MXPA06004647A - Sal antagonista de ccr-2. - Google Patents
Sal antagonista de ccr-2.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona una sintesis eficaz para la preparacion de ((1R,3S)-3 -isopropil-3-{[3- (-(trifluorometil)-7, 8-dihidro-1, 6-naftiridin-6(5H) -il]carbonil} ciclopentil)-[(3S, 4S)-3 -metoxitetrahidro-2H- piran-4-il] amine y su sal succinato; la presente invencion proporciona adicionalmente una sintesis eficaz para la preparacion de los intermedios (3R)-3 -metoxitetrahidro-4H- piran-4-one; acido (1S,4S)-4 -(2, 5-dimetil-1H -pirrol-1-il)-1 -isopropilciclopent-2 -en-1-carboxilico y 3-(trifluorometil)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 6-naftiridina; y para la preparacion del precursor (3S, 4S)-N-((1S, 4S)-4-isopropil -4-{[3-(-(trifluorometil) -7, 8-dihidro-1, 6-naftiridin-6(5H) -il]carbonil} ciclopent-2 -en-1-il) -3-metoxitetrahidro -2H-piran -4-amina; la invencion reside adicionalmente en las propiedades superiores de la sal succinato de ((1R, 3S)-3- isopropil {[3-(-(trifluorometil)-7, 8-dihidro-1, 6-naftiridin-6(5H)-il] carbonil}ciclopentil)-[(3S, 4S)-3-metoxitetrahidro -2H-piran-4-il] amina.
Description
SAL ANTAGONISTA DE CCR-2 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las solicitudes de patente internacional US03/12929, presentada el 25 de abril de 2003, y US03/13042, presentada el 25 de abril de 2003, dan a conocer compuestos de tetrahidropiranilciclopentiltetrahidropiridopiridina. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones de seres humanos o de otra especie que puedan tratarse con inhibidores, moduladores o promotores de la función receptor de quimiocina. Dichas enfermedades o afecciones incluyen aquellas citadas en las solicitudes referidas. La ((1 R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naft¡rid¡n-6(5/^-il]carbonil}ciclopent¡l)[(3^ ¡l]amina, 1 :
es un potente inhibidor de CCR-2. La preparación de laboratorio del compuesto 1 , incluyendo la preparación de laboratorio de ciertos intermedios y precursores empleados en la síntesis del compuesto 1 , se describe en las solicitudes de patente internacional US03/ 2929 y US03/13042.
Las técnicas anteriores para sintetizar el compuesto 1 eran ineficaces y consumían tiempo, y por tante caras desde el punto de vista de la producción. La síntesis del bloque de construcción de naftiridina, por ejemplo, comprendía nueve etapas separadas y requería el uso de varios reactivos costosos, entorpeciando la eficacia del procedimiento sintético global. De forma similar, la síntesis del bloque de construcción de ciclopenteno daba como resultado una alta proporción de estéreo isómeros indeseables. Otros aspectos de la síntesis eran igualmente ineficaces, caros y/o no trasladables a la producción comercial. Además, las sales clorhidrato sintetizadas anteriormente del compuesto 1 , exhibían menos solubilidad de la ideal, manejo (por ejemplo, higroscopicidad) y otras propiedades. Por tanto, permanece la necesidad de una ruta sintética mejorada para el compuesto 1 que sea trasladable a una formulación de producción, almacenamiento y distribución a gran escala. Permanece también la necesidad de desarrollar formas de sal mejoradas del compuesto 1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona una síntesis eficaz para la preparación de ((1f?,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5 -/)-il]carbonil}ciclopentil)-[(3S,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡rjamina y su sal succinato. La presente invención proporciona adicionalmente una síntesis eficaz para la preparación de los intermedios (3R)-3- metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona; ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)1-isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina; y para la preparación del precursor (35,4S)-/V-((1 S,4S)-4-isopropil-4-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]carbonil}cid^ il)-3-metoxitetrahidro-2r -piran-4-amina. La invención reside adicionalmente en las propiedades superiores de la sal succinato de ((1 R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftir metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de (3S,4S)-/V-((1S,4S)-4-isopropil-4-{[3-(trifluoromet¡l)-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiri^ metoxitetrahidro-2
que comprende las etapas de: (1) hacer reaccionar ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 V-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico con 3-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftíridina, formando 6-{[(1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 - isopropil-ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-3-(trifluorom6til)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-nafíiridina; (2) tratar la 6-{[(1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-p¡rrol-1-¡l)-1-isopropil-ciclopent-2-en-1-il]carbonN}-3-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina con hidroxilamina, formando (1S,4S)-4-¡sopropil-4-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiridin-6(5 -/)-¡l]carbonil}ciclopent-2-en-1-amlna; y (3) acoplar la (1 S!4S)-4-¡soprop¡l-4-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftir¡din-6(5/-/)-¡l]carbon¡l}ciclopent-2-en-1 -amina con (3R)-3-m8toxitetrahidro-4/-/-piran-4-ona mediante aminación reductora. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ((1R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]carbonil}ciclopentil)-[(3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2/- -piran-4-il]amina, 1 :
1 que comprende la etapa adicional de: (4) hidrogenar (3S,4S)-W-((1 S,4S)-4-isopropil-4-{[3- (trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]carbonil}ciclopent-2-en-1-metoxitetrahidro-2H-piran-4-amina. En otro aspecto de la invención, discutido con mayor detalle a continuación, la etapa de hidrogenacion se realiza antes de la formación del compuesto 2. Se describen en el esquema 1 las síntesis de (3S,45)-/V-((1S,4S)-4-isopropyl-4-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftir¡din-6(5H)-iI]carbonil}-ciclopent-2-en-1-ii)-3-metoxitetrahidro-2/- -piran-4-amina, 2, y ((1R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftir¡din-6(5H)-il]carbonil}-ciclopentil)-[(3S,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina, 1 :
ESQUEMA 1
La N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]carbonil}cte^ piran-4-il]amina, 1, se sintetiza acopiando secuencialmente tres compuestos de bloque de construcción 4, 5 y 6 (Esquemas 3, 4 y 5, a continuación). Se lleva a cabo una reacción de amidación entre 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina, 5, y (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxílico, 4, en presencia de cloruro de metanosulfonilo, proporcionando 6-{[( S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent^-en-l-incarbonilJ-S-ítrifluorometi -S.ej.S-tetrahidro-l .e-naftiridina. La desprotección del grupo pirrol se llevó a cabo en esta etapa utilizando hidroxilamina como proceso intermedio para proporcionar una sal amina. La sal amina y (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona, 6, se acoplan mediante aminación reductora, en presencia de un regulador de pH tributilamina y con NaBH(OAc)3, proporcionando (3S,4S)-/V-((1 S,4S)-4-isopropil-4-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]carbonil}ciclopent-2-en-1 -il)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-amina, 2. Se hidrogenó después el resto ciclopenteno del compuesto 2 formando el compuesto base libre 1 . En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de succinato de ((1R,3S)-3-¡sopropil-3-{[3-(trífluorometil)-7,8-dihidro-1,6-naftindin-6(5H)-il]carbonil}ciclopert 2H-piran-4-iI]amina, 3:
¦ H02C C02H
que comprende la etapa adicional de: (5) poner en contacto ((1 f?,3S)-3-isopropil-3-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-d¡hidro-1 ,6-n^^ metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina, 1 , con ácido succínico.
Opcionalmente, antes de la etapa (5), el compuesto 1 puede purificarse empleando cristalización, en forma de sal succinato u otra sal tal como sal bencenosulfonato, seguido de ruptura de la sal. La purificación de esta manera se describe en los ejemplos siguientes. Se describe la síntesis del compuesto 3, la sal succinato, en el esquema 2:
ESQUEMA 2
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico, 4, que comprende las etapas de: (1 ) hacer reaccionar ácido (1 /?,4S)-4-aminociclopenten-2-en- 1-carboxílico con MeOH en presencia de cloruro de tionilo, formando (1 R,4S)-4-aminociclopent-2-en-1-carbox¡lato de metilo; (2) hacer reaccionar dicho (1 R,4S)-4-aminociclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo con acetilacetona, formando (1 f?,4S)-4-(2,5-metil-1 H- pirrol-1 -il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo; (3) hacer reaccionar dicho (1 ?,4S)-4-(2,5-dimetil-1 -/-pirrol-1 - - il)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo con 2-yodopropano, formando (1 S,4S)-4-(2,5-d¡metil-1/- -pirrol-1 -il)-1-isopropilciclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo; y (4) hacer reaccionar dicho (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo con NaOH y MeOH, formando ácido (1 S,4S)-4-(2l5-dimetil-1 -/-pirrol-1-il)-1-isopropiIciclopent-2-en-1-carboxílico. La síntesis de ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-iI)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxílico , 4, se describe en el esquema 3:
ESQUEMA 3
prccesc intermedio relación de en ferma de aceite ' ereolsórneros
Aquí, el ácido (1 4S)-4-aminociclopent-2-en-1-carboxílico se convierte en el correspondiente éster metílico mediante tratamiento con cloruro de tionilo en metanol. Se sintetiza después (1 4S)-4-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1 -il)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo haciendo reaccionar el éster metílico de (1R,4S)-4-aminocicIopení-2-en-1 -carboxilato con 2,4-pentadiona en presencia de DIEA. La siguiente alquilación de (1 f?,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol- -il)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo con yodopropano se lleva a cabo utilizando bis(trimetilsilil)amiduro de litio como base. El producto alquilado siguiente se hidroliza después formando el ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol- -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico 4. Aunque la discusión anterior supone que el resto ciciopenteno se hidrogenará en una etapa posterior, proporcionando el ciclopentano, de hecho muchos de los compuestos descritos en el Esquema 1 y 3 pueden hidrogenarse en una etapa intermedia produciendo un análogo de ciclopentano. (Debido a que un grupo protector de pirrol, si está presente, se reduciría también a una pirrolidina durante este procedimiento, podría emplearse un grupo protector alternativo). Además, en otra característica de este aspecto de la invención, pueden sintetizarse intermedios que tengan grupos protectores distintos de 2, 5-dimetil-1 H-pirrol-1 -ilo. Por tanto, los químicos expertos perseguirían compuestos intermedios de fórmula general:
en la que el grupo protector "PG1" incluye, pero sin limitación, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benzoílo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, 2-nitrobencenosulfonilo, 4-nitrobencenosulfonilo, 2,4-dinitrobencenosulfonilo, bencilo, trifenilmetilo, ¡minas (tales como difenilmetileno) y otros grupos protectores conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Greene, T; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY 1999. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio 3-(trifluorometil)-5, 6, 7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina, 5, que comprende las etapas de: (1 ) hacer reaccionar ácido 3,3,3-trifluoropropanoico con POCI3, DMF, NaPF6 y una base, formando hexafluorofosfato de N-[3- (dimetilamino)-2-(trifiuorometil)prop-2-eniliden]-A/-metilmetanamio (CF3DT); (2) hacer reaccionar CF3DT con la piperidona protegida, formando -A/-(grupo protector)-3-(tr¡fluorometiI)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina (por ejemplo, haciendo reaccionar CF3DT con BOC-piperidona, formando -/V-(tert-butoxicarboniI)-3-(trifluorometiI)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina); y (3) haciendo reaccionar dicha -A/-(grupo protector)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridineno (por ejemplo, N-{terc-butoxicarbonil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina) en presencia de HCI y metanol, formando -3-(tr¡fluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina. Se describe la síntesis de 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina, 5, en el Esquema 4A y 4B, a continuación:
ESQUEMA 4A
1. POCI3,DMF PFs" 2. NaPF¾,NaOH F3C CC¾H
1, LH DS.THF
1. Desp refección 2. HCl/IPA heptano HCI
ESQUEMA 4B
HCI
Se añade oxicloruro de fósforo (POCI3) a DMF enfriada a una velocidad tal que la temperatura permanezca por debajo de 10°C (aprox. 1 h). Se calienta la mezcla de reacción a TA y después se añade ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (exotermia aproximadamente a 45°C). Se calienta la mezcla de reacción a 50°C y se mantiene a esta temperatura durante aprox. 4 h. Tras la terminación de la formación de vinamidinio, se permite enfriar la mezcla de reacción hasta TA. Se añade después la mezcla de reacción simultáneamente con NaOH 5 N a una solución de NaPF6 en agua enfriada a 0°C. Se controlan las velocidades de adición de las dos soluciones de tal modo que la temperatura de la suspensión acuosa permanezca por debajo de 0°C y el pH esté entre 3 y 4 (el tiempo de adición lleva aproximadamente 2 h). Tras la terminación de las adiciones, se envejece la suspensión amarilla resultante durante 1 hora a 0°C, después se filtra para recoger los sólidos. Se lava la torta de filtrado en suspensión con agua enfriada con hielo (2 veces) y se seca la torta con nitrógeno/vacío. Rendimiento típico 85%. Se añade después una solución de la piperidona protegida, por ejemplo la piperidona protegida con BOC, en THF, a una solución enfriada (-20°C) de hexametiidisililamiduro de litio (LiN(TMS)2) en THF, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C, formando el enolato de litio (aprox. 45 min). Después de lavar a TA, se transfiere la solución de enolato a una suspensión enfriada (-20°C) de CF3DT en THF a una velocidad tal que la temperatura interna permanezca por debajo de -10°C (aprox. 45 min). Se envejece esta mezcla durante 2 h a -20°C, después se añade ácido acético y se calienta la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade después acetato de amonio y se calienta la mezcla a 65°C. Después de 2 horas a 65°C, se enfría la mezcla de reacción a TA. Se añaden después agua y heptano, y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con ácido cítrico acuoso 2 M y después se ensaya la BOC-naftiridina. Rendimiento típico 65%. A continuación, se concentra la fase orgánica de la formación de naftiridina y se cambia el disolvente a metanol. Se añade después HCI en IPA y se calienta la mezcla a 60°C hasta que la desprotección sea completa (aproximadamente 1 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua y se ajusta el pH aproximadamente a 10.5. Se añade IPAc y se separan las fases. Se reextrae la fase acuosa con IPAc dos veces adicionales. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se cambia el disolvente a IPA. Se filtra esta solución de IPA para retirar las sales inorgánicas, se lava la torta de filtrado con IPA y se reconcentran el filtrado combinado y los lavados hasta un volumen total de aproximadamente 5 ml/g. Después, se añade HCI en IPA durante 30 minutos a la solución de base libre/IPA a 60°C. Son evidentes sólidos aproximadamente al 50% de la adición. Después de la terminación de la adición de HCI/IPA, se añade heptano para completar la cristalización y se enfría a temperatura ambiente la suspensión. Se aislan los sólidos mediante filtración y se lavan con IPA/heptano (3 veces 1 ml/g), después se secan. Rendimiento típico 75% a partir de BOC-naftiridina. Como se observa anteriormente, pueden utilizarse también piperidonas que tienen grupos protectores ("PG2") distintos de terc-butoxicarbonilo. Otros grupos protectores útiles en la síntesis de la naftiridina incluyen, pero sin limitación, benciloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benzoílo, acetilo, formilo, trifluoroacetilo, 2-nitrobencenosulfonilo, 4-nitrobencenosulfonilo, 2,4-dinitrobencenosulfoniIo, N-bencilo, trifenilmetilo y otros grupos protectores conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Greene, T; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY 999. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio (3f?)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona, 6, que comprende las etapas de: (1 ) hacer reaccionar tetrahidro-4H-piran-4-ona con ortoformiato de tripropilo y ciorobenceno, formando 4-propoxitetrahidro-2H-piraneteno; (2) hacer reaccionar dicho 4-propoxitetrahidro-2H-piraneteno en presencia de acetona, agua, hidroqu¡nodin-1 ,4-ftalazindiildiéter (DHQD2PHAI), osmiato de potasio deshidratado y A/-óxido de 4-metilmorfolina monohidratado (NMO), formando ácido 3,4-dihidroxitetrahidro-2H-piran-4-sulfónico, sal de sodio; (3) hacer reaccionar dicho ácido 3,4-dihidroxitetrahidro-2W-piran-4-sulfónico, sal de sodio, con metanol y ortoformiato de trimetilo en presencia de un ácido, formando 4,4-dimetoxitetrahidro-2 -/-piran-3-ol; y (4) hacer reaccionar dicho 4,4-dimetoxitetrahidro-2 - -piran-3-ol en presencia de THF, NaOt-Bu, Me2S04 y un ácido, formando (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona. Se describe la síntesis de (3f?)-3-metoxitetrahidro-4/-/-piran-4-ona, 6, en el esquema 5:
ESQUEMA 5
cat
>Os0 (0 Ma (OHQD P acetona, sólido aislado
Se convierte la piranona de partida en su dipropilcetal mediante tratamiento con ortoformiato de tripropilo en presencia de un catalizador ácido. Se calienta después el cetal bruto en presencia de clorobenceno. En estas condiciones, la eliminación de propanol proporciona el propilenoléter. La reacción se impulsa mediante la retirada del propanol por destilación durante la secuencia de reacción. Se oxida después el enoléter bruto en condiciones
de dihidroxilacion asimétrica modificada de Sharpless. En esta reacción, se utiliza óxido de /V-metilmorfolina como oxidante estequiométrico. La reacción proporciona típicamente el producto -hidroxicetona a aproximadamente 80 a 85% de ee. La a-hidroxicetona no se aisla directamente, sino que se añade una solución acuosa de a2S20s para formar el aducto de bisulfito de la cetona. A partir de la mezcla acetona-agua, el aducto de bisulfato racémico cristaliza. Se retira el racemato mediante filtración y las aguas madre resultantes son típicamente de 95 a 99% de exceso enantiomérico (ee). Se retira la acetona a vacío y se añade ¡sopropanol, proporcionando el aducto de bisulfito cristalino con alto exceso enantiomérico. Se trata éste con HCI y metanol y con ortoformiato de trimetilo como secuestrante de agua, proporcionando el dimetilcetal. Se metila después el grupo hidroxilo utilizando NaOt-Bu y Me2S04. Añadir agua y HCI a la mezcla de reacción proporciona la cr-metoxipiranona diana a aproximadamente 96% de ee. Se presentan en la presente memoria varias abreviaturas, acrónimos y otras formas acortadas. Aunque estos términos son conocidos por el experto en la técnica, se presenta a continuación una tabla que resume estos términos:
MSCI cloruro de metanosulfonilo DIEA diisopropiletilamina IPAc acetato de isopropilo IPA isopropanol i-Prl 2-yodopropano LHMDS hexamethildisilazida de litio THF tetrahidrofurano DMF dimetilformamida P.G. grupo protector BOC terc-butiloxicarbonilo NMO óxido de /V-metilmorfolina TFPA ácido trifluoropropiónico
EJEMPLO 1 ((1R,3S)-3-lsopropil-3-rt3-(trifluorometm incarbonil}c¡clopentil)r(3S,4S)-3-metox¡tetrahidro-2fí-piran-4-¡11amina
Etapa 1 - 6-M1SAS)-4-(2.5-dimet¡l-1H-pirrol-1-il)-1- isopropilciclopent-2-en-1-illcarbonil}-3-(trifluorom nañiridina
Se mezclaron el ácido pirrolciclopentenoico (730 g, 90.4% en peso, 2.67 mmol) y diisopropiletilamina (0.93 I, 5.34 mol) en THF (6.6 I). Se enfrió a 0°C la solución oscura resultante (KF = 195 mg/ml), después se añadió cloruro de metanosulfonilo (228 mi, 2.94 mol) durante 1 min, tras de lo cual la temperatura interna aumentó a 13°C durante unos pocos min. Se retiró el baño de refrigeración y se envejeció la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió la solución de reacción a ~15°C y se añadió sal HCI de tetrahidronaftiridina (670 g, 73.2% en peso como equivalente de base libre, 2.42 mol). Se aumentó la temperatura a 23°C y se añadió otra porción de diisopropiletilamina (0.93 I, 5.34 mol) con enfriamiento a ~25°C durante 15 min. Se envejeció la mezcla durante >1 h y se diluyó después con NaHCC>3 al 5% ( 6 I). Se extrajo el producto con acetato de etilo (AcOEt) (16 I). Se lavó la fase orgánica con agua (10 mi) y se concentró a vacío con desplazamiento del AcOEt con metanol hasta un volumen de 10 I. El rendimiento de ensayo de amida fue cuantitativo (1.055 kg, 2.45 mol).
Etapa 2 - (1SASh4-isopropil-4-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6( 5H)-illcarbonH}ciclopent-2-en- 1 -amina
Se añadió la amida (1.055 kg, 2.45 mol) en metanol (10 I) a HCI de hidroxilamina (1 kg, 14.4 mol), hidroxilamina al 50% en agua (1 I, 16.3 mol) y agua (5 I). Se calentó a reflujo (71 °C) la suspensión resultante y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 11.0 con NaOH 10 N. Se diluyó la solución de reacción con agua (12 I) y se extrajo el producto con clorobenceno tres veces (14 I, 13 I y 13 I). Se lavó cada fase orgánica una vez con la misma agua (10 I). Se combinaron y concentraron las fases orgánicas que contenían producto (0.79 kg de ensayo, 2.24 mol, 92% de rendimiento). Se cambió el disolvente a isopropanol (8 I). Se añadió HCI anhidro en IPA (4.3 N, 1.4 I, 6.0 mol). Se concentró esta mezcla a ~2 I. Se calentó a 70°C la suspensión resultante y se añadió lentamente n-heptano (8 I). Se enfrió la suspensión y se envejeció a temperatura ambiente durante una noche (16 h). Se filtraron los sólidos, se lavaron con 20% de IPA/heptano (1.5 I) y se secaron en atmósfera de nitrógeno, proporcionando 1.12 kg de la sal HCI (0.76 kg de la base libre equivalente) con 91% de rendimiento global.
Etapa 3 - (3S S)-N-((1SAS)-4-isopropi¡-4-{f3- iuorometil)-7,8-dihidro-1 -naftiridin-6(5H)-illcarbonil}cid^ 2H-piran-4-amina
Se suspendió la sal diclohidrato de amina (777 g, 552 g en forma de base libre, 1.56 mol) en IPAc (3 I). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió n-Bu3N (860 mi, 3.61 mol) seguido de isopropanol (260 mi, 3.40 mol). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (724 g, 3.42 mol) a 5°C.
Después de 1 hora, se añadió una solución de la metoxipiranona en IPAc (1.76 I de una solución a 160 g/l, 2.17 mol) al lote a 1°C. Después de 6 h, se repartió la mezcla entre NaHC03 ac. saturado (3 I), agua (8 I) y AcOEt ( 0 I). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con AcOEt (15 I). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 saturado (4 I), se secaron sobre MgSO4 (600 g) y después se concentraron. Se disolvió el aceite resultante en CH3CN (15 I) y se extrajo con heptano (3 x 4 I). La fase de acetonitrilo contenía 654 g (1.4 mol, al 90%) de (3S,4S)-/V-((1 S,4S)-4-isoprop¡l-4-{[3-(tr¡fluorometil)-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiridin-6(5 - -il]carbonil}ciclopent-2-en-1-il)-3^ metoxitetrahidro-2H-piran-4-amina. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando un aceite que se utilizó en la etapa de hidrogenación final.
Etapa 4 - ((1R,3S)-3-lsopropil-3-{f3-ítrifluorometii)-7,8-diN^ 1 -naftirídin-6(5H)-il]carbonil}ciclopent¡l)-í(3SAS)-3-m 4-illamina
Se diluyó el ciclopenteno acoplado bruto de la etapa 3 (640 g) con metanol (3.2 I) y se concentró la solución hasta un aceite. Se repitieron la dilución con metanol (3.2 I) y concentración dos veces adicionales. Después de la concentración final, se diluyó el aceite con metanol (6.4 I) y se cargó en un autoclave. Se cargó catalizador Pd/C al 5% (256 g) en el autoclave en forma de una suspensión en metanol (1.4 I). Se procesó la hidrogenación (276 kPa) durante una noche (18 h) a 25°C. Se filtró el lote a través de Solka floc (~1.5 de profundidad) en un embudo de vidrio sinterizado de 8 I. Se aclaró el autoclave con metanol (5.0 I) y se utilizó este aclarado para lavar la torta de filtrado. Se lavó la torta de nuevo con metanol (1.3 I). Se repitió el aclarado secuencial cuatro veces adicionales. Mediante ensayo de CL, el filtrado y lavados combinados (peso total: 17.1 kg) contenían 633 g de ensayo (98.5% de rendimiento) de la base libre. Se concentraron el filtrado y lavados hasta un aceite (770 g de ensayo, 1 .634 mol). Se disolvió el aceite en IPA (3.1 I) y se concentró la solución hasta un aceite marrón. Se repitió la dilución con IPA (3.1 I) y la concentración dos veces adicionales.
EJEMPLO 2 Succinato de ((1R,3S)-3-isoDroD¡l-3-{r3-(trifluorometil)-7, 8-dihidro-1.6- naft¡rídin-6(5H)-illcarbonU}cic¡ODentil)I(3SAS)^ piran-4-il]amina
Síntesis 1
Purificación de la sal bencenosulfonato Se disolvió el aceite resultante del ejemplo 1 en IPA (1 .54 I) y se transfirió a un matraz de cristalización. Se añadió un aclarado con IPA (2 X 385 mi) al lote. Se calentó a 56°C la solución, en cuyo momento se añadió ácido bencenosulfónico (283 g, 1.79 mol), lo que dio como resultado un aumento de la temperatura a 71 °C. Se enfrió la solución a 60°C y se añadió semilla de sal bencenosulfonato (1 g). Se envejeció la suspensión fina durante 30 min desarrollándose un espeso lecho de semilla, después de lo cual se añadió heptano (4.62 I) durante 50 min. Después de envejecer a 55 a 65°C durante 2 h, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la suspensión y se lavó la torta húmeda con heptano/IPA 2:1 (2 X 2.3 I). Se secó el sólido blanquecino en atmósfera de N2/vacío, proporcionando la sal bencenosulfonato (875 g, 98.3% en peso) en forma de un sólido de color tostado (84% de rendimiento ajustado). Se añadieron agua (11.1 I), IPAc (32 I) y sal bencenosulfonato de ((1R3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naft¡rid^ metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina (1.645 kg) a una solución de K2CO3 (6.58 kg) en agua (18.3 I). Se envejeció la mezcla 15 min. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (16 I). Se concentró la solución en IPAc de ((1R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftir¡din-6(5H)-il]carbonil}c¡clopentil)-[(3S,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina base libre (60.5 kg que contienen 1.16 kg de base libre) hasta un aceite. Se diluyó el aceite resultante con etanol (3.785 I) y se reconcentró hasta un aceite. Se repitieron la dilución y concentración tres veces más.
Síntesis de la sal de ácido succínico Después de la concentración final, se diluyó el aceite con etanol (4.055 I). Se calentó después la solución de etanol a 65°C. Se añadió ácido succínico (294 g, 2.48 mol) en una porción, seguido de la adición de heptano (530 ml) durante 10 min. Se sembró después la solución con succinato de ((IR.SS^S-isopropil-S- -ítrifluorometi -Z.e-dihidro- .e-naftiridin-eíSH)-il]carbonil}c¡clopentil)-[(3S,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il]amina (5.8 g) en forma de una suspensión en heptano (50 ml). Se envejeció la suspensión resultante durante 1 h a 65°C, durante cuyo tiempo se espesó notablemente. Al final del envejecimiento de lecho de semilla, se añadió heptano (7.54 I) durante 1.5 h. Se envejeció la suspensión durante 2 h a 65°C, después se permitió enfriar hasta temperatura ambiente durante una noche (~9 h). Se filtraron los sólidos, se lavaron con heptano/etanol 2:1 (2 X 2.3 I, 2 ml/g de base libre) y se secaron a vacío con corriente de N2 durante 2 h. Se disgregó la torta de filtrado y se secó adicionalmente con N2/vacío durante -48 h, proporcionando 1.328 kg de la sal succinato (91.6%). Se pasó el lote secado de succinato de ((1 R,3S)-3-isopropil-3-{[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5/V)-il]carbonil}ciclopentil)-[(3S,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-iljamina (1.328 g) a través de un Cornil utilizando un tamiz de 460 pm, proporcionando 1.3 3 g.
Síntesis 2
Formación de la sal succínato: Se cargó la base libre (3.034.2 g) mediante un filtro en línea de 1 pm en un matraz de 72 I equipado con termopar, agitador suspendido, entrada de N2/vacío y concentrador de lotes; el matraz se había marcado a 11 .2 I. Se concentraron adicionalmente los concentrados combinados a ~7 I y se cambió el disolvente a EtOH a volumen constante utilizando 17 1 de EtOH. Se diluyó la solución con EtOH hasta la marca de 11.2 I del matraz. Se liberó el vacío y se reemplazó el concentrador por lotes por un embudo de adición. Se añadieron 839 g de ácido succínico y se calentó el lote a 65°C. Se añadió heptano (1.4 I) durante 7 mln. Se disolvieron 5 g de semilla en 100 mi de heptano y se añadieron al lote. Se envejeció la suspensión fina durante 60 min desarrollando un lecho de semilla espeso, después de lo cual se añadieron 34.9 I de heptano durante 120 min. Después de envejecer a 65°C durante 2 h, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante una noche. El ensayo de CL de las aguas madre mostraron una pérdida de 6.5 mg/ml. Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtrado en suspensión con 2 X 8 I de heptano/EtOH 3/1 , seguido de un lavado de desplazamiento de 4 I con heptano/EtOH 3/1. Se secó el sólido blanquecino en atmósfera de N2/vacío en el recipiente de filtrado, proporcionado 3.404 g de sólido de color tostado, 96.7% en peso, 86% de rendimiento ajustado con 10.3% de pérdida de ensayo.
Recristalización de la sal succinato (opcional) Se cargaron 12.1 i de EtOH en un matraz de 50 I visualmente limpio equipado con entrada de N2/vacío, agitador mecánico, termopar y adaptador de entrada. Se añadió la sal succinato y se aclaró con 4.7 I de EtOH. Se calentó la suspensión a 65°C, en cuyo momento se transfirió la solución a un matraz de 72 I a vacío estático mediante un filtro en línea de 1 µ??. Cuando se completó la transferencia, se aclaró el matraz de 50 I con 1 I de EtOH, se transfirió el aclarado mediante filtro en línea al lote en el matraz de 72 I. Se concentró la solución de EtOH filtrada a 38-44°C con 84.43 kPa a < 2 I, la sal succinato cristalizó durante la concentración. Se diluyó la suspensión a 12.1 I y después se calentó a 65°C. Se añadió 1 I de heptano seguido de 14 g de semilla suspendida en 300 mi de heptano. Se envejeció la suspensión durante 1 h 10 min a 65°C, después de lo cual se añadieron 17.5 I de heptano durante 2 h. Se envejeció la suspensión durante 2 h a 65°C, después se enfrió a temperatura ambiente durante una noche, - 3 h. Se filtró la suspensión recogiendo los sólidos, y se lavó la torta de filtrado con un lavado en suspensión de 5.4 I de heptano:etanol 2:1 , seguido de un lavado de desplazamiento de 5.4 I y un lavado en suspensión de 5.4 I. Se secó la torta de filtrado pasando N2 a su través con vacío durante 3 h, después se disgregó la torta de filtrado y se secó adicionalmente con N2 acío durante aproximadamente 48 h. Después de la terminación del secado, se almacenó el fármaco bruto en una bolsa de polietileno doble en un tambor de fibra para esperar el molido. Se obtuvo un total de 3.018 kg de la sal succinato (93.9% de rendimiento).
EJEMPLO 3 Ácido (1S S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1- carboxílico
Etapa 1 - (1 R.4S)-4-Aminociclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo
SQCi itfíeOH
Se disolvió ácido (1R,4S)-4-aminociclopenten-2-en-1 -carboxílico sólido (1.0 kg, 7.72 mo!) en MeOH (3.0 I). Se enfrió la suspensión a 0-5°C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.576 I, 7.92 mol) durante 2 horas, manteniendo una temperatura <20°C. Al final de la adición de cloruro de tionilo, se retiró el baño frío y se envejeció la mezcla de reacción a 20°C durante 1-2 h. Se añadió después gota a gota la mezcla de producto a IPAc (22.5 I) durante 1-2 h, después de lo cual cristalizó directamente el producto de la solución en forma de sal HCI. Se filtró el lote y se secó a vacío durante una noche, proporcionando la sal HCI del éster metílico de aminociclopenteno (1.081 g, 77% de rendimiento).
Etaoa 2 - (1RAS)-4-(2.5-Dimetil-1H-Dirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo Se disolvió la sal de éster metílico de aminociclopenteno sólido (1.076 kg, 6.059 mol) en MeOH (3 I, 2M) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (DIEA, 0.78 kg, 6.059 mol) seguido de acetonilacetona (0.711 kg, 6.241 mol). El lote tuvo una exotermia que aumentó la temperatura a 32-35°C. Se envejeció después la mezcla de reacción a 25°C durante 16 h. Se diluyó el lote con IPAc (9-10 I) y se lavó con NH4CI al 10% (2 x 3 I) y salmuera al 5% (2 x 3 I). Se secó el lote de IPAc sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un aceite. Se utilizó THF (3 I) como enjuague y se concentró de nuevo el lote hasta un aceite. Se almacenó el carboxilato de aminociclopenteno protegido con pirrol sensible al aire (1.189 g, 92% de rendimiento) a 5-7°C en atmósfera de nitrógeno hasta que se realizó la etapa de alquilación.
Etapa 3 - (1S,4S)-4-(2,5-Dlmetil-1H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo iiastereoisóm ros -99:1
Se añadió gota a gota el éster metílico de pirrol (1189 g) disuelto en THF (1.2 I) durante 40 min a hexametildisilazida de litio (LHMDS) en THF (8.65 I, 8.650 moi) a -20°C. Se envejeció el lote durante 30 min y se añadió 2-yodopropano durante 1 h. Se envejeció el lote durante 1 h, después se dejó calentar a 20°C durante 2 h y se envejeció a 20°C durante 1-2 h hasta terminación según HPLC (<0.5% de material de partida). Se inactivo el lote con solución de NH4CI al 6% (10 I). Se cargó IPAc (20 I) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con NH4CI ac. al 6% (10 I), salmuera al 5% (2 x 10 I) y se concentró hasta un aceite. Se almacenó el éster metílico de pirrol alquilado sensible al aire (1419 g, 98% de rendimiento) a 5-7°C en atmósfera de nitrógeno hasta saponificación.
Etapa 4 - Ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-i¡)-1-isopropilciclopent-2-en- 1 -carboxílico
Se disolvió el éster metílico de pirro! alquilado (1.38 kg, 5.197 mol) en MeOH (7.7 I). Se añadió agua di (2.5 I) seguido de NaOH 10 N (2.08 I, 20.786 mol). Se calentó después el lote a 65°C durante 16 h. Se enfrió el lote a 10°C. Se cristalizó el producto ajustando el pH a 4.5 con HCI conc. Se envejeció la suspensión durante 1 h y se cargó agua di (15 I) en el lote. Se envejeció la suspensión durante 18 h a 20-25°C. Se filtraron los sólidos, se lavaron con 10% de MeOH/agua di y se secaron en una estufa a vacio (40-50°C, 84.65-88.04 kPa), proporcionando el ácido pirrolcicloenténico alquilado (1.223 g, 95% de rendimiento).
EJEMPLO 4 3-(Trifluorometil)-5,6J,8-tetrahSdro-1,6-naftiridina
Etapa 1 - Hexafluorofosfato de N-[3-(dimet¡!amino)-2-(trifluorometil)prop-2-enilidenl-N-metilmetanamio (CFaDT)
añadió oxicloruro de fósforo (1.1 I, 1 1.8 mol) dimetilformamida (2.6 I) a 4°C durante 1 h, y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 20°C. Se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (TFPA) (771 g, 6.02 mol) durante 5 min. Se envejeció la mezcla de reacción a 50 a 60°C durante 4 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se cargó la mezcla de reacción de TFPA/POCI3/DMF en un embudo de adición de 5 I. Se aclaró el matraz de reacción con DMF, 3 x 75 mi, y se transfirieron también los aclarados al embudo de adición de 5 I. Se añadió ácido hexafluorofosfórico (980 mi, acuoso al 60% en peso) a agua (7.1 I) con enfriamiento a 4°C. Se añadió lentamente hidróxido de sodio (5 N, 2.0 I), manteniendo la temperatura interna por debajo de 15°C. Se enfrió después la solución a 0°C. Se cargó hidróxido de sodio (5 N) en un embudo de adición de 2 I y se añadió simultáneamente con la mezcla de reacción TFPA/POCI3/DMF a una velocidad tal que la temperatura interna permaneciera por debajo de 5°C y el pH variara de 3.05 a 3.6 (aprox. 3.2 durante la mayor parte de la adición). Se envejeció después la suspensión amarilla resultante durante 60 min a ~0°C. Se filtraron los sólidos, se lavaron en suspensión con agua enfriada con hielo (2 x 4.0 I), después se secaron con una corriente de N2 a vacío. Se obtuvieron un total de 1 .785 kg (87%) de CF3DT (sal de vinamidinio).
Etapa 2 - N-(terc-Butoxicarbon¡l)-3-ftrifluoromet¡l)-5,6.7,8-tetrahidro-1 , 6-naftiridina
1. LHMDS. THF
Se cargó A/-BOC-4-piperidona (672 g) en THF (2.72 I) en una solución de bis(trimetilsilil)am¡duro de litio (LHMDS) (3.55 I, solución 1 .0 M en THF) en THF (3.7 I) a -12°C durante 45 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió esta mezcla durante 30 min a una suspensión de CF3DT (1.17 kg) en THF (5.45 I) enfriado a -24°C. Se envejeció después la mezcla de reacción durante 2 h a — 20°C. Se añadió ácido acético (295 mi) durante 3 min. Se calentó la mezcla de reacción a 20°C durante 1 h 15 min, y se añadió acetato de amonio (741 g) en una porción. Se calentó la mezcla de reacción a 64°C y se envejeció durante 2 h a esta temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (15.4 I) y metilciciohexano (15.4 I). Se agitó la mezcla, se detuvo la agitación y se dejaron asentar las fases. Se retiró la fase acuosa inferior y se lavó la fase orgánica con ácido cítrico acuoso 2 M (6.2 I). Después de agitación y separación de fases, el ensayo de CL de la fase orgánica (peso total= 19.8 kg), proporcionó un rendimiento de ensayo de 617 g (64%) de la BOC-naftiridina.
Etapa 3 - 3-(trifluorometil)-5 .8-tetrah!dro-1,6-naftirídina
¦ HCI Se concentró hasta un aceite la fase orgánica de la formación de naftiridina que contenía A/-(ferc-butoxicarbon¡l)-3-(tr¡fluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina (34.2 kg de peso total que contiene 989 g de BOC-naftiridina). Se diluyó el residuo con metanol (6 I) y se concentró la solución hasta un aceite. Se añadió metanol (6 I) al residuo y se concentró esta solución hasta 2.3 I. Se diluyó la solución con metanol hasta un volumen de 7.3 I y se añadió HCI 4.58 M en IPA (3.6 L). Se calentó la solución a 55°C y se envejeció durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (5 mi). Se añadió cuidadosamente después una solución de K2CO3 (2.28 kg) en agua (5 I) (pH = 10). Se extrajo la mezcla con IPAc (3 X 10 I). Las extracciones orgánicas contenían 601 g (91%) de naftiridina desprotegida. Se concentraron las fases orgánicas combinadas y se diluyó el residuo con IPA (6 I) y se reconcentró. Se diluyó el aceite resultante con IPA (6 I) y se concentró la solución hasta un volumen total de ~2 I. Se filtró la solución a través de un embudo de vidrio sinterizado, que se lavó con IPA (3 x 1 I). Se concentraron el filtrado y aclarados combinados hasta -0.5 I, y después se diluyeron con IPA (1.95 I). Se calentó la solución a 60°C y se añadió HCI en IPA (790 mi, 4.33 M mediante titulación) durante 40 min. Durante la adición, resultó evidente la formación de sólidos. Se añadió heptano (2.75 I) durante 30 min, después de lo cual se interrumpió el calentamiento y se dejó enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron HCI/IPA (80 mi) y heptano (2 X 1.38 l) adicionales. Se filtraron los sólidos, se lavaron con heptano/IPA 2:1 (3 x 550 mi) y se secaron a vacío con una corriente de nitrógeno, proporcionando 678.8 g de 3-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina con 75% de rendimiento de BOC-naftirldina (497 g, 73.2% en peso en forma de base libre).
EJEMPLO 5 (3ff)-3-Metoxitetrahidro-4#-piran-4-ona
Etapa 1- Tetrahidro-4H-piran-4-ona: Se cargó un matraz de fondo redondo de 22 I equipado con agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno con tetrahidro-4/-/-piran-4-ona (3.00 kg, 30.0 mol) y ortoformiato de tripropilo (5.70 kg, 30.0 mol). Se enjuagó con clorobenceno (300 mi) la bomba utilizada para la transferencia, y se añadió el enjuague al lote. Se enfrió la solución resultante en un baño de hielo a 5°C. Se añadió en una porción Amberlyst-15 (60 g), previamente lavado con agua di y después propanol y secado. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Esto proporciona una solución de 2 (CG). Se concentró la mezcla a vacío (10 kPa). Se retiraron los sólidos mediante filtración a través de una almohadilla de Solka floc y se aclaró la almohadilla de filtro con TBE (2 I). Se diluyó el filtrado con MTBE (26 I) y s extrajo con NaHQ03 acuoso saturado (24 I), después agua (2 x 16 I). Se concentró la fase orgánica a vacío (66.67 kPa) para retirar el MTBE. Cuando la temperatura interna alcanzó 44°C, se añadió clorobenceno (3 I). Se continuó la destilación utilizando una columna empaquetada a una velocidad que mantuvo una temperatura de vapor de aproximadamente 85 a 90°C. Se añadió periódicamente clorobenceno para mantener un volumen constante. Se utilizó un total de 15 I. Se mantuvo la temperatura de lote a entre 122 y 125°C durante la destilación. Después de 16 h, el ensayo de CG indicó conversión > 9:1. Se aumentó el vacío a 6.67 kPa y se destiló la reacción, proporcionando una solución al 53% en peso de 3 (3.13 kg, 73% de rendimiento) y clorobenceno.
Etapa 2- Sal de sodio de ácido 3,4-dihidroxitetrahidro-2H-pirano- 4-sulfónico Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 I equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno y termopar con acetona (12.7 I) y agua (1.28 I). Se añadieron secuencialmente hidroquinidin-1 ,4-ftlalazindüldiéter (DHQD2PHAL, 54.8 g, 0.070 mol), osmiato de potasio dihidratado (12.95 g, 0.035 mol) y /V-oxido de 4-metilmorfoilna monohldratado (NMO, 1.078 kg, 7.74 mol) al disolvente, y se enfrió la solución resultante a 0°C. Se añadió el propilenoléter (1.85 kg de una solución al 54% en peso, 7.03 mol) durante 7 h manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 0°C. Se añadió una solución recién preparada de Na2S205 (802 g, 4.22 mol) y agua (5,63 I), seguido de ácido acético glacial (1.2 I). Después de envejecer durante 16 h a ta, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío para retirar la acetona. Se añadió isopropanol (28 I) durante 3.5 h, proporcionando una suspensión incolora. Se recogieron los sólidos en una frita, se aclararon con isopropanol (6 I) y se secaron en una estufa a vacío, proporcionando 958 g de producto al 92% en peso (57% de rendimiento aislado), que era 97.2 % ee.
Etapa 3 - 4,4-Dimetoxltetrahidro-2H-piran-3-ol: Se cargó un matraz de fondo redondo de 22 I equipado con un agitador mecánico, embudo de adición de 5 I, entrada de nitrógeno y termopar con aducto de bisulfito (893 g de un sólido al 92% en peso), 4.06 mol)/MeOH (8.1 I) y ortoformiato de trimetilo (948 g, 8.93 mol). Se calentó la suspensión resultante a 50°C y se añadió una solución de HCI 1.89 M en MeOH (2.48 I, 4.69 mol) mediante el embudo de adición durante 40 min. Se enfrió la suspensión a 7°C y se añadió NaOH ai 50% en peso (340 mi) en forma de una corriente lenta. Se recogieron los sólidos en una frita y se cambió el disolvente a tolueno utilizando un total de 12 I de tolueno. Se concentró el lote aproximadamente a 3 I, después se retiraron los sólidos mediante filtración y se aclaró la torta con THF (2 I). Da como resultado una solución que contiene 577 g de producto (3.56 mol en 5.33 I, 88% de rendimiento, 97.5% de ee).
Etapa 4 - (3R)-3-Metox¡tetrahidro-4H-p¡ran-4-ona: Se cargó un matraz de fondo redondo de 22 I equipado con termopar, entrada de nitrógeno y embudo de adición con una solución de 6 (3.56 mol en 5.33 I) y THF (5.8 I). El KF de la solución indica que están presentes 1.11 mol de agua. Se añadió NaO-ferc-Bu (494 g, 5.14 mol) en una porción, proporcionando una solución amarilla transparente. Se sumergió el matraz en un baño con hielo y se añadió Me2S0 (737 g, 5.84 mol) durante 20 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 36°C. Se retiró el baño frío y se envejeció la mezcla de reacción durante 4 h, proporcionando una solución bruta. Se añadió agua (1.5 I), seguida de HCI 2N (840 mi). El pH aparente de la mezcla bifásica fue 0.6. Después de 20 h a TA, se añadió NaHC03 (497 g) y se extrajo la mezcla con IPAc (4 x 5 I). Se concentraron las fases orgánicas combinadas y se retiraron los sólidos residuales con una frita,
Claims (5)
1.- El compuesto:
2.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para modular la actividad receptor de quimiocina en un mamífero.
3. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, mejorar, controlar o reducir el riesgo de un trastorno o enfermedad inflamatorio e inmunorregulatorio en un paciente.
4. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar, mejorar, controlar o reducir el riesgo de artritis reumatoide en un paciente.
5. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo de inserción y un compuesto de la reivindicación 1.
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