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MXPA06007008A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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Publication number
MXPA06007008A
MXPA06007008A MXPA06007008A MXPA06007008A MXPA06007008A MX PA06007008 A MXPA06007008 A MX PA06007008A MX PA06007008 A MXPA06007008 A MX PA06007008A MX PA06007008 A MXPA06007008 A MX PA06007008A MX PA06007008 A MXPA06007008 A MX PA06007008A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
compound
formula
cyano
bromo
Prior art date
Application number
MXPA06007008A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Philip Andrews
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of MXPA06007008A publication Critical patent/MXPA06007008A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de fenilalanina novedosos, procedimientos para su preparacion, composiciones que los comprenden y su uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades capaces de ser moduladas mediante la inhibicion de la adhesion celular.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparación, composiciones que los comprenden, y su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades capaces de ser moduladas por la inhibición de la adhesión celular. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de fenilalanina novedosos que inhiben la adhesión celular mediada por integrina a.4, y que se piensa son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias.
TÉCNICA ANTECEDENTE Las interacciones adhesivas múltiples entre leucocitos y células endoteliales o proteínas de la matriz extracelular, son un factor clave en la regulación de inmunidad e inflamación. Los eventos más tempranos en la migración de leucocitos fuera de la vasculatura en el sitio de inflamación, incluyen rodamiento de leucocitos seguido de cambios en avidez por la integrina, lo cual lleva a adhesión firme subsiguiente (para revisiones, véase Butcher, Cell 67: 1033-1036 (1991 ); Harían, Blood 3: 513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8: 365-400 (1990); Osborn, Cell 62: 3-6 (1990); Shimizu ef al., Immunol. Rev. 114: 109-143 (1990); Springer, Nature 346: 425-434 (1990); y Springer, Cell 76: 301-314 (1994)). En respuesta a factores quimiotácticos, los leucocitos migran a través de dos células endoteliales adyacentes y en tejidos que se forman, en parte, de la proteína de la matriz extracelular fibronectina (FN) (véase Wayner et al., J. Cell. Biol. 105: 1873- 1884 (1987)) y colágena (CN) (véase Bornstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49: 957-1003 (1980); y Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, en "Extracellular Matrix Biochemistry", K. A. Piez y A. H. Reddi, editores, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983)). Moléculas de reconocimiento importantes que participan en estas reacciones adhesivas, pertenecen a la superfamilia de genes de integrina (para revisiones, véase Homler, Annu. Rev. Immunol. 8: 365-400 (1990); Hynes, Cell 48: 549-554 (1987); Shimizu ef al., Immunol. Rev. 114: 109-143 (1990); y Springer, Nature 346: 425-434 (1990)). Las integrinas son heterodímeros formados de subunidades no asociadas covalentemente, referidas como las subunidades alfa (a) y beta (ß). Hasta la fecha, se han identificado 8 subunidades ß de integrina que pueden asociarse con 16 subunidades a distintas para formar por lo menos 23 integrinas distintas. La integrina a4ß1 t conocida también como VLA-4 (antígeno 4 muy tardío), se expresa constitutivamente sobre la superficie de leucocitos que incluyen linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos (véase Hemler et al., J. Bio. Chem. 262: 11478-11485 (1987); y Bochner ef al., J. Exp. Med. 173: 1553-1556 (1991)). Se reporta que VLA-4 está presente sobre neutrófilos de pacientes sépticos (véase Ibbotson ef al., Nature Med. 7: 465-470 (2001 )).
VLA-4 se une a la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1 ) sobre células endoteliales activadas, resultando en extravasación de leucocitos (Elices et al., Cell 60: 577-584 (1990)). Una vez que las células han alcanzado el espacio extravascular, VLA-4 puede unirse al segmento 1 de conexión (CS-1), una región empalmada alternativamente de la cadena A de FN (Wayne et al., J. Cell Biol. 109: 1321-1330 (1989)). Además, se sabe que VLA-4 se une a la osteopontina, una proteína sobrerregulada en placas arterioscleróticas (véase Bayless et al., J. Cell Science 111 : 1165-1174 (1998)). La integrina a4ß7, conocida también como LPAM-1 (molécula 1 de adhesión al parche de Peyer-linfocitos), interactúa con tres ligandos conocidos (VCAM-1 , CS-1 , MAdCAM-1 ). Un ligando que muestra carácter específico único por a ß7, es la molécula 1 de adhesión a adresina de células mucosas (MAdCAM-1) (véase Andrew et al., J. Immunol. 153: 3847-3861 (1994); Briskin et al., Nature 363: 461-464 (1993); y Shyjan et al., J. Immunol. 156: 2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 es altamente expresada sobre vénulas endoteliales altas del parche de Peyer, en nodulos linfáticos mesentéricos, y sobre la lámina propia del ¡ntestino y vénulas de la glándula mamaria (Berg et al., Immunol. Rev. 105: 5-18 (1989)). Se ha mostrado que la integrina a4ß7 y MAdCAM-1 son importantes en la regulación del tráfico de linfocitos hacia el intestino normal (Holzmann et al., Cell 56: 37-46 (1989)). Asimismo, se ha descrito que un antagonista de moléculas pequeñas no peptídicas biodisponible oralmente de las ¡ntegrinas a4 a4ß? y a4ß7, podría ser útil en el tratamiento o prevención de condiciones tales como asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y otras enfermedades (véase las solicitudes de patente WO 99/36393 y WO 02/18320, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia). Se ha descubierto ahora una clase novedosa de compuestos que están dentro del alcance genérico de la solicitud de patente WO 99/36393, pero no se describen específicamente en la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee por lo tanto, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo: G) en donde: R1 es bromo; y R2 es halógeno, alquilo de d-6 o alcoxi de C-?-6.
De preferencia, R2 es halógeno o alcoxi de C1-6. Más preferiblemente, R2 es fluoro, metoxi o etoxi. En otro aspecto, la presente invención provee E1-E7 (como se describe más adelante), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, es decir, ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-etoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano- 2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico; ácido (S)-2-{[1 -(2-bromo-5-fluorofenil)metano¡l]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetox¡bifenil-4-il)propiónico; ácido (S)-2-{[1 -(2-bromo-5-metoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico; ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-metilfenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico; ácido (S)-2-{[(2-bromo-5-clorofenil)metanoil]amino}-3-[4'-ciano-2',6'-dimetoxibifen¡l-4-il]propión¡co; ácido (S)-2-{[(2,5-d¡bromofenil)metanoiI]amino}-3-[4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il]propiónico; ácido (S)-2-{[(5-(iso-propox¡)-2-bromofenil)metanoil]amino}-3-[4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il]propiónico, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. A lo largo de la presente especificación, a menos que se indique de otra manera: el término "halógeno" se usa para describir un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo; el término "alquilo de Ci-ß" se usa para describir un grupo o una parte del grupo que comprende un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo o hexilo; el término "alcoxi de C-i-ß" se usa para describir un grupo o una parte del grupo en donde un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo de C-?-6 mencionado anteriormente; ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi o hexoxi. Las características de los presentes compuestos, son la introducción de un grupo ciano en la posición 4' del núcleo de bifenilo en combinación con el grupo benzoilo 2,5-disustituido reclamado. Los compuestos de la fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen actividad inhibidora potente contra la adhesión celular mediada por integrina a4. Además, se ha encontrado que ciertos ejemplos muestran biodísponibilidad excelente después de la administración oral y/o buena exposición sistémica. E1 , E2 y E3 (como se describe más adelante), exhiben una combinación ventajosa de las características anteriores. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden tener más de un átomo de carbono asimétrico, y pueden ocurrir por lo tanto como diastereómeros.
Dichas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, cromatografía o CLAR. Una forma estereoisomérica individual del compuesto puede prepararse también a partir de un intermediario ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como CLAR del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea conveniente. En forma alternativa, una mezcla de enantiómeros puede separarse mediante reacción química con un compuesto quiral adecuado con la formación de una nueva especie unida covalentemente, por ejemplo, el acoplamiento de un ácido carboxílico racémico con un alcohol o amina quiral, para dar una mezcla diastereomérica (en el caso de amidas o esteres, respectivamente), la cual puede separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía de columna, CLAR o cristalización fraccional. Los diastereómeros individuales pueden ser convertidos entonces a los enantiómeros individuales del compuesto deseado mediante química adecuada, tal como digestión hidrolítica del nuevo enlace covalente. Como se usa en la presente, el término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que tras la administración al receptor es capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito activo o residuo del mismo. Dichos derivados son reconocibles por los expertos en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, quinta edición, Vol 1: Principies and Practice, la cual se incorpora en la presente como referencia, hasta el punto de que enseña dichos derivados. Derivados farmacéuticamente aceptables preferidos, son sales y esteres. Los expertos en la técnica de química orgánica, apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los cuales se hacen reaccionar, o de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Solvatos del compuesto de la invención, están dentro del alcance de la ¡nvención. Como se usa en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto que es convertido dentro del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los profármacos son cualquier vehículo enlazado covalentemente que libera el compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo in vivo, cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Se preparan en general profármacos modificando grupos funcionales en una forma tal que la modificación es digerida, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, dando el compuesto precursor. En el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden usarse esteres, tales como esteres metílicos, esteres etílicos, esteres dobles, y similares. Los esteres pueden ser activos en su propio derecho, y/o pueden ser hidrolizables bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyen los que se degradan fácilmente en el cuerpo humano, para dejar el ácido precursor o su sal. Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y/o pueden administrarse como tal. Para una revisión de sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseado, según sea adecuado. La sal puede precipitarse de la solución, y puede recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante la evaporación del solvente.
En el caso del compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se forman de bases farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como las sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como las sales de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, que incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexil amina, N- metil-D-glucamina y tris(hidroximetil)metilamina. En otro aspecto, la presente invención provee también un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende hidrolizar un derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (II): (II) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), y R es un grupo capaz de formar un éster de ácido carboxílico, y después opcionalmente formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo de un grupo R adecuado es alquilo de C-?_6, tal como metilo o t-butilo, de preferencia metilo. La hidrólisis puede ocurrir vía un medio alcalino o un medio ácido. Una ilustración de la hidrólisis en un medio alcalino, sería el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con un hidróxido de metal alcalino en un solvente adecuado, por ejemplo, tratamiento con hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Una ilustración de la hidrólisis en un medio ácido, sería el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con un ácido mineral en un co-solvente adecuado a temperatura elevada, por ejemplo, tratamiento con ácido clorhídrico a 5N en dioxano a 60°C durante la noche. Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lll), o una sal acida de adición del mismo: (lü) en donde R es como se define en la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), y X es un grupo hidroxi o grupo saliente. Un ejemplo adecuado de una sal acida de adición del compuesto de fórmula (lll), es el clorhidrato. Cuando X es un grupo saliente, un ejemplo adecuado de un grupo saliente X es halógeno, en particular cloro. Las reacciones entre los compuestos de fórmula (lll) y (IV) se llevan a cabo típicamente en un solvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o diclorometano, o un sistema orgánico/acuoso mixto a temperatura ambiente o temperatura elevada, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica (tal como trietilamina), un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de potasio) o un carbonato ácido de metal alcalino (tal como carbonato ácido de sodio). Cuando X es un grupo hidroxi, las reacciones entre los compuestos de fórmula (lll) y (IV) se llevan a cabo usando metodología de acoplamiento estándar, por ejemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o, trietilamina, en dimetilformamida seca, agitada a temperatura ambiente durante la noche.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (V): en donde Z TS un grupo saliente, y Ra es un grupo protector, con un compuesto de fórmula (VI): (VI) seguido de remoción del grupo protector Ra. Ejemplos adecuados del grupo Z saliente son halógeno, un grupo alcansulfoniloxi (por ejemplo, grupo metansulfonilo), un grupo haloalcansulfoniloxi (por ejemplo, grupo triflurometansulfoniloxi), o un grupo ariisulfoniloxi (por ejemplo, grupo p-toluensulfoniloxi). Un ejemplo adecuado de un grupo protector Ra, incluye los enlistados más adelante, en particular t-butiloxicarbonilo (Boc).
Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse también mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (Vil): ( il) en donde Rb es un grupo hidroximetilo, seguido de remoción del grupo protector Ra, y conversión de Rb a un grupo ciano. La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y fórmula (Vil) puede llevarse a cabo en forma similar a la reacción entre los compuestos de fórmula (V) y fórmula (VI). El grupo protector del producto resultante puede removerse mediante los métodos descritos anteriormente. El grupo Rb puede ser convertido a un grupo ciano usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica y descritos en la presente. La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y fórmula (VI) o fórmula (Vil) puede llevarse a cabo, por ejemplo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki que son bien conocidos por los expertos en la técnica. A manera de ilustración, la reacción puede llevarse a cabo usando un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosf?na)paladio(0)) en un solvente adecuado (por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidona) a temperatura elevada en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina). El grupo protector del producto resultante puede removerse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Cuando el grupo protector es t-butiloxicarbonilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante tratamiento con ácido (por ejemplo, con ácido clorhídrico) en un solvente adecuado (por ejemplo, un alcohol tal como etanol o ¡sopropanol). El compuesto intermediario de fórmula (VI) puede prepararse a partir de ácido 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoico disponible comerciaimente, usando procedimientos descritos en la presente. Se piensa que los compuestos intermediarios de fórmulas (II), (lll) y (VI) son novedosos, y forman otro aspecto de esta invención. La presente ¡nvención provee el compuesto de fórmula (II). La presente ¡nvención provee especialmente el compuesto de fórmula (II), en donde R2 es un alcoxi de C?_6 o fluoro. La presente ¡nvención provee también el compuesto de fórmula (lll), o una sal acida de adición del mismo. La presente invención provee además el compuesto de fórmula (VI). Los compuestos intermediarios (IV) y (V) están disponibles comerciaimente, o pueden prepararse usando métodos descritos en la presente, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, o mediante métodos análogos a los mismos. Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias no deseables.
Grupos protectores adecuados para su uso de conformidad con la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden usarse en una forma convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis", por T. W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991 ), o "Protecting Groups", por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Ejemplos de grupos protectores amino adecuados, incluyen grupos protectores tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo), y grupos protectores tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o ter-butildimetilsililo; éteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo o ter-butilo; o esteres tales como acetato. Los compuestos de esta ¡nvención pueden ponerse a prueba para actividad biológica in vitro, de acuerdo con la siguiente prueba: Prueba de proximidad para escintilación (SPA) en células Jurkat Se usó la prueba de proximidad para escintilación en células Jurkat J6, para investigar la interacción de VLA-4 expresado sobre la membrana de células Jurkat J6 con compuestos de prueba. Se dejó que células J6 (1 millón de células/cavidad) revistieran perlas de SPA revestidas de aglutinina de germen de trigo (Amersham, 1 mg/cavidad), en regulador de pH de prueba que contenía HEPES a 50 mM, NaCI a 100 mM y MnCI2 a 1 mM (pH ajustado a 7.5 con NaOH a 4M). Se disolvieron el compuesto A estándar tritiado (concentración de prueba final de 1 a 3 nM) y compuestos de prueba en un solvente adecuado, y se diluyeron en regulador de pH de prueba (la concentración de prueba superior siendo de 2.5 µm; curva de respuesta a la dosis de diez puntos). Se pusieron a prueba los compuestos por duplicado, aplicándose un ajuste de la curva de cuatro parámetros. Se calculó la constante de disociación de equilibrio para cada compuesto, de acuerdo al método de Cheng y Prusoff (Biochem Pharmacol., 22(23): 3099-3108 (1973)). Los datos se presentaron como la pKi media. El compuesto estándar A es sal potásica de ácido (2S)-3-[4-({[4-(aminocarbon¡l)-1-piperidinil]carbonil}ox¡)fenil]-2-[((2S)-4-met¡l-2-{[2-(2-metilfenoxi)acet¡l]amino}pentanoil)amino]propanoico, que se describe en la solicitud de patente WO 00/37444 (Glaxo Group Ltd. et al.). Pueden prepararse derivados tritiados usando métodos convencionales. Todos los ejemplos preparados de conformidad con esta invención se pusieron a prueba de acuerdo con este procedimiento, y se encontró que tienen una pKi > 8.6. Los compuestos de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiben la adhesión celular mediada por integrina a . Se piensa que la adhesión celular mediada por ¡ntegrina a está implicada en una gama de condiciones tales como artritis reumatoide (RA); asma; condiciones alérgicas tales como rinitis; síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto; demencia-SIDA; enfermedad de Alzheimer; enfermedades cardiovasculares; trombosis o agregación plaquetaria peligrosa; reoclusión después de trombólisis; lesión por reperfusión; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, eczema, dermatitis por contacto y dermatitis atópica; diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes autoinmune); esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn (enteritis regional) y saculitis (por ejemplo, que resulta después de proctocolectomía y anastomosis ileoanal); enfermedades asociadas con infiltración de leucocitos hacia el tracto gastrointestinal, tal como enfermedad celíaca, esprue no tropical, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis linfocítica o colagenosa y gastroenteritis eosinofílica; enfermedades asociadas con infiltración de leucocitos hacia otros tejidos revestidos de epitelio, tales como piel, tracto urinario, vía aérea respiratoria y articulación sinovial; pancreatitis, mastitis (glándula mamaria); hepatitis; colecistitis; colangitis o pericolangitis (conducto biliar y tejido circundante del hígado); bronquitis; sinusitis; enfermedades inflamatorias del pulmón que resultan en fibrosis intersticial, tal como neumonitis por hipersensibílidad; enfermedad de la colágena (en SLE y RA); sarcoidosis; osteoporosis; osteoartritis; aterosclerosís; enfermedades neoplásicas que incluyen metástasis de crecimiento neoplásico o canceroso; heridas (intensificación de la cicatrización de heridas); ciertas enfermedades oculares tales como desprendimiento de retina, conjuntivitis alérgica y uveítis autoinmune; síndrome de Sjogren; rechazo (crónico y agudo) después de trasplante de órgano; enfermedades de hospedero contra injerto o injerto contra hospedero; hiperplasia de la íntima; arteriosclerosis (que incluye arteriosclerosis de injerto después de trasplante); reinfarto o restenosis después de cirugía, tales como angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) y recanalización de arteria transluminal percutánea; nefritis; angiogénesis tumoral; tumor maligno; mieloma múltiple y resorción ósea inducida por mieloma; sepsis; y lesión del sistema nervioso central, tales como apoplejía, lesión cerebral traumática y lesión de médula espinal, y enfermedad de Meniere. Los compuestos de la presente invención pueden usarse de preferencia para el tratamiento o prevención de asma, condiciones alérgicas tales como rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino, tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, dermatitis atópica, esclerosis múltiple y rechazo después de trasplante de órgano. En particular, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple. La presente invención provee además un método para el tratamiento o prevención de condiciones en las cuales es benéfico un inhibidor de la adhesión celular mediada por integrina a , el cual comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad segura y efectiva del compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención provee especialmente un método para el tratamiento o prevención de las condiciones mencionadas anteriormente. La presente invención provee también el compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular el tratamiento o prevención de los trastornos mencionados anteriormente. En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones en las cuales un inhibidor de adhesión celular mediada por integrina a es benéfico, en particular los trastornos mencionados anteriormente. Mientras que sea posible que los compuestos de la presente invención se administren solos, se prefiere formularlos en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. De esta manera, la invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención provee además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapéuticamente efectivo.
Provisto además por la presente invención, es un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, cuyo procedimiento comprende mezclar por lo menos un compuesto de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso en humanos o animales en medicina humana y veterinaria, y comprenderán típicamente cualquiera de uno o más de un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar. El vehículo o diluyente debe ser aceptable en el sentido de no ser perjudicial para el receptor del mismo. El vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice), desintegradores (por ejemplo, almidón de papa), agentes mojantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), y similares.
Las vías para la administración (suministro) de la composición de la invención incluyen, pero no están limitadas a, una o más de: oral (por ejemplo, como una tableta, cápsula, o como una solución ingerible), tópica, vía mucosa (por ejemplo, como un rocío nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, ¡ntraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracámara), transdérmica, rectal, bucal, epídural y sublingual. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones, los cuales pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Las tabletas pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio y glicina, desintegradores tales como almidón (de preferencia almidón de maíz, papa o tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse también como llenadores en cápsulas de gelatina.
Excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elíxires, el agente puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes, con agentes emulsificantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, tales como molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula adecuado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Pueden obtenerse preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la ¡nvención, mediante procedimientos conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la solicitud de patente internacional WO 02/00196 (SmithKIine Beecham). Si el compuesto de la presente invención se administra parenteralmente, entonces ejemplos de dicha administración incluyen uno o más de: intravenosamente, ¡ntraarterialmente, intraperitonealmente, ¡ntratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, ¡ntraesternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, administrando el agente; y/o usando técnicas de infusión. Para administración parenteral, los compuestos se usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente reguladas en su pH (de preferencia a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles, se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Como se indicó, el compuesto de la presente invención puede administrarse intranasalmente o por inhalación, y se suministra convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de rocío en aerosol a partir de un contenedor, bomba, rocío o nebulizador presurizado, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT"") o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA) (por ejemplo, de Ineos Fluor), dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proveyendo una válvula que suministre una cantidad medida. El contenedor, bomba, rocío o nebulizador presurizado, puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como el solvente, ef cual puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador que contenga una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. En forma alternativa, el compuesto de la presente invención puede administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o puede aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo para espolvoreo. El compuesto de la presente ¡nvención puede administrarse también dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. Puede administrarse también mediante las vías pulmonar o rectal. Puede administrarse también mediante la vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica ajustada en su pH o, de preferencia, como soluciones en solución salina estéril isotónica ajustada en su pH, opcionalmente en combinación con un conservador tal como cloruro de benzalconio. En forma alternativa, pueden formularse en un ungüento tal como petrolato. Para aplicación tópicamente a la piel, el agente de la presente ¡nvención puede formularse como un ungüento adecuado que contenga al compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglícol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante y agua. En forma alternativa, puede formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres de cetílo, alcohol cetearílico, 2-octiIdodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección directa.
En una modalidad preferida, los agentes de la presente invención se suministran sistémicamente (tal como oralmente, bucalmente, sublingualmente), más preferiblemente oralmente. Por consiguiente, de preferencia, el agente está en una forma que es adecuada para suministro oral. Típicamente, un médico determinará la dosificación real que será la más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier individuo particular pueden hacerse variar, y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y hora de administración, régimen de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y eí individuo que esté sufriendo la terapia. Para administración oral y parenteral a humanos, el nivel de dosificación diario del agente puede ser en dosis individuales o divididas. Una dosis propuesta de los compuestos de conformidad con la presente invención para administración a un humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es 0.1 mg a 2 g, más típicamente 0.1 mg a 1 g, del ingrediente activo por dosis unitaria, expresada como el peso de ácido libre. La dosis unitaria puede administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina a la dosificación, dependiendo de la edad y el peso del paciente, así como la severidad de la condición. La dosificación dependerá también de la vía de administración. La dosis precisa y la vía de administración serán finalmente a la discreción del médico o veterinario tratante. Los compuestos de la invención pueden usarse también en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención provee de esta manera, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapéutico. Cuando un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Dosis adecuadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en tratamiento o prevención variará con la naturaleza de la condición y la edad y la condición del paciente, y será finalmente a la discreción del médico o veterinario tratante. Ejemplos de otros agentes activos que pueden combinarse con el compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero no están limitados a, (a) otros antagonistas de VLA-4; (b) antagonistas de histamina H1 ; (c) AINES; (d) agentes antidiabéticos, por ejemplo, glitazonas; (e) agentes anticolinérgicos; (f) inhibidores de COX-2, por ejemplo, 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4- metansulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b]piridazina (como se describe en la solicitud de patente WO 99/12930); (g) inhibidores de PDE-IV; (h) esteroides, por ejemplo, corticosteroides; (i) agonistas beta; (j) antagonistas de los receptores de quimiocinas, por ejemplo, CCR-2, CCR-3, CCR-5 y CCR-8; (k) tratamientos o prevenciones adecuados de esclerosis múltiple, tales como interferón; (I) antagonistas de LFA-1; (m) inhibidores de FNT; (n) sulfasalazina y 5- amínosalicilatos; y (o) inmunosupresores. Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera formulaciones farmacéuticas que comprendan una combinación como se definió anteriormente, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, mediante cualquier vía conveniente. Cuando la administración es secuencial, el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico puede administrarse primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos pueden ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, pueden proveerse en cualquier formulación conveniente, convenientemente en dicha forma como se conocen para dichos compuestos en la técnica. Todas las publicaciones que incluyen, pero no están limitadas a, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación, se incorporan en la presente como referencia como si se indicara específicamente e individualmente que cada publicación individual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Las preparaciones y ejemplos siguientes ¡lustran la preparación de compuestos de la invención.
Método general En donde se indica de esta manera en la sección experimental, el término MDAP representa autopreparación dirigida a masa, un sistema automatizado para la purificación de compuestos mediante CLAR preparativa con detección y colecta mediante masa deseada a través del uso de un espectrómetro de masa en combinación con un sistema de CLAR preparativa. En lo siguiente, se usó un sistema de MDAP Waters FractionLynx, con una columna de fase invertida adecuada usando un gradiente de acetonitrilo/agua, ambos solventes conteniendo ácido fórmico a 0.1 %.
Preparación 1 Ester metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonílamíno-3-(4- hidroxifeniPpropiónico (P1 ) Se añadió en porciones dicarbonato de di-ter-butilo (200 g, 0.92 moles), a una mezcla de clorhidrato de éster metílico de L-tirosina (200 g, 0.86 moles, Aldrich) y carbonato ácido de sodio (100 g, 1.19 moles) en diclorometano (1 L) y agua (1 L). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se reextrajo con diclorometano (500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el compuesto crudo del título como un vidrio incoloro, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación. LC/MS (ES-ve): [M-H]" a m/z 294 (C15H21N05 requiere [M-H]" a m/z 294).
Preparación 2 Ester metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometansulfoniloxifeniOpropiónico (P2) Se añadió piridina (58 mL, 0.72 moles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxifeníl)propiónico crudo (P1, 70.5 g, 0.24 moles) en díclorometano (1 L) bajo argón. La solución se enfrió en hielo, y se añadió entonces gota a gota con agitación anhídrido trifluorometansulfónico (52 mL, 0.31 moles). Después de que la adición concluyó, la mezcla se agitó en hielo por 2 horas, se lavó con ácido clorhídrico a 2M (500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage, 75L, 800 g de sílice), eluyendo con acetato de etilo: hexano (15:85), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, el cual se solidificó lentamente para dar un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M-BOC+H]+ a m/z 328 (C16H20NO7S requiere [M+H]+ a m/z 428).
Preparación 3 Acido 4-hidroximetil-2,6-dimetoxifenilborónico (P3) Una solución de (3,5-dimetoxifenil)metanol (53 g, 0.31 moles, Aldrich) en tetrahidrofurano seco (1 L) se enfrió a -50°C a -70°C bajo argón, y se trató con n-butil litio (450 mL, 1.6 M en hexano, 0.72 moles) durante 30 minutos. Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 0°C durante 45 minutos, y se dejó entonces reposar a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se reenfrió subsiguientemente a -60°C, y se trató con borato de trimetilo (135 mL, 1.15 moles) en porciones. Después de la adición, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, y se agitó por otras 18 horas. La reacción se extinguió a 0°C mediante la adición, en porciones, de una solución acuosa de ácido cítrico (75 g de ácido cítrico en 300 mL de agua). La capa acuosa se saturó mediante la adición de cloruro de sodio, y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 X 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 mL) al residuo, y el precipitado incoloro resultante se recogió mediante filtración y se secó a 40°C bajo vacío, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación.
Preparación 4 Ester metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4'-hidroximetil-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P4) Se añadió trietilamina (28 mL, 0.20 moles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-trifluorometansulfoniloxifenil)propiónico (P2, 42.73 g, 0.10 moles) y ácido 4-hidroximetil-2,6-dimetoxifenilborónico (P3, 29.7 g, 0.14 moles) en dimetilformamida seca (250 mL). Después de desgasificación con argón, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5.8 g, 5 mmoles), y la mezcla se calentó a 90°C por 1 hora bajo argón. [NOTA: se observó una ligera exoterma]. Después de dejar que se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1 L) y agua (700 mL), y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage 75L, 800 g de sílice), eluyendo con acetato de etilo: hexano (50:50), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. LC/MS (ES+ve): [M-BOC+H]+ a m/z 346 (C24H31N07 requiere [M+H]+ a m/z 446).
Preparación 5 Ester metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4'-formil- 2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P5) Se añadió en porciones dióxido de manganeso (230 g, 2.64 moles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4'-hidroximetil-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)prop¡ónico (P4, 28.98 g, 65.1 mmoles) en diclorometano (1 L). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se filtró entonces a través de celite, lavando la almohadilla de celite con más diclorometano (1 L). El filtrado se concentró a presión reducida, para dar el producto como una espuma incolora la cual se usó sin más purificación. LC/MS (ES+ve): [M-BOC+H]+ a m/z 344 (C2 H29N07 requiere [M+H]+ a m/z 444).
Preparación 6 Ester metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-[4'- (h¡drox¡im¡nometil)-2',6'-dimetoxib¡fenil-4-¡l)propiónico (P6) Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (7.4 g, 106 mmoles) y diisopropiletilamina (18 mL, 106 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4'-formil-2',6'-dimetoxibifenil-4- il)propiónico (P5, 23.6 g, 53 mmoles) en tetrahidrofurano (300 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas, y se dejó entonces que se enfriara a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida y se redisolvió entonces en acetato de etilo (500 mL), se lavó con ácido cítrico acuoso a 10%, agua y salmuera (500 mL de cada uno), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar una espuma incolora, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación. LC/MS (ES+ve): [M-BOC+H]+ a m/z 359 (C24H30N2O7 requiere [M+Hf a m/z 459).
Preparación 7 Clorhidrato de ester metílico de ácido (S)-2-amino-3-(4'-ciano- 2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P7) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (30 mL, 411 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-[4'- (hidroxiiminometil)-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propión¡co (P6, 46.5 g, 101 mmoles) en diclorometano (500 mL) a 0°C bajo argón. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente, y se agitó por 3 días. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con diclorometano (200 mL) y se secó a 45°C bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 341 (C19H20N2O4 requiere [M+H]+ a m/z 341).
Preparación 8 Ester metílico de ácido 2-bromo-5-hidroxibenzo¡co (P8) Se agitó bajo argón ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (30.0 g, 130 mmoles, Aldrich) en diclorometano seco (600 mL), y se enfrió en hielo seco/acetona conforme se añadía tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 280 mL, 280 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente por 2.5 horas, dando un precipitado. Se añadió entonces cuidadosamente gota a gota metanol (300 mL) (CUIDADO: inicialmente, fuertemente exotérmica y con efervescencia) durante 30 minutos, dando finalmente una solución homogénea oscura a la cual se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 mL). La solución se agitó a reflujo por 1 hora, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mL), se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título como un sólido. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 231 , 233 (C8H7Br03 requiere [M+H]+ a m/z 231 , 233).
Preparación 9 Ester metílico de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (P9) Se agitó bajo argón hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 4.24 g, 106 mmoles) en dimetilformamida seca (150 mL), enfriando en hielo, conforme se añadía éster metílico de ácido 2-bromo-5-hidroxibenzoico (P8, 20.41 g, 88 mmoles) en dimetilformamida seca (150 mL) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, se reenfrió en hielo, y se trató con yodoetano (8.5 mL, 106 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (400 mL), se lavó con agua (3 x 400 mL) y salmuera (400 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título, contaminado con una traza del éster etílico correspondiente, y aceite mineral residual. Este material se usó en el siguiente paso sin más purificación. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 259, 261 (C10HnBrO3 requiere [M+H]+ a m/z 259, 261 ).
Preparación 10 Acido 2-bromo-5-etoxibenzoico (P10) Se agitó éster metílico de ácido 2-bromo-5-etoxibenzoico (P9, 20.53 g, 79 mmoles) en tetrahidrofurano (600 mL), y se trató con hidróxido de litio (18.2 g, 791 mmoles) en agua (200 mL). La mezcla se agitó por 4 días, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (500 mL), se acidificó con ácido clorhídrico a 5N, y se extrajo en acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar un sólido blanquecino. La trituración con hexano, filtración y desecación, dieron el compuesto del título como un polvo blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 245, 247 (C9H9Br03 requiere [M+Hf a m/z 245, 247).
Preparación 11 Ester metílico de ácido (S)-2-{p-(2-bromo-5-etoxifenil)metano¡namino)-3-(4'-ciano-2'-6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P11 ) Se disolvió clorhidrato de éster metílico de ácido (S)-2-amíno-3- (4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)prop¡ónico (P7, 37.1 g, 98.5 mmoles) en diclorometano (500 mL) y agua (400 mL), y se enfrió a 0°C bajo argón. Se añadió carbonato ácido de sodio (20.1 g, 239.3 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de la adición, gota a gota, de cloruro de 2-bromo-5- etoxibenzoilo (27.2 g, 103.7 mmoles) {preparado a partir de ácido 2-bromo-5- etoxibenzoico (P10) mediante procedimientos estándar, usando cloruro de oxalilo (4 equivalentes) en diclorometano y una gota de dimetilformamida). La reacción se agitó a 0°C por una hora, y se diluyó entonces con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 mL). Después de la separación de la capa orgánica, la capa acuosa se reextrajo con diclorometano (2 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 75L, 800 g de sílice) eluyendo con acetato de etilo: diclorometano (3:97), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 567, 569 (C28H27BrN206 requiere [M+Hf a m/z 567, 569).
Preparación 12 Ester etílico de ácido (S)-2-íT1-(2-bromo-5-metoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propión¡co (P12) Se añadieron ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (0.355 g, 1.54 mmoles, Aldrich), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1.168 g, 2 equivalentes) y trietilamina (1.069 mL, 5 equivalentes) a dimetilformamida (25 mL) bajo argón con agitación a temperatura ambiente. Después de 0.5 horas, se añadió el éster etílico que corresponde a P7 (P13), clorhidrato de éster etílico de ácido (S)-2-amino-3-(4'- ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (0.6 g, 1 equivalente), y se continuó la agitación durante la noche. El solvente se evaporó entonces bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (x 2) y bicarbonato de sodio acuoso saturado antes de evaporación hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano, y después mediante CLAR preparativa, para dar el compuesto del título. MS (AP+ve): [M+Hf a m/z 567, 569 (C28H27BrN206 requiere [M+Hf a m/z 567, 569).
Preparación 13 Clorhidrato de éster etílico de ácido (S)-2-amino-3-(4'-ciano-2,6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P7 - que corresponde al éster etílico) (P13) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (7.71 mL, 105.7 mmoles) durante 15 minutos, a una solución de éster etílico de ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilam¡no-3-[4'-hidroxiiminometil)-2',6'-dimetoxib¡fen¡l-4-il]propiónico (12.5 g, 26.5 mmoles) [preparado en forma análoga a la secuencia P1-P6, salvo comenzado en la preparación 1 con clorhidrato de éster etílico de L- tirosina (de Bachem) en lugar de éster metílico de L-tirosina] en diclorometano (250 mL) a 0°C bajo argón. La reacción se agitó por otros 15 minutos a temperatura intermitente, y se dejó entonces que se calentara a temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante la noche. El compuesto del título precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con diclorometano (2 x 15 mL), y se secó bajo presión reducida. LC/MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 355 (C2oH22N204 requiere [M+Hf a m/z 355).
EJEMPLO 1 Acido (S)-2-{ri-(2-bromo-5-etoxifen¡l)metanoipamino}-3-(4'-ciano-2,-6'- dimetoxibifenil-4-il)propiónico (E1 ) Una solución de éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-etoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (P11 , 51.5 g, 90.8 mmoles) en tetrahidrofurano (950 mL) se enfrió a 0°C, y se trató con hidróxido de litio acuoso a 0.5M (700 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora, y se acidificó entonces con ácido clorhídrico a 5M. El tetrahidrofurano se evaporó en vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x 2) y se secaron entonces sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó en vacío, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN d (DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J 7.0 Hz), 2.96 (1 H, dd, J 13.9, 10.9 Hz), 3.22 (1 H, dd, J 14.1 , 4.2 Hz), 3.71 (6H, s), 3.99 (2H, q, J 7.0 Hz), 4.65 (1 H, dd, J 10.9, 8.4, 4.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J 3.0 Hz), 6.91 (1 H, dd, J 8.8, 3.1 Hz), 7.14 (2H, J 8.1 Hz), 7.24 (2H, s), 7.32 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.47 (1 H, d, J 8.8 Hz), 8.77 (1 H, br. d, J 8.4 Hz), 12.83 (1 H, br. s). MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 553, 555 (C27H25BrN206 requiere [M+Hf a m/z 535, 555).
EJEMPLO 1 Procedimiento de síntesis alternativo Se preparó también el compuesto del título, usando el siguiente procedimiento. 4-Bromo-3,5-dimetoxibenzamida Se añadió cloruro de tionilo (60 mL, 0.82 moles) a una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoico (de Jintan Baocheng, 100 g, 0.38 moles) en tolueno (700 mL) y dimetilformamida (1 mL).
La reacción se agitó a reflujo bajo nitrógeno. La CLAR después de 2 horas mostró consumo completo de ácido, para dar el éster metílico (de la extinción del cloruro de ácido con metanol). Los materiales volátiles se removieron mediante destilación, y el sólido resultante se añadió a amoníaco 0.88 (350 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. El producto se filtró, se lavó con agua (2 x 200 mL) y se secó bajo vacío durante la noche, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. H RMN d (DMSO-d6): 3.89 (6H, s), 7.23 (2H, s), 7.52 (1 H, s), 8.2 (1 H, s). MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 260, 262 (C9H10BrNO3 requiere [M+Hf a m/z 260, 262). 4-Bromo-3,5-dimetoxibenzonitrilo Se añadió anhídrido trifluoroacético (129 mL, 0.91 moles) a una suspensión de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzamida (104 g, 0.38 moles) en piridina (127 mL, 1.57 moles) y tetrahidrofurano (950 mL). La temperatura se mantuvo a 20-25°C con un baño de hielo. La solución anaranjada/café se agitó a 20-25°C bajo nitrógeno por 1 hora. La CLAR mostró consumo completo de 4-bromo-3,5-dimetoxibenzamida, para dar el producto. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 50% del volumen inicial. Se añadió agua (900 mL), y el producto se filtró, se lavó con agua (2 x 250 mL) y se secó a 40°C bajo vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino esponjoso. 1H RMN d (CDC ): 3.96 (6H, s), 6.8 (2H, s).
Acido 4-ciano-2,6-dimetoxifenilborónico Se añadió cloruro de isopropil magnesio (solución a 2M en tetrahidrofurano, 206 mL, 0.412 moles) a una suspensión de 4-bromo-3,5- dimetoxibenzonitrilo (50 g, 0.207 moles) en tetrahidrofurano (400 mL) a 5- 10°C bajo nitrógeno. Se dejó que la solución resultante se calentara a temperatura ambiente. El análisis mediante CLAR, indicó consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C y se añadió a una solución de borato de trimetilo (103 mL, 0.92 moles) en tetrahidrofurano (100 mL), manteniendo la temperatura abajo de 10°C durante la adición. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La CLAR mostró reacción completa hasta el producto. La mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C y se añadió ácido clorhídrico a 1 M (500 mL), manteniendo la temperatura abajo de 10°C durante la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y entonces los materiales volátiles se removieron mediante filtración. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a 40°C bajo vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN d (DMSO-de): 3.78 (6H, s), 7.0 (2H, s), 9.25 (2H, s).
Clorhidrato de ester metílico de ácido (S)-2-amino-3-(4'-ciano- 2',6'-dimetoxibifenil-4-¡l)propiónico Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (17.9 g, 81.8 mmoles) en tolueno (60 mL) se añadió gota a gota a una solución de (S)-metil tirosina (de Flamma, 15.2 g, 77.9 mmoles) en tolueno (120 mL) a 90°C. La mezcla de reacción se agitó a 90CC por cuando menos 30 minutos. Una vez concluida mediante CLAR, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió piridina (19 mL, 0.23 moles), manteniendo la temperatura a 0°C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (16.7 mL), manteniendo la temperatura a 0°C. La suspensión anaranjada se agitó a 0°C por cuando menos 2 horas. Una vez concluida medíante CLAR, se añadió ácido clorhídrico a 2M (133 mL), manteniendo la temperatura a 0°C. Las capas se separaron, y la capa orgánica superior se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso a 10% en p/p (138 mL) y salmuera a 36% en p/p (138 mL). La capa orgánica se concentró a aproximadamente 60 mL, y se añadió cloruro de sodio sólido (30 g), seguido de n-heptano (300 mL). La mezcla se filtró, y el filtrado se extrajo en 1 metil-2-pirrolidona (2x150 mL). Los solventes orgánicos volátiles residuales se destilaron bajo vacío. Se añadió ácido 4-ciano-2,6-dimetoxifenilborónico (17.5 g, 84.5 mmoles), y la solución se desgasificó. Se añadieron tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (3 g, 2.7 mmoles) en trietilamina (19.8 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. La reacción se agitó a 70°C por cuando menos 2 horas. Una vez concluida mediante CLAR, la mezcla de reacción se transfirió a otro recipiente, y se diluyó con tolueno (300 mL). Se añadió ácido clorhídrico a 2M (300 mL), y la mezcla se filtró. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (300 mL). La capa orgánica se filtró y se lavó completamente con tolueno (90 mL). La solución de tolueno se agitó con tiourea N-funcionalizada sostenida por sílice Silicycle (11.7 g) por cuando menos 15 horas. La sílice se filtró y se lavó con tolueno (30 mL). La solución se secó azeotrópicamente y entonces se añadió lentamente a una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol (155 mL a una concentración de 5M) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 30 minutos hasta que concluyera mediante CLAR. La mezcla se enfrió a 20°C, y el producto se filtró bajo vacío y se lavó con tolueno (60 mL). El sólido se secó en vacío a 40°C, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-hidroxibenzo¡co Una solución de tribromuro de boro (18 mL, 190.5 mmoles) en diclorometano (18 mL) se añadió a una suspensión agitada de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (de Wychem, 20 g, 86.6 mmoles) en diclorometano (200 mL) a -15 a -10°C. Se dejó que la suspensión amarilla se calentara a 0°C. El análisis mediante CLAR mostró consumo completo de ácido. La reacción se extinguió mediante la adición de metanol (100 mL). La solución oscura clara se agitó a reflujo (a aproximadamente 45°C) por 12 horas, se evaporó hasta casi sequedad, se dividió entre agua (400 mL) y acetato de etilo (500 mL), y se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera (250 mL) y se evaporó, para dar el compuesto del título como un sólido crema.
Ester metílico de ácido 2-bromo-5-etoxibenzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 2-bromo-5- hidroxibenzoico (18.9 g, 81.8 mmoles), carbonato de potasio (34.4 g, 249.5 mmoles) e yoduro de etilo (13 mL, 163.7 mmoles) en metil isobutil cetona (190 mL), se agitó a 70-75°C bajo nitrógeno por 15 horas. El análisis mediante CLAR mostró reacción completa hasta el producto. Se añadió agua (100 mL). La fase acuosa se removió, y la solución de metil isobutil cetona se lavó con salmuera (100 mL) y se concentró entonces en vacío, para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado.
Acido 2-bromo-5-etoxibenzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 2-bromo-5-etoxibenzoico (20.7 g, 79.9 mmoles) e hidróxido de sodio a 10M (40 mL, 0.4 moles) en tetrahidrofurano (100 mL), se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El análisis mediante CLAR, mostró consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió a 0-5°C, y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico a 5M. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo con éter metílico de terbutilo (40 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL) y se concentraron en vacío, para dar el compuesto del título como un sólido crema.
Ester metílico de ácido (S)-2--fri-(2-bromo-5- etoxifenil)metanoinamino'f-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propión¡co A una suspensión de clorhidrato de éster metílico de ácido (S)-2- amino-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (5 g, 13.3 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL), se añadió trietilamina (5.5 mL, 39.8 mmoles). La suspensión se agitó por 60 minutos a 20°C. Una solución de cloruro de 2- bromo-5-etoxibenzoilo1 (3.4 g, 13 mmoles) en tolueno (10 mL) se añadió gota a gota durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0-5°C por cuando menos 60 minutos. Una vez concluida mediante CLAR, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico a 2M (25 mL), solución de carbonato de sodio acuoso a 10% en p/p (25 mL) y salmuera a 36% en p/p (25 mL). El solvente se removió mediante destilación, para dar un sólido crema. Este se disolvió en tetrahidrofurano (75 mL) y se agitó durante la noche con tiourea N-funcionalizada sostenida sobre sílice Silicycle (0.75 g). La sílice se filtró, y la solución de tetrahidrofurano se concentró hasta aproximadamente 30 mL. Se añadió agua (75 mL) durante 45 minutos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El producto se filtró, se lavó con agua (30 mL) y se secó en vacío a 40°C, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1 Preparado a partir de ácido 2-bromo-5-etoxibenzoico (3.2 g, 13 mmoles) mediante procedimientos estándar, usando cloruro de tionilo (3.3 equivalentes) en tolueno (16 mL).
Solvato de tetrahidrofurano de ácido (S)-2-([1-(2-bromo-5- etoxifenil)metanoinamino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico Una solución de éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5- etoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (5 g, 8.8 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL), se enfrió a 0-5°C. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio a 2M (4.5 mL, 9 mmoles), manteniendo la temperatura abajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C por cuando menos 18 horas. Una vez concluida mediante CLAR, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) antes de ser ajustada a pH 1 con ácido clorhídrico a 2M (aproximadamente 10 mL). La suspensión resultante se envejeció por cuando menos 30 minutos a 0-5°C antes de que el sólido se filtrara bajo vacío, y se lavó con agua (20 mL). El producto se secó entonces en vacío a 40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Acido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-etoxifenil)metano¡namino}-3-(4'-ciano- 2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (E1 ) Una suspensión de solvato de tetrahidrofurano de ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-etoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico (5 g) en metanol (50 mL) se calentó a reflujo, y se agitó para formar una solución. La solución se enfrió a 60°C y se filtró. La solución se enfrió entonces a 0°C durante 1.5 horas. La suspensión resultante se envejeció a 0°C por 2 horas. El sólido se filtró bajo vacío, y se lavó con metanol frío (5 mL). El producto se secó en vacío a 40°C, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.
EJEMPLO 2 Acido (S)-2-{ri-(2-bromo-5-fluorofenil)metanoil1amino}-3-(4'-cíano-2'-6'- dimetoxibifenil-4-il)propiónico (E2) Se preparó el compuesto del título en una forma análoga a la preparación 11 y el ejemplo 1 , usando P13 y cloruro de 2-bromo-5-fluorobenzoilo (de Apollo). [M+Hf a m/z 527, 529.
EJEMPLO 3 Acido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-metoxifen^^l)metano^l|am^no}-3-(4'-ciano-2'-6,- dimetoxibifenil-4-il)propiónico (E3) EJEMPLO 3A Puede prepararse el compuesto del título en una forma análoga a la preparación 11 y el ejemplo 1 , usando P7 y cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo (de Avocado).
EJEMPLO 3B Se añadió con agitación hidróxído de litio acuoso (0.5 M, 25 mL) a una solución de éster etílico de ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5- metoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetox¡bifenil-4-il)propiónico (P12, 0.539 g, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a temperatura ambiente. La agitación se continuó por 2 horas, y la reacción se extinguió entonces con exceso de ácido cítrico acuoso a 10%. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una porción adicional de ácido cítrico, y entonces agua (x 2). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, y el producto crudo resultante se purificó mediante MDAP, para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. [M+Hf a m/z 539, 541.
EJEMPLO 4 Acido (S)-2-{ri-(2-bromo-5-metilfenil)metano¡namino>-3-(4,-ciano-2'-6'- dimetoxibifenil-4-il)propiónico (E4) Se preparó el compuesto del título en una forma análoga a la preparación 12 usando P13 y ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (de Apin) y el éster etílico resultante hidrolizado mediante el método del ejemplo 3b. [M+Hf a m/z 523, 525.
EJEMPLO 5 Acido (S)-2-(r1-(2- romo-5-c^orofenil)metano^l^amino -3^^4'-ciano-2'-6,- dimetoxibifenil-4-il]propiónico (E5) Se preparó el compuesto del título a partir del éster etílico correspondiente, en una forma análoga a la del ejemplo 3b. Se preparó el éster etílico a partir de P13 y ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (de Lancaster), usando el método de preparación 12. [M-H]" a m/z 541 , 543, 545.
EJEMPLO 6 Acido (S)-2-fí1-(2,5-dibromofenil)metanoipamino}-3-r4,-ciano-2'-6'- dimetoxibifenil-4-il]propiónico (E6) Se preparó el compuesto del título a partir del éster etílico correspondiente, en una forma análoga a la del ejemplo 3b. Se preparó el éster etílico a partir de P13 y ácido 2,5-dibromobenzoico (de Lancaster), mediante el método de preparación 12. [M-H]" a m/z 585, 587, 589.
EJEMPLO 7 Acido (S)-2-fri-f5-(iso-propoxi)-2-bromofenil)metano¡namino}-3-f4'-ciano- 2'-6,-dimetoxibifenil-4-inpropiónico (E7) Se preparó el compuesto del título a partir del éster etílico correspondiente, en una forma análoga a la del ejemplo 3b. Se preparó el éster etílico a partir de P13 y ácido 5-iso-propoxi-2-bromobenzoico (preparado en forma análoga a la secuencia de preparación 8-preparación 10, salvo por el uso de bromuro de isopropilo en el paso de alquilación análogo a la preparación 9), mediante el método de preparación 12. [M-H]" a m/z 565, 567.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en donde: R1 es bromo; y R2 es halógeno, alquilo de C-?-6 o alcoxi de C?-6. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es halógeno o alcoxi de C?_6. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es fluoro, metoxi o etoxi. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de ácido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-metilfenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico; ácido (S)-2-{[(2-bromo-5-clorofenil)metano¡l]amino}-3-[4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il]propiónico; ácido (S)-2-{[(2,5-dibromofenil)metanoil]amino}-3-[4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4- il]propiónico; ácido (S)-2-{[(5-(iso-propoxi)-2-bromofenil)metanoil]amino}-3-[4'- ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il]propiónico, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5.- Acido (S)-2-{[1-(2-bromo-5-etoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)prop¡ónico, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- Acido (S)-2-{[1 -(2-bromo-5-fluorofenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxíbifen¡l-4-il)prop¡ón¡co, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 7 '.- Acido (S)-2-{[1 -(2-bromo-5-metoxifenil)metanoil]amino}-3-(4'-ciano-2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende hidrolizar un derivado de éster de ácido carboxílico de fórmula (II): (II) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), y R es un grupo capaz de formar un éster de ácido carboxílico, y después opcionalmente formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia. 10.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con otro agente terapéuticamente activo. 12.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones en las cuales un inhibidor de adhesión celular mediada por integrina 0:4 es benéfico. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicha condición se selecciona de grupo que consiste de artritis reumatoide (RA); asma; condiciones alérgicas tales como rinitis; síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto; demencia-SIDA; enfermedad de Alzheimer; enfermedades cardiovasculares; trombosis o agregación plaquetaria peligrosa; reoclusión después de trombólisis; lesión por reperfusión; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como psoriasis, eczema, dermatitis por contacto y dermatitis atópica; diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes autoínmune); esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn (enteritis regional) y saculitis (por ejemplo, que resulta después de proctocolectomía y anastomosis ileoanal); enfermedades asociadas con infiltración de leucocitos hacía el tracto gastrointestinal, tal como enfermedad celíaca, esprue no tropical, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis linfocítica o colagenosa y gastroenteritis eosinofílica; enfermedades asociadas con infiltración de leucocitos hacia otros tejidos revestidos de epitelio, tales como piel, tracto urinario, vía aérea respiratoria y articulación sinovial; pancreatitis, mastitis (glándula mamaria); hepatitis; colecistitis; colangitis o pericolangitis (conducto biliar y tejido circundante del hígado); bronquitis; sinusitis; enfermedades inflamatorias del pulmón que resultan en fibrosis intersticial, tal como neumonitis por hipersensibilidad; enfermedad de la colágena (en SLE y RA); sarcoidosis; osteoporosis; osteoartritis; aterosclerosis; enfermedades neoplásicas que incluyen metástasis de crecimiento neoplásico o canceroso; heridas (intensificación de la cicatrización de heridas); ciertas enfermedades oculares tales como desprendimiento de retina, conjuntivitis alérgica y uveítis autoinmune; síndrome de Sjogren; rechazo (crónico y agudo) después de trasplante de órgano; enfermedades de hospedero contra injerto o injerto contra hospedero; hiperplasia de la íntima; arteriosclerosis (que incluye arteriosclerosis de injerto después de trasplante); reinfarto o restenosis después de cirugía, tales como angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) y recanalización de arteria transluminal percutánea; nefritis; angiogénesis tumoral; tumor maligno; mieloma múltiple y resorción ósea inducida por mieloma; sepsis; y lesión del sistema nervioso central, tales como apoplejía, lesión cerebral traumática y lesión de médula espinal, y enfermedad de Meniere. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha condición es enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple. 15.- Un compuesto de fórmula (II): (lí) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), y R es un grupo capaz de formar un éster de ácido carboxílico. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R2 es alcoxi de C?_6 o fluoro. 17.- Un compuesto de fórmula (lll), o una sal acida de adición del mismo: (ill) en donde R es un grupo capaz de formar un éster de ácido carboxílico. 18.- Un compuesto de fórmula (VI):
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602006019731D1 (de) 2005-06-09 2011-03-03 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1908466B1 (en) * 2005-07-19 2014-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
HRP20250191T1 (hr) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences, Inc. Derivati 3-(kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diona kao inhibitori alfa4beta7 integrina za liječenje upalnih bolesti
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU961297A1 (ru) * 1981-02-16 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР Этиловый эфир N @ ,О-дифенилацетил-трео-DL-фенилсерина, про вл ющий противовоспалительное действие
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6706703B2 (en) * 2001-06-29 2004-03-16 Kowa Co., Ltd. Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives

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