MXPA06004903A - Aplicador autoactivado para un arreglo de microproyeccion - Google Patents

Abstract

Un aplicador para aplicar un elemento de microproyección al estrato córneo de un paciente que tiene un alojamiento, un pistón movible dentro del alojamiento y una tapa adaptada para activar el aplicador;el aplicador es de auto-ajuste y auto-activación, que permite que el aplicador se use por pacientes que no tienen la fuerza, ni la destreza manual para pre-ajustar y activar otros tipos de dispositivos aplicadores.

Description

APLICADOR AUTOACTIVADO PARA UN ARREGLO DE MICROPROYECCION REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esla soliciíud reclama el beneficio de la solicitud provisional en los Estados Unidos con No. 60/516,182, presentada el 31 de octubre de 2003.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un aparato y método para aplicar un miembro peneíraníe a la piel por impacío, y más particularmente, la invención se relaciona a un disposiíivo auío-esíablecido, de auto-disparo para reproduciblemeníe penetrar el estraío córneo con un miembro peneírador, íal como un arreglo de micro proyección, para administración íranstérmica o muestreo de un agente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Agentes activos (o fármacos) son administrados más convenientemente ya sea oralmente o por inyección. Desafortunadamente, muchos agentes son completameníe inefecíivos o tienen una eficacia radicalmente reducida cuando se administran oralmente debido a que no son absorbidos o son adversamente absorbidos antes de enfrar al fórrenle sanguíneo y por lo tanto no poseen la acíividad deseada. Además, los agentes adminisírados oralmeníe íípicameníe no íoman efecto tan rápidamente como los agentes inyectados. Por otra parte, la inyección directa de un agente en el torrente sanguíneo, mientras que asegura que no haya modificaciones del agente durante la adminisíración, es un procedimienío difícil, inconveniente, doloroso e incomodo que algunas veces resulta en un pobre cumplimiento del pacieníe. Por io íanío, en principio, en la adminisíración íransdérmica provee un método para la administración de agentes activos que de otra manera necesitarían administrarse por vía inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La administración transdérmica del agente ofrece mejoras en ambas de estas áreas. La administración fransdérmica, cuando se compara con la adminisíración oral, evita los ambientes severos del tracto digestivo, se salta el metabolismo gastrointestinal de fármacos, reduce ios efectos de primer pase y evita la posible desactivación por las enzimas digestivas y del hígado. La palabra "transdérmico", como se utiliza aquí, se refiere a la administración de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, tal como un fármaco o un agente activo inmunológico, tal como una vacuna) a través de la piel a un íejido o sistema circulatorio sisíémico sin corte sustancial o penetración de la piel, tal como el corte con un cuchillo quirúrgico o la perforación de la piel con una aguja hipodérmica.

Los sisíemas y disfribución de ageníes íransdérmicos generalmente dependen en la difusión pasiva para administrar el agente, mientras que los sistemas de distribución de agentes transdérmicos activos dependen de una fuente externa de energía, ¡ncluyendo electricidad, (por ejemplo iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis), para distribuir el ageníe. Los sisíemas de disíribución de agentes íransdérmicos pasivos, que son más comunes, típicamente incluyen una reserva de ageníe que coníiene una alia concentración de el agente. La reserva se adapta para hacer contacío con la piel, lo que permite al agente difundirse a íravés de la piel y a los íejidos corporales o al torrente sanguíneo del paciente. Como es bien conocido en la técnica, el flujo transdérmicos del agente depende de la condición de la piel, el tamaño y propiedades físicas/químicas de la molécula del ageníe, y la gradiente de conceníración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos agentes activos, la disíribución íransdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estraío córneo, la capa más superficial de piel, que consiste de células planas, muertas llenas con fibras de queratina (esto es, queratinociíos) rodeados por bicapas lípídas. Esta estructura altamente ordenada de bicapas lípidas confiere un carácter relativamente impermeable al estraío córneo. Un méíodo común para incrementar el flujo difusional del agente transdérmico pasivo involucra el tratamiento anterior de la piel con, o la co-distribución con el fármaco, de un aumentador de la permeabilidad de la piel.

Un aumeníador de permeabilidad, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se distribuye el ageníe, mejora el flujo del ageníe a íravés de él. Sin embargo, la eficacia de esíos méíodos en incrementar el flujo proteínico iransdérmico tiene, ha sido, en muchas instancias limitado. Como se estableció, los sistemas de transporte activos utilizan una fuente extema de energía para ayudar y, en la mayoría de los casos, mejorar el flujo del agente a través del estrato córneo. Una dicha mejora para la distribución de agente transdérmico se refiere como "electro íransporte". El elecíro transporte utiliza un potencial eléctrico, que resulta en la aplicación de una corriente elécírica para ayudar en el íransporte del ageníe a iravés de la superficie corporal tal como la piel. También ha habido muchas íécnicas y sisíemas desarrollados para mecánicamente penetrar o perturbar las capas más superficiales de piel por lo íanto creando trayecíorias hacia la piel para mejorar la caníidad del ageníe que se dislribuye transdérmicamente. Dispositivos tempranos de vacunación, conocidos como escariadores, generalmente incluyen una pluralidad de puntas o agujas que eran aplicadas a la piel para rasguñar o hacer pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna era aplicada ya sea tópicamente en la piel, tal como se describe en la pateníe de Esíados Unidos No. 5,487,726, o como un líquido húmedo aplicado a los dientes del escariador, como se describe en las patentes de Estados Unidos Nos. 4,453,926, 4, 109,655 y 3, 136,314. Existen, sin embargo, numerosas desventajas asociadas con los escariadores. Una seria desventaja en utilizar un escariador para disíribuir un agente es la dificultad en determinar el flujo íransdérmico del agente y la dosis disíribuida resultante. También, gracias a la naturaleza elástica de deformación y resistente de la piel para evitar y resistir la perforación, los pequeños elementos de perforación a menudo no penetran uniformemente la piel y/o son limpiados de una capa liquida de un agente cuando penetran la piel. Adlcionalmente, gracias al procedimienío de auto-curación de la piel, las perforaciones o cortes hechos en la piel ílenden a cerrarse después de que se remueven los elementos de perforación del estrato córneo. Por tanto, la naturaleza elástica de ia piel actúa para remover el ageníe activo y la capa líquida de agente activo que ha sido aplicada a los pequeños elemeníos de perforación a la penetración de estos elementos en la piel. Además, los pequeños cortes formados por los elementos penetrantes sanan rápidamente después de que se remueve el dispositivo, por lo tanío limitando el pasaje de la solución de agente líquido a través de los pasajes creados por los elementos de perforación y por tanío limitando el flujo transdérmico de dichos dispositivos. Otros sistemas y aparatos que emplean pequeños elementos de perforación de piel para mejorar la distribución transdérmica de fármacos se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,879,326, 3,814,097, 5, 279,54, 5,250,023, 3,964,482, remitida No. 25,637, y las publicaciones de PCT con números WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos de perforación en varias formas, tamaños y arreglos para perforar la capa más superficial, (esto es, el estraío córneo) de la piel. Los elemeníos de perforación descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente de un miembro delgado, plano, tal como un cojinete o una hoja. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen una longitud de micro proyección de solamente alrededor de 25-400 micrones y un grosor de micro proyección de solamente alrededor de 5-50 micrones. Estos pequeños elementos de perforación/corte realizan los correspondientes pequeños micro cortes/micro rasgaduras en el estraío córneo para mejorar la distribución transdérmica del agente a través de ellos. Los sistemas descritos típicamente incluyen una reserva para mantener el agente activo y un sistema de distribución que se adapta para transferir el agente desde la reserva a través del estrato córneo, tal como por dientes huecos del dispositivo en sí. Es ilustrativo el dispositivo descrito en la publicación de PCT. WO 93/17754, que tiene una reserva de agente liquido. Como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con No. 10/045,842, que se incorpora completamente por referencia aquí, íambién es posible hacer que el agente activo que será distribuido cubra las micro proyecciones o el arreglo de micro proyección en lugar de estar contenido en una reserva física. Esto elimina la necesidad de una reserva física por separado y desarrollar una formulación del agente o composición específicamente para la reserva. Cuando se utilizan arreglos de micro proyección para mejorar la distribución o muestreo del agente a íravés de la piel, se desea una penetración consistente, completa y repefible. La aplicación manual de parches de la piel, que íienen micro proyecciones proyecíadas de su lado que hace coníacto con la piel, a menudo resulta en una variación significativa de la profundidad de la penelración a través de la longitud y el ancho del parche. Adicionalmente, la aplicación manual resulta en grandes variaciones en la profundidad de la penetración entre aplicaciones debido a la manera en que el usuario aplica el arreglo o un arreglo de micro proyección al estrato córneo con un dispositivo automáíico, que provee en una manera consistente y repetible, perforación del esírato córneo, no solamente sobre la longitud y el ancho de el arreglo de micro proyecciones, pero también de una aplicación de el arreglo de micro proyecciones a la siguiente. Algunos disposiíivos aplicadores con cargas de resortes para la distribución de lancetas para muestreo de fluidos corporales (por ejemplo sangre) se describen en la publicación de PCT con No. WO 99/26539 y WO 97/42886. Sin embargo, estos dispositivos son difíciles de usar porque requieren una preparación anterior a dos manos del disposiíivo aplicador antes de la aplicación. En particular, los apllcadores conocidos de lancetas con cargas de resortes requieren que ya sea dos secciones del disposiíivo se jalen y se separen para la preparación o requieren que una parte del disposiiivo se jale se separe para preparar o requieren que una parte del disposiíivo se gire con respecío a oíra parte del dispositivo para la preparación. En ambos de estos movimientos, una operación de preparación a dos manos se requiere. Muchos de los pacientes que utilizan estos dispositivos no poseen ni la fuerza ni la destreza manual para preparar dichos dispositivos aplicadores. En la solicitud de Estados Unidos No. 09/976,763 se describe otro aplicador con carga de resorte, que se adapta para aplicar un arreglo de micro proyección. El aplicador notado, ¡ncluye un mecanismo de preparación que permite una preparación a una mano del aplicador. Una inconveniencia del aplicador es por tanto que el aplicador aún requiere un paso separado de manualmente preparar el dispositivo antes de ser utilizado. Por lo tanto sería deseable proveer un aplicador que elimina el paso de manualmente preparar el aplicador aníes de su uíilización. Es por lo tanío un objeío de la preseníe invención proveer un aplicador para aplicar un miembro de micro proyección o un arreglo de micro proyección a un pacieníe que susíancialmente reduce o elimina las desventajas de inconvenientes antes mencionados asociadas con los dispositivos aplicadores de la técnica aníerior. Es oíro objeto de la presente invención proveer un aplicador auto preparador que elimina el paso de manualmente preparar el aplicador antes su utilización. Es otro objeío de la preseníe invención proveer un aplicador de auto preparación y auto disparo que se adapte para aplicar un miembro de micro proyección o un arreglo de micro proyección a un paciente. Es otro objeto de ia presente invención proveer un aplicador de auto preparación y auto disparo que aplica arreglos de micro proyección en una manera consistente y repetible. Es otro objeto de la presente invención proveer un dispositivo de auto preparación y auto disparo para aplicar un arreglo de micro proyección que es de diseño compacto. Es otro objeto de la preseníe invención proveer un aplicador de auto preparación y auto disparo para aplicar un arreglo de micro proyección que requiere componentes mínimos y tiene una vida útil extendida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con los objeíos anteriores y aquellos que se mencionarán y se volverán aparentes más adelantes, el aplicador para aplicar un arreglo de micro proyección a un paciente de conformidad con esta invención comprende (i) un alojamiento que tiene un primer y segundo extremo; (ii) una tapa que se adapta para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa a el alojamiento, el primer extremo del alojamiento siendo adaptado para recibir el miembro de micro proyección; (¡ii) un émbolo deslizable dispuesto dentro del alojamiento para impacíar el miembro de micro proyección confra el esfraío córneo, el émbolo siendo adapíado para moverse de una posición de preparación a una posición de acíivaclón en la cual el émbolo se extiende del extremo del alojamiento opuesto a la tapa; (iv) un resorte de impacto en comunicación con la tapa y el émbolo, el resorte de impacío siendo adaptado para proveer una fuerza de impacto al émbolo y sesgar el émbolo fuera de el primer extremo del alojamiento hacia una posición de activación próxima al estraío córneo, en donde el resorte de impacto se energiza cuando la tapa y el émbolo están en la posición de preparación; (v) un resorte de preparación en comunicación con la tapa y el alojamienío, el resorte de preparación estando adaptado para proveer una fuerza de preparación a la tapa y sesgar la tapa de la posición de preparación a la posición primaria, en donde el resorte de preparación se energiza cuando el émbolo está en la posición de activación; (vi) un primer ensamble de aseguramiento en comunicación con la tapa y el émbolo, el primer ensamble de aseguramiento siendo adaptado para cooperar con la tapa y el resorte de preparación para regresar el émbolo a la posición primaria cuando la lapa se mueve de la posición de preparación a la posición primaria; (vii) un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con el alojamienío y el émbolo para posicionar el émbolo en la posición de preparación; (vili) un miembro de liberación en comunicación con la lapa, dicho miembro de liberación estando adaptado para comunicarse con el segundo de ensamble de aseguramiento cuando la tapa se mueve de la posición primaria a la posición de reparación, en donde el resorte de impacto se energiza y el miembro de liberación se desengancha, en donde el émbolo se mueve de la posición de preparación a la posición de activación y forza el miembro de micro proyección en el estrato córneo. De preferencia, el resorte de impacío tiene una energía de impacío (o almacenada) en la escala de aproximadamente 0.0005 - 0.5 joules/cm2. Más preferente, el resorte de impacto 40 tiene una energía almacenada en la escala de aproximadamente 0.01 - 0.3 joules/cm2. En una modalidad de la invención, el resorte de impacto fiene una velocidad de impacto en la escala de aproximadamente 0.5 - 20 metros (m)/segundo, más preferentemeníe, en la escala de aproximadameníe 1.0 -10 m/segundo. En una modalidad de la invención, el émbolo íiene un área superficial en la escala de aproximadamenfe 0.1-20 cm2, más preferentemente, en la escala de 1.0 - 10 cm2. En una modalidad preferida de la invención, el miembro de micro proyección incluye por lo menos un agente activo biológicamente. De conformidad con otra modalidad de la invención, el dispositivo para impactar el miembro de micro proyección contra el estrato córneo de un paciente comprende (i) un alojamiento que liene un primer y segundo exlremo, el alojamiento incluye una tapa que se adapta para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa al alojamiento; (ii) un retenedor adaptado para enganchar el alojamiento próximo al segundo extremo, el retenedor siendo además adaptado para recibir y posicionar el miembro de micro proyección; (ili) un alojamiento que tiene un primer y segundo extremo; (iv) una tapa que se adapta para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa al alojamiento, el primer extremo del alojamiento estando adaptado para recibir el miembro de micro proyección; (v) un émbolo deslizablemeníe dispuesto dentro del alojamiento para impactar el miembro de micro proyección conlra el estrato córneo, el émbolo estando adaptado para moverse de una posición de preparación a una posición de activación; (vi) un resorte de impacto en comunicación con la tapa y el émbolo, el resorte de Impacto estando adaptado para proveer una fuerza de impacto al émbolo y sesgar al émbolo fuera de el primer extremo del alojamiento hacia la posición de activado próxima al estrato córneo, donde el resorte de impacto se energiza cuando la tapa y el émbolo están en la posición de preparación; (vii) un resorte de preparación en comunicación con la tapa y el alojamiento, el resorte de preparación estando adaptado para proveer una fuerza de preparación a la tapa y sesgar la lapa de la posición de preparación a la posición primaria, en donde el resorte de preparación se energiza cuando el émbolo está en la posición de activación; (viii) un primer ensamble de aseguramiento en comunicación con la tapa y el émbolo, el primer ensamble de aseguramiento estando adapíado para cooperar con la tapa y el resorte de preparación para regresar al émbolo a la posición primaria cuando la tapa se mueve de la posición de preparación a la posición primaria; (ix) un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con el alojamiento y el émbolo para posicionar al émbolo en la posición de preparación; y (x) un miembro de liberación en comunicación con la lapa, dicho miembro de liberación esíando adapíado para comunicarse con el segundo ensamble de aseguramiento cuando la tapa se mueve de la posición primaria a la posición de preparación, en donde el resorte de impacío se energiza y el miembro de liberación se desengancha, en donde el émbolo^ se mueve de la posición de preparación a la posición de acíivación y forza el miembro de micro proyección en el estrato córneo. De conformidad con otra modalidad de la invención, existe un sistema de distribución transdérmico para distribuir un ageníe acíivo biológicamente a un paciente que comprende (i) un sistema de parche, el sistema de parche que incluye un paqueíe de gel que coníiene una formulación de agente y un miembro de micro proyección que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se exíienden a Iravés del miembro de micro proyección y una pluralidad de micro proyecciones de penetración del estrato córneo que se proyectan de la superficie inferior del miembro de micro proyección, el miembro de micro proyección estando adaptado para recibir el paquete de gel en donde la formulación del agente fluye a través de las aberturas del miembro de micro proyección, y (¡i) un aplicador, el aplicador incluyendo un alojamiento que tiene un primer y segundo extremos, el primer extremo del alojamiento estando adaptado para recibir el miembro de micro proyección, una tapa que está adaptada para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa al alojamiento, un émbolo deslizablemente dispuesto dentro del alojamienío para impacíar el miembro de micro proyección coníra el esírato córneo, el émbolo estando adaptado para moverse de una posición de preparación a una posición de acíivación, un resorte de impacto en comunicación con la tapa y el émbolo, el resorte de impacto estando adaptado para proveer una fuerza de impacío al émbolo y sesgar al émbolo fuera del primer extremo del alojamiento hacia una posición de acíivación próxima al esírafo córneo, en donde el resorte de impacío se energiza cuando la tapa y el émbolo esíán en una posición de preparación, un resorte de preparación en comunicación con la lapa y el alojamiento, el resorte de preparación estando adaptado para proveer una fuerza de preparación a la tapa y sesgar a la tapa de una posición de preparación a la posición primaria, en donde el resorte de preparaciones se energiza cuando el émbolo está en la posición de activación, un primer ensamble de aseguramiento en comunicación con la lapa y el émbolo, el primer ensamble de aseguramiento estando adaptado para cooperar con la lapa y el resorte de preparación para regresar al émbolo a la posición primaria cuando la tapa se mueve de una posición de preparación a la posición primaria, un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con el alojamiento y el émbolo para posicionar al émbolo en la posición de preparación y un miembro de liberación en comunicación con la tapa, dicho miembro de liberación estando adaptado para comunicarse con el segundo ensamble de aseguramiento cuando la tapa se mueve de la posición primaria a la posición de preparación, en donde el resorte de impacto se energiza y el miembro de liberación se desengancha, en donde el pistón se mueve de una posición de preparación a una posición de activación y forza el miembro de micro proyección al esírato córneo. Preferentemente, el aplicador incluye un retenedor adaptado para enganchar al alojamiento del aplicador próximo al segundo extremo, el retenedor estando además adaptado para recibir y posicionar el miembro de micro proyección. En una modalidad preferente, la formulación del agente incluye por lo menos un agente activo biológicamente. En una modalidad de la invención, el agente activo biológicamente se selecciona del grupo que consiste de hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserellna, leuprolida, buserelina, tripíorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tal como ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), vasopresina, vasopresina deamino [Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, ¡nterferón gama, eriíropoyefina (EPO), factor para la estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor para la esíimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, hormona para la liberación de hormona del crecimiento (GHRH), factor de liberación de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insultropina, calciíonina, ocíreotida, endorpina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]- L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormona pituitaria (por ejemplo, HGH, HMG, acetato desmopreslna, etc.), luteodles de folículo, aANF, factores de crecimiento tal como el factor liberador de factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostaíina, bradiquinina, somaírofropina, facíor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadofropina coriónica, corticofropina (ACTH), eriíropoyefina, epoprosíenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, HCG, hirulog, hialuronidasa, ¡nterferón, inerleucinas, menotroplnas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, vasopresina, desmopresina, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidíuréíica, antagonistas bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefallnas, fragmentos FAB, supresores de péptido IgE, factores neurotróficos de IGF-1 , colonia de facíores esíimulantes, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de hormona paratiroides, antagonistas prostaglandina, pentigelida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina, alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antiíripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beía, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparlna, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonudeotoides y derivados de oligonucleóíidos, tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido ¡ncadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido íiludrónico, ácido zoledrónico, argaíroban, RWJ 445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona al grupo que consiste de antígenos en la forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, viruses debilitados o aniquilados tales como citomegalovirus, virus hepatifis B, virus hepaíiíís C, virus del papiloma humano, virus de la rubéola, y varicela zosíer, bacterias debilitadas o aniquiladas tal como bórdetela pertusis, clostridium tetani, corínebacte um diphtheriae, estreptococos del grupo A, legionela neumofilia, neisería meningitis, seudomonas aeruginosa, estreptococos neumonía, treponema palidum, y vibrio cólera y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la formulación del agente incluye por lo menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consisíe de moduladores de evidencia de trayectoria y vasoconstrictores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas adicionales se volverán evidentes de la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos anexos, y en los cuales caracteres similarmente referenciados generalmente se refieren a las mismas partes o elemeníos a Iravés de las vistes, y en los cuales: La Figura 1 es una visía froníal de sección íransversal de una modalidad del aplicador ilustrando una configuración inicial o una posición primaria con un reíenedor de parche adherido al aplicador, de conformidad con la invención; La Figura 2 es una visfa frontal de sección transversal del retenedor ilustrando una posición de preparación, de conformidad con la invención; La Figura 3 es una vista frontal de sección transversal del retenedor ilustrando una posición de aclivación con el émbolo próximo al lugar de la piel, de conformidad con la invención; La Figura 4 es una visía laíeral de sección íransversal del aplicador en la posición primaria mostrada en la Figura 1; La Figura 5 es una vista lateral de sección transversal del aplicador en la posición de preparación mostrada en la Figura 2; La Figura 6 es una vista lateral de sección fransversal del aplicador en la posición de acíivación mosírada en la Figura 3; La Figura 7 es una visía froníal de sección íransversal del reíenedor de parche que eslá adaptado a cooperar con el aplicador mostrado en las Figuras 1 a la 6, de conformidad con la invención; La Figura 8 es una vista perspectiva del retenedor de parche mostrado en la Figura 7; y La Figura 9 es una visía en perspecíiva parcial de una modalidad de un arreglo de micro proyección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, deberá entenderse que esta invención no está limitada a los materiales particularmente ejemplificados, métodos o estructuras porque éstos pueden por supuesto variar. Por tanto, aunque un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos aquí puedan utilizarse en la prácfica de la preseníe invención, los maíeriales y méíodos preferidos se describen aquí. También deberá eníenderse que la terminología utilizada aquí es para el propósito de describir las modalidades particulares de la invención solamente y no se intenta que sea limitante. A menos que se defina de otra manera, lodos los términos técnicos y cienííficos utilizados aquí tienen el mismo significado como comúnmente se entienden por uno que tiene experiencia promedio en la técnica a la cual pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas aquí, ya sea posterior o anteriormente, están incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Finalmente, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" /"ella" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte de otra manera. Por tanío, por ejemplo, la referencia a "una micro proyección" incluyen dos o más de dichas micro proyecciones y similares.

Definiciones El término "transdérmico", como se utiliza aquí, significa la distribución de un agente en y/o a través de la piel para la terapia local o sistémica. Ei término "flujo transdérmico", como se utiliza aquí, significa la taza de distribución fransdérmica. El término "ageníe biológicamente activo", como se utiliza aquí, se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene un fármaco que es efectivo farmacológicamente cuando se administra en una cantidad lerapéuíicamente efectiva. Ejemplos de dichos agentes se incluyen, sin limitación, hormona liberadora leutinizaníe (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menof rapiñas (urofoliíropina (FSH) y LH)), vasopreslna, desmopresina, corticofroplna (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresin deamino [Val4, D-Arg8] arglnina, interferón alfa, interferón beta, ¡nterferón gama, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor estimulante de colonia granulocito (G-CSF), interleucina-10(IL-10), glucagon, factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azeíidinil] carbonil]-L-hisíidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatosíalina, bradiquinina, somalolropina, factor de liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, cimopapaína, colecístoquinina, gonadoíropina coriónica, epoprosíenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, iníerferones, interleucinas, metropinas (urofoliíropina (FSH) y LH), oxilocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinase, ANP, inhibidores para eliminación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas bradiquinina, heredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calciíonlna (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péplido IgE, IGF-1, factores neutrópicos, colonia esíimulaníe de facíores, hormona paraíiroides y agonistas, antagonistas de hormona paratiroides, antagonistas prostaglandina, penligetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalíeparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleóíidos y derivados de oligonucleóíidos, tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ¡bandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ445167, RWJ-671818, y mezclas de las mismas. Los ageníes biológicamente aclivos notados también pueden estar en varias formas, tal como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o sin carga, componentes de complejos moleculares o sales no irritantes, farmacéuticamente aceptables. Además, derivados simples de los agentes acíivos (tales como éter, esteres, amidas, etc.), que se hidrolizan fácilmente con el pH corporal y enzimas, efe, pueden emplearse. El término "agente biológicamente acíivo" como se utiliza aquí, también se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene una "vacuna" u oíro agente inmunológicamente activo o un agente que es capaz de disparar la producción de un agente inmunológicamente activo, y que es directa o indirectamente efectivo inmunológicamente cuando se adminisíra en una cantidad inmunológicamente efectiva. El íérmino "vacuna", como se utiliza aquí, se refiere a vacunas convencionales y/o disponibles comerclalmente, incluyendo, pero no limitándose a, vacunas contra la gripa, vacunas contra la enfermedad de Lyme, vacunas contra la rabia, vacunas contra sarampión, vacuna contra paperas, vacuna contra viruela, vacuna contra varicela, vacuna contra hepatiíis, vacuna contra íosferina, y vacuna contra difteria, vacunas de proteínas recombínaníes, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas. El término "vacuna" por lo tanío incluye, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproíeínas, viruses debilitados o aniquilados tales como citomegalovirus, virus hepatiíis B, virus hepaíitis C, virus del papiloma humano, virus rubéola, y varicela, baterías debilitadas o muertas tales como bórdetela pertusis, clostridium tetani, corinebacteríum dipgtgeríae, estreptococos del grupo A, legionela pneumofilia, neisería, meningitis, seudomonas aeruginosa, estretopcocos neumoniae, treponema palidum, y vibrio cólera y mezclas de las mismas. Deberá eníenderse que más de un agente biológicamente activo puede incorporarse en una formulación del agente o cubierta de micro proyección o microproyección, y que la ulilización del término "agente activo" de ninguna manera excluye la uíilización de dos o más de dichos ageníes. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "taza biológicamente efecíiva" deberá uíilizarse cuando el ageníe biológicamente acíivo es un ageníe farmacéuticamente activo y se refiere a la cantidad o taza del agente farmacéuficameníe acíivo necesario para efectuar el resultado terapéulico, a menudo benéfico. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "taza biológicamente efecíiva" deberá lambién uíilizarse cuando el ageníe biológicamente activo es un agente inmunológicamente activo y se refiere a la cantidad o taza del agente ¡nmunológicameníe acíivo necesario para esíimular o iniciar el resulíado inmunológico, a menudo benéfico, deseado. El íérmino "vasoconstrictor", como se utiliza aquí, se refiere a una composición de materia o mezcla que estrecha el lumen de vasos sanguíneos y, por tanto, reduce el flujo periférico de sangre. Ejemplos de vasoconstrictores adecuados incluyen, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximeíazolina, fenilefrina, fenileíanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrine, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de las mismas. Los términos "micro proyecciones" y "micro protuberancias", como se utilizan aquí, se refieren a elementos de perforación que esíán adapíados para perforar o cortar a través del estrato córneo en la capa I epidérmica subyacente, o las capas de epidermis o dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un humano. En una modalidad de la invención, las micro proyecciones tienen una longiíud de proyección de menos de 1000 micrones. En oíra modalidad, las microproyecciones íienen una longiíud de proyección de menos de 500 micrones, más preferentemente, menos de 250 micrones. Las micro proyecciones típicamente tienen un ancho y un grosor de alrededor de 5 a 50 micrones. Las microproyecciones pueden formarse en diferentes formas tales como agujas, navajas, pernos, punzones, y combinaciones de los mismos. El íérmino "arreglo de micro proyección", como se uíiliza aquí, se refiere a una pluralidad de micro proyecciones dispuestas en un arreglo para perforar el estrato córneo. El arreglo de micro proyecciones puede formarse mediante grabado o punzonado de una pluralidad de micro proyecciones de una hoja delgada y doblando las micro proyecciones hacia fuera del plano de la hoja para formar una configuración, íal como la mosírada en la Figura 5. El arreglo de micro proyección íambién puede formarse en otras maneras conocidas, tal como formando una o más tiras que tienen micro proyecciones a lo largo de una arista de cada una de las tiras como se describe en la patente de Esíados Unidos con No. 6, 050,988. Referencias al área de la hoja o miembro y referencias a alguna propiedad por área de la hoja o miembro esíán reverenciándose al área descrita por la circunferencia exterior o borde de la hoja. Como se apreciará por un experto en la técnica, el aplicador de la presente invención puede fácilmente emplearse para una aplicación de impacto repeíible de un arreglo de micro proyecciones al estrato córneo en conjunción con una distribución o muestreo de un agente terapéutico transdérmico. Aunque el aplicador 10 se describe para la utilización con cierto tipo de arreglos de micro proyección, deberá entenderse que el aplicador puede también utilizarse con otros tipos de miembros micro penetrantes de estraío córneo. Como se explica en detalle aquí, el aplicador de la invención es de auto preparación y por lo tanto elimina el paso de manualmente preparar el aplicador antes de su utilización. El aplicador también es de auto disparo. El aplicador puede por tanío ser inmediatamente utilizado por pacientes que no íienen ni la fuerza en las manos ni la desíreza manual para preparar otros tipos de dispositivos de aplicador cargados por resorte. El aplicador de la invención adicionalmeníe emplea un mecanismo de disparo que está cargado fuera de el diámetro del resorte de impacto que sesga el émbolo fuera del dispositivo, permitiendo la utilización de resortes de menor diámetro hechos de alambre de menor diámetro, que pueden almacenar una canfidad de energía Igual o superior con el mismo viaje mientras que pesan menos. La masa reducida del resorte de impacío lambién permiíe una fuerza menor a uíilizarse para comprimir el resorte para alcanzar una mayor velocidad de impacto. Además, el resorte de impacto y el resorte de preparación fienen difereníes diámeíros interno y externo y sus posiciones en el aplicador previenen la posibilidad de accidentalmente colocar un resorte en la posición equivocada. El émbolo, la tasa interior y la taza exterior pueden también estar marcadas de tal forma que solamente puedan ensamblarse en una orieníación funcional. El émbolo, la taza interior y la taza exterior también están diseñadas y configuradas para entrar a presión una con la otra para evitar la necesidad de pasos de ensamble adicionales, tal como insertar tornillos, soldadura ultrasónica, adhesión mediante adhesivos o solventes. Las entradas a presión íambién hacen el desensamble del aplicador difícil, desalientan a cualquiera de alterar el mecanismo. Refiriéndose ahora a las Figuras 1-3, el aplicador 10 generalmente incluye un alojamiento 12, que tiene una taza interior 14, y un émbolo 30 móvil dentro del alojamiento 12. Como se ilustra en la Figura 1, el alojamiento 12 además incluye una taza exíerior (o tapa) 20 para activar el apllcador 10 para impactar el estrato córneo con un parche 60 o un arreglo de micro proyección 64. El aplicador 10 además incluye un resorte de impacto 40 que está posicionado dentro de la guía de resorte 22 que se extiende hacia dentro desde la parte superior 23 de la taza exterior 20. El resorte de impacto 40 íambién esíá aceptado en el asiento de resorte del émbolo o receso 34. de conformidad con la invención, el resorte de impacto 40 sesga el émbolo 30 hacia abajo (en la dirección denotada por la flecha A) con respecío al alojamienío del aplicador 12. Como se ilusíra en la Figura 2, el émbolo 30 llene una superficie inferior o cara 32, la cual, de conformidad con la invención, puede ser subsfancialmenle plana, ligerameníe convexa o configurada a una superficie corporal (esto es, un siíio específico de la piel). Como se describe en detalle aquí, cuando el aplicador 10 es acíivado, la superficie inferior 32 del pistón del émbolo 30 causa un arreglo de micro proyección o un parche transdérmico que contiene un arreglo de micro proyección a impactar y perforar el estraío córneo. De conformidad con la invención, la cara del émbolo 32 preferentemente tiene un área superficial en la escala de aproximadamente 0.1-20 cm2. Más preferentemeníe, la cara del pisíón 32 íiene un área superficial en la escala de 1-10 cm2. Refiriéndose de nuevo a la Figura 1 , el aplicador 10 además incluye un resorte de preparación 42 que esíá posicionado alrededor del resorte de impacto. El resorte de preparación 42 íambién esíá asentado en el asiento de resorte 16 dispuesto próximo al extremo superior de la taza interior 14. Como se describe en detalle aquí, el resorte de preparación 42 sesga la laza exterior 20 hacia arriba (en la dirección denotada por la flecha B) con respecto a la laza interior 14 después activar el aplicador 10. Como se ilustra en la Figura 1 , la taza interior 14 además incluye un tope de émbolo 18, que tiene una superficie superior 19 a y una superficie inferior 19 b que mantiene al émbolo 30 en una posición de preparación y restringe el movimiento del émbolo 30 ahí más allá en una dirección hacia arriba. Refiriéndose ahora a la Figura 4 (que es otra vista seccional de el aplicador 10 rotada aproximadamente 90° con respecto a la vista mostrada en la Figura 1) el émbolo 30 incluye por lo menos uno, más preferentemente, por lo menos dos miembros de bloqueo 36 (es decir, el primer ensamble de aseguramiento) que esíán dispuesíos próximos al exfremo opuesto a la cara del émbolo 32. De conformidad con la invención, los miembros de bloqueo 36 esíán adaplados para hacer coníacío con la taza exterior 20 en el asienío del miembro de bloqueo 24 después de la acíivación del aplicador 10 (ver Figura 6) y levantar el émbolo 30 a una posición de preparación, como se ilusíra en la Figura 4. Como se ilusíra en la Figura 1 , el émbolo 30 además incluye por lo menos una, más preferentemente, por lo menos dos, retenes flexibles de liberación 38 (esto es, segundo ensamble de aseguramiento). De conformidad con la ¡nvención, los retenes de liberación 38 están diseñados y adaptados para comunicarse con (o estar posicionados en) la superficie superior 19 a de la taza interior 14 del retén del émbolo 18. (Ver Figuras 1 y 2). Como se describe en detalle más adelante, los retenes de liberación 38 esíán además adaptados para flexionarse hacia adentro y, por íanto, desengancharse del retén 18 cuando la íaza 20, por tanto, la guía de resorte 22 se mueve de la posición primaria a la posición de preparación (ver Figura 2). Las Figuras 1-6 además iluslran un retenedor de parche 50 operacionalmente asegurado al aplicador 10. Refiriéndose ahora a las Figuras 7 y 8, el refenedor 50 preferentemente tiene una forma substancialmente anular con un primer extremo 52 que está configurado para engancharse ai extremo de entrada 15 de la taza interior 14. El segundo extremo o extremo de enírada 54 del reíenedor 50 provee una superficie de contacto con el estrato córneo. Refiriéndose ahora a la Figura 7, el retenedor 50 incluye un asiento de parche 56 que está adaptado para recibir al parche 60. Aunque la manera en que el parche 60 se monta en el retenedor 50 puede variar (por ejemplo, el parche 60 puede posicionarse próximo al extremo de entrada 54 del retenedor 50), se prefiere que el parche 60 se monte distalmente de el extremo de entrada 54, como se ¡lustra en la Figura 8, para evitar un contacto inadvertido de las micro proyecciones del parche con otros objetos (por ejemplo, los dedos del usuario). De conformidad con un ejemplo, el parche 60 está conectado por secciones frágiles de material base de parche a un anillo anular del material de parche 62, que se adhiere al asiento de parche 56. El parche 60 se separa del asiento de retenedor 56 mediante la fuerza hacia abajo del émbolo 30. Alternativamente, el parche 60 puede adherirse liberablemente al émbolo 30 o posicionarse en la piel por debajo del émbolo 30. Como se indica, dos caracterísíicas significaíivas del aplicador 10 son las localizaciones del resorte de impacío 40 y del resorte de preparación 42, y la utilización de un diámetro pequeño y, por tanío, un resorte de impacto 40 de baja masa. Como es bien conocido en la técnica, la masa (m) de un resorte es una función de la densidad del maíerial del resorte (p), el diámetro del alambre (d) y la longitud del alambre (L); m = pLd2/4 La longitud del alambre (L), es una función del diámetro promedio del resorte (D), la longitud del resorte (s) y el paso (P): Como es además bien conocido en la íécnica, la dureza del resorte (k) es una función del módulo de elaslicidad del material (E), el diámeíro del alambre (d), el diámeíro promedio del resorte (D), la longiíud del resorte (s) y el paso (P): k=EPd4/8sD3 Para maximizar la taza de dureza contra peso de resorte de impacío, el diámetro del alambre, d, deberá maximizarse y el diámetro promedio del resorte deberá minimizarse. Además, la energía almacenada en el resorte (PE) una función de la dureza del resorte (k) y la cantidad de compresión de resorte en el ¡nicio (x0) y al final (xi) de su viaje: PE=k(x12 - x02)/2 De conformidad con las relaciones notadas y una modalidad de la invención, el resorte de impacto 40 tiene una energía almacenada o de impacto en la escala de aproximadamente 0.005 - 0.5 joules /cm2, en donde el área (esto es, en centímetros cuadrados) se refiere a la cara del émbolo 32. Más preferentemeníe, el resorte de impacío 40 íiene una energía almacenada en la escala de aproximadameníe 0.01 - 0.3 joules /cm2. De conformidad con la ¡nvención, en la modalidad ilusírada, el resorte de impacto 40 tiene una velocidad de impacto en la escala de 0.5 - 20 m/segundo. Más preferentemente, el resorte de impacío 40 íiene una velocidad en la escala de 1-10 m/segundo. Refiriéndose ahora a las figuras 1 a 9, la operación del aplicador 10 se describirá en detalle. Refiriéndose primero a las Figuras 1 y 4, se muesíra el aplicador 10 en una posición primaria o lisia con el parche 60 posicionado en el retenedor 50. Como se ilustra en la Figura 1 , en la posición primaria, el émbolo 30 está posicionado contra el reten del émbolo 18 y los retenes flexibles liberables 38 están asentados en la superficie superior 19 a del retén del émbolo 18. Refiriéndose ahora a la Figura 2 y a la Figura 4 (que es otra vista de sección íransversal del aplicador 10 rolada aproximadamente en 90° con respecto a la vista mostrada en la Figura 2), cuando un usuario coloca el apllcador 10 contra un lugar en la piel 5 y ejerce una fuerza hacia abajo en la taza exterior 20 (en una dirección denotada por la flecha B), el impacto 40 y los resortes de impacto 40 y de preparación 42 se comprimen (esto es, se energizan) hasía que la guía de resorte 22 hace coníacto con los retenes de liberación 38, flexionando los retenes de liberación 38 hacia adenlro (en una dirección denotada por las flechas R 1 y R 2) en donde los retenes de liberación 38 se desenganchan de el retén del émbolo 18 y el émbolo 30 se mueve hacia abajo a una posición de acíivación e impacta el lugar de la piel 5 (esto es, el estrato córneo) con el parche 60 (ver Figuras 3 y 6). De conformidad con la invención, la fuerza ejercida en la tapa 20 y, por lo tanto, el sitio en la piel 5 (esto es, la fuerza de retención hacia abajo) anterior a la activación notada es preferentemenfe menos de 6.82 kilogramos, más preferentemente, la fuerza de retención hacia abajo está en la escala de aproximadamente 910 gramos-6.81 kilogramos. Aún más preferentemente, la fuerza de reíención hacia abajo esíá en la escala de de aproximadamente 2.27 -4.55 kilogramos, lo que substancialmente reduce y, en la mayoría de las instancias, elimina el retro impacto del aplicador 10. De conformidad con la invención, la fuerza de retención hacia abajo causa al estrato córneo a estirarse por el extremo de entrada 54 del retén 50 de tal forma que el sitio de la piel 5 está bajo tensión óptima al momento en que el parche 60 se impacta con el sitio en la piel 5. En otra modalidad prevista de la invención (no mosírada), el retén 50 incluye un anillo de sesgo flexible que está dispuesto en el extremo de entrada 54 del retén 50 para que además estira el estrato córneo cuando la fuerza de liberación se aplica al aplicador 10. Refiriéndose ahora a las Figuras 3 y 6, cuando el émbolo 30 está en una posición de activación (en donde el émbolo 30 está próximo al extremo de entrada 54 del retenedor 50), el resorte de preparación 42 está comprimido (o energizado) y, por tanto, sesga la taza exterior del aplicador 20 en una dirección hacia arriba. La fuerza de sesgo provista por el resorte de preparación 42 mueve la taza exterior 20 y el émbolo 30, que esíá en comunicación con los mismos (ver Figura 6), de regreso a la posición primaria ilusírada en las Figuras 1 y 6 cuando la fuerza hacia abajo se remueve de la taza exíerior 20. En oíra modalidad prevista, no mostrada, los retenes de liberación 38 tienen una cara indinada que se comunica con la superficie superior 19 a del retén del émbolo 18. De conformidad a esta modalidad, cuando un usuario coloca el aplicador contra un sitio en la piel 5 y ejerce una fuerza hacia abajo, los resortes de impacío 40 y de preparación 42 se comprimen y energizan hasía que se alcanza una fuerza de liberación, por tanío los retenes de liberación 38 se desenganchan, (esto es, se deslizan hacia fuera del retén del émbolo 18) y el émbolo 30 se mueve hacia abajo hacia una posición de activación mostrada en las Figuras 3 y 6. El aplicador 10 de la invención puede utilizarse con un parche 60 que generalmente incluye un arreglo de micro proyección 64, un reserva de agente, y un soporte. Sin embargo, el aplicador 10 puede también utilizarse con un arreglo de micro proyección sin una reserva de ageníe. En esíe caso, el arreglo de micro proyección se utiliza como un miembro de pre-tratamiento, que es seguido por la aplicación de un agente con una distribución separada de agente transdérmico o dispositivo de muestreo, íal como se describe en la aplicación co-pendieníe de Estados Unidos No. 60/514,387, que esíá incorporada por referencia aquí en su totalidad. Alternativamente, el arreglo de micro proyección puede incorporar el agente como una cubierta en las microproyecciones, por ejemplo, para distribuir una vacuna intradérmicameníe, tal como se describe de las solicitudes de Estados Unidos Nos. 10/674,626 y 60/514,433, que están incorporadas por referencia aquí en su totalidad. El aplicador 10 también puede utilizarse para impactar oíros elementos de micro perforación contra el estraío córneo, por ejemplo aquellos descritos en la patente de Estados Unidos No. 5,879,326 y en la publicación de PCT WO 99/29364, que están similarmente incorporadas por referencia aquí en su totalidad. Refiriéndose ahora a la Figura 9, se muestra una modalidad de un arreglo de micro proyección 64 que puede emplearse dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la Figura 5, el arreglo de micro proyección 64 incluye una pluralidad de micro proyecciones 68 que se extienden hacia abajo de una superficie de una hoja o una placa 70. Las microproyecciones 68 están preferentemente dimensionadas y con una forma para penetrar el estraío córneo de la epidermis cuando se aplica una presión al arreglo 64 (o al parche 60).

Las micro proyecciones 68 están además adaptadas para formar micro cortes en una superficie corporal para incrementar la administración de una sustancia (por ejemplo, una formulación de hidrogel), a través de la superficie corporal. El término "superficie corporal", como se utiliza aquí, se refiere generalmente a la piel de un animal o un humano. Las micro proyecciones 68 están generalmente formadas de una sola pieza de material en hoja y son suficientemente filosas y largas para perforar el estrato córneo de la piel. En la modalidad ilustrada, la hoja 70 esíá formada con una abertura 69 entre las micro proyecciones 68 para mejorar el movimienío del ageníe activo a través de ella. Más detalles del arreglo de micro proyección descrito anteriormeníe y otros disposiíivos y arreglos de micro proyección que pueden emplearse denfro del alcance de la invención se describen en las patentes de Estados Unidos con números 6,322,808, 6,230,051 B1 y ia solicitud co-pendiente de Estados Unidos No. 10/045,842, que están incorporadas por referencia aquí en su totalidad. Como se apreciará por un experto en la técnica, el aplicador de la presente invención puede utilizarse en conexión con una distribución transdérmica de un agenle, un muestreo de analitos transdérmicos (por ejemplo, glucosa), o ambos. Los dispositivos de distribución íransdérmica para la uíilización con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dispositivos pasivos, dispositivos activados mediante presiones negativas, dispositivos osmóticos, y dispositivos de electroíransporte inversos.

De la descripción anterior, uno con experiencia promedio en la técnica puede fácilmente evaluar que la presente invención, entre otras cosas, provee un método efectivo y eficiente para distribuir agentes biológicamente acíivos a un pacieníe. Como se apreciará por un experto en la técnica, la presente invención provee muchas ventajas tales como: De auto preparación De auto activación Una fuerza de retención hacia abajo o de liberación menor comparada con aplicadores de las técnicas anteriores. Fácil ensamble Virtualmente resistentes a manejos indebidos Sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, un experto en la técnica puede hacer varios cambios y modificaciones a la ¡nvención para adaptarla a varios usos y condiciones. Como tal, estos cambios y modificaciones están propiamente, equiparablemente, y se intenta que estén, dentro del rango completo de equivalencia de las siguientes reivindicaciones.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo para impactar un miembro de micro proyección contra el estraío córneo de un pacieníe, que comprende: un alojamiento que tiene un primer y segundo extremos, dicho primer exíremo de dicho alojamienío que sea adaptado para recibir dicho miembro de micro proyección; una tapa que está adaptada para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relaíiva a dicho alojamiento; un émbolo deslizablemente dispuesto dentro de dicho alojamiento para impactar dicho miembro de micro proyección contra el estraío córneo, dicho émbolo estando adaptado para moverse de dicha posición de preparación a una posición de activación; un resorte de impacto en comunicación con dicha tapa y dicho émbolo, dicho resorte de impacto esíando adaptado para proveer una fuerza de impacto a dicho émbolo y sesgar dicho émbolo fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento hacia una posición de activación próxima al estraío córneo, en donde dicho resorte de impacto se energiza cuando dicha tapa y dicho émbolo están en dicha posición de preparación; un resorte de preparación en comunicación con dicha tapa y dicho alojamiento, dicho resorte de preparación que está adaptado para proveer una fuerza de preparación a dicha tapa y sesgar dicha tapa de una dicha posición de preparación a dicha posición primaria, en donde dicho resorte de preparación se energiza cuando dicho pistón está en dicha posición de activación; un primer ensamble de aseguramiento y comunicación con dicha tapa y dicho émbolo, dicho primer ensamble de aseguramiento que está adaptado para cooperar con dicha tapa y dicho resorte de preparación para regresar dicho émbolo a dicha posición primaria cuando dicha tapa se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición primaria; un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con dicho alojamiento y dicho émbolo para posicionar dicho émbolo en dicha posición de preparación; y un miembro de liberación en comunicación con dicha tapa, dicho miembro de liberación que está adaptado para comunicarse con dicho segundo ensamble de aseguramiento cuando dicha tapa se mueve de dicha posición primaria a dicha posición de preparación, en donde dicho resorte de impacto se energiza y dicho segundo ensamble de aseguramiento se desengancha, por lo tanto dicho émbolo se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición de activación y forza dicho miembro de micro proyección en el estraío córneo.

2.- El disposilivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho resorte de impacío liene una energía almacenada en la escala de aproximadamenle 0.005-0.5 joules/cm2.

3.- El disposiíivo de conformidad con la reivindicación 2, caracíerizado además porque dicho resorte de impacío íiene una energía almacenada en la escala de aproximadameníe 0.01-0.3 joules/cm2.

4.- El disposiíivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque dicho resorte de impacto tiene una velocidad de impacto en la escala de aproximadamente 0.5-20 m/segundo.

5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho resorte de impacto íiene una velocidad de impacto en la escala de aproximadameníe 1.0-10 m/segundo.

6.- El disposilivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho émbolo incluye una cara, dicha cara que tiene un área de superficie en la escala de aproximadamente 0.1-20 cm2.

7.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicha cara tiene un área de superficie en la escala de aproximadamente 1.0-10cm2.

8.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho miembro de micro proyección incluye una formulación de agente que liene por lo menos un agente biológicamente activo.

9.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho segundo ensamble de aseguramiento esíá dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto.

10.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque dicho resorte de preparación esíá dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto.

11.- Un dispositivo para impactar un miembro de micro proyección contra el eslrato córneo de un paciente, que comprende: un alojamiento que tiene un primer y segundo extremos; un retenedor adaptado para enganchar dicho alojamiento próximo a dicho segundo extremo, dicho retenedor que esíá además adaptado para recibir y posicionar dicho miembro de micro proyección; una tapa que está adapíada para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa a dicho alojamiento; un émbolo deslizablemente dispuesto dentro de dicho alojamiento para impactar dicho miembro de micro proyección contra el estraío córneo, dicho émbolo que eslá adaptado para moverse de dicha posición de preparación a una posición de activación; un resorte de impacto en comunicación con dicha tapa y dicho émbolo, dicho resorte de impacío que esíá adapíado para proveer una fuerza de impacto a dicho émbolo y sesgar dicho émbolo fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento hacia una posición de activación próxima al esíraío córneo, en donde dicho resorte de impacto se energiza cuando dicha tapa y dicho émbolo están en dicha posición de preparación; un resorte de preparación en comunicación con dicha lapa y dicho alojamiento, dicho resorte de preparación que está adaptado para proveer una fuerza de preparación a dicha tapa y sesgar dicha tapa desde dicha posición de preparación a dicha posición primaria, en donde dicho resorte de preparación se energiza cuando dicho émbolo esíá en dicha posición de aclivación; un primer ensamble de aseguramiento en combinación con dicha tapa y dicho émbolo, dicho primer ensamble de aseguramiento que está adaptado para cooperar con dicha tapa y dicho resorte de preparación para regresar dicho pistón a dicha posición primaria cuando dicha tapa se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición primaria; un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con dicho alojamiento y dicho émbolo para posicionar dicho émbolo en dicha posición de preparación; y un miembro de liberación en comunicación con dicha tapa, dicho miembro de liberación que esíá adapíado a comunicarse con dicho segundo ensamble de aseguramiento cuando dicha tapa se mueve de dicha posición primaria a dicha posición de preparación, en donde dicho resorte de impacto se energiza y dicho segundo ensamble de aseguramiento se desengancha, en donde dicho émbolo se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición de activación y forza dicho miembro de micro proyección en el estrato córneo.

12.- Un sistema para la distribución transdérmica para distribuir un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende: un sistema de parche, dicho sistema de parche que incluye un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel y un miembro de micro proyección que tiene superficie superior e ¡nferior, una pluralidad de aberturas que se exíienden a Iravés de dicho miembro de micro proyección y una pluralidad de micro proyecciones perforadoras de estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior de dicho miembro de micro proyección, dicho miembro de micro proyección que está adaptado a recibir dicho paquete de gel en donde dicha formulación de hidrogel fluye a través de dicho miembro de dichas aberturas del miembro de micro proyección; y un aplicador, dicho aplicador que incluye un alojamiento que íiene un primer y segundo exíremo, una tapa que está adaptada para moverse de una posición primaria a una posición de preparación relativa a dicho alojamiento, dicho primer extremo de dicho alojamiento que está adapíado a recibir dicho miembro de micro proyección, un émbolo deseablemente dispuesto dentro de dicho alojamiento para impactar dicho miembro de micro proyección coníra el estrato córneo, dicho émbolo que está adaptado a moverse de dicha posición de preparación a una posición de aclivación próxima al estrato córneo, un resorte de impacío en comunicación con dicha lapa y dicho émbolo, dicho resorte de impacto que está adaptado para proveer una fuerza de impacto a dicho émbolo y sesgar dicho émbolo fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento hacia dicha posición de activación, en donde dicho resorte de impacto se energiza cuando dicha tapa y dicho émbolo están en dicha posición de preparación, un resorte de preparación en comunicación con dicha tapa y dicho alojamiento, dicho resorte de preparación que está adaptado a proveer una fuerza de preparación a dicha tapa y sesgar dicha tapa de dicha posición de preparación a dicha posición primaría, donde dicho resorte de preparación se energiza cuando dicho émbolo está en dicha posición de activación, un primer ensamble de aseguramiento en comunicación con dicha tapa y dicho émbolo, dicho primer ensamble de aseguramiento que está adaptado cooperar con dicha tapa y dicho resorte de preparación para regresar dicho émbolo a dicha posición primaria cuando dicha tapa se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición primaria, un segundo ensamble de aseguramiento en comunicación con dicho alojamiento y dicho émbolo para posicionar dicho émbolo en dicha posición de preparación, y un miembro de liberación en comunicación con dicha tapa, dicho miembro de liberación que esíá adapíado a comunicarse con dicho segundo ensamble de aseguramiento cuando dicha lapa se mueve de dicha posición primaria a dicha posición de preparación, en donde dicho resorte de impacto se energiza y dicho segundo ensamble de aseguramiento se desengancha, en donde dicho pistón se mueve de dicha posición de preparación a dicha posición de activación y forza dicho miembro de micro proyección en el esíraío córneo.

13.- El sistema de distribución de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel incluye por lo menos un agente biológicamente activo.

14.- El sisíema de disíribución de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho agente biológicamente acíivo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de hormona leutinizantes (LHRH), análogos de LHR, vasopresina, desmopresina, corticotroplna (ACTH), análogos ACTH, calcilonina, vasopresina, hormona paratiroides (PTH), vasopresina, vasopresina deamino [Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyeíina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interIeucina-10(IL-10), glucagon, hormona para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRH), factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, N-[[(s)-4-oxo-2-azetidiniI]carboniI]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas de pituitaria, luteioides de folículo, aANF, factores de crecimiento, bMSH, GH, somaíosíaíina, bradiquinina, somalotropina, factor de crecimiento derivado de plaqueta, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecisíoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eriíropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferón, interleucinas, menotropinas (urofoliíropin a(FSH) y LH), oxiíocina, esírepíocinasa, activador de plaminógeno de tejido, urocinase, vasopresina, desmopresina, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, antagonisías de angioíensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinína, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calciíonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores de péptido IgE, IGF-1 , facíores neuíróficos, factores estimulantes de colonia, hormona paratiroides (PTH) y agonistas, antagonistas de hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetlda, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, alfa-1 de Ilmoslna, írombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beía, fondaparinux, ardeparina, dalíeparina, defibroíida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleólidos y derivados de oligonucleótidos, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónlco, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ445167, RWJ-671818, y mezclas de los mismos.

15.- El sistema de distribución de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho ageníe biológicamente activo se selecciona de un grupo que consiste de antígenos en la forma de proteínas como polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, viruses debilitados o aniquilados íales como ciíomegalovirus, virus hepaíitis B, virus hepatiíis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, y varicela, bacterias debilitadas o aniquiladas tales como bórdetela pertusis, clostridium tetani, corinebacterium difteria, estreptococos del grupo A, legionela pneumofilia, neiseria, meningitis, seudomonas aeruginosa, estretopcocos neumoniae, treponema palidum, y vibrio cholerae y mezclas de las mismas.

16.- El sistema de distribución de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha formulación de hídrogel incluye por lo menos una trayectoria de modulador de evidencia.

17.- El sistema de distribución de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel incluye por lo menos un vasoconstrictor.