MXPA06006922A - Gentisato de amlodipina y un metodo para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una sal de acido de gentisato de amlodipina y a un metodo para su preparacion. Mas en particular, la presente invencion se refiere a una sal de acido cristalina de gentisato de amlodipina de la siguiente formula 1, preparada haciendo reaccionar amlodipina y acido gentisico, que es util para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y tiene la ventaja de su baja toxicidad, excelente estabilidad, eficacia farmaceutica mejorada y concentracion muy duradera en la sangre.

Description

GENTISATO DE AMLODIPINA Y UN MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una sal de ácido, el gentisato de amlodipina y a un método para su preparación. Más en particular, la presente invención se refiere a una sal de ácido cristalina, el gentisato de amlodipina de la fórmula (1 ) que viene más adelante, que es útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se prepara el gentisato de amlodipina haciendo reaccionar amlodipina y ácido gentísico, que tiene las ventajas de poseer baja toxicidad, excelente estabilidad, eficacias farmacéuticas mejoradas y concentración duradera en la sangre.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amlodipina es el dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1 ,4-dihidro-3,5-piridina, y ha sido usada en el tratamiento de enfermedades cardiacas isquémicas y en hipertensión, como bloqueador del canal de calcio. Adicionalmente, se ha sabido bien que la amlodipina es un agente efectivo y útil debido a su actividad prolongada.

Se describió por primera vez la amlodipina como un compuesto novedoso de 1 ,4-dihidropiridina en la publicación de patente EP 89, 1 67. Esta patente enseña que se pueden producir sales de amlodipina aceptables para uso farmacéutico, a partir de ácidos no tóxicos que tengan aniones aceptables para uso farmacéutico, tales como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato y, más preferible, maleato. La forma libre de la amlodipina también es útil para uso farmacéutico; pero se la ha administrado en la forma de sal de un ácido aceptable para uso farmacéutico, debido a su baja estabilidad. La patente coreana No. 90,479 describe cuatro propiedades fisicoquímicas que son necesarias para formar sales aceptables para uso farmacéutico: (1 ) excelente solubilidad acuosa; (2) excelente estabilidad; (3) ausencia de higroscopicidad ; y (4) posibilidad de procesarlas para formulación en tabletas. Sin embargo, es muy difícil satisfacer los cuatro requisitos de propiedades fisicoquímicas anteriores, e incluso la sal maleato, que actualmente es la forma farmacéutica más preferible, ha recibido informes de que se descompone en la solución en el término de varias semanas. La patente coreana No. 91 ,020 describe que el besilato de amlodipina es superior a las sales convencionales de amlodipina y tiene excelente capacidad de procesamiento para su formulación farmacéutica. Sin embargo, han surgido problemas de seguridad, puesto que el ácido bencensulfónico, que es corrosivo y tóxico, es usado en el proceso para la producción del besilato de amlodipina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han efectuado investigaciones intensas y exhaustivas para resolver los problemas anteriores, y finalmente tuvieron éxito al preparar una sal de ácido cristalina y novedosa, el gentisato de amlodipina, haciendo reaccionar la amlodipina con ácido gentísico, un ácido orgánico relativamente menos tóxico, en comparación con el ácido bencensulfónico. El gentisato de amlodipina tiene baja toxicidad, estabilidad superior bajo diversas condiciones, tales como los cambios de temperatura y la presencia de agua y luz, así como superiores efectos farmacéuticos, con una actividad prolongada, satisfaciendo de esa manera todos los requerimientos para una sal aceptable para uso farmacéutico. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer un método para preparar una sal de ácido, el gentisato de amlodipina, que satisfaga todos los requisitos de propiedades fisicoquímicas, como una sal aceptable para uso terapéutico. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que contiene una sal de ácido, el gentisato de amlodipina, como un ingrediente terapéuticamente activo, efectivo en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES La presente invención se refiere a una sal de ácido, el gentisato de amlodipina de la fórmula general (1 ) siguiente, útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que tiene las ventajas de baja toxicidad , excelente estabilidad , eficacias farmacéuticas mejoradas y concentración durable en la sangre.

La sal de ácido gentisato de amlodipina de la fórmula (1 ) anterior, de la presente invención, incluye todos los isómeros de amlodipina y sus mezclas. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar una sal gentisato de amlodipina de la fórmula (1 ) anterior. La sal gentisato de amlodipina es preparada haciendo reaccionar amlodipina de la siguiente fórmula (2) con ácido gentísico de la siguiente fórmula (3), como se muestra mediante el esquema de reacción (1 ) que sigue: GESQUEMA 11 (2 ) ( 1 ) El esquema de reacción (1 ) anterior para preparar una sal de ácido de amlodipina comprende los siguientes pasos: (1 ) disolver o suspender la amlodipina; (2) disolver ácido gentísico y añadirlo a la solución de amlodipina del paso anterior, para preparar una mezcla; y (3) agitar la mezcla de reacción anterior y luego filtrar, lavar y secar, lo que da por resultado sólidos para producir una sal de ácido cristalina, el gentisato de amlodipina. Como se señaló con anterioridad aquí, la sal de ácido cristalina, gentisato de amlodipina de la presente invención, es preparada añadiendo ácido gentísico a la solución que contiene la amlodipina de la fórmula (2) anterior. Los detalles específicos están mostrados más adelante. En el paso 1 es importante la concentración de amlodipina en la solución de reacción para acelerar de manera efectiva la cristalización y, de preferencia, está en la escala de alrededor de 3 por ciento en peso a alrededor de 60 por ciento en peso. Se puede usar cada isómero de R-amlodipina o de S-amlodipina, o una mezcla de esos isómeros, más preferible, S-amlodipina, por su actividad farmacéutica eficiente. En el paso 2 se prefiere utilizar una cantidad apropiada de ácido gentísico, en la escala de alrededor de 0.1 a alrededor de 5.0 equivalentes con respecto a la amlodipina. En los pasos 1 y 2, se puede usar como solvente de reacción agua o cualquier solvente orgánico convencional. Se prefiere más que el solvente de reacción pueda ser uno seleccionado del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo, o bien una mezcla de ellos. En el paso 3, se lleva a cabo la reacción para formar una sal de ácido cristalina, el gentisato de amlodipina, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 60°C. Se sabe que el gentisato de amlodipina tiene una toxicidad relativamente baja, en comparación con la del besilato de amlodipina, y satisface todas las propiedades fisicoquímicas requeridas para una sal aceptable para uso farmacéutico (ejemplos experimentales 1 y 2). Por lo tanto, la presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene un isómero o una mezcla de isómeros de gentisato de amlodipina de la fórmula anterior 1 , como un ingrediente activo para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se puede formular la composición farmacéutica de la presente invención en formas de dosis orales o parenterales, o en formas de dosis generales, aceptables para uso farmacéutico. En la formulación para formas de dosis oral o parenteral, se puede combinar una carga aceptable para uso farmacéutico, un diluyente, un aglutinante, un agente humectante, un desintegrador, un agente tensioactivo o un excipiente, todos aceptables para uso farmacéutico. Los ejemplos de formas de dosis sólidas para administración oral incluyen: tabletas, granulos, polvos, cápsulas y similares. Dichas dosis sólidas pueden contener por lo menos un excipiente, tal como almidón, sacarosa, lactosa y gelatina. Adicionalmente se puede incluir un agente lubricante, tal como estearato de magnesio y talco. Los ejemplos de preparación líquida para la administración oral incluyen suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes y similares; y dichas formas líquidas pueden contener diluyente, tal como agua y parafina acuosa, y excipientes, tales como un agente humectante, un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente conservador, y similares. Los ejemplos de la formulación para administración parenteral incluyen: solución acuosa, solución no acuosa, suspensiones, emulsiones, estériles, preparaciones liofilizadas y supositorios. Se puede utilizar un éster inyectable, tal como olato de etilo y aceite vegetal, tal como propilenglicol, polietilenglicol y aceite de oliva, para las soluciones y suspensiones no acuosas. Se puede preparar la preparación para supositorios usando una base, tal como Witepsol, Macrogol, Tween 61 , manteca de cacao, aceite laurínico, glicerol-gelatina, y similares. La cantidad de composición farmacéutica administrada realmente será determinada a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la edad del paciente, el peso el sexo, la ruta de administración seleccionada, la condición que se va a tratar, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. De acuerdo con el médico o con el farmacéutico, se puede administrar un compuesto en una sola dosis diaria o en múltiples dosis por día. Las dosis adecuadas del gentisato de amlodipina son de 1 .0 a 10.0 mg por día, con base en la amlodipina base.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el efecto antihipertensor de la sal besilato de (±)-amlodipina o del gentisato de S-(-)-amlodipina.

EJEMPLO Se puede obtener una mejor comprensión de la invención a la luz de los siguientes ejemplos, que se dan para ilustrar, pero que no se deben considerar como limitaciones para la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de la sal qentisato de (R.S)-(±=-amlodipina Se disolvió 5 g (12.2 mmoles) de la sal gentisato de (R,S)- (±)amlodipina en 30 mL de etanol, y se enfrió la mezcla hasta 5°C. Luego se disolvió 1 .88 g (1 2.2 mmoles) de ácido gentísico en 20 mL de etanol y se añadió lentamente a la solución anterior de amlodipina. Se agitó la solución de reacción a la temperatura ambiente durante dos horas. Después de lavar con 20 mL de agua fría se separó por filtración el sólido producido y se secó al vacío a 50°C para obtener 6.62 g del compuesto cristalino amarillo brillante deseado (rendimiento 96.2 por ciento). p. f. 156-1 59°C; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.35-7.1 2 (m, 5H, ArH), 6.61 (dd, 1 H), 6.47 (d , 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.74-4.55 (dd, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.68 (br t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.09 (br t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1 .10 (t, 3H).

EJEMPLO 2 Preparación de la sal gentisato de (S)(-)-amlodipina Se suspendió 5 gramos (12.2 mmoles) de sal gentisato de (S)-(-)-amlodipina en 7.5 mL de etanol y se agitó. Luego se disolvió 1 9 g (12.3 mmoles) de ácido gentísico en 50 mL de agua y se añadió lentamente a la solución anterior de amlodipina. Se agitó la solución de reacción a la temperatura ambiente durante dos horas. Después de lavar con 20 mL de agua fría, se separó por filtración el sólido producido y se secó al vacío a 50°C para obtener 6.61 g del compuesto cristalino amarillo brillante, deseado (rendimiento de 96 por ciento). p.f. 162-165°C; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.35-7.1 1 (m, 5H , ArH), 6.62 (dd, 1 H), 6.48 (d , 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.74-4.55 (dd, 2H), 3.99-3.95 m, 2H), 3.68 (br t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.1 0 (br t 2H), 2.30 (s, 3H), 1 .1 0 (t, 3H); valores empíricos de análisis elemental para C6H3 . N2O|CI: C, 57.40%; H , 5.60%; N, 4.80% . Valor calculado: C. 57.60%; H, 5.55%; N, 4.98%. HPLC quiral: 99.9 por ciento e. e.

EJEMPLO 3 Formulación de tabletas que contienen la sal qentisato de amlodipina Se mezcló 31 5 g de fosfato ácido de calcio anhidro y 525 g de celulosa microcristalina (90 µm), y luego se transfirió la mezcla a un tambor. A continuación se mezcló la sal gentisato de amlodipina y 187.5 g de celulosa microcristalina (50 µm) y se hizo pasar la mezcla a través de un tamiz, hacia el tambor anterior. Se lavó el tamiz usado arriba con 525 g de microcelulosa (90 µm). Después de añadir 315 g de fosfato ácido de calcio anhidro a la mezcla anterior, se combinó la mezcla durante 1 0 minutos y a continuación se añadió 40 g de glicolato de almidón sódico y se volvió a mezclar durante otros seis minutos. Finalmente se añadió 20 g de estearato de magnesio y se combinó el producto resultante, durante tres minutos, y se comprimió la mezcla en polvo resultante mediante un método convencional, para formar una tableta.

EJEMPLO 4 Formulación de cápsulas que contienen la sal entisato de amlodipina Se premezcló 525 g de celulosa microcristalina (90 µm) y almidón de maíz seco. Se mezcló 70 g de la sal gentisato de amlodipina con una parte de la premezcla anterior y luego se tamizó. Se mezcló la premezcla restante durante 1 0 minutos, se tamizó y a continuación se mezcló durante otros cinco minutos. Finalmente se llenó con la mezcla resultante cápsulas con un tamaño apropiado para la preparación de cápsulas.

EJEMPLO 5 Formulación de invecciones que contienen la sal qentisato de amlodipina Se disolvió cloruro de sodio en agua estéril para inyección y se mezcló con propilenglicol. Luego se añadió a la mezcla la sal gentisato de amlodipina que se va a disolver, y se añadió a continuación agua estéril para ajustar la solución a una concentración deseada. Finalmente se filtró la solución a través de un filtro estéril y luego se llenó con ella ampolletas para preparación para inyección.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Prueba de toxicidad oral En la siguiente tabla 1 se comparan las toxicidades orales del ácido bencensulfónico, que forma la sal acida cristalina besilato de amlodipina, y del ácido gentísico, que forma la sal acida cristalina gentisato de amlodipina. Los datos para el ácido bencensulfónico fueron tomados del Registro de Efectos Tóxicos de Sustancias Químicas (RTECS). TABLA 1 DLso = Dosis Letal al 50%. Como se muestra en la tabla 1 , se debe notar que el propio ácido bencensulfónico, que había sido usado generalmente para preparar la sal de ácido cristalina de amlodipina, muestra toxicidad un tanto mayor; mientras que el ácido gentísico usado para preparar la sal de ácido cristalina de la amlodipina, en la presente invención, muestra toxicidades relativamente menores, en comparación con la del ácido bencensulfónico.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Prueba de estabilidad Este experimento está diseñado para confirmar la estabilidad de la sal de amlodipina. Es esencial que un fármaco tenga suficiente estabilidad a fin de que sea formulado a una forma específica de preparación. En particular, es especialmente importante que un fármaco tenga estabilidad atmosférica para que sea formulado a tabletas o cápsulas, mientras que es más importante la estabilidad acuosa cuando se formula un fármaco a un tipo de preparación para inyección. La siguiente tabla 2 muestra los resultados de análisis por HPLC, que monitorea los contenidos de los ingredientes activos con referencia a sus valores iniciales, después de almacenar besilato de (±)-amlodipina y gentisato de S-(-)-amlodipina, respectivamente, a 40°C con 75 por ciento de humedad, durante un periodo de 2, 4 y 8 semanas. La siguiente tabla 3 muestra los resultados de lo mismo, a una condición de 60°C con 75 por ciento de humedad . TABLA 2 TABLA 3 La tabla 4 representa el resultado de estabilidad a la luz de las sales gentisato de amlodipina de la presente invención, en comparación con la del besilato de amlodipina, y la cantidad total de luz UV fue de 200 W-h/m2 TABLA 4 Como se muestra en las tablas 2 a 4, la sal gentisato de S-(-)-amlodipina tiene mayor estabilidad a la luz, bajo UV o luz visible, en comparación con las sales besilato de amlodlpina convencionales.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Prueba de concentración de los ingredientes activos en la sangre, después de administración oral Se administró oralmente a ratas Sprague Dowley, que tienen pesos de cuerpo de 250-270 g, 10 mg/kg de gentisato de S-(-)-amlodipina y besilato de (±)-amlodipina (en la forma de sus bases libres), y se recolectó muestras de sangre usando una pipeta tratada con heparina a las 0.5, 1 , 2, 4, 6 y 8 horas posteriores a la administración. Se centrifugó las muestras de sangre durante 2 minutos a 14,000 rpm para obtener plasma sanguíneo. Se mezcló 80 µL del plasma sanguíneo con 240 µL de metanol y se centrifugó durante 1 0 segundos, y se volvió a centrifugar durante dos minutos a 14,000 rpm. Se almacenó el sobrenadante a -80°C hasta que se analizó, y se hizo fluir la fase móvil (35 por ciento de acetonitrilo/20 mM de KH2PO4), en una columna Capcell-pak C-18, de fase inversa, que estaba conectada a una columna de protección C-18), a razón de 1 .0 mL/min. La siguiente tabla 5 muestra la concentración del material activo (amlodipina) en la sangre recolectada, de acuerdo con el transcurso del tiempo.

TABLA 5 Cada uno de los valores anteriores indica desviación media de norma (n = 5) Como se muestra en la tabla 5, el gentisato de S-(-)-amlodipina mostró la máxima concentración en la sangre después de la administración a ratas, durante el periodo fisiológicamente útil de 4 a 6 horas después de la administración; y el valor fue mayor que el del besilato de (±)-amlodipina en aproximadamente 120 por ciento.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 Comparación de las eficacias farmacéuticas entre el gentisato de S-(- )-amlodipina ópticamente activo y el besilato de (±)-amlodipina Se diseñó este experimento para comparar las actividades anti-hipertensión de las sales gentisato de S-(-)-amlodipina y besilato de (±)-amlodipina. Se compró de Charles River Co. (Japón) ratas con hipertensión congénita (SHR, machos, de 1 3 a 14 semanas de edad). Se dejó que se estabilizaran las ratas en una cámara de alimentación limpia para animales de prueba, que se mantuvo a temperatura constante de 22.5 ± 1 °C, y humedad de 55 ± 5 por ciento, bajo control de iluminación automática cada 12 horas; y luego se las colocó en el experimento. Se usó las SHR que tenían una presión sanguínea sistólica de 170 mm de Hg o más, y cada grupo experimental estuvo compuesto por ocho ratas. Se midió la presión sanguínea usando Multichannel 8000 (TSE Co. , Alemania) de acuerdo con el método de manguito de cola. Para facilitar las mediciones se confinó las ratas en un contenedor mantenido a 37°C durante 1 0 minutos, y se administró oralmente 5 mg/kg de la sustancia de prueba, después de disolverla en agua destilada (1 .0 mL/100 g de rata). Se efectuaron mediciones de presión sanguínea a las 2, 4, 6, 8, 1 0 y 24 horas después de la administración, respectivamente. Los resultados de las mediciones fueron indicados en S. E. M. Se llevó a cabo un análisis estadístico de las mediciones usando el programa Sigma Stat (Jandel Co. , E. U. A.) con respecto a la prueba t no por pares, y el análisis en un solo sentido de variación (ANOVA), y se llevó a cabo la segunda evaluación mediante la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett. Los resultados de las actividades anti-hipertensión de las sales gentisato de S-(-)-amlodipina y besilato de (±)-amlodipina, en ratas con hipertensión congénita, se muestra en la figura 1 , así como en las tablas 6 y 7.

TABLA 6 TABLA 7 En ambos grupos de ratas, a las que se administró oralmente las sales besilato de (±)-amlodipina (tabla 6) y gentisato de S-(-)-amlodipina (tabla 7), exhibieron efecto anti-hipertensión dependiente de la dosis, y la tendencia a disminuir la presión sanguínea también fue mostrada de manera muy similar en todos los grupos experimentales. Ambas sustancias de prueba comenzaron a mostrar un nivel significativo de disminución de la presión sanguínea 30 minutos después de la administración, y el nivel de disminución alcanzó el pico una hora después de la administración. Se mostró significativo el efecto anti-hipertensión hasta las seis horas después de la administración. En particular, las sales del gentisato de S-(-)-amlodipina, ópticamente activo, mostró un nivel similar de efecto anti-hipertensión que el de las sales besilato de (±)-amlodipina, cuando se usó únicamente la mitad de la dosis. Es decir, el efecto anti-hipertensión máximo de las sales de besilato de (±)-amlodipina fue de 20.8 ± 7.3 por ciento, a la dosis de 2.5 mg/kg, mientras que el efecto anti-hipertensión máximo de las sales gentisato de S-(-)-amlodipina fue de 1 9.8 ± 5.5 por ciento a la dosis de 1 .25 mg/kg, que es únicamente la mitad de la de las sales besilato de (±)-amlodipina. Adicionalmente, a la dosis de 5 mg/kg, el efecto anti-hipertensión máximo de las sales de besilato de (±)-amlodipina fue de 28.6 ± 7.5 por ciento; mientras que el efecto anti-hipertensión máximo de las sales gentisato de S-(-)-amlodipina ópticamente activo fue de 24.5 ± 7.9 por ciento, a una dosis de 2.5 mg/kg. Por lo tanto, se demostró que tanto las sales besilato de (±)-amlodipina como el gentisato de S-(-)-amlodipina exhiben efecto antihipertensión, dependiente de la dosis. Adicionalmente, se puede ver del resultado que las sales gentisato de S-(-)-amlodipina pueden mostrar un nivel similar de efecto anti-hipertensión usando la mitad de la cantidad de las sales besilato de (±)-amlodipina; de donde se concluye que el efecto anti-hipertensión de las sales gentisato de S-(-)-amlodipina ópticamente activo es dos veces superior al de las sales besilato de (±)-amlodipina. Como se señaló anteriormente, el gentisato de amlodipina de la presente invención es una sal de ácido cristalina de amlodipina, adecuada para preparaciones farmacéuticas, al mismo tiempo que usa una sustancia menos tóxica, el ácido gentísico, al contrario de las sales típicas besilato de amlodipina, que tienen la sustancia altamente tóxica ácido bencensulfónico, y al mismo tiempo, satisface todos los requisitos fisicoquímicos que son por lo menos equivalentes a los del besilato de amlodiipina, de manera que es útil como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se ha descrito la invención detalladamente con referencia a sus modalidades preferidas. Sin embargo, quienes tengan experiencia en la materia apreciarán, cuando consideren esta descripción, que se pueden hacer modificaciones y mejoras dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 .- Un gentisato de amlodipina caracterizado porque tiene la siguiente fórmula (1 ):

2.- El gentisato de amlodipina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porq ue dicho compuesto es un isómero (S)-(-).

3.- Un método para preparar un gentisato de amlodipina de la fórmula (1 ) siguiente, caracterizado porque se produce haciendo reaccionar amlodipina de la fórmula (2) siguiente) con ácido gentísico de la fórmula (3) siguiente: (3)

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la amlodipina está contenida en dicha reacción en la escala de concentraciones de alrededor de 3 a alrededor de 60 por ciento. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado demás porque se usa el ácido gentísico en la escala de cantidades de alrededor de 0.1 a alrededor de

5.0 equivalentes, con referencia a la cantidad de amlodipina.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se lleva a cabo dicha reacción a una escala de temperaturas de alrededor de -10°C a alrededor de 60IC.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el solvente en dicha reacción es uno seleccionado del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo, o una mezcla de ellos.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el gentisato de amlodipina de la siguiente fórmula (1 ) es un isómero (S)-(-).

9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, caracterizada porque se usa como ingrediente activo el gentisato de amlodipina de la fórmula (1 ).

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el gentisato de amlodipina de la siguiente fórmula (1 ) es un isómero (S)-(-). ( 1 ) 1 1 .- La composición de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 1 0, caracterizada además porque se prepara dicha composición farmacéutica en la forma de tabletas, cápsulas o inyecciones.