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MXPA06004735A - Hidroxamatos conectados a acilurea y a sulfonilurea. - Google Patents

Hidroxamatos conectados a acilurea y a sulfonilurea.

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Publication number
MXPA06004735A
MXPA06004735A MXPA06004735A MXPA06004735A MXPA06004735A MX PA06004735 A MXPA06004735 A MX PA06004735A MX PA06004735 A MXPA06004735 A MX PA06004735A MX PA06004735 A MXPA06004735 A MX PA06004735A MX PA06004735 A MXPA06004735 A MX PA06004735A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
ethyl
group
phenyl
benzoyl
Prior art date
Application number
MXPA06004735A
Other languages
English (en)
Inventor
Ze-Yi Lim
Haishan Wang
Yan Zhou
Original Assignee
S Bio Pte Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by S Bio Pte Ltd filed Critical S Bio Pte Ltd
Publication of MXPA06004735A publication Critical patent/MXPA06004735A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de hidroxamato que son inhibidores de la histona desacetilasa, Mas en particular, la presente invencion se refiere a compuestos que contienen acilurea/sulfonilurea y a metodos para su preparacion, Estos compuestos pueden ser de utilidad como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos, asi como otras enfermedades que comprenden, estan relacionadas o asociadas con enzimas que tienen actividades de histona desacetilasa.

Description

una mayor actividad de transcripción, mientras que reducidos niveles de acetilación están asociados con la represión de la expresión de los genes [Wade P. A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001), De Ruijter A. J. M. et al., Biochem. J. , 370, 737-749 (2003)]. En células normales, las histona desacetilasas (HDACs) y la histona acetiltransferasa controlan juntas el nivel de acetilación de las histonas para mantener un balance. La inhibición de las HDACs da como resultado la acumulación de histonas acetiladas, lo cual resulta en una variedad de respuestas celulares dependientes del tipo celular, tales como apoptosis, necrosis, diferenciación, supervivencia celular, inhibición de la proliferación y citostasis. Los inhibidores de HDAC fueron estudiados en lo que respecta a sus efectos terapéuticos sobre las células cancerosas. Por ejemplo, el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) es un potente inductor de la diferenciación y/o la apoptosis en líneas celulares de eritroleucemia, vejiga y mieloma en murinos [Richon V. M. et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 93: 5705-5708 (1996), Richon V. M. et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95: 3003- 3007 (1998)]. Se demostró que SAHA suprime el crecimiento de las células de cáncer de próstata in vitro e in vivo [Butler L. M. et al, Cáncer Res. 60, 5165-5170 (2000)]. Otros inhibidores de HDAC que se estudiaron intensivamente en cuanto a sus actividades anticancerígenas son tricostatina A (TSA) y trapoxina B [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima . et al, J. Biol . Chem. , 268, 22429 (1993)]. La tricostatina A es un inhibidor reversible de HDAC de mamífero. La trapoxina B es un tetrapéptido cíclico que es un inhibidor irreversible de HDAC de mamífero. Sin embargo, debido a la inestabilidad in vivo de estos compuestos, son menos deseables como fármacos anticancerígenos. Recientemente, otros inhibidores de HDAC de moléculas pequeñas se pusieron a disposición para evaluación clínica [US 6.552.065]. Se informó acerca de compuestos inhibidores de HDAC adicionales en la bibliografía [Bouchain G. et al, J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)] y en patentes [WO 03/066579A2, WO 01/38322 Al]. La actividad in vivo de inhibidores de este tipo puede ser controlada directamente por su capacidad de incrementar la cantidad de histonas acetiladas en la muestra biológica. Se informó que los inhibidores de HDAC interfieren con los procesos neurodegenerativos, por ejemplo, los inhibidores de HDAC detienen la neurodegeneración dependiente de la poliglutamina [Nature, 413(6857): 739-43, 18 de octubre de 2001] . Además, los inhibidores de HDAC también son conocidos por inhibir la producción de citoquinas tales como TNF, IFN, IL-1, de las cuales se sabe que están implicadas en enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune. [J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10230-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C.A. y Moldawer L. L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in artritis rheumatoidea. A primer for clinicians. 2* edición, Amergen Inc., 2000]. Sin embargo, aún existe una necesidad de proporcionar otros inhibidores de HDAC, de los cuales se esperaría que tuviesen propiedades farmacéuticas mejoradas y útiles en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades neurodegenerativas y trastornos inflamatorios y/o del sistema inmune.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) en donde R es un resto de enlace; R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; se selecciona del grupo integrado por O, S, NH, NR4, OH y ÑOR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de R forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alguinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, GOOR4, CO HR4, HCOR4, NHCOOR4, HCO HR4, C(=N0H)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, - C(=0)- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, eterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En una forma preferida de realización, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (2) Fórmula (2) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo _-C6 y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos C1-C5 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y, en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -O-, -S-, -S(0)- y -S(0)2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, NCR1), O, S, S (0) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido; B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y - (CH2) m-C (O) -N (R4) (C¾) n- opcionalmente sustituido, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por 0, S, NH, NR4, NOH y ÑOR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alguenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, HCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de B forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, eterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalguilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, eterocicloalquilheteroalquilo, heteroaril eteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, C00R4, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; O se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, C(=0)- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En una forma de realización particularmente preferida de los compuestos de la fórmula (2) son compuestos de la fórmula Fórmula (2a) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos Ci-C5 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y, en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -0-, -S-, -S (O) - y -S (O) 2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustxtuyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, NCR1), O, S, S (O) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido; B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno C±-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido - (CH2) mC (O) -N (R4) (CH2)n-, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por O, S, NH, NR4, NOH y OR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-Cio, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, -CONHR4, -NHCONHR4, C(=NOH)R4 y acilo; R3 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo C1-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)0R4, - CONHR4, -NHCONHR4, C(=NOH)R4 y acilo; O se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, -C0- y -C(=S)-; G se selecciona de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por X, Y, R4, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, -C(0)OH, -SH, -CONHR4, -NHCONHR4 y C(=NOH)R4; R4 se selecciona del grupo integrado por alquilo C^-d, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y acilo; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, halo, alquilo Cx-C4, N02, OR4, SR4, C(0)R5 y NR6R7; R5 es alquilo Ci-C4; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo Cx- C6, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, arilo, tieteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la fórmula (2) de particular preferencia son los de la fórmula (2b) y (2c) Fórmula (2b) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables .
Fórmula (2c) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . Otro subgrupo de compuestos preferidos son los de la fórmula (2d) , en donde R1 = R3 = H; R2, X, Y, Z, A, B, R3 y R4 son iguales a los de la fórmula (2) .
Formula (2d) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2e) , en donde R1 = R3 = H; R2, X, Y, Z, A, B, R3 y R4 son iguales a los de la fórmula (2) .
Formula (2e) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2f) , en donde R2, X, Y, L, A, B, G, R3 y R4 son iguales a los de la fórmula (2) .
Formula (2f) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2g) , en donde R2, X, Y, L, B, G y R4 son iguales a los de la fórmula (2) .
Formula (2g) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otra forma de realización se describe un compuesto de la fórmula (2h) Fórmula (2h) en donde n = número entero de 1 a 8, Q = -C(0)- o -S02-, G y 2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otra forma de realización se provee un compuesto de la fórmula (2i) Fórmula (2i) en donde Q = -C(0)- o -S02-7 y G y R2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables .
En otra forma de realización se provee un compuesto la fórmula (2j) Fórmula (2j) en donde Q = -C(0)- o -SO2-, Y G y R2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . También se proporciona un compuesto de la fórmula (2k) Fórmula (2k) en donde Q = -C(0)- o -SO2-, y G y R2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . También se proporcionan compuestos de la fórmula (21) Fórmula (21) en donde Q = -C (O) - o -S02-, y G y R2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otra forma de realización se proveen compuestos de la fórmula (2m) Fórmula (2m) en donde Q = -C(0)- o -S02-, y G y R2 son como en la fórmula (I) , o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2n) , en donde B es un enlace simple o CH2, L es un enlace simple o se selecciona de CH2, CH2CH2/ -CH=CH-, -C-triple enlace-C-. B está unido en la posición meta o para del fenileno respecto de L y G se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo y alcoxialquilo Fórmula (2n) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2p) , en donde n es un número entero de 1 a 8 ; G se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo y heteroalquilo. R2 se selecciona de H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilalquilo y heteroarilheteroalquilo Fórmula (2p) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables .
En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2q) , en donde B es un enlace simple o CH2, L es un enlace simple o se selecciona de CH2, CH2CH2, -CH=CH-, -C-triple enlace-C-, R2 se selecciona de H, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo . X se selecciona de H, halo, alquilo Cx-C4, alcoxi, alquilamino; B está unido en la posición meta o para del fenileno respecto de L.
Fórmula 2 (g) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otras formas de realización se describe un compuesto de la fórmula (2r) , en donde n es un número entero de 1 a 8, X se selecciona de H, halo, alquilo ±-Ci, alcoxi, alquilamino Fórmula (2r) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una utilidad particular, se prefieren ciertos grupos para los compuestos de la fórmula (I), (2), (2a), (2b), (2c), (2d) , (2e) , (2f) , (2g) , (2h) , (2i), (2j), (2k), (21), (2m) , (2n) , (2p) , (2q) y (2r) en cuanto a su aplicación final. En aquellas formas de realización en las que está presente, R1 es preferentemente H o alquilo C -C^, con mayor preferencia H o metilo, con máxima preferencia H. M es preferentemente O o S, con máxima preferencia O. Q es preferentemente S(0)2 o CO, con máxima preferencia CO. G es preferentemente arilo opcionalmente sustituido, con mayor preferencia fenilo opcionalmente sustituido, con máxima preferencia 4-metilfenilo o fenilo. R2 se selecciona, preferentemente, del grupo integrado por H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilheteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, eteroarilheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización particularmente preferida, R2 se selecciona del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) -etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, piridin-3-ilmetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-3-ilmetilo, 2~piridin-4-il-etilo, bencilo, 3-fenil-propilo, 2-fenoxi-etilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, fenetilo, 2- (4-bromo-fenil) -etilo, 2- (4-fluoro-fenil) -etilo, 3-imidazol-l-il-propilo, 2-(lH- imidazol-4-il) -etilo, lH-benzoimidazol-2-ilmetilo, 2-piperidin-l-il-etilo, 2-pirrolidin-l-il-etilo, 2-ciclohex- 1-enil-etilo, 2-etil-hexilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 3,3- difenil-propilo, 2-bifenil-4-il-etilo, 4-fenoxi-fenilo, 2- (3-fenoxi-fenil) -etilo, 2- (2 , 3-dimetoxi-fenilo, 2- (2,4- dicloro-fenil) -etilo, ciclohexilmetilo, hexilo, isobutilo, 3-isopropoxi-propilo, 2-fenoxi-etilo, 2-isopropoxi-etilo, 3-metoxi-bencilo, 4- [1, 2 , 3] tiadiazol-4-il-bencilo, 2,4- dicloro-bencilo, 2- (2-metoxi-fenil) -etilo, 2-(3-fluoro- fenil) -etilo, 2- (2-fluoro-fenil) -etilo, 2 , 2-difenil-etilo, 2- (4-metoxi-fenil) -etilo, 2- (3-cloro-fenil) -etilo, 4-fenil- butilo, 3-fenil-propilo, 3 , 3-difenil-propilo, 3-(4-metil- piperazin-l-ilo, 3-morfolin-4-il-propilo, 3-(2-oxo- pirrolidin-l-il) -propilo, 3-pirrolidin-l-il-propilo tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 1, 5-dimetil-hexilo, 2-dietilamino-etilo y 2-dimetilamino-etilo. Se prefiere más aún que R2 se seleccione del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) -etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, piridin-3-ilmetilo, 3- idroxi-propilo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, 2-piridin-4-il-etilo, bencilo, 3-fenil-propilo, 2-fenoxi-etilo, 2-morfolino-etilo, 2-fenil-etilo, 2- (4-bromo-fenil) -etilo, 2-(4-fluoro-fenil) -etilo, 3-imidazol-l-il-propilo, 2- (lH-imidazol-4-il) -etilo, lH-benzoimidazol-2-ilmetilo, 2-piperidin-l-il-etilo y 2-pirrolidin-l-il-etilo. En una forma de realización de máxima preferencia, R2 se selecciona del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) - etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, 2-fenil-etilo, 2- piperidin-l-il-etilo y 2-pirrolidin-l-il-etilo. Se prefiere que R3 sea H. Se prefiere que L se seleccione del grupo integrado por un enlace simple, -CH2-, ~(CH2)2- y -CH=CH-. Conforme a ello, en una forma de realización preferida, L es un enlace. En otra forma de realización preferida, L es un grupo de la fórmula -CH2-. En otra forma de realización preferida, L es un grupo de la fórmula -CH=CH-. El grupo de la fórmula -CH=CH- está preferentemente en la configuración WE" .
Z es preferentemente un enlace simple. A es preferentemente un arileno opcionalmente sustituido. En una forma preferida de realización, A se selecciona del grupo integrado por 1,4-fenileno y 1,3-fenileno. Se prefiere en particular que A sea 1,4-fenileno.
Se prefiere que B se seleccione del grupo integrado por un enlace simple, metileno, etileno, propileno, alquilarileno y eteroalquileno. En una forma preferida de realización, B es metileno. En otra forma de realización preferida, B es un enlace. En otra forma de realización preferida, B es etileno. En otra forma de realización preferida, B es propileno. En una forma preferida de realización, las identidades de B, A, Z y L son tales que el grupo BAZL es un grupo de la fórmula -(CH2)n-, en donde n es un número entero de 1 a 7. En otra forma de realización preferida, las identidades de B, A, Z son tales que el grupo BAZ es un grupo de la fórmula - (CH2) -fenilo- . En una forma de realización particularmente preferida las identidades de B, A, Z y L son tales que el grupo BAZL se selecciona del grupo integrado por es un enlace simple En muchas de las fórmulas dadas en la presente, se establece que los sustituyentes estén opcionalmente sustituidos. Cuando están presentes sustituyentes, se prefiere que los sustituyentes opcionales se seleccionen del grupo integrado por halógeno, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, eteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -COOH, -COR5, - C(0)OR5, CO HR5, NHCOR5, NHCOOR5, NHCONHR5, C(=NOH)R5, -SH, - SR5, -0R5 y acilo, o en donde cada R5 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Además de los compuestos de la invención según se describió antes, las formas de realización descritas también están dirigidas a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de dichos compuestos, y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos metabolitos. En ocasiones, dichos compuestos, sales, profármacos y metabolitos se denominan en conjunto en la presente "agentes inhibidores de HDAC" o "inhibidores HDAC" . En ciertas formas de realización, se usan los compuestos descritos para modificar la actividad de la desacetilasa, en algunos casos, la actividad de la histona desacetilasa, y en algunos casos, la actividad HDAC 8 o HDAC 1. Las formas de realización descritas también se refieren a composiciones farmacéuticas, donde cada una comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de HDAC de las formas de realización descritas con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. El término "cantidad efectiva", tal como se usa en la presente, indica una cantidad necesaria para administrar a un huésped para obtener un resultado terapéutico, por ejemplo, la inhibición de la proliferación de células cancerosas malignas, células tumorales benignas u otras células proliferativas.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de interrupciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . De preferencia, el método incluye la administración de un compuesto de la fórmula (2) , con mayor preferencia un compuesto de la fórmula (2a) o (2b) o (2c) , con mayor preferencia aún un compuesto de (2e) a (2r) . De preferencia, el trastorno se selecciona del grupo integrado por, sin limitaciones, cáncer (por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, leucemias, linfornas) , enfermedades inflamatorias/trastornos del sistema inmune, angiofibroma, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo restenosis, arterioesclerosis) , enfermedades fibróticas (por ejemplo fibrosis hepática) , diabetes, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas tales como interrupciones del tejido nervioso, enfermedad de Huntington e enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, bacterianas y virales. En otra forma de realización, el trastorno es un trastorno proliferativo . De preferencia, el trastorno proliferativo es cáncer. El cáncer puede incluir tumores sólidos o malignidades hematológicas . La invención también proporciona agentes para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de interrupciones de la proliferación celular y/o la angxogénesis que incluye un compuesto de la fórmula (I) , tal como se describe en la presente. De preferencia, el agente es un agente anticáncerígeno. De preferencia, el agente contiene un compuesto de la fórmula (2) , con mayor preferencia un compuesto de la fórmula (2a) o (2b) o (2c) , con mayor preferencia aún un compuesto de la fórmula (2e) a (2r) . La invención también se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de interrupciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis . De preferencia, el trastorno es un trastorno proliferativo, con máxima preferencia cáncer. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran baja toxicidad, junto con una poderosa actividad antiproliferativa.
En aún otra forma de realización, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición patológica que se puede tratar mediante la inhibición de la histona desacetilasa, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . En aún otra realización, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición patológica mediada por la actividad de desacetilasa, por ejemplo de la histona desacetilasa, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . De preferencia, el método incluye la administración de un compuesto de la fórmula (2) , con mayor preferencia un compuesto de fórmula (2a) o (2b) o (2c) , con mayor preferencia un compuesto de la fórmula (2e) a (2r) , según se describe en la presente. De preferencia, el trastorno se selecciona del grupo integrado, sin limitaciones, por trastornos proliferativos (por ejemplo cáncer) ; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, enfermedades de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración de los núcleos negro y estriado, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentosa, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager; enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del ojo, que incluyen glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma rubeótico, queratitis intersticial, retinopatía diabética; enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune, por ejemplo artritis reumatoidea (RA) , osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis, asma, espondiloartropatia, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegrens, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico; enfermedades relacionadas con angiogénesis, tales como cáncer, psoriasis, artritis reumatoidea; trastornos psicológicos tales como enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, restenosis y arterieesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis quistica y angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por ejemplo Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales tales como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como paludismo, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis y trastornos hematopoyéticos tales como talasemia, anemia y anemia de células falciformes . La invención también provee agentes para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición patológica que se pueden tratar mediante la inhibición de la histona desacetilasa que incluye un compuesto de la fórmula (I) , tal como se describe en la presente. De preferencia, el agente es un agente anticancerigeno . La invención también se refiere al uso de compuestos de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición patológica que se puede tratar mediante la inhibición de histona desacetilasa. En otra forma de realización, la invención provee un método para modificar la actividad de la desacetilasa que incluye poner en contacto la desacetilasa con un compuesto de la fórmula (I) . De preferencia, la actividad de desacetilasa es actividad de historia desacetilasa, con aún mayor preferencia la actividad de histona desacetilasa de clase I. De preferencia, la histona desacetilasa es HDAC1 o HDAC8. La invención también provee un método para inhibir la proliferación celular, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (1) . En aun otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un paciente que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . De preferencia, el método incluye la administración de un compuesto de la fórmula (2) , con mayor preferencia un compuesto de la fórmula (2a) o (2b) o (2c) , con mayor preferencia aún un compuesto de (2e) a (2r) , como se describe en la presente. De preferencia, el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. La invención también proporciona agentes para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que incluyen un compuesto de la Fórmula (I) , como se describe en la presente. De preferencia, el agente es agente antiHuntington.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. De preferencia, el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. En aun otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . De preferencia, el método incluye la administración de un compuesto de la fórmula (2) , con mayor preferencia un compuesto de la fórmula (2a) o (2b) o (2c) , con mayor preferencia aún un compuesto de la fórmula (2e) a (2r) , según se describe en la presente. En una forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es artritis reumatoidea. En otra forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es lupus eritematoso sistémico. La invención también proporciona agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune que incluyen un compuesto de la Fórmula (I) , como se describe en la presente. La invención también se refiere al uso de compuestos de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune. En una forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es artritis reumatoidea. En otra forma de realización, la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es lupus eritematoso sistémico. En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para modificar la actividad de la desacetilasa, de preferencia la actividad de histona desacetilasa, con aún mayor preferencia HDAC1 o HDAC8. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para tratar cáncer. En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de un grupo que incluye, sin limitaciones, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de malignidades hematológicas . De preferencia, la malignidad hematológica se selecciona del grupo integrado por linfoma de células B, linfoma de células T y leucemia.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de una malignidad hematológica que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) . La invención también provee un agente para el tratamiento de una malignidad hematológica que incluye un compuesto de la Fórmula (I) . La invención también provee el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos . El tumor sólido se selecciona preferentemente del grupo integrado por cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro . La invención también provee un método para el tratamiento de un tumor sólido que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) . El tumor sólido se selecciona de preferencia del grupo integrado por cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon y cáncer de cerebro.
La invención también provee agentes para el tratamiento de tumores sólidos que incluyen un compuesto de la fórmula (I) . En aun otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la inducción de la muerte celular, tal como apoptosis de las células tumorales . La invención también provee un método para inhibir la proliferación de células tumorales, por ejemplo por la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) · La invención también provee un método para inhibir la actividad de histona desacetilasa que incluye poner en contacto la histona desacetilasa con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) . La invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de medicamentos para la inducción de la apoptosis de células tumorales. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para inducir la apoptosis en células tumorales que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de hidroxamato, por ejemplo acilurea/sulfonilurea que contiene ácido hidroxámico en uno de los sustituyentes, que pueden ser inhibidores de desacetilasas, por ejemplo, sin limitaciones, inhibidores de histona desacetilasas. Los compuestos de hidroxamato pueden ser adecuados para la prevención o el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de interrupciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis cuando se usan solos o junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de dicho trastorno es cáncer. Tal como se usa en la presente, el término "cáncer" es un término general que pretende abarcar la vasta cantidad e condiciones patológicas que se caracterizan por el crecimiento anormal no controlado de las células. Se anticipa que los compuestos de la invención serán útiles para el atamiento de diversos cánceres, por ejemplo, sin limitaciones, cánceres de hueso como sarcoma de Ewing, osteosa coma, condrosa coma y similares, tumores cerebrales y tumores del SNC tales como neuroma acústico, neuroblastomas, gliomas y otros tumores cerebrales, tumores de la médula espinal, cáncer de mama, cánceres colorrectales, cáncer de colon, adenocarcinomas colorrectales avanzados, cánceres endocrinos tales como carcinoma adenocortical, cáncer de páncreas, cáncer de hipófisis, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides , cáncer de timo, neoplasma endocrino múltiple, cánceres gastrointestinales tales como cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares extrahepáticos, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula biliar, cánceres genitourinarios tales como cáncer de testículo, cáncer de pene, cáncer de próstata, cánceres ginecológicos tales como cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer vaginal, cáncer de útero/endometrio, cáncer de vulva, cáncer gestacional trofoblastico, cáncer de trompas de Falopio, sarcoma uterino, cáncer de cabeza y cuello por ejemplo cáncer de cavidad oral, cáncer de labios, cáncer de glándulas salivales, cáncer de laringe, cáncer de hipofaringe, cáncer de ortofaringe, cáncer nasal, cáncer paranasal, cáncer de nasofaringe, leucemias tales como leucemia de la infancia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células plasmáticas, mielomas, trastornos hematológicas tales como síndromes mielodisplásicos, trastornos mieloprolxferativos, anemia aplásica, anemia de Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstrom, cánceres de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfornas tales como enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linforna de células T cutáneas, linforna de células T periféricas, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, cánceres de ojo tales como retinoblastoma, melanoma intraocular, cánceres de piel tales como melanoma, cáncer de piel no melanoma, cáncer de células de Merkel, sarcomas de tejidos blandos tales como sarcoma de tejidos blandos de la infancia, sarcoma de tejidos blandos del adulto, sarcoma de Kaposi, cánceres de sistema urinario tales como cáncer de riñon, tumor de Wilms, cáncer de vejiga, cáncer uretral, y cáncer de células de transición. De preferencia, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro. De preferencia, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, linfoma de células B (por ejemplo linfoma de Burkitt) , leucemias (por ejemplo leucemia promielocítica aguda) , linfoma de células T cutáneas (CTCL) y linfoma de células T periféricas. De preferencia, los cánceres que se pueden tratar con compuestos de la presente invención incluyen sin limitaciones tumores sólidos y malignidades hematológxcas . Los compuestos también se pueden usar para el tratamiento de un trastorno relacionado con, referido a o asociado con la desregulación de la histona desacetilasa (HDAC) . Numerosos trastornos se han relacionado con o se sabe que son mediados al menos en parte por actividad de HDAC, donde se sabe que la actividad de HDAC desempeña un papel importante en desencadenar el inicio de una enfermedad, o cuyos síntomas se conocen, o se ha demostrado que se alivian con los inhibidores de HDAC. Entre los trastornos de este tipo, que cabe esperar son susceptibles al tratamiento con los compuestos de la invención, se incluyen, sin limitaciones, los siguientes: trastornos proliferativos (por ejemplo, cáncer) ; enfermedades neurodegenerativos tales como enfermedad de Huntington, enfermedades de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración de los núcleos negro y estriado, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad difusa de los cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentosa, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager; enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del ojo tales como glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma rubeótico, queratitis intersticial, retinopatía diabética; enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune tales como artritis reumatoidea (RA) , osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis, · asma, espondiloartropatía, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegrens, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico; enfermedades que incluyen angiogénesis tales como cáncer, psoriasis, artritis reumatoidea; trastornos psicológicos tales como enfermedad bipolar, esquizofrenia, manía, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca, restenosis y arterioesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis guística y angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por ejemplo Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales tales como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como paludismo, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis y trastornos hematopoyéticos tales como talasemia, anemia y anemia de células falciformes . Los compuestos de hxdroxamato de la presente invención tienen la siguiente estructura (I) : Fórmula (I) en donde R es un resto de enlace; R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; M se selecciona del grupo integrado por O, S, H, NR4, NOH y OR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalguenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CO HR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de R forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquil eteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulifnilamino, fenoxi, benciloxi, C00R4, CONHR4, HCOR4, HCOOR4 NHCONHR4, C(=N0H)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, - C(=0)- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En una forma preferida de realización, los compuestos que tienen la fórmula (2) Fórmula (2) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos Cx-C5 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -O-, -S-, - S (O) - y -S (0) 2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo Ci-C ; Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, (R1) , 0, S, S(0) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido; B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, acilamino opcionalmente sustituido, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno Cx-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y - (CH2) mC (O) -N (R4) - (CH2) n- opcionalmente sustituido, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por O, S, NH, NR4, NOH y ÑOR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalqu lo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquil eteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialguilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalguiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CONHR4, NHCOR4, NHC00R4, NHCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alq ilsulfonilo, alquilsulfinilo, arils lfonilo, arils lfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de B forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOH, COOR4, SH, CONHR4, HCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, C(=N0H)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, - C(=0)- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula (2) son compuestos de la fórmula (2a) Fórmula (2a) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos Ci-C3 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -O-, -S-, - S (O) - y -S (O) 2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, (R1) , O, S, s(0) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido; B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, acilamino opcionalmente sustituido, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno Ci-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y - (CH2) m- C (O) -N ( 4) - (CH2) n- opcionalmente sustituido, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por O, S, NH, NR4, NOH y OR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)0R4, -CONHR4, -NHCONHR4, C(=NOH)R4 y acilo R3 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo C1-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, eterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, - CONHR4, -NHCONHR4, C(=NOH)R4 y acilo,· Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-/ -C0- y -C(=S)-; G se selecciona de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por X, Y, R4, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, -C(0)OH, -SH, - CONHR4, -NHCONHR4 y C(=NOH)R4; R4 se selecciona del grupo integrado por alquilo C1-C4, heteroalquilo, arilo, eteroarilo y acilo; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, halo, alquilo Ca-C4, N02, OR4, SR4, C(0)R5 y NR6R7; R5 es alquilo Ci-C ; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C-C9, heterocicloalquilo C4-C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . Las formas de realización de particular preferencia dentro del alcance de estas fórmulas son como se describieron previamente . En formas de realización particulares, el compuesto se selecciona del grupo integrado por los siguientes compuestos que figuran en la siguiente tabla hidroxiamida del ácido 8- [3- (4- metilbencensulfonil ) -ureido] ) - octanoico, hidroxiamida del ácido 7-[3-(4- metilbencensulfonil ) -ureido] ) - heptanoico hidroxiamida del ácido 6- [3- (4- metilbencensulfonil ) -ureido] ) - hexanoico, hidroxiamida del ácido 6-[3- (bencensulfonil) - ureido] ) -hexanoico N-hidroxi-4- [3- (4- metilbencensulfonil ) ureido] metil- benzamida, N-hidroxi-2-{4- [3- ilbencensulfon.il eido] -fenil} - etamida, N-hidroxi-2-{3- [3- lbencensulfoni1 ido] -fenil }- acetamida, N- idroxi-3-{4- [3- ilbencensulfoni1 eido] -fenil } - acrilamida, N-hidroxi-3-{3- [3- ureido) -hexanoico hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil- ureido) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 8- (3-benzoil- ureido) -octanoico, hidroxiamida del ácido 6- [3-benzoil- 1- (3-fenil-propil) - ureido] -hexanoico 4- (3-benzoil- ureidometil) -N- hidroxi-benzamida, 2- [4- (3-benzoil- ureido) -fenil] -N- hidroxi-acetamida, 2- [3- (3-benzoil- ureido) -fenil] -N- hidroxi-acetamida, 3- [4- (3-benzoil- ureido) -fenil] -N- hidroxi-acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (lH-indol-3-il) - etil] -ureidometil }- fenil) -N-hidroxi- acrilamida, 3- [4- (3-benzoil-l- piridin-3-ilmetil- ureidometil) - fenil] -N- idroxi- acrilamida, 3- {4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi-propil) - ureidometil] - fenil } -N- idroxi- acrilamida, 4- {3-benzoil-l- [2- (lH-indol-3-il) - etil] -ureidometil} - N-hidroxi- benzamida, 4- (3-benzoil- ureido) -N-hidroxi- N-butiramida, 4- (3-benzoil-l- bencil- reidometil) -N- hidroxi-benzamida, 4- [3-benzoil-l- (2- piridin-2-il-etil) - ureidometil] -N- hidroxi-benzamida, 4- [3-benzoil-l- (3- hidroxi-propil) - ureidometil] -N- idroxi-benzamida, 3- [4- (3-benzoil-l- bencil- ureidometil) - fenil] -N-hidroxi- acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (3-fenil-propil) - ¦ureidometil] - fenil}-N-hidroxi- acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2-fenoxi-etil) - ureidometil] - fenil}-N-hidroxi- acrilamida, 4- [3-benzoil-l- (3- fenil-propil) - ureidometi1] -N- hidroxi-benzamida, 4- (3-benzoil-l- piridin-3-ilmetil- ureidometil) -N- hidroxi-benzamida, idroxiamida del ácido (S)-6-[2-(3- benzoil- reido) -3- (lH-indol-3-il) - propionilamino] - hexanoico, 20 4- (4- benzoilaminocarboni 1-piperazin-l- ilmetil) -N-hidroxi- benzamida, hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil- l-piridin-2- ilmetil-ureido) - heptanoico, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil- l-piridin-2- ilmetil-ureido) - hexanoico, 3- {4- [3-benzoil-l- (2-morfolin-4-il- etil) -ureidometil] - fenil } -N-hidroxi- acrilamida, hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil- 1-bencil-ureido) - heptanoico, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil- 1-bencil-ureido) - hexanoico, 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridin-2-il- etil) -ureidometil] - fenil }-N-hidroxi- acrilamida, 3- [4- (3-benzoil-l- fenetil- ureidometil) - fenil] -N-hidroxi- acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4-bromo-fenil) etil] -ureidometil} fenil) -N-hidroxi- acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4-fluoro- fenil) -etil] - ureidometil }- fenil) -N-hidroxi- acrilamida, hidroxicarbamoil- vinil) -bencil] - piperazin-1- carbonil}- benzamida, , 3-{4- [3-benzoil-l- (3-imidazol-l-il- propil) - ureidometil] - fenil} -N-hidroxi- acrilamida, 10 3- (4-{3-benzoil-l- - 15 acrilamida, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil- tioureido) - hexanoico, 20 il- - acrilamida, 3- {4- [3-benzoil-l- (2-piridin-3-il- etil) -ureidometil] - fenil } -N-hidroxi- acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridin-4-il- etil) -ureidometil] · 10 fenil } -N-hidroxi- acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piperidin-l-il- etil) -ureidometil] 15 fenil} -N-hidroxi- acrilamida, 3- {4- [3-benzoíl-l- (2-pirrolidin-l-il etil) -ureidometil] fenil }-N- idroxi- acrilamida Tal como se usa en la presente, el término insustituido significa que no hay un sustxtuyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno. El término "opcionalmente sustituido" como se usa en toda la memoria descriptiva denota que el grupo puede o no estar sustituido o condensado (de modo de formar un sistema policíclico condensado) , con uno o varios grupos de sustituyentes. Con preferencia, los grupos de sustituyentes son uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por halógeno, =0, =S, - CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -COOH, -COR5, -C(0)OR5, CO HR5, NHCOR5, NHCOOR5, HCO HR5, C(=NOH)R5, -SH, -SR5, -0R5 y acilo. "Halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. "Alquilo" como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado alif tico lineal o ramificado, preferentemente un alquilo Ci-Ci4, con mayor preferencia alquilo Ci-Cao, con máxima preferencia Ci-C6, salvo que se indique otra cosa. Ejemplos de sustituyentes de alquilo Cx- C6 lineales y ramificados incluyen metilo, etilo, n- propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo, y similares . "Alquilamino" incluye tanto monoalquilamino como dialquilamino, salvo que se especifique. "Monoalquilamino" significa un grupo -NH-alquilo, "dialquilamino" significa un grupo - (alquilo) 2/ en donde el alquilo es como se definió con anterioridad. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo Ci-C6. "Arilamino" incluye tanto mono-arilamino como di- arilamino, salvo que se especifique. Monoarilamino significa un grupo de la fórmula aril-NH-, di-arilamino significa un grupo de la fórmula (aril2)-N-, donde el arilo es tal como se define en la presente. "Acilo" significa un grupo R-C(=0)- o G-C(=S)-, en donde R se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, tal como se describe en la presente. G podría estar también sustituido. Ejemplos de acilo incluyen acetilo, benzoílo, fenilacetilo. "Alquenilo" como grupo o parte de un grupo denota un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, preferentemente con 2-14 átomos de carbono, con mayor preferencia 2-12 átomos de carbono, con máxima preferencia 2-6 átomos de carbono, en la cadena. El grupo puede contener una pluralidad de enlaces dobles en la cadena normal y la orientación de cada uno es, de modo independiente, E o Z. El grupo alquenilo de ejemplo incluye, pero sin limitaciones, etenilo y propenilo. "Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde el alquilo se define en la presente. Preferentemente, el alcoxi es un alcoxi Ci-C6. Ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, metoxi y etoxi.
"Alqueniloxi" se refiere a un grupo -O-alquenilo en donde el alquenilo es tal como se define en la presente. Grupos alqueniloxi preferidos son grupos alqueniloxi Ci-C5.
"Alquiniloxi" se refiere a un grupo -O-alquinilo, en donde el alquinilo es tal como se define en la presente. Grupos alquiniloxi preferidos son grupos alquiniloxi C±-C6 .
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C (O) -0-alquilo, en donde el alquilo es tal como se define en la presente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo Cx-C6 . Ejemplos incluyen, pero sin limitaciones, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo -S (O) -alquilo, en donde el alquilo es tal como se definió precedentemente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo Ci-C6. Grupos alquilsulfinilo de ejemplo incluyen, pero sin limitaciones, metilsulfinilo y etilsulfinilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S (0) 2- alquilo, en donde el alquilo es tal como se definió precedentemente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo Ci-C6. Ejemplos incluyen, pero sin limitaciones metilsulfonilo y etilsulfonilo. "Alquinilo" como grupo o parte de un grupo significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, preferentemente con 2-14 átomos de carbono, con mayor preferencia 2-12 átomos de carbono en la cadena, preferentemente 2-6 átomos de carbono en la cadena.
Estructuras de ejemplo incluyen, pero sin limitaciones, etinilo y propinilo. "Alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo alguilamino-carbonilo, en donde alquilamino es tal como se definió con anterioridad. "Aminoacilo" se refiere a la fórmula -C (O) - (CH2) m- (CH) (NR6R7) - (CH2)n-R6, en donde R6 y R7 son como se definieron con anterioridad, m y n son números enteros seleccionados de 0 a 6. "Arilo" como grupo o parte de un grupo denota (i) un carbociclo aromático, monocíclico o policíclico condensado, opcionalmente sustituido (estructura cíclica que tiene átomos de anillo que son carbono en su totalidad) , preferentemente con 5 a 12 átomos por anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y similares; (ii) un resto carbocíclico aromático bicíclico parcialmente saturado, opcionalmente sustituido, en donde un fenilo y un grupo cicloalquilo C5-7 o cicloalquenilo C5-7 están condensados juntos para formar una estructura cíclica, tal como tetra idronaftilo, indenilo o indanilo. El grupo arilo puede estar sustituido por uno o varios grupos de sustituyentes . Cuando el anillo arilo es divalente, se refiere a "arileno" en esta solicitud.
"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en donde el arilo y el alquenilo son como se describieron previamente. Grupos arilalquenilo de ejemplo incluyen fenilalilo. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo-, en donde los restos arilo y alquilo son como se describieron precedentemente. Grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo Ca-5. Grupos arilalquilo de ejemplo incluyen bencilo, fenetilo y naftelenmetilo. "Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado o espiro policiclico, preferentemente con 3 a 9 carbonos por anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, salvo que se especifique otra cosa. Lo anteriormente dicho para los sustituyentes de alquilo y cicloalquilo, también se aplica para las porciones de alquilo de otros sustituyentes, como sin limitación, sustituyentes de alcoxi, alquilaminas, alquilcetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonilo y alquiléster, y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil- alquilo-, en donde los restos cicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Grupos monocicloalquilalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo que contiene de al menos un eteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre, oxígeno, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos . Cada anillo tiene preferentemente de 3 a 4 miembros, con mayor preferencia de 4 a 7 miembros. Ejemplos de sustituyentes de heterocicloalquilo apropiados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidro iranilo, morfilino, 1,3-diazapan, 1, 4-diazapan, 1,4-oxazepan y 1,4-oxatiapan. wHeterocicloalquenilo" se refiere a un heterocicloalquilo como se describió precedentemente, pero con al menos un doble enlace. "Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquilo, en donde los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Grupos heterocicloalquilalquilo de ejemplo incluyen (2-tetrahidrofuril)metilo, (2- tetrahidrotiof ranil) metilo. "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene preferentemente de 2 a 14 átomos de carbono, con mayor preferencia 2 a 10 átomos de carbono en la cadena, en donde uno o varios de los átomos de carbono fueron reemplazados por un heteroátomo seleccionado de S, 0, y N. Heteroalquilos de ejemplo incluyen alquiléteres, alquilaminas secundarias y terciarias, sulfuros de alquilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono por anillo. Anillos cicloalquenilo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o ciclo eptenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido por uno o varios grupos de sustituyentes. "Heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico condensado (estructura de anillo preferentemente con un anillo aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y S) . Sustituyentes de heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina, indol, bencimidazol y similares. Cuando el anillo heteroarilo es divalente, se refiere a "heteroarileno" en esta solicitud.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril- alquilo, en donde los restos heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo inferior. Grupos heteroarilalquilo de ejemplo incluyen piridilmetilo.
"Alquilo inferior" como grupo significa, salvo que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarbonado alif tico que puede ser lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, con mayor preferencia 1 a 4 carbonos tales como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario. "Sulfonilo" significa un grupo R-S02-, en donde R se selecciona de arilo, eteroarilo, alquilo, cicloalquilo, eterocicloalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, tal como se describe en la presente. G también podría estar sustituido. Ejemplos de sulfonilo incluyen metansulfonilo, bencensulfonilo, 4-metilbencensulfonilo, naftalen-2- sulfonilo, y similares. Se entiende que están incluidos en la familia de compuestos de la fórmula I, así como en las fórmulas 2 a 2k, las formas isoméricas que incluyen diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros geométricos en el isómero de configuración "E" o "Z" o una mezcla de los isómeros E y Z. También se entiende que algunas formas isoméricas tales como diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos se pueden separar por medio de métodos físicos y/o químicos y por los especialistas en el arte. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros . Todos estos estereoisómeros, racematos y mezclas de ellos están dentro del alcance de la presente invención. Además, la fórmula I pretende cubrir, cuando corresponde, formas solvatadas y no sol atadas de los compuestos. En consecuencia, cada fórmula incluye compuestos con la estructura indicada, por ejemplo las formas hidratadas y no hidratadas. Además de los compuestos de la fórmula I, los agentes inhibidores de HDAC de las diversas formas de realización incluyen sales, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos activos de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos metabolitos . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que mantienen la actividad biológica de interés de los compuestos antes identificados, e incluyen sales por adición de ácidos y sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónico, arilsulfónico. Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula I incluyes sales metálicas preparadas a partir de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y zinc, y sales orgánicas preparadas de bases orgánicas tales como colina, dietanolamina, morfolina. Otros ejemplos de sales orgánica son: sales de amonio, sales cuaternarias tales como sal de tetrametilamonio; sales por adición de aminoácidos tales como sales con glicina y arginina. Se puede hallar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende que para los expertos en el arte los compuestos, agentes y sales de la presente invención pueden existir en distintas formas cristalinas o polimórficas, todo esto con la intención de mantenerse dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas específicas. "Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis, reducción o oxidación) a un compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, un éster de profármaco de un compuesto de la fórmula I que contienen un grupo hidroxilo puede ser convertido por hidrólisis in vivo en la molécula original . Esteres adecuados de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-S-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Como otro ejemplo, un éster de profármaco de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en la molécula original. (Son ejemplos de ésteres de profármacos los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987) . Entre los posibles agentes inhibidores de HDAC se incluyen los que tienen un valor de IC50 de 5 µ? o menos. La administración de compuestos de la fórmula I a humanos puede ser mediante cualquiera de los modos aceptados de administración enteral, tales como oral o rectal, o por administración parenteral tales como las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. La inyección puede ser por bolo o por infusión constante o intermitente. En general, el compuesto activo se incluye en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y en una cantidad suficiente para administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva. En diversas formas de realización, el compuesto inhibidor puede ser selectivamente tóxico o más tóxico para las células de rápida proliferación, por ejemplo tumores cancerosos, que para las células normales . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseables. Se puede administrar una cantidad efectiva en una o más administraciones. Una cantidad efectiva es típicamente suficiente para paliar, aliviar, estabilizar, revertir, enlentecer o retrasar la progresión del estado patológico. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada con facilidad por un experto mediante el uso de técnicas convencionales u observar los resultados obtenidos en circunstancias análogas . Para determinar la cantidad efectiva se consideran varios factores, por ejemplo las especies de pacientes, su tamaño, edad, salud general, la enfermedad específica tratada, el grado o severidad de la enfermedad, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, la biodisponibilidad del compuesto, el régimen de dosificación seleccionado, el uso de otras medicaciones y otras circunstancias relevantes.
Para usar los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma o modo que torna biodisponible el compuesto. Un experto en el arte de la preparación de formulaciones puede seleccionar con facilidad la forma y el modo de administración adecuados, según las particulares características del compuesto seleccionado, la condición patológica que se trata, el estadio de la condición patológica que se trata y otras circunstancias relevantes . Referimos al lector a Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19a edición, Mack Publishing Co. (1995) para más información. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o bajo la forma de una composición farmacéutica en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, si bien son efectivos por si mismos, en general se formulan y se administran bajo la forma de sales farmacéuticamente aceptables, dado que en general estas formas son más estables, cristalizan con mayor facilidad y tienen mayor solubilidad. No obstante, en general los compuestos se usan en la forma de composiciones farmacéuticas que se formulan según el modo buscado de administración. Como tal, otra forma de realización de la presente invención provee una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se preparan por métodos bien conocidos en el arte. En otras formas de realización, la invención provee un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. En dicho caso, el envase o kit puede ser un contenedor con una dosis unitaria del (os) agente (s). Los kits pueden incluir una composición que comprende un agente efectivo como concentrado (por ejemplo composiciones liofilizadas) , que se pueden diluir más antes del uso o se pueden proveer a la concentración de uso, donde los viales pueden incluir una o más dosificaciones. Por conveniencia, en los kits se pueden proveer dosificaciones únicas en viales estériles para que el médico pueda utilizar los viales directamente, donde los viales tienen la cantidad y la concentración buscada del (os) agente (s). Con dicho (s) contenedor (es) se pueden asociar diversos materiales escritos tales como instrucciones para el uso o una notificación bajo la forma prescripta por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, donde dicha notificación refleja la aprobación por dicha agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana.
Los compuestos de la invención se pueden usar o administrar en combinación con uno o más fármacos adicionales que incluyen fármacos quimioterapéuticos o fármacos inhibidores de HDAC y/o procedimientos (por ejemplo cirugía, radioterapia) para el tratamiento de los trastornos/enfermedades mencionados. Los componentes se pueden administrar en la misma formulación o en distintas formulaciones . Si se administran en formulaciones distintas, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma secuencial o simultánea con el (os) otro(s) fármaco(s). Además de poder ser administrado en combinación con una o más fármacos adicionales que incluyen fármacos quimioterapéuticos o fármacos inhibidores de HDAC, los compuestos de la invención se pueden usar en una terapéutica combinada. En este caso, por lo general los compuestos se administran combinados entre sí. En consecuencia, uno o más de los compuestos de la invención se pueden administrar de forma simultánea (como preparación combinada) o secuencial, a fin de lograr un efecto buscado. Esto tiene especial interés cuando el perfil terapéutico de cada compuesto es diferente, de modo tal que el efecto de los dos fármacos provee un mejor resultado terapéutico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden formas farmacéuticamente aceptables de soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, asi como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados se incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares) , y las correspondientes mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de cubierta tales como lecitina, al mantener el tamaño de partículas requerido en los casos de dispersiones, y por el uso de agentes tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenolsórbico, y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. Se puede lograr una absorción prolongada de las formas farmacéuticas inyectables mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Si se desea, y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos en sistemas de administración de liberación lenta o dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes bajo la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del so. Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o un portador inerte farmacéuticamente aceptable, tales como citrato de sodio o fosfato disódico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de ellos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer . También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos de cápsulas de gelatina blanda y dura, con excipientes tales como lactosa o lactulosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación de sustancia sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con cubiertas y valvas, tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden constar de una composición para liberar el (os) ingrediente (s) activo (s) solo(s), o de preferencia en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en forma retrasada.
Ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Si se desea, y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos en sistemas de liberación lenta o dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas . Los compuestos activos también pueden tener forma microencapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes antes mencionados. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluye las formas farmacéuticamente aceptables de emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en el arte, tales como por ejemplo agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y mezclas de ellos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Además de los compuestos activos, las suspensiones pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilensorbitol y éteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de ellos. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores adecuados no irritantes tales como manteca de caco, polietilenglicol o una cera de supositorios que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal, por lo que se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluye polvos, parches, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, buffer o propelente adecuado que se pueda requerir.
Una dosificación preferida estará en el rango de aproximadamente 0,01 a 300 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosificación de mayor preferencia estará en el rango de 0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, con mayor preferencia de 0,2 a 80 mg por kilogramo de peso corporal por día, con mayor preferencia aún 0,2 a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosis adecuada se puede administrar en múltiples subdosis por día. Tal como se analizó antes, los compuestos de las formas de realización descritas inhiben las histona desacetilasas . La actividad enzimática de una histona desacetilasa se puede medir mediante las metodologías conocidas [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem. , 265, 17174 (1990), J. Taunton et al, Science 1996 272: 408]. En ciertas formas de realización, el inhibidor de la histona desacetilasa interactúa con y/o reduce la actividad de más de una histona desacetilasa en la célula, que puede ser de la misma clase de histona desacetilasa o diferente clase de histona desacetilasa. En algunas otras formas de realización, el inhibidor de la histona desacetilasa interactúa y/o reduce predominantemente la actividad de una histona desacetilasa, por ejemplo HDAC-1, HDAC-3 o HDAC-8 que pertenecen a las enzimas HDAC de clase I [De Ruijter A. J. M. et al, Biochem. J. , 370, 737-749 (2003)]. Ciertos inhibidores de preferencia de histona desacetilasa son los que interactúan con y/o reducen la actividad de una histona desacetilasa que interviene en la tumorigénesis, y estos compuestos pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades proliferativas . Ejemplos de dichas enfermedades o condiciones patológicas proliferativas celulares incluyen cáncer (incluso cualquier metástasis) , psoriasis, trastornos proliferativos de las células musculares lisas tales como restenosis. Los compuestos de la invención pueden tener particular utilidad para el tratamiento de tumores tales como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer renal, gástrico, de páncreas y cáncer de cerebro, así como malignidades hematológicas tales como linforna y leucemias . Además, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos; y para el tratamiento de condiciones patológicas hiperproliferativas tales como leucemias, psoriasis y restenosis. En otras formas de realización, los compuestos en esta invención se pueden usar para tratar condiciones patológicas precancerosas tales como displasia mieloide, displasia endometrial y displasia cervical.
Además, los compuestos de las diversas formas de realización descritos en la presente pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y de enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune . De preferencia se selecciona el trastorno del grupo integrado por cáncer, enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune (por ejemplo, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico) , angiofibroma, enfermedades cardiovasculares, enfermedades fibróticas, diabetes, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, interrupciones del tejido nervioso y enfermedades infecciosas como infecciones fúngicas, bacterianas y virales. En otra forma de realización, el trastorno es un trastorno proliferativo. Los inhibidores de histona desacetilasa de la invención tienen significativos efectos antiproliferativos y favorecen la diferenciación, por ejemplo, detención del ciclo celular en las fases Gl o G2, e inducir la apoptosis.
Síntesis de inhibidores de desacetilasa Los compuestos de esta invención se puede preparar usando las vías de reacción y los esquemas de síntesis que se describen más abajo, empleando las técnicas disponibles en el arte y los materiales de partida que son fácilmente disponibles. La preparación de las formas de realización particulares se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden ser adaptadas fácilmente para preparar otros agentes diferentes de las distintas formas de realización. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados puede llevarse a cabo exitosamente por medio de modificaciones obvias para los expertos en el arte, por ejemplo, protegiendo de forma apropiada los grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos apropiados conocidos en el arte o efectuando modificaciones de rutina a las condiciones de reacción. Puede hallarse una lista de grupos de protección apropiados en síntesis orgánica en Protective Groups in Organic Synthesis de T. W. Greene y P. G. M. Wut, 3a edición, Wiley-InterScience, 1999. De modo alternativo, se reconocerá que otras reacciones divulgadas en la presente o conocidas en el arte tienen aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de las distintas formas de realización. Los reactivos útiles para sintetizar compuestos se pueden obtener o preparar de acuerdo con técnicas conocidas en el arte. En los ejemplos que se describen más abajo, salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la siguiente descripción son en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso, salvo que se indique otra cosa. Varios materiales de partida y otros reactivos se adquirieron de proveedores comerciales, tales como Aldric Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin posterior purificación, salvo que se indique otra cosa. El tetrahidrofurano (THF) y la ?,?-dimetilformamida (DMF) se adquirieron de Aldrich en frascos SureSeal y se usaron tal como se recibieron. Todos los solventes se purificaron usando métodos estándar en el arte, salvo que se indique otra cosa. Las reacciones representadas a continuación fueron realizadas a presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (salvo que se estableciera otra cosa) , en solventes anhidros, y los frascos de reacción se equipan con septos de goma de introducir sustratos y reactivos por medio de una jeringa. La cristalería se secó en horno y/o se secó con calor. La cromatografía analítica de capa delgada se llevó a cabo en placas con gel de sílice 60 de vidrio horneado F 254 (E Merck (0,25 mm) ) y se eluyó con las relaciones de solventes apropiadas (v/v) . Las reacciones se ensayaron por CCD y se terminaron cuando se había consumido el material de partida.
Las placas de CCD se visualizaron por medio de absorción UV o con un reactivo en spray de p-anisaldehído o un reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20 % en etanol) que se activó con calor, o por manchado en una cámara de yodo. Las elaboraciones se realizaron típicamente duplicando el volumen de reacción con el solvente de reacción o el solvente de extracción y luego lavando con las soluciones acuosas indicadas con 25 % en volumen del volumen de extracción (salvo que se indique lo contrario) . Las soluciones de producto se secaron sobre sulfato de sodio anhidro antes de filtrar, y la evaporación de los solventes se realizó a presión reducida en un evaporador rotativo y se anotaron como solventes eliminados al vacío. La cromatografía flash en columna [Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] se realizó usando gel de sílice flash grado E Merck (47-61 mm) y una relación de gel de sílice : material crudo de aproximadamente 20:1 a 50:1, salvo que se indicara otra cosa. La hidrogenólisis se realizó a la presión indicada o a presión ambiental. La HPLC preparativa de fase inversa (RPHPLC) se realizó usando una columna C18 (5 um, 21,2 x 150 mm) a una velocidad de flujo de 20 ml/min y un gradiente lineal de 5 a 95 % de CH3CN + 0,1 % de TFA (ácido trifluoroacético) durante 18 min. El sistema de purificación dependiente de masa de alto rendimiento (HPLC de fase inversa) (HTP) se llevó a cabo usando una columna Cíe (5 um, 19 x 50 mm) a una velocidad de flujo de 30 ml/min y un gradiente lineal de 5 a 95 % de CH3CN + 0,05 % de TFA durante 9 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron o se evaporaron hasta sequedad al vacío para proporcionar el compuesto seco, o se evaporaron para eliminar el solvente orgánico volátil, luego se extrajo con solventes orgánicos (de ser necesario, se usan comúnmente acetato de etilo o diclorometano, el pH de la solución acuosa también podría ser ajustado a fin de obtener una base libre, un compuesto de carácter ácido o el compuesto neutro) . Los espectros de ¾ RMN se registraron en un instrumento Bruker AV 00 que opera a 400 MHz, y los espectros de 13C-RMN se registraron operando a 100 MHz. Los espectros de RMN se obtienen como soluciones de CDC13 (informado en ppm) , usando cloroformo como estándar de referencia (7,26 ppm y 77,00 ppm), CD30D (3,3 y 49,3 ppm), DMSO-d6 (2,50 y 39,5 ppm), o un estándar interno de tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando fuese apropiado. Se usaron otros solventes de RMN cuando fue necesario. Cuando se informa acerca de multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, b o br = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, tt = triplete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando están dadas, se informan en Hertz. Los espectros de masa se obtuvieron usando LC-MS ya sea en ESI o APCL. Ningún punto de fusión estaba corregido.
Todos los productos finales tenían una pureza superior al 90 % (por HPLC en longitudes de onda de 220 nm y 254 nm) . Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las formas de realización descritas y no están construidas para constituir limitaciones . Se pueden preparar compuestos adicionales, distintos de los descritos a continuación, usando el esquema de reacción descrito más adelante o variaciones o modificaciones apropiadas del mismo.
Síntesis El esquema 1 ilustra el procedimiento usado para preparar compuestos de la fórmula (I) , en donde 1 = R3 = H, M = S (O) 2 o C=0.
Fórmula (I) En el esquema 1, R es un resto de enlace o es igual a -B-A-Z-L- tal como se definió para la fórmula (2) , R" es R menos un CH2, R11 es un alquilo Ci-C6 o bencilo, R21 es R2 menos un CH2 y R2 es como se definió para la fórmula (I) . Esquema 1 El intermediario (2) en el Esquema 1 se podría preparar por (i) alquilación de amina (2a) con R2X (3af X es halo, por ejemplo, , Br", Cl~ o un buen grupo saliente) , o (ii) aminación reductiva de amina (2a) con aldehido (3b) , o (iii) aminación reductiva de aldehido (2b) con amina R2NH2 (3c) .
Síntesis de sulfoniliurea unida a ácido hidroxámico (8) Esquema 1. La amina (2) o la amina (2a, para 2 = H) se hace reaccionar con sulfonilisocianato (4) para dar sulfonilurea (6) que se convierte posteriormente en ácido hidroxámico (8) por aminación del éster con hidroxilamina. El ácido hidroxámico (8) unido a sulfonilurea también podría sintetizare por una ruta de síntesis tal como se describió en el Esquema 2. R12 es un grupo de protección; ejemplos son bencilo, 2 , 4-dimetoxibencilo, tetrahidro-piran-2-ilo y ter-butil-dimetil-sililo.
Esquema 2 El éster (6) se hidroliza en el ácido (6a) . El ácido se convierte luego a continuación en el ácido hidroxámico (8) ya sea por medio del método A o el método B.
Método A. (i) El ácido se convierte en cloruro de ácido por tratamiento con C1C0C0C1 o S0C12, u otros reactivos en condiciones de neutralidad (tales como Ph3P con CBr4, o 2 , 4 , 6-tricloro- [1, 3 , 5] triazina) ; o (ii) el ácido se convierte en un éster activo haciéndolo reaccionar con cloroformato de isobutilo; (iii) el cloruro de ácido o el éster activo se hace reaccionar con hidroxilamina o la hidroxilamina protegida con O [por ejemplo, 0-bencilhidroxilamina, O- (2 , -dimetoxibencil) -hidroxilamina, ?,?-bis- (2 , -dimetoxi-bencil) -hidroxilamina, O- (tetrahidro-piran-2-il) -hidroxilamina, O- (ter-butil-dimetil-silil) - hidroxilamina] para dar el ácido hidroxámico o el ácido hidroxámico protegido con O, en donde el grupo de protección se elimina posteriormente por medio de métodos conocidos en la bibliografía tales como hidrogenólisis para eliminar el grupo bencilo o la escisión ácida para separar los grupos de protección lábiles de carácter ácido.
Método B. Acoplamiento del ácido con hidroxilamina o hidroxilamina protegida con O (R12ONH2) con un reactivo de acoplamiento, luego seguido de eliminación del grupo de protección por medio de métodos conocidos en la bibliografía.
Síntesis de ácido hidroxámico unido a acilurea (9) El ácido hidroxámico (9) unido a acilurea podría sintetizarse por medio de métodos análogos a los usados para la síntesis de ácido hidroxámico (8) unido a sulfonilurea . Esquema 1. La amina (2) o la amina (2a, para R2 = H) se hace reaccionar con acilisocianato (5) para dar acilurea (7) que se convierte posteriormente en ácido hidroxámico (9) por aminación del éster con hidroxilamina. El ácido hidroxámico (9) unido a acilurea también podría sintetizarse por medio del método descrito en el Esquema 3.
Esquema 3.
Por otro lado, el ácido hidroxámico (8) unido a sulfonilurea y el ácido hidroxámico (9) unido a acilurea también podría sintetizarse por una ruta de síntesis descrita en el Esquema . Se usan material de partida de hidroxamato protegido con O amina (2c) o aldehido (2d) para preparar el intermediario de hidroxamato protegido con O (2P) que se convierte posteriormente en la correspondiente sulfonilurea (8a) y acilurea (9a) . Después de eliminar el grupo de protección, se obtienen la sulfonilurea (8) y la acilurea (9) .
Esquema 4 El Esquema 5 ilustra el procedimiento usado para preparar compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 = H, M = S(0)2- R13 se selecciona de R11 o R12. Debido a la acidez de la sulfonilurea (6) , el grupo R3 podría ser introducido por alguilación de 6 con R3X (X = l~ , Br~ o C1-) o por reacción con R3OH bajo una condición de reacción de Mitsunobu. El producto (6b) podría convertirse en el ácido hidroxámico (8b) usando una condición similar a la descrita para (8) en el Esquema 1, 2 o 4.
Esquema 5 (8b) Se brindan la siguiente preparación y los siguientes ejemplos para permitir a los expertos en el arte comprender más claramente y poner en práctica el objeto de la presente. No deberían considerar como limitativo el alcance de la invención, sino meramente ilustrativo y representativo .
Intermediario 1 Preparación de éster metílico del ácido 6- [3- (bencensulfonil) ureido] -hexanoico A una mezcla de éster metílico del ácido 6-amino-hexanoico (0,10 g, 0,5 mmol) , trietilamina (0,12 g, 1,2 mmol, 0,17 mi) y DMAP (0,06 g, 0,05 mmol) en presencia de CH2C12 (5 mi) se añadió isocianato de fenilsulfonilo (0,12 g, 0,6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se cromatografió (sílice) con 1-10 % de MeOH en CH20 para dar éster metílico del ácido 6- [3- (bencensulfonil) ureido] -hexanoico (0,1 g, 0,3 mmol, 58 %) en forma de aceite incoloro que se solidificó en reposo. ¾ MN (CDC13) d 7,95-7,89 (2H, m) , 7,66-7,53 (3H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,22 (2H, q, J = 6,9 Hz) , 2,29 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 1,62 (2 H, m, J = 7,4 Hz) , 1,50 (2 H, m, J = 7,4 Hz) y 1,31-1,27 (2H, m) .
Intermediario 2 Preparación de éster metílico del ácido 4- [3- (toluen-4-sulfonil) ureidometil-benzoico Procedimiento tal como se describió en el intermediario 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 67 %. Sólido de color amarillo claro; LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 363 ([M+H]+). ¾ RM (DMSO-d6) d 10,78 (bs, 1 H) , 7,85 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,23 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 4,22 (d, 2H, J = 5,9 Hz) , 3, 84 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
Intermediario 3 Preparación de éster metílico del ácido 6- (3-benzoil- ureido) -hexanoico A una mezcla de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-amino-hexanoico (0,05 g, 0,27 mmol) , trietilamina (0,069 g, 0,6 mmol, 0,096 mi) y DMAP (0,03 g, 0, 027 mmol) en presencia de CH2C12 (2 mi) se añadió isocianato de benzoilo (0,048 g, 0,3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacio. El residuo en bruto se cromatografió con 1 - 10 % de MeOH in CH2C12 para dar éster metílico del ácido 6- (3-benzoilureido) -hexanoico (0,087 g, 0,2 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite incoloro que se solidificó en reposo. XH RM (CDC13) d 8,66 (br s, 2H) , 7,89-7,87 (m, 2H) , 7,62-7,48 (m, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 3,39 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 2,33 (t, 2H, J = 7,4 Hz) , 1,70-1,60 (m, 4H) y 1,45-1,40 (m, 2 H) .
Gran escala A una mezcla de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-amino-hexanoico (0,363 g, 2,00 mmol), trietilamina (0,558 mi, 4,00 mmol) y DMAP (0,024 g, 0,20 mmol) en presencia de CH2C12 (10 mi) se añadió isocianato de benzoílo (0,276 mi, 2,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera y se extrajo con 10 % de metanol en diclorometano . El extracto se secó y se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar éster metílico del ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico (0,459 g, 79 %) .
Intermediario 4 Preparación de ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico A una solución de éster metílico del ácido 6- (3- benzoil-ureido) -hexanoico (0,043 g, 0,14 mmol) en MeOH seco (2 mi) se añadió NH2OH-HCl (0,015 g, 0,2 mmol) seguido de NaOMe (0,08 mi, 5,38 M, 0,4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas, y luego se diluyó con acetonitrilo y el solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por http inducido por masa. No se obtuvo ácido hidroxámico, pero sí se obtuvo el correspondiente ácido 6- (3-benzoil-ureido) - hexanoico en forma de sólido esponjoso de color blanco. ¾ RMN (DMSO-d6) d 10,6 (1 H, s) , 8,60 (1H, bs) , 7,92- 7,90 (2H, m) , 7,58-7,55 (1H, m) , 7,47-7,43 (2H, m) , 3,20- 3,15 (2 H, m) , 2,16 (2 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,52-1,42 (4 H, m) y 1,30-1,24 (2H, m) .
Intermediario 5 Preparación de éster metílico del ácido 4- (3-benzoil-ureidometil) -benzoico A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 4-aminometil-benzoico (0,425 g, 2,11 mol) , trietilamina (0,60 mi, 0,4,31 mmol) y DMAP (0,020 g, 0,16 mmol) en CH2C12 (10 mi) se añadió isocianato de benzoílo (Sigma-Aldrich, 90 % puro, 0,413 g, 0,2,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 , 5 h y se evaporo hasta sequedad. Al residuo de color blanco se añadió agua, se filtró y la sustancia sólida se lavó con agua (x 4) y se secó. Se obtuvo éster metílico del ácido 4- (3-benzoil-ureidometil) -benzoico en forma de sustancia sólida de color blanco (0,586 g, 89 %) . Pureza por HPLC a 254 nm: 99,7 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 313 ( [ +H] +) ; ¾ RMN (DMSO-dg) d 9,12 (1 H, t, J = 5,4 Hz) , 8,68 (1 H, S) , 8,04 (2H, dt, J = 8,4, 1,8 Hz) , 7,89 (2H, dt, J = 8,2, 1,6 Hz) , 7,62 (1 H, tt, J = 7,4, 1,8 Hz) , 7,50 (2H, t, J = 8,0 Hz) , 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 4,64 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 3,93 (3H, s) .
Intermediario 6 Preparación de éster metílico del ácido 3- (4- (3-benzoil-l-[2- (lH-indol-3-il) -etil] -ureidometil}~fenil) -acrílico A una solución de éster metílico del ácido 3- (4- ( [2- (lH-indol-3-il) -etilamino] -metil}-fenil) -acrílico (0,100 g, 0,300 mmol) , trietilamina (0,063 mi, 0,45 mmol) y D AP (0,004 g, 0,03 mmol) en CH2C12 (3 mi) se añadió isocianato de benzoílo (90 % puro, 0,045 mi, 0,36 5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por HTP. Se obtuvo éster metílico del ácido 3- (4- (3-benzoil-l- [2- (lH-indol-3-il) - etil] -ureidometil}-fenil) -acrílico en forma de sustancia sólida de color amarillo pálido (0,072 g, 50 %) . LC- S (ESI, modo positivo) m/z 482 ([ +H]+); XH RMN (D SO-d6) 5 10,82 (1H, s) , 10,25 (1H, bs) , 7,83 (2H, d, J = 8,1 Hz, PhH) , 7,74 (1 H, d, J = 16,0 Hz) , 7,61 (1 H, t, J = 7,3 Hz) , 7,50 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 7,45 (2H, br tipo d) , 7,38-7,35 (1 H, br m) , 7,31 (1 H, d, J = 8,1 Hz) , 7,10 (1 H, tipo bs) , 7,02 (1 H, t, J = 7,2 Hz) , 6,90-6,70 (1 H, s muy ancho), 6,66 (1 H, d, J = 16,0 Hz) , 4,69 (2H, s) , 3,73 (3H, s) , 3,52 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 2,97 (2H, t, J = 7,5 Hz) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 166,7, 166,4, 154,1 (br) , 144,2, 140,3, 136,1, 133,2, 133,0, 132,2, 128,5, 128,4, 127,9, 127,8, 126,9, 122,9, 120,9, 118,2, 118,0, 117,6, 111,4, 110,7, 51,4, 49,5*, 49,3*, 24,4* (*: muy ancho y picos débiles, identificados por ^-"c HSQC) .
Intermediario 7 Preparación de clorhidrato de éster metílico del ácido 8- amino-octanoico A un recipiente de 100 mi de base redonda se añadieron ácido 8-amino-octanoico (2,116 g, 13,29 mmol) y metanol (50 mi) . La mezcla se agitó y se enfrió en baño de hielo seco/acetona bajo nitrógeno. Se añadió SOCl2 (1,5 mi, 20,7 mmol) por medio de una jeringa, luego se retiró el baño de hielo seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La solución se evaporó y al residuo se añadió éter dietílico. La sustancia sólida se filtró y se secó al vacio. Se obtuvo clorhidrato de éster metílico del ácido 8-amino-octanoico en forma de sustancia sólida de color blanco (2,772 g, 99,8 %) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 376 ([M-C1]+). E RMN (DMSO-d6) d 8,24 (3H, s, NH3+) , 3,67 (3H, s, 0CH3) , 3,00 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,78 (2H, penta, J = 7,3 Hz) , 1,61 (2H, penta, J = 7,2 Hz) , 1,41 (2H, m) , 1,39-1,32 (4H, m) ; 13C RMN (DMS0-d6) 6 174,1, 51,4, 39,9, 33,9, 28,6, 27,5, 26,3, 24,7.
Intermediario 8 Preparación de éster metílico ácido 8- [3- (4-metilbencensulfonil) ureido] octanoico A una mezcla de clorhidrato de éster metílico del ácido 8-amino-octanoico (0,601 g, 2,865 mmol) , trietilamina (1,0 mi, 7,18 mmol) y DMAP (0,0313 g, 0,256 mmol) en CH2C12 (20 mi) se añadió p-toluensulfonilisocianato (0,63 mi, 4,12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HC1 1 N y se extrajo con CH2C12 (100 mi x 1, 50 mi x 2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se cromatografió (sílice) con 2-10 % de MeOH en CH2C12 para dar éster metílico del ácido 8- [3- (4-metilbencensulfonil) ureido] octanoico (0,730 g, 69 %) en forma de una sustancia sólida de color blanco. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 371 ([M+H]+). XH RMN (CDC13) d 8,80 (1 H, bs) , 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 6,52 (1 H, t, J = 5,2 Hz) , 3,67 (3H, s, OCH3) . 3,19 (2H, q, J = 6,6 Hz) , 2,44 (3H, s, Ar-CH3) , 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,63-, 1,58 (2H, m) , 1,48-1,42 (2H, m) , 1,31-1,22 (6H, m) 13C RMN (DMSO-d6) d 174,3, 151,9, 144,6, 136,8, 129,6, 127,0, 51,5, 40,2, 34,0, 29,4, 28,9, 28,8, 26,6, 24,8, 21,6.
Intermediario 9 Preparación de éster metílico del ácido 8- [3-metil~3- (4- metilbencensulfonil) ureido] octanoico A una mezcla de éster metílico del ácido 8- [3- (4- metilbencensulfonil) ureido] octanoico (0,161 g, 0,435 mmol) , 2C03 (0,572 g, 4,14 mmol) y acetonitrilo (4 mi) se añadió Mel (0,270 mi, 4,35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (Na2S203 se añadió a la capa acuosa para reducir el I2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04í se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. XH RMN del residuo en bruto (0,166 g) mostró que la relación molar de éster metílico del ácido 8- [3- (4-metilbencensulfonil) ureido] octanoico a producto degradado 4,N,N-trimetil-bencensulfonamida era de 3:1. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 385 ([M+H]+). ¾ RMN (CDC13) d 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 3,66 (3H, s, OCH3) , 3,24 (2H, g, J = 5,7 Hz) , 3,12 (3H, S, NCH3) , 2,43 (3H, s, Ar-CH3) , 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,65-1,60 (2H, m) , 1,55-1,51 (2H, m) , 1,33- 1,26 (6H, m) .
Intermediario 10 Preparación de éster metílico del ácido 8- (3-benzoil- ureido) -octanoico A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 8-amino-octanoico (0,423 g, 2,02 mmol) , trietilamina (0,56 mi, 4,02 mmol) y DMAP (0,022 g, 0,18 mmol) en CH2C12 (10 mi) se añadió isocianato de benzoílo (90 % puro, 0,370 g, 2,26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió sílice gel y se filtró a través de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar un aceite incoloro (0,691 g, 106 %) , que se solidificó a temperatura ambiente al vacío. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 321 ( [M+H] +) . XH RMN (CDC13) d 10,52 (1 H, s) , 8,92 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,2 Hz) , 7,56 (1H, tipo t) , 7,45 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 3,64 (3H, s, OCH3) , 3,35 (2H, q, J = 6,0 Hz) , 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,63-1,56 (4H, m) , 1,39-1,32 (6H, m) ; 13C RMN (CDC13) d 173,6, 168,1, 154,6, 132,3, 132,0, 128,0, 127,7, 50,9, 39,3, 33,5, 29,0, 28,5, 28,4, 26,3, 24,3.
Intermediario 11 Preparación de clorhidrato de éster metílico del ácido 7- amino-heptanoico Procedimiento tal como se describió en el intermediario 7 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados (ácido 7-amíno-heptanoico) , el compuesto que figura en el título se preparó en forma de sustancia sólida de color blanco (0,490 g, 100 %) .
Intermediario 12 Preparación de éster metílico del ácido 7- (3-benzoil-ureido) -heptanoico Procedimiento tal como se describió en el intermediario 10 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados (clorhidrato de éster metílico del ácido 7-amino-heptanoico) , el compuesto en bruto que figura en el título se obtuvo en forma de aceite que se solidificó al vacío y se pudo utilizar en la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 307 ([ +H]+). XH RMN (CDC13) d 10,30 (1 H, s) , 8,90 (1 H, t, J = 5,4 Hz) , 8,05 (2H, d, J = 7,5 Hz) , 7,57 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 7,47 (2H, d, J = 7,6 Hz) , 3,65 (3H, s, OCH3) , 3,35 (2H, q, J = 6,6 Hz) , 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,68-1,56 (4H, m) , 1,45-1,35 (4H, m) ; 13C R N (CDC13) d 173,6, 168,1, 154,5, 132,4, 132,0, 128,1, 127,6, 51,0, 39,3, 33,5, 28,9, 28,3, 26,1, 24,3.
Intermediario 13 Preparación de una sal de éster metílico del ácido 6- (3-fenil-propilamino) -hexanoico A un recipiente de 100 mi se añadieron clorhidrato de éster metílico del ácido 6-amino-hexanoico (0,555 g, 3,06 mmol) , NaBH(0Ac)3 (0,782 g, 3,69 mmol) , 3-fenil-propionaldehído (0,47 mi, 3,21 mmol), diclorometano (10 mi) y trietilamina (0,43 mi, 3,09 mmol). La mezcla anterior se sonicó durante 1 min, luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió Na2C03 acuoso y se extrajo con diclorometano (x 2) . El extracto se secó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto que figura en el título en forma de un aceite (0,202 g, 30 % calculado como sal de TFA) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 264 ( [M+H]+) . ¾ RMN (CDC13) 8 11,82 (1 H, s) , 8,62 (2H, s, -NH2+-) , 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 7,18 (1 H, t, J = 7,3 Hz) , 7,11 (2H, d, J = 7,0 Hz) , 3,64 (3H, s, 0CH3) , 2,94 y 2,92 (cada uno de 2H, superpuesto, identificado por COSY) , 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 2,00 (2H, perita, J = 7,6 Hz) , 1,65 (2H, penta, J = 7,5 Hz) , 1,55 (2H, penta, J = 7,7 Hz) , 1,33 (2H, m) ; 13C R N (CDC13) d 173,6, 139,2, 128,2, 127,7, 126,0, 51,1, 47,3, 47,1, 32,9, 32,0, 26,9, 25,2, 25,0, 23,4.
Intermediario 14 Preparación de éster metílico del ácido 6- [3-benzoil-l- (3-fenil-propil) -ureido] -hexanoico Procedimiento tal como se describió en el intermediario 10 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados (una sal de éster metílico del ácido 6- (3-fenil-propilamino) -hexanoico con 2 TFA) , el compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y cromatografía flash (sílice, 5 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto puro en forma de goma (0,063 g, 43 %) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 411 ([M+H]+).
XH RMN (CDCI3) d 8,20 (1 H, bs) , 7,78 (2H, bs) , 7,54 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 7,43 (2H, t, J = 7,6 Hz) , 7,24 (2H, d, J = 7,2 Hz) , 7,18-7,13 (3H, m) , 3,65 (3H, s) , 3,36 [4H, m o 3,38 (2H, m) y 3,36 (2H, m) ] , 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 1,96 (2H, penta, J = 7,4 Hz) , 1,66-1,56 (4H, m) , 1,31 (2H, m) ; 13C RM (CDCl3) d 173,5, 165,8 (br) , 153,4 (br) , 140,7 (br) , 132,7, 132,1, 128,1, 128,0, 127,9, 127,3, 125,6, 51,0, 46,9 (br, 2 x CH2N) , 33,4, 32,4, 28,9, 27,1 (br) , 25,8, 24,1.
Intermediario 15 Preparación de éster metílico del ácido 4-{ [2- (lH-indol-3- il) -etilamino] -metil) -benzoico A un recipiente de 250 mi se añadieron clorhidrato de triptamina (0,582 g, 2,96 mmol) , éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (0,488 g, 2,97 mmol), diclorometano (25 mi), metanol (10 mi) y trietilamina (0,50 mi, 3,59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (25 mi), se añadió NaBH(OAc)3 (0,805 g, 3,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se añadió NaHC03 acuoso, se extrajo con diclorometano (x 3) y se secó (MgS04) . El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron para eliminar el solvente orgánico. La solución resultante se neutralizó con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometano (x 3) , se secó (MgS04) para dar el compuesto que figura en el título en forma de goma (0,437 g, 48 %). LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 309 ( [M+H] +) . ¾ RMN (CDC13) d 8,24 (1H, s) , 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,32 (3H, superpuesto por CH x 2 y CH, d, J = 8,2 Hz) , 7,18 (1 H, td, J = 7,5, 1,1 Hz) , 7,10 (1 H, td, J = 7,5, 1,0 Hz) , 6,98 (1 H, d, J = 2,3 Hz) , 3,89 (3H, S) , 3,84 (2H, s) , 2,99-2,95 (4H, m) ; 13C RMN (CDCI3) d 166,7, 145,4, 136,0, 129,2, 128,3, 127,5, 127,0, 121,6 (dos CH superpuestos), 118,8, 118,4, 113,3, 110,8, 53,0 (CH2N) , 51,6 (OCH3) , 48,9, 25,3.
Intermediario 16 Preparación de éster metílico del ácido 4-{ [ (piridin- ilmetil) -amino] -metil) -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 15 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados 3- (aminometil)piridina y 1 equivalente de ácido acético (no se añadió trietilamina ni metanol) . Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 257 ([M+H]+).
Intermediario 17 Preparación de éster metílico del ácido 4- (bencilamino-metil) -benzoico Procedimiento tal como se describió en Intermediario 16 anterior, pero utilizando el material de partida apropiado bencilamina. Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 256 ([M+H]+).
Intermediario 18 Preparación de éster metílico del ácido 4- [ (3-hidroxi- propilamino) -metil] -benzoico Procedimiento tal como se describió en Intermediario 16 anterior, pero utilizando el material de partida apropiado 3-amino-propan-l-ol . Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 224 ( [M+H] +) .
Intermediario 19 Preparación de éster metílico del ácido 4- [ (2-piridin-2-il-etilamino) -metil] -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 16 anterior, pero utilizando el material de partida apropiado 2-piridin-2-il-etilamina. Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 271 ([M+H]+).
Intermediario 20 Preparación de éster metílico del ácido 4- (fenetilamino-metil) -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 16 anterior, pero utilizando el material de partida apropiado fenetilamina. Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 270 ([M+H]+).
Intermediario 21 Preparación de éster metílico del ácido 3- (4- ( [ (piridin-3- ilmetil) -amino] -metil}-fenil) -acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 16 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados éster metílico del ácido 3- (4-formil- fenil) -acrílico, 3- (aminometil) piridina. Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 283 ([M+H]+).
Intermediario 22 Preparación de éster metílico del ácido 3-{4- [ (2-piridin-2-il-etilamino) -metil] -fenil}-acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 16 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados éster metílico del ácido 3- (4-formil-fenil) -acrílico y 2-piridin-2-il-etilamina . Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 297 ([M+H]+).
Intermediario 23 Preparación de éster metílico del ácido 3-] 4- [ (3- idroxi- propilamino) -metil] -fenil } -acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 16 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados éster metílico del ácido 3-(4-formil-fenil) -acrílico y 3-amino-propan-l-ol . Después de elaborar, el extracto crudo se usó para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 250 ([M+H]+).
Intermediario 24 Preparación de éster metílico del ácido 3-{4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi-propil) -ureidometil] -fenil}-acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 397 ( [M+H] +) .
Intermediario 25 Preparación de éster metílico del ácido 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridin-2-il-etil) -ureidometil] -fenil) -acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . LC- S (ESI , modo positivo) m/z 444 ([M+H]+).
Intermediario 26 Preparación de éster metílico del ácido 3- [4- (3-benzoil-l-piridin-3-ilmetil-ureidometil) -fenil] -acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 67 %. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 430 ([M+H]+). ½ RMN (CDC13) d 9,68 (1 H, bs) , 8,49 (1 H, d, J = 3,3 Hz) , 8,44 (1 H, s) , 7,86 (2H, d, J = 7,5 Hz) , 7,69 (1 H, m) , 7,66 (1 H, d, J = 16,0 Hz) , 7,50 (1 H, J = 7,3 Hz) , 7,47 (2H, d, J = 8,2 5 Hz) , 7,38 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 7,27-7,23 (3H, m) , 6,42 (1 H, d, J = 16,0 Hz) , 4,57 (2H, s) , 4,56 (2H, S) , 3,79 (3H, s) ; 13C R (CDC13) d 166,8, 166,6, 155,3, 148,7, 148,5, 143,6, 137,8, 133,5, 132,3, 132,2, 123,3, 117,6, 51,2, 50,5, 47,6.
Intermediario 27 Preparación de éster metílico del ácido 4-{3-benzoil-l- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -ureidometil}-benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento 65 %. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 456 ([M+H]+). ¾ RMN (CDC13) d 9,08 (1H, bs) , 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,45-7,05 [10H, incluyendo 7,43 (2H, d, J = 7,6 Hz) , 7,17 (2H, bs) , 7,11 (1 H, t, J =7,6 Hz) ] , 6,98 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 6,91 (1 H, bs) , 4,65 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 3,57 (2H, br tipo t, J = 5,8 Hz) , 2,98 (2H, br t, J = 5,4 Hz) ; 13C RMN (CDCI3) d 169,3, 166,0, 153,9, 141,7, 136,1, 132,3, 131,9, 129,6, 129,0, 128,0, 127,3, 127,0, 126,2, 123,0, 121,7, 1191,1, 117,6, 111,4, 110,7, 51,7, 49,3 (identificado por HSQC) , 48,2, 23,2.
Intermediario 28 Preparación de éster metílico del ácido 4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi-propil) -ureidometil] -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 371 ([M+H]+).
Intermediario 29 Preparación de éster metílico del ácido 4- [3-benzoil-l- (2- piridin-2-il-etil) -ureidometil] -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 418 ( [M+H] +) .
Intermediario 30 Preparación de éster metílico del ácido 4- (3-benzoil-l-piridin-3-ilmetil-ureidometil) -benzoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 404 ( [M+H] +) .
Intermediario 31 Preparación de éster metílico del ácido 4- (3-benzoil- ureido) -butírico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 6 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 279 ( [M+H] +) . H RMN (CDC13) d 10,38 (1H, s) , 8,96 (1H, t, J = 5,6 Hz, 8,06 (2H, t, J =7,5 Hz) , 7,58 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz) , 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 3,42 (2H, td, J = 6,7 y 6,3 Hz) , 2,40 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 1,95 (2H, penta, J = 7,2 Hz) ; 13C RMN (CDCI3) d 172,5, 168,1, 154,7, 132,5, 131,9, 128,1, 127,6, 59,9, 38,7, 31,1, 24,5, 13,7.
Intermediario 32 Preparación de éster metílico del ácido 4-piperazin-l- ilmetil-benzoico (sal de 2*TFA) A una solución de éster metílico del ácido 4-formil- benzoico (0,167 g, 1,02 mmol) y piperazina (0,557 g, 6,47 mmol) en un solvente mixto de MeOH (5 mi) y DCM (5 mi) , se añadió NaBH3CN (0,111 g, 1,76 mmol) y seguido por ácido acético (0,75 mi, 13,1 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se alcalinizó con Na2C03 acuoso y se extrajo con DCM (x 2) . Después de elaborar, el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y el compuesto que figura en el título se obtuvo en forma de sal de 2*TFA (0,195 g, 42 %) . Pureza por HPLC (254 nm) = 98 %; LC- S (ESI, modo positivo) m/z 235 ( [M+H]+) . aH RMN (CD3OD) d 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,58 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 4,39 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,52-3,47 (m, 8H) ; 13C RMN (CD3OD) d 167,7, 135,3, 132,4, 131,2, 61,1, 52,9, 49,5, 42,2.
Intermediario 33 Preparación de éster metílico del ácido 3- (4-piperazin-l- ilmetil-fenil) acrílico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 32 anterior, pero utilizando el material de partida apropiado (éster metílico del ácido 3- (4-formil- fenil) -acrílico) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 261 ( [M+H] +) .
Intermediario 34 Preparación de O- (2 , -dimetoxi-bencil) -hidroxilamina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación (Barlaam B., et al. Tetrahedron Lett. 39: 7865-7868 (1998)).
Intermediario 35 Preparación de (2 , -dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- amino-hexanoico Esquema 6 Se disolvió cido 6-amino-hexanoico (13,1 g, 100 mmol) en solución acuosa al 10 % de Na2C03 (300 mi) , luego se añadió dioxano (200 mi) a la solución anterior. Se agregó Fmoc-Cl (26 g, lio mmol) a la mezcla anterior en porciones, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 h. La mezcla se extrajo con éter (150 mi X 2) , y la parte acuosa se acidificó con HCl 6 N. La mezcla se filtró, y la sustancia sólida se lavó con agua y se secó para dar ácido 6- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -hexanoico en forma de sustancia sólida de color blanco (31 g, 81 %) . Se disolvieron ácido 6- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -hexanoico (9,17 g, 25 mmol) y 0- (2 , -dimetoxi-bencil) -hidroxilamina (36 g, 26 mmol) en DC (250 mi), luego se añadió DCC (6,18 g, 30 mmol) en porciones . La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0°C, se filtró y se lavó con DCM. La solución orgánica se evaporó hasta sequedad para dar el éster 9H-fluoren-9-ilmetílico crudo del ácido [5- (2 , 4-dimetoxibenciloxicarbamoil) -pentil] - carbámico. El éster crudo se hizo reaccionar con piperidina (5 mi) en MeOH (150 mi) a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, EtOAc : MeOH = 5 : 1) . Se obtuvo (2,4-dimetoxibenciloxi) -amida del ácido 6-amino- hexanoico en forma de una sustancia sólida de color blanco (4,15 g, 56 %) .
Intermediario 36 Preparación de (2, -dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 7- amino-heptanoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 35 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Intermediario 37 Preparación de (2 , -dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 8-amino-octanoico Procedimiento tal como se describió en el Intermediario 35 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados .
Ej emplo 1 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- [3- (toluen-4- sulfonil) ureido] -hexanoico A una solución de éster metílico del ácido 6- [3- (toluen-4-sulfonil) ureido] -hexanoico (0,035 g, 0,1 mmol) en MeOH seco (2 mi) se añadió NH20H-HC1 (0,021 g, 0,3 mmol) seguido de NaOMe (0,11 mi, 5,38 M, 0,6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas . A la formación de ácido hidroxámico siguió LCMS. Una vez consumido el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y el solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por un sistema de purificación de HPLC inducido por masa para dar hidroxiamida del ácido 6- [3- (toluen-4-sulfonil) ureido] -hexanoico en forma de sustancia sólida de color amarillo pálido/blanquecino . XH EMN (DMSO-ds) d 10,37 (1H, bs) , 10,13 (1H, s) , 8,46 (1 H, s) , 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz, CH aromático), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz, CH) , 6,27 (1 H, t, J = 5,2 Hz) , 2,92 (2H, q, J = 6,1 Hz) , 2,39 (3H,s), 1,89 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 1,43 (2H, penta, J = 7,5 Hz) , 1,31 (2H, penta, J = 7,4 Hz) , 1, 17-1, 09 (2H, m) .
Ejemplo 2 Preparación de N-hidroxi-{3- [4- [3- (toluen-4- sulfonil) ureido] -fenil) -acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 5 % del correspondiente éster metílico. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 93 %; LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 376 ([M+H]+).
Ejemplo 3 Preparación de N-hidroxi-3-{3- [3- (4-metilbencensulfonil) ureido] -fenil) -acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 64 %. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 95 %. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 376 ([M+H]+). ¾ RM (DMSO-d6) d 7,70 (d, 2H, J = 6,0 Hz) , 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,30 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 7,25 (s, 1 H) , 7,11 (t, 1 H, J = 7,7 Hz) , 6,80 (d, 1 H, J = 8,2 Hz) , 6,68 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 6,33 (d, 1H, J = 15,8 Hz) , 2,37 (s, 3H, -CH3) .
Ejemplo 4 Preparación de 4- [3- (toluen-4-sulfonil) ureidometil-N- hidroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 58 %. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 364 ( [ +H]+) ; 4? RMN (DMSO-d6) d 11,14 (s, 1H) , 10,74 (s, 1H) , 8,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz) , 7,79 (d, 2H, J = 8,3), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,41 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,18 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,05 (t, 1 H, J = 5,8 Hz) , 4,19 (d, 2H, J = 5,9) , 2,47 (s, 3H) .
Ejemplo 5 Preparación de N-hidroxi-2- (4- [3- (toluen-4- sulfonil) ureido] -fenil) -acetamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Rendimiento: 99 %. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 99 %. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 364 ([M+H]+); XH RMN (DMS0-d6) d 10,47 (s, 1H) , 8,64 (s, H) , 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , ,13 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 3,08 (S, 2H) , 2,29 (S, 2H) ; 13C R N (DMSO-d6) d 167,0, 149,2, 141,9, 137,1, 130,8, 129,4, 129,2, 127,4, 125,6, 118,8, 38,6, 21,0.
Ejemplo 6 Preparación de 4- (3-benzoil-ureidometil) -N-hidroxi-benzamida A una solución de éster metílico del ácido 4- (3-benzoil-ureidometil) -benzoico (0,030 g, 0,096 mmol) en MeOH seco (0,5 mi) se añadió NH2OH-HCl (0,020 g, 0,288 mmol) seguido de solución al 30 % de NaOMe (5,38 , 0,106 mi, 0,576 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 22 horas, luego se neutralizó con la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se sometió a RPHPLC para purificación. Se obtuvo 4- (3-benzoil-ureidometil) -N-hidroxi-benzamida en forma de sustancia sólida blanca (rendimiento del 47 %) . Pureza por HPLC a 254 nm: 99,7 %, tR = 4,55 min. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 314 ([M+H]+); ¾ RMN (D SO-d6) d 11,11 (s, 1H) , 10,71 (s, 1H) , 9,04-9,07 (tr, 1H, J = 6,0 Hz) , 8,92 (br s, 1 H) , 7,89-7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,65-7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,54-7,58 (m, 1H) , 7,42-7,48 (m, 2H) , 7,32-7,34 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 4,42-4,43 (d, 2H, J = 6,0 Hz) , 2,47 (s, 3H) ; 13C RMN (D SO-d6) d 167,5, 153,0, 141,8, 132,0, 131,8, 130,7, 128,4, 127,8, 127,7, 127,4, 126,3, 41,8. Anal, calculado para C16Hi5 304 : C, 61,34; H, 4,83; N, 13,41. Experimental: C, 61,31; H, 4,79; N, 13,38.
Ejemplo 7 Preparación de 2- [3- (3-benzoil-ureido) -fenil] -N-hidroxi- acetamida Preparada a partir del correspondiente éster metílico. Rendimiento: 7 %. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 99 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 314 ( [M+H] +) ; ¾ RMN (DMSO-de) d 11,02 (s, 1H) , 10,84 (s, 1H) , 10,66 (S, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,01-8,03-8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,64-7,66-7,65 {m, 1H) , 7,53-7,57 (m, 2H) , 7,49-7,51-7,50 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz) , 7,44 (s, 1 H) , 7,27-7,30 (tr, 1 H, J = 7,8 Hz) , 7,00-7,02-7,01 (d, 1 H, J = 7,8 Hz) , 3,29 (s, 2H) .
Ejemplo 8 Preparación de 2- [4- (3-benzoil-ureido) -fenil] -N-hidroxi-acetamida Preparada a partir del correspondiente éster metílico. Rendimiento: 2 %. Sustancia sólida blanca. Pureza por HPLC a 254 nm: 98 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 314 ( [M+H] +) .
Ej emplo 9 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi-propil) - ureidometil] -fenil}-N-hidroxi acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 97 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 398 ( [?+?G) . ¾ RM (DMSO-d6) 5 10,69 (1 H, s) , 10,27 (1 H, s) , 8,97 (s, 1H) , 7,76 (br d, 2H, J = 6,4 Hz) , 7,54 (t, 1 H, J = 7,3 Hz) , 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,42 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,38 (d, 1 H, J = 15,9 Hz) , 7,31 (br tipo d, 2H) , 6,39 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 4,80 (br s, 1 H) , 4,51 (s, 2H) , 3,25 y 3,32 (cada uno 2H, superpuesto con pico de solvente), 1,61 (m, 2H) .
Ejemplo 10 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-ureido) - hexanoico hidroxiamida Método A; A una solución de ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico (0,0033 g, 0,01 mmol) en DMF (1 mi) se añadió Py-BOP (0,07 g, 0,013 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,013 mi, 0,07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió NH2OH-HCl (0,02 g, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC inducida por masa para dar hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico en forma de sustancia sólida de color blanco.
Método B: A una solución de éster metílico del ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico (0,300 g, 1,03 mmol) en MeOH seco (2,0 mi) se añadió NH20H-HC1 (0,555 g, 8,00 mmol) seguido de 30 % de NaOMe en MeOH (2,23 mi, 5,38 M, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h, luego se añadió ácido trifluoroacético (0,3 mi) en un baño de hielo. La solución se extrajo con 10 % de MeOH en diclorometano . El extracto se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-ureido) -hexanoico (0,175 g, 59 %) en forma de sustancia sólida de color blanco. Pureza por HPLC a 254 nm: 99,7 %, ta = 5,15 min. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 293 ( [M+H] +) . XH RMN (DMSO-d5) 8 10,63 (1H, s) , 10,34 (1H, s) , 8,70- 8,60 (1H, bs) , 8,65 (1H, t, J = 5,7 Hz) , 7,95 (2H, dt, J = 7,2, 1,6 Hz) , 7,62 (1 H, tt, J = 7,4, 1,2 Hz) , 7,50 (2H, t, J = 7,9 Hz) , 3,22 (2H, q, J = 6,6 Hz, CH2N) , 1,96 (2H, t, J = 7,4 Hz, C¾CO) , 1,56-1,46 (4H, m) , 1,30-1,24 (2H, m) ; 13C RMN (DMS0-d6) 6 169,1 (CONHOH) , 168,2 (PhCO) , 153,4 (NHCONH) , 132,7 (CH) , 132,6 (Cq) , 128,4 (CH X 2) , 128,0 (CH x 2), 38,9 (CH2N) , 32,2 (CH2CO) , 28,9, 25,9, 24,8. Anal, calculado para C1H19N3O4: C, 57,33; H, 6,53; N, 14,33. Experimental: C, 57,06; H, 6,32; N, 13,88.
Ejemplo 11 Preparación de 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -ureidometil }-fenil) -N-hidroxi-acrilamida A una solución enfriada de áster metílico del ácido 3- (4-{3-benzoil~l- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -ureidometil) - fenil) acrílico (crudo, 2,86 g, 5,93 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (4,14 g, 59,5 mmol) en MeOH seco (40 mi) se añadió NaOMe en MeOH (4,37 M, 16,9 mi, 73,9 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h, luego se añadió hielo seco en polvo, seguido de la adición de agua y se neutralizó con HCl 6 N a pH 6-7. La mezcla resultante se concentró para eliminar el solvente orgánico y el residuo se filtró y se lavó con agua. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 3- (4- [3-benzoil-1- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -ureidometil) -fenil) -N-hidroxi-acrilamida (0,85 g, 30 %) en forma de sustancia sólida de color amarillo pálido o blanco. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 483 (tM+H]+). Pureza por HPLC (254 nm) = 97 %. aH RM (DMSC~d6) 5 10,80 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) , 10,28 (s, 1 H) , 9,05 (br s, 1 H) , 7,82 (d, 2H, J = 7,4 Hz) , 7,60 (t, 1 H, J = 7,3 Hz) , 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,50 (t o d, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,46 (d, 1 H, J = 14,2 Hz) , 7,46 -7,34 (br m, 3H) , 7,10 (br s, 1 H) , 7,02 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 6,9-6,7 (muy br s, 1 H) , 6,47 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 4,67 (s, 2H) , 3,52 (dt o br tipo t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,96 (br tipo t, 2H, J = 7,6 Hz) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 166,5, 162,8, 154.1, 139,0, 138,0 (CH=) , 136,1, 133,8, 133,2, 132,2, 128,4, 127,92, 127,88, 127,6, 126,9, 122,9, 120,9, 118,8, 118.2, 118,0, 111,4, 110,7, 49,4*, 49,2*, 24,5* (* estos picos son débiles y anchos, identificados por ^-"c HSQC) . Anal, calculado para C28H26N4O4: C, 69,70; H, 5,43; N, 11,61. Experimental: C, 69,43; H, 5,45; N, 11,62.
Ejemplo 12 Preparación de hidroxiamida del ácido 8- (3-benzoil-ureido) - octanoico A una solución de éster metílico del ácido 8- (3-benzoil-ureido) -octanoico (0,275 g, es igual a 0,811 mmol) y NH20H-HC1 (0,562 g, 8,09 mmol) se añadió MeOH seco (5 mi), seguido por NaOMe en MeOH (2,30 mi, 4,37 M, 10,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 50 min, luego se neutralizó con ácido trifluoroacético (0,80 mi) . La mezcla se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Ci8, 5 um, 21,2 x 150 mm, 20 ml/min, 5 a 95 % de CH3CN + 0,05 % de TFA durante 18 min), para dar hidroxiamida del ácido 8- (3-benzoil-ureido) -octanoico en forma de polvo blanco (0,115 g, 44 %) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 322 ([M+H]+). ¾ MN (DMSO-d6) d 10,64 (1H, s) , 10,34 (1 H, s) , 8,70-8,60 (1 H, bs) , 8,66 (1 H, t, J = 5,1 Hz) , 7,96 (2H, d, J = 7,5 Hz) , 7,62 (1 H, t, J = 7,0 Hz) , 7,50 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 3,23 (2H, q, J = 6,1 Hz, CH2N, 1,95 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2CO) , 1,50-1,48 (4H, m) , 1,29-1,22 (6H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 169,1 (CONHOH) , 168,2 (PhCO) , 153,5 (NHCONH) , 132,7 (CH) , 132,6 (Cq) , 128,4 (CH X 2) , 128,1 (CH X 2), 39,0 (camf 32,2 (CH2CO) , 29,1, 28,5, 28,4, 26,3, 25, 0.
Ejemplo 13 Preparación de hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-ureido) -heptanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 12 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados (éster metílico del ácido 7- (3-benzoil-ureido) -heptanoico) , y la mezcla de reacción se neutralizó con TFA y se evaporó hasta sequedad. El residuo se lavó con agua y el compuesto que figura en el título se obtuvo en forma de sustancia sólida de color blanco (0,175 g, 67 % en dos etapas). LC- S (ESI, modo positivo) m/z 308 ( [M+H] +) . Pureza por HPLC a 254 nm: 98,7 % ¾ RMN (D SO-dg) d 10,64 (1 H, s) , 10,35 (1 H, s) , 8,70-8,60 (1 H, bs) , 8,64 (1H, t, J = 5,6 Hz) , 7,96 (2H, d, J = 7,4 Hz) , 7,62 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 7,50 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 3,22 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH2N) , 1,95 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2CO) , 1,55-1,40 (4H, m) , 1,35-1,20 (4H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) 5 169,1 (CONHOH) , 168,2 (PhCO) , 153,4, 132,7, 132,6 (Cq) , 128,4 (CH X 2), 128,1 (CH x 2), 39,0, 32,2, 29,1, 28,2, 26,1, 25,0.
Ejemplo 14 Hidroxiamida del ácido 8- [3- (4-metilbencensulfonil) -ureido] ) -octanoico: Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 372 ([M+H]+). Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %.
Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 7- [3- (4-metilbencensulfonil) - ureido] ) -heptanoico: Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 358 ([M+H]+). Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %.
Ejemplo 16 Hidroxiamida del ácido 6- [3- (bencensulfonil) -ureido] ) -hexanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 330 ( [M+H] +) . Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %.
Ejemplo 17 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- [3-benzoil-l- (3- fenil-propil) -ureido] -hexanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 12 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados áster metílico del ácido 6- [3-benzoil-l- (3- fenil-propil) -ureido] -hexanoico, y la mezcla de reacción se neutralizó con TFA y se purificó por reverse-fase HPLC para dar el compuesto que figura en el título en forma de goma (15 mg, 32 %) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 412 ( [M+H] +) . Pureza por HPLC a 254 nm: 98,1 ¾ RMN (DMSO-d6) d 10,34 (1 H, s) , 10,08 (1 H, s) , 7,81 (2H, d, J = 7,1 Hz) , 7,59 (1H, t, J = 7,4 Hz) , 7,49 (2H, t, J = 7,5 Hz) , 7,30-7,10 (5H, m) , 3,40-3,20 (4H, m) , 2,57 (2H, m) , 1,93 (2H, t o tipo penta, J = 7,0 Hz) , 1,85 (2H, perita, J = 7,2 Hz) , 1,60-1,40 (4H, m) , 1,30-1,10 (2H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 169,0, 166,1, 153,5, 133,4, 132,0, 128,4, 128,2, 128,1, 127,8, 125,7, 48,0*, 46,4*, 32,22, 32,17, 29,9*, 27,9*, 25,8, 24,8 (*: muy débil y picos anchos identificados por ^-"c HSQC) .
Ejemplo 18 Preparación de hidroxiamida ácido 6-(3-benzoil tioureido) -hexanoico.
Esquema 7 Etapa 1 Preparación de (2 , 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- (3-benzoil-tioureido) -hexanoico.
A una solución de (2 , 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6-amino-hexanoico (0,160 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (DCM, 4 mi) se añadió trietilamina (0,11 mi, 0.79 mmol) y isotiocianato de benzoílo (0,11 mi, 0,82 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se elaboró. El residuo (0,369 g) se usó sin posterior purificación. LC-MS: m/z = 460 (M+H) .
Etapa 2 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil- ioureido) -hexanoico. A una solución de (2 , 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- (3-benzoil-tioureido) -hexanoico (crudo de la etapa 1, 0,186 g es igual a 0,27 mmol) y trietilsilano (0,05 mi) en DCM (1,7 mi) se añadió TFA (0,3 mi) a temperatura ambiente con agitación. Al cabo de 20 min, la solución se evaporó hasta sequedad y se diluyó con metanol y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil- tioureido) -hexanoico en forma de una sustancia sólida de color blanco (0,027 g, 32 % de rendimiento general). LC-MS (ESI, modo positivo) m/z = 310 (M+H) . Pureza por HPLC (254 nm) 95,4 %. ¾ RMN (DMS0-d5) d 11,24 (s, 1H) , 10,87 (s, 1H) , 10,36 (s, 1H) , 8,9-8,4 (muy ancho, 0,6 H) , 7,92 (d, 2H, J = 7,4 Hz) , 7,63 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,51 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 3,60 (dt o tipo q, 2H, J = 6,7 y 6,0 Hz) , 1,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz) , 1,54 (penta, 2H, J = 6,0 Hz) , 1,54 (penta, 2H, J = 7,4 Hz) , 1,32 (m, 2H) ; 13C R (DMS0-d6) d 179,9, 169,0, 168,0, 132,9, 132,2 (Cq) , 128,45, 128,38, 44,6, 32,1, 27,3, 26,0, 24,8.
Ejemplo 19 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) -hexanoico Esquema 8 Etapa 1 Preparación de (2 , 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -hexanoico Usando un método análogo descrito en el Intermediario 13, se convirtieron (2, -dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6-amino-hexanoico y piridin-2-carbaldehído en (2,4- dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- [ (piridin-2-ilmetil) - amino] -hexanoico .
Etapa 2 Preparación de (2 , 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) -hexanoico Usando un método análogo descrito en el Intermediario 14, se convirtió (2 , -dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -hexanoico en el compuesto que figura en el título.
Etapa 3 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) -hexanoico Usando un método análogo descrito en el Ejemplo 18, etapa 2, se desprotegió la (2, 4-dimetoxi-benciloxi) -amida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) - hexanoico con 15 % de TFA en DCM y dio hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) -hexanoico en forma de sal de TFA después de la purificación por HPLC preparativa. Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 385,43 ([M+H]+); aH RMN (CD30D) d 8,63-7,80 (br, m, Ar-H) , 7,58-7,44 (m, Ar-H) , 4,71-4,54 (d, 2H, N- C¾-py) , 3,44-3,40 (t, 2H, N-CH2) , 2,02-1,98 (t, 2H, 0=C- CH2) , 1,61-1,50, 1,27-1,21 (m, 8H, CH2) ; 13C RMN (CD3OD) 5 170,8, 167,0, 154,4 (C=0) , 148,7, 136,8 (Ar-C) , 132,0, 127,9, 127,7, 127,5, 127,2, 127,1, 126,7, 12,4, 123,1, 122,1 (Ar-CH) , 49,8, 31,6, 31,3, 26,6, 25,1, 24,8, 24,3, 24, O (CH2) .
E emplo 20 Preparación de hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-l-piridin-2-ilmetil-ureido) -heptanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 19 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el titulo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se obtuvo como sal de TFA. Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 399 ([M+H]+); ¾ RM (CD3OD) 5 8,58-7,75 (br, m) , 7,58-7,34 (m, Ar- H) , 3,40-3,36 (t, 2H) , 1,97-1,93 (t, 2H) , 1,52-1,19 (br, m, 8H) ; 13C RMN (CD3OD) d 131,9, 127,9, 127,1, 31,6, 27,6, Ejemplo 21 Preparación de hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-l-benzol-ureido) -heptanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 19 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa.
Pureza por HPLC a 254 nm: 95 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 398 ( [ +H]+) ; XH RMN (CD3OD) d 7,69-7,17 (br, m, Ar-H) , 4,56 (S, 2H) , 3,31-3,26 (t, 2H) , 1,97-1,93 (t, 2H) , 1,51-1,21 (m, 8H) ; 13C RMN (CD3OD) d 170,9, 167,2, 154,2, 136,3, 132,7, 131,7, 128,9, 128,4, 127,8, 127,7, 127,2, 127,0, 126,7, 31,6, 27,7, 27,4, 26,4, 25,3, 24,5, 24,2.
Ejemplo 22 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l- benzol-ureidol-hexanoico Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 19 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa.
Pureza por HPLC a 254 nm: 96 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 384 ([M+H]+); ¾ RM (CD3OD) d 7,68-7,16 (br, m, Ar-H) , 4,52 (s, 2H) , 3,31-3,27 (t, 2H) , 1,98-1,95 (t, 2H) , 1,55- 1,22 (m, 7H, CH2) ; 13C RMN (CD3OD) d 136,3, 132,7 (Ar-C) , 127,8, 127,7, 127,0, 126,7, 31,6, 25,2, 24,3 (CH2) .
Ejemplo 23 Preparación de 3- [4- (3-benzoil-l-fenetil-ureidometil) fenil] -N-hidroxi-acrilamida Esquema 9 Etapa 1 Preparación de éster metílico del ácido 3- [4- (fenetilamino-metil) -fenil] -acrilico. A una solución de éster metílico del ácido 3- (4-formil-fenil) -acrilico (4,16 g, 5,17 mmol) en DCM (150 mi) se añadió fenetilamina (4,05 g, 33,4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)3 (9,15 g, 38,9 mmol) a la solución anterior en porciones, seguido por ácido acético (2 mi, 34,9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se alcalinizó por adición de NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc (x 3) . Después de elaborar, el residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, EtOAc :DC :MeOH = 100:95:5) y dio éster metílico del ácido 3- [4- (fenetilamino-metil) -fenil] -acrilico en forma de sustancia sólida de color blanco (5,47 g, 86 %) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z = 296 (M+H) Etapa 2 Preparación de éster metílico del ácido 3- [4- (3-benzoil-l- fenetil-ureidometil) -fenil] -acrilico . A una mezcla de éster metílico del ácido 3- [4- (fenetilamino-metil) -fenil] -acrilico (3,01 g, 10,2 mmol) y isocianato de benzoílo (2,43 g, 90 % puro, 14,8 mmol) se añadió DCM (30 mi), seguido por Et3N (1,8 mi, 12,9 mmol).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se evaporó hasta sequedad. El producto sólido en bruto se puede usar para la siguiente etapa de reacción sin posterior purificación. LC- S (ESI, modo positivo) m/z = 443 (M+H) . Etapa 3 Preparación de 3- [4- (3-benzoil-l-fenetil-ureidometil) -fenil] -N-hidroxi-acrilamida. A una solución enfriada de éster metílico del ácido 3- [4- (3-benzoil-l-fenetil-ureidometil) -fenil] -acrílico (en bruto de la etapa 2, 10,2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (7,08 g, 15 102 mmol) en MeOH (60 mi) se añadió lentamente solución de metóxido de sodio en MeOH (4,37 M, 30 mi, 131 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h (controlando el progreso por LC-MS) y se neutralizó añadiendo hielo seco en polvo. A la mezcla fría se añadió agua desionizada y el pH se ajustó en 3-4, agregando HC1 4 N. La solución se evaporó para eliminar todo el solvente orgánico y el residuo se lavó con agua (x 3) . El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y dio 3- [4- (3-benzoil-l- fenetilureidometil) -fenil] -N-hidroxi-acrilamida en forma de polvo/sustancia sólida de color blanco (0,945 g, 21 % de la etapa 2) . Pureza por HPLC (254 nm) 97 %. LC- S (ESI, modo positivo) m/z = 444 (M+H) . XH R N (DMSO-d6) d 10,76 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H) , 9,04 (br s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 7,3 25 Hz) , 7,60 (t, 1H, J = 7,3 Hz) , 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,50 (d O t, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,44 (d, 1 H, J = 16,4 Hz) , 7,39 (br d, 2H) , 7,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz) , 7,21-7,10 (m, 3H) , 6,46 (1 H, d, J = 15,8 Hz) , 4,60 (s, 2H) , 3,48 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 166,6, 162,8, 154,0, 139,0, 138,7, 138,0, 133,8, 133,4, 132,2, 128,6, 128,42, 128,40, 127,90, 127,88, 127,6, 126,3, 118,9, 49,7*, 49,5*, 34,2* (* estos picos son débiles y anchos, identificados por ^-^C HSQC) . Anal- calculado para C26H2S 3O4 : C, 70,41, H, 5,68, N, 9,47. Experimental: C, 69,95, H, 5,97, N, 9,41.
Ejemplo 24 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-morfolin-4-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el titulo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en forma de sal de TFA. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 453 ([M+H]+); XH RMN (CD3OD) d 7,71-7,25 (br, m, Ar-H) , 6,40-6,36 (d, 1H, J = 16Hz) , 4,64 (s, 2H) , 3,82-3,71 (br, m, 5H) , 3,32-3,25 (br, t, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) 6 167,7, 164,1, 155,1, 137,1, 134,2 (Ar-C) , 138,8, 132,2, 132,1, 127,8, 127,5, 127,2, 117,0, 63,1, 54,2, 51,9, 41,2.
Ejemplo 25 Preparación de 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -ureidometil)-fenil) -N-hidroxi-acrilamida.
Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza or HPLC a 254 nm: 96 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 524 ([M+H]+); ¾ RMN (CD3OD) d 7,67-7,01 (br, m, Ar-H) , 6,41-6,37 (d, 1 H, J = 16Hz) , 4,56 (s, 2H) , 3,54-3,50 (br, t, 2H) , 2,81-2,77 (br, t, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 169,1, 141,0, 140,0, 134,5, 133,7, 138,3, 132,7, 131,9, 131,7, 131,5, 129,6, 129,4, 129,1, 128,9, 121,3 (CH=CH) , 34,6.
Ejemplo 26 Preparación de 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -ureidometil}-fenil) -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 91 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 462 ([M+H]+); ¾ RMN (CD30D) d 7,68-7,66 (br, m, Ar-H), 6,41- 6,37 (d, 1 H, J = 16Hz) , 4,56 (s, 2H) , 3,52-3,26 (br t, 2H) , 2,82-2,79 (br t, 2H) ; 13C RMN (CD30D) d 167,2, 162,4, 159,9, 138,2, 134,0, 132,6, 116,6, 139,1, 131,8, 129,7, 129,6, 114,4, 114,2, 116,6, 32,4.
Ejemplo 27 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (3-iiuidazol-l-il-propil) -ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en forma de sal de TFA. Pureza por HPLC a 254 nm: 98 %; LC- S (ESI, modo positivo) m/z 448 ([M+H]+); XH RMN (CD30D) d 8,83 (s, 1 H, NH) , 7,70-7,26 (b, m, Ar-H) , 6,40-6,36 (d, 1H, J = 16Hz), 4,24 (br s, 2H) , 3,40-3,37 (brt, 2H) , 2,17-2,10 (br, t, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 138,9, 132,0, 136,2, 127,8, 127,3, 127,1, 121,2, 119,2, 116,9, 45,9, 27,15.
E emplo 28 Preparación de 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (lH-imidazol-4-il) -etil] -ureidometil)-fenil) -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en forma de sal de TFA. Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 434 ([M+H]+); XH RMN (CD3OD) 8 8,67 (s, 1 H, NH) , 7,72-7,24 (b, m, Ar-H) , 6,44-6,40 (d, 1 H, J = 16Hz), 4,57 (br, s, 2H) , 3,71-3,68 (br, t, 2H) , 3,02-2,99 (br, t, 2H) ; 13C RMN (CD30D) d 167,3, 164,3, 154,4, 137,9, 133,9, 132,3, 130,2, 139,0, 132,3, 131,9, 127,8, 127,3, 127,1, 116,8, 116,1 (CH=CH) , 45,9, 22,0.
Ejemplo 29 Preparación de 3-{4~ [1- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -3- benzoil-ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida.
Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el titulo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 470 ([M+H]+); ¾ RMN (CD3OD) d 7,80-7,31 (br, m, Ar-H) , 6,41-6,37 (d, 1H, J = 16Hz) , 4,81 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 166,9, 154,1, 134,0, 133,5, 137,8, 132,4, 128,4, 128,1, 127,7, 124,2, 119,0, 114,5.
Ejemplo 30 Preparación de 4- (4-benzoilaminocarbonil-piperazin-l-ilmetil) -N- idroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 (etapas 2 y 3) anterior, pero usando el material de partida apropiado (intermediario 32) . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se obtuvo en forma de sal de TFA. LC-MS (ESI , modo positivo) m/z 383 ([M+H]+).XH RMN (CD3OD) d 7,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,56 (t, 1 H, J = 7,5 Hz) , 7,53 (d, 1 H, J = 15,7 Hz) , 7,51 (d, 2H, J = 6,4 Hz) , 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 4,38 (s, 2H) , 4,0-3,2 (muy br m, 8H) .
Ejemplo 31 Preparación de N-{4- [4- (2-hidroxicarbamoil-vinil) -bencil] -piperazin-l-carbonil }-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 (etapas 2 y 3) anterior, pero utilizando el material de partida apropiado (intermediario 33) . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y se obtuvo como base libre después de basificar (23 % de dos etapas) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 408 ([M+H]+). Pureza por HPLC (254 nm) = 94 %. ¾ RMN (CD3OD) 5 7,83 (d, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,58 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,55 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 4,42 (s, 2H) , 4,3-3,3 (muy br m, 8H) . Ejemplo 32 Preparación de hidroxiamida del ácido 6- [2- (3-benzoil-ureido) -3- (lH-indol-3-il) -propionilamino] -hexanoico Esquema 10 Etapa 1 Preparación de áster metílico del ácido (S) -6- [2- (9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -3- (lH-indol-3-il) - propionilamino] -hexanoico A una solución de Fmoc-L-triptófano (0,422 g, 0,99 mmol) e hidrato de HOBt (0,171 g, 1,13 mmol) en diclorometano (DCM, 10 mi) se añadió diisopropil- carbodiimida (DIC, 0,170 mi, 1,09 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió sal de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-amino-hexanoico (0,201 g, 1,11 mmol) a la solución anterior, seguido por diisopropiletilamina (0,210 mi, 1,21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se elaboró y se purificó por cromatografía flash (sílice, 50 % a 100 % de EtOAc en hexanos) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z = 554 (M+H) .
Etapa 2 Preparación de éster metílico del ácido 6- [2-amino-3- (1H- indol-3-il) -propionilamino] -hexanoico A una solución de éster metílico del ácido (S)-6-[2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -3- (lH-indol-3-il) - propionilamino] -hexanoico (en bruto, 0,433 g, es igual a 0,61 mmol) en DCM (4 mi) se añadió piperidina (1 mi) . Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se lavó con hexanos (x 4) y se elaboró para dar el compuesto que figura en el título (0,219 g) . LC-MS (ESI, modo positivo) m/z = 332 (M+H) . Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 (etapas 2 y 3) anterior, pero utilizando el material de partida apropiado (éster metílico del ácido 6- [2-amino-3- (lH-indol-3-il) -propionilamino] -hexanoico) . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 480 ([M+H]+). Pureza por HPLC (254 nm) = 94 %. ¾ RMN (CD3OD) d 7,79 (d o dd, 2H, J = 7,2, 1,3 Hz) , 7,53 (d, 1H, J = 5,4 Hz) , 7,51 (t, 1 H, J = 7,5 Hz) , 7,40 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,23 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) , 7,09 (s, 1 H) , 6,98 (td, 1H, J = 7,0, 0,9 Hz) , 6,90 (td, 1H, J = 7,4, 0,7 Hz) , 4,51 (t, 1H, J = 6,7 Hz) , 3,18 (2H, superpuesto por HDO) , 3,03 y 2,91 (m, cada uno 1 H) , 1,93 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1,42 (penta, 2H, J = 7,5 Hz) , 1,20 (penta, 2H, J = 7.5 Hz) , 1, 04 (m, 2H) .
Ejemplo 33 Preparación de 3- [4- (3-benzoil-l-piridin-3-ilmetil- ureidometil) -fenil] -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 99 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 431 ([M+H]+); ¾ RMN (DMSO-ds) d 10,70 (br s, 1 H) , 10,40 (s, 1H) , 8,52* (tipo ?, 2H, incluyendo 1 H (d, J =4,0 Hz) y 1H (s) ) , 7,87 (br, 1H) , 7,74 (d, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,51 (t, 1H, J = 7,4 Hz) , 7,49 (superpuesto, 1 H) , 7,48* (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,42 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,38 (d, 1 H, J = 16,7 Hz) , 7,26* (d, 2H, J = 7,3 Hz) , 6,39 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 4,56 (S, 2H) , 4,54 (s, 2H) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 166,6, 162,5*, 154,5, 146,4 (br, CH x 2), 138,3, 137,8, 137,5*, 134,0, 133,1, 132,3, 128,4, 127,9* (CH x 2 x 2), 124,4, 119,0, 51,9*, 48,3* (* estos picos se identifican por ^ -^C HSQC y HMBC) .
Ejemplo 34 Preparación de 4- (3-benzoil-ureido) -N-hidroxi-butiramida.
Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 10 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 98 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 266 ([M+H]+); XH RMN (DMS0-d6) d 10,60 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) , 8,62 (br, 1H) , 8,61 (t, 1H, J = 5,7 Hz) , 7,89 (d, 2H, J = 7,4 Hz) , 7,55 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,44 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 3,16 (tipo g, 2H, J = 6,4 30 Hz) , 1,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 1,66 (penta, 2H, J = 7,3 Hz) ; 13C RMN (DMSO-d6) 5 168,6, 168,1, 153,5, 132,7, 132,6, 128,5, 128,1, 38,7, 29,8, 25,5.
Ejemplo 35 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (3-fenil-propil) -ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 458 ([M+H]+); ¾ RMN (CD30D) d 7,65 (d, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,49 (1 H, t, J = 7,4 Hz) , 7,47 (1 H, d, J = 15,6 Hz) , 7,44 (d, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,27 (br d, 2H) , 7,14 (tipo t, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 6,37 (d, 1H, J = 15,8 Hz) , 4,58 (s, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,15 (tipo s, 2H) , 1,83 (penta, 2H, J = 7,4 Hz) .
Ejemplo 36 Preparación de éster metílico del ácido 3-{4- [3-benzoil-l- (2-fenoxi-etil) -ureidometil] -fenil}-N- idroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 460 ([M+H]+); XH RMN (CD3OD) d 7,74 (br s, 2H) , 7,50 (t, 1 H, J = 7,3 Hz) , 7,45 (d, 1 H, J = 15,3 Hz) , 7,43 (d, 2H, J = 7,3 Hz) , 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,32 (d, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,14 (td, 2H, J = 7,4, 1,2, Hz) , 6,85 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 6,75 (d, 2H, J = 7,4 Hz) , 6,35 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 4,69 (s, 2H) , 4,08 (t, 2H, J = 4,8 Hz) , 3,75 (t, 2H, J = 4,9 Hz) . Ejemplo 37 Preparación de 4- [3-benzoil-l- (3-fenil-propil) - ureidometil]-N-hidroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC- S (ESI, modo positivo) m/z 432 ([M+H]+); ¾ R (CD3OD) d 7,65 (d, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,50 (t, J = 7,3 Hz) , 7,38 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,33 (br d, 2H, J = 6,6 Hz) , 7,10-6,88 (m, 5H) , 4,62 (s, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 2,50 (tipo t, 2H, J = 6,9 Hz) , 1,84 (penta, 2H, J = 7,5 Hz) .
Ejemplo 38 Preparación de 4- (3-benzoil-l-piridin-3-ilmetil-ureidometil) -N- idroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza or HPLC a 254 nitl: 98 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 405 (tM+H]+); XH RMN (CD3OD) 5 8,73 (s, 1 H) , 8,64 (d, 1 H, J = 5,4 Hz) , 8,38 (br d, 1 H, J = 6,9 Hz) , 7,85 (t, 1 H, J 6,8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,55 (tt, 1 H, J = 7,7 Hz) , 7,43 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 4,79 (s, 2H) , 4,73 (s, 2H) .
Ejemplo 39 Preparación de 4- (3-benzoil-l-benzol-ureidometil) -N-hidroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 97 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 404 ([M+HD; XH RMN (CD3OD) d 7,638 (d, 2h, J = 7,0 Hz) , 7,636 (d, 2 , J = 8,4 HZ) , 7,48 (tt, 1 H, J = 7,4, 1,2 Hz) , 7,36 (t, 2H, J = 7,7 Hz) , 7,31 (br tipo d, 2H) , 7,28-7,17 (m, 5H) , 4,58 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) .
Ejemplo 40 Preparación de éster metílico del ácido 4- [3-benzoil-l-piridin-2-il-etil) -ureidometil] -N-hidroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados . El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 419 ([M+H]+); XH RMN (CD3OD) d 8,54 (br S, 1H) , 8,28 (br s, 1 H) , 7,80-7,60 (m, 6H) , 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,37 (t, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz) , 4,62 (s, 2H) , 3,82 (t, J = 6,5 Hz) , 3,25 (t, 2H, J = 6,4 Hz) .
Ejemplo 41 Preparación de 4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi-propil) - ureidometil] -N-hidroxi-benzamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 97 %; LC- S (ESI, modo positivo) m/z 372 ( [M+H]+) ; ¾ RM (CD3OD) 57,78 (br m, 2H) , 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,49 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,41-7,36 (m, 4H) , 4,59 (s, 2H) , 3,52 (t, 2H, J = 5,8 Hz) , 3,48 (t, 2H, J = 6,5 Hz) , 1,72 (t, 2H, J = 6,0 Hz) .
Ejemplo 42 Preparación de 3- [4- (3-benzoil-l-bencil-ureidometil) - fenil] -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 96 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 430 ([M+HD; ¾ RMN (CD3OD) d 7,67 (dd, 2H, J = 8,5, 1,3 Hz) , 7,55-7,46 (m, 4H) , 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz) , 7,32-7,22 (m, 7H) , 6,37 (d, 1H, J = 15,7 Hz) , 4,58 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) .
Ejemplo 43 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridiii-2-il-etil) -ureidometil] -fenil } -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 96 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 558 ([ +H]+); ¾ RMN (CD30D) d 8,56 (1 H, s) , 8,32 (br s, 1H) , 7,83 (br s, 1H) , 7,76 (br S, 1H) , 7,66 (d, 2H, J = 6,6 Hz) , 7,51-7,45 (m, 4H) , 7,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 7,25 (d, 2H, J = 7,4 Hz) , 6,39 (d, 1 H, J = 14,7 Hz) , 4,58 (s, 2H) , 3,82 (t, 2H, J = 8,4 Hz) , 3,26 (t, 2H, J 6,3 Hz) .
Ejemplo 44 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridin-3-il-etil) - ureidometil] -fenil } -N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 445 ([M+H]+); XH RMN (CD3OD) d 8,67-8,39, 7,27 (br m, py-H) , 7,84-7,35 (br, m, Ar-H) , 6,40-6,36 (d, 1 H, J = 16Hz) , 4,58 (s, 2H) , 3,73-3,69 (t, 2H) , 3,10-3,07 (t, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) 5 167,1, 164,2, 154,4, 137,9, 133,9, 132,3 (Ar-C) , 141,8, 138,9, 131,9, 127,8, 127,3, 127,2, 127,0, 126,0, 116,9, 29,8.
Ejemplo 45 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piridin-4-il-etil) -ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 100 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 445 ( [M+H] +) ; ¾ RMN (CD3OD) d 8,66-8,53 y 7,28-7,27 (br m) , 7,86-7,35 (br m) , 6,41-6,37 (d, 1 H, J = 16Hz) , 4,61 (s, 2H) , 3,77-3,74 (t, 2H) , 3,16-3,15 (t, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) 5 167,1, 164,2, 160,3, 154,4, 138,9, 137,8, 133,9, 132,3, 140,5, 131,9, 127,8, 127,3, 127,3, 127,2, 127,1, 116,9, 33,3.
Ejemplo 46 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-piperidin-l-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza or HPLC a 254 fflti: 100 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 451 (tM+H]+); XH RMN (CD3OD) d 7,70-7,32 (m, 11 H) , 6,43 (d, 1 H, J =16 Hz) , 4,61 (t, 2H) , 3,77 (t, 2H) , 3,56-3,53 (br, 2H) , 2,94 (br, 2H) , 1,90-1,47 (br, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) d 167.4, 164,1, 137,2, 134,2, 132,1, 138,8, 132,2, 127,8, 127.5, 127,2, 117,0, 53,7, 53,1, 51,0, 41,6, 22,3, 20,6.
Ejemplo 47 Preparación de 3-{4- [3-benzoil-l- (2-pirrolidin-l-il-etil) -ureidometil] -fenil}-N-hidroxi-acrilamida Procedimiento tal como se describió en el Ejemplo 23 anterior, pero utilizando los materiales de partida apropiados. El compuesto en bruto que figura en el título se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Pureza por HPLC a 254 nm: 97 %; LC-MS (ESI, modo positivo) m/z 437 ([M+H]+); ¾ RMN (CD3OD) d 7,70 (d, 2H, J = 7,5 Hz) , 7,52 (t, 1 H, J = 7,4 Hz) , 7,51 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,48 (d, 1 H, J = 18,3 Hz) , 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 7,9 Hz) , 6,40 (d, 1 H, J = 15,8 Hz) , 4,66 (s, 2H) , 3,72 (t, 2H, J = 6,3 Hz) , 3,67 (br m, 2H) , 3,34 (t, 2H, J = 6,2 Hz) N-CH2) , 3,05 (br m, 2H) , 2,07 (br m, 2H) , 1,96 (br m, 2H) .
Síntesis en fase sólida de hidroxamatos que contiene acilurea Se usó el siguiente protocolo para la síntesis de acilurea en fase sólida. Etapa 1 Se unió la O- (2 , 4-dimetoxi-bencil) -hidroxilamina al aldehido de SASRIN (resina sensible a superácido, Katritzky, A. R. 38: 7849-7850 (1997)) por aminación reductiva, para dar la resina de hidroxilamina lábil protegida por ácido. Etapa 2 Se unió el ácido 3- (4-formil-fenil) -acrílico a la resina, por tratamiento con PyBroP (hexaflurofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA) . Etapa 3 Aminación reductiva con variedad seleccionada de aminas . Etapa 4 Formación de acilurea por reacción de la resina anterior con isocianato de benzoílo. Etapa 5 Escisión de TFA y posterior elaboración. Etapa 6 Los productos crudos se purificaron por un sistema de purificación de HPLC dependiente de masa de alto rendimiento . Esquema 11 Tabla 1. Ejemplos preparados por síntesis en fase sólida Compo Estructura M+H Nombre nente 3-{4- [3-benzoil- 1- (2-ciclohex-l- enil-etil) - 0 L01 HCNX 448 ureidometil] - H fenil}-N- 0 o idroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- 1- (2-etil- hexil) - L02 451 ureidometil] - fenil}-N- hidroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- l-(3-fenil- propil) - L03 458 ureidometil] - fenil}-N- hidroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- l-(3,3-difenil- propil) - L05 534 ureidometil] - fenil}-N- hidroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- 1- (2-bifenil-4- il-etil)- L06 0 520 ureidometil] - H fenil } -N- O 0 hidroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- 1- (3-fenil- 0 propil) - L27 458 ureidometil] - H fenil}-N- 0 o idroxi- acrilamida 3-{4- [3-benzoil- 1- (3 , 3-difenil- propil) - 0 L28 534 ureidometil] - H fenil}-N- 0 0 hidroxi- acrilamida 3- [4- (3-benzoil- 1-bencil- ureidometi1) - L36 429 fenil] -N- 0 0 idroxi- acrilamida Por medio de métodos análogos a los descritos con anterioridad y variando los materiales de partida usados en la síntesis, pudieron prepararse una gran variedad de compuestos de la fórmula (I) , incluyendo, sin estar limitados a ellos, los de la tabla 2.
Se podrían preparar isocianatos de acilo no disponibles comercialmente de acuerdo con los métodos publicados en la bibliografía. Por ejemplo, podría sintetizarse isocianato de acetilo haciendo reaccionar Et3SnNCO con bromuro de acetilo [Chauzov, v. A. ; Baukov, Yu. I. Zhurnal Obshchei Khimii (1972), 42(8), 1868-9], o haciendo reaccionar Bu3SnNCO con cloruro de acetilo [Kodama, H. et al. Jpn. Tokkio oho (1972) JP47009568] . Se podría preparar isocianato de acilo R'CONCO [R' = alquilo Cx-4, Ph (sustituido), naftilo] por reacción de R'COX (X = halo) con NaOCN [Caubere, P. et al. Eur Pat . Appl. (1989), EP 334720 Al] .
??? O IT) H O LO H O LD H O LO H o H PRUEBAS BIOLÓGICAS Y ENSAYOS ENZIMÁTICOS GST-HDAC1 recombinante, y expresión y purificación de proteínas GST-HDAC8 Se preparó una biblioteca de cADN humano con células SW620 cultivadas. Las amplificaciones de las regiones codificadoras de HDACl y HDAC8 humanas provenientes de esta biblioteca se clonaron por separado en los vectores de expresión baculovirus pDEST20 y pFASTBAC, respectivamente (GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd) . Las construcciones de pDEST20-HDACl y pFASTBAC~HTGST-HDAC8 se confirmaron por determinación de la secuencia de ADN. Se preparó baculovirus recombinante por el método Bac-To-Bac, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen Pte Ltd) . El título de baculovirus se determinó por ensayo en placa en aproximadamente 108 PFü/ml . La expresión de GST-HDAC1 o HTGST-HDAC8 se obtuvo por infección de células SF9 (Invitrogen Pte Ltd) con baculovirus pDEST20-HDACl o pFASTBAC-GST-HDAC8 a MOI = 1 durante 48 h. El lisado de células soluble se incubó con perlas preequilibradas de Glutatión-Sefarosa 4B (Amersham) a 4°C durante 2 h. Las perlas se lavaron con buffer PBS 3 veces. La proteína GST-HDAC1 o la proteína GST-HDAC8 se eluyó mediante buffer de elución que contenía 50 iriM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 1 % Tritón X-100 y 10 m o 20 mM de glutatión reducido. La proteína GST-HDAC1 purificada o la proteína GST-HDAC8 purificada se dializaron con buffer almacenado HDAC que contenía 10 mM Tris, pH 7,5, 100 mM NaCl y 3 mM MgCl2. Se añadió 20 % de glicerol a la proteína purificada GST-HDAC1 o la proteína purificada GST-HDAC8 antes de guardar a -80°C.
Ensayo de HDAC in vitro para la determinación de los valores de IC50. El ensayo se realizó en formato de 96 cavidades, y se aplicó el ensayo de actividad de HDAC basada en BIOMOL fluorescente. La mezcla de reacción comprendía un buffer de ensayo que contenía 25 mM Tris pH 7,5, 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mg/ml de BSA, los compuestos de prueba, 500 nM de enzima HDAC8 o 600 nM de enzima HDAC1, 200 µ? de sustrato de péptido Flur de lys p53 para enzima HDAC8 o 500 µ? de sustrato genérico para enzima HDAC1, y luego se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió desarrollante Flur de lys y se incubó la mezcla de reacción durante 10 min. Brevemente, la desacetilación del sustrato sensibiliza al desarrollante, que luego genera el fluoróforo. El fluoróforo se excita con luz de 360 nm y la luz emitida (460 nm) se detecta en un lector de placa fluorométrica (sistema de detección Tecan Ultra Microplate, Tecan Group Ltd . ) . El software analítico, Prism 3,0® (GraphPad Software Inc) se usa para generar IC50 de un conjunto de datos. Los resultados de inhibición de la enzima HDAC de los compuestos representativos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Actividades de inhibición de enzima HDAC de ejemplos representativos Compuesto IC50 de HDAC1 (µ?) IC50 de HDAC8 (µ?) Ejemplo 1 >100 0, 79 Ejemplo 2 2,61 0, 040 Ejemplo 3 1,54 0, 022 Ejemplo 4 2, 92 0, 049 Ejemplo 5 >100 0,14 Ejemplo 6 0, 13 0, 041 Ejemplo 7 >100 0, 15 Ejemplo 8 >100 0, 072 Ejemplo 10 0,056 1,07 Ejemplo 11 0, 004 0,21 Ejemplo 12 0, 098 0,40 Ejemplo 13 0, 15 0,27 Ej emplo 14 1, 13 0,051 Ejemplo 18 0, 027 0,52 Ejemplo 23 0, 012 0,20 Ejemplo 30 2, 87 0,46 Ejemplo 46 0, 048 0,23 Ejemplo 47 0, 024 0,25 Ensayo de proliferación celular para la determinación de valores IC50 Se obtuvieron líneas de células de cáncer de colon humano (Colo205) y líneas de células de cáncer de mama humano (MDA-MB435 y MDA- B231) por ATCC. Las células Colo205 se cultivaron en RPMI 1640 que contenía 2 mM de L-glutamina, 5% de FBS, 1,0 mM de piruvato de Na. Las células MDA-MB231 se cultivaron en RPMI 1640 que contenía 2 mM de L-glutamina, 5% de FBS. Las células MDA-MB435 se cultivaron en DMEM que contenía 2 mM de L-glutamina, 5% de FBS. Las células Colo205 se sembraron en una placa de 96 cavidades a 5.000 células por cavidad, respectivamente. Las células MDA-MB435 y MDA-MB231 se sembraron en una placa de 96 cavidades a 6.000 células por cavidad. Las placas se incubaron a 37°C, 5% de C02 durante 24 h. Las células se trataron con los compuestos en diversas concentraciones durante 96 h. Luego se monitoreó el desarrollo celular mediante un ensayo de proliferación de células cyquant (Invitrogen Pte Ltd) . Las curvas de respuesta a la dosis se graficaron para determinar valores de IC50 para los compuestos usando ajuste XL-fit (ID Business Solution, Emeryville, CA) . En la Tabla 4 se muestran los resultados de la actividad de inhibición de crecimiento celular de los compuestos representativos. Estos datos indican que los compuestos de la presente invención son muy activos inhibidores del crecimiento de células tumorales. Además, los compuestos representativos también han demostrado su capacidad para inhibir el crecimiento de otros tipos de líneas celulares cancerosas, por ejemplo las líneas celulares de cáncer de pulmón (por ejemplo NCI-H522 y A549) , las líneas celulares de cáncer de próstata (por ejemplo PC3) , las líneas celulares de leucemia (por ejemplo HL-60) , las líneas celulares de linfoma (por ejemplo Ramos) y las líneas celulares de cáncer de páncreas (MIAPaCA2) (no se muestran los datos) .
Tabla 4. Actividades celulares de ejemplos representativos Compuesto GI50 Coló 205 GI50 MDA-MB231 6I50 MDA-MB435 (µ?) (µ?) (µ ) Ejemplo 6 1,91 1,92 1,24 Ejemplo 10 1, 89 1,03 1,79 Ejemplo 11 0,26 0,26 0,62 Ejemplo 12 8, 03 Ejemplo 13 2,68 Ejemplo 18 2, 67 Ejemplo 23 0, 15 0,26 Ejemplo 25 0,16 Ejemplo 46 0, 63 Ensayo de acetilacion de histonas H3, H4, H2A y H2B Un punto de referencia en la inhibición de la histona desacetilasa (HDAG) es el incremento del nivel de acetilacion de histonas. La acetilacion de las histonas, por ejemplo H3, H4, H2A y H2B, se puede detectar por inmunoblotting (western blot) . Se sembraron células Colo205, aproximadamente 1,5 x 106 células/placa de 10 cm, en el medio antes descrito, se cultivaron durante 24 h y luego se trataron con agentes inhibidores de HDAC con concentraciones finales de 0,1, 1, 5 y 10 n . Después de 24 h se cosecharon las células y se lisaron de acuerdo con las instrucciones del kit Sigma Mammalian Cell Lysis. La concentración de proteínas se cuantificó mediante el método BCA (Sigma Pte Ltd) . El lisado de proteínas se separó mediante 4-12% de gel bis-tris SDS-PAGE (Invitrogen Pte Ltd) y se transfirió a una membrana PVDF (BioRad Pte Ltd) . La membrana se procesó con distintas sondas mediante anticuerpos específicos para H3 acetilado, H4 acetilado o H2A acetilado (Upstate Pte Ltd) . Se usó el anticuerpo de detección, anticuerpo de conejo anticabra conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Pte Ltd) . Después de eliminar el anticuerpo de detección de la membrana se añadió un sustrato con incremento de guimioluminiscencia para detectar HRP (Pierce Pte Ltd) sobre la membrana.
Después de eliminar el substrato, se expuso la membrana a una película de rayos X (Kodak) durante 1 s - 20 min. La película de rayos X se reveló mediante el procesador de películas de rayos X. Se pudo analizar la densidad de cada banda observada en la película mediante software UVP Bioimaging (UVP, Inc, Upland, CA) . Entonces se normalizaron los valores respecto de la densidad de actina en las muestras correspondientes, a fin de obtener la expresión de la proteína. Los resultados del ensayo de istona desacetilasa se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Efectos de ejemplos representativos sobre la acumulación de histona acetilada. Compuesto Acetilación Acetilación Acetilación Acetilación de Histona de Histona de Histona de Histone 3 4 2A 2B Ejemplo 6 Activo Activo Ejemplo 10 Activo Activo Activo Activo Ejemplo 11 Activo Activo Activo Activo Ejemplo 13 Activo Ejemplo 18 Activo Ejemplo 23 Activo Ejemplo 46 Activo "Activo" significa acumulación de histona acetilada observada cuando se compara con el control (sin compuesto) .
Estos datos demuestran que los compuestos de la presente invención inhiben las histona desacetilasas , lo cual resulta en la acumulación de histonas acetiladas .
Ensayos de apoptosis En diversas terapéuticas, tales como para trastornos proliferativos como cáncer, uno de los enfogues buscados es la inducción selectiva de la apoptosis en las células proliferativas tales como las células tumorales, y se pueden mediar por el tratamiento con diversos compuestos antiproliferativos [Blagosklonny MV, Oncogene, 23(16): 2967 (2004); Kaufmann y Earnshaw, Exp Cell Res. 256(1): 42-9 (2000)]. La muerte celular programada o apoptosis es la respuesta celular a factores de estrés tales como daño de ADN causado durante el tratamiento anticancerígeno convencional . La secuencia concertada de eventos durante la apoptosis diferencia con claridad esta via de una forma no coordinada de muerte celular denominada necrosis . Durante el curso de la apoptosis tienen lugar cambios celulares fenotípicos característicos, por ejemplo condensación de cromatina, reducción de tamaño de las células y, por último, fragmentación de ADN cromosómico. Uno de los cambios muy tempranos causados por los procesos apoptóticos tienen lugar en la bicapa fosfolipidica de la membrana plasmática. El fosfolípido fosfatidilserina se transloca desde la parte interna hacia la parte externa de la membrana plasmática, y como consecuencia está expuesto al espacio extracelula . Una forma de detectar células apoptóticas tempranas consiste en determinar la cantidad de fosfatidilserina en la cara extracelular de la membrana plasmática que se obtiene mediante el método citométrico de flujo estándar de tinción de Anexina V. La proteína de reconocimiento de fosfolípidos Anexina V se une con gran afinidad a estas fosfatidilserinas inversas y expuestas . La capacidad de estos compuestos de la presente invención para inducir la apoptosis se estudió en células de linfoma de Ramos Burkitt. Esta linea celular es uno de los estándares dorados de líneas celulares, de uso frecuente como modelo de cultivos tisulares para células de linfoma B. Tal como se indica más adelante, se agregaron los compuestos representativos a 80.000 células por 500 µ? de medio de cultivo (medio RPMI 1640 suplementado con 2 m de L-glutamina, 10 % de PBS inactivado por calor, 1 mM de piruvato de Na y 10 mM de HEPES) en formato de 24 cavidades a diversas concentraciones. Dos días después de iniciar el tratamiento se recuperaron las células y se sometieron al protocolo de tinción de Anexina V, según las instrucciones del fabricante (BD Biosciences) . Mediante el uso de yoduro de propidio (PI) como control de viabilidad, se observó que las células, que se tiñen positivas para Anexina V, pero negativas para PI, sufren apoptosis. El porcentaje de células en apoptosis tardía tras el tratamiento se derivó de un análisis de citometría de flujo estándar (FACS) [Steensma et al, ethods Mol Med 85:323-32 (2003) . Por ejemplo, el porcentaje de células apoptóticas tardías 48 h después del tratamiento con 10 µ? fue del 84% para el compuesto del Ejemplo 3 (N-hidroxi-3-{3- [3- (4-metilbencensulfonil) ureido] -fenil} -acrilamida) . Además, se estudiaron compuestos seleccionados para determinar su capacidad para inducir apoptosis en células HL-60, una línea celular de leucemia promielocítica aguda (no se muestran los datos) . En consecuencia, los compuestos descritos en la presente invención se pueden usar para tratar cáncer tales como malignidades hematológicas (por ejemplo linfoma y leucemia) .
Estudio de tumores por xenoinjerto in vivo En datos no mostrados, se estudiaron compuestos seleccionados para determinar la dosis máxima tolerada en ratones normales, y se observó que fueron bien tolerados en los ratones, sin signos obvios de toxicidad o efectos secundarios en el rango de dosis solicitado (puede ser > 200 mg/kg/día) .
Por lo tanto, se puede determinar la eficacia de los compuestos de la invención mediante estudios de xenoinjertos en animales in vivo. El modelo de xenoinjerto en animales es uno de los modelos de cáncer in vivo más usados . En estos estudios se implantaron en ratones desnudos atímicos hembras (Harían) de 12-14 semanas de edad, por vía subcutánea en el flanco, 5 x 106 células de HCT116 o 1 x 106 células Colo205 de carcinoma de colon humano suspendidas en 50 % de Matrigel. Cuando el tumor alcanza el tamaño de 100 mm se dividen los ratones desnudos con xenoinjerto en pares con varios tratamientos. Los inhibidores de HDAC seleccionados se disuelven en vehículos adecuados tales como 10% de DMA/10% de Cremophore/80% de agua y se administra a ratones desnudos con xenoinjerto por vía intraperitoneal dos veces por día durante 14 días. El volumen de dosificación es de 0,2-ml/20 g de ratón. Se prepara paclitaxol como control positivo para la administración intravenosa en 10% de etanol/10% de Cremophore/80% de agua. El volumen de dosificación para Paclitaxol será de 0,015 ml/g de ratón. El volumen tumoral se calcula cada segundo día posterior a la inyección mediante la fórmula: volumen tumoral (mm3) = (w2 x l)/2, donde w = ancho y 1 = longitud en mm de un carcinoma HCT116 o Colo205 [Beverly AT, En Tumor Models in Cáncer Research, publicado por Humana Press, New Jersey, págs. 593-612, 2002] . Los compuestos de la presente invención estudiados mostrarían significativa reducción del volumen tumoral respecto de los controles tratados sólo con vehículo. La actividad de histona desacetilasa medida se debe reducir, y produce la acumulación de histona acetilada respecto del grupo control tratado con control. En consecuencia, el resultado indicará que los compuestos de la presente invención son eficaces para el tratamiento de un trastorno proliferativo, por ejemplo cáncer. Los detalles de las formas de realización específicas descritas en la presente invención no se deben interpretar como limitaciones . Se pueden realizar diversas equivalencias y modificaciones sin apartarse de la esencia y el alcance de la presente invención, y se entiende que dichas formas de realización equivalentes son parte de la presente invención.

Claims (79)

REIVINDICACIONES
1. Hidroxamatos conectados a acilurea y sulfonilurea, caracterizado porque tienen de la fórmula Fórmula (I) en donde R es un resto de enlace; R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci~C6 y acilo; M se selecciona del grupo integrado por O, S, H, NR4, NOH y ÑOR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CO HR4, HCOR , NHC00R4, NHCONHR4, C(=N0H)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alguilsulfonilo, alguilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de R forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CO HR4, NHCOR4, NHC00R4 NHCONHR4, C(=NOH)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, -C(=0)- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables .
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la fórmula (2)
Fórmula (2) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo QL-C6 Y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos QL-C5 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -O-, -S-, - S (O) - y -S (O) 2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo C!-C4 Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, N (R1) , 0, S, S(0) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno Ci-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y -(CH2)m-C(0) -N(R4) (CH2)n-opcionalmente sustituido, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por O, S, NH, NR4, NOH y ÑOR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, C00R4, CONHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, C(=N0H)R4, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y una porción de B forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroa ilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, fenoxi, benciloxi, COOR4, CONHR4, NHCOR4, HC00R4, HCONHR4, C(=N0H)R4f alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, aminosulfinilo, SR4 y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, -C(=C0- y -C(=S)-; G se selecciona del grupo integrado por arilo opcionalmente sustituido, eteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque tiene la fórmula (2a)
Fórmula (2a) en donde R1 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6 y acilo; L es un enlace simple o es una cadena de hidrocarburos C1-C5 que puede contener 0 a 2 enlaces múltiples seleccionados, de modo independiente, de enlaces dobles y enlaces triples y en donde la cadena puede estar opcionalmente interrumpida por al menos uno de -0-, -S-, -S (O) - y -S (O) 2- y la cadena puede estar opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, N(RX), O, S, S (O) y S(0)2; A se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido y heterocicloalquileno opcionalmente sustituido;
B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, aminoacilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, arilalquileno opcionalmente sustituido, heteroarilalquileno opcionalmente sustituido, alquilarileno opcionalmente sustituido, alquilheteroarileno opcionalmente sustituido, alquileno Ci-C3 opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido y - (CH2)m-C (O) -N(R4) (C¾)n-opcionalmente sustituido, en donde n es un número entero de 0 a 6, m es un número entero de 0 a 6; M se selecciona del grupo integrado por 0, S, NH, NR4, NOH y OR4; R2 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo L-CIO, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, - CONHR4, -NHCONHR4, C(=N0H)R4, y acilo; R3 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo Ci-Cio, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , arilalquilo (por ejemplo bencilo) , eteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetilo) , hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)0R4, -CONHR4, -NHCONHR4, C(=NOH)R4 y acilo; Q se selecciona del grupo integrado por -S(0)2-, -C0-y -C(=S)-; G se selecciona de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por X, Y, R4, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)OR4, -C(0)OH, -SH, - CONHR4, -NHCONHR4 y C(=NOH)R4; R4 se selecciona del grupo integrado por alquilo Ci-C4/ heteroalquilo, arilo, heteroarilo y acilo; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, halo, alquilo C1-C4, N02, OR4, SR4, C(0)R5, y NR6R7;
R5 es alquilo Ci-C4; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan, de modo independiente, del grupo integrado por H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 caracterizado porque tiene la fórmula (2b)
Fórmula (2b) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4 caracterizado porque tienen la fórmula (2c)
Fórmula (2c) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque A es arileno opcionalmente sustituido. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque A se selecciona del grupo integrado por 1,4-fenileno y 1,3-fenileno . 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque A es 1,4- fenileno . 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 , caracterizado porque L se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, -CH2-, -(CH2)2 - y -CH=CH-.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque L es un enlace .
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque L es un grupo de la fórmula -CH2-.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque L es un grupo de la fórmula -CH=CH-.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizado porque B se selecciona del grupo integrado por un enlace simple, metileno, etileno, propileno, alquilarileno y heteroalquileno .
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 , caracterizado porque B es metileno .
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 , caracterizado porque B es un enlace simple.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizado porque B es etileno.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizado porque B es propileno .
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque el grupo BAZL es un grupo de la fórmula -(CH2)n-/ en donde n es un número entero de 1 a 7.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque el grupo BAZ es un grupo de la fórmula - (CH2) - fenilo- .
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 , caracterizado porque el grupo BAZL se selecciona del grupo integrado por es un enlace simple
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 20, caracterizado porque R2 y una porción de B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquileno.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el heterocicloalquileno es 1,4-piperazinileno .
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque R1 = H.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque M es O.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque M es S.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Q es S(0)2-
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Q es CO.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque G es arilo opcionalmente sustituido .
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque G es fen lo.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde G es 4-metilfenilo.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilheteroalquilo opcionalmente sustituido, eteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) -etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, piridin-3-ilmetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-3-ilmetilo, 2-piridin-4-il-etilo, bencilo, 3-fenil-propilo, 2-fenoxi-etilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, fenetilo, 2- (4-bromo-fenil) -etilo, 2- (4-fluoro-fenil) -etilo, 3-imidazol-l-il-propilo, 2- (lH-imidazol-4-il) -etilo, lH-benzoimidazol-2-ilmetilo, 2-piperidin-l-il-etilo, 2-pirrolidin-l-il-etilo, 2-ciclo ex-l-enil-etilo, 2-etil-hexilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 3 , 3-difenil-propilo, 2-bifenil-4-il-etilo, 4-fenoxi-fenilo, 2- (3-fenoxi-fenil) - etilo, 2- (2 , 3-dimetoxi) -fenilo, 2- (2 , 4-dicloro-fenil) - etilo, ciclohexilmetilo, hexilo, isobutilo, 3-isopropoxi- propilo, 2-fenoxi-etilo, 2-isopropoxi-etilo, 3-metoxi- bencilo, 4- [1, 2 , 3] tiadiazol-4-il-bencilo, 2,4-dicloro bencilo, 2- (2-metoxi-fenil) -etilo, 2- (3-fluoro-fenil) etilo, 2- (2-fluoro-fenil) -etilo, 2, 2-difenil-etilo, 2- (4 metoxi-fenil) -etilo, 2- (3-cloro-fenil) -etilo, 4-fenil butilo, 3-fenil-propilo, 3 , 3-difenil-propilo, 3-(4-metil piperazin-l-ilo, 3-morfolin-4-il-propilo, 3-(2-oxo pirrolidin-l-il) -propilo, 3-pirrolidin-l-il-propilo tetrahidro-furan-2-ilmetilo, 1, 5-dimetil-hexilo, 2 dietilamino-etilo y 2-dimetilamino-etilo.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) -etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, piridin-3-ilmetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, 2-piridin-4-il-etilo, bencilo, 3-fenil-propilo, 2-fenoxi-etilo, 2-morfolino-etilo, 2-fenil-etilo, 2- (4-bromo-fenil) -etilo, 2- (4-fluoro-fenil) -etilo, 3-imidazol-l-il-propilo, 2-(lH-imidazol-4-il) -etilo, lH-benzoimidazol-2-ilmetilo, 2-piperidin-l-il-etilo y 2-pirrolidin-l-il-etilo.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo integrado por H, 2- (lH-indol-3-il) - etilo, 2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etilo, 2-fenil-etilo, 2- piperidin-l-il-etilo y 2-pirrolidin-l-il-etilo.
35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo integrado por halógeno, -0, =S, -CN, -N02, -CF3, -0CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -COOH, -COR5, - C(0)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCOOR5, HCONHR5, C(=NOH)R5, -SH, - SR5, -0R5 y acilo, en donde cada R5 se selecciona, de modo independiente, del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque es seleccionado del grupo integrado por hidroxiamida del ácido 8- encensulfonil) - ureido] ) -octanoico, hidroxiamida del ácido 7- encensulfonil) - ureido] ) -heptanoico hidroxiamida del ácido 6- encensulfonil) - ureido] ) -hexanoico, hidroxiamida del ácido 6- [3- (bencensulfonil) - ureido] ) -hexanoico N-hidroxi-4- [3- (4- metilbencensulfonil) ureido ] metil-benzamida,
N-hidroxi-2-{4-[3-(4- metilbencensulfonil) ureido ] -fenil j-acetamida, N-hidroxi-2-{3- [3- (4- metilbencensulfonil) reido ] -fenil}-acetamida,
N-hidroxi-3-{4- [3- (4- metilbencensulfonil) ureido ] -fenil}-acrilamida,
N-hidroxi-3-{3- [3- (4- metilbencensulfonil) ureido ] -fenil) -acrilamida, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-ureido) - hexanoico hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-ureido) - heptanoico, hidroxiamida del ácido 8- (3-benzoil-ureido) - octanoico, hidroxiamida del ácido 6- [3-benzoil-l- (3-fenil- propil) -ureido] -hexanoico 4- (3-benzoil-ureidometil) - N-hidroxi-benzamida, 2- [4- (3-benzoil-ureido) - fenil] -N-hidroxi- acetamida, 2- [3- (3-benzoil-ureido) - fenil] -N-hidroxi- acetamida, 3- [4- (3-benzoil-ureido) - fenil] -N-hidroxi- acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (1H- indol-3-il) -etil] - ureidometil}-fenil) -N- hidroxi-acrilamida, 3- [4- (3-benzoil-l-piridin- 3-ilmetil-ureidometil) - fenil] -N-hidroxi- acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (3- idroxi-propil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, 4-{3-benzoil-l- [2- (1H- indol-3-il) -etil] - ureidometil}-N-hidroxi- benzamida, 4- (3-benzoil-ureido) -N- hidroxi-N-butiramida, 4- (3-benzoil-l-bencil- ureidometil) -N-hidroxi- benzamida, 4- [3-benzoil-l- (2-piridin- 2-il-etil) -ureidometil] -N- hidroxi-benzamida, 4- [3-benzoil-l- (3-hidroxi- propil) -ureidometil] — - hidroxi-benzamida, 3- [4- (3-benzoil-l-bencil- ureidometil) -fenil] -N- hidroxi-acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (3- fenil-propil) - ureidometil] -fenil}-N- idroxi-ac ilamida, 3- {4- [3-benzoil-l- (2- fenoxi-etil) -ureidometil] - fenil} -N-hidroxi- acrilamida, 4- [3-benzoil-l- (3-fenil- propil) -ureidometil] -N- hidroxi-benzamida, 4- (3-benzoil-l-piridin-3- ilmetil-ureidometil) -N- hidroxi-benzamida, hidroxiamida del ácido (S) -6- [2- (3-benzoil- ureido) -3- (lH-indol-3-il) - propionilamino] -hexanoico, 4- (4-benzoilaminocarbonil- piperazin-l-ilmetil) -N- hidroxi-benzamida, hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-l-piridin-2- ilmetil-ureido) - heptanoico, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l-piridin-2- ilmetil-ureido) -hexanoico, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- morfolin-4-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, hidroxiamida del ácido 7- (3-benzoil-l-bencil- ureido) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-l-bencil- ureido) -hexanoico, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- piridin-2-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-ac ilamida, 3- [4- (3-benzoil-l-fenetil- ureidometil) -fenil] -N- hidroxi-acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4- bromo-fenil) -etil] - ureidometil}-fenil) -N- idroxi-acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (4- fluoro-fenil) -etil] - ureidometil}-fenil) -N- hidroxi-acrilamida, N-{4- [4-(2- hidroxicarbamoil-vinil) - bencil] -piperazin-1- carbonilj-benzamida, , 3-{4- [3-benzoil-l- (3- imidazol-l-il-propil) - ureidometil] -fenil}-N- idroxi-acrilamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (1H- imidazol-4-il) -etil] - ureidometil}-fenil) -N- hidroxi-acrilamida, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-tioureido) - hexanoico, 3-{4- [1- (lH-benzoimidazol- 2-ilmetil) -3-benzoil- ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- piridin-3-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-ac ilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- piridin-4-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- piperidin-l-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- pirrolidin-l-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N~ hidroxi-acrilamida o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque es seleccionado del grupo integrado por idroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-ureido) - nexanoico, hidroxiamida del ácido 8- (3-benzoil-uxeido) - octanoico, 4- (3-benzoil-ureidometil) - N-hidroxi-benzamida, 3- (4-{3-benzoil-l- [2- (1H- indol-3-il) -etil] - ureidometil}-fenil) -N- hidroxi-acrilamida, 3- [4- (3-benzoil-l-fenetil- ureidometil) -fenil] -N- hidroxi-acrilamida, hidroxiamida del ácido 6- (3-benzoil-tioureido) - hexanoico, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- piperidin-l-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, 3-{4- [3-benzoil-l- (2- pirrolidin-l-il-etil) - ureidometil] -fenil}-N- hidroxi-acrilamida, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables . 38. Una composición farmacéutica caracterizada porgue incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 39. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado de interrupciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis .
40. Un uso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el trastorno es un trastorno proliferativo.
41. Un uso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
42. Un uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza ? cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro.
43. Un método de tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado por interrupciones de la proliferación celular y/o la angiogénesis en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
44. Un método de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el trastorno es un trastorno proliferativo.
45. Un método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
46. Un método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro.
47. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38 para modificar la actividad de la desacetilasa.
48. Un uso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la actividad de la desacetilasa es la actividad de la histona desacetilasa.
49. Un uso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la actividad de la desacetilasa es actividad de la histona desacetilasa clase I .
50. Un uso de acuerdo con la reivindicación 48 o 49, en donde la histona desacetilasa es HDAC1.
51. Un uso de acuerdo con la reivindicación 48 o 49, en donde la histona desacetilasa es HDAC8.
52. Un método para modificar la actividad de la desacetilasa que incluye poner en contacto la desacetilasa con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
53. Un método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la actividad de la desacetilasa es la actividad de la histona desacetilasa.
54. Un método de acuerdo con la reivindicación 52 , en donde la actividad de la desacetilasa es actividad de la histona desacetilasa clase I.
55. Un método de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, en donde la histona desacetilasa es HDAC1.
56. Un método de acuerdo con la reivindicación 53 o 54, en donde la histona desacetilasa es HDAC8.
57. Un método de tratamiento de un trastorno que puede ser tratado por inhibición de la actividad de desacetilasa en un paciente que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente .
58. Un método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la actividad de la desacetilasa es la actividad de la histona desacetilasa.
59. Un método de tratamiento de un trastorno que es mediado por la actividad de la histona desacetilasa en un paciente que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
60. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59, en donde el trastorno se selecciona del grupo integrado por trastornos proliferativos (por ejemplo cáncer) ; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, enfermedades de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración de los núcleos negro y estriado, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad difusa de cuerpos de Le y, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentosa, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager; enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del ojo, que incluyen glaucoma, degeneración macular asociada a la edad, glaucoma rubeótico, queratitis intersticial, retinopatía diabética; enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmune, por ejemplo artritis reumatoidea (RA) , osteoartritis, artritis crónica juvenil, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis, asma, espondiloartropatía, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegrens, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico; enfermedades relacionadas con angiogénesis, tales como cáncer, psoriasis, artritis reumatoidea; trastornos psicológicos tales como enfermedades bipolares, esquizofrenia, depresión y demencia; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, restenosis y arterieesclerosis; enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática, fibrosis quística y angiofibroma; enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas, por ejemplo Candida albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales tales como Herpes simplex, infecciones por protozoos, tales como paludismo, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis y trastornos hematopoyéticos tales como talasemia, anemia y anemia de células falciformes .
61. Un método para inhibir la proliferación celular, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
62. Un método de tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
63. Un método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington.
64. Un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
65. Un método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es artritis reumatoidea.
66. Un método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la enfermedad inflamatoria y/o trastorno del sistema inmune es lupus eritematoso sistémico.
67. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
68. Un uso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el cáncer es una malignidad hematológica .
69. Un uso de acuerdo con la reivindicación 68, en donde las malignidades hematológicas se seleccionan de un grupo integrado por linfoma de células B, linfoma de células T y leucemia.
70. Un uso de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el cáncer es un tumor sólido.
71. Un uso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde la sustancia sólida tumor se selecciona del grupo integrado por cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro.
72. Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
73. Un método de tratamiento de cáncer en un paciente, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 al paciente.
74. Un método de acuerdo con la reivindicación 73 , en donde el cáncer es una malignidad hematológica.
75. Un método de acuerdo con la reivindicación 7 , en donde la malignidad hematológica se selecciona del grupo integrado por linfoma de células B, linfoma de células T y leucemia.
76. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el cáncer es un tumor sólido.
77. Un método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el tumor sólido se selecciona del grupo integrado por cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de páncreas y cáncer de cerebro.
78. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en la preparación de un medicamento para la inducción de la apoptosis de células tumorales .
79. Un método de inducción de la apoptosis de una célula, que incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
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