MXPA06006031A - Uso extendido de combinacion que comprende estrogenos y progestinas - Google Patents

Abstract

Una preparación farmacéutica para obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo deseado más prolongado que 21-28 días, que comprende una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días, y una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas.

Description

USO EXTENDIDO DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE ESTRÓGENOS Y PROGESTINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso extendido de una preparación farmacéutica que comprende estrógenos y progestinas, donde el incremento progresivo de la dosificación de estrógenos y/o progestinas después de un período de tiempo típico de 28 días permite obtener una estimulación continua del endometrio. Esto conduce a la estabilidad endo-metrial deseada y a un régimen extendido libre de hemorragias. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una preparación farmacéutica que permite obtener un tra-tamiento hormonal continuo durante un período de tiempo deseado más prolongado que 21-28 días, que comprende una primea composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días, y una segunda compo-sición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas. Además, la presente invención se relaciona con un méto-do para inhibir la ovulación en un mamífero, en particular un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una primera composición que contiene una cantidad determinada de un estrógeno, solo o en combinación con una progestina, por 21-28 días, a lo que sigue una administración adi-cional de una segunda composición que contiene un estrógeno y una progestina, para obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo más prolongado que 21-28 días. La segunda composición contiene una cantidad de estrógeno y progestina que es mayor que la cantidad de la primera composición. La segunda composición comprende además secuencias mono o multifásicas de dosificaciones farmacéuticas. El uso de una preparación farmacéutica para la fabricación de un agente para inhibir la ovulación en un mamífero, en particular un ser humano, que induce una amenorrea a lar-go plazo y que reduce los síntomas relacionados con la falta de hormonas, también es un objeto de la presente invención.

La presente invención se relaciona además con un conjunto farmacéutico que puede usarse en un tratamiento farmacéutico con un régimen extendido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se desarrollaron preparaciones farmacéuticas anticonceptivas que contienen una gran cantidad de componentes hormonales con el fin de emplearlas en distintos esquemas de administración.

Una clasificación divide las preparaciones anticonceptivas comunes en el mercado en dos grupos generales. El primero abarca los anticonceptivos que contienen una cantidad constante de estrógeno y progestina, que se preparan, por ejemplo, bajo la forma de 21 tabletas con la combinación de agentes activos y 7 tabletas sin agentes activos . La cantidad de agente activo es la misma en cada tableta. Se conocen como preparaciones monofásicas . Los efectos indeseados relacionados con este tipo de pildoras dependen en alguna medida del equilibrio entre el estrógeno y la progestina. El segundo grupo de anticonceptivos comprende preparaciones en las que los niveles de estrógeno o progestina varían con el tiempo. De acuerdo con la cantidad de niveles hormonales, se obtienen preparaciones bifásicas o polifásicas . Un patrón típico para este grupo de anticonceptivos comprende una administración de estrógeno y progestina, donde se administra una cantidad relativamente dominante de una formulación estrogénica al comenzar el ciclo de tratamiento, con una actividad progestogénica creciente hacia el final. Este patrón de administración parece poder lograr una mayor estabilidad endometrial, que limita las hemorragias o las marcas debido a una epitelización pobre del endometrio. La confiabilidad anticonceptiva es proporcionada prin-cipalmente por el componente de progestina administrado du- rante el tratamiento. Entonces, deberá administrarse al menos la dosificación mínima de progestina para inhibir efectivamente la ovulación, con cada dosificación diaria. Por otro lado, el estrógeno incrementa los efectos de inhibición de la ovulación de la progestina y asegura la estabilidad del ciclo. El régimen típico para los tratamientos anticonceptivos hormonales es semejante al curso natural del ciclo, con un intervalo libre de administración de aproximadamente 7 días, donde la hemorragia por falta de administración se asemeja a la menstruación natural. Por consiguiente, como se mencionó previamente, se alternan intervalos de administración de hormonas de 21 días con 7 días durante los cuales no se administran hormonas . Como las capacidades psicológicas y físicas de las mujeres durante la fase premenstrual se ven sometidas a limitaciones, actualmente puede ser necesaria una demora de la menstruación bajo determinadas circunstancias. Los casos típicos son, p.ej., las competiciones deportivas, exámenes mé-dicos particulares o determinadas situaciones de viaje. Puede lograrse fácilmente la demora de la menstruación en mujeres tratadas con una preparación hormonal, tal como aquellas mencionadas previamente, como se ha descripto en la literatura ("Kontrazeption mit Hormonen: ein Leitfaden filr die Praxis", Hans-dieter Taubert y Herbert Kuhl, 2a edición 1996, Georg Thieme Verlag , pp. 199-201) . Con una preparación monofásica, por ejemplo, es posible obtener dicha demora simplemente comenzando el 22° día de tratamiento con un nuevo conjunto de pildoras anticoncepti-vas, y manteniendo el tratamiento por el período de tiempo deseado, de hasta 2-3 días, antes de provocar la hemorragia por falta de administración. Deberá aplicarse solamente la dosis de la última fase para demorar la menstruación cuando se usen preparaciones hormonales polifásicas. En general, con los métodos mencionados previamente, puede obtenerse una demora de la hemorragia por falta de administración de al menos 7 días . El tratamiento hormonal puede dirigirse no solamente a la prevención del embarazo, sino que también puede permitir prevenir todos los síntomas derivados relacionados con la carencia de hormonas, tales como, por ejemplo, los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endometriosis, la migraña menstrual y el acné . En estos casos, una inhibición más larga de la ovula-ción, obtenida a través de la anticoncepción hormonal, permitirá superar los problemas relacionados con los cambios hormonal, que serán bien aceptados y resultarán particularmente efectivos por un período de tres meses (84 días) . Dicho tratamiento más prolongado que 21-28 días también es conocido como un régimen de uso extendido.

WO03/049744 describe anticonceptivos femeninos orales que evitan el embarazo y sirven para tratar el síndrome premenstrual (PMS) , incluyendo el trastorno disfórico premenstrual (PMDD) . Dicho documento describe además un método para evitar el embarazo y. tratar el PMS, incluyendo el PMDD, que permite evitar la falta completa de estrógeno al final del período de tratamiento, o entre períodos de tratamiento, que comprende la administración de anticonceptivos orales en un régimen extendido sin interrupciones . De acuerdo con el do-cumento anterior, los síntomas premenstruales son raros cuando la menstruación no es frecuente, por esta razón, los usuarios de anticonceptivos orales presentarán tasas de síntomas premenstruales más bajas cuando se expongan a dosis elevadas y estables de progesterona endógena, con un efecto protector contra el PMDD. WO03/049744 describe además un método para evitar el embarazo, que comprende administrar uno o dos regímenes de combinación de anticonceptivos orales . El tratamiento hormonal se aplica por 110 días consecutivos. Las desventajas principales del método descripto en WO03/049744 se relacionan con la variación de los niveles hormonales durante el tratamiento extendido. El incremento y la disminución de las dosificaciones de estrógeno y progestina determinan la inestabilidad del endometrio, con un in-cremento de efectos colaterales, tales como las hemorragias inesperadas . También se conoce en la técnica un régimen anticonceptivo oral convencional alterado de 21 días/7 días, que comprende el uso de una pildora monofásica con entre 30 y 35 µg de etinilestradiol y distintos tipos de progestinas, para demorar la menstruación y reducir los síntomas de la carencia de hormonas (PJ Sula et al., Am J Obstet Gynecol, 2002; 186: 1142-1149). En este caso, uno de los efectos colaterales principales también se relaciona con una incidencia ele-vada de hemorragias inesperadas, que es una causa común de interrupción del régimen. WO99/09993 describe un régimen anticonceptivo oral que comprende la administración consecutiva de dos o más agentes progestacionales que presentan distintos efectos sobre el endometrio humano, en combinación con un estrógeno. Se describe particularmente el uso extendido de un régimen anticonceptivo oral que comprende la administración consecutiva de dos o más agentes progestacionales, en combinación con un estrógeno. Nuevamente, el régimen extendido se basa en la modulación del agente progestacional con un patrón ondulado, al tiempo que la dosis de estrógeno permanece constante. Los regímenes de uso extendido son claramente deseables para inhibir la ovulación y ofrecer libertad de los síntomas de fallas menstruales y premenstruales por períodos de tiem-po prolongados . Dichos regímenes de uso extendido también tienen un uso terapéutico favorable sobre los síntomas de tipo premenstrual, la dismenorrea y -la migraña menstrual. El uso continuo de un anticonceptivo oral también puede presentar un efecto favorable sobre el acné, ya que el acné se presenta típicamente nuevamente durante el período en el que no se administran pildoras . Dicho método no deberá presentar la incidencia de anormalidades, tales como marcas o hemorragias inesperadas, particularmente durante el período prolongado sin hemorragias deseado, al tiempo que deberá presentar un efecto favorable sobre la morfología endomentrial .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Preparación farmacéutica para un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo más prolongado que 21-28 días, que comprende dos composiciones de estrógeno y/o progestina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto eliminar las desventajas relacionadas con los antecedentes técnicos, y particularmente tiene por objeto proporcionar una preparación farmacéutica que permite obtener un tratamiento hormonal continuo, durante un período de tiempo deseado más pro-longado que 21-28 días, que comprende una primera co posi- ción que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días, y una segunda composición que comprende al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, y que también comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas. El uso de una preparación farmacéutica para la fabricación de un agente para inhibir la ovulación en un mamífero, en particular un ser humano, y para disminuir los síntomas relacionados con la falta de administración hormonal, también es un objetivo de la presente invención. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para inhibir la ovulación en un mamífero, en particu-lar un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, por 21-28 días, que comprende además la administración de una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se efectúa para obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo deseado más prolongado que 21-28 días. La segunda composición contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que es mayor que la cantidad de la primera composición,y comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas . Dicho método también puede usarse ventajosamente en el síndrome relacionado con la carencia de hormonas, para redu-cir los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endome-triosis y la migraña menstrual. El uso continuo de un anticonceptivo oral de acuerdo con el método anterior también tiene un efecto favorable sobre el acné, ya que el acné típicamente aparece nuevamente durante el período en que no se administran pildoras . La presente invención se refiere además a un conjunto farmacéutico para un régimen extendido de tratamiento más prolongado que 21-28 días, que comprende una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días, y una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, que debe administrarse después del tra-tamiento y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas . El concepto de un tratamiento hormonal prolongado para inhibir la ovulación, por ejemplo, por un período de tiempo de tres meses, con un incremento por pasos de la dosifica-ción hormonal, se origina a partir de la observación de que, durante el embarazo, se observan hemorragias anormales con muy poca frecuencia. Además, durante la gestación, los niveles hormonales de estrógeno y progestina aumentan gradualmente con el tiempo . De acuerdo con la presente invención, un incremento progresivo de la dosificación de estrógeno y/o progestina permite una estimulación creciente por pasos del endometrio, que conduce a la estabilidad deseada del endometrio y a un régimen extendido sin hemorragias . La preparación farmacéutica que permite obtener un tratamiento hormonal continuo, durante un período de tiempo deseado más prolongado que 21-28 días, comprende, de acuerdo con la presente invención, una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días. Después de dicha primera composición, sigue una segunda composición que comprende al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, y que ta -bien comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas . Con mayor detalle, en la segunda composición de la preparación farmacéutica, solamente la cantidad de estrógeno o solamente la cantidad progestina, o la cantidad de estrógeno y progestina, son mayores que la cantidad respectiva conté- nida en la primera composición. El estrógeno usado en la primera y/o la segunda composición puede ser al menos un estrógeno sintético, al menos un estrógeno biogénico o mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, dicho estrógeno sintético puede seleccionarse del grupo que consiste en: etinilestra-diol, mestranol, quinestranol, precursores capaces de liberar dicho estrógeno cuando se usan en la presente preparación farmacéutica, y mezclas de los mismos. Más preferible-mente, el estrógeno sintético es etinilestradiol o un precursor capaz de liberar etinilestradiol. Las unidades hormonales diarias a usar durante el tratamiento extendido preferiblemente contienen estrógeno sintético en una cantidad equivalente a 0,005-0,050 mg de etinilestradiol, más prefe-riblemente una cantidad equivalente a 0,005-0,030 mg de etinilestradiol . El estrógeno biogénico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: estradiol, estrona, estrano, es-triol, estetrol, estrógenos equinos conjugados, precursores capaces de liberar dicho estrógeno cuando se usan en la presente preparación farmacéutica, y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el estrógeno biogénico es estradiol o un precursor capaz de liberar estradiol, donde el término estradiol abarca 17beta-estradiol . Más preferiblemente, el es-trógeno biogénico es estradiol o un precursor del mismo.

Las unidades hormonales diarias a usar durante el tratamiento extendido preferiblemente contienen estrógeno biogénico en una cantidad equivalente a 0,1-5 mg de estradiol, más preferiblemente en una cantidad equivalente a 0,1-3,0 mg de estradiol. La progestina contenida en la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, dihidrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidro-xidesogestrel, 3-ceto desogestrel (= etonogestrel) , 17-deacetil norgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregne-nolona, alilestrenol, anagestona, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinon, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol) , medrogestona, acetato de me-droxiprogesterona, egestrol, melengestrol, nomegestrol, no-retindrona (= noretisterona) , noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y di norgestrel) , norgestrienona, nor-metisterona, progesterona, quingestanol, (17-alfa) -17-hi-droxi-ll-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolo-na, algestona, acetofenida, nestorona, promegestona, esteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17-alfa-etinil-testosterona, 17-alfa-etinil-19-nor-testos- terona, oxima de d-17beta-acetoxi-13-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-ona, hidroxitriendiona ( (21S) -21-hidroxi-21-metil-14, 17-etan-19-nor-pregna-4, , 15-trien-3, 20-diona) , 5-{2-hidroxi-3- [1- (2-fluoro-5-triflurometilfenil) -ciclopropil] -2-trifluorometil-propionylamino) -ftalida y precursores de estos compuestos. Los ejemplos específicos de precursores de progestinas que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención comprenden: acetato de anagestona, acetato de gestodeno, acetato de hidroximetilprogesterona, acetato de hidroxipro-gesterona, hexanoato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, enantato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretindrona, acetato de noretserona, acetato de noretisterona, enantato de noretisterona, acetato de quingestanol, (17-alfa) -17-hidroxi-ll-metilen-19-norpregna-4, 15-dien-20-in-3-ona, tibolona, algestona acetofenida, nestorona, promegestona, esteres de 17-hidroxiprogesterona, esteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17-alfa-etinil-testosterona. Preferiblemente, la progestina se selecciona del grupo que consiste en levonorgestrel, dienogest, gestodeno, dros-pirenona y precursores de los mismos. Las unidades hormonales diarias a usar durante el tra-tamiento extendido preferiblemente contienen al menos una progestina en una cantidad de 0,03-0,25 mg de levonorges- trel, y/o 0,5-5 mg de dienogest, y/o 0,03-0,15 mg de gestodeno, y/o 0,5-5 mg de drospirenona, o dosificaciones equivalentes de otras progestinas. Se obtienen los mejores resultados con la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención cuando el estrógeno es etinilestradiol y/o estradiol, o un precursor del mismo, y cuando se selecciona la progestina del grupo que consiste en levonorgestrel, dienogest, gestodeno, drospirenona, y sus precursores . Por consiguiente, en una realización preferida, la preparación farmacéutica que permite obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo deseado, más prolongado que 21-28 días, comprende, de acuerdo con la pre-senté invención, una primera composición que contiene etinilestradiol y/o estradiol, o precursores de los mismos, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico, que permite inhibir la ovulación, y/o una progestina seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en levonorgestrel, dieno-gest, gestodeno, drospirenona y sus precursores, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días. A dicha primera composición sigue una segunda composición que comprende al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, donde ambos se seleccionan entre los grupos de estrógenos y progestinas mencionados previamente, en una cantidad efectiva para el uso terapéutico predeterminada, mayor que la cantidad de la primera composición. De acuerdo con una realización particularmente favora-ble de la presente invención, la segunda composición comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas, de modo que puede incrementarse gradualmente la concentración hormonal de estrógeno y progestina con el correr del tiempo . Las dosificaciones hormonales de estrógeno y progestina descriptas previamente hacen referencia particularmente a formulaciones orales . La formulación de un estrógeno y una progestina para la preparación de una preparación combinada de acuerdo con la invención se efectúa de una manera co ple-tamente análoga a aquella ya conocida para los anticonceptivos orales convencionales que tienen un período de administración de ingredientes activos de 21 días, tales como, por ejemplo, Femovan®, Meliane® y Mirelle® (etinilestra-diol/gestodeno) , o Miranova® y Microgynon® (etinilestra-diol/levonorgestrel) , o Yasmin® y Yaz® (etinilestra-diol/drospirenona) o Valette® (etinilestradiol/dienogest) . La formulación de las dosis que contienen exclusivamente progestina también puede realizarse de una manera completamente análoga a aquella conocida para los agentes que con-tienen progestina, diseñados para las formas de administra- ción oral actualmente disponibles, por ejemplo Microlut® con 0,03 mg de LN. Las dosis unitarias de la primera composición de la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención también pueden tomar la forma de un yeso (aplicación transdérmica) , un implante, un anillo vaginal u otra formulación de depósito, y, por consiguiente, pueden administrarse en forma continua. Las unidades hormonales de acuerdo con la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejem-pío, en una cantidad diaria de 0,01-0,10 mg de estradiol, o de otros estrógenos biogénicos equivalentes, por vía sublingual, transdérmica, intravaginal, intranasal o bucal. Las unidades hormonales diarias pueden administrarse apropiadamente por vía oral, transdérmica o intravaginal. Para dicha administración, que permite evitar el efecto de un primer pasaje, se administran dosis hormonales menores, p.ej., pueden usarse dosis menores de estrógenos biogénicos, equivalentes a 0,005-0,030 mg de etinilestradiol. Una forma particularmente favorable de una realización de esta invención hace referencia a una preparación de administración transdérmica, por ejemplo, bajo la forma de un yeso, que comprende dicha primera o segunda composición con una formulación apropiada, por ejemplo, disuelta en un porcentaje conveniente en un gel no fluido, aceptable para el uso fisiológico, que se icrodispersa en un elastómero de silicona reticulada. Con el fin de determinar cantidad efectivas equivalentes de etinilestradiol y estradiol por un lado, y de distintas progestinas, tales como levonorgestrel, dienogest, ges-todeno y drospirenona, por otro, puede hacerse referencia a los datos proporcionados en EP-A-0 253 607. Pueden hallarse detalles adicionales para determinar dosificaciones equivalentes de distintos ingredientes activos progestogénicos, por ejemplo, en "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone" (Problema de determinación de la dosificación: hormonas sexuales); F. Neumann et al. en "Arzneimittelforschung" (Investigaciones de drogas) 27, 2a, 296-318 (1977) y en "Aktue-lle Entwicklungen in der Hormonalen IContrazeption" (Desarrollos actuales de anticoncepción hormonal), H. Kuhl en "Gynakologe" 25: 231-240 (1992). De acuerdo con la presente invención, la preparación farmacéutica puede comprender dosificaciones farmacéuticas que se administran durante un tiempo total de 56, 84, 112 o 140, 168 días. El régimen de administración preferido puede abarcar un tiempo total de entre 84 y 112 días. Entre la administración de dos preparaciones farmacéuticas consecutivas, puede existir un período libre de administraciones hormonales de 1-7 días. Dicho período concuerda con una forma particular de una realización de la invención de 4-7 días.

La presente invención se relaciona además con un método para inhibir la ovulación en un mamífero, en particular un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero dicha primera composición, que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, por 21-28 días, y administrar adicionalmente dicha segunda composición, que contiene al menos un estrógeno y al menos una progestina, en una cantidad predeterminada, para obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo deseado más prolongado que 21-28 días. Dicha segunda composición descripta previamente contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada que es mayor que la cantidad de la primera composición, y comprende una secuencia mono o multi-fásica de dosificaciones farmacéuticas. El método de acuerdo con esta invención puede usarse también ventajosamente para reducir los síntomas relacionados con la carencia de hormonas, tales como los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endometriosis y la migra-. ña menstrual. El uso continuo de un anticonceptivo oral también puede tener un efecto favorable sobre el acné, ya que el acné típicamente se presenta nuevamente durante el período en que no se administran pildoras . El método de acuerdo con la presente invención, que comprende un incremento por pasos de la administración hor-monal, presenta una combinación óptima de confiabilidad en los anticonceptivo, control del ciclo y efectos colaterales mínimos para el régimen extendido completo . De acuerdo con una forma particular de una realización del método de acuerdo con esta invención, el usuario de este régimen extendido particular comienza con la administración de la dosis más baja el primer día de la menstruación. Dicha dosis más baja corresponde a dicha primera composición. El individuo toma esta primera dosis de forma ininterrumpida hasta que experimenta señales de marcas (por ejemplo, descarga vaginal marrón), normalmente por al menos 28 días. En este momento, aparecidas las primeras señales de marcas, el usuario recurre a la administración de la forma con la segunda dosificación más elevada, que corresponde a dicha se-gunda composición, o, de acuerdo con una realización particular de esta invención, a una de las secuencias de fases múltiples de dicha segunda composición. El usuario sigue este cronograma de incrementos por pasos hasta que aparecen manchas durante la administración de las tabletas con las dosis más elevadas. En ese momento, finaliza el período de administración y comienza un período de 7 días sin administración alguna, que permite que ocurra la hemorragia por falta de administración. Después de este período de una semana, comienza nuevamente el período de tra-tamiento .

Un conjunto farmacéutico para un régimen de tratamiento extendido más prolongado que 21-28 días también es parte de la presente invención, y comprende : - una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días - una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, que se ad-ministra después del tratamiento y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas. Una forma particularmente favorable de una realización de la invención comprende, como forma de envasado de la preparación farmacéutica, una ampolla; aunque también son posi-bles otras formas de envasado conocidas para este propósito.

DESCRIPCIÓN DE ALGUNAS FORMAS DE REALIZACIONES Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de algunas formas favorables de realizaciones, proporcionadas solamente como ejemplos no restrictivos: Ejemplo 1 Se realiza el siguiente estudio clínico para examinar la eficacia de los regímenes de dosis crecientes sugeridos para el uso extendido de anticonceptivos hormonales . El es-tudio está diseñado para evaluar la hipótesis de que un régimen con fases con dosificaciones crecientes, por ejemplo, de estrógenos y progestinas, resulta en intervalos sin hemorragias de 84 días, al tiempo que permite mantener la pro-tección anticonceptiva. En el presente estudio, se consideran dos regímenes con fases diferentes con un régimen convencional de 21 días, basado en la cantidad de días de hemorragia durante un período de observación de 84 días. Se compara el número y el tipo de sucesos adversos, y también se registra la cantidad de embarazos. Se diseña un estudio abierto de tres brazos, con centros múltiples, al azar, con mujeres fértiles jóvenes de 18-35 años de edad con ciclos menstruales regulares. Los crite-rios de exclusión comprendieron las contraindicaciones de los anticonceptivos hormonales . Tratamientos de prueba (EE = etinilestradiol, DRSP = drospirenona) Preparación A 0,015 mg de EE más 2,0 mg de DRSP por 28 días 0,020 mg de EE más 2,5 mg de DRSP por 28 días 0,030 mg de EE más 3,0 mg de DRSP por 28 días Preparación B 0,020 mg de EE más 2,0 mg de DRSP por 28 días 0,020 mg de EE más 2,5 mg de DRSP por 28 días 0,020 mg de EE más 3,0 mg de DRSP por 28 días Preparación C 0,020 mg de EE más 3,0 mg de DRSP por 21 (referencia) días, más 7 días de placebo 0,020 mg de EE más 3,0 mg de DRSP por 21 días, más 7 días de placebo 0,020 mg de EE más 3,0 mg de DRSP por 21 dí- as, más 7 días de placebo. La variable de eficacia primaria es la cantidad de días de hemorragia (hemorragia ligera e intensa) durante el período de observación completo de 84 días. La variable de eficacia secundaria es la cantidad de sucesos adversos y embarazos. Se determina la cantidad de sujetos en forma biométrica, con aproximadamente 200 sujetos por grupo de prueba. Ejemplo 2 Se realiza otro estudio clínico de acuerdo con el pro-tocólo del ejemplo 1, pero con el siguiente tratamiento de prueba (EE = etinilestradiol, GSD = gestodeno) : Preparación A 0,015 mg de EE más 0,060 mg de GSD por 28 días 0,020 mg de EE más 0,075 mg de GSD por 14 días 0,030 mg de EE más 0,075 mg de GSD por 14 días 0,030 mg de EE más 0,100 mg de GSD por 14 días Preparación B 0,030 mg de EE más 0,060 mg de GSD por 28 días 0,030 mg de EE más 0,075 mg de GSD por 28 días 0,030 mg de EE más 0,100 mg de GSD por 28 días Preparación C 0,015 mg de EE más 0,060 mg de GSD por 24 (ref.) días, más 4 días de placebo 0,015 mg de EE más 0,060 mg de GSD por 24 días, más 4 días de placebo 0,015 mg de EE más 0,060 mg de GSD por 24 días, más 4 días de placebo. Ejemplo 3 Se realiza otro estudio clínico de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1, pero con el siguiente tratamiento de prueba (EE = etinilestradiol, LNG = levonorgestrel) : Preparación A 0,020 mg de EE más 0,080 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,125 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,150 mg de LNG por 28 días Preparación B 0,030 mg de EE más 0,080 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,125 mg de LNG por 28 días 0,030 mg de EE más 0,150 mg de LNG por 28 días Preparación C 0,020 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 21 (ref.) días, más 7 días de placebo 0,020 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 21 dí- as, más 7 días de placebo 0,020 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 21 días-, más 7 días de placebo 0,020 mg de EE más 0,100 mg de LNG por 21 días, más 7 días de placebo. Ejemplo 4 Se realiza otro estudio clínico de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1, pero con el siguiente tratamiento de prueba (EE = etinilestradiol, DNG = dienogest) : Preparación A 0,010 mg de EE más 1,50 mg de DNG por 28 días 0,015 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 28 días 0,020 mg de EE más 2,50 mg de DNG por 28 días 0,030 mg de EE más 2,50 mg de DNG por 28 días Preparación B 0,010 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 28 días 0,015 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 28 días 0,020 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 28 días 0,030 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 28 días Preparación C 0,030 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 21 (ref.) días, más 7 días de placebo 0,030 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 21 dí- as, más 7 días de placebo 0,030 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 21 días, más 7 días de placebo 0,030 mg de EE más 2,00 mg de DNG por 21 días, más 7 días de placebo. Se comparan los resultados obtenidos en el ejemplo anterior con aquellos de las preparaciones de referencia, y se realizaron las siguientes observaciones : - Menor incidencia de hemorragia intermenstrual, menor período de hemorragia y menor intensidad de hemorragia; - Menor incidencia de síntomas relacionados con la carencia de hormonas; - Mayor bienestar en las mujeres. La invención se ha descrito con referencia a formas de realizaciones preferidas. Aún así, está claro que pueden efectuarse numerosas modificaciones a la invención dentro del marco de las equivalencias técnicas .

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Una preparación farmacéutica para obtener un tratamiento hormonal continuo durante un período de tiempo de-seado más prolongado que 21-28 días, que comprende una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días, y una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas.
2. 2. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADA PORQUE comprende dosificáciones farmacéuticas que se administran durante un período de tiempo total de 56, 84, 112, 140 ó 168 días.
3. 3. Una preparación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, CARACTERIZADA PORQUE la segunda composición comprende una secuencia de una fase de dosificacio-nes farmacéuticas .
4. 4. Una preparación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, CARACTERIZADA PORQUE la segunda composición comprende una secuencia de dos fases de dosificaciones farmacéuticas . 5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADA PORQUE la dosificación farmacéutica de al menos un estrógeno de la segunda composición es mayor que la cantidad contenida en la primera composición.
5. 5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADA PORQUE la dosificación farmacéutica de al menos una progestina de la segunda composición es mayor que la cantidad contenida en la primera composición. 7. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADA PORQUE la dosificación farmacéutica de al menos un estrógeno y/o al menos una progestina de la segunda composición es mayor que la cantidad contenida en la primera composición. 8. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE el al menos un estrógeno se selecciona del grupo que consiste en los siguientes estrógenos sintéticos: etinilestradiol, mestranol, quinestranol, o un precursor capaz de liberar dicho estrógeno sintético, y/o del grupo que consiste en los siguientes estrógenos biogénicos : estradiol, estrena, estrano, estriol, estetrol, estrógenos equinos conjugados, o precursores capaces de liberar dichos estrógenos biogénicos . 9. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADA PORQUE el al menos un estrógeno es etinilestradiol y/o estradiol. 10. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE las unidades hormonales diarias de estrógeno preferiblemente contienen etinilestradiol en una cantidad de 0,005-50 mg, más preferiblemente en una cantidad de 0,005-0,030 mg, y/o estradiol en una cantidad de 0,1-5,0 mg. 11. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE la al menos una progestina se selecciona del grupo que consiste en levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, dihidrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-ceto desogestrel (= etonogestrel) , 17-deacetil norges-timato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, aliles-trenol, anagestona, acetato de clormadinona, acetato de ci-proterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinon, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol) , medrogestona, acetato de medroxiproges-terona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona) , noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y di norgestrel) , norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17-alfa) -17-hidroxi-ll-metilen- 19-norpregna-4, 15-dien-20-in-3-ona, tibolona, algestona, acetofenida, nestorona, promegestona, esteres de 17-hidro-iprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17-alfa-eti-nil-testosterona, 17-alfa-etinil-19-nor-testosterona, oxima de d-17beta-acetoxi-13-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-ona, hidroxitriendiona ( (21S) -21-hidroxi-21-metil-14, 17-etan-19-nor-pregna-4, , 15-trien-3, 20-di ona) , 5-{2-hidroxi-3- [1- (2-fluoro-5-triflurometilfenil) -ciclopropil] -2-trifluo-rometil-propionylamino) -ftalida, y precursores de los mis-mos . 12. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE la al menos una progestina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en levonorgestrel, dienogest, gestodeno, drospirenona, y precursores de los mismos. 13. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE las unidades diarias hormonales de al menos una progestina a usar durante el tratamiento extendido completo preferiblemente contienen la progestina en una cantidad de 0,03-0,25 mg de levonorgestrel, y/o 0,5-5 mg de dienogest, y/o 0,03-0,15 mg de gestodeno, y/o 0,5-5 mg de drospirenona, o dosificaciones equivalentes de otras progestinas. 14. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE las unidades hormonales se administran por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, intravaginal, intrana-sal o bucal. 15. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE las unidades hormonales son para administración oral. 16. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE las unidades hormonales son unidades diarias. 17. El uso de una preparación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un agente para inhibir la ovulación en un mamífero, en particular un ser humano. 18. El uso de una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, CARACTERIZADO PORQUE la administración de dicha preparación se extiende por un período de tiempo de 56, 84, 112, 140 ó 168 días. 19. El uso de una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, para la fabricación de un agente para reducir los síntomas relacionados con la falta de administración de hormonas, tales como los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endometriosis y la migraña menstrual . 20. El uso de una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, para la fabricación de un agente para reducir los síntomas relacionados con el acné . 21. Un conjunto farmacéutico para un régimen de tratamiento extendido más prolongado que 21-28 días, que comprende : - una primera composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina en una cantidad predeterminada, que se administra en los primeros 21-28 días - una segunda composición que contiene al menos un estrógeno y/o al menos una progestina, en una cantidad predeterminada mayor que la cantidad de la primera composición, que se administra después del tratamiento y que comprende una secuencia mono o multifásica de dosificaciones farmacéuticas . 22. El conjunto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 21, CARACTERIZADO PORQUE dicha primera composición y dicha segunda composición corresponden a la primera y la segunda composición -definida para la preparación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16. 23. El conjunto farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 21 y 22, CARACTERIZADO PORQUE la primera y/o la segunda composición se administran en dosis diarias. 24. El conjunto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, CARACTERIZADO PORQUE la primera y/o la segunda composición se preparan para obte-ner una administración consecutiva por separado, por ejemplo, en ampollas separaras. 25. El conjunto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, CARACTERIZADO PORQUE la administración de la primera y la segunda composición se extiende por un período de tiempo de 56, 84, 112, 140 ó 168 días .