcelulosa; hidroxi etilcelulosa; hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; acetato ftalato de celulosa; y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; crospovidona; almidón glicolato de sodio; croscarmelosa; y copolímeros de los mismos, y mezclas de los mismos.