MXPA06004928A - Metodo para producir 4-pentafluoruro-sulfanil-benzoilguanidinas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir 4-pentafluorosulfanil-benzoilguanidinas de la fórmula (I) (ver fórmula I) en que grupos de R1 a R4 corresponden a los significados indicados en las reivindicaciones;los compuestos de la fórmula (I) constituyen inhibidoresde NHE1 y pueden emplearse para curar enfermedades cardiovasculares.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR 4-P-NTAFLUORURO-SULFANIL- BENZQILGUANÍDINAS La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 4-pentafluorosulfanilbenzoilguanidinas de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de NHE1 y pueden emplearse, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. La solicitud DE 10222192 describe pentafluorosulfanilbenzoilguanidinas en calidad de inhibidores de NHE1. Sin embargo, los procedimientos descritos en ese documento para preparar estos compuestos prosiguen con un bajo rendimiento y requieren reactivos y condiciones de reacción que necesitan una gran complejidad técnica o son inadecuadas para la preparación a una escala relativamente grande. Se ha encontrado ahora que dichas desventajas pueden evitarse mediante una nueva síntesis eficaz que parte de pentafluoruro de 4-nitrofenilazufre, que puede ser comprado. Así, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- (CH2)r(CF2)s-CF3; R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1; R2 hidrogeno, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3l alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1 , 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; o R2 -(CH2)t-fenilo o -O-fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -Ou-(CH2) - CF3, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; t cero, 1 , 2, 3 ó 4; u cero ó 1 ; v cero, 1 , 2 ó 3; o R2 -(CH2)w-heteroariIo, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -O?-(CH2)y-CF3, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono y alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2CH3; w cero, 1, 2, 3 ó 4; x cero ó 1 ; y cero, 1, 2 ó 3; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; y sus sales; que comprende según se describe en el esquema 1 , lí ni N v t vi? Vil! Esquema 1 a) reducir un derivado de pentafluoruro de 4-nitrofeniIazufre de la fórmula II en la amina de la fórmula III, y b) halogenar el compuesto de la fórmula III en la posición orto con respecto al grupo amino con un agente halogenante para dar el compuesto de la fórmula IV, y c) reemplazar el sustituyente halógeno en el compuesto de la fórmula IV por un nucleófilo adecuado o un compuesto organoelemento, por ejemplo un compuesto de alquilboro, en caso apropiado con catálisis, por un sustituyente R2, y d) reemplazar la función amino en el compuesto de la fórmula V por un sustituyente halógeno y e) reemplazar el sustituyente halógeno en el compuesto de la fórmula VI por una función nitrilo, y f) hidrolizar la función nitrilo con un compuesto de la fórmula VII para dar el ácido carboxílico, y g) convertir el ácido carboxílico de la fórmula VIII en la acilguanidina de la fórmula I, en que en los compuestos de la fórmulas II, III, IV, V, VI, Vil y VIII R1 a R4 son como se definen en la fórmula I y X e Y son, independientemente uno de otro, F, Cl, Br o I. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que R1 se describe por hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, NR10R11, -O-(CH2)-CF3 o -SOm-(CH2)r CF3, en que R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3, y en que m es cero, 1 ó 2 y r es cero ó 1 , con particular preferencia por compuestos en los que R1 se describe por hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R2 se describe por hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -SOn-(CH2)k-CF3, en que h es cero, 1 ó 2 y k es cero ó 1 , fenilo o -O-fenilo, que están no sustituidos o están sustituidos como se indica, con particular preferencia por compuestos en los que R2 se describe por hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en la que R3 y R4 se describen por hidrógeno. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula I es, inicialmente, en la etapa a) (Esquema 1), convertir los compuestos de la fórmula II, por métodos conocidos en principio para la reducción de compuestos nitro aromáticos en aminas aromáticas, en compuestos de la fórmula III. Métodos de este tipo se describen, por ejemplo, en: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 821-828 y la bibliografía citada en él. Subsiguientemente (etapa b), los compuestos de la fórmula III se disuelven en un disolvente orgánico A y se hacen reaccionar con un agente halogenante, por ejemplo un agente bromante. La temperatura de reacción en este caso es generalmente de -30°C a +150°C, de preferencia 0°C a 40°C. El tiempo de reacción es generalmente de 10 min a 20 h, dependiendo de la composición de la mezcla y del intervalo de temperaturas elegido. La mezcla de reacción resultante se puede tratar mediante filtración subsiguiente a través de una capa de gel de sílice, lavando con disolvente orgánico A y, después de la separación del disolvente en vacío, purificando el producto por métodos de purificación convencionales tal como recristalización, destilación o cromatografía. De 0,1 a 10 mol del compuesto de la fórmula II, por ejemplo, se disuelven en 1000 mi de disolvente orgánico A. Por ejemplo, de 0,8 a 1,2 equivalentes del agente halogenante se utilizan por 1 mol del compuesto de la fórmula I a halogenar. La expresión "agente halogenante" significa, por ejemplo, halógenos elementales, complejos de halógeno y amina, carboxamidas y carboximidas N-halogenadas, cíclicas y acíclicas, y ureas, según se describe, por ejemplo, en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 614-628 y en la bibliografía citada en él, o M.B. Smith y J.

March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, Nueva York, 2001, 704-707, y la bibliografía citada en él tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, HBr en H2SO4 ó 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazoIidina-2,4-diona, siendo este último capaz de transferir 2 átomos de bromo por molécula. La expresión "agente bromante" significa, por ejemplo, bromo elemental, complejos de bromo y amina, carboxamidas y carboximidas N-bromadas, cíclicas y acíclicas, y ureas, según se describe, por ejemplo, en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 622-624 y en la bibliografía citada en él, o M.B. Smith y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, Nueva York, 2001, 704-707, y la bibliografía citada en él tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, HBr en H2SO4 ó 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazoIidina-2,4-diona, siendo este último capaz de transferir 2 átomos de bromo por molécula. La expresión "disolvente orgánico A" significa preferiblemente disolventes apróticos tales como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, pentano, hexano, heptano, octano, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-dicloroetano, tricloroetileno o acetonítrilo. Cualquier HX producido en la reacción puede ser atrapado por bases orgánicas o inorgánicas. En la etapa c, los compuestos de la fórmula IV se disuelven subsiguientemente en un disolvente orgánico B y se hacen reaccionar con un nucleófilo R2" o un compuesto elemento que comprende al sustituyente R2, para dar compuestos de la fórmula V. En este caso, es posible añadir una base A y añadir una sal metálica catalizante A. La temperatura de reacción en este caso oscila generalmente entre -20°C y +150°C, de preferencia entre 30°C y 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 20 h, dependiendo de la composición de la mezcla y del intervalo de temperaturas elegido. La mezcla de reacción resultante se puede elaborar mediante filtración subsiguiente a través de una capa de gel de sílice, lavando con un disolvente orgánico B y, después de la separación del disolvente en vacío, purificando el producto por procedimientos de purificación convencionales tales como recristalización, cromatografía, por ejemplo sobre gel de sílice, destilación o destilación con vapor de agua. De 0,1 a 10 moles del compuesto de la fórmula IV, por ejemplo, se disuelven en 1000 mi de disolvente orgánico B. Por ejemplo, de 0,8 a 3 equivalentes del nucleófilo R2" o del compuesto elemento que comprende el sustituyente R2 se utilizan por 1 mol del compuesto de partida de la fórmula IV. La expresión "nucleófilo R2"" significa compuestos que resultan tras la desprotonización de un compuesto R2-H con bases fuertes tales como, por ejemplo, compuestos de alquil- o aril-litio, compuestos de organomagnesio, alcoholatos o diisopropilamida de litio. "Compuestos organoelementos que comprenden el sustituyente R2" significa, por ejemplo, compuestos de organolitio R2-Li, compuestos de organomagnesio R2-Mg-Hal, siendo Hal = Cl, Br, I, compuestos de organoboro tales como R2-B(OH)2, esteres R2-borónicos, tales como, por ejemplo, anhídridos R2-borónicos tales como, por ejemplo, o compuestos de organozinc R2-Zn-Z, con Z = Cl, Br, I. La expresión "base A" significa bases tales como las utilizadas como bases auxiliares en reacciones de acoplamiento cruzado y mencionadas, por ejemplo, en A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 o M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 o S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303 y la bibliografía citada en ellas en cada caso, por ejemplo Na2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, K3PO4, N(etilo)3. La expresión "disolvente orgánico B" significa disolventes próticos o apróticos tales como dietil-éter, dimetoxietano, THF, alcoholes, agua o sus mezclas. En una modalidad, se prefieren mezclas en agua. La expresión "sal de metal catalizante A" significa, entre otros, catalizadores de Pd y Ni tales como los utilizados para las reacciones de Suzuki y Negishi y descritos, por ejemplo, en A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 o M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 o S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 o G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 10099 o G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662 y la bibliografía citada en cada caso, incluyendo los ligandos añadidos tales como Pd(OAc)2, PdCI2(dppf) o Pd2(dba)3. En la etapa d, los compuestos de la fórmula V se convierten subsiguientemente en los compuestos de la fórmula VI mediante un procedimiento de diazotización-halogenación con un agente diazotizante-halogenante, por ejemplo con un agente diazotizante-bromante según se describe para otras aminas aromáticas para reemplazar la función amina por una función halógeno, por ejemplo en M.B. Smith y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, Nueva York, 2001, 935-936 o R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 678-679 y la bibliografía citada en él, por ejemplo por la reacción de Sandmeyer o Gattermann. Se prefiere el procedimiento de M. Doyle et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2426 o de S. Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065. En la etapa e, los compuestos de la fórmula VI se hacen reaccionar en un disolvente C con un agente cianurante, por ejemplo con adición de una sal metálica catalizante B. La temperatura de reacción es generalmente de 20°C a 200°C, preferiblemente 80°C a 150°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 h a 20 h, dependiendo de la composición de la mezcla y del intervalo de temperaturas elegido. Las mezclas de reacción resultantes se pueden filtrar con succión a través de una capa de gel de sílice o tierra de diatomeas y el filtrado se puede elaborar mediante extracción acuosa. Después de la evaporación del disolvente en vacío, el compuesto de la fórmula Vil se purifica por procedimientos de purificación convencionales tales como recristalización, cromatografía sobre gel de sílice, destilación o destilación con vapor de agua. De 0,1 a 10 moles del compuesto de la fórmula VI, por ejemplo, se disuelven en 1000 mi de disolvente orgánico C. Por ejemplo, de 1 a 10 equivalentes del agente cianurante se utilizan por 1 mol del compuesto de partida de la fórmula VI que ha de reaccionar. La expresión "agente cianurante" significa, por ejemplo, cianuros de metales alcalinos o Zn(CN)2 ya sea solo o mezclado con zinc metálico, preferiblemente en forma de polvo de zinc. La expresión "disolvente orgánico C" significa preferiblemente disolventes polares apróticos tales como, por ejemplo, DMF, dimetilacetamida, NMP, DMSO. La expresión "sal metálica catalizante B" significa, entre otros, catalizadores de Pd y Ni como los empleados en la reacción de Suzuki y descritos, por ejemplo, en A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 o M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 o S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 y la bibliografía citada en ella, por ejemplo PdCI2(dppf), Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3. Los compuestos resultantes de la fórmula Vil se hidrolizan subsiguientemente en la etapa f para formar los ácidos carboxílicos de la fórmula VIII, por ejemplo en presencia de una base. Esto puede tener lugar mediante procedimientos conocidos por el trabajador experto para hidrolizar nitrilos aromáticos, según se describe, por ejemplo, en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999,, 1986-1987 o M.B. Smith y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, Nueva York, 2001, 1179-1180 y la bibliografía citada en ellos. En la etapa g, los ácidos carboxílicos de la fórmula VIII se convierten luego subsiguientemente en las acilguanidinas con la fórmula IX. Para este fin, los ácidos carboxílicos se convierten en derivados de ácido activados tales como haluros de carbonilo, preferiblemente cloruros de carbonilo, esteres, preferiblemente esteres metílicos, esteres fenílicos, esteres feniltio, esteres metiltio, esteres 2-piridiltio, o un heterociclo nitrogenado, preferiblemente 1-¡m¡dazoliIo. Los esteres y heterociclos nitrogenados se obtienen ventajosamente de una manera conocida por el trabajador experto a partir de los cloruros de carbonilo en que se basan que, a su vez, se pueden preparar por sí mismos de una manera conocida a partir de los ácidos carboxílicos en los que se basan, por ejemplo con cloruro de tionilo. Además de los cloruros de carbonilo, también es posible preparar otros derivados de ácido activados de una manera conocida, directamente a partir de los ácidos benzoicos en que se basan, tales como los esteres metílicos mediante tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas mediante tratamiento con carbonildiimidazol, los anhídridos mixtos con CI-COOC2H5 o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, así como son posibles activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio ("TOTU"). Se indica un cierto número de métodos adecuados para preparar derivados de ácido carboxílico activados, con indicación de la bibliografía fuente en M.B. Smith y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, Nueva York, 2001 , 506-516 o R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 1941-1949 . La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado con guanidina tiene lugar, preferiblemente, de una manera conocida per se en un disolvente orgánico polar, prótico o aprótico, pero inerte, ya sea con una base de guanidina libre o con cloruro de guanidinio en presencia de una base. A este respecto, para la reacción de los benzoatos de metilo con guanidina han demostrado ser adecuados metanol, isopropanol o THF, a temperaturas de 20°C hasta el punto de ebullición de estos disolventes. La mayoría de las reacciones de derivados de ácido carboxílico con guanidina exenta de sales se llevan a cabo ventajosamente en disolventes inertes apróticos tales como THF, dimetoxietono, dioxano. Sin embargo, también se puede utilizar agua como disolvente en la reacción con guanidina tras el uso de una base como tal, por ejemplo NaOH. Si se emplea un cloruro de carbonilo como derivado de ácido carboxílico, es ventajoso añadir un agente depurador de ácidos, por ejemplo en forma de guanidina en exceso, para fijar el ácido hidrohálico. Para preparar compuestos de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno, la síntesis puede tener lugar sin las etapas b y c. Con el fin de preparar compuestos de la fórmula I con R2 = -(SOh)z-(CH2) (CF2)?-CF3, en que h es 1 ó 2, según se describe anteriormente, se sintetizan compuestos en los que R2 es -(SOn)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3, en que h es cero, y subsiguientemente se convierten, por reacciones de oxidación generalmente conocidas, en los compuestos deseados de la fórmula I. La mezcla de reacción se puede elaborar después de cada una de las etapas del procedimiento a), b), c), d), e), f) y g), o después de dos o más etapas del procedimiento. Sin embargo, la síntesis de los compuestos de la fórmula I por el procedimiento de la invención puede también tener lugar en dos o más etapas de procedimiento consecutivas sin aislamiento de los compuestos III, IV, V, VI, Vil y VIH obtenidos en las etapas individuales del procedimiento, en cuyo caso es innecesario el tratamiento después de cada etapa del procedimiento. El tratamiento y, si se desea, la purificación de los productos tiene lugar mediante los métodos habituales tales como extracción, separación por pH, cromatografía o cristalización y los secados usuales. Los compuestos de partida de las fórmulas II se pueden obtener adquiriéndolos o se pueden preparar mediante procedimientos en analogía a procedimientos descritos en la bibliografía y conocidos por el trabajador experto, por ejemplo según se describe en Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 5660. Grupos funcionales en los compuestos de partida también pueden estar presentes en forma protegida o en forma de precursores, y luego se pueden convertir en los grupos deseados en los compuestos de la fórmula I preparados por el procedimiento de la invención. Por el trabajador experto son conocidas técnicas apropiadas de grupo protector. Por ejemplo, el grupo NH2 en los compuestos de la fórmula II, en la que R1 es NH2, puede estar presente en una forma protegida por un grupo acetilo, trifluoroacetilo o tritilo y se puede desproteger de nuevo. Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos de las fórmulas V, VI, Vil, VIII y IX.

La invención se refiere, así, a compuestos 4-pentafluorosuIfanil-sustituidos de la fórmula X en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- (CH2)r(CF2)s-CF3; R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1 ; R6 -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1, 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; o R6 -(CH2)t-fenilo o -O-fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -Ou-(CH2)v- CF3, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; t cero, 1 , 2, 3 ó 4; u cero ó 1 ; v cero, 1, 2 ó 3; o R6 -(CH2)w-heteroariIo, que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -O?-(CH2)y-CF3, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2CH3; w cero, 1 , 2, 3 ó 4; x cero ó 1 ; y cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; y sus sales. En una modalidad se da preferencia a compuestos de la fórmula X, en la que R1 se describe por hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, NR10R11, -O-CH2-CF3 o -SOm-(CH2)rCF3, en que R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3, y en que m es cero, 1 ó 2 y r es cero ó 1 , con particular preferencia por compuestos en que R1 se describe por hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula X, en la que R6 se describe por hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o ~SOh-(CH2)k-CF3, en que h es cero, 1 ó 2 y k es cero ó 1, fenilo o -O-fenilo, que están no sustituidos o están sustituidos como se indica, con particular preferencia, para compuestos en que R6 se describe por hidrógeno o metilo, por ejemplo por hidrógeno. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula X, en que R6 se describe por F, Cl, Br o I, en particular por Br. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula X, en que R3 y R4 se describen por hidrógeno. De igual modo, la invención se refiere a compuestos de 4-pentafluorosulfanil-sustituidos de la fórmula XI en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- (CH2)r(CF2)s-CF3; R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 04 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1; R2 hidrogeno, F, Cl, Br, I, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)!-CF3 o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1, 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; R7 CN; y sus sales. En una modalidad se da preferencia a compuestos de la fórmula XI, en la que R1 se describe por hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, NR10R11 , -O-CH2-CF3 o -SOm-(CH2)r-CF3, en que R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3, y en que m es cero, 1 ó 2 y r es cero ó 1 , con particular preferencia por compuestos en que R1 se describe por hidrógeno o metilo. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula XI, en la que R2 se describe por hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -SOh-(CH2)k-CF3, en que h es cero, 1 ó 2 y k es cero ó 1 , con particular preferencia por compuestos en que R6 se describe por hidrógeno o metilo, por ejemplo por hidrógeno. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula XI, en la que R2 se describe por F, Cl, Br o I, en particular por Br. En una modalidad adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula XI, en la que R3 y R4 se describen por hidrógeno. Si los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R6 contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente uno de otro, la configuración S o R. Los compuestos pueden existir en forma de isómeros ópticos, en forma de diastereoisómeros, en forma de racematos o sus mezclas en todas las relaciones. La presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I. Radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también se aplica si éstos llevan sustituyentes o aparecen en forma de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletiIo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropiIo), sec.-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc.-pentilo, neopentilo y hexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por átomos de flúor. Ejemplos de radicales fluoroalquilo de este tipo son trifluorometiio, 2,2,2-trifluoroetiIo y pentafluoroetilo. Radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones.

Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de flúor. Radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones. Radicales fenilo pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, por radicales idénticos o diferentes. Si un radical fenilo está sustituido, éste tiene preferiblemente uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Esto se aplica igualmente a radicales fenilo sustituidos en grupos tales como, por ejemplo, fenilalquilo o feniloxi. El sustituyente en radicales fenilo monosustituidos puede estar en posición 2, posición 3 o posición 4. Fenilo disustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. Los sustituyentes en radicales fenilo trisustituidos pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posición 2,3,6 o posición 3,4,5, Radicales heteroarilo son compuestos de anillo aromáticos, en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diversos heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden estar fijados por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, por radicales idénticos o diferentes. Estos se aplica de igual modo a radicales heteroarilo tales como, por ejemplo, en el radical heteroarilalquilo. Ejemplos de heteroarilo son furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo. Radicales heteroarilo son, en particular, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirroliIo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-iIo, 1 ,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-¡Io, 1- ó 5-tetrazoIilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoI-4- ó -5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazoI-3- ó -5-iIo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo o -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazoIilo, 3-, 4- ó 5-isotiazoIilo, 1 ,3,4-tiadiazoI-2- ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-iIo, 1 ,2,3-tiadiazoI-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidiniIo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indoliIo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazoliIo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoIilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoliIo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazoliniIo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. Están abarcados también los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- ó 4-piridilo. Radicales heteroaromáticos particularmente preferidos son 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furiIo, 1-, 2- ó 3-pirroHIo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazoliIo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoliIo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-piraziniIo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidiniIo y 3- ó 4-piridazinilo. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar en forma de sus sales. Éstas se obtienen por métodos convencionales, por reacción con ácidos o bases. Ejemplos de sales por adición de ácidos adecuadas a este respecto son haluros especialmente hidrocloruros, hidrobromuros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerofosfatos, maleatos, benzoatos, oxalatos y pamoatos y trifluoroacetatos, en el caso de la preparación de ingredientes activos, preferiblemente sales farmacéuticamente adecuadas. Si los compuestos contienen un grupo de carácter ácido, éstos pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o sales de amonio, por ejemplo de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden estar en forma de un ion híbrido.

Lista de abreviaturas: DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dba dibencilidenacetona OAc acetato p.f. punto de fusión MTB terc.-butil-metil-éter NMP N-metil-2-pirroIidona dppf 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno THF tetrahidrofurano Sección experimental Ejemplo 1 : a) Pentafluoruro de 4-aminofenilazufre Una solución de cloruro de estaño (II) (1465 g, 7,73 mol) en solución acuosa de HCl concentrada (al 32 por ciento) se calentó con agitación hasta 80°C y luego, con enfriamiento con hielo, se introdujo en 8 porciones, a lo largo de 1 h, pentafluoruro de 4-nitrofenilazufre (584 g, 2,344 mol). La temperatura interna se mantuvo por debajo de 100°C durante ello. Subsiguientemente, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 85°C durante 1 ,5 h y luego se enfrió hasta 45°C a lo largo de una hora adicional. Se preparó una mezcla de hielo (12 kg), NaOH (2 kg) y diclorometano (1 ,5 I), y se añadió a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 3 veces con 1 I de diclorometano cada vez, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron en vacío. Se obtuvieron 510 g (99%) de pentafluoruro de 4-aminofenilazufre en forma de un polvo cristalino amarillo pálido, p.f. 63-65°C (Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 3399: 57-59°C). 1H-RMN 400 MHz, CDCI3: d = 3,99 (s ancho, 2H), 6,61 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H) ppm. b) Pentafluoruro de 4-amino-3-hromofenilazufre Pentafluoruro de 4-aminofenilazufre (510 g, 2,327 mol) se disolvió en diclorometano (7 I), la solución se enfrió hasta 5°C y, al tiempo que se agitaba, se introdujo en varias porciones, con enfriamiento con hielo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (326 g, 1 ,14 mol), de modo que la temperatura interna se mantuvo a 3-8°C (aprox. 1 h). Después, la mezcla se dejó agitar y se calentó hasta la temperatura ambiente sin enfriamiento externo durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (volumen, aproximadamente 1 I) y se lavó con diclorometano (5,5 I), y el filtrado se evaporó en vacío. Se obtuvieron aproximadamente 700 g de una masa cristalina pardo rojiza y se disolvieron en n-heptano (600 mi) a 60°C y luego se cristalizaron en un refrigerador a 4°C. La filtración con succión dio como resultado 590 g (85%) de pentafluoruro de 4-amino-3-bromofeniIazufre en forma de cristales parduzcos, p.f. 59-59,5°C. H-RMN 400 MHz, CDCI3: d = 4,45 (s ancho, 2H), 6,72 (d, J=9 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J?=9 Hz, J2= 2,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ppm. C6H5BrF5NS (298,07): cale. C 24,18, H 1 ,69, N 4,70; encontrado C 24,39, H 1,45, N 4,77. c) Pentafluoruro de 4-amino-3-metilfenilazufre Una mezcla de CS2CO3 (794 g, 2,7 mol), dimetoxietano (2 I), agua (300 mi) y trimetilboroxina (solución al 50 por ciento en THF, 225 g, 0,9 mol) se calentó hasta 70°C, se añadió PdC _ (dppf) x CH2CI2 (37 g, 45 mmol), y una solución de pentafluoruro de 4-amino~3-bromofenilazufre (270 g, 0,9 mol) en dimetoxietano (400 mi) se añadió gota a gota en el transcurso de 2 h, al tiempo que la mezcla de reacción se calentaba a reflujo. Subsiguientemente, se calentó a reflujo durante 3 h adicionales y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con MTB-éter (500 mi), se filtró a través de una columna de gel de sílice (14 x 7 cm, 70-200 µm) y se lavó con MTB-éter (2500 mi). El filtrado se evaporó en vacío. Se obtuvieron 490 g de una masa semicristalina negra que se sometió a destilación con vapor de agua. Se recogieron un total de 5,5 I de condensado del que se separaron los cristales del producto. El condensado se extrajo 3 veces con MTB-éter, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron en vacío. Pentafluoruro de 4-amino-3-metilfenilazufre (181 g, 76%) se obtuvo en forma de cristales incoloros, p.f. 65-66°C, H-RMN 400 MHz, CDC¡3: d = 2,18 (s, 3H), 3,92 (s ancho, 2H), 6,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J?=8,5 Hz, J2= 2,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H) ppm. CdH8F5NS (233,30): cale. C 36,05, H 3,46, N 6,01 ; encontrado C 36,43, H 3,30, N 6,09. d) Pentafluoruro de 4-bromo-3-metilfenilazufre Una mezcla de nitrito de tere-butilo (90 por ciento puro, 37 mi, 280 mmol) y CuBr2 (35,8 g, 160 mmol) en acetonitrilo (260 mi) se enfrió hasta 5°C y, al tiempo que se agitaba y se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota, a 5-8°C y a lo largo de 1 h, una solución de pentafluoruro de 4-amino-3-metilfenilazufre (30,9 g, 132,5 mmol) en MTB-éter (140 mi). El desprendimiento de nitrógeno se inició después de aproximadamente 2 min. Después, la mezcla se dejó calentar con agitación hasta temperatura ambiente en el transcurso de 1 h, se añadió una mezcla de hielo (250 g) solución acuosa de NH3 al 26 por ciento (50 mi) y MTB-éter (250 mi), y la mezcla se agitó durante 10 min. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo 3 veces con MTB-éter (150 mi cada vez), y las fases orgánicas reunidas se sacudieron una vez con 400 mi de agua. El secado con Na2SO4 y la evaporación de la fase orgánica dio como resultado 39 g de pentafluoruro de 4-bromo-3-metilfenilazufre en forma de un aceite pardo rojizo que, de acuerdo con 1H-RMN, estaba contaminado con 8% en moles de 4,5-dibromo-3-metilfenilazufre, pero se utilizó ulteriormente sin purificación adicional. Rendimiento, 89% basado en una pureza del 90%. Para el análisis de la combustión, una muestra se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (35-70 µm, heptano). 1H-RMN 400 MHz, CDCl3: d = 2,47 (s, 3H), 7,43 (dd, J?=9 Hz, J2= 3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H) ppm. Señales de pentafluoruro de 4,5-dibromo-3-metilfenilazufre (contaminante): 2,56 (s, 3H), 7,56 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,5 Hz, 1 H). C7H6BrF5S (297,09): cale. C 28,38, H 2,04; encontrado C 28,42, H 1 ,78. e) Pentafluoruro de 4-ciano-3-metilfenilazufre Una mezcla de pentafluoruro de 4-bromo-3-metiIfenilazufre (136,4 g, pureza del 80%, 0,367 mol), Zn(CN)2 (72,8 g, 0,62 mol) y polvo de Zn (7,2 g, 0,11 mol) en dimetilacetamida (900 mi) y agua (40 mi) se calentó con agitación y cubrición con nitrógeno hasta 125°C, y se añadió PdC _(dppf) x CH2CI2 (32,7 g, 40 mmol). Después de agitar a 125°C durante una hora se añadieron de nuevo PdC ídppf) x CH2CI2 (16,3 g, 20 mmol) y polvo de Zn (3,6 g, 55 mmol) y la agitación se continuó a 125°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con n-heptano (400 mi) y se agitó vigorosamente con adición de solución acuosa de NH4CI 5 N (250 mi) y agua (450 mi) durante 15 min. La mezcla se filtró con succión a través de una capa de tierra de diatomeas, las fases se separaron, y la acuosa se extrajo 2 veces con n-heptano (200 mi). Las fases orgánicas reunidas se sacudieron con agua (450 mi), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron en vacío. El residuo negro resultante se disolvió en 200 mi de n-heptano, se filtró y se evaporó de nuevo en vacío. Se obtuvieron 78 g de un líquido pardo oscuro y se purificaron mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (7 x 55 cm, 50-200 µm, n-heptano/diclorometano 4:1 a 3:2). La primera fracción obtenida consistía en 6,5 g de pentafluoruro de 4-bromo-3-metilfenilazufre (precursor) en forma de un líquido amarillento, y luego 71,1 g (80%) de pentafluoruro de 4-ciano-3-metilfenilazufre en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN 400 MHz, CDCI3: d = 2,65 (s, 3H), 7,71 (m, 3H) ppm. f) Ácido 2-metiI-4-pentafluorosulfanilbenzoico Una mezcla de pentafluoruro de 4-ciano-3-metilfeniIazufre (41 ,2 g, 169,4 g), NaOH (20,4 g, 510 mmol) y agua (60 mi) en etilenglicol (160 mi) se calentó hasta 130°C y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con MTB-éter (150 mi) y agua (250 mi), y la mezcla se filtró con succión. Las fases del filtrado se separaron y la acuosa se acidificó con solución acuosa concentrada de HCl, y el sólido precipitado se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 41 ,1 g (93%) de ácido 2-metil-4-pentafluorosulfanilbenzoico en forma de cristales incoloros, p.f. 138-139°C. 1H-RMN 400 MHz, DMSO-d6: d = 2,60 (s, 3H), 7,81 (dd, J?=8,5 Hz, J2= 2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 13,43 (s ancho, 1H) ppm. C8H7F5O2S (262,20): cale. C 36,65, H 2,69; encontrado C 36,85, H 2,59. g) 2-metil-4-pentafluorosulfanilbenzoilguanidina Ácido 2-metil-4-pentafluorosulfanilbenzoico (77,5 g, 295 mmol) se suspendió en tolueno (300 mi), cloruro de tionilo (36 mi, 0,5 mol) y se añadieron 5 gotas de DMF, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2 h. Después se filtró con succión, el filtrado se evaporó en vacío, el residuo se recogió 2 veces en tolueno (100 mi cada vez) y se evaporó en vacío cada vez. Se obtuvieron 78,8 g del cloruro de ácido en forma de un líquido pardo pálido que se utilizó adicionalmente sin purificación. Hidrocloruro de guanidina (172 g, 1 ,8 mol) se añadió a una solución de NaOH (84 g, 2,1 mol) en agua (600 mi), y la mezcla se enfrió hasta -3°C. Después, al tiempo que se agitaba y se enfriaba con hielo, la solución del cloruro de ácido bruto en diclorometano (600 mi) se añadió gota a gota en el transcurso de 1 h. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min adicionales y luego el sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con diclorometano y se secó a la temperatura ambiente en vacío. Se obtuvieron 74,3 g (87%) de 2-metil-4-pentafluorosulfanilbenzoiIguanidina en forma de cristales beige, p.f. 183-183,5°C. 1H-RMN 400 MHz, CD3OD: d = 2,51 (s, 3H), 4,84 (s ancho, 5H), 7,62 (m, 2H), 7,65 (s, 1H) ppm. C9H10F5N3OS (303,26): cale. C 35,65, H 3,32, N 13,86; encontrado C 35,69, H 3,18, N 14,04.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- (CH2)r(CF2)s-CF3; R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1 ; R2 hidrogeno, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1 , 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; o R2 -(CH2)t-fenilo o -O-fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -Ou-(CH2)v- CF3, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -S?2CH3; t cero, 1 , 2, 3 ó 4; u cero ó 1 ; v cero, 1 , 2 6 3; o R2 -(CH2)w-heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -Ox-(CH2)y-CF3, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2CH3; w cero, 1, 2, 3 ó 4; x cero ó 1 ; y cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; y sus sales; que comprende II Ut SV vpi l a) reducir un derivado de pentafluoruro de 4-nitrofenilazufre de la fórmula II en la amina de la fórmula III, y b) halogenar el compuesto de la fórmula III en la posición orto con respecto al grupo amino con un agente halogenante para dar el compuesto de la fórmula IV, y c) reemplazar el sustituyente halógeno en el compuesto de la fórmula IV por un nucleófilo adecuado o un compuesto organoelemento, por ejemplo un compuesto de alquilboro, en caso apropiado con catálisis, por un sustituyente R2, y d) reemplazar la función amino en el compuesto de la fórmula V por un sustituyente halógeno y e) reemplazar el sustituyente halógeno en el compuesto de la fórmula VI por una función nitrilo, y f) hidrolizar la función nitrilo con un compuesto de la fórmula Vil para dar el ácido carboxílico, y g) convertir el ácido carboxílico de la fórmula VIII en la acilguanidina de la fórmula I, en que en los compuestos de la fórmulas II, III, IV, V, VI, Vil y VIII R1 a R4 son como se definen en la fórmula I y X e Y son, independientemente uno de otro, F, Cl, Br o I.

2.- El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que las etapas a), b), c), d), e), f) y g) se llevan a cabo independientemente de otra de forma continua o discontinua.

3.- El procedimiento según la reivindicación 1 y/ó 2, en el que R2 es hidrógeno, y se omiten las etapas b) y c).

4.- Un compuesto de fórmula X en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- (CH2)r(CF2)s-CF3; R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1 ; R6 -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1, 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; o R6 -(CH2)t-fenilo o -O-fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -Ou-(CH2)v- CF3, alcóxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; t cero, 1 , 2, 3 ó 4; u cero ó 1 ; v cero, 1, 2 ó 3; o R6 -(CH2)w-heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en -O?-(CH2)y-CF3, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -SO2CH3; w cero, 1 , 2, 3 ó 4; x cero ó 1 ; y cero, 1 , 2 ó 3; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; y sus sales.

5.- Un compuesto de la fórmula X y/o sus sales farmacéuticamente adecuadas según la reivindicación 4, para uso como producto intermedio de la síntesis.

6.- Un compuesto de la fórmula XI en la que los significados son: R1 hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 o -(SOm)q- R10 y R11 , independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2 n, o, p, q, r y s, independientemente uno de otro, cero ó 1 ; R2 hidrogeno, F, Cl, Br, I, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)?-CF3 o alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; h cero, 1 ó 2; z cero ó 1 : k cero, 1 , 2, 3 ó 4; I cero ó 1 ; R3 y R4, independientemente uno de otro, hidrógeno o F; R7 CN; y sus sales.

7.- Un compuesto de la fórmula XI y/o sus sales farmacéuticamente adecuadas según la reivindicación 6, para uso como producto intermedio en la síntesis.