MXPA06006813A - Forma hidratada del 2-{4-[3- (4-cloro-2- fluorofenil)-4 -pirimidin-4 -il-1h-pirazol -5-il]piperidin-1-il} -2-oxoetanol. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una forma cristalina del inhibidor de la cinasa p38 2-{4- [3-(4-cloro-2 -fluorometil)-4- pirimidin-4-il -1H-pirazol-5-il] piperidin-1-il} -2-oxoetanol; la forma cristalina es una forma cristalina hidratada; tambien se proporcionan combinaciones y composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina, procedimientos para preparar la forma cristalina y para preparar composiciones que comprenden la forma cristalina, y metodos para la profilaxis y/o el tratamiento de una afeccion mediada por la cinasa p38 que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de la forma cristalina.

Description

Son necesarios una forma cristalina del compuesto 1 que sea físicamente estable y suficientemente biodisponible y procedimientos fiables y reproducibles para la elaboración y/o la purificación de tal forma cristalina. Ahora se proporcionan nuevas formas cristalinas del compuesto 1 que tienen alto grado de estabilidad física a las temperaturas normales de almacenamiento y uso.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, en un primer aspecto, una forma cristalina hidratada del compuesto 1 ("forma 1 hidratada" ). En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma 1 hidratada y que además comprenden opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg de la forma 1 hidratada. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar la forma 1 hidratada y para preparar composiciones que comprenden la forma 1 hidratada.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección mediada por la cinasa p38 que comprende administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma 1 hidratada. Aspectos adicionales de la invención serán evidentes en parte y en parte se señalan durante toda esta solicitud.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo ilustrativo para la forma 1 hidratada del compuesto 1. La figura 2 muestra un termograma por calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la forma 1 hidratada del compuesto 1. La figura 3 muestra un espectro de infrarrojos, IR (reflectancia total atenuada, ATR, por sus siglas en inglés) ilustrativo de la forma 1 hidratada del compuesto 1. La figura 4 muestra un perfil de absorción de humedad ¡lustrado de la forma 1 hidratada. La figura 5 muestra un perfil de absorción de humedad ilustrado de la forma 1 hidratada, en el intervalo de humedad relativa de 0-30%.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como para otros compuestos y composiciones farmacéuticas, las propiedades químicas y físicas del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- pirimidin-4-¡l-1H-pyrazol-5-yl]piperidin-1-il}-2-oxoetanol ("compuesto 1") son importantes para su desarrollo comercial. Estas propiedades incluyen, aunque sin limitarse a ellas: (1) propiedades de empaquetamiento, tales como: volumen molar, densidad e higroscopicidad, (2) propiedades termodinámicas, tales como: temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad, (3) propiedades cinéticas, tales como velocidad de disolución y estabilidad (incluyendo estabilidad en condiciones normales, especialmente frente a la humedad y en las condiciones de almacenamiento), (4) propiedades superficiales, tales como: área superficial, humectabilidad, tensión superficial y conformación, (5) propiedades mecánicas, tales como: dureza, resistencia a la tracción, compactabilidad, manipulación, fluidez y mezcla, (6) propiedades de filtración, (7) pureza química y (8) estabilidad física y química. Estas propiedades pueden afectar, por ejemplo, a la elaboración y el almacenamiento de composiciones farmacéuticas que comprendan el compuesto 1. Se desean formas en estado sólido del compuesto 1 que proporcionen una mejora en una o más de estas propiedades en relación con otras formas en estado sólido del compuesto 1. Según la presente invención, por lo tanto, se ha descubierto una nueva forma en estado sólido del compuesto 1. La forma específica en estado sólido del compuesto 1 que se ha descubierto incluye una forma cristalina hidratada que tiene estabilidad termodinámica en condiciones normales de elaboración. En un modo de modalidad, la invención comprende la forma 1 hidratada del compuesto 1. La forma 1 hidratada presenta estabilidad física a temperaturas normales. Son necesarias formas en estado sólido del compuesto 1 que no necesitan condiciones especiales de procesamiento o de almacenamiento y que evitan la necesidad de sustitución frecuente de existencias. Por ejemplo, la elección de una forma en estado sólido del compuesto 1 que sea físicamente estable durante un procedimiento de elaboración (tal como durante la molienda del compuesto 1 para obtener un material con tamaño de partícula reducido y superficie aumentada), puede evitar la necesidad de condiciones de procedimiento especiales y los costes aumentados generalmente asociados con tales condiciones de procedimiento especiales. Similarmente, la elección de una forma en estado sólido del compuesto 1 que sea físicamente estable durante un amplio intervalo de condiciones de almacenamiento (considerando especialmente las posibles condiciones de almacenamiento diferentes que puedan tener lugar durante la durabilidad de un producto del compuesto 1), puede ayudar a evitar polimorfos u otros cambios degradativos en el compuesto 1, que pueden conducir a la pérdida de producto o deterioro de la eficacia de producto. Por lo tanto, la elección de una forma en estado sólido del compuesto 1 , tal como la forma 1 hidratada, que tiene mayor estabilidad física proporciona un beneficio significativo sobre formas en estado sólido menos estables del compuesto 1.

Indicaciones La forma en estado sólido del compuesto 1 descrita en esta solicitud es útil, pero sin limitarse a ello, para el tratamiento de cualquier afección en un ser humano u otro mamífero que esté exacerbada o causada por producción de citocinas excesiva o no regulada por el mamífero, tal como producción de TNF o cinasa p38. Las formas en estado sólido del compuesto 1 son antagonistas de la cinasa p38, antagonizan directa o indirectamente citocinas tales como las proteínas TNF e IL-1 y/o tienen la capacidad de retardar el curso natural de destrucción de la articulación en pacientes con artritis reumatoide. Consecuentemente, la presente invención proporciona un método para tratar una afección mediada por citocinas, que comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz, interferente con las citocinas, de una forma en estado sólido del compuesto 1. La forma en estado sólido del compuesto 1 es útil, pero sin limitarse a ello, para el tratamiento o la profilaxis de: (1) inflamación; (2) artritis, incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artrosis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, artrosis y otras afecciones artríticas; (3) neuroinflamación; (4) alergia, enfermedades mediadas por Th2; (5) dolor (es decir, uso como analgésico) incluyendo, pero sin limitarse a él, el dolor neuropático; (6) fiebre (es decir, uso como antipirético); (7) trastornos pulmonares o inflamación de los pulmones, incluyendo síndrome disneico agudo del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, neuropatía inflamatoria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por sus siglas en inglés) y asma; (8) enfermedades cardiovasculares incluyendo: ateroesclerosis, infarto agudo de miocardio (incluyendo indicios de post-infarto agudo de miocardio), trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión de revascularización cardíaca así como complicaciones asociadas con la hipertensión arterial y/o la insuficiencia cardíaca, tal como daño del órgano vascular o reestenosis; (9) miocardiopatía; (10) apoplejía, incluyendo accidente isquémico y hemorrágico; (11) isquemia, incluyendo isquemia cerebral e isquemia producida por derivación cardíaca/coronaria; (12) lesión por revascularización (13) lesión por revascularización renal; (14) edema cerebral; (15) neurotrauma y traumatismo cerebral incluyendo traumatismo craneal cerrado; (16) trastornos neurodegenerativos; (17) trastornos del sistema nervioso central (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, trastornos del sistema nervioso central con un componente inflamatorio o apoptótico), tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica; (18) hepatopatía y nefritis; (19) afecciones gastrointestinales, tales como: enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa; (20) enfermedades ulcerosas, tales como úlcera gástrica; (21 ) enfermedad periodontal; (22) enfermedades oftalmológicas, tales como: retinitis, retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), uveítis, fotofobia ocular, atrofia no glaucomatosa del nervio óptico y degeneración macular relacionada con la edad (ARMD, por sus siglas en inglés) (incluyendo la forma atrófica de la ARMD); (23) afecciones oftalmológicas, tales como: rechazo del injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización de la retina, incluyendo neovascularización posterior a una lesión o infección, y fibroplasia retrolenticular; (24) glaucoma, incluyendo glaucoma primario de ángulo abierto (POAG, por sus siglas en inglés), glaucoma primario de ángulo abierto de comienzo juvenil, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pseudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (AION, por sus siglas en inglés), hipertensión ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticoesteroides; (25) lesión aguda del tejido ocular y traumatismos oculares, tales como: glaucoma postraumático, neuropatía óptica traumática y oclusión de la arteria central de la retina (CRAO, por sus siglas en inglés); (26) diabetes; (27) nefropatía diabética; (28) afecciones relacionadas con la piel, tales como: soriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación del queloide, formación de tejido cicatricial y trastornos angiogénicos; (29) infecciones víricas y bacterianas, incluyendo: septicemia, choque septicémico, septicemia gram-negativa, paludismo, meningitis, infección por VIH, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o cáncer, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, infección compleja relacionada con el SIDA (ARC por sus siglas en inglés), neumonía y virus del herpes; (30) mialgias debidas a infección; (31) gripe; (32) choque endotóxico, septicemia; (33) síndrome de choque tóxico; (34) enfermedad autoinmune, incluyendo reacción del injerto frente al huésped y rechazos de aloinjertos; (35) tratamiento de las enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; (36) esclerosis múltiple; (37) trastornos del sistema reproductor femenino, tales como endometriosis; (38) afecciones patológicas pero no malignas, tales como: hemaginomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; (39) tumores/neoplasia benignos y malignos, incluyendo cáncer, tales como: cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tales como: carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tales como: cáncer labial, cáncer bucal, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como tumores malignos espinocelulares y basocelulares, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros tumores malignos conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo; (40) leucemia; (41) linfoma; (42) lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés); (43) angiogénesis, incluyendo neoplasia; y (44) metástasis. La forma cristalina del compuesto 1 descrita en esta solicitud también es útil para evitar la producción o la expresión de la ciclooxigenasa 2 o la actividad de la ciclooxigenasa 2. Definiciones El término "forma cristalina" cuando se aplica al compuesto 1 en la presente memoria se refiere a una forma en estado sólido en la que las moléculas del compuesto 1 se disponen para formar una red cristalina distinguible (i) que comprende celdas unidad distinguibles y (ii) que produce picos de difracción cuando se someten a radiación de rayos X. El término "cristalización" como se usa en la presente memoria, se puede referir a la cristalización y/o a la recristalización, dependiendo de las circunstancias aplicables en relación con la preparación del material de partida de compuesto 1. El término "cristalización directa" como se usa en la presente memoria se refiere a la cristalización del compuesto 1 directamente a partir de un disolvente adecuado sin formación y desolvatación de una forma en estado sólido del compuesto 1 intermedia, cristalina y solvatada. El término "sustancia fármaco del compuesto 1" como se usa en la presente memoria quiere decir el compuesto 1 per se como se cualifica por el contexto en el que se usa el término y se puede referir al compuesto 1 no formulado o al compuesto 1 presente como un ingrediente de una composición farmacéutica. El término "tamaño de partícula" como se usa en la presente memoria se refiere al tamaño de partícula cuando se mide por técnicas de medición del tamaño de partícula convencionales, bien conocidas en la técnica, tales como: dispersión de luz láser, fraccionamiento de campo de flujo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica o centrifugación en disco. Un ejemplo no limitante de una técnica que se puede usar para medir el tamaño de partícula es una técnica de dispersión líquida que emplea un analizador de tamaño de partículas Sympatec. El "tamaño de partícula' Dgo" es un tamaño de partícula tal que el 90% en peso de las partículas es más pequeño que el tamaño de partícula Dgo cuando se mide por tales técnicas de medición convencionales del tamaño de partículas. El término "DSC" (por sus siglas en inglés) quiere decir calorimetría diferencial de barrido. El término "HPLC" (por sus siglas en inglés) quiere decir cromatografía líquida de alta resolución. El término "IR" quiere decir infrarrojos. El término "ms" quiere decir milisegundo. El término "pureza" en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, quiere decir la pureza química del compuesto 1 según el ensayo convencional por HPLC. El término "pureza de fase" en la presente memoria quiere decir la pureza en estado sólido del compuesto 1 con respecto a una forma particular, cristalina o amorfa, del compuesto 1 , cuando se determina por métodos analíticos de difracción de rayos X en polvo, descritos en la presente memoria. El término "fase pura" se refiere a la pureza con respecto a otras formas en estado sólido del compuesto 1 y no implica necesariamente un alto grado de pureza química con respecto a otros compuestos. El término "PXRD" (por sus siglas en inglés) quiere decir difracción de rayos X en polvo. El término "TGA" (por sus siglas en inglés) quiere decir análisis termogravimétrico. Caracterización de la forma cristalina 1 1. Difracción de Rayos X Se realizaron análisis por rayos X de monocristales de la forma 1 hidratada del compuesto 1 utilizando un difractrómetro D5000 con una configuración theta.theta, radiación de CuKa, tiempo por paso de 2,0 segundos, tamaño del paso de 0,020 grados y un portamuestras de plástico. La banda ancha a dos Theta de aproximadamente 12,5 grados es debida al portamuestras. (1 ) La tabla 1 presenta los datos obtenidos para una muestra de la forma 1 hidratada.

Tabla : Datos de difraccción de rayos X La forma 1 hidratada presenta típicamente un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos un pico elegido entre el grupo que consiste en: 8,3 ± 0,2; 11 ,7 ± 0,2; 16,7 ± 0,2; 21,2 ± 0,2; 24,8 ± 0,2; 27,7± 0,2 y 28,5 ± 0,2 grados 2 theta. En un modo de modalidad de la invención, la forma en estado sólido del compuesto 1 es la forma 1 hidratada que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a: 11 ,7 ± 0,2 y 28,5 ± 0,2 grados 2 theta. La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X ilustrativo para la forma 1 hidratada del compuesto 1. 2. Calorimetría diferencial de barrido (DSC) Los datos por DSC de la forma hidratada del compuesto 1 se determinaron utilizando un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments 2920. Cada muestra (una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg) se colocó en un recipiente no sellado de aluminio y se calentó a 10°C/minuto y con purga de nitrógeno. Los intervalos de temperatura de transición se definieron a partir del inicio extrapolado al máximo del pico. La tabla 2 resume las medidas por DSC típicas obtenidas para la forma cristalina del compuesto 1.

Tabla 2: Análisis por DSC La figura 2 muestra un termograma por calorimetría diferencial de barrido de la forma 1 hidratada del compuesto 1. 3. Análisis termoqravimétrico El análisis termogravimétrico de la forma 1 se realizó utilizando un analizador termogravimétrico TA Instruments TGA Q500. Las muestras se colocaron en un recipiente de aluminio sin sellar con purga de nitrógeno. Los datos se recogieron desde temperatura ambiente hasta 350°C a 10°C/minuto. La tabla siguiente resume las medidas termogravimétricas típicas obtenidas para la forma 1. Tabla 3: Análisis termogravimétrico (TGA) 4. Espectroscopia infrarroja Se obtuvieron los datos de IR-ATR utilizando productos químicos puros, un accesorio de mícrodiamante para ATR SensIR Duroscope y un espectrómetro Digilab modelo FTS-45. No se aplicó presión a la muestra. Tabla 4. Bandas de IR ícm"1) La figura 3 muestra un espectro infrarrojo IR (reflectancia total atenuada, ATR por sus siglas en inglés) de la forma 1 hidratada del compuesto 1. 5. Parámetros de la celda unidad Se preparó una disolución sobresaturada de la forma 1 hidratada en etanol con una concentración aproximada de 6 mg/mL. La muestra se calentó a aproximadamente 60°C utilizando un Pierce Reacti-Therm para disolver el sólido. La disolución resultante se transfirió entonces a un vial para HPLC. El vial para HPLC se colocó entonces dentro de un vial de centelleo que contenía agua de grado HPLC. La tapa del vial de centelleo se apretó solo suavemenet. La muestra se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente tres semanas, tiempo al que se observaron los monocristales. Los datos de rayos X del monocristal de la forma 1 hidratada se recogieron utilizando radiación de CuKa y un detector de área de rayos X SMART 6K CCD con un diámetro de ventana de 13,5 cm. La tabla 5 siguiente resume los parámetros de la celda unidad determinados para la forma 1 hidratada. Tabla 5: Parámetros de la celda unidad 6. Análisis de absorción de humedad El perfil de absorción de humedad de la muestra se determinó utilizando un analizador de absorción de agua automatizado Surface Measurement System (SMS) DVS-1 operando mediante un programa SMS versión 2.16. El cambio en la masa de la muestra frente a la humedad relativa (RH) se siguió a 25°C utilizando un método de 30% a 0%, de 0% a 90%, de 90% a 0% y de 0% a 30% de humedad relativa en pasos de 10% de RH, con dm/dt = 3x10"4. El máximo tiempo de análisis por paso fue de 4 horas. Se cargó una muestra de aproximadamente 15 mg en el portamuestras. La balanza se calibró con un peso patrón de 100 mg a 25°C. Para este estudio se utilizó agua de grado HPLC. Se cree que aproximadamente 0,5% del agua es humedad superficial. Para investigar el estado de hidratación de la forma 1 hidratada se realizó un análisis de absorción de humedad. Al final de este estudio, la muestra se retiró de la balanza de absorción de humedad y se analizó por PXRD. No se observaron cambios en el patrón de difracción por PXRD del material después del análisis de absorción de agua. No se obtuvo masa constante a 0% de RH en el estudio de absorción de humedad; por lo tanto, se realizó un estudio adicional de absorción de humedad aumentando el tiempo de mantenimiento por paso para permitir que la muestra alcanzara el equilibrio a lo largo del intervalo de RH baja. Los datos de absorción de humedad indican que la forma 1 hidratada contiene aproximadamente 5,5% de agua, de la que se cree que al menos 0,5% es humedad superficial. Esta teoría no debe considerarse de ninguna forma como limitante. La figura 4 muestra un perfil de absorción de humedad ilustrado de la forma 1 hidratada en el intervalo de humedad relativa de 0%-90%. La figura 5 muestra un perfil de absorción de humedad ilustrado de la forma 1 hidratada, en el intervalo de humedad relativa de 0%-30%. 7. Valoración culombimétrica de Karl Fischer (KF) El contenido de agua de las muestras se midió utilizando un culombímetro Mettler DL37 KF. El contenido en agua residual se determinó simulando la carga de una muestra en el valorador. La muestra se pesó de forma precisa y se transfirió rápidamente en el valorador antes de la medida. La cantidad de agua valorada para el blanco se restó de la obtenida para la muestra. Entonces se calculó el porcentaje de agua, expresado como porcentaje peso:peso, para la muestra utilizando el contenido en agua corregido. La tabla 6 muestra el análisis elemental, los datos de TGA y la valoración de KF para la forma 1 hidratada. En la tabla 6 también se muestran los valores teóricos para el compuesto 1 monohidratado y un sesquihidrato. Como se indica en la tabla 6, un monohidrato del compuesto 1 contendría teóricamente 4,15% en peso de agua. El análisis elemental y los datos de TGA y valoración de KF indican que la forma 1 hidratada contiene aproximadamente 5,9% de agua; sin embargo, esta cantidad de agua es más típica de un sesquihidrato del compuesto 1. Sin embargo, el análisis elemental y los datos de TGA y titulación de KF no distinguen entre la humedad superficial y el agua en la red cristalina.

Se cree que la forma 1 hidratada puede existir en varias formas hidratadas. En un modo de modalidad la estructura cristalina de la forma 1 hidratada puede comprender aproximadamente 1 mol de agua por mol del compuesto 1. En otro modo de modalidad la estructura cristalina de la forma 1 hidratada puede comprender aproximadamente 1 ,25 moles de agua por mol del compuesto 1. En otro modo de modalidad la estructura cristalina de la forma 1 hidratada puede comprender aproximadamente 1 ,5 moles de agua por mol del compuesto 1. En otro modo de modalidad la estructura cristalina de la forma 1 puede comprender un intervalo entre aproximadamente 1 mol a aproximadamente 1 ,5 moles de agua por mol del compuesto 1. Composiciones farmacéuticas La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del compuesto 1. En un modo de modalidad, la composición farmacéutica comprende la forma 1 hidratada y (ii) uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes, farmacéuticamente aceptables (denominados conjuntamente en la presente memoria como "excipientes") y, opcionalmente, (iii) uno o más ingredientes activos distintos del compuesto 1. En otro modo de modalidad, esencialmente la cantidad total del compuesto 1 contenida en la composición está presente como forma 1 hidratada de fase esencialmente pura. En un modo de modalidad, al menos una fracción detectable del compuesto T está presente en la forma de forma 1 hidratada. En otro modo de modalidad, al menos cincuenta por ciento (50%) del compuesto 1 está presente en la forma de forma 1 hidratada. En otro modo de modalidad, al menos noventa por ciento (90%) del compuesto 1 está presente en la forma de forma 1 hidratada. El compuesto de la presente invención se puede administrar al individuo como el compuesto puro solo. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden presentar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de una composición farmacéutica. Un excipiente útil puede ser, por ejemplo, un vehículo. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y se formula preferiblemente con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Otras sustancias farmacológicamente activas también pueden estar presentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas que consisten esencialmente en mezclar los componentes. Estos compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso junto con productos farmacéuticos, bien como compuestos terapéuticos individuales o como una combinación de compuestos terapéuticos. La cantidad de compuesto que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado dependerá, por supuesto, de una serie de factores tales como el compuesto específico elegido, el uso para el que se desea, el modo de administración y el estado clínico del receptor. Las composiciones de la invención se pueden presentar generalmente en una forma farmacéutica que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg de la forma cristalina del compuesto 1. En otros modos de modalidad, la forma farmacéutica contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, de 0,2 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,8 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,9 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de la forma cristalina del compuesto 1. En aún otros modos de modalidad, la forma farmacéutica contiene menos de aproximadamente 100 mg, menos de aproximadamente 75 mg, menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 25 mg o menos de aproximadamente 10 mg de la forma cristalina del compuesto 1. Esta dosis diaria total se puede administrar al paciente en una dosis única o en subdosis múltiples proporcionales. Se pueden administrar subdosis 2 a 6 veces al día. Las dosis pueden estar en forma de liberación prolongada eficaz para obtener los resultados deseados. Las formas unitarias de dosificación no limitantes, ilustrativas de las composiciones farmacéuticas, pueden contener típicamente, por ejemplo, 0,1; 0,2; 0,5; 1 ; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 20; 25; 30; 37,5; 40; 50; 75; 100; 125; 150; 175; 200; 250; 300; 350 ó 400 mg de la forma cristalina del compuesto 1. La administración oral del compuesto de la presente invención puede incluir formulaciones, como son bien conocidas en la técnica, para proporcionar liberación prolongada o sostenida del fármaco al tubo digestivo por cualquier serie de mecanismos. Estos incluyen, pero sin limitarse a ellos, liberación sensible al pH a partir de la forma farmacéutica basada en el pH cambiante del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma farmacéutica al revestimiento mucosal del tracto intestinal o liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma farmacéutica. El efecto deseado es prolongar el periodo de tiempo en el que se libera la molécula fármaco activa en el sitio de acción por manipulación de la forma de dosificación. Así, las formulaciones recubiertas entéricas y de liberación controlada recubiertas entéricas están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen: acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de éster metílico de ácido metacrílico. Cuando se administran por vía intravenosa, la dosis diaria puede por ejemplo estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se puede administrar convenientemente como una infusión intravenosa de aproximadamente 10 ng/kg de peso corporal a aproximadamente 2.000 ng/kg de peso corporal por minuto. Los fluidos de infusión intravenosa adecuados para este propósito pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 200 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 g del compuesto de la presente invención. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la importancia de la afección que se esté tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se esté usando. En la mayoría de los casos, la ruta preferida de administración es la oral. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen colirios en los que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios se presentan preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10% y en particular aproximadamente 1,5% p/p. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención; en forma de polvo o gránulos; en forma de una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se ha indicado, tales composiciones se pueden preparar por cualquier método de farmacia adecuado, que incluya la etapa de asociar el(los) compuesto(s) activo(s) y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan por mezclamiento uniforme e íntimo del compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, conformación del producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo de un polvo o de gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos por compresión, en una máquina adecuada, del compuesto en una forma con fluidez libre, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s). Se pueden preparar comprimidos moldeados por moldeo, en una máquina adecuada, del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sub-lingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por medio de inyección subcutánea, intramuscular o ¡ntradérmica. Tales preparaciones se pueden preparar convenientemente por mezclamiento del compuesto con agua y haciendo que la disolución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención contendrán generalmente de 0,1 a 5% p/p de un compuesto descrito en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar por mezclamiento de un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao y después conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica a la piel toman preferiblemente la forma de un ungüento, una crema, una loción, una pasta, un gel, una pulverización, un aerosol o un aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y asociaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo está presente generalmente en una concentración de 0,1 a 15% p/p de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Tales parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente invención en una disolución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto se puede distribuir desde el parche por electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1.986). En cualquier caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales portadores para producir una forma farmacéutica única que se tenga que administrar, variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral, incluyendo las cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos indicados anteriormente, comprenden uno o más compuestos de la presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender tampones. Los comprimidos y las pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes de dispersión o endurecedores adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están: agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Se emplean además, de modo convencional, aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo suave, por ejemplo mono- o diglícéridos sintéticos. Para preparar productos inyectables se pueden utilizar, además, ácidos grasos tales como el ácido oleico. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen todos lo anteriores y similares.

Métodos de tratamiento v/o profilaxis La presente invención también abarca un método para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección mediada por la cinasa p38, comprendiendo el método tratar a un individuo que tiene o es susceptible de tal afección o trastorno con una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del compuesto 1 o una composición farmacéutica que contiene una forma en estado sólido del compuesto 1. En un modo de modalidad, la afección mediada por la cinasa p38 es artritis reumatoide. Tal método es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección en un individuo, en el que está indicada la administración de un inhibidor de la cinasa p38, incluyendo, pero no limitándose a ello, el tratamiento de las afecciones previamente descritas anteriormente. Además de ser útil para tratamiento humano, las formas en estado sólido del compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas de las mismas también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de granja, por ejemplo, caballos, perros y gatos. Las formas en estado sólido del compuesto 1 y las composiciones de las mismas también se pueden usar: (i) en tratamientos parcial o completamente en lugar de otros fármacos antiinflamatorios y/o (ii) en tratamientos asociados con otros fármacos. Tales fármacos antiinflamatorios y otros pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, DMARD, agentes inmunodepresores, AINE, inhibidores de la lipoxigenasa 5, antagonistas de LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. La expresión "terapia de combinación" abarca la administración de cada fármaco de una manera secuencial en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos así como la co-administración de los fármacos de una manera esencialmente simultánea, tal como en una única cápsula o inyección, con una relación fija de estos agentes activos o en múltiples formas de dosificación o inyecciones separadas, una para cada agente.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de métodos de preparación de las formas cristalinas del compuesto 1 descritas en la presente memoria. Esta descripción detallada está incluida en el alcance de la invención e ilustra la invención sin restringir ese alcance de ninguna manera. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo 1. Preparación del cloruro de benzoilo: Ácido Cloruro de Cloruro de 2-fluoro-4-clorobenzoico oxalilo 2-fluoro-4-clorobenzoilo (Compuesto 17) (Compuesto 18) (Compuesto ó> Se equipó un matraz de fondo redondo de 12 L con un tubo de salida de gases de diámetro grande, un embudo de adición de 1L, corriente de nitrógeno y un agitador superior. Este recipiente se cargó con 1.360 g (7,79 moles, 1 equivalente) de ácido 2-fluoro-4-clorobenzoico. Esto fue seguido por adición de 5,0 litros de tetrahidrofurano (THF) seco, que disolvió fácilmente el sólido blanco esponjoso para dar una disolución clara amarillenta. A esta disolución agitada se le añadieron 13,6 g de dimetilformamida (DMF). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.088 g, 8,57 moles, 1,1 equivalentes) colocado en el embudo de adición. A medida que progresaba la adición, se aumentó la temperatura del conjunto hasta aproximadamente 38°C. Después se calentó la temperatura del conjunto hasta 42°C y se mantuvo hasta que no quedaba nada del material inicial. El conjunto se enfrió a temperatura ambiente y se inició una corriente de nitrógeno para eliminar el HCI y el exceso de cloruro de oxalilo junto con el tetrahidrofurano. El reactor se puso entonces a vacío para eliminar el tetrahidrofurano y aislar el cloruro de benzoilo producido como un aceite amarillo pálido. El disolvente final residual se eliminó mediante vacío de bomba y el producto se filtró en corriente de nitrógeno a través de un filtro de vidrio sinterizado grueso. El rendimiento casi cuantitativo del cloruro de benzoilo obtenido de esta forma se puede utilizar en el procedimiento químico subsiguiente sin purificación adicional. Las muestras cristalizarán en cristales grandes si se dejan en el refrigerador, pero volverán a fundir a 25°C.

El tiempo de retención en GC del cloruro de benzoilo fue de 7,17 minutos. Columna: columna 30M DB-5, He @18 psig; 50°C, mantenido durante 2 minutos, 20°C/minuto hasta 250°C. 1H NMR (CDCfe )d 8,07(m, 1H), 7,25 (m, 2H).

Ejemplo 2 El ejemplo 2 se puede describir mediante el siguiente esquema de reacción.

A. Preparación de piperidilpirazol protegido: Se colocó un embudo de adición de 1 L sobre un matraz de reacción de fondo redondo de 22 L provisto de un agitador superior. Se transfirió el cloruro de benzoilo (1.100 g, 5,70 moles, 1 ,44 equivalentes) a un embudo de goteo de 1 L. Se cargó el reactor con 6 L de tetrahidrofurano seco y se añadieron 49 g (0,40 moles, 0,1 equivalentes) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y se agitó hasta disolución. Se añadió hidrazona (1.875 g, 3,96 moles, 1 equivalente) para dar una lechada fina. A esta lechada con agitación se le añadieron 675 g (6,68 moles, 1,69 equivalentes) de trietilamina (TEA). La lechada fina amarilla se enfrió hasta por debajo de 10°C y se añadió cloruro de benzoilo en una corriente fina durante una hora. La adición se realiza con una velocidad que evite que la temperatura del conjunto suba por encima de 10°C. Se permitió que el conjunto se calentara después de añadir la cantidad total de cloruro de benzoilo. Entonces el conjunto se calentó cuidadosamente hasta 50°C durante 30 minutos para finalizar la reacción. La reacción se enfrió por debajo de 35°C y se filtró para eliminar el hidrocloruro de trietilamina que había precipitado, generalmente 700-800 g. La torta de filtrado se lavó con 1 L de tetrahidrofurano y el filtrado más las aguas de lavado se volvieron a introducir en el reactor para la desprotección subsiguiente. Se eliminó la sal de hidrocloruro de trietilamina. El producto se puede utilizar sin aislamiento como una disolución para la reacción de desprotección subsiguiente para producir el piperidilpirazol protegido. Si se desea, el piperidilpirazol protegido se puede aislar como un sólido blanco por cristalización utilizando metanol o tolueno como disolvente. Tiempo de retención por HPLC del piperidilpirazol protegido (10,75 min.) Column: 15cm Zorbax XDB-C8, ACN/H20, gradiente 20%-100% @ 10 min. mantenido durante 10 minutos, 1,00 mL/p??.? = 258 nm. H NMR (CDCI3) d 9,2 (s, 2H), 8,5 (d, 1 H), 7,7 (d, 2H), 7,4-7,1 (m, 4H), 6,8 (d, 1 H), 4,1 (m, 2H), 3,3 (s, MeOH residual de la cristalización), 3,2 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,9-1 ,6 (m, 5H), 1,4 (s, 9H). Análisis elemental: Calculado para el C3oH3iN504S1CI1Fi: C, 57,80; H, 5,48; N, 10,87. Experimental: C, 57,94; H, 5,40; N, 11 ,05.

B. Preparación del piperidilpyrazol no protegido: La disolución de piperidilpirazol protegido descrita anteriormente se introdujo en un un reactor de fondo redondo de 22 L junto con 2,25 L de tetrahidrofurano. A continuación se añadieron 4 L (4 equivalentes) de HCI 4N en dioxano con buena agitación. La mezcla reacción se volvió turbia y se formó lentamente una disolución de color naranja. Después de agitar el conjunto durante aproximadamente 10 minutos, se añadieron otros 2 L de HCI 4N en dioxano al conjunto. Se calentó el conjunto a 50°C durante 30 minutos para completar la hidrólisis. El producto se aisló como una disolución acuosa para la neutralización subsiguiente evitando la etapa de filtración. Después de que se hubiera completado la hidrólisis, se enfrió la disolución a 25°C y se añadió agua/tolueno en una relación de 1 :2. La disolución resultante se mezcló durante aproximadamente 0,5 horas y se permitió que se separaran las fases dejándola reposar. Se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa que contenía el producto se lavó con tolueno para eliminar adicionalmente las impurezas orgánicas residuales y se utilizó en la transformación posterior para preparar el piperidilpirazol no protegido neutro. Tiempo de retención por HPLC del piperidipirazol no protegido (4,35 min). Columna: 15 cm Zorbax XDB-C8, ACN/H20, gradiente 20%-100% @10min. mantenido durante 10 min. 1 ,00 mL/min. ? = 258 nm.

C. Preparación de un piperidilpirazol no protegido neutro: (Compuesto 8a) (Compuesto 8) Se mezcló el piperidilpirazol no protegido en bruto (100 g, 0,232 moles) con 300 mL de metanol para formar una disolución de color naranja. Se añadió agua (206 mL) que produjo una exoterma hasta aproximadamente 33°C. Se añadieron a esta disolución aproximadamente 93,8 g de una disolución 6N de NaOH y la temperatura subió hasta aproximadamente 40°C, Se controló la neutralización por medida del pH y si es necesario se puede añadir NaOH adicional para ajustar el pH a 10,5-11 ,5. La disolución se convirtió en una disolución límpida de color marrón-rojo oscuro y los sólidos comenzaron a cristalizar lentamente. Se calentó el conjunto y se mantuvo a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se enfrió a 10°C y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2 x 200 mL) y acetonitrilo (2 x 200 mL) y se secaron. Se aislaron 54 g para dar un rendimiento de aproximadamente 70% del piperidilpirazol no protegido neutro. 1H N R (DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,6-7,4 (m 2H), 7,2 (d, 1H), 3,0 (m, 3H), 2,5 (m, 3H), 1,8-1 ,6 (m, 4H). Análisis elemental: Calculado para el CI8H 7N5CIIFI + 0,65% H20: C, 58,51 ; H, 4,99; N, 18,95. Experimental: C, 58,14; H, 4,63; N, 18,73.

D. Preparación del compuesto N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-oiperldil)- 3-(fenil)pirazol. piperidilp.irazol no protegido neutro N-|2-h r d ro ¾ ¡a c ét i í)-5- (Compuesto 8) (4- pi p ef i d il -3÷ fe rri l) pj i ra z ól (Compuesto 11) El piperidilpirazol no protegido neutro (2 kg, 5,59 moles) se mezcló con 15 L de etanol absoluto y 3,7 kg (28 moles, 5 equivalentes) de glicolato de butilo a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una disolución de etóxido de sodio al 20% (1 ,8 kg, 1 equivalente) y la disolución resultante se calentó a 79-81 °C durante un periodo de 4 horas. Después la disolución se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se aislaron aproximadamente 2,36 kg del producto bruto y la correspondiente sal de sodio. Este sólido en bruto se volvió a poner en suspensión en 9,4 L de etanol y se calentó a aproximadamente 40°C. Se añadió HCI concentrado (1,3 kg, aproximadamente 2,4 equivalentes) mediante el embudo de adición en aproximadamente 10 minutos y se observó un aumento brusco de calor.

Entonces se añadió agua (15,7 kg) a una velocidad tal que la temperatura del recipiente se mantuviera a 40°C. Después de añadir aproximadamente 20% del agua, se obtuvo una disolución límpida de color marrón claro. Después se enfrió la disolución lentamente a 0°C y el sólido se filtró, se lavó cuatro veces con 3,8 kg de agua y se secó para dar el producto hidratado deseado (que contenía aproximadamente 5% de agua) con un rendimiento de 70-80%. Ejemplo 3 El ejemplo 3 se puede describir mediante el siguiente esquema de reacción. (compuesto 16) (compuesto 11) A. Preparación de piperidilpirazol protegido: Se colocó un embudo de adición de 1 L sobre un matraz de reacción de fondo redondo de 22 L provisto de un agitador superior. Se transfirió el cloruro de benzoilo (1.100 g, 5,70 moles, 1 ,44 equivalentes) a un embudo de goteo de 1 L. Se cargó el reactor con 6 L de tetrahidrofurano seco y se añadieron 49 g (0,40 moles, 0,1 equivalentes) de 4-dimetilaminopiridina y se agitó hasta disolución. Se añadió hidrazona (1875 g, 3,96 moles, 1 equivalente) para dar una lechada fina. A esta lechada con agitación se le añadieron 675 g (6,68 moles, 1,69 equivalentes) de trietilamina. La lechada fina amarilla se enfrió hasta menos de 10°C y se añadió cloruro de benzoilo en una corriente fina durante una hora. La adición se realiza con una velocidad que evite que la temperatura del conjunto suba por encima de 10°C. Se permitió que el conjunto se calentara después de añadir la cantidad total de cloruro de benzoilo. Entonces el conjunto se calentó cuidadosamente hasta 50°C durante 30 minutos para finalizar la reacción. La reacción se enfrió por debajo de 35°C y se filtró para eliminar el hidrocloruro de trietilamina que había precipitado, generalmente 700-800 g. La torta de filtrado se lavó con 1 L de tetrahidrofurano y el filtrado más las aguas de lavado se volvieron a introducir en el reactor para la desprotección subsiguiente. Se eliminó la sal de hidrocloruro de trietilamina. El producto se puede utilizar sin aislamiento como una disolución para la reacción de desprotección subsiguiente para producir el piperidilpirazol no protegido. Si se desea, el piperidilpirazol protegido se puede aislar como un sólido blanco por cristalización utilizando metanol o tolueno como disolvente. Tiempo de retención por HPLC del piperidilpirazol protegido (10,75 min.) Column: 15cm Zorbax XDB-C8, ACN/H20, gradiente 20%-100% @ 10 min. mantenido durante 10 minutos, 1 ,00 mL/min. ? = 258 nm. 1H NMR (CDCI3) d 9,2 (s, 2H), 8,5 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4-7,1 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,3 (s, MeOH residual de la cristalización), 3,2 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1 ,9-1,6 (m, 5H), 1 ,4 (s, 9H). Análisis: Calculado para el C30H31N5O4SÍCI1F1: C, 57,80; H, 5,48; N, 10,87. Experimental: C, 57,94; H, 5,40; N, 11 ,05. B. Preparación del DiperidilDyrazol no protegido: La disolución de piperidilpirazol protegido descrita anteriormente se introdujo en un reactor de fondo redondo de 22 L junto con 2,25 L de tetrahidrofurano. A continuación se añadieron 4 L (4 equivalentes) de HCl 4N en dioxano con buena agitación. La mezcla de reacción se volvió turbia y se formó lentamente una disolución de color naranja. Después de agitar el conjunto durante aproximadamente 10 minutos, se añadieron otros 2 L de HCl 4N en dioxano al conjunto. Se calentó el conjunto a 50°C durante 30 minutos para completar la hidrólisis. La mezcla de reacción se agitó mientras que los sólidos precipitaban de la disolución, dando un polvo granular fino. Después de agitar durante varias horas a temperatura ambiente, el conjunto se filtró para aislar la sal de hidrocloruro y la torta de filtración se lavó dos veces con 2,5 L de tetrahidrofurano. El sólido se secó sobre el filtro con una corriente de nitrógeno. El producto total aislado fue de 1.790 g. El sólido contiene generalmente 10-11% aproximadamente de hidrocloruro de trietilamina pero no interfiere en esta etapa. Tiempo de retención por HPLC del piperidipirazol no protegido (4,35 min). Columna: 15cm Zorbax XDB-C8, ACN/H20, gradiente 20%-100% @ 10min. mantenido durante 10 minutos. 1 ,00 mL/miri. =258 nm.

C. Preparación del compuesto N-(2-h¡droxiacetil)-3-(fen¡l)Dirazol: acetato de 2-oxo-2-(4-(3-fenil- 1 H-pirazol-5-il)piper¡din-1-il)etilo (compuesto 16) Un matraz de fondo redondo de 12 L provisto de un agitador superior, un embudo de 1 L y un condensador a reflujo, se cargó con 2,75 L de tetrahidrofurano. Se preparó en él una lechada del piperidilpirazol no protegido (484 g, aproximadamente 1 ,123 moles, 1 equivalente) y se enfrió a aproximadamente 0°C. Se añadió lentamente trietilamina (606 g, 5,989 moles, 5,34 equivalentes) al conjunto y se añadieron gota a gota 247 g (1,809 moles, 1,61 equivalentes) de cloruro de acetoxiacetilo manteniendo la temperatura de aproximadamente 0°C a 5°C durante un periodo de 1 hora. La reacción se siguió mediante análisis por LC. Se calentó entonces a 50 °C durante 30 minutos y entonces se enfrió de nuevo a 25°C e inmediatamente se filtró para eliminar la sal de trietilamina con HCI que había precipitado. La torta de filtración se lavó dos veces con 500 mL de tetrahidrofurano y se eliminó. El filtrado y las aguas de lavado se volvieron a introducir en el reactor y se trataron con 770 mL de metanol. El conjunto se enfrió a 0°C y se añadieron 310 mL de una disolución 2,5N de NaOH, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se verificó por LC en una muestra que la hidrólisis a N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-p¡perid¡l)-3-(fenil)pirazol era completa. Entonces se añadieron 76 g de HCI concentrado diluido con 1.850 mL de agua desionizada. La reacción se concentró a vacío y el producto precipitó en el medio acuoso. Los sólidos del producto se filtraron y se lavaron dos veces con 1 L de agua y 600 mL de acetona y se secaron. Se aislaron un total de 296 g del producto, N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-3-(fenil)pirazol. Tiempo de retención por HPLC del N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-3-(fenil)pirazol (5,60 min). Columna: 15 cm Zorbax XDB-C8, ACN/H20, gradiente 20%-100% @10min. mantenido durante 10 minutos. 1,00 mL/minA = 258 nm. 1H RMN (DMSO-d6): d 13,4 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,18 (d, 2), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9-3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 4H). Análisis elemental: Calculado para el C20H19N502CI1F1 + 1,4% de H20: C, 54,46; H, 4,98; N, 15,88. Experimental: C, 54,87; H, 5,02; N, 15,87. Los ejemplos en la presente memoria se pueden llevar a cabo por sustitución de los agentes reaccionantes y/o condiciones de funcionamiento de esta invención, descritos genéricamente o específicamente, por los usados en los ejemplos precedentes.

A la vista de lo anterior, se verá que se consiguen los diversos objetivos de la invención. Como se podían hacer diversos cambios en los métodos anteriores, combinaciones y composiciones de la presente invención, sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitante. Todos los documentos mencionados en esta solicitud se incorporan expresamente como referencia, como si se explicara completamente en su extensión. Cuando se introducen elementos de la presente invención o el(los) modo(s) de modalidad preferido(s) de la misma, se pretende que los artículos "un", "un", "el" y "dicho" quieran decir que hay uno o más de los elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusive y quieran decir que pueda haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- p¡rimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico elegido entre el grupo que consiste en 8,3 ± 0,2, 11 ,7 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 y 28,5 ± 0,2 grados 2 theta.

2. - Una forma cristalina del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirim¡din-4-il-1H-pirazol-5-il]piper¡din-1-il}-2-oxoetanol según la reivindicación 1 que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 213°C a aproximadamente 217°C.

3. - Una forma cristalina del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol que tiene un perfil de bandas de absorción en infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1.644 cm"1.

4. - Una forma cristalina del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 213°C a aproximadamente 217°C, un perfil de bandas de absorción en el infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1.644 cm"1 y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 11,7 ± 0,2 y 28,5 ± 0,2 grados 2 theta.

5. - Una forma cristalina del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenN)-4- pirimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente como se muestra en la figura 1.

6. - Una composición farmacéutica que comprende 2-{4-[3-(4- cloro-2-f luorofenil)-4-pirimid¡n-4-¡l-1 H-pirazol-5-¡l]piperidin-1 -il}-2-oxoetanol y uno o más excipientes farmacéticamente aceptables, en la que el 2-{4-[3-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol está presente como la forma cristalina 1 del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- pirimidin-4-il-1 H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol, en la que la forma 1 tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 213°C a 217°C, un perfil de bandas de absorción en infrarrojo que comprende una banda de absorción a aproximadamente 1.644 cm"1 y un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 11 ,7 ± 0,2 y 28,5 ± 0,2 grados 2 theta.

7. - La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que al menos aproximadamente 50% del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1 H-pirazol-5-il]piperid¡n-1-¡l}-2-oxoetanol está presente como forma cristalina 1 del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirim¡din-4-il-1H-pirazol-5-il]piper¡din-1 -il}-2-oxoetanol.

8. - La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que al menos aproximadamente 90% del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol está presente como forma cristalina 1 del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1 H-pirazol-5-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetanol.

9. - La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pir¡midin-4-il-1 H-pirazol-5-il]piperidin-1-¡l}-2-oxoetanol presente en la composición es fase esencialmente pura de la forma cristalina 1 del 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1H-p¡razol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol.

10.- La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la cantidad de 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-¡l-1H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol presente en la composición está entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg.

11. - La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la cantidad de 2-{4-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-pirimidin-4-il-1 H-pirazol-5-il]piperidin-1-il}-2-oxoetanol presente en la composición está entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg.

12. - Un método para tratar o prevenir una afección mediada por la cinasa p38, comprendiendo el método la administración a un sujeto que tiene o es susceptible de tal afección o trastorno, de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la composición según la reivindicación 6.

13. - El método según la reivindicación 12, en el que la afección mediada por la cinasa p38 es artritis reumatoide.