MXPA06008191A - Composiciones novedosas que comprenden alcoholes primarios superiores y acido nicotinico, y procedimiento de preparacion de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describe una composicion que comprende una mezcla de alcoholes alifaticos primarios superiores de 24 a 39 atomos de carbono; por lo menos algun otro componente seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenolicos, y acido nicotinico, sus sales o derivados del mismo opcionalmente con excipientes, y se provee ademas un procedimiento de preparacion de dicha composicion; se proveen tambien metodo de tratamiento y uso de dicha composicion para reducir parametros anormales de lipidos asociados con hiperlipidemia; las composiciones de la presente invencion son utiles farmaceuticamente o como un complemento dietetico.

Description

COMPOSICIONES NOVEDOSAS QUE COMPRENDEN ALCOHOLES PRIMARIOS SUPERIORES Y ACIDO NICOTINICO, Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición novedosa que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo opcionalmente con excipientes, y procedimiento de preparación de dicha composición. Se describen también método de tratamiento y uso de dicha composición, para reducir parámetros anormales de lípidos asociados con hiperlipidemia. Las composiciones de la presente invención son útiles farmacéuticamente o como un complemento dietético. En particular, la presente invención se refiere a composiciones y método para disminuir el nivel total de colesterol y triglicéridos (TGs), o para elevar el nivel de lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-C) en la sangre de un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los niveles elevados de colesterol en suero (>200 mg/dl) se han indicado como un factor de riesgo importante para enfermedad cardiaca, la causa principal de muerte en todo el mundo. Las enfermedades vasculares ateroscleróticas, y especialmente la enfermedad cardiaca coronaria (CHD), son la causa principal de morbilidad y mortalidad en personas de edad intermedia y edad avanzada en todo el mundo (Pyorala et al., 1994; Sans et al., 1997). De esta manera, la prevención primaria y secundaria de morbilidad y muerte por CHD, representa un problema importante de cuidado a la salud. Sin embargo, el uso de estatinas y fibratos disponibles actualmente, debe hacerse con precaución en especial en la población de pacientes con susceptibilidad incrementada a efectos adversos relacionados con fármacos y el consumo frecuente de varias medicaciones concomitantes, tales como los pacientes de edad avanzada con enfermedades hepáticas activas, etc. Además, estos fármacos que diminuyen los niveles de lípidos se asocian con efectos adversos tales como trastornos gastrointestinales, incremento en transaminasas del suero y creatinina cinasa, miopatías, dolor de cabeza, colelitiasis, deterioro de fertilidad y libido disminuida. Debido al hecho de que los fármacos que disminuyen los niveles de colesterol deben administrarse sobre una base a largo plazo, existe aún la necesidad de agentes hipocolesterolémicos efectivos y bien tolerados novedosos. Se ha documentado también que alcoholes alifáticos de cadena larga derivados de plantas reducen los niveles de colesterol en suero en modelos experimentales y en pacientes hipercolesterolémicos tipo II. En años recientes, la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores ha mostrado ser muy prometedora, según se reporta en muchas pruebas clínicas publicadas en humanos. Se desconoce el mecanismo de acción de dichas mezclas, pero varios estudios revelaron que dichas mezclas inhiben la biosíntesis de colesterol, incrementan el número de receptores de LDL-C (Menéndez et al., 1994), y disminuyen de esta manera los niveles de TC y LDL-C en suero, y aumentan los niveles de HDL en el mismo. Se desconoce el mecanismo de acción de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores, pero estudios in vitro revelaron que dicha mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores inhibe la biosíntesis de colesterol en un paso localizado entre el consumo de acetato y la producción de mevalonato. Además, estudios in vitro mostraron también que la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores incrementa el número de receptores de LDL-C (Menéndez eí al., 1994). Esta da razón de la capacidad de dicha mezcla no sólo para disminuir el colesterol total, sino también para disminuir los niveles de LDL en suero y aumentar los niveles de HDL. Estudios in vivo en correlación con estudios in vitro, demostraron que dicha mezcla inhibió TC y LDL-C inducidos por la dieta aterogénica, sugiriendo inhibición posible de la biosíntesis de colesterol (Menéndez eí al., 1996). Además, la administración de dicha mezcla a pacientes diabéticos, redujo significativamente los niveles de TC y LDL-C en la sangre (Omayda Torres eí al., 1995). La patente de E.U.A. No. 5,856,316 describe un procedimiento para obtener una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores a partir de cera de caña de azúcar, y su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia. Dicha mezcla de cera de caña de azúcar comprende una mezcla de alcoholes alifáticos de 24 a 34 átomos de carbono, y fueron agentes hipocolesterolémicos efectivos administrados en dosis diarias de 1 a 100 mg. La publicación US No. 20030232796 describe una composición que comprende partículas de por lo menos un policosanol o una sal del mismo, en donde las partículas de policosanol tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y por lo menos un estabilizador de superficie seleccionado de preferencia del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie zwitteriónico, y un estabilizador de superficie iónico. El ácido nicotínico, conocido también como niacina, se ha usado por muchos años en el tratamiento de hiperlipidemia. Desde hace tiempo se sabe que este compuesto exhibe los efectos benéficos de reducir TC, LDL-C, TGs y Lp(a) en el cuerpo humano, mientras que aumenta HDL-C deseables. Se ha administrado normalmente ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, tres veces por día después de los alimentos para proveer un efecto muy benéfico sobre los lípidos en sangre, como se discute en Knopp eí al. (Metabolism 34, 645 (1985)). Sin embargo, aunque dicho régimen de dosificación produce efectos benéficos, ocurre con frecuencia ruborización cutánea, y similares, en los pacientes hiperlipidémicos a quienes se administra el compuesto. Para evitar o reducir la ruborización cutánea, se han sugerido muchos materiales para administración con una cantidad antihiperlipidémica efectiva de ácido nicotínico, incluyendo goma guar en la patente de E.U.A. No. 4,965,252, y sales minerales como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,023,245; o sales de magnesio inorgánicas como se reporta en la patente de E.U.A. No. 4,911 ,917. Se ha reportado que estos materiales evitan o reducen el efecto secundario de ruborización cutánea asociado con el tratamiento con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo. Otro método para evitar o reducir los efectos secundarios asociados con ácido nicotínico de liberación inmediata, es el uso de formulaciones de liberación sostenida. Se diseñan formulaciones de liberación sostenida para liberar lentamente el compuesto de la forma de dosificación. La liberación lenta del fármaco reduce y prolonga los niveles del fármaco en la sangre, y de esta manera reduce al mínimo los efectos secundarios. Se han desarrollado formulaciones de liberación sostenida de ácido nicotínico, tales como cápsulas Nicobid® (Rhone-Poulenc Rorer) y Endur-acin® (Innovite Corporation). La patente de E.U.A. No. 5,126,145 describe una formulación de tableta de ácido nicotínico de liberación sostenida, en donde la tableta comprende una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene acción sostenida, aglutinante y un componente hidrofílico. Sin embargo, las formulaciones de ácido nicotínico de liberación sostenida han experimentado uso limitado y restringido debido al riesgo asociado de daño potencial al hígado. La solicitud de patente No. WO 0390547 se refiere a composiciones que comprenden un componente de ácido ceroso que consiste de por lo menos un ácido ceroso con 23 a 50 átomos de carbono, y/o derivados del mismo, y 0 a 99.99% en peso de por lo menos un componente con propiedades reductoras del nivel de colesterol en suero y 0 a 20% en peso de por lo menos un auxiliar de formulación farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, puede verse de la literatura científica, que existe aún una necesidad no cubierta para el desarrollo de nuevos fármacos o combinaciones de agentes antihiperlipidémicos existentes con acción aditiva, potenciadora o sinergística posible, que lleva de preferencia a reducción de la dosis, y un método de administración que proveería una alteración balanceada de lípidos, es decir, reducciones en TC, LDL-C, TGs y Lp(a), así como incrementos en HDL-C, con un perfil de seguridad aceptable, especialmente con respecto a toxicidad para el hígado y efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los niveles de ácido úrico en pacientes hiperlipidémicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención, proveer una composición novedosa que comprenda una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes de 0 a 99.9% en peso de la composición. Es un objetivo de la presente invención, proveer un procedimiento para preparar dicha composición, que comprende los siguientes pasos: i) aislar la cera, ii) someter la cera a extracción con un solvente de extracción orgánico líquido en el cual alcoholes alifáticos primarios y otros componentes orgánicos sean solubles, iii) recuperar dicha mezcla soluble de dicho solvente de extracción, iv) purificar el extracto por lavado y cristalización repetidos, v) secar el extracto y formarlo en una forma de polvo, vi) añadir ácido nicotínico, sus sales o derivados, y vii) opcionalmente añadir excipientes y formarlos en una forma de dosificación adecuada. Es otro objetivo de la presente invención, proveer un método para reducir el nivel de colesterol en suero, y tratar hiperlipidemia, el cual comprende administrar una composición que comprenda una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes de 0 a 99.9% en peso de la composición. Las composiciones de la presente invención tienen de preferencia un efecto sinergístico para reducir el nivel de colesterol en suero en mamíferos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición novedosa que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo. Las composiciones de la presente invención son sustancialmente carentes de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes farmacéuticamente aceptables de 0 a 99.9% en peso de la composición. La mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores en la presente invención se selecciona de, pero no está limitada a, un grupo que comprende 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1-heptacosanol, 1-octacosanol, 1-nonacosanol, 1-tetratriacontanol, 1-triacontanol, 1-hexacontanol, eicosanol, 1-hexacosanol, 1-tetracosanoI, 1-dotriacontanol, 1-tetracontanol, y similares. De preferencia, la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores comprende 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1-heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol. En otra modalidad, la presente invención provee una composición, en donde la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono, que comprende 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1-heptacosanol, -octacosanol y 1-triacontanol, está presente como por lo menos 40% en peso de la composición. En otra modalidad, la presente invención provee una composición, en donde la relación de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, es de 20:1 a 1 :20. En otra modalidad de la presente invención, la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono, y los otros componentes orgánicos seleccionados de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos, comprende lo siguiente: 1-tetracosanol: 0.0-2.0% 1 -hexacosanol: 0.2-2.0% 1-heptacosanol: 0.0-1.0% 1-octacosanol: 30.0-40.0% 1-triacontanol: 6.0-9.5% Resinas y pigmentos: 5.0-10.0% Hidrocarburos: 1.0-10.0% Esteres: 1.0-10.0% Cetonas y aldehidos: 1.0-10.0% Compuestos fenólicos: 0.0-5.0% En otra modalidad de la presente invención, la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono, y los otros componentes orgánicos seleccionados de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, fitosteroles y compuestos fenólicos, comprende lo siguiente: 1-tetracosanol: 0.0-2.0% 1 -hexacosanol: 0.2-2.0% 1 -heptacosanol: 0.0-1.0% 1-octacosanol: 30.0-40.0% 1-triacontanol: 6.0-9.5% Fitosteroles 0.1-1.0% Resinas y pigmentos: 5.0-10.0% Hidrocarburos: 1.0-10.0% Esteres: 1.0-10.0% Cetonas y aldehidos: 1.0-10.0% Compuestos fenólicos: 0.0-5.0% La mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular de la presente invención ocurre en forma natural en forma de cera, y se caracteriza por cadenas de alcohol graso que varían de 20 a 39 átomos de carbono de longitud. Los componentes principales de dicha mezcla son los alcoholes alifáticos 1-octacosanol y 1-triacontanol, y el componente incluye 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1 -heptacosanol, 1-octacosanol, 1-nonacosanoI, 1-tetratriacontanol, 1-triacontanol, 1-hexacontanol, ecocosanol, 1-hexacosanol, 1-tetracosanol, 1-dotriacontanol, 1-tetracontanol, y similares; y otros componentes orgánicos tales como resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, fitosteroles, compuestos fenólicos, y similares. Dicha mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular y otros componentes orgánicos de la presente invención, se aisla de preferencia de muchas fuentes diferentes que incluyen cera de caña de azúcar, cera de abejas y cera de salvado de arroz, más preferiblemente cera de caña de azúcar. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a este respecto, y que puede usarse dicha mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular disponible comúnmente de otras fuentes sintéticas y de ocurrencia natural. La presente invención usa ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, o un compuesto diferente de ácido nicotínico que el cuerpo metabolice en ácido nicotínico, produciendo de esta manera el mismo efecto como se describe en la presente. Los otros compuestos incluyen específicamente, pero no están limitados a, los siguientes: tartrato de alcohol nicotinílico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol y nicotinato de d, 1-alfa-tocoferilo. Cada uno de dichos compuestos será referido en conjunto en la presente a continuación, como "ácido nicotínico". El ácido nicotínico tiene múltiples efectos sobre el metabolismo de lipoproteínas. En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de TGs por medio de la lipasa sensible a hormonas, que reduce el transporte de los ácidos grasos libres hacia el hígado y disminuye la síntesis hepática de TGs (Grundy et al., 1981 ). Además, reduce también la síntesis de TG inhibiendo la síntesis y esterificación de ácidos grasos, efectos que incrementan la degradación de apoB en el hígado (Jin et al., 1999). Además, la reducción de la síntesis de TG reduce además la producción de VLDL hepática, que da razón de los niveles de LDL reducidos. Intensifica también la actividad de lipoproteínas, que promueve la depuración de quilomicrones y triglicéridos de VLDL, además de que aumenta los niveles de HDL-C disminuyendo la depuración de apoA-1 en HDL, más que intensificando la síntesis de HDL (Blum eí al., 1977). Además, reduce la depuración hepática de HDL-apoA-l, pero no de esteres de colesteroilo, incrementando de esta manera el contenido de apoA-l del plasma, aumentando el transporte inverso de colesterol (Jin et al., 1997). La mezcla reclamada de alcoholes alifáticos de alto peso molecular y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, disminuye los enlaces de colesterol en suero a través de dos mecanismos de acción independientes y no relacionados. Dicha mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular inhibe la biosíntesis de colesterol, e incrementa el número de receptores de LDL-C en el hígado. El ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, actúa por mecanismos múltiples sobre el metabolismo de lípidos en el hígado y tejido adiposo. Sin embargo, estos dos compuestos cuando se combinan mostraron un efecto sinergístico significativo para disminuir el nivel de colesterol en suero. De esta manera, la combinación de dicha mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular y ácido nicotínico, sales o derivados del mismo, en una sola composición en la presente invención, provee un tratamiento más efectivo para el colesterol elevado en suero de lo que se esperaría del efecto aditivo de ambos. En una modalidad, la presente invención provee composiciones farmacéuticas o dietéticas adecuadas para disminuir el nivel de LDL-C y TGs o para elevar el nivel de HDL-C en la sangre de un mamífero, o ambos, incorporando una combinación de la mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular y por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos; con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, derivados o mezclas de los mismos, en alguna sustancia alimenticia adecuada tal como margarina de mesa, materias grasas, helado, yogurt y otros, o en formas farmacéuticas tales como tabletas o cápsulas, o ambas, las cuales pueden comprender también un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como agente colorante, antioxidante, aglutinante, estabilizador, y similares. La presente invención provee un procedimiento para la preparación de una combinación de dosis fija que comprende la mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular, y por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos; con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, derivados o mezclas de los mismos, opcionalmente con excipientes, que pueda formularse como formas de dosificación oral, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, geles, polvos finamente divididos, dispersiones, suspensiones, soluciones, emulsiones, etc.; formas de dosificación pulmonar y nasal, tales como rocíos, aerosoles, etc.; formas de dosificación tópica, tales como geles, ungüentos, cremas, etc.; formas de dosificación parenteral; formulaciones de liberación controlada; formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mixta. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para administración por la vía seleccionada del grupo que consiste de oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, local, bucal, nasal y tópica. En una modalidad de la presente invención, las composiciones pueden incorporarse de preferencia en composiciones en la forma de cápsulas. Estas cápsulas pueden comprender también excipientes tales como diluyente, antioxidante, agente colorante, estabilizador, y similares. Puede proveerse también la composición en la forma de tabletas que comprendan una combinación de la mezcla de alcoholes alifáticos de alto peso molecular y por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, derivados o mezclas de los mismos, que puedan comprender también excipientes tales como diluyente, agente colorante, antioxidante, aglutinante, estabilizador, y similares. En una modalidad de la presente invención, la composición como tabletas/cápsulas o cualquier otra forma farmacéutica adecuada, se usa para disminuir el nivel de LDL-C, o para elevar el nivel de HLD-C en mamíferos. En una modalidad de la presente invención, la relación de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores o esteres de los mismos y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, es de 20:1 a 1 :20. En otra modalidad, la composición que comprende una combinación de una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono, que comprende 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1-heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol; fitosteroles; resinas y pigmentos; hidrocarburos; esteres; cetonas y aldehidos; y compuestos fenólicos con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, comprende opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de, pero no están limitados a, un grupo que comprende diluyentes, desintegradores, llenadores, agentes de abultamiento, vehículos, agentes para el ajuste del pH, estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, lubricantes, antiadherentes, agentes de revestimiento, conservadores, emulsionantes, agentes de suspensión, agentes para el control de liberación, polímeros, colorantes, agentes saborizantes, plastificadores, solventes, conservadores, agentes de deslizamiento, agentes quelantes, y similares; usados ya sea solos o en combinación de los mismos. En la presente invención, el diluyente se selecciona de, pero no está limitado a, un grupo que comprende lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato dicálcico, almidón pregelatinizado, y similares, usados ya sea solos o en combinación de los mismos. En la presente invención, el aglutinante se selecciona de, pero no está limitado a, un grupo que comprende polivinilpirrolidona, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de ácido metacrílico, polímeros de ácido acrílico, y similares.

Los polímeros y/o agentes de control de liberación de la presente invención que comprenden por lo menos un polímero de control de liberación se seleccionan de, pero no están limitados a, un grupo que comprende polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de polivinilo (Kollidon® SR), copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de ácido acrílico, derivados de celulosa, y similares. El polímero de ácido metacrílico se selecciona de un grupo que comprende, pero no está limitado a, Eudragit® (Degussa), tal como copolímero de metacrilato de amonio, tipo A USP (Eudragit® RL), copolímero de metacrilato de amonio, tipo B USP (Eudragit® RS), Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO y Eudragit® RS30D. En una modalidad, los lubricantes usados en la presente invención se seleccionan de, pero no están limitados a, un grupo que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, aceite vegetal hidrogenado, y similares, usados ya sea solos o en combinación de los mismos. En otra modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables están presentes en aproximadamente 0.5-80.0% en peso de la composición. En otra modalidad, la presente invención provee un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: i) aislar la cera, ii) someter la cera a extracción con un solvente de extracción orgánico líquido en el cual alcoholes alifáticos primarios y otros componentes orgánicos sean solubles, iii) recuperar dicha mezcla soluble de dicho solvente de extracción, iv) purificar el extracto por lavado y cristalización repetidos, v) secar el extracto de preferencia a una temperatura menor de 70°C, y formarlo en una forma de polvo, vi) añadir ácido nicotínico, sus sales o derivados, y vii) opcionalmente añadir excipientes y formarlos en una forma de dosificación adecuada. La cera se aisla de preferencia de muchas fuentes diferentes, que incluyen caña de azúcar, abejas y salvado de arroz, más preferiblemente caña de azúcar. El solvente de extracción orgánico líquido de la presente invención se selecciona de, pero no está limitado a, un grupo que comprende hexano, heptano, éter de petróleo, hidrocarburos clorados, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetona, etil metil cetona, y similares, o mezclas de los mismos. En dicho procedimiento, la mezcla soluble de dicho solvente de extracción se recupera por destilación, con o sin la aplicación de vacío. El extracto se purifica de preferencia por lavado y cristalización repetidos. Los solventes usados para el lavado se seleccionan de, pero no están limitados a, hexano, heptano, éter de petróleo, metanol, etanol, alcohol ¡sopropílico, acetato de etilo, acetona, etil metil cetona, y similares, o mezclas de los mismos, y los solventes para cristalización se seleccionan de, pero no están limitados a, hexano, heptano, éter de petróleo, hidrocarburos clorados, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetona, etil metil cetona, tolueno, y similares, o mezclas de los mismos. El extracto se seca sometiéndolo a un horno de aire caliente, o por medio de un secador de lecho fluido, de preferencia a una temperatura menor de 70°C. La presente invención provee también un método para reducir el nivel de colesterol en suero y para tratar hiperlipidemia, que comprende administrar una composición que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes de 0 a 99.9% en peso de ia composición. Las composiciones de la presente invención tienen de preferencia un efecto sinergístico para reducir el nivel de colesterol en suero y tratar hiperlipidemia, en particular en mamíferos. La capacidad de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores para inhibir la síntesis de colesterol, y de ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo para disminuir el colesterol total (TC), lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-C), TGs y lipoproteína (a) (Lp(a)), mientras que aumenta HDL-C; cuando se combina en la presente invención, resulta de preferencia en un efecto sinergístico para disminuir el nivel de colesterol en suero. En una modalidad, las composiciones para disminuir el nivel de LDL-C, o para elevar el nivel de HDL-C en sangre de un mamífero, o ambos, comprenden una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores, y por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos; con ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, y un método para disminuir el nivel de LDL-C y/o TGs, o para elevar el nivel de HDL-C en sangre de un mamífero, o ambos, comprende administrar oralmente a dicho mamífero, dichas composiciones. En un aspecto de la presente invención, las composiciones para disminuir los niveles de lípidos, comprenden una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos; y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, derivados o mezclas de los mismos, se asocian con una reducción en la dosis de ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, y el cumplimiento incrementado por el paciente. En la presente invención, la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono; y otros componentes orgánicos tales como resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos y compuestos fenólicos; se denota como "extracto A".

Determinación de la actividad biológica Hipercolesterolemia en ratones inducida por una dieta basada en colesterol En la presente invención, el efecto sinergístico inesperado observado que exhibe la combinación de extracto A y ácido nicotínico para disminuir los niveles de lípidos, se pone en evidencia por la prueba realizada en ratones. Se adquirieron ratones suizos de cualquier sexo de la Central Animal House facility; Panacea Biotec Ltd., India. Se usaron en todo momento animales que pesaban 20 a 25 g al momento de la realización de la prueba. Se dosificó secuencialmente a todos los animales por la vía oral, con extracto A y/o ácido nicotínico suspendidos en 0.5% de carboximetilcelulosa (CMC). Se usó un volumen de dosificación de 10 ml/kg para cada suspensión secuencial. Se calculó el perfil de lípidos en suero en ayuno (TC, TGs, LDL-C, HDL-C y VLDL) antes del inicio del experimento. La duración total del estudio fue de 8 semanas. Se indujo hipercolesterolemia proveyendo alimento estándar mezclado con colesterol a 1% y ácido cólico a 0.2% a ratones (Kaur y Kulkami, 2000). Los animales control recibieron alimento estándar para ratones por 8 semanas, mientras que los animales control colesterolémicos recibieron dieta hipercolesterolémica por 8 semanas. La presencia de hiperlipidemia en los ratones se confirmó calculando parámetros de lípidos en suero después de 4 semanas. Después, varias dosis de extracto A y/o ácido nicotínico se administraron por otras 4 semanas, durante lo cual los animales recibieron dieta con alto contenido de colesterol. Se colectaron muestras de sangre de ratones en ayuno, y se analizaron para cualquier alteración en el perfil de lípidos en suero después de 4 semanas de administración de los compuestos de prueba. Todos los datos se expresaron como media ± S.E.M. (error estándar de la media). Se usó prueba t de Student para comparar los parámetros de lípidos entre animales alimentados con dieta estándar e hipercolesterolémica. La diferencia entre varios grupos tratados con fármaco se analizó por prueba de ANOVA, seguida de prueba de Dunnett. Se consideró como estadísticamente significativo, un valor de P<0.05. La dieta hipercolesterolémica por cuatro semanas produjo una alteración significativa en todos los parámetros de lípidos (TC, LDL-C, HDL-C, TGs y VLDL-C) en comparación con animales provistos con alimento estándar para ratones. La dosis de extracto A invirtió dependientemente (10-40 mg/kg, por la boca) los niveles de TC y LDL-C en comparación con animales control hipercolesterolémicos. La dosis de ácido nicotínico invirtió dependientemente (10-40 mg/kg, por la boca) todos los parámetros de lípidos en suero en comparación con ratones control hipercolesterolémicos. Sorprendentemente, cuando dosis menores de extracto A (10 y 20 mg/kg) y ácido nicotínico (10 y 20 mg/kg) se administraron en combinación, se observó una reducción sinergística en TC, TGs, VLDL-C y LDL-C, e incremento en los niveles de HDL-C (cuadro 1 y figuras 1-5). Los datos para el estudio se dan en el cuadro 1 , y se muestran esquemáticamente en las figuras 1 a 5.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : Efecto del extracto A y/o ácido nicotínico sobre el colesterol total en suero en ratones. Figura 2: Efecto del extracto A y/o ácido nicotínico sobre los triglicéridos en suero en ratones. Figura 3: Efecto del extracto A y/o ácido nicotínico sobre HDL-C en ratones. Figura 4: Efecto del extracto A y/o ácido nicotínico sobre LDL-C en ratones. Figura 5: Efecto del extracto A y/o ácido nicotínico sobre VLDL-C en ratones.

CUADRO 1 Efecto de policosanoles y/o ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sobre el perfil de lípidos en suero en ratones Todos los valores anteriores se expresan como media + S.E.M; N (número de ratones) = 6 a 9 por grupo; *p<0.05 en comparación con el grupo control (prueba í); ap<0.05 en comparación con ratones alimentados con dieta hipercolester olémica; bp<0.05 en comparación con el tratamiento individual (prueba de ANOVA seguida de prueba de Dunnett).

Los ejemplos dados a continuación sirven para ¡lustrar modalidades de la presente invención. Sin embargo, no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Preparación del extracto EJEMPLO 1 4 kg de torta de filtro de molino de azúcar secada al aire (o Press Mud) obtenida como un subproducto durante la fabricación de azúcar a partir dé caña de azúcar, se pulverizaron y se extrajeron cuatro veces por ebullición con 20 L de dicloroetano cada vez. El extracto de dicloroetano se filtró y el solvente se destiló, para dar un residuo verde oscuro (400 g). El residuo se extrajo 3 veces con 4 L de metanol hirviente, y el extracto se filtró para remover la resina mientras estaba aún caliente (temperatura arriba de 50°C). El extracto filtrado se destiló para remover metanol, mientras se obtenía un residuo verde (200 g). El residuo se disolvió en 2 L de etil metil cetona hirviente, y se desechó para cristalización. Después de la cristalización completa, el solvente se filtró, se concentró a la mitad de su volumen por destilación, y se desechó para cristalización del segundo cultivo. Los cultivos se agruparon y se lavaron con hexano frío. Los procedimientos de cristalización y lavado se repitieron una vez más. Los cristales lavados finales se secaron bajo una corriente de aire a una temperatura no mayor de 70°C. Los grumos amarillos cremosos resultantes se pulverizaron hasta un polvo fino (50 g).

EJEMPLO 2 Cera de abejas obtenida después de la extracción de miel de un panal, se secó y se pulverizó y se extrajo cuatro veces por ebullición con alcohol etílico cada vez. El extracto alcohólico se filtró, y el solvente se destiló para dar un residuo. El residuo se extrajo 3 veces con metanol hirviente, y el extracto se filtró para remover la resina mientras estaba aún caliente (temperatura arriba de 50°C). El extracto filtrado se destiló para remover metanol, mientras se obtenía un residuo verde. El residuo se disolvió en acetato de etilo hirviente, y se desechó para cristalización. Después de la cristalización completa, el solvente se filtró, se concentró a la mitad de su volumen por destilación, y se desechó para cristalización del segundo cultivo. Los cultivos se agruparon y se lavaron con hexano frío. Los procedimientos de cristalización y lavado se repitieron una vez más. Los cristales lavados finales se secaron bajo una corriente de aire a una temperatura no mayor de 70°C. Los grumos resultantes se pulverizaron hasta un polvo fino.

EJEMPLO 3 4 kg de torta de filtro de molino de azúcar secada al aire (o Press Mud) se pulverizaron y se extrajeron cuatro veces por ebullición con 20 L de hexano cada vez. El extracto de hexano se filtró y el solvente se destiló, para dar un residuo verde oscuro (350 g). El residuo se extrajo 3 veces con 3.5 L de metanol hirviente, y el extracto se filtró para remover la resina mientras estaba aún caliente (temperatura arriba de 50°C). El extracto filtrado se destiló para remover metanol, mientras se obtenía un residuo verde (200 g). El residuo se disolvió en 2 L de acetona hirviente, y se desechó para cristalización. Después de la cristalización completa, el solvente se filtró, se concentró a la mitad de su volumen por destilación, y se desechó para cristalización del segundo cultivo. Los cultivos se agruparon y se lavaron con hexano frío. Los procedimientos de cristalización y lavado se repitieron una vez más. Los cristales lavados finales se secaron bajo una corriente de aire a una temperatura no mayor de 70°C. Los grumos amarillos cremosos resultantes se pulverizaron hasta un polvo fino (45 g).

EJEMPLO 4 10 kg de torta de filtro de molino de azúcar secada al aire (o Press Mud) se pulverizaron y se extrajeron cuatro veces por ebullición con 50 L de metanol cada vez. El extracto de metanol se filtró y el solvente se destiló, para dar un residuo verde oscuro (650 g). El residuo se extrajo 3 veces con 6.5 L de metanol hirviente, y el extracto se filtró para remover la resina mientras estaba aún caliente (temperatura arriba de 50°C). El extracto filtrado se destiló para remover metanol, mientras se obtenía un residuo verde (500 g). El residuo se disolvió en 2 L de acetato de etilo hirviente, y se desechó para cristalización. Después de la cristalización completa, el solvente se filtró, se concentró a la mitad de su volumen por destilación, y se desechó para cristalización del segundo cultivo. Los cultivos se agruparon y se lavaron con hexano frío. Los procedimientos de cristalización y lavado se repitieron una vez más. Los cristales lavados finales se secaron bajo una corriente de aire a una temperatura no mayor de 70°C. Los grumos amarillos cremosos resultantes se pulverizaron hasta un polvo fino (102 g).

Preparación de composiciones EJEMPLO 5 Cápsula Ingrediente mg/cápsula Extracto A 80.0 Acido nicotínico 500.0 Celulosa microcristalina 200.8 Manitol 72.0 Talco 3.2 Almidón glicolato de sodio 12.0 Dióxido de silicio coloidal 12.0 Procedimiento 1) Extracto A, ácido nicotínico, celulosa microcristalina y manitol, se tamizan y se mezclan juntos. 2) Talco, almidón glicolato de sodio y dióxido de silicio coloidal, se hacen pasar a través de tamices finos individualmente, y se mezclan entonces juntos. 3) Los materiales de los pasos 1 y 2 se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura vacías.

EJEMPLO 6 Tableta no recubierta Ingrediente mg/tableta Extracto A 80.0 Acido nicotínico 500.0 Celulosa microcristalina 120.0 Manitol 80.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Lactosa 66.0 Talco 4.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Almidón glicolato de sodio 10.0 Procedimiento 1 ) Extracto A, ácido nicotínico, celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio y lactosa, se tamizan y se mezclan juntos. 2) El material del paso 2 se compacta. 3) Los materiales compactos del paso 2 se hacen pasar a través de un tamiz y se mezclan. 4) Talco, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa de sodio, se hacen pasar a través de un tamiz fino y se mezclan juntos. 5) El material del paso 3 se mezcla con el material del paso 4. 6) El material del paso 5 se comprime en tabletas.

EJEMPLO 7 Tableta revestida de película Ingrediente mg/tableta Composición del núcleo de la tableta Extracto A 100.0 Acido nicotínico 500.0 Celulosa microcristalina 120.0 Manitol 80.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Lactosa 66.0 Talco 4.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Composición de revestimiento de película Hidroxipropilmetilcelulosa (E-15) 12.0 Polietilenglicol 400 (PEG 400) 2.4 Rojo de óxido de hierro 0.75 Amarillo de óxido de hierro 0.50 Dióxido de titanio 0.25 Alcohol isopropílico c.s. (perdida en el procesamiento) Díclorometano c.s. (perdida en el procesamiento) Procedimiento 1 ) Extracto A, ácido nicotínico, celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio y lactosa, se tamizan y se mezclan juntos. 2) El material del paso 1 se compacta. 3) Los materiales compactos del paso 2 se hacen pasar a través del tamiz y se mezclan. 4) Talco, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa de sodio, se hacen pasar a través de un tamiz fino, y se mezclan juntos. 5) El material del paso 3 se mezcla con el material del paso 4. 6) El material del paso 5 se comprime en tabletas. 7) Se dispersa hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano con mezclado continuo en un homogenizador. 8) Se añade PEG 400 a la solución anterior del paso 7, y se mezcla. 9) Rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro y dióxido de titanio se hacen pasar a través de un tamiz fino, y se mezclan. 10) El material del paso 9 sé añade al material del paso 8, y se mezclan por 30 minutos. 11 ) Las tabletas se cargan en el recipiente de revestimiento y se revisten con la solución de revestimiento del paso 10, hasta que se alcance una ganancia de peso promedio de la tableta de aproximadamente 2 a 3%.

EJEMPLO 8 Tableta de bicapa A. Preparación de la capa de extracto A Ingredientes mg/tableta Extracto A 80.0 Celulosa microcristalina 120.0 Manitol 80.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Lactosa 66.0 Talco 4.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Croscarmelosa de sodio 10.0 Procedimiento 1 ) Extracto A, celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio y lactosa, se tamizan y se mezclan juntos. 2) El material del paso 1 se compacta. 3) Los materiales compactos del paso 2 se hacen pasar a través del tamiz y se mezclan. 4) Talco, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa de sodio, se hacen pasar a través de un tamiz fino, y se mezclan juntos. 5) El material del paso 3 se mezcla con el material del paso 4.

B. Preparación de la capa de ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo Ingredientes mg/tablel Acido nicotínico 500.00 Lactosa 85.00 Copolímero de ácido metacrílico 60.00 (Eudragit RSPO) Acido esteárico 20.00 Alcohol isopropílico (IPA) c.s. Diclorometano c.s. Estearato de magnesio 10.00 Acido esteárico 20.00 Procedimiento 1. Se mezclan ácido nicotínico, lactosa y Eudragit RSPO (40 mg), y se hacen pasar a través de un tamiz malla 40. 2. Se disuelve Eudragit RSPO (20 mg) y ácido esteárico en IPA y diclorometano. 3. Se granula el material del paso 1 con el material del paso 2, y se secan los granulos. 4. Después del secado de los granulos, se hacen pasar a través de un tamiz malla 60. 5. Se hacen pasar estearato de magnesio y ácido esteárico a través del tamiz malla 40, y se mezclan con los granulos desecados.

C. Preparación de la tableta de bicapa Se comprime el material del paso 5 del inciso A con el material del paso 5 del inciso B en las tabletas de bicapa.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes de 0 a 99.9% en peso de la composición.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores comprende 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1 -heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol.

3.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono que comprenden 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1 -heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol, está presente como por lo menos 40% en peso de la composición.

4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la relación de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, es de 20:1 a 1 :20.

5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque los excipientes se seleccionan de un grupo que comprende diluyentes, desintegradores, llenadores, agentes de abultamiento, vehículos, agentes para el ajuste del pH, estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, lubricantes, antiadherentes, agentes de revestimiento, conservadores, emulsionantes, agentes de suspensión, agentes para el control de liberación, polímeros, colorantes, agentes saborizantes, plastificadores, solventes, conservadores, agentes de deslizamiento, agentes quelantes, y similares; usados ya sea solos o en combinación de los mismos.

6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque se formula como formas de dosificación oral, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, geles, polvos finamente divididos, dispersiones, suspensiones, soluciones, emulsiones, etc.; formas de dosificación pulmonar y nasal, tales como rocíos, aerosoles, etc.; formas de dosificación tópica, tales como geles, ungüentos, cremas, etc.; formas de dosificación parenteral; formulaciones de liberación controlada; formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mixta.

7.- Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: i) aislar la cera, ü) someter la cera a extracción con un solvente de extracción orgánico líquido en el cual alcoholes alifátícos primarios y otros componentes orgánicos sean solubles, iii) recuperar dicha mezcla soluble de dicho solvente de extracción, iv) purificar el extracto por lavado y cristalización repetidos, v) secar el extracto y formarlo en una forma de polvo, vi) añadir ácido nicotínico, sus sales o derivados, y vii) opcionalmente añadir excipientes y formarlos en una forma de dosificación adecuada.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores comprende 1-tetracosanol, 1 -hexacosanol, 1 -heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol.

9.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado además porque la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono, que comprende 1-tetracosanol, 1-hexacosanol, 1 -heptacosanol, 1-octacosanol y 1-triacontanol, está presente como por lo menos 40% en peso de la composición.

10.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado además porque la relación de la mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, es de 20:1 a 1 :20.

11.- Un método para reducir el nivel de colesterol en suero, y tratar hiperlipidemia, que comprende administrar una composición que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70%o en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, opcionalmente con excipientes de 0 a 99.9% en peso de la composición.

12.- El uso de una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, para preparar una composición para reducir el nivel de colesterol en suero y tratar hiperlipidemia.

13.- Una composición que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70% en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, como se describe en la presente y como se ilustra por medio de los ejemplos.

14.- Un procedimiento para la preparación de una composición que comprende una mezcla de alcoholes alifáticos primarios superiores de 24 a 39 átomos de carbono de 2 a 99.9% en peso de la composición; por lo menos algún otro componente orgánico seleccionado de resinas y pigmentos, hidrocarburos, esteres, cetonas y aldehidos, y compuestos fenólicos de 0.1 a 70%o en peso de la composición, y ácido nicotínico, sus sales o derivados del mismo, sustancialmente carente de cualquier ácido ceroso, como se describe en la presente y como se ilustra por medio de los ejemplos.