MXPA06006522A - Un proceso para la resolucion de nefopam. - Google Patents
Un proceso para la resolucion de nefopam.Info
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Abstract
Un proceso para incrementar la pureza optica de una mezcla de enantiomeros de nefopam utiliza un enantiomero sustancialmente individual de un acido O,O-diaroiltratarico como un agente de resolucion, por la via de una sal de bisnefopam del acido. Esta sal es nueva.
Description
UN PROCESO PARA LA. RESOLUCIÓN DE NEFOPAM Campo de la Invención La presente invención se relaciona a un proceso de resolución para la manufactura de los enantiómeros individuales de nefopam. Antecedentes de la Invención El nefopam es un fármaco quiral que se ha desarrollado para el tratamiento del dolor moderado a severo. Aunque el nefopam es comercializado como una mezcla racémica, los enantiómeros del fármaco se han mostrado que exhiben diferentes actividades biológicas. Los estudios in vi tro e in vivo han mostrado que (+) -nefopam tiene propiedades analgésicas y propiedades inhibitorias de captación de dopamina, norepinefrina y se'rotonina más potentes que (-)-nefopam. El documento WO 03//105832 divulga que el nefopam tiene utilidad en el tratamiento de vómito y condiciones relacionadas, con (+) -nefopam que es el enantiómero preferido. Un método eficiente y confiable para la preparación de los enantiómeros individuales de nefopam y análogos de nefopam es deseable. Como el nefopam racémico es fácilmente disponible, puede ser adecuado un proceso de resolución clásico, que involucra la separación de sales diasteroisoméricas mediante la cristalización selectiva. Blaschke y colaboradores, Arch. Pharm. (Weinheim) 320:341-347 (1987), divulga la resolución de nefopam, usando 1 equivalente molar de ácido 0,0-dibenzoil-L-tartárico. La resolución procede por la via de' la formación de la sal de monotartrato . Breve Descripción de la Invención Esta invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que el nefopam racémico o no racé ico puede ser resuelto más eficientemente, utilizando un enantiómero sustancialmente individual de ácido 0,0-dibenzoiltartárico o un ácido O,0-aroiltartárico relacionado como un agente de resolución, por la via de la formación de una sal de tartrato de bisnefopam novedosa (hemitartrato de nefopam) . Una ventaja del proceso de la presente invención es que el agente de resolución puede ser fácilmente recuperado en un estado de alta pureza, tal que puede ser reutilizado en uno o más procesos de resolución subsecuentes. Además, si se desea, menos de 1.0 equivalente molar de agente de resolución puede ser utilizado en el proceso. Descripción de la Invención El proceso de esta invención se puede llevar a cabo bajo condiciones que son generalmente conocidas para aquellos expertos en la técnica de métodos de resolución óptica clásicos . En un experimento tipico, el nefopam se disolvió en etanol, luego se trató con una solución de monohidrato de ácido 0,0-dibenzoil-L-tartárico (1.0 equivalente mol). La solución resultante se dejó reposar hasta que se presentó la precipitación. La recolección del sólido y la recristalización produjo la sal 0,0-dibenzoil-L-tartárica de (+) -bis-nefopam en 22% de rendimiento y 99% de exceso enantiomérico . Puesto que ambos enantiómeros de dicho, 0,0-dibenzoiltartárico son fácilmente disponibles en cantidad, cualquiera puede ser utilizado para efectuar la resolución, dependiendo de cual enantiómero de nefopam es requerido. Asi, la sal <??-dibenzoil-D-tartárica de (+) -bis-nefopam se puede preparar en un rendimiento similar y pureza óptica, utilizando el ácido (YO-di-p-toluoil-D-tartárico como el agente de resolución. El agente de resolución también puede ser utilizado para incrementar la pureza óptica del nefopam enantioméricamente enriquecido. Asi, cuando se requieren ambos enantiómeros de nefopam, los procesos descritos en lo anterior pueden ser comprimidos, un enantiómero que es recuperado por resolución y el enantiómero opuesto que es extraído en los licores madre de la resolución. En la práctica, cuando la sal 0,0-dibenzoil-L-tartárica de (+) -bis-nefopam se recupera como es descrito en lo anterior, los licores madre que permanecen se procesan para aislar la base libre de nefopam enriquecida en el isómero- (-), que luego se purifica mediante el tratamiento con 0,0-dibenzoil-D-tartárico y la cristalización de la sal resultante. El rendimiento del procedimiento de resolución se puede mejorar mediante un proceso de la resolución inverso. Asi, cuando el nefopam racémico se trata con ácido 0, 0-di-p-toluoil-D-tartárico, se aisla la sal 0,0-dibenzoil-D-tartárica (-) -bis-nefopam. Los licores madre, ahora enriquecidos con (+) -nefopam, se pueden resolver de la manera normal, usando ácido <?<Ydibenzoil-L-tartárico, para dar la sal GVO-dibenzoil-L-tartárica de (+) -bis-nefopam, en buen rendimiento. El mismo proceso de resolución inverso puede ser aplicado al aislamiento de la sal O,O-dibenzoil-L-tartárica de (-) -bis-nefopam, en buen rendimiento. Un enantiómero sustancialmente individual que es utilizado en o producido por el proceso de la invención puede estar en por lo menos 80% e.e., de preferencia por lo menos
90% e.e.,más de preferencia por lo menos 95% e.e., y mucho más de preferencia por lo menos 98% e.e. La presente invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos. Ejemplo 1 Basé libre de nefopam Clorhidrato de nefopam racémico (5.0 Kg, 17.2 mol) se suspendió en agua (12.5 L) y solución de hidróxido de sodio 2M (18.5 Kg) , y se adicionó hidróxido de sodio sólido (50 g) . Se adicionó acetato de etilo (11.16 Kg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos hasta que se logró la disolución completa. La agitación se detuvo y dos capas se separaron. La capa de acetato de etilo se removió y se almacenó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (11.16 Kg) , y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron con sulfato de magnesio (500 g) , se filtraron y se evaporaron para dar el producto como un semisólido incoloro. El proceso anterior se repitió, para dar el producto en rendimiento cuantitativo (9.31 Kg, 106%, acetato de etilo residual contenido) . Ejemplo 2 Sal de ácido O, -dibenzoi1-1-tartárico de (+) -Bis-nefopam El producto aislado del Ejemplo 1 (7.86 Kg, 31.0 mol) se disolvió en etanol (14.7 Kg) y se agitó a temperatura ambiente. Una solución de ácido G Ydibenzoil-L-tartárico (2.75 Kg, 0.25 equiv. mol) en etanol (16.0 Kg) se adicionó durante un periodo de 20 minutos. La solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche tiempo durante el cual se presentó la cristalización. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con etanol (2 x 2
L) y se secaron a peso constante a 45°C bajo presión reducida. El producto se obtuvo en un sólido incoloro, 4.27
Kg, 32%. La HPLC quiral indicó 83% de e.e. para (+) -nefopam. El sólido se recristalizó en dos lotes de etanol (2 x 12.16 Kg) y el sólido se lavó con acetato de etilo (2 2 L) . Los sólidos combinados se secaron a peso constante a 45°C bajo presión reducida para dar el producto como un sólido incoloro, 2.90 Kg, 68%. El análisis de HPLC quiral indicó 99% de e.e. La concentración de resolución usa 5 volúmenes de etanol con un rendimiento global del 22%. Ejemplo 3 (+) -Nefopam Hidróxido de sodio (335 g, 8.38 mol, 2.5 equiv.) se disolvió en agua (11.9 Kg) y la solución se adicionó al producto aislado del Ejemplo 2 (2-.89 Kg, 3.34 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 4.38 Kg) . Los extractos de acetato de etilo se secaron con sulfato de magnesio (500 g) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida a peso constante. El producto se aisló como aceite incoloro, 1.53 Kg, 90%. Ejemplo 4 Sal de clorhidrato de (+) -Nefopam El producto aislado del Ejemplo 3 (1.53 Kg) se disolvió en isopropanol (4.81 L) y la solución resultante se calentó a 50°C. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (498 L) durante 15 minutos, seguido por la agitación a 50°C durante 10 minutos. La solución se dejó enfriar a 30°C seguido por el enfriamiento en un baño de hielo/sal a 0°C (la precipitación comienza a 35°C) . La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0°C. El precipitado se filtró y se lavó en isopropanol frió (2 x 1.05 L) y el sólido se secó en un horno al vacio a 35°C. El producto se obtuvo como un sólido incoloro, 1.05 Kg, 96.7% e.e. En el reposo durante la noche, precipitó producto adicional. El precipitado se filtró y se lavó con isopropanol (2 x 0.5 L) y se secó en el horno al vacio a 35°C. El producto se obtuvo como un sólido incoloro, 0.51 Kg, 99% e.e. Rendimiento total 1.56 Kg, 89%. Ejemplo 5 El proceso del Ejemplo 2 se comparó con el proceso de la técnica previa de Blaschke y colaboradores, supra . Ellos se pueden resumir en la siguiente Tabla. Tabla
En resumen, el método de la literatura prepara la sal de monotartrato mientras que el método novedoso prepara la sal del tartrato - de bisnefopam (hemitartrato) . Los resultados muestran que este último tiene ventajas claras: es más escalable, usa volúmenes inferiores de solvente, no usa DMSO, requiere solamente 0.25 equivalentes de agente de resolución, requiere solamente una recristalización y da un mejor e.e. del producto final.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para incrementar la pureza óptica de una mezcla de enantiómeros de nefopam, caracterizado por la utilización de un enantiómero sustancialmente individual de un ácido <?o-diaroiltartárico como un agente de resolución, por la via de una sal de bisnefopam del ácido. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la preparación de un enantiómero sustancialmente individual de nefopam, por medio de la resolución del nefopam racémico. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque es para la preparación de un enantiómero sustancialmente individual de nefopam, que comprende la resolución inversa de nefopam racémico o análogo de nefopam, usando secuencialmente un enantiómero individual de un ácido O,O-dibenzoiltartárico y luego el otro enantiómero. 4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para la preparación sustancialmente del enantiómero individual (+)-nefopam, que utiliza ácido 0,-0-dibenzoil-L-tartárico como el agente de resolución. 5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para la preparación del enantiómero sustancialmente individual (-)-nefopam, que utiliza ácido 0,0-dibenzoil-D-tartárico como el agente de resolución. 6. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque se conduce en un solvente seleccionado de alcoholes, esteres, cetonas y solventes halogenados. 1 . Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque comprende la etapa adicional de conversión de la sal obtenida mediante la resolución a la forma de base libre de nefopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad del agente de resolución es de menos de 1 equivalente. 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad es no mayor que 0.5 equivalente. 10. Una sal de bisnefopam de un enantiómero sustancialmente individual de un ácido 0,0-diaroiltartárico. 11. Una sal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el ácido es ácido 0,0-dibenzoiltartárico .
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