MXPA06008019A

MXPA06008019A - Derivados de piperazina que presentan actividad como inhibidores de reabsorcion de serotonina y noradrenalina

Info

Publication number: MXPA06008019A
Application number: MXPA/A/2006/008019A
Authority: MX
Inventors: Gavin Alistair Whitlock; Alan Stobie; Alan Daniel Brown; Gerwyn Bish; Paul Vincent Fish; Michael Jonathan Fray; Florian Wakenhut
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula (I)):en donde:R1 es H;R2 es arilo, het, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C1-6, (CH2)zarilo o R4, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, het y R4 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4-alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de C1-6-SO2-, alquilo de C1-4-S-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11;o R1 y R2, junto con elátomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S;R3 es arilo, het o R4, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, het, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C1-6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4-alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de C1-6SO2, alquilo de C1-4-S-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11;R4 es un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S;R5 es H o alquilo de C1-6;R10 y R11 son los mismos o diferentes y son independientemente H- o alquilo de C1-4;A es una cadena de alquileno de C1-3 que es opcionalmente sustituido por OH, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4;x es un entero de 1 a 3;y es 1 o 2;z es un entero de 1 a 3;arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo;y het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S.

Description

DERIVADOS DE P1PERAZINA QUE PRESENTAN ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE REABSORCIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere un compuestos de amina novedosos que inhiben reabsorción de monoamina, a procedimientos para se preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la invención presentan actividad como inhibidores de reabsorción tanto de serotonina como de noradrenalina y por lo tanto tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de trastornos en los cuales está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina; muy particularmente trastornos en los cuales está implicada la inhibición de reabsorción de serotonina y noradrenalina; y especialmente trastornos en los cuales está implicada la inhibición tanto de serotonina como noradrenalina, tal como incontinencia urinaria. De conformidad con un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I, como se define a continuación en la entidad 1.

Entidad 1. y derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables del mismo, en donde: R1 es H; R2 es arilo, het, cicloalquilo de C3.8, alquilo de C-?-6, (CH2)zarilo o R4, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, het y R4 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3l CN, CONH2) CON(H)-alquilo de C-?-6, CON(alquilo de C?-6)2, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C1-4-alquilo de C-?_ 6l alcoxi de C?- -alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de C?.6-SO2-, alquilo de C-?-4-S-alquilo de C?- ) alquilo de C1-4-S-, alquilo de C-,.4NR10R11 y NR10R11; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; en donde R1 y R2 son diferentes, * representa un centro quiral; R3 es arilo, het o R4, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C-i. e, alcoxi de C1-6, het, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2) y CF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C1-6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C1-6, alcoxi de C-?_4-alquilo de C?-6, alcoxi de C1- -alcox¡ de C - , SCF3, alquilo de C-i. 6SO2, alquilo de C-?_4-S-alquilo de C1-4, alquilo de C-?. -S-, alquilo de R4 es un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; R5 es H o alquilo de C?-6; R 0 y R11 son los mismos o diferentes y son independientemente H- o alquilo de C1-4; A es una cadena de alquileno de C-?.3 que es opcionalmente sustituida por OH, alquilo de C?_ o alcoxi de C1-4; x es un entero de 1 a 3; y es 1 o 2; z es un entero de 1 a 3; arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; y het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, siempre que cuando R1 es H, R2 es fenilo, A es CH2 y x es 1 , R3 no sea 3-hidroxifenilo o 3-(alcox¡ de C1-4) fenilo.

Modalidades alternativas de la invención se refieren a continuación con referencia a las entidades 2 a 23. La entidad 2 provee un compuesto de conformidad con la entidad 1 , en donde R1 es H. La entidad 3 provee un compuesto de conformidad con la entidad 1 o la entidad 2, en donde R2 es arilo, het o cicloalquilo de C3-8, cada uno opcionalmente sustituido como se indica en la entidad 1. La entidad 4 provee un compuesto de conformidad con la entidad 3, en donde R2 es arilo, het o cicloalquilo de C3-6, cada uno opcionalmente sustituido como se indica en la entidad 1. La entidad 5 provee un compuesto de conformidad con la entidad 4, en donde R2 es arilo o het, cada uno opcionalmente sustituido como se indica en la entidad 1. La entidad 6 provee un compuesto de conformidad con la entidad 5, en donde R2 es arilo, opcionalmente sustituido como se indica en la entidad 1. La entidad 7 provee un compuesto de conformidad con la entidad 6, en donde R2 es fenilo, opcionalmente sustituido como se indica en la entidad 1. La entidad 8 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 7, en donde R2 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C?_6, alcoxi de C1-6, OH, halógeno, CF3, CN, cuando R2 contiene un grupo cicloalquilo, arilo o het. La entidad 9 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 8, en donde R3 es arilo o R4 cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6, OH, halógeno, CF3l OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C-,. 6, CON(alquilo de C-?-6)2, hidroxi-alquilo de d-ß, alcoxi de C?.4-alquilo de C-?-6, alcoxi de C?- -alcox¡ de C1-4, SCF3, alquilo de C1-6SO2 y alquilo de C -4-S-alquilo de C?- . La entidad 10 provee un compuesto de conformidad con la entidad 9, en donde R3 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C-i. 6, OH, halógeno, CF3, OCF3l OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C?-6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C?.6, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-6, alcoxi de C?-4-alcoxi de C-?-4. La entidad 11 provee un compuesto de conformidad con la entidad 10, en donde R3 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6l alcoxi de C-i. 6, OH, halógeno, CF3. La entidad 12 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 9 a 11 , en donde R3 es arilo, opcionalmente sustituido como se indica en cualquiera de las entidades 9 a 11. La entidad 13 provee un compuesto de conformidad con la entidad 12, en donde R3 es arilo, opcionalmente sustituido por alcoxi de C-?.3 o halógeno. La entidad 14 provee un compuesto de conformidad con la entidad 12 o la entidad 13, en donde R3 es fenilo, opcionalmente sustituido como se indica en cualquiera de las entidades 9 a 13. La entidad 15 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 14, en donde R5 es H o alquilo de C-|.3. La entidad 16 provee un compuesto de conformidad con la entidad 15, en donde R5 es H, Me o Et. La entidad 17 provee un compuesto de conformidad con la entidad 16, en donde R5 es H. La entidad 18 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 17, en donde A es una cadena de alquileno de C1-3 opcionalmente sustituido por OH. La entidad 19 provee un compuesto de conformidad con la entidad 18, en donde A es un grupo metileno(-CH2-) opcionalmente sustituido por OH. La entidad 20 provee un compuesto de conformidad con la entidad 19, en donde A es un grupo metileno no sustituido. La entidad 21 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 20, en donde x es 1. La entidad 22 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 21 , en donde y es 1.

La entidad 23 provee un compuesto de conformidad con cualquiera de las entidades 1 a 22, en donde z es 1. El sustituyente R4 se define en las entidades anteriores como un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S. Sin embargo, en ciertas modalidades, o en conexión con cualquiera de las entidades anteriormente mencionadas, esta definición puede estar limitada a un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N u O. En cualquiera de las entidades anteriores, el término "arilo" significa fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo. Sin embargo, en ciertas modalidades, o en conexión con cualquiera de las entidades anteriormente mencionadas, la definición de "arilo" puede estar limitada a fenilo o naftilo. El término "het" se define en las entidades anteriores como un heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S. Sin embargo, en ciertas modalidades de la invención, o en conexión con cualquiera de las entidades anteriormente mencionadas, éste puede estar limitado a un heterociclo de 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N u O, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N u O; o un heterociclo de 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N. En las definiciones anteriores, el segundo heterociclo, al cual el primer heterociclo puede estar fusionado, puede ser ya sea aromático o no aromático. En modalidades en donde R1 y R2 son diferentes, * representa un centro quiral y puede ser ya sea de la configuración estereoquímica R o S. Mezclas racémicas de compuestos quirales de conformidad con la invención se pueden producir y están dentro del alcance de la invención como se reivindica. Una modalidad adicional de la invención provee un compuesto de la fórmula la como se define a continuación: la y derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables del mismo, en donde: R2 es como se definió antes con respecto a la fórmula 1 ; y R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?_6, alcoxi de d-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2l CON(H)alquilo de C1-6, CON (alquilo de C1-6) 2, hidroxi-alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-4-alquilo de C1-6, alcoxi de C1- -alcoxi de C?-4, SCF3, alquilo de C?.6S02, alquilo de C1-4-S-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11, en donde R10 y R11 son como se definió antes con respecto a la fórmula 1 ; o R6 y R7 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo; o R6 y R7 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 4, 5 o 6 miembros fusionados al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S. Cabe notar que puede haber más de un sustituyente R6 y/o más de un sustituyente R7. Por lo tanto, el anillo de fenilo puede ser sustituido hasta por 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siempre que cada uno sea seleccionado de la lista de posibles grupos anteriores. Por lo tanto, R6 y R7 se pueden leer como (R6)n y (R7)m respectivamente, en donde la suma de m+n es no mayor que 4. En los compuestos de la fórmula la, R2 puede ser opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, OH, halógeno, CF3, CN, cuando R2 contiene un grupo cicloalquilo, arilo o het.

Alternativamente, R2 puede ser arilo, un grupo heterociclo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N o O, alquilo de C -6, cicloalquilo de C3.6 o -(CH2)zarilo, en donde z es un entero de 1 a 3 y arilo es como se definió antes. En ciertas modalidades en relación con la fórmula la, R6 y R7 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-|.6, alcoxi de C -6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C1-6, CON(alquik) de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C-?.6, alcoxi de C?- -alquilo de C1-6 y alcoxi de C?-4-alcoxi de C-?.4; o R6 y R7 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo; o R6 y R7 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N u O. Una modalidad adicional de la invención provee un compuesto de la fórmula Ib como se define a continuación: y derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables del mismo, en donde: R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON (H) alquilo de C1-6) CON(alquilo de C-?-6) 2, hidroxi-alquilo de C-?-6, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4-alcoxi de C-|. , SCF3, alquilo de C?-6SO2 y alquilo de C?-4-S- alquilo de C1- ; o R6 y R7 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo; o R6 y R7 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, o R8 y R9 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo; o R8 y R9 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 4, 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S. Cabe notar que puede haber más de un sustituyente R6 y/o más de un sustituyente R7. Por lo tanto, el anillo de fenilo puede ser sustituido hasta por 4 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siempre que cada uno sea seleccionado de la lista de posibles grupos anteriores. Por lo tanto, R6 y R7 se pueden leer como (R6)n y (R7)m respectivamente, en donde la suma de m+n es no mayor que 4. Lo mismo es cierto para R8 y R9, que también se pueden leer como (R8)p y (R9)q, en donde la suma de p+q es no mayor que 4. En ciertas modalidades en relación con los compuestos de la fórmula Ib, R6 y R7 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-i-ß, alcoxi de Ci-ß, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, y O(CH2)yCF3; o R6 y R7 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo o R6 y R7 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionados al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N u O; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-|.6, alcoxi de C-?-6l OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2 y O(CH2)yCF3; o R8 y R9 juntos representan un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo; o R8 y R9 juntos representan un heterociclo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, en donde el heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo N u O. En una modalidad específica, la invención provee un compuesto de la fórmula Ib, en donde R6 es OEt y R7, R8 y R9 son cada uno H. En particular, R6 puede ser 2-etoxi. Compuestos de ejemplo dentro del alcance de la invención son los siguientes: Ditrifluoroacetato de 1 -{1 -fenil-2-[2-(trifluorometoxi)fen¡i]etil}-piperazina, Ditrifluoroacetato de 1-{1 -fenil -2-[2-cloro-6-fluorofenil]etil} piperazina Ditrifluoroacetato de 1-{1-fenil-2-[2-clorofenil]etil} piperazina 1-{1-(3-Fluorofenil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperazina, 1 -{2-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1 -feniletil}piperazina, 1-{1-(4-Fluorofen¡l)-2-[2-(trifluorometo?i)fenil]etil}piperazina, 1-{1-(2-Fluorofenil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]et¡l}piperazina, Diclorhidrato de 1-{2-[2-(difluorometoxi)fenil]-1-feniletil} piperazina, Diclorhidrato de 1-[2-(2-clorofenil)-1-feniletil]piperazina, Diclorhidrato de 1-[2-(2-metoxifenil)-1-feniletil] piperazina, y Diclorhidrato de 1-[2-(2-etoxifenil)-1-feniletil]piperazina Modalidades adicionales de la invención incluyen los siguientes compuestos: 1 -{2-(3-metoxifenil)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil} piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -piridin-3-iletil] piperazina 1-[2-(3-clorofenil)-1-feniletil] piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -feniletil] piperazina 1 -[2-(2,5-diclorofenil)-1 -feniletil] piperazina 1 -[2-(2,3-diclorofenil)-1 -feniletiljpiperazina 1-[2-(2,3-diclorofenil)-1-piridin-3-iletil]piperazina 1 -{1 -fenil-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piperazina 1 -[2-(2-clorofenil)-1 -(4-fluorofenil)etil] piperazina 1 -[2-(2-clorofenil)-1 -(3-fluorofenil)etil]piperazina 1 -[2-(2-bromofenil)-1 -feniletiljpiperazina 1 -[2-(2-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)etil] piperazina 1-[2-(2,3-diclorofen¡l)-1-piridin-4-iletil]piperazina 1 -{1 -fenil-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -(3-fluorofenil)etil] piperazina 1-[2-(2-etoxifenil)-1-(4-fluorofenil)etil] piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -(2-trifluorofenil)etil]piperazina 1 -[1 -(4-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)etil]piperaz¡na 1 -[1 -(3-fluorofenil)-2-(2-metoxifenil)etil]piperazina 1 -[1 -(2-fIuorofenil)-2-(2-metoxifenil)etil]piperazina 1-[2-(2-metilfenil)-1-feniletil]piperazina 1-[1-(4-clorofenil)-2-(2-metoxifenil)etil]piperazina 1 -[1 -(3-clorofenil)-2-(2-metoxifenil)etil] piperazina 1-[1-fenil-2-(2-propoxifenil) etil] piperazina 1 -{2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]-1 -feniletil}piperazina 1 -(1 -bencil-2-feniletil)piperazina 1 -{2-[2-(metoximetil)fenil]-1 -feniletil} piperazina 1 -[2-(2-etilfenil)-1 -feniletil]piperazina 1-{1'-fenil-2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etil}piperazina 1 -[2-(2,6-diclorofenil)-1 -feniletiljpiperazina 1 -{2-[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 -feniletil}píperazina 1-[4-(2-clorobencil)tetrahidro-2H-piran-4-il]piperazina 2-[2-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-iletil]fenol 2-(2-fenil-2-piperazin-1 -iletil)fenol 1 -[2-(2-metoxifenil)-1 -feniletiljpiperazina 1-[2-(2-clorofenil)-1-(1 ,3-tiazol-5-il)etil]piperazina 1-[2-(2-etoxifenil)-1-(3-metilfenil)etil]piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -(3-metoxifenil)etíl]piperazina 2-(2-fenil-2-piperazin-1-iletil)benzonitrilo 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -(4-metilfeníl)etil]p¡perazina 1-[2-(2-etoxifenil)-1-(1 ,3-tiazol-5-il)etil]piperazina 1-[2-(2-etoxifenil)-1-(1 ,3-taizol-2-il)et¡l]p¡perazina 4-[2-(2-clorofenil)-1 -piperazin-1 -iletiljbenzonitrilo 1-[1-(2-etoxibencil)ciclopent¡l]piperaz¡na 1 -[1 -(2-clorobencil)ciclopentil]piperazina 3-[2-(2-etoxifenil)-1 -piperazin-1 -iletiljbenzonitrilo (2S)-1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -feniletil]-2-metilpiperazina 3-[2-(2-clorofenil)-1 -piperazin-1 -iletil)benzon¡tr¡Io 1 -[2-(2-metoxifenil)-1 -piridin-3-iletil]piperazina 1-[2-(2-clorofenil)-1-piridin-3-¡letil]piperazina 1 -[1 -(2-clorobencil)-3-metilbutil]p¡perazina 1 -[1 -(2-metoxibencil)-3-metilbutil]piperazina 1 -[2-(2-clorofenil)-1 -(6-metilpiridina-3-il)etil]piperazina 1 -[2-(2-etoxifenil)-1 -(6-metilpiridin-3-il)etil]piperazina 1 -[2-(2-metoxifenil)-1 -(6-metilpiridin-3-il)etil]piperazina 1 -{2-[2-(difluorometoxi)fenil]-1 -piridin-3-iletil}piperazina 1 -[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1 -feniletiljpiperazina 1 -[2-(2-etoxi-3-fluorofenil)-1 -feniletil]piperazina 1-[2-[2-(difluorometoxi)fenil]-1-(3-fluorofenil)etil]piperazina 1-[2-[2-(difluorometoxi)fenil]-1-(2-fluorofenil)etil]piperazina 1-[2-[2-(difluorometoxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)et¡l]piperazina 1-[2-[3-(difluorometoxi)fenil]-1-feniletil]piperazina 1 -[2-(2-cIorofenil)-1 -(2-fluorofenil)etil]piperazina 1 -[2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1 -feniletil]piperazina 1 -{2-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]-1 -feniletil} piperazina 1-{2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1-feniletil}piperazina 1 -{1 -(3-fluorofenil)-2-[2-(trifluorometil) feniljetil} piperazina 1 -[2-(2-isopropoxifenil)-1 -feniletil] piperazina 1-{1-(4-clorofenil)-2-[2-(difluorometoxi) fenil] etil} piperazina (1 S,2S)-1-(2-metoxifenil)-2-fenil-2-piperazin-1-iletanol 1-{1-(3-clorofenil)-2-[2-(difluorometoxi)fenil]etil}piperazina 1 -{1 -(2-clorofenil)-2-[2-(difluorometoxi)fenil]etil}piperazina 1-{1-(4-fluorofenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piperazina 1 -{2-[2-(ciclopropiloxi)fenil]-1 -feniletilpiperazina (1 S,2S)-1-(2,3-diclorofenil)-2-fenil-2-piperazin-1-iletanol (1 S,2S)-1-(2-clorofenil)-2-fenil-2-piperazin-1-iletanol (1 S,2S)-1 -(2-etoxifenil)-2-fenil-2-piperazin-1 -iletanol 1 -[2-(2-clorofenil)-1 -feniletil]-1 ,4-diazepan 1-(1 ,3-difenilpropil) piperazina. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee uno o más metabolitos de los compuestos de la fórmula I, la o Ib cuando se forman in vivo. En particular, se cree que los compuestos de la fórmula I, se pueden metabolizar a un compuesto de la fórmula II, en donde R1 , R2, R3, R5 y A son todos definidos con respecto a la fórmula I anterior: Los metabolitos de la fórmula II también se considera que constituyen un aspecto de la presente invención. Por derivado farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable se entiende una sal, solvato, profármaco (v.gr., éster o amida) farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptable, o sal o solvato de dicho fármaco (v.gr. una sal o solvato de un éster o amida), de los compuestos de la fórmula I, la o Ib o cualquier otro compuesto que al administrarse al receptor es capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de la fórmula I, la o Ib. Para uso farmacéutico o veterinario, las sales antes referidas serán las sales farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, pero se pueden usar otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de la fórmula I, la o Ib y las sales farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables antes mencionadas incluyen las sales de adición acidas y básicas de los mismos. Las sales de adición acidas adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, camsilato, citrato, edisilato, hemiedisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, pamoato, fosfato ácido/fosfato/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato y tosilato. Sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, la o Ib se puede preparar fácilmente mezclando juntas las soluciones del compuesto y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal se puede precipitar de la solución y se pude recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la ¡nvención incluyen hidratos y solvatos de los compuestos de la fórmula I, la, o Ib. También dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedero en donde, a diferencia de los solvatos antes mencionados, el fármaco y hospedero están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. En esta invención también se incluyen complejos del fármaco farmacéutico que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975). Los compuestos de la fórmula I, la o Ib se pueden modificar para proveer farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos. Ejemplos de dichos derivados se describen en: Drugs of Today, volumen 19, número 9,1983, pp 499-538; Topics in Chemistry, capítulo 31 , pp 306-316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en los documentos se incorporan aquí por referencia) e incluyen: esteres, esteres de carbonato, hemi-ésteres, esteres de fosfato, nitro-ésteres, esteres de sulfato, sulfóxidos, amides, sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. Además, los expertos en la técnica apreciarán que ciertas porciones, conocidas en la técnica como "pro-porciones", por ejemplo, como se describe en H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (ibid) se puede colocar en funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades están presentes dentro de compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula I, la o Ib pueden contener uno o más centros quirales, por ejemplo en virtud del átomo de carbono asimétrico definido por ciertos significados de R1 y R2. Dichos compuestos existen en un número de formas estereoisoméricas (v.gr. en la forma de un par de isómeros ópticos, o enantiómeros). Cabe entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de la invención, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y formas ópticas, y mezclas isoméricas de las mismas (v.gr. mezclas tautoméricas o racémicas). Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación para 2-hidroxipiridinilo también cubriría su forma tautomérica a-piridonil. Cabe entender que la presente invención incluye compuestos radiomarcados de la fórmula I, la o Ib. Los compuestos de la fórmula I, la o Ib y sus derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de los mismos también pueden existir en más que una forma de cristal, una característica conocida como polimorfismo. Todas esas formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la invención. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a cambios en temperatura o presión o ambos, y también puede resultar de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas, y típicamente los patrones de difracción de rayos X, comportamiento de solubilidad, y punto de fusión del compuesto se usan para distinguir polimorfos. A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada y es de 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. En donde el grupo alquilo contiene más de un átomo de carbono, puede ser insaturado. Por lo tanto, el término alquilo de C-?-6 incluye alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6- De manera similar, el término alquilo de C?-8 incluye alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8, y el término alquilo de C-?-4 incluye alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2-4. El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique otra cosa, el término het incluye cualquier heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxan, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazapinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclo ¡ncluye grupos heterocíclicos fusionados, por ejemplo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolínilo, quinoxalinilo, dihidroquinazdinilo, benzotiazolilo, phthalimido, benzodiazepinilo, indolilo y isoindolilo. Los términos het, heterociclilo y heterocíclico deben considerarse como similares. Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa sustituido por uno o más grupos definidos. En el caso en donde los grupos se pueden seleccionar de un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser los mismos o diferentes. Además, el término "independientemente" significa que en donde más de un sustituyente se selecciona de un número de posibles sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. De aquí en adelante, los compuestos de la fórmula I, la y Ib, y sus derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables, los análogos radiomarcados de los anteriores, los isómeros de los anteriores, y los polimorfos de los anteriores, se refieren como "compuestos de la invención". En una modalidad de la invención, "compuestos de la invención" son los derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de compuestos de la fórmula I, la o Ib, tal como las sales o solvatos farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de compuestos de la fórmula I, la o Ib, (v.gr. sales farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables de compuestos de la fórmula I, la o I. b). En una modalidad adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I, la o Ib que es un inhibidor de reabsorción de monoamina serotonina y/o noradrenalina, que tienen valores de Ki de SRI o NRl de 200 nM o menores. En una modalidad adicional, el compuesto tiene valores de Ki de SRI o NRl de 100 nM o menores. En una modalidad adicional, el compuesto tiene valores de Ki de SRI o NRl de 50 nM o menores. En una modalidad adicional, el compuesto tiene valores de Ki de SRI o NRl de 50 nM o menores. En una modalidad adicional, el compuesto tiene valores de Ki de SRI o NRl de 25 nM o menores. De conformidad con el esquema 1 , los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por analogía con los métodos de Nishimura et. al. DE 2610433 o Natsuka et. al. J. Med. Chem. 1987,30, 10,1779-1787. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de conformidad con los métodos del esquema 1 mostrado más adelante, cuando R1 representa H y A es no sustituido, y R2, R3 y x son como se definió antes.

ESQUEMA 1 (lll) PG representa un grupo protector de nitrógeno adecuado, típicamente Boc, bencilo o CBz, y preferiblemente Boc. M representa un metal reactivo adecuado, tal como Zn o Mg, y Hal representa un halógeno, típicamente Br o Cl y preferiblemente Cl. Los compuestos de la fórmula (II) y (IV) están ya sea comercialmente disponibles, o se pueden preparar a partir de materiales comerciales usando transformaciones químicas estándares.

Paso (a) - reacción de Mannich La preparación del compuesto de la fórmula (lll) se puede lograr mediante reacción de benzotriazol, una amina cíclica protegida adecuada, y un aldehido (R2CHO), en cantidades equimolares en un solvente adecuado, tal como benceno, THF o tolueno, a temperatura elevada y con remoción concomitante de agua (v.gr., usando un agente de secado adecuado, o bajo condiciones de Dean y Stark). Las condiciones preferidas son: 1 eq de benzotriazol, 1 eq de amina cíclica protegida, 1 eq aldehido en tolueno a reflujo bajo condiciones de Dean y Stark durante aproximadamente 5 horas.

Paso (b) - Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar mediante reacción del aducto de benzotriazol de la fórmula (lll) con un reactivo organometálico adecuado (R3MHal), en un solvente adecuado tal como tolueno o THF, por analogía con el método de Katritzky et. al. (Tetrahedron, 199 ,47, 2683 o Chem. Soc. Rev. 363 (1994) y referencias en la misma). Las condiciones preferidas cuando M representa Zn son: 2eq R3-A-ZnCI (IV) (opcionalmente generado in-situ), en THF y tolueno a temperatura ambiente durante 2-18 hr. Cuando M representa Mg: 2.0-2.1 eq R3-A-MgCI (opcionalmente generado in situ) en THF, opcionalmente con tolueno como un co-solvente, a entre -70°C y 0°C durante aproximadamente 2 hr. Opcionalmente los pasos (a) y (b) se pueden llevar a cabo en una reacción de "un recipiente".

Paso (c) - Desprotección de grupo protector de N La desprotección de compuesto (V) para proveer el compuesto de la fórmula (I) se lleva a cabo usando metodología estándar, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wutz. PG es preferiblemente Boc. Las condiciones típicas para desprotección son el tratamiento con un ácido fuerte (v.gr., HCl o TFA) en un solvente adecuado, tal como DCM, dioxano o éter a entre 0°C y temperatura ambiente. Las condiciones preferidas son: TFA: DCM (1 :10 a 1:1 en volumen) a entre 0°C y temperatura ambiente hasta durante 18 hr, O bien, HCl acuoso en tolueno o THF a entre 0°C y temperatura ambiente hasta durante 48 hr, O bien, HCl 4M en dioxano y DCM a temperatura ambiente durante 18 hr. Los compuestos de la fórmula (I), en donde A se representa como cadena de alquileno de C C3 sustituido por OH y R2, R3 y x son como se definió antes, se pueden preparar de conformidad con el esquema 2.

ESQUEMA 2 (VI) (Vil) (VIII) (I) LG representa un grupo residual adecuado, tal como halógeno o mesilato, típicamente bromo o cloro y preferiblemente bromo. a representa 0, 1 o 2. Los compuestos de la fórmula (VI) ya sea están comercialmente disponibles o se pueden preparar por analogía con el método de Shimokawa et. al. (J. Med. Chem. 1979,22, 1,58-63).

Paso (d) - Aminación Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VI) mediante reacción con un exceso de amina cíclica protegida adecuada, en presencia de una base (v.gr., K2CO3, o base de amina 3° tal como Et3N, NMM, base de Hunig) en un solvente adecuado, tal como THF, MeCN, DMF o EtOH a entre temperatura ambiente y aproximadamente 70°C, hasta durante 72 horas. Las condiciones preferidas son: 1-1. 1eq Boc-piperazina, 3eq Et3N, en EtOH a 60°C durante aproximadamente 3 hrs, o 1 eq Boc-piperazina, 1.5-3eq K2CO3 en THF o DMF a temperatura ambiente durante 18-72 hrs.

Paso (e)-Reducción Los compuestos de la fórmula (Vil) pueden ser reducidos, usando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAlH en un solvente adecuado a temperatura ambiente para proveer el alcohol de la fórmula (VIII). Las condiciones preferidas son: 2eq NaBH , en MeOH a temperatura ambiente durante 18 hr. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por desprotección del grupo protector de N de los compuestos de la fórmula (VIII), usando los métodos del paso (c), como se describió anteriormente en el esquema 1. Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar alternativamente, en donde A representa una cadena de alquileno de C C3 sustituido por OH, como se describe en el esquema 3.

ESQUEMA 3 (IX) (X) (Xl) (XII) (Vil) Ralq representa un grupo alquilo de C?-6 o bencilo, típicamente un grupo de C1-4 y preferiblemente Me. L representa un metal alcalino, preferiblemente Na. a representa 0, 1 o 2 LG es un grupo residual adecuado, tal como halógeno o mesilato, preferiblemente Br. Los compuestos de la fórmula (IX) están comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (IX) mediante reacción con una amina cíclica protegida adecuada, preferiblemente Boc-piperazina, de conformidad con el método del paso (d) como se describió anteriormente en el esquema 2.

Paso (f) - Formación de carboxilato Los compuestos de la fórmula (X) se pueden tratar con una base fuerte adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino (v.gr., NaOH, LiOH, KOH) en solvente acuoso para dar los compuestos de la fórmula (XI). Las condiciones preferidas son: 1 eq NaOH, H2O: MeOH (1 :1 en volumen) a temperatura ambiente durante 18 hr.

Paso q) - Formación de amida de Weinreb La reacción de los compuestos de la fórmula (XI) con CH3NHOCH3 en presencia de un agente de acoplamiento convencional (v.gr. WSCDI, DCC), opcionalmente en presencia de HOBT o HOAT, con un exceso de aceptor de ácido (v.gr., Et3N, base de Hunig) en un solvente adecuado (v.gr., EtOAc, THF, DCM) a temperatura ambiente provee los compuestos de la fórmula (Xll) Las condiciones preferidas son: 1.1 eq de CH3NHOCH3, 1.2 eq de WSCDI, 1.5 eq de HOBT, 3.5 eq de Et3N en DCM durante 18 hr a temperatura ambiente.

Paso (h) - Formación de cetona Los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de la fórmula (Xll) con a reactivo organometálico adecuado (típicamente BuLi) seguido por tratamiento con R3Hal, (Hal es típicamente Br o I y preferiblemente 1 ) Las condiciones preferidas son: 2.05 eq de n-BuLi, 2 eq de R3I en THF a entre -78°C y 5 temperatura ambiente durante aproximadamente 2 hr. Los compuestos de la fórmula (vil) se pueden preparar alternativamente de conformidad con los métodos descritos en el esquema 4.

ESQUEMA 4 (Xül) (XIV) (XV) (VIII) 0 a representa 0, 1 ó 2. Los compuestos de la fórmula (Xlll) se pueden obtener por tratamiento de los compuestos de la fórmula (XI) con ácido acuoso bajo condiciones estándares.

Paso (i) - Reducción de ácido carboxílico Los compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (Xlll) usando un agente reductor adecuado, tal como un hidruro de metal o agente reductor de borano (v.gr. DIBAL, LiAIH4, BH3) en un solvente adecuado (v.gr. THF, tolueno) a entre -78°C y temperatura ambiente o por hidrogenación con un catalizador de cromito de cobre en un solvente adecuado a alta temperatura y presión. Las condiciones preferidas son: 2eq BH3 en THF a entre 0°C y temperatura ambiente hasta durante 18 hr.

Paso (í)-Oxidación de alcohol La oxidación del alcohol de la fórmula (XIV) se puede lograr usando un agente oxidante ligero adecuado tal como peryodinano de Dess-Martin como se describe en J. Am. Chem. Soc. 113,7277, 1991 , o perrutenato de tetra-n-propilamonio (VII)/NMO como se describe en Synthesis 639,1994 o bajo condiciones de Swern como se describe en Org. Synth. Coll. 7,258, 1990 para dar el aldehido de la fórmula (XV). Las condiciones preferidas son: 1.5 eq (COCI)2, 2.5 eq DMSO, 5 eq base de Hunig, en DCM entre -78°C y temperatura ambiente.

Paso (k) - Reacción de Grignard La reacción de los compuestos de la fórmula (XV) con un reactivo de Grignard adecuado (R3MgHal, Hal representa Cl o Br), opcionalmente generado in-situ, en un solvente adecuado tal como THF o éter puede dar los compuestos de la fórmula (VIII). Las condiciones preferidas son: 1.2-2.2 eq R3MgBr, en THF a entre 0°C y temperatura ambiente durante 18 hr. Los compuestos de la fórmula (I), en donde A es sustituido por OH y R2, R3 y a son como se definió antes también se pueden preparar a partir de por analogía con los métodos de Bolli y Ley (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ,1998, 2243-46). Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula (I) en donde A es sustituido por alcoxi de C C , se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (I) (o (VIII) cuando se requiere una estrategia de grupo protector), en donde A es sustituido por OH usando condiciones estándares de alquilación. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto (VIII) con una base adecuada, tal como NaH, seguido por tratamiento con un agente alquilante adecuado, C C4Hal. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos en el esquema 5.

ESQUEMA 5 (XVII) (XVIII) - d) p representa 1 ó 2. Z representa N, O o S. Los compuestos de la fórmula (XVI) están comercialmente disponibles.

Paso (I) - Formación de enamina El compuesto de la fórmula (XVII) se puede preparar mediante reacción de la cetona (XVI) con a amina cíclica protegida por analogía con el método de Yamamoto (J. Org. Chem. 1998,63, 377-378). Las condiciones preferidas son: 1.2 eq de amina cíclica protegida, cat. Mei, 1-1.5 eq de BSA en hexano a entre 50-75°C durante aproximadamente 4 hr.

Paso (m) - Formación de amina Los compuestos de la fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XVII) por tratamiento con benzotriazol, seguido por reacción con un R3-A-Mhal adecuado (M es típicamente Zn o Mg, y Hal es típicamente Cl o Br), por analogía con el método de Katritzky et. al. Synthesis, 1992,1295. Las condiciones preferidas son: 1.34 eq de benzotriazol en THF durante 15 min-1 hr, seguido por 2 eq de R3-A-ZnCI durante 18 hr a temperatura ambiente. El tratamiento del compuesto de la fórmula (XVIII) como se describió anteriormente en el paso (c), provee el compuesto de la fórmula (I). A menos que se provea aquí de otra manera: CDI significa N, N'-carbonildiimidazol; WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida; DCC significa N.N'-dicicIohexilcarbodiimida; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidratado; Base de Hunig significa N-etildiisopropilamina; Et3N significa trietilamina; NMM significa N-metilmorfolina; DIBAL significa hidruro de diisobutilammonio; Peryodinano de Dess-Martin significa 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro-1 , 2- benziodoxol-3(1 H)-ona; BSA significa N,0-Bis (trimetilsilil)acetamida; Boc significa ter-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; MeOH significa metanol; EtOH significa etanol; EtOAc significa acetato de etilo; THF significa tetrahidrofurano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida; AcOH significa ácido acético; y TFA significa ácido trifluoroacético. Ciertos intermediarios anteriormente descritos son compuestos novedosos y cabe entender que todos los intermediarios novedosos aquí son para aspectos adicionales de la presente invención. Los compuestos racémicos se pueden separar ya sea usando CLAP preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral, o se pueden resolver para dar enantiómeros individuales utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermediarios quirales se pueden resolver y usar para preparar compuestos quirales de la ¡nvención. Los compuestos de la ¡nvención son útiles porque tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo humanos. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos en los cuales la regulación de la función del transportador de monoamina está implicada, muy particularmente trastornos en los cuales la inhibición de reabsorción de serotonina y noradrenalina está implicada, y especialmente aquellos en los cuales la inhibición de reabsorción de serotonina y noradrenalina está implicada. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria, tal como incontinencia por estrés genuina (GSI), incontinencia urinaria por estrés (SUI) o incontinencia urinaria en adultos de edad avanzada; vejiga sobrerreactiva (OAB), incluyendo inestabilidad detrusora idiopática, sobrerreactividad detrusora secundaria a enfermedades neurológicas (v.gr., enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal y accidente vascular cerebral) y sobrerreactividad detrusora secundaria a obstrucción de flujo hacia fuera de la vejiga (v.gr., hiperplasia prostática benigna (BPH), estrechez o estenosis de la uretra); eneuresis nocturna; incontinencia urinaria debido a una combinación de las condiciones anteriores (v.gr., incontinencia por estrés genuina asociada con vejiga sobrerreactiva); y síntomas urinarios, tales como frecuencia y urgencia. En vista de su actividad farmacológica antes mencionada, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de depresión, tal como depresión mayor, depresión recurrente; depresión de un solo episodio, depresión sintomática subsindromal, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión por infarto postmiocárdico, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso de niños, depresión en mujeres infértiles, depresión de post-parto, disforia premenstrual y síndrome del viejo malhumorado. En vista de su actividad farmacológica antes mencionada, los compuestos de la ¡nvención también son útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) y demencia vascular (incluyendo demencia por infarto múltiple), así como demencia asociada con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y condiciones relacionadas (incluyendo infección por VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas; alteración cognitiva ligera asociada con envejecimiento, particularmente alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI), trastorno amnésico y declinación cognitiva asociada con la edad (ARCD); trastornos sicóticos, tales como esquizofrenia y manía; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizado, fobias (v.gr. agorafobia, fobia social y fobias simples), trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, ansiedad y depresión combinadas; trastornos de personalidad tales como trastorno de personalidad de evitación y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD); disfunción sexual, tal como eyaculación prematura, disfunción eréctil masculina (MED) y disfunción sexual femenina (FSD) (v.gr. trastornos de excitación sexual femenina (FSAD)); síndrome premenstrual; trasíorno afectivo estacional (SAD); trastornos de la alimentación, tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; obesidad; supresión de apetito; dependencias químicas que resultan de adicción a fármacos o sustancias de abuso, tales como adicciones a la nicotina, alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiazepinas; síndromes de abstinencia, tales como aquellos que pueden surgir de las dependencias químicas antes mencionadas; dolor cefálico, tal como migraña, cefaleas de agregación, hemicrania paroxismal crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea asociada con dependencias químicas o síndromes de abstinencia que resultan de dependencias químicas, y cefalea por tensión; dolor; enfermedades de Parkinson, tales como demencia en enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo neuroléptico-inducido y discinesias tardías); trastornos endocrinos, tales como hiperprolactinaemia; vasoespasmo, tal como en la vasculatura cerebral; ataxia cerebelar; síndrome de Tourette; tricotilomanía; cleptomanía; labilidad emocional; llanto patológico; trastorno del sueño (cataplexia); y choque. En vista de su actividad farmacológica antes mencionada, los compuestos de la ¡nvención también son útiles en el tratamiento de un número de otras condiciones o trastornos, incluyendo hipotensión; trastornos del tracto gastrointestinal (involucrando cambios en movilidad y secreción) tales como síndrome de intestino irritable (IBS), íleo (v.gr., íleo post-operativo e íleo durante sepsia), gastroparesis (v.gr., gastroparesis diabética), úlcera péptica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD), flatulencia y otros trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia (v.gr., dispepsia no ulcerativa (NUD)) y dolor de pecho no cardiaco (NCCP); y síndrome de fibromialgia. En vista de su actividad farmacológica antes mencionada, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de dolor. Por ejemplo, dolor de torceduras/luxaciones, dolor post-operativo (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda, y cólico renal. También síndromes de dolor agudo relacionado con cáncer comúnmente debidos a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. Ejemplos adicionales incluyen dolor relacionado con tumor (v.gr., dolor de huesos, dolor de cabeza y dolor facial, dolor de visceras) o asociado con terapia de cáncer (v.gr., síndromes postquimioterapia, síndromes de dolor postquirúrgico crónico, síndromes de post-radiación), dolor de espalda que puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de faceta lumbar, articulaciones sacroiliacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Este se define como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (definición de la 1ASP). El daño a nervios puede ser causado por trauma y enfermedad y por lo tanto el término 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Estas incluyen pero no se limitan a neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía por VIH, dolor de extremidades fantasma, síndrome de túnel carpal, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigeminal, uremia, neuropatía inducida por trauma o deficiencias de vitaminas Otros tipos de dolor incluyen pero no se limitan a: - Dolor inflamatorio, tal como dolor artrítico, incluyendo artritis reumatoide (RA) y ostoeartritis (OA), y enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); - Trastornos músculo-esqueléticos incluyendo pero sin limitarse a mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis, piomiositis; - Dolor central o 'dolor talámico' como se define por dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso incluyendo pero sin limitarse a dolor central post-accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia; - Dolor cardiaco y vascular incluyendo pero sin limitarse a angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia de músculo esquelético; - dolor visceral, y trastornos gastrointestinales, incluyendo el dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis; - Dolor de cabeza incluyendo pero sin limitarse a migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea de agregación, cefalea de tipo tensión; y - Dolor orofacial incluyendo pero sin limitarse a dolor dental, dolor temporomandibular miofacial. Trastornos de particular interés incluyen incontinencia urinaria, tal como incontinencia mixta, GSI y USI; dolor; depresión; trastornos de ansiedad, tales como trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés post-traumático; trastornos de personalidad, tales como ADHD; disfunción sexual; y dependencias de sustancias químicas y síndromes de abstinencia que resultan de dependencias de sustancias químicas. Por lo tanto, de conformidad con aspectos adicionales, la ¡nvención provee: i) un compuesto de la ¡nvención para usarse en medicina humana o veterinaria; ¡i) un compuesto de la ¡nvención para usarse en el tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de la función del transportador de monoamina está implicada, tal como incontinencia urinaria; iii) el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de la función del transportador de monoamina está implicada; iv) un compuesto de la invención para usarse en el tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de serotonina o noradrenalina está implicada; v) el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de serotonina y noradrenalina está implicada; vi) un compuesto de la invención para usarse en el tratamiento de incontinencia urinaria, tal como GSI o SUI; vii) el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia urinaria, tal como GSI o SUI; viii) un compuesto de la invención para usarse en el tratamiento de depresión; ix) el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión; x) un método de tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de la función del transportador de monoamina está implicada, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la ¡nvención a un paciente que necesita dicho tratamiento; xi) un método de tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de serotonina o noradrenalina está implicada que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento; xii) un método de tratamiento de un trastorno en el cual la regulación de serotonina y noradrenalina está implicada, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento; xiii) un método de tratamiento de incontinencia urinaria, tal como GSI o SUI, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento; y xiv) un método de tratamiento de depresión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento. Cabe apreciar que todas las referencias aquí para el tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, a menos que se indique de otra manera en forma explícita. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como parte de una terapia de combinación. Si se administra una combinación de agentes terapéuticos, entonces los ingredientes activos se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Ejemplos de agentes adecuados para terapia adjunta incluyen: un agonista de estrógeno o modulador de receptor de estrógeno selectivo (v.gr. terapias de HRT o lasofoxifeno); un agonista de receptor alfa-adrenérgico, tal como fenilopropanolamina o R-450; un antagonista de receptor alfa-adrenérgico (v.gr., fentolamina, doxazasin, tamsulosin, terazasin y prazasin), incluyendo un antagonista alfa-adrenérgíco selectivo (v.gr., ejemplo 19 de W098/30560); un agonista beta-adrenérgico (v.gr., clenbuterol); un antagonista de receptor muscarínico (v.gr., tolterodina u oxibutinin), incluyendo un antagonista de receptor M3 muscarínico (v.gr., darifenacin); un inhibidor de Cox, tal como un inhibidor de Cox-2 (v.gr. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib parecoxib o etoricoxib); un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como un antagonista de neuroquinina (v.gr., un antagonista de NK1 , NK2 o NK3); un agonista de receptor beta 3; un ligando 5HT? (v.gr., buspirona); un agonista de 5HT?, tal como un triptan (v.gr., sumatriptan o naratriptan); un agonista de receptor de dopamina (v.gr., apomorfina, enseñanzas sobre el uso del mismo como sustancia farmacéutica se puede encontrar en US-A-5945117), incluyendo un agonista de receptor de dopamina (v.gr., premiprixal, compuesto de Pharmacia Upjohn número PNU95666; o ropinirol); un agonista de receptor de melanocortin (v.gr., melanotan II); un antagonista de receptor de PGE; un agonista de PGE1 (v.gr., alprostadil); un inhibidor de transporte de monoamina adicional, tal como un inhibidor de reabsorción de noradrenalina (v.gr. reboxetina), un inhibidor de reabsorción de serotonina (v.gr. sertralina, fluoxtina o paroxetina), o un inhibidor de reabsorción de dopamina; un antagonista de receptor de 5-HT3 (v.gr., ondansetron, granisetron, tropisetron, azasetron, dolasetron o alosetron); un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), tal como inhibidor de PDE2 (v.gr., eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina o ejemplo 100 de EP 0771799, incorporado aquí por referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 (v.gr., sildenafil; 1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo [5,1-fJ-as-trazin-2-il)-4-etoxífen¡l]sulfonil}-4-etilp¡perazina, es decir, vardenafil, también conocido como Bayer BA 38-9456; o Icos Lilly's IC351 , véase estructura más adelante). 1C351 (icos Lilly) - Por lo tanto, la invención provee, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un agente terapéutico adicional. Para uso humano, los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero en terapia humana generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, los compuestos de la invención, se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina blanda), óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de suministro de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, doble, controlada o pulsátiles. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por inyección intracavemosa. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por formas de dosis de dispersión rápida o disolución rápida. Dichas tabletas pueden contener excipientes tal como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), disintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco pueden ser incluidos. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como llenadores en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o poietilenglicoles de peso molecular alto. Para suspensiones acuosas y/o elíxires, los compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, material colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Las dosis de dosis de liberación modificada y pulsátil pueden contener excipientes tales como aquellas detalladas para formas de dosis de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de velocidad de liberación, siendo éstos aplicados como revestimiento y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de velocidad de liberación ¡ncluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, óxido de polietileno, goma de xantano, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de liberación modificada y pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de velocidad de liberación. Excipientes modificadores de velocidad de liberación pueden estar presentes dentro de la forma de dosis, es decir, dentro de la matriz, y/o sobre la forma de dosis, es decir, sobre la superficie o revestimiento. Las formulaciones de dosis de dispersión o disolución rápida (FDDFs) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartame, acesulfam de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, saborizante de menta, polietilenglicol, sílice fumante, dióxido de silicio, glicolato de almidón-sodio, estearilfumarato de sodio, sorbitol, xilitol. Los términos dispersión o disolución, como se usa aquí para describir FDDFs dependen de la solubilidad de la sustancia de fármaco usada, es decir, en donde la sustancia de fármaco es insoluble se puede preparar una forma de dosis de dispersión rápida y en donde la sustancia de fármaco es soluble se puede preparar una forma de dosis de disolución rápida. Los compuestos de la ¡nvención también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, ¡ntraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión. Para administración parenteral se pueden usar mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben ser reguladas en su pH adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos generalmente será de 10 a 500 mg (en dosis individuales o divididas). Por lo tanto, por ejemplo, tabletas o cápsulas de los compuestos de la invención o sales o solvatos de los mismos pueden contener de 5 mg a 250 mg de compuesto activo para administrarse en forma individual o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará la dosis real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso promedio. Desde luego, puede haber casos individuales en donde se requieran intervalos de dosis más altos o más bajos y ésos están dentro del alcance de esta invención. El experto en la técnica también apreciará que, en el tratamiento de ciertas condiciones (incluyendo PE), los compuestos de la invención se pueden tomar como una sola dosis sobre una base de "según se requiera" (es decir, según sea necesario o deseado).

Formulación de tableta de ejemplo En general, una formulación de tableta típicamente podría contener entre aproximadamente 0.01 mg y 500 mg de un compuesto de conformidad con la presente invención (o una sal del mismo) mientras los pesos de llenado de tableta pueden variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulación de ejemplo para una tableta de 10 mg: Ingrediente % p/p Base libre o sal de compuesto 10.000* Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Croscarmelosa de sodio 3.000 Estearato de magnesio 1.500 * Esta cantidad típicamente se ajusta de conformidad con la actividad del fármaco y se basa en el peso de la base libre. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de aspersión en aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, aspersión o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proveyendo una válvula para suministrar una cantidad medida. El contenedor presurizado, bomba, aspersión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, v.gr., usando una mezcla de etanol y el propelente como el solvente, que además puede contener un lubricante, v.gr, trioleato de sorbitán. Cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de aerosol o polvo seco están preferiblemente dispuestas de tal manera que cada dosis medida o "inhalación" contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la ¡nvención para suministrar al paciente. La dosis diaria general con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg que se podrá administrar en una sola dosis o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención también se pueden formular para suministrarse mediante un atomizador. Las formulaciones para dispositivos atomizadores pueden contener los siguientes ingredientes como solubilizadores, emulsionantes o agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular bajo, cloruro de sodio, fluorocarbonos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitán, ácido oleico. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche de la piel. También se pueden administrar por las vías ocular, pulmonar o rectal. Para uso oftálico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronízadas en solución salina estéril, isotónica, ajustada en su pH, o preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, ajustada en su pH, opcionalmente en combinación con un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, se pueden formular en una pomada tal como petrolato. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención se pueden formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietilenpolioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, esteres cetílicos, cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y sin inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina pueden modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibílidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosis y vías de administración. Como una alternativa a la formación de complejo directo con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, v.gr., como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas se usan más comúnmente y ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Para administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosis diaria de los compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, serán de 0.01 a 30 mg/kg (en dosis individuales o divididas) y preferiblemente estarán en el intervalo de 0.01 a 5 mg/kg. Por lo tanto, las tabletas contendrán 1 mg a 0.4 g de compuesto para administrarse individualmente o dos o más a la vez, según sea apropiado. El médico en cualquier caso determinará la dosis real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son, desde luego, únicamente ilustrativas del caso promedio y puede haber casos individuales en donde se requieran dosis más altas o más bajas, y ésos están dentro del alcance de la invención. Se prefiere la administración oral. Para uso veterinario, un compuesto de la ¡nvención se administra como una formulación adecuadamente aceptable de conformidad con la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinará el régimen de dosis y víia de administración que será el más apropiado para un animal particular. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional, la invención provee una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la ¡nvención y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones anteriormente referidas también se pueden presentar convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que contienen una combinación como se definió anteriormente junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de la invención se usa en combinación con un segundo compuesto terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. La ¡nvención se ¡lustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales se pueden usar las siguientes abreviaturas y definiciones: APCI ionización química a presión atmosférica Arbacel® agente de filtro br amplia BOC ter-butoxicarbonilo CDI carbonildiimidazol d desplazamiento químico d doblete ? calor DCCI diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo ES+ escudriñamiento positivo de ionización por electroaspersión ES" escudriñamiento negativo de ionización por electroaspersíón hr horas HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1 -hidroxibenzotriazol CLAP cromatografía de líquidos de alta presión m/z pico de espectro de masa min minutos EM espectro de masa NMM N-metilmorfolína RMN resonancia magnética nuclear q cuadriplete s singulete t triplete TBTU tetrafluoroborato de 2-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3 tetrametiluronio Tf trifluorometansulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada TS+ escudriñamiento positivo de ionización por termoaspersión WSCDI clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Las preparaciones y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no limitan la invención en ninguna forma. Todas las temperaturas son en °C. La cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo usando gel de sílice de Merck 60 (9385). La cromatografía de extracción de fase sólida (SPE) se llevó a cabo usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) bajo un vacío de 15 mmHg. La cromatografía de capa delgada (CCD) se llevó a cabo sobre 60 placas de sílice Merck (5729). Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Gallenkamp MPD350 y no se corrigieron. La RMN se llevó a cabo usando un espectrómetro de RMN Varian-Unity Inova 400MHz o un espectrómetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. La espectroscopia de masa se llevó a cabo usando un espectrómetro de masa por electroaspersión individual Finnigan Navigator o un espectrómetro de masa Finnigan aQa APCI. Convenientemente, los compuestos de la invención se aislan siguiendo tratamiento en forma de la base libre, pero se pueden preparar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención usando medios convencionales. Solvatos (v.gr., hidratos) de un compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento de tratamiento de uno de los pasos de procedimiento antes mencionados. En donde los compuestos se prepararon de la manera descrita para un ejemplo anterior, el experto en la técnica apreciará que sin embargo puede ser necesario o deseable utilizar diferentes condiciones de tratamiento o purificación.

PREPARACIÓN 1 4-f1fí-1,2,3-benzotriazol-1-il(fenil)metil1piperazin-1-carboxilato de ter- butilo Una solución de benzaldehído (5 ml, 50 mmoles), benzotriazol (6 g, 50 mmoles) y piperazincarboxilato de 1 -ter-butilo (9.3 g, 50 mmoles) en tolueno (280 ml) se calentó a 140°C durante 5 horas, con remoción concomitante de agua bajo condiciones de Dean y Stark. La reacción se agitó después durante 18 horas adicionales a 110°C, y la mezcla se dejó enfriar. El volumen de la solución se hizo hasta 280 ml con tolueno, y el compuesto del título se almacenó como una solución en tolueno.

PREPARACIONES 2 A 4 Las siguientes preparaciones de la fórmula general: se prepararon a partir de benzotriazol, 1-piperazincarboxilato de ter-butilo y el benzaldehído apropiado, R2COH, siguiendo un método similar al descrito en la preparación 1.

PREPARACIÓN 5 4-f2-(2-clorofenil)-1-fenilet¡npiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución del compuesto de la preparación 1 (28 ml, 5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de 2-clorobencilzinc (0.5M en tetrahidrofurano, 20 ml, 10 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de amoniaco al 0.88% (10 ml) y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1N y salmuera, después se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elusión de ciclohexano:acetato de etilo (100:0 a 80:20) para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro, 1.94 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 (s, 9H), 2.50 (m, 4H), 2.90 (m, 1 H), 3.40 (m, 4H), 3.60 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 401 [MHf PREPARACIÓN 6 4-{1-fenil-2-[2-(trifluorometoxi)fenil1etil}piperazin-1 -carboxilato de ter- butilo 1 ,2-Dibromoetano (0.05 ml, 0.58 mmoles) se añadió a una suspensión de zinc (490 mg, 7.5 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 minutos, después se dejó enfriar. Se añadió clorotrimetilsilano (0.13 ml, 1 mmol), la mezcla se sometió a sonicación y una solución de bromuro de 2-(trifluorometoxi)bencilo (1.28 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos. La sonicación se continuó durante 30 minutos adicionales, y la mezcla se agitó después durante una hora. Una solución del compuesto de la preparación 1 (14 ml, 2.5 mmoles) se añadió y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de amoniaco al 0.88% (8 ml) y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 M, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elusión de pentano:acetato de etilo (95:5 a 84:16) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 859 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.43 (m, 4H), 2.88 (dd, 1 H), 3.38 (m, 4H), 3.45 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.10 (m, 4H), 7.20 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 473 [MNa]+ PREPARACIONES 7 A 10 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación: se prepararon como se describe en la preparación 6 usando los compuestos de las preparaciones 1 , 2 y 4 y los bromuros de bencilo apropiados a- aislada sin cromatografía en columna.

PREPARACIÓN 11 4-{1-(3-fluorofenil)-2-f2-(tr¡fluorometoxi)fen¡netil}piperaz¡n-1-carboxilato de ter-butilo Bromuro de 2-(trifluorometoxi)bencilo (20.5 g, 80.5 mmoles) se añadió a una solución enfriada (-25°C) de zinc Rieke® (90 ml, suspensión de 5.0 g de Zn en 100 ml de tetrahidrofurano, 68.8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Esta solución se añadió en porciones a una solución del compuesto de la preparación 3 (220 ml, 0.15 M en tolueno, 32.2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de amoniaco al 0.88% (100 ml) y la mezcla se diluyó con agua (350 ml) y acetato de etilo (200 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite café. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.42 (m, 4H), 2.82 (m, 1 H), 3.36-3.50 (m, 5H), 3.58 (m, 1 H), 6.82-7.30 (m, 8H). LRMS: m/z APCf 469 [MH]+ PREPARACIÓN 12. 1 -(Clorometil)-2-etoxibenceno Cloruro de tionilo (115 ml, 1.48 moles) se añadió gota a gota a una solución de alcohol 2-etoxibencílico (214 g, 1.41 moles) en diclorometano (1.3 I) y una vez que la adición se completó, la reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tetrahidrofurano. El producto crudo se purificó por destilación para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 190 g. (p.e. 80°C a 2 mmHg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.45 (t,-3H), 4.10 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H).

EJEMPLO 1 Difluoroacetato de 1-{1-fenil-2-f2-(trifluorometoxi)feninetil}piperazina Acido trifluoroacético (1.9 ml) se añadió a una solución del compuesto de la preparación 6 (859 mg, 1.91 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tolueno. El sólido se trituró con éter, para dar el compuesto del título como un polvo blanco, 296 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 2.86 (m, 4H), 3.12 (dd, 1 H), 3.22 (m, 4H), 3.56 (dd, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 7H). LRMS: m/z (ES+) 351 [MH]+ EJEMPLOS 2 A 3 Los siguientes ejemplos de la fórmula general: se prepararon a partir de las piperidinas protegidas apropiadas siguiendo el método descrito en el ejemplo 1. a- relación 1 :1 de volumen de ácido trifluoroacético y diclorometano usado.

EJEMPLO 4 1-{1-(3-Fluorofenil)-2-r2-(trifluorometoxi)fen¡netil}piperaz¡na Acido trifluoroacético (16.4 ml, 213.5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 11 (10.0 g, 21.3 mmoles) en diclorometano (110 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tolueno y diclorometano.

El producto se dividió entre éter (300 ml) y solución de hidróxido de sodio (500 ml, 2M) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elusión de acetato de etilo:pentano:diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (20:80:0:0:0 a 0:0:90:10:1 ) para dar el compuesto del título como un aceite café, 3.5 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.79 (m, 5H), 3.18 (m, 4H), 3.40 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 6.82 (m, 3H), 6.90 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.19 (m, 3H). LRMS: m/z APCf 369 [MHf EJEMPLO 5 1 2-r2-(Difluorometoxi)fenin-1-feniletil>piperazina Acido trifluoroacético (47 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 8 (26.4 g, 61 mmoles) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con tolueno y diclorometano. El producto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se secó. El sólido se dividió entre diclorometano (200 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml), después hidróxido de sodio (6 M) se añadió hasta que ocurrió la disolución completa, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. La goma residual se disolvió en diclorometano, la solución se enfrió en hielo, y se añadió ácido clorhídrico etéreo. La solución se evaporó bajo presión reducida, el residuo se azeotropó con diclorometano y el producto se recristalizó a partir de etanol. Este producto se dividió entre solución de hidróxido de sodio (6M) y diclorometano, las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite, 12 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.45 (m, 4H), 2.84 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 6.23 (t, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 7.22 (m, 3H). LRMS: m/z APCI+ 333 [MHf EJEMPLO 6 1-{1-(4-Fluorofenifl)-2-F2-(trifluorometoxi)fenil1etil}piperazina El compuesto del título se obtuvo como una goma en un rendimiento de 21 % a partir del compuesto de la preparación 10, siguiendo un procedimiento general al descrito en el ejemplo 5, excepto que el compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (90:10:1 ). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.16 (br s, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 2.90 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.03 (m, 3H), 7.15 (m, 2H). LRMS: m/z APCf 369 [MHf EJEMPLO 7 1-(1-(2-Fíuorofenil)-2-f2-(trifiuorometoxi)fenil]etil)piperazina El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto del título de la preparación 9 siguiendo un procedimiento general al descrito en el ejemplo 6. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.12 (br s, 1 H), 2.50 (m, 4H), 2.84 (m, 1 H), 2.98 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.10 (m, 6H), 7.53 (m, 1 H). LRMS: m/z APCI+ 369 [MHf EJEMPLO 8 Diclorhidrato de (-)-1-(2-f2-(difluoro?metoxi)fen¡n-1-feniletil}piperazina Una porción del compuesto del ejemplo 5 se purificó adicionalmente por CLAP usando una columna Chiralcel OD 250 y alcohol isopropílíco:hexano:dietilamina (10:90:0.2) para proveer enantiómero 1. La elución adicional dio el segundo enantiómero. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (95:5:0.5) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título. Esta goma se disolvió en diclorometano, la solución se enfrió en hielo y se trató con ácido clorhídrico etéreo. La solución se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.40-3.58 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.82 (dd, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 6.68-7.01 (m, 3H), 7.06 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (d, 2H). LRMS: m/z APCI+ 333 [MHf [a]D = -58.67 (c = 0.1 , metanol) Microanálisis encontrado: C, 54.17; H, 5.87; N, 6.53.

C19H22F2N2O:2HCI:H2O requiere C, 53.91 ; H, 6.19; N, 6.82%.

EJEMPLOS 9 Y 10 Diclorhidrato de (-) y (+)-1-f2-(2-clorofenil)-1-feniletillpiperazina El compuesto del ejemplo 3 (1.2 g) se disolvió en metanol y la solución se trató con solución de hidróxido de sodio 1 M (20 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró bajo presión reducida. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de hidróxido de sodio 1 N, salmuera, después se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó adicionalmente por CLAP usando una columna chiralcel OJ 250 y hexano:etanol:dietilamina (80:20:0.2) como eluyente para proveer la base libre del ejemplo 9. Esta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanohamoniaco al 0.88% (100:0:0 a 90:10:1 ) para dar un aceite incoloro. Este se disolvió en diclorometano (4 ml) y la solución se trató con ácido clorhídrico etéreo (10 ml, 1 M), la solución se agitó durante 30 minutos, después se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título del ejemplo 9 como un sólido blanco, 320 mg. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 5H), 3.95 (dd, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.41 (m, 3H), 7.57 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 301 [MHf Microanálisis encontrado: C, 56.01 ; H, 6.16; N, 7.09. C18H2iCIN2;2HCI;0.15CH2Cl2 requiere C, 56.40; H, 6.08; N, 7.25%. [a]D = -88.22 (c = 0.2, metanol) La elución adicional de columna chiralcel OJ dio la base libre del ejemplo 10. Esta se trató como se describió para el ejemplo 9 para proveer el compuesto del título del ejemplo 10. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.34 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.62 (m, 5H), 3.95 (dd, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.57 (m, 2H). LRMS: m/z (APCI+) 301 [MHf Microanálisis encontrado: C, 56.79; H, 6.21 ; N, 7.17. C18H2?CIN2;2HCI;0.10CH2Cl2 requiere C, 56.87; H, 6.12; N, 7.33%. [a]D = +87.32 (c = 0.2, metanol) EJEMPLO 11 Diclorhidrato de 1-f2-(2-metoxifenil)-1-feniletil1piperazina Se añadió un cristal de yodo a una suspensión de limaduras de magnesio (2.43 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano adicional (80 ml) y una solución de cloruro de 2-metoxibencilo (11.73 g, 75 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota a través de un embudo de goteo por ecualización de presión durante 1 hora, para mantener la reacción a reflujo. La reacción se calentó bajo reflujo durante una hora adicional, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Esta solución se enfrió a -70°C, y una solución del compuesto de la preparación 1 (140 ml, 0.25M en tolueno, 35 mmoles) se añadió gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales, después se calentó a 0°C durante 30 minutos y se vació en una mezcla de hielo (300 g) y ácido clorhídrico concentrado (100 mi). Esta mezcla se agitó durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico concentrado adicional (200 ml) y la mezcla se agitó durante una hora adicional. La mezcla se filtró, lavando completamente con éter (2x250 ml) y el filtrado se separó. La capa acuosa se basificó cuidadosamente usando amoniaco al 0.88% y esta solución se extrajo con diclorometano (4x250 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con solución de carbonato de potasio al 20% (3x200 ml), después se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elusión de diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (95:5:0.5 a 90:10:1 ) para dar un aceite anaranjado pálido, además de un aceite amarillo (producto con impureza menor). Una muestra de este producto se convirtió a la sal de diclorhidrato para proveer el compuesto del título del ejemplo 11. 1H RMN (D2O, 400 MHz) d: 3.22-3.68 (m, 10H), 4.60 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.84 (m, 2H), 7.14 (dd, 1 H), 7.36 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 297 [M+2Hf EJEMPLO 12 Diclorhidrato de (")-1-r2-(2-metoxifenil)-1-feniletiHpiperazina La base libre del ejemplo 11 se disolvió en diclorometano, se trató con ácido trifluoroacético y la solución se evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró con agua y los cristales resultantes se secaron y se recrista I iza ron a partir de acetato de etilo caliente. Estos cristales blancos se dividieron entre acetato de etilo (70 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 N (150 ml), la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N (20 ml), después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por CLAP usando una columna Chiralcel OD 250 (20mm) y hexano:alcohol isopropílico:dietilamína (80:20:0.3) como eluyente, para proveer el enantiómero 1. La elución adicional dio el enantiómero 2, que se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (90:10:1 ). La goma resultante se disolvió en metanol (4 ml) la solución se trató con ácido clorhídrico 1 N (2 ml) y después se evaporó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título del ejemplo 12. 1H RMN (D2O, 400 MHz) d: 3.19 (m, 1 H), 3.32 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.56 (dd, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (dd, 1 H), 7.24 (m, 5H). LRMS: m/z (APCI+) 297 [MHf Microanálisis encontrado: C, 61.07; H, 7.11 ; N, 7.44. C18H2?CIN2;2HCI;0.2H2? requiere C, 61.19; H, 7.14; N, 7.51 %. [a]D = -105.0 (c = 0.112, metanol) EJEMPLOS 13 Y 14 Diclrhidrato de (+) y (-)-1-f2-(2-etoxifenil)-1-feniletillpiperazina Un cristal de yodo se añadió a una suspensión de limaduras de magnesio (13.5 g, 0.56 moles) en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que ocurrió decoloración. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano adicional (200 ml) y una solución del cloruro de bencilo de la preparación 12 (85.25 g, 0.5 moles) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió gota a gota a través de un embudo de goteo durante 2 horas, para mantener la reacción a reflujo. La reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas adicionales, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Esta solución se enfrió a -78°C, y una solución del compuesto de la preparación 1 (98.37 g, 0.25 moles) (preparada por evaporación bajo presión reducida de la solución de la preparación 1 ) en tetrahidrofurano (800 ml) se añadió gota a gota durante 35 minutos, para mantener la temperatura por abajo de -65°C. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, después se calentó a 0°C durante 1 hora y se vació lentamente en una mezcla de hielo (500 g), ácido clorhídrico concentrado (100 ml) y tolueno (1.5 I), por lo que la temperatura se mantuvo por abajo de 15°C. Aácído clorhídrico concentrado adicional (650 ml) se añadió en porciones con enfriamiento y una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla se separó y la capa acuosa se lavó con tolueno (2x750 ml), se enfrió en un baño de hielo, después se basifició cuidadosamente usando amoniaco al 0.88% (520 ml). Esta solución se extrajo con diclorometano (3x1 I, 3x750 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 I) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite café residual se disolvió en acetato de etilo (1.2 I), y la solución se lavó con solución de carbonato de potasio acuoso al 20% (4x500 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se disolvió en etanol (700 ml), se añadió ácido clorhídrico etéreo 1 M (700 ml) y la solución se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido anaranjado. Este se recristalizó a partir de etanol caliente para proveer el racemato del compuesto del título como un sólido blanco, obtenido en tres cosechas, 105.3 g en total. Una porción de este compuesto se purificó adicionalmente por CLAP usando una columna chiralcel OD y hexano:alcohol isopropílico:dietilamina (70:30:0.3) como eluyente para dar la base libre del ejemplo 13. Esta se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando díclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (90:10:1 ) como eluyente. El producto se trató con ácido clorhídrico etéreo y se secó a 70°C para proveer el compuesto del título del ejemplo 13. 1H RMN (D2O, 400 MHz) d: 1.36 (t, 3H), 3.26-3.45 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.84 (m, 2H), 7.08 (m, 1 H), 7.32 (m, 5H). LRMS: m/z (APCI+) 311 [MHf Microanálisis encontrado: C, 62.01 ; H, 7.48; N, 7.19. C20H26N2O; 2HCI;025H2O requiere C, 61.93; H, 7.41 ; N, 7.22%. [a]D = +84.22 (c = 0.2, metanol) La elución adicional de la columna chiralcel OD dio la base libre del ejemplo 14. Esta se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco al 0.88% (90:10:1 ) como eluyente, el producto se trató con ácido clorhídrico etéreo 1 M y se secó a 70°C para proveer el compuesto del título del ejemplo 14. 1H RMN (D2O, 400 MHz) d: 1.37 (t, 3H), 3.24-3.38 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.85 (m, 2H), 7.08 (m, 1 H), 7.32 (m, 5H). LRMS: m/z (APCf) 311 [MHf [a]D = -97.02 (c = 0.2, metanol) Microanálisis encontrado: C, 61.22; H, 7.47; N, 7.11. C2oH26N2O; 2HCI;0.5H2O requiere C, 61.22; H, 7.45; N, 7.14%. Una porción de este compuesto, (257 mg, 0.65 mmoles) se disolvió en solución de hidróxido de sodio (20 ml, 1 M) y la solución se extrajo con díclorometano (3x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar una goma. Esta se disolvió en metanol (20 ml), y se añadió una solución de ácido succínico (77 mg, 0.65 mmoles) en metanol (5 ml). La solución se agitó hasta hacerse homogénea y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo (10 ml) y el sólido resultante se secó para dar un sólido blanco. Este sólido se recristalizó dos veces a partir de acetona para dar la sal de succinato del ejemplo 14. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.38 (t, 3H), 2.23 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (m, 1 H), 3.88-4.02 (m, 2H), 6.64 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.24 (m, 2H).

EJEMPLO 15 Los valores NRl Ki y SRI Ki de los compuestos de los ejemplos 1 , 2, 5, 8 y 14 se determinaron como sigue. Los resultados se muestran a continuación en el cuadro 1.

Actividad biológica Los compuestos se probaron para actividad biológica por su capacidad para competir con, e inhibir, la unión de [3H]Nisoxetina al transportador de noradrenalina humana, [3H]Citalopram al transportador de serotonina humana y [3H]WIN-35428 al transportador de dopamina humana como sigue. (i) Preparación de membrana Células de riñon embrionarias humanas (HEK-293) establemente transfectadas con el transportador de serotonina humana (hSERT), transportador de noradrenalina (hNET) o transportador de dopamina (hDAT) se cultivaron bajo técnicas de cultivo de células estándares (las células se hicieron crecer a 37°C y 5% de CO2 en medio de cultivo Dulbecco's Modified Eagle's Médium (DMEM) complementado con 10 % de suero de ternera fetal dializado (FCS), 2 mM de L-glutamina y 250 µg/ml de geneticina (células hSERT y hNET) o medio de cultivo DMEM complementado con 5% de FCS, 5% de suero de ternera recién nacida, 2 mM de L-glutamina y 2.5 mg/ml de puromicina (células hDAT)). Las células se cosecharon, se comprimieron en pastillas por centrifugación y volvieron a suspender en regulador de pH de preparación de membrana enfriado en hielo. La suspensión de células después se homogeneizó, el material en partículas grande se removió por centrifugación a baja velocidad y el sobrenadante se volvió a centrifugar (35,000 x g, 30 minutos a 4°C). Las pastillas de membranas se volvieron a suspender en regulador de pH de preparación de membrana, las concentraciones de proteína se midieron (quipo de proteína Sigma) y la suspensión de membrana se almacenó bajo congelamiento en alícuotas. (ii) Determinación de potencia de inhibidor Antes de la prueba, las membranas que contenían la proteína transportadora humana respectiva se pre-acoplaron a esferas de prueba de proximidad por escintilación apropiada (SPA), es decir, esferas de PVT WGA SPA (Amersham) para hNET y hDAT y esferas de YSi WGA SPA (Amersham) para hSERT, para reducir al mínimo el agotamiento de ligando y aumentar al máximo la ventana de prueba para el ligando correspondiente [3H]. Esferas de SPA se volvieron a suspender (-50 mg/ml) en regulador de pH de prueba (1.5x) se pre-acoplaron con membranas (típicamente 5-40, µg de membrana por mg de esfera) incubando con agitación suave durante 2 horas a 4°C. Después de acoplarse, las esferas/membranas se recogieron por centrifugación y se lavaron y re-suspendieron en regulador de pH de prueba (1.5x) con agitación suave a la concentración requerida para la prueba (típicamente 5-40 mg de esferas/ml). También antes de la prueba, cada ligando [3H] se diluyó en regulador de pH de prueba (1.5x) para dar una concentración de impacto de 3x la concentración de prueba final (concentraciones finales típicas = 12 nM [3H] Nisoxetine (Amersham), 2.5 nM [3H] Citalopram (Amersham) y 10 nM [3H] WIN-35428 (Perkin Elmer), que se confirmó por conteo de escintilación). Finalmente, todos los compuestos de prueba se disolvieron en 100% de DMSO a 4 mM y se diluyeron en 1 % de DMSO en agua para dar concentraciones de prueba apropiadas. Las pruebas se llevaron a cabo en placas de NBS de 384-pozos (Costar). Para cada prueba, 20 µl de la dilución apropiada de cualquier compuesto de prueba, un inhibidor estándar (control positivo) o vehículo de compuesto (DMSO en agua; la concentración final de DMSO fue de 0.25% en cada pozo de prueba) se añadió a 20 µl del abastecimiento apropiado de ligando [3H]. 20 µl de la preparación de esfera/membrana correspondiente se añadió después y la placa se selló antes de la incubación con agitación durante 1 hora. Las placas de prueba se incubaron después a temperatura ambiente durante por lo menos 6 horas adicionales (para lograr equilibrio) con adaptación a la oscuridad, antes del conteo de escintilación directo. La potencia de los compuestos de prueba se cuantificó como valores de Cl50 (concentración del compuesto de prueba requerido para inhibir la unión específica de ligando radio-marcado a la proteína transportadora respectiva en 50% en relación con las respuestas máxima (vehículo de compuesto únicamente) y mínima (inhibición completa por inhibidor estándar)). El valor de Ki se derivó para cada compuesto por conversión del valor de CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la concentración de ligando libre experimentalmente medida y Kd para el lote de membrana usado en la prueba (valores de Kd típicos: -30 nM Nisoxetine, -8 nM Citalopram y -15 nM WIN-35428). (iii) Regulador de pH de preparación de membrana HEPES (20 mM) HEPES 1 tableta de inhibidor de proteasa completa (Roche)/50ml a pH 7.4 a temperatura ambiente, almacenamiento a 4°C Regulador de pH de prueba (1.5x concentración de prueba) HEPES (30 mM) NaCI (180 mM) pH 7.4 a temperatura ambiente, almacenamiento a 4°C (iv) (iv) Resumen de los parámetros de prueba CUADRO 1

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula I: y derivados farmacéuticamente y/o veterinariamente aceptables del mismo, en donde: R1 es H; R2 es arilo, het, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C?-6, (CH2)zarilo o R4, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, het y R4 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxí de C-?.6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)-alquilo de C-?.6, CON(alquilo de C?-6)2, hidroxi-alquilo de C?.6, alcoxi de d-4-alquilo de Ci. 6, alcoxi de C-?-4-alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de C1-6-SO2-, alquilo de desalquilo de CMl alquilo de C1-4-S-, alquilo de C?-4NR10R11 y NR10R11; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; en donde R1 y R2 son diferentes, * representa un centro quiral; R3 es arilo, het o R4, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C-|.6, alcoxi de C1-6, het, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2) y CF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C?.6) CON(alquilo de d-6)2, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de d. -alquilo de C?. 6, alcoxi de C1-4-alcoxi de C -4, SCF3, alquilo de C?-6SO2, alquilo de C?- -S-alquilo de d.4, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11; R4 es un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclíco de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; R5 es H o alquilo de C1-6; R10 y R11 son los mismos o diferentes y son independientemente H- o alquilo de C1- ; A es una cadena de alquileno de C?-3 que es opcionalmente sustituida por OH, alquilo de d-4 o alcoxi de d.4; x es un entero de 1 a 3; y es 1 o 2; z es un entero de 1 a 3; arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; y het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, siempre que cuando R1 es H, R2 es fenilo, A es CH2 y x es 1 , R3 no sea 3-hidroxifenilo o 3-(alcoxi de d-4)fenilo. 2.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H. 3.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es arilo, het o cicloalquilo de C3-8, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de d. 6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-4-alquilo de d.6, alcoxi de C?-4-alcoxi de d-6, SCF3, alquilo de d-6SO2 y alquilo de C1-4-S-alquilo de C?-4. 4.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es arilo opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de d-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de d. 6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de d-6, alcoxi de C?-4-alquilo de d-6, alcoxí de C?- -alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de d-6S02 y alquilo de desalquilo de C?-4. 5.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C?-6, alcoxi de d-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, O(CH2)yCF3, CN, CONH2l CON(H)alquilo de d_ 6, CON(alquilo de C1-6)2, hidroxi-alquilo de C1-6, alcoxi de C?.4-alquilo de C1-6, alcoxi de C?- -alcox¡ de d- , SCF3, alquilo de C?-6SO2 y alquilo de desalquilo de C- . 6.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es arilo o R4, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de d.6, CON(alquilo de .6)2, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?- -alquilo de C?-6, alcoxi de C-]-4-alcoxi de d-4, SCF3, alquilo de C?-6S02 y alquilo de C?-4-S-alquilo de C?-4. 1.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C?-6, alcoxi de d-ß, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de C-,. 6, CON (alquilo de C?-6)2, hidroxi-alquilo de C?.6, alcoxi de d-4-alquilo de C?-6, alcoxi de C1-4-alcoxi de C - , SCF3, alquilo de d^SOa y alquilo de C1-4-S-alquilo de -4. 8.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R5 es H o alquilo de d-6. 9.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque x es 1. 10.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (+) o (-)-1-[2-(2-etoxifenilo)-1-feniloetil]piperazina. 11.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 1 -{1 -fenil-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperazina; 1 -{1 -fenil-2-[2-cloro-6-fluorofenil]etil}piperazina; 1-{1-fenil-2-[2-clorofenil]etil}piperazina; 1-{1-(3-fluorofenil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperazina; 1-{2-[2-(difluosometoxi)-fenil]-1-feniletil}piperazina; 1-{1-(4-fluorofenil)-2-[2-(trifluorometox¡)fenil]etil}-piperazina; 1-{1-(2-fluorofenil)-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil}piperazina; y 1-[2-(2-metoxifenil)-1-feniletil]piperazina. 12.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para usarse como un medicamento. 14.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 1 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el cual está implicada la regulación de la serotonina o noradrenalina en mamíferos. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde está implicada la regulación de la serotonina o noradrenalina. 16.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en la reivindicación 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos urinarios, depresión, dolor, eyaculación prematura, ADHD o fibromialgia en mamíferos. 17.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en la reivindicación 16, para el tratamiento de incontinencia urinaria, tal como GSI o USI, en mamíferos. 18.- Un procedimiento para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula lll (di) en donde R2 y x son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y PG es un grupo protector; con un compuesto de la fórmula IV K MHal (IV) en donde R3 y A son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , M es un metal seleccionado de Zn y Mg y Hal es un átomo de halógeno seleccionado de cloro, bromo y yodo; y desproteger el compuesto resultante. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es H; R2 es arilo, het, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C?-6, (CH2)zarilo o R4, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, het y R4 es opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)-alquilo de C1-6) CON(alquilo de C?-6)2, hidroxi-alquilo de d-6, alcoxi de C?- -alquilo de d-6, alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4, SCF3, alquilo de C-?-6-S02-, alquilo de d-4-S-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; R3 es arilo, het o R4, cada uno opcionalmente sustituido por lo menos por un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de d-6, het, OH, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, 0(CH2)yCF3, CN, CONH2, CON(H)alquilo de d_ 6, CON(alquilo de d-6)2, hidroxí-alquilo de C-?-6, alcoxi de d. -alquilo de C-?-6, alcoxi de C - -alcox¡ de C?_4, SCF3, alquilo de d_6S?2, alquilo de C .4-S-alquilo de Cµ, alquilo de C1-4-S-, alquilo de C1-4NR10R11 y NR10R11; R4 es un grupo fenilo fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o un grupo fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S; R5 es H o alquilo de d-6; R10 y R11 son los mismos o diferentes y son independientemente H- o alquilo de C?.4; A es una cadena de alquileno de C-?-3 que es opcionalmente sustituido por OH, alquilo de C1-4 o alcoxi de d-4; x es un entero de 1 a 3; y es 1 o 2; z es un entero de 1 a 3; arilo es fenilo, naftilo, antracilo o fenantrilo; y het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, opcionalmente fusionado a un grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un segundo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo N, O o S, 9B/cgt* P06/1049F