MXPA06006708A - Nuevas formas cristalinas de sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -n-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridin-6 -carboxamida. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas de sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -n-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridin-6 -carboxamida.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevas formas cristalinas de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-n-hidroxietil-imidazo [1,2-a]piridin-6-carboxamida y mezclas de las mismas. Ademas, la presente invencion tambien se refiere a procesos para obtenerlas, el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, y composiciones farmaceuticas que las contienen.
Description
NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE SAL DE MESILATO DE 2 , 3-DIMETIL- 8- (2, 6-DIMETILBENCILAMINO) -N-HIDROXIETIL-IMIDAZO [1, 2- A] PIRIDIN-6-CARBOXAMIDA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxamida y nuevas formas cristalinas de la misma. Además, la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, composiciones farmacéuticas que las contienen y procesos para obtenerlas .
Antecedentes de la Invención En la formulación de composiciones de fármacos, es importante que la sustancia de fármacos este en una forma en la cual se pueda manejar y procesar de manera conveniente.
Esto es de importancia, no sólo desde el punto de vista de obtener un proceso de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de elaboración subsiguiente de formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo . Además, en la elaboración de composiciones orales de fármacos, es importante que se proporcione un perfil de concentración en plasma confiable, reproducible constante del REF:173244 fármaco después de la administración a un paciente. La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y "vida en anaquel" de los ingredientes activos, también son factores muy importantes . La sustancia de fármaco y las composiciones que las contienen, deben ser capaces de ser almacenadas de forma efectiva durante periodos apreciables de tiempo, sin exhibir un cambio significativo en las propiedades fisicoquímicas del componente activo, por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad. Los materiales amorfos pueden presentar problemas a este respecto. Por ejemplo, estos materiales son típicamente más difíciles de manejar y formular, proporcionan solubilidad no confiable y frecuentemente se encuentra que son más inestables. De esta manera, la elaboración de composiciones de fármaco comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es importante, cuando quiera que sea posible, proporcionar el fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. En las solicitudes internacionales de patente WO/55705 y WO 99/55706 se describen varios compuestos, referidos como derivados de imidazo-piridina, que son bloqueadores de la secreción acida, competitivos con potasio, P-CAB, ver también N. Vakil, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volume 19, Emisión' 10, Página 1041, Mayo de 2004.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es un difractograma de polvos de rayos
X de la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8~ (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida . La figura 2 es un difractograma de polvos de rayos x de la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida . La figura 3 es un difractograma de polvos de rayos X de la forma C de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamída. La figura 4 es un difractograma de polvos de rayos X de la forma E de la sal de mesilato de 2 ,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida. La figura 5 es un difractograma de polvos de rayos X de la forma F de la sal de mesilato de 2 , 3-dímetíl-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida. La figura 6 es un difractograma de polvos de rayos X de la forma G de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6- dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6- carboxamida. La figura 7 es un difractograma de polvos de rayos X de la forma H de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La figura 8 es un espectro de Raman de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil~8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxamida. La figura 9 es un espectro de Raman de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencila ino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida.
Descripción Detallada de la Invención De manera sorprendente se ha encontrado que la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida puede existir en más de una forma cristalina. Las formas cristalinas se refieren más adelante como la forma A, forma
B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, y forma H y de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida y también como las formas cristalinas de la invención. La notación A, B, C, D, E, F, G y H se refieren al orden en el tiempo en el cual se investigaron las formas, no a su estabilidad termodinámica relativa. Las diferentes formas cristalinas se pueden denotar más adelante en la presente como la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H. Se debe entender que esto significa que las diferentes formas cristalinas de A a H de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil~8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina- 6-carboxamida, debe facilitar la lectura y evitar errores mecanografieos . De esta manera, es un objeto de la presente invención proporcionar formas cristalinas de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida con diferentes propiedades y/o efectos ventajosos. Es un aspecto de la presente invención proporcionar la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida . La forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 1, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
La forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de acuerdo con la presente invención se caracteriza adicionalmente por una celda unitaria monoclínica con los parámetros: a = 8.6 A, b = 18.7 A, c = 15.8 A, a = 90°, ß = 113°, ? = 90 ° . La forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracteriza en la provisión de un espectro de Raman como en la figura 8. Los picos del espectro con intensidades relativas por arriba de 18.6 se observan para los siguientes desplazamientos de Raman (cpf1) :
Es un aspecto adicional de la presente invención proporcionar la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] piridina-6-carboxamida. La forma B de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 2, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
La forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a]piridina-6-carboxamida de acuerdo a la presente invención se caracteriza adicionalmente por una celda unitaria triclínica con los parámetros: a = 8.4 A, b = 14.2 A, c = 19.9 A, a = 93°, ß = 100°, ? = 97°. La forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- • (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza al proporcionar un espectro de Raman como en la figura 9. Los picos del espectro con intensidades relativas por arriba de 18.6 se observan para los siguientes desplazamientos de Raman (cm-1) :
Es un aspecto adicional de la presente invención proporcionar la forma C de la sal de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La forma C de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a]piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 3, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar la forma D de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida . La forma D de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8-(2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
La forma D de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de acuerdo con la presente invención se caracteriza adicionalmente por una celda unitaria de triclínica con parámetro: a = 8.6 A, b = 15.9 A, c = 19.4 A, a = 70°, ß = 89°, ? = 75° . Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar la forma E de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida. La forma E de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a]piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 4, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar la forma F de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La forma F de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 5, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar la forma G de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida. La forma G de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo ' de rayos X, como en la figura 6, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar la forma H de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida . La forma H de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 7, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
Los picos como antes, identificados con los valores d calculados de la fórmula de Bragg y las intensidades, se han extraído del difractograma de la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H, de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida, respectivamente. Sólo los picos principales, que son los picos más característicos, significativos, distintos y/o reproducibles, se han tabulado, pero se han extraído los picos adicionales, usando métodos convencionales, del difractograma. La presencia de estos picos principales, reproducibles y dentro del límite de error (±2 en el último lugar decimal dado) , es para la mayoría de las circunstancias suficiente para establecer la presencia de las modificaciones de cristal. El compuesto de la invención, forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, preparado de acuerdo a la presente invención se analiza, caracterizado y diferenciado de la forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H por difracción en polvo de rayos X, una técnica que se conoce per se. Otra técnica adecuada para analizar, caracterizar y diferenciar la forma A de las otras formas cristalinas, tal como la forma B es por espectroscopia de Raman. El análisis, caracterización y diferenciación de la forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H, se puede llevar a cabo de la manera correspondiente. La forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida y la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida son formas cristalinas que exhiben propiedades ventajosas, tal como manejo conveniente así como estabilidad química y física. Es posible cristalizar la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2 -a] piridina-6-carboxamida, es decir, las formas cristalinas de la presente invención, en un solvente individual, en una mezcla de solventes, o en una mezcla acuosa de los mismos.
Los solventes adecuados que se van a usar para la cristalización son agua, alcoholes, tal como alcoholes inferiores, acetonas, éteres, esteres, haloalcanos, alcanos, halobencenos, nitrilos alifáticos y solventes aromáticos, tal como tolueno o xileno. Sin embargo, esta lista de solventes no es exhaustiva. El término "alcohol inferior" incluye en la presente un alcohol de C1-C5 lineal o ramificado, tal como un alcohol C2-C3 lineal o ramificado. Otros ejemplos son metanol, etanol, iso-propanol, y butanol. La cristalización de los compuestos de la presente invención a partir de un sistema de solvente apropiado, que contiene al menos un solvente, se puede lograr al lograr supersaturación en un sistema de solvente por evaporación de solvente, por disminución de temperatura, y/o vía la adición de anti-solvente (es decir, un solvente en el cual son pobremente solubles los compuestos de la invención) . La cristalización se puede iniciar y/o efectuar con o sin sembrado con cristales del compuesto cristalino apropiado de la invención. La cristalización de los compuestos de la presente invención se puede lograr por formación in si tu de la sal iniciando a partir de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) - N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida pura así como iniciando de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6- dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida de cualquier forma, o mezclas de cualquier forma. Si un anhidrato, hidrato, ansolvato o solvato cristaliza se relaciona a la cinética y condiciones de equilibrio de las formas respectivas en las condiciones específicas. De esta manera, como se puede apreciar por la persona experta, la forma cristalina que se obtiene depende tanto de la cinética como de la termodinámica en el proceso de cristalización. Bajo ciertas condiciones (sistema de solvente, temperatura, presión y concentración del compuesto de la invención) , una forma cristalina puede ser más estable que otra (o en realidad cualquier otra) . Sin embargo, ' las formas cristalinas que tienen una estabilidad termodinámica relativamente baja se pueden favorecer de manera cinética. De esta manera además, los factores cinéticos, tal como tiempo, perfil de impurezas, agitación, la presencia o ausencia de siembras, etc., también puede influenciar que forma cristaliza. Un objeto de la presente invención es proporcionar procesos para la preparación de la forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida se puede obtener en la cristalización a partir de un alcohol inferior o de una mezcla del mismo, o de una mezcla acuosa del mismo. La cristalización se realiza a una mayor temperatura, es decir, una temperatura de 40 °C o superior, de manera preferente a una temperatura de 50°C o superior. La forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida se puede obtener en la cristalización a partir de un alcohol inferior o una mezcla del mismo, o una mezcla acuosa del mismo. La cristalización se realiza a una mayor temperatura inferior, es decir, a una temperatura por abajo de 40°C, de manera preferente a una temperatura ambiente, es decir a aproximadamente 20°C o menor. La forma C, forma D y forma E de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida se puede obtener en la cristalización de la forma A, o mezclas con forma B, de agua, o alcohol inferior acuoso. Dependiendo de la cantidad de agua presente así como la temperatura durante el proceso, se obtienen las diferentes formas cristalinas C, D y E. La forma F de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida se puede obtener en la cristalización de una mezcla de agua y alcohol inferior, realizada a menor temperatura, de manera preferente a temperatura ambiente, de manera más preferente por abajo de temperatura ambiente. En la forma G de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida y la forma H de la sal de mesilato de 2, -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida se pueden obtener en la cristalización a partir de metanol o etanol, respectivamente. La cristalización de la forma H se realiza a baja temperatura, de manera preferente a temperatura ambiente, de manera más preferente por abaj o de temperatura ambiente . A fin de asegurarse que se prepare una forma cristalina particular en la ausencia sustancial de otras formas cristalinas, la cristalización se lleva a cabo de manera preferente por siembra con cristales de siembra de la forma cristalina deseada. Esta aplica particularmente a cada una de las formas cristalinas específicas que se describen en los ejemplos. Las siembras de todas las formas se pueden obtener por procedimientos normales, por ejemplo por recristalización repetida de una forma cristalina particular. La forma A y forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida obtenibles de acuerdo a la presente invención están sustancialmente libres de otras formas cristalinas y no cristalinas de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida. El término "sustancialmente libre de otras formas cristalinas y no cristalinas de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida" se debe entender que significa que la forma cristalina deseada de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida contiene menos de 10 %, de manera preferente menos de 5 %, de manera más preferente menos de 3 % y de manera aun más preferente menos de 1 % de cualquier otra forma de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Otro aspecto de la invención son mezclas de diferentes formas cristalinas de la sal de mesilato de. 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Las mezclas pueden comprender dos o más de cualquiera de las formas cristalinas A, B, C D, E, F, G ó H. Estas mezclas también se pueden obtener al mezclar simplemente dos o más de las formas cristalinas. Algunas combinaciones especiales de las formas cristalinas de la invención se pueden preferir, tal como una combinación de dos o más de las formas cristalinas A, B y H, una combinación de dos o más de las formas cristalinas C, D y E, o una combinación de las formas cristalinas E y G. Un aspecto de la invención son mezclas que comprenden una o más de las diferentes formas cristalinas A, C, D, E, F, G ó H conjuntamente con la forma B en donde la cantidad de la forma B, es una cantidad detectable de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, (en peso) . Estas mezclas también se pueden obtener al mezclar simplemente las diferentes formas cristalinas, es decir mezclando una o más de la forma A, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H con la forma B. Un aspecto de la invención son mezclas de la forma A y forma B en donde la cantidad de la forma B es una cantidad detectable 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, (en peso) . Estas mezclas ' también se pueden obtener al mezclar simplemente las dos formas, forma A y forma B. En un aspecto adicional, la invención se refiere al compuesto de la invención para el uso en terapia, en particular para el uso contra enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La invención también proporciona el uso del compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para la inhibición de secreción de ácido gástrico, o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales . Los compuestos de acuerdo a la invención de esta manera se pueden usar para prevención y tratamiento en enfermedades inflamatorias gastrointestinales, y enfermedades relacionadas a ácido gástrico en mamíferos incluyendo humanos, tal como gastritis, ulcera gástrica, ulcera duodenal, enfermedades de ulcera péptica, esofagitis de reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison. Adicionalmente, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales donde sea deseable el efecto antisecretorio gástrico por ejemplo en pacientes con gastrinomas, y en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo. También, los compuestos se pueden usar para control efectivo y tratamiento de acidez gástrica y otros síntomas de Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (GERD) , es decir, curación de esofagitis erosiva, mantenimiento de esofagitis erosiva, GERD sintomática, manejo a largo plazo de G?RD sintomática; acidez gástrica; regurgitación; erradicación de Helicobacter pylori ; manejo a largo y corto plazo de enfermedad de reflujo ácido; tratamiento de perturbación de sueño debido a reflujo gastroesofágico silencioso; nausea, vómito debido a quimioterapia o condiciones pos-operativas . También, se pueden usar en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, para prevenir, por ejemplo, aspiración de ácido y ulceración por tensión. Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de trastornos de las vías aéreas tal como bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, pneumonitis, fibrosis pulmonar, aspiración acida y asma ácido. La dosis diaria típica de la sustancia activa varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de varios factores tal como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad. En general, las dosis orales y parenterales estarán en el intervalo de 5 a 1000 mg por día de sustancia activa, de manera preferente en el intervalo de 20 a 60 mg, por ejemplo 50 mg. El compuesto de la invención se puede administrar al paciente en un tratamiento continuo así como en un tratamiento a petición, dependiendo de los requerimientos individuales y de la enfermedad. Por el compuesto de la invención, se dan posibilidades para mejorar la calidad de vida de individuos que sufren de enfermedades relacionadas a ácido gástrico y/o enfermedades inflamatorias gastrointestinales . Los compuestos de la invención se pueden procesar adicionalmente antes de la formulación en una formulación farmacéutica adecuada. Por ejemplo, la forma cristalina se puede moler o triturar en particular más pequeñas. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye uno de los compuestos de la invención. La formulación farmacéutica también puede incluir una mezcla de dos o más de los compuestos de la invención, por ejemplo, una mezcla de la forma A y forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida en mezcla con al menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para modos de administración oral, rectal, parenteral u otros. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de la invención, o una mezcla de los compuestos, en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El portador puede estar en la forma de un diluyente sólido, semisólido o líquido, o una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son un objeto adicional de la invención. Usualmente, la cantidad de compuestos activos esta entre 0.1 % y 95 % en peso de la preparación, y de manera preferente entre 0.1 % y 20 % en peso en preparaciones para uso parenteral y de manera preferente entre 0.1 % y 50 % en peso en preparaciones para administración oral . En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen las formas cristalinas de la presente invención, o mezclas de las mismas, en la forma de unidades de dosis para administración oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con ingredientes en polvo, sólidos tal como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, estéril-fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla entonces se puede procesar en granulos o presionar en tabletas . Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar con cápsulas que contienen el compuesto activo de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de formas cristalinas de la invención. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener las formas cristalinas en combinación con ingredientes en polvo sólidos tal como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosis para la administración rectal se pueden preparar (i) en la forma de supositorios que contienen las formas cristalinas de la invención mezcladas con una base grasa neutral; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene las formas cristalinas de la invención en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un micro-enema preparado; o (iv) en la forma de una formulación seca de micro-enema para ser reconstituida en un solvente adecuado en solución justo antes de la administración. Las preparaciones líquidas para administración oral se pueden preparar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen de 0.1 % a 20 % en peso del ingrediente activo y el resto que consiste de por ejemplo azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, estas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otro ingrediente espesante. Las preparaciones líquidas para administración oral también se pueden preparar en la forma de un polvo seco que se va a reconstituir con un solvente o solución adecuada antes del uso. Se pueden preparar soluciones para administración parenteral como una solución de una forma cristalina de la invención en un solvente o solución farmacéuticamente aceptable, de manera preferente en una concentración de 0.1 % a 10 % en peso. Estas formulaciones también pueden contener ingredientes estabilizantes y/o ingredientes de amortiguamiento y se distribuyen en dosis unitarias en la forma de ampolletas o frascos. Las soluciones para administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca que se va a reconstituir con un solvente o solución adecuada en forma extemporánea antes del uso. Las formas cristalinas de acuerdo con la invención también se pueden usar en formulaciones junto con otros ingredientes activos, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de condiciones que comprenden infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana. Otros ingredientes activos pueden ser agentes antimicrobianos, en particular: antibióticos de ß-lactama tal como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima; - macrólidos tal como eritromicina, o claritromicina; tetraciclinas tal como tetraciclina o doxiciclina; aminoglicósidos tal como gentamicina, canamicina o amicacina;
quinolonas tal como norfloxacina, ciprofloxacina o enoxacina; otros tal como metronidazol, nitrofurantoina o cloranfenicol; o - preparaciones que contienen sales de bismuto tal como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto. Las formas cristalinas de acuerdo con la invención, también se pueden usar en formulaciones junto con otros ingredientes activos, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de condiciones que comprenden ulcera gástrica inducida por medicamentos. Estos otros ingredientes activos pueden ser un NSAID tal como naproxeno, cetoprofeno, quetorolaco, y diclofenaco, un NSAID de liberación de NO, un inhibidor de COX-2 o un bisfosfonato. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una condición donde se requiere o desea una sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida de acuerdo con la invención, método que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de la invención a un paciente en necesidad de este tratamiento. Para evitar la duda, "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, así como la profilaxis, de una condición. Las formas cristalinas de la invención tienen propiedades y/o efectos ventajosos. Los ejemplos de estos efectos son buena estabilidad en estado sólido y estabilidad química así como poca higroscopicidad. De esta manera, las formas cristalinas pueden ser cristales fácilmente aislados, pueden ser estables a baja temperatura, y/o cuando se almacenen durante periodos prolongados . La forma A se puede preparar al adicionar, a una mayor temperatura, ácido metanosulfónico a una mezcla de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, preparada de acuerdo con WO 99/55706, en alcohol inferior, o de manera preferente en una mezcla acuosa del mismo. La solución o suspensión se deja cristalizar por precipitación. La cristalización se realiza a una mayor temperatura, es decir, a una temperatura de 40 °C ó mayor, de manera preferente a una temperatura de 50 °C o mayor. Se aislan cristales de la forma cristalina A de la invención. La forma B se puede preparar al adicionar ácido metanosulfónico a una mezcla de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, preparada de acuerdo con WO 99/55706, en un alcohol inferior, o en una mezcla acuosa del mismo. La forma cristalina B de la invención se puede obtener si la reacción se realiza a una menor temperatura, es decir, una temperatura menor de 40°C, de manera preferente a temperatura ambiente, es decir, a aproximadamente 20 °C o menor. La forma B, de las formas cristalinas de la invención, precipita y se aislan los cristales . La forma A también se pueden obtener al disolver, suspender o recristalizar la forma B de la invención en un solvente individual o en una mezcla de solventes, seleccionados de agua, y alcoholes inferiores, o de manera preferente de una mezcla de los mismos. La suspensión, o disolución, se realiza de manera preferente a una mayor temperatura. La cristalización se puede iniciar por siembra con la forma A de las formas cristalinas de la invención. La forma B también se puede obtener al disolver, suspender o recristalizar la forma A. Esto se realiza al suspender o disolver la forma A de las formas cristalinas de la invención en un solvente individual o en una mezcla de solventes seleccionados de alcoholes inferiores. La suspensión y recristalización se realiza a una menor temperatura. La cristalización se puede iniciar al sembrar con la forma B de las formas cristalinas de la invención. Se puede preparar • la forma C al suspender ya sea la forma A, forma B, forma D, forma E, forma F, forma G ó forma H, o una mezcla de las mismas, un agua o una mezcla acuosa de un alcohol inferior. La forma cristalina C de la invención precipita y se aislan los cristales. En la forma D se puede preparar al suspender ya sea la forma A, forma B, forma C, forma E, forma F, forma G o forma H, o una mezcla de las mismas, en agua o una mezcla acuosa de un alcohol inferior. Los cristales de la forma D de la invención precipitan y se aislan. La forma E se puede preparar al suspender ya sea forma A, forma B, forma C, forma D, forma F, forma G o forma H, o una mezcla de los mismos, en agua, o una mezcla acuosa de alcohol inferior a menor temperatura, tal como a temperatura ambiente. Los cristales de la forma E de la invención se precipitan y aislan. Se puede preparar la forma F al suspender ya sea la forma A, forma B, forma C, forma D, forma G o forma H, o una mezcla de las mismas, en agua o una mezcla acuosa de un alcohol inferior a menor temperatura, tal como la temperatura ambiente. Los cristales de la forma F de la invención se precipitan y aislan. La forma G se puede suspender ya sea la forma A, forma B, forma C, forma D, forma F ó forma H o una mezcla de los mismos, en metanol. Los cristales de la forma G de la invención se precipitan y aislan. La forma H se puede preparar al suspender ya sea la forma A, forma B, forma C, forma D, forma F, o forma G, o una mezcla de las mismas, en metanol, a menor temperatura, tal como temperatura ambiente o menor. Se precipitan y aislan los cristales de la forma H de la invención. Las formas cristalinas de la forma A, forma B, y forma E de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida son anhidratos/ansolvatos del compuesto de la invención, la forma C, forma D y forma F son hidratos, la forma G y forma H son solvatos . La invención se ilustra, de manera no limitada, por los siguientes ejemplos.
Ej emplos Procedimientos Generales Se realiza el análisis de difracción en polvo de rayos X (XRPD) en muestras separadas de acuerdo a métodos normales, por ejemplo aquellos descritos en Giacovazzo, C. et al (1995) , Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996) , Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948) , Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; o Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Los análisis de rayos X se realizan usando el difractómetro Philips X'Pert MPD y/o PANalytical X'Pert PRO MPD.
Se realizó la calorimetría de exploración diferencial (DSC) usando el instrumento Perkin Elmer DSC 7, de acuerdo a métodos normales, por ejemplo aquellos descritos en Hóhne, G. W. H. et al (1996) , Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín. Se realizó el análisis termogravimétrico (TGA) usando un instrumento Perkin Elmer TGA 7. Las temperaturas de comienzo de DSC pueden variar en intervalo de ±5°C (por ejemplo ±2°C) , y las distancias de XRPD pueden variar en el intervalo de +2 en el último lugar decimal dado . Los datos de difracción de rayos X de cristal individual se recolectaron a temperatura ambiente con un instrumento Enraf-Nonius Kappa-CCD equipado con radiación de MoK(a) mono-cromatizada de grafito (2000) . Se obtuvieron parámetros exactos de celda unitaria de una búsqueda de vector en espacio real que inyectó todos los puntos de difracción observados . Se realizó la espectroscopia de FT-Raman usando un instrumento Perkin Elmer Spectrum GX.
1. Preparación de la forma de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida Ej emplo 1 : 1 En 200 ml de etanol se suspendieron 100 g de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se calentó a aproximadamente 60 °C y una mezcla de ácido metanosulfónico (28.9 g) y etanol (40 ml) se cargó durante aproximadamente 80 minutos. Después de enjuagar con etanol (10 ml) , la suspensión se enfrió a aproximadamente 50°C. Los cristales se aislaron y lavaron con etanol. Los cristales se secaron (soplado en seco) durante 1.5 horas. Se obtuvieron 102 g de la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil~8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida.
Ejemplo 1:2 En 6 ml de agua se suspendieron 3.0 g de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida. La suspensión se sembró con cristales de la forma A (0.02 g) de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó durante aproximadamente 2 horas a 40°C. Una muestra se filtró y analizó. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6- dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6- carboxamida .
Ej emplo 1 : 3 En 11.25 ml de agua y 101 ml de etanol se suspendieron 150 g de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó a aproximadamente 40°C durante 5 horas. Una muestra se filtró y analizó. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma A de la sal de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida . Los cristales de la forma A de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo con la presente invención, se caracterizan en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 1, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d e intensidades :
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg y las intensidades, se han extraído del difractograma de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8~ (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1 , 2- a] iridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas:
% de intensidad relativa* vs muy fuerte >85 % fuerte 27-85 % m medio 10-27 w débil 5-10 % vw muy débil <5 % * las intensidades relativas se derivan de difraetogramas medidos con cortes variables .
Se entenderá que en las intensidades relativas de los picos pueden variar de acuerdo a la orientación de la muestra bajo prueba y del tipo y ajuste del instrumento usado de modo que las intensidades en los trazos de difracción en polvo de rayos X incluidos en la presente son ilustrativos y no se propone que se usen para comparación absoluta. La calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la forma A mostró una fusión endotérmica con un comienzo de 255°C. El TGA mostró una disminución en la masa de ca 0.5
% (20-100°C) . El análisis de difracción de rayos X de cristales individuales mostró que la forma A cristaliza como monoclínica en el grupo espacial P21/c con cuatro moléculas en la celda unitaria. Las dimensiones de la celda unitaria se encontraron que son: a = 8.575 (1) b = 18.653 (1) c = 15.794 (1) a = 90°x ß = 113.21(1) ° ? = 90° V = 2371.0 (4) 3. La densidad calculada es Dp = 1.296 (1) g/cm3
Los cristales de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracterizan en proporcionar un espectro Raman como en la Figura 8. Los picos del espectro con intensidades relativas por arriba de 18.6 se observan para los siguientes desplazamientos de Raman (cm"1) :
2. Preparación de la forma B de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida
Ejemplo 2 : 1 En 550 ml de etanol se suspenden 110 g de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida. Se cargaron 32 g de ácido metanosulfónico, diluido con 80 ml de etanol. Después del enjuague con etanol (30 ml) , la suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo completa la conversión a la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se enfrió a 2°C a - 10°C/h. Los cristales se aislaron y se secaron al vacío durante la noche a 30°C. Se obtuvieron 133 g de la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida.
Ejemplo 2 : 2 Se suspendieron 75 g de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en 350 ml de etanol y se enfriaron a 10°C. Se cargaron 21.9 g de ácido metanosulfónico, diluido con 56 ml de etanol. Después del enjuague con etanol (44 ml) , la suspensión se agitó hasta que estuvo completa la conversión a la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Los cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida se aislaron y secaron al vacío a 30°C durante la noche. Rendimiento 99 %.
Ejemplo 2 : 3 Se suspendieron 20 g de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en 99.2 ml de etanol mezclado con 0.8 ml de agua. Se cargaron a 7°C 3.94 ml de ácido metanosulfónico, diluido con 15 ml de etanol. La suspensión se agitó y mezcló durante 5 horas. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida.
Ej emplo 2 : 4 En 98.1 ml de etanol mezclado con 1.9 ml de agua se suspendieron 90 g de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] iridina- 6-carboxamida. Se cargaron 3.94 ml de ácido metanosulfónico diluido con 15 ml de etanol a 2°C. Durante el procedimiento de carga, la suspensión se sembró con cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó y se mostró después de 6 horas. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida .
Ej emplo 2 : 5 Se suspendieron 10 g de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxamida en 47 ml de iso-propanol. Se adicionaron 1.97 ml de ácido metanosulfónico, diluido con 11 ml de iso-propanol a 10 °C. La suspensión se agitó durante la noche y entonces se muestreó. Una muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencílamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida.
Ej emplo 2 : 6 En 3 ml de etanol se suspendieron 2.0 g de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida. La suspensión se sembró con una "pequeña cantidad" de la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales se aislaron. Se verificó una muestra (XRPD) que consiste de los cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamid .
Ej emplo 2 : 7 En 3 ml de etanol/metanol (1:1) se suspendieron 2.0 g de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. A la suspensión, se adicionaron 10 mg de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6- carboxamida. La agitación se continuó durante 17 horas a temperatura ambiente. La forma B sólida de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazó [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, se filtró completamente. Rendimiento 87 %.
Ejemplo 2:8 Se suspendieron en 3 ml de etanol/isopropanol (1:1) 2.0 g de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. A la suspensión, se adicionaron como siembra 10 mg de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó en 16 horas a temperatura ambiente. La forma B sólida de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida se filtró. Rendimiento 93 % .
Ejemplo 2:9 En 70 ml de etanol se suspendieron 15 g de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxamida. La suspensión se fraguó a 27°C cuando se adicionó una mezcla de 4.3 g de ácido metanosulfónico y 23 ml de etanol durante 18 minutos. La suspensión se enfrió a 0°C y se agitó durante la noche. El compuesto aislado se verificó (XRPD) que consiste de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Rendimiento 95 %.
Ejemplo 2:10 En 70 ml de etanol se suspendieron 15 g de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida y se fraguaron a 37°C con una mezcla de 4.3 g de ácido metanosulfónico y 3 ml de etanol se adicionaron durante 18 minutos. La suspensión se enfrió a 0°C y se agitó durante la noche. El compuesto aislado se verificó (XRPD) que consiste de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Rendimiento 97 %.
Ejemplo 2:11 Se suspendieron 68.8 kg de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en 257 kg de etanol y se fraguaron a 30-32°C. Se adicionaron 10 % de una mezcla de 20 kg de ácido metanosulfónico y 40 kg de etanol durante 14 minutos y se sembraron con 600 g de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida. El residuo de la mezcla de etanol y ácido metanosulfónico se adicionó durante 97 minutos. La suspensión se muestreo y se verificó que consiste de la forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6- dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6- carboxamida. La suspensión se enfrió a 10°C y entonces los cristales se aislaron. Rendimiento: 85 %.
Ejemplo 2:12 Se suspendieron 75 kg de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en 276 kg de etanol y se fraguaron a 31-32°C. Se adicionó una mezcla de 21.8 kg de ácido metanosulfónico y 44 kg de etanol durante 99 minutos seguido por otros 34 kg de etanol. La suspensión se enfrió a 10 °C y se muestreo después de 6 horas. La muestra se verificó que consiste de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Rendimiento 92 %. La forma B de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en la provisión de un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 2, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d e intensidades;
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula Bragg e intensidades, se han extraído del difractorama de la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil - 8 - (2 , 6 -dimetilbencilamino) -N- hidroxietil- imidazo [1 , 2-a] piridina- 6 -carboxamida . Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia . Se entenderá que las intensidades relativas de los picos pueden variar de acuerdo a la orientación de la muestra bajo prueba y al tipo y ajuste del instrumento usado de modo que las intensidades en los trazos de difracción en polvo de rayos X incluidos en la presente, son ilustrativos y no se propone que se usen para comparación absoluta.
Definición de intensidades relativas:
% de intensidad relativa* vs muy fuerte >60 % s fuerte 30-60 % m medio 10-30 % w débil 5-10 % w muy débil <5 % * las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con cortes variables . La calorimetría de exploración diferencial (DSC) en la forma B mostró un evento exotérmico con un comienzo de 112°C y una fusión endotérmica con un comienzo de 255°C. El TGA mostró una disminución en la masa de ca 0.2 % (21-100°C) . El análisis de difracción de rayos X de cristales individuales mostró que la forma B cristaliza como triclínica en el grupo espacial P(-l) (grupo espacial No. 2) con cuatro moléculas en la celda unitaria. Las dimensiones de la celda unitaria se encontraron que son: a = 8.440 (1) b = 14.24 (1) c = 19.898 (1) a = 93.03 (1) ° ß = 99.88 (1) ° ? = 96.81(1) ° V = 2333.5(4) 3. La densidad calculada es Dc = 1.317(1) g/cm3. Los cristales de la forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracterizan en proporcionar un espectro de Raman como en la figura 9. Los picos del espectro con intensidades relativas por arriba de 18.6 se observan para los siguientes desplazamientos de Raman (cm"1) :
3. Preparación de la forma C de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] piridina- -carboxamida Ej emplo 3 : 1 En 0.75 ml de agua se suspenden 0.5 g de la sal (mezcla de la Forma A y Forma B) de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó a 22 °C durante 24 horas. Una muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma C de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida. La forma C de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina- 6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 3, que exhibe sustancialmente los siguientes valores de intensidades:
Los picos, identificados con valores d calculados de la formula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma C de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] iridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas: % de intensidad relativa* vs muy fuerte >85 % s fuerte 27-85 % m medio 12-27 % w débil 6-12 % vw muy débil <6 % * las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con cortes variables . El TGA mostró una disminución en la masa de ca 0.2
% (21-75°C) .
4. Preparación de la forma D de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida
Ej emplo 4 : 1 Se aisló una suspensión de cristales de la forma C de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, los cristales se secaron brevemente a aire abierto. Una muestra se analizó (XRPD) y se verificó que consiste de los cristales de la forma D de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida.
La forma D de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] iridina-6-carboxamida, de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores D e intensidades;
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma D la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] piridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas: % de intensidad relativa* s fuerte >60 % m medio 17-60 % w débil 7-17 % vw muy débil <7 % *las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con cortes variables . El análisis de difracción de rayos X de cristales individuales mostró que la forma D cristaliza como triclínica en el grupo espacial P(l) (grupo espacial No. 2) con cuatro moléculas en la celda unitaria. Las dimensiones de la celda unitaria se encontraron que son: a = 8.613 (1) b = 15.908 (1) c = 19.401(1) a = 70.27 (1) ° ß = 89.14 (1) ° ? = 74.86(1) ° V = 2407.5 3. La densidad calculada es Dc = 1.301(1) g/cm3. 5. Preparación de la forma E de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida Ej emplo 5 : 1 Se aisló a temperatura ambiente una suspensión de cristales de la forma C de la sal de mesilato de 2,3-dimetil- 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina- 6-carboxamida. Los cristales se secaron a 40°C por vacío durante la noche. Los cristales se analizaron (XRPD) y se verificó que consisten de los cristales de la forma E de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) - N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] iridina- 6-carboxamida. La forma E de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina- 6 -carboxamida, de acuerdo a la presente invención, que se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 4, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d e intensidades;
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma E de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas: % de intensidad relativa* vs muy fuerte > 70 % s fuerte 33-70 % m medio 10-33 % ww ddéébbiill 5-10 % vw muy débil <5 % * las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con cortes variables . El TGA mostró una disminución en la masa de ca 0.2 % (21-200°C) .
6. Preparación de la forma F de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida Ej emplo 6 : 1 En 0.68 mg de agua y 3.85 ml de etanol se suspendieron 3.0 g de la forma A húmeda de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó a -10 °C durante 4 días. Una muestra se filtró y analizó. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de los cristales de la forma F de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida .
Ejemplo 6:2 En 4.5 ml de una mezcla de etanol y agua (1:1) se suspendieron 3.0 g de la forma A de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se verificó una muestra (XRPD) que consiste de la forma F de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxamida. La forma F de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 5, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d e intensidades:
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma F de la sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas: % de intensidad relativa* s fuerte > 60 % m medio 17-60 % w débil 7-17 % vw muy débil <7 % * las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con cortes variables . El TGA mostró una disminución en la masa de ca 3.4.
% (25-75°C) .
7. Preparación de la forma G de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida
Ejemplo 7:1 En 0.75 ml de metanol se suspendieron 0.5 g de una mezcla de la forma A y forma B de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida. La suspensión se adicionó a un frasco y el sistema se cerró. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una muestra se filtró y analizó. La muestra se verificó (XRPD) que consiste de cristales de la forma G de la sal de mesilato de 2, 3 -dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida La forma G de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8-(2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos '' X, como en la figura 6, que exhibe sustancialmente los siguientes valores d e intensidades :
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma G de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2- a] piridina-6-carboxamida. Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia.
Definición de intensidades relativas : % de intensidad relativa* s fuerte > 50 % m medio 22-50 % w débil 6-22 % vw mu débil <6 % * las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con cortes variables. El TGA mostró una disminución en la masa de ca 18.6 % (23-81°C) y de ca 5.2 % (81-100°C) .
8. Preparación de la forma H de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida
Ejemplo 8:1 En 187 ml de etanol y enfriado a 10 °C se suspendieron 40 g de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida . Se cargaron 11.7 g de ácido metanosulfónico, diluido con 40 ml de etanol. Después del enjuague con etanol (13 ml) la suspensión se agitó durante cinco horas. Los cristales se recolectaron en un filtro, se lavaron y secaron in vacuo a 30°C durante 64 horas. Los cristales se verificaron (XRPD) que consisten de la forma H de la sal de mesilato de 2,3- dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2- a] piridina- 6 -carboxamida. La forma H de la sal de la sal de mesilato de 2,3- dimetil-8- (2 , 6 -dimetilbencilamino) -N-hidroxietil- imidazo [1 , 2 -a] piridina- 6 -carboxamida , de acuerdo a la presente invención, se caracteriza en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, como en la figura 7, que exhibe sustancialmente los. siguientes valores d e intensidades.
Los picos, identificados con valores d calculados de la fórmula de Bragg e intensidades, se han extraído del difractograma de la forma H de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil- 8 - (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil - imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida . Las intensidades relativas son menos confiables y se han estimado sin ninguna conversión de corte de divergencia. Definición de intensidades relativas :
% de intensidad relativa* vs muy fuerte > 85 % s fuerte > 37-85 % mm mmeeddiioo 14-37 % w débil 6-14 % w muy débil <6 % * las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con cortes variables . El TGA mostró una disminución en la masa de ca 5.4
% (22-150°C) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (37)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Sal, caracterizada por es de mesilato de
- 2 , 3 -dimetil- 8 - (2 , 6 -dimetilbencilamino) -N-hidroxiet il-imidazo [1 , 2-a] piridina- 6 -carboxamida y formas cristalinas de la misma. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil -8 - (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil -imidazo [1,2-a] piridina- 6 - carboxamida , caracterizado por una celda unitaria triclínica con parámetros: a = 8.6 A, b = 18.7 A, c = 15.8 A, a = 90°, ß = 113°, ? = 90° .
- 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3 -dimetil - 8 - (2 , 6 -dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida , caracterizado por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma A de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado en proporcionar un espectro de Raman que exhibe sustancialmente las siguientes intensidades relativas por arriba de 18.6:
- 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado por una celda unitaria triclínica con parámetros : a = 8.4 A, b = 14.2 A, c = 19.9 A, = 93°, ß = 100°, ? = 97° .
- 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2 -a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un espectro de Raman que exhibe sustancialmente las siguientes intensidades relativas por arriba de 18.6:
- 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma C de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N- hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente en los siguientes valores d:
- 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma D de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma D de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2 -a] piridina-6-carboxamida, caracterizado por una celda unitaria triclínica con parámetro . a = 8.6 A, b = 15.9 A, c = 19.4 A, a = 70°, ß = 89°, ? = 75°.
- 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma E de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma F de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la forma G de la sal de mesilato de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los
- 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina en la forma H de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes valores d:
- 15. Sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizada porque es una mezcla de dos o más de las formas cristalinas de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de conformidad con las reivindicaciones 2 a 14.
- 16. Sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizada porque es una mezcla de la forma A y la forma B .
- 17. Sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizada porque es una mezcla de dos o más de la forma A, forma B y forma H.
- 18. Proceso para la preparación de la forma A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque comprende los pasos de: a) disolver o suspender de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida en un solvente adecuado; b) adicionar ácido metanosulfónico a una mayor temperatura. c) permitir que cristalice la solución o suspensión; y d) aislar la forma A obtenida de esta manera.
- 19. Proceso para la preparación de la forma B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 7, caracterizado porque comprende los pasos de: a) disolver o suspender 2 , 3 -dimetil- 8- (2 , 6-dimetilbencilarrd.no) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en un solvente adecuado. b) adicionar ácido metanosulfónico a una menor temperatura; c) permitir que cristalice la solución o suspensión; y d) aislar la forma B obtenida de esta manera.
- 20. Proceso para la preparación de la forma A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque comprende los pasos de: a) disolver o suspender cualquier forma de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida en un solvente adecuado . b) permitir que la solución o suspensión cristalice a mayor temperatura, opcionalmente usando la forma A para inducir cristalización; y c) aislar la forma A obtenida de esta manera.
- 21. Proceso para la preparación de la forma B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque comprende los pasos de: a) disolver o suspender cualquier forma de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, en un solvente adecuado; b) permitir que la solución o suspensión cristalice a una menor temperatura, opcionalmente usando la forma B para inducir cristalización; y c) aislar la forma B obtenida de esta manera.
- 22. Proceso para la preparación de la forma A de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la forma de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2 -a] piridina-6-carboxamida es la forma B.
- 23. Proceso para la preparación de la forma B de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la forma de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida es la forma A de la sal de mesilato de 2,3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida.
- 24. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, caracterizado en que se adicionan siembras a la solución o suspensión para inducir cristalización.
- 25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18, 20, 22 y 24, caracterizado porque la mayor temperatura es una temperatura de 40 °C ó superior.
- 26. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19, 21, 23 y 24, caracterizado porque la menor temperatura es una temperatura menor de 40 °C.
- 27. Forma A o forma B de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, caracterizadas porque se preparan de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26.
- 28. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos una de las formas cristalinas de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
- 29. Uso de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para elaborar un medicamento para usarse en terapia.
- 30. Uso de la sal de mesilato de 2 , 3-dimetil-8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como ingrediente activo en la elaboración de un medicamento para el uso en tratamiento o prevención o trastornos de gastrointestinales.
- 31. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde los trastornos gastrointestinales son enfermedades inflamatorias gastrointestinales o enfermedades relacionadas a ácido gástrico.
- 32. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde las enfermedades inflamatorias gastrointestinales o enfermedades relacionadas a ácido gástrico son gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedades de úlcera péptica, esofagitis de reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrinomas, sangrado gastrointestinal agudo superior.
- 33. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en el tratamiento o prevención de síntomas de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , acidez gástrica, regurgitación, enfermedad de reflujo ácido que requiere manejo a largo y corto plazo, perturbación de sueño debido a reflujo gastroesofágico silencioso, erradicación de Helicobacter pylori , nausea, vómito debido a quimioterapia o condiciones pos-operativas, y ulceración por tensión.
- 34. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en el tratamiento o prevención de síntomas de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) que incluye curación de esofagitis erosiva, GERD sintomática, mantenimiento de esofagitis erosiva curada, y manejo a largo plazo de GERD sintomática.
- 35. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en el tratamiento o prevención de trastornos en las vías aéreas .
- 36. Uso de conformidad con la reivindicación 35, en donde el trastorno de las vías aéreas es bronquitis, COPD, asma, pneumonitis, fibrosis pulmonar, aspiración de ácido y asma por ácido.
- 37. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de sal de mesilato de 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para elaborar un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales .
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