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MXPA06004546A - Compuestos benzanilados como activadores de ppar. - Google Patents

Compuestos benzanilados como activadores de ppar.

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Publication number
MXPA06004546A
MXPA06004546A MXPA06004546A MXPA06004546A MXPA06004546A MX PA06004546 A MXPA06004546 A MX PA06004546A MX PA06004546 A MXPA06004546 A MX PA06004546A MX PA06004546 A MXPA06004546 A MX PA06004546A MX PA06004546 A MXPA06004546 A MX PA06004546A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
alkyl
compounds
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MXPA06004546A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Blake Wright
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06004546A publication Critical patent/MXPA06004546A/es

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Abstract

Esta invencion se relaciona con compuestos de formula (I) donde R6 y R7 son la formula (II) R4 y R5 o R5 y R6 junto con los atomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forma un anillo como se define en la descripcion y X1, X2, Y1 a Y4, R1 a R13 y n son como se especifican en la descripcion, y todos los enantiomeros y sales y/o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion se relaciona ademas con composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos, con un proceso para su preparacion y con su uso para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARd y/o PPARa.

Description

COMPUESTOS BENZA ILADOS COMO ACTIVADORES DE PPAR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos bencenilados novedosos de fórmula y enantiómeros y sales y esteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde X1 es O, S, o C¾; R1 es hidrógeno o alquilo de C1-7, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-7, O si X1 es CH2, R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-7/ o alcoxi de C1-7, R3 es hidrógeno o alquilo de ¾.-7, R4 y R5 o R5 y Rs están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 o R5 y R6 juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, - (CH2)p-, -0- (C¾)q- o - (CH2)q-0-, donde p es 3, 4 o 5 y es 2 o 3,- y R4 y R6 están acoplados en una estructura anular como Re£172104 se describió anteriormente o independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de Ci-7/ cicloalquilo de C3-7, halógeno, alcoxi de C1-7- alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 fluoro-alquilo de C1-7, ciano- alquilo de C1-7, o ciano; R7 y R8 independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, halógeno, alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7/ fluoro-alquilo de C1-7, ciano-alquilo de C1-7, o ciano; y uno de R6 y R7 es X2 es S, O, o NR9, R9 es hidrógeno, alquilo de ¾-7, cicloalquilo de C3- 7, fluoro-alquilo de C1-7-, hidroxi-alquilo de C2~7/ o alcoxi de Ci-7-alquilo de C2-7; Y1, Y2, Y3 y Y4 son N o C-R12, y 1 o 2 de Y1, Y2, Y3 y Y4 son N y los otros son C-R12; Ri0 es hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3~ 7, o fluoro-alquilo de C1-7, R11 es hidrógeno, alquilo de C1-7, o alcoxi de C1-7-alquilo de Ci—7; R12 independientemente entre si cada vez que se presenta es seleccionado de hidrógeno, alquilo de ¾-7, cicloalquilo de 03-7, fluoro-alquilo de C1-7, alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7, hidroxi-alquilo de 0?-7, alquiltio de C1-7-alquilo de C1-7, carboxi-alcoxi de Ci-7-alquilo de C1-7, carboxi-alquilo de 0?-7, mono- o di-alquil de Ci-7-amino-alquilo de C1-7, alcanoil de Ci-7-alquilo de Ci~7, alquenilo de C2-7/ y alquinilo de C2~i , R13 es arilo o heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2; siempre que los compuestos de fórmula I estén excluidos, donde X1 es O, R2 y R3 son hidrógeno, R6 es igual a X2 es O o S, y R10 y R11 son hidrógeno. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los derivados de cromanilo e indanilo son descritos en la solicitud de patente PCT WO 03/084916. Los compuestos de fórmula I son útiles como moduladores lipidíeos y sensibilizadores de insulina. En particular, los compuestos de fórmula I son activadores de PPAR. Los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Los PPAR son factores de la transcripción activados por ligandos, que regulan la expresión de genes y controlan vías metabólicas múltiples. Han sido descritos tres subtipos los cuales son PPARcc, PPAR.5 (también conocido como ????ß) y PPARy. El PPAR6 es expresado de manera ubicua. El PPARa es expresado predominantemente en el hígado, riñon y corazón. Existen al menos dos isoformos mayores de PPARy. El PPARyl es expresado en la mayoría de los tejidos, y el isoformo más grande, el PPARy2 es expresado casi exclusivamente en el tejido adiposo. Los PPAR modulan una variedad de respuestas fisiológicas incluyendo la regulación de la homeostasis y metabolismo de glucosa y lípidos, balance de energía, diferenciación celular, inflamación y eventos cardiovasculares . Aproximadamente la mitad de todos los pacientes' con enfermedad de la arteria coronaria tienen bajas concentraciones de colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectora del HDL fue resaltada por primera vez hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y ambientales que tienen influencia sobre los niveles de HDL. La función protectora del HDL proviene de su papel en un proceso conocido como transporte de colesterol inverso. El HDL media la remoción de colesterol de células en tejidos periféricos incluyendo aquellos en las lesiones ateroscleróticas de la pared lateral . El HDL libera entonces su colesterol al hígado y órganos que metabolizan esterol para la conversión a bilis y eliminación. Los datos del estudio de Framingham mostraron que los niveles de HDL-C son predictivos del riesgo de la enfermedad de la arteria coronaria independientemente de los niveles de LDL-C. La prevalescencia ajustada a la edad estimada entre los estadounidenses con edades de 20 y mayores que tienen HDL-C de menos de 35 mg/dl es de 16% (hombres) y 5.7% (mujeres) . Actualmente un incremento sustancial de HDL-C es logrado por el tratamiento con niacina en varias formulaciones. Sin embargo, los efectos laterales sustanciales limitan el potencial terapéutico de este método . Puesto que más del 90% de los 14 millones de pacientes diagnosticados con diabetes del tipo 2 en los Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos, una alta proporción de los pacientes con diabetes del tipo 2 tiene concentraciones anormales de lipoproteínas . La prevalencia del colesterol total > 240 mg/dl es de 37% en los hombres diabéticos y del 44% en las mujeres. Los porcentajes respectivos de LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%, respectivamente, y para HDL-C < 35 mg/dl 28% y 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual la capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en sangre disminuye debido a un daño parcial a la respuesta a la acción a la insulina. La diabetes del tipo II (T2D) también llamada diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) afecta a un 80-90% de todos los pacientes diabéticos en los países con desarrollo. En la T2D, los islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos blanco para la acción de la insulina, principalmente los músculos, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia al estímulo con la insulina. El cuerpo continúa compensando produciendo niveles no fisiológicamente altos de insulina, los cuales finalmente disminuyen a la etapa final de la enfermedad, debido al agotamiento y falla de la capacidad productora de insulina pancreática. De este modo, la T2D es un síndrome metabólico cardiovascular asociado con comorbides múltiple incluyendo la resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria. La primera línea de tratamiento para la dislipidemia y la diabetes generalmente implica una dieta baja en grasa y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo, el cumplimiento puede ser moderado, y a medida que progresa la enfermedad, se vuelve necesario el tratamiento de las diferentes deficiencias metabólicas con, por ejemplo agentes moduladores de lípidos como las estatinas y fibratos para la dislipidemia y fármacos hipoglicémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina para la resistencia a la insulina. Recientemente ha sido distribuida una nueva clase prometedora de fármacos que resensibilizan a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , restableciendo por lo tanto los niveles de glucosa y trigliceridos en sangre a los normales, y en muchos casos, obviando o reduciendo el requerimiento de insulina exógena. La pioglitazona (Actos"11) y la rosiglitazona (Avandia™*) pertenecen a la clase de agonistas de PPARy de la tiazolidindiona (TZD) y fueron los primeros en su clase en ser probados en KTIDDM en varios países. Esos compuestos, sin embargo, sufren de efectos laterales, incluyendo toxicidad rara pero severa al hígado (como se observa con la troglitazona) . Ellos también incrementan el peso corporal en pacientes. Y por lo tanto son urgentemente necesarios nuevos fármacos, más eficaces, con mayor seguridad y menores efectos laterales . Estudios recientes proporcionan evidencias de que el agonismo del PPAR5 daría como resultado compuestos con mayor potencial terapéutico, es decir, que esos compuestos deberán mejorar el perfil lipídico, con un efecto superior sobre el aumento de HDL-C en comparación con los tratamientos actuales y con los efectos positivos adicionales sobre la normalización de los niveles de insulina (Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001;98: 5306-11). Observaciones recientes también sugieren que existe un efecto mediado por PPARoc independiente sobre la sensibilización a la insulina además de su papel bien conocido en la reducción de los triglicéridos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642) . De este modo, los agonistas selectivos de PPAR5 o agonistas de PPAR5 con actividad de PPARa adicional pueden mostrar eficacia terapéutica superior sin efectos laterales como la ganancia de peso observada con los agonistas de PPARa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos novedosos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en la técnica, dado que se unen a y activan selectivamente al PPAR5 o PPAR8 coactivo y PPARa simultáneamente y de manera muy eficiente, y con propiedades farmacocinéticas mejoradas. Por lo tanto, esos compuestos combinan los efectos antidislipidémico y antiglicémico de la activación del PPAR8 y el PPARa sin efectos sobre el PPARy. En consecuencia, el colesterol HDL se incrementa, los triglicéridos bajan (= perfil lipídico mejorado) y la glucosa e insulina en plasma se reducen (= sensibilización a la insulina). Además, esos compuestos, también pueden bajar el colesterol a LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Además, esos compuestos también pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, osteoartritis y psoriasis. Debido a que las múltiples facetas de la dislipidemia combinada y el síndrome de la enfermedad T2D son resueltas por agonistas selectivos de PPAR5 y a coagonistas de PPAR5 y , se espera que tengan un potencial terapéutico mejor en comparación con los compuestos ya conocidos en la técnica. El objetivo de la presente invención es por lo tanto proporcionar compuestos que deben tener los criterios mencionados anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con los compuestos conocidos. A menos que se indique otra cosa las siguientes definiciones se proporcionan para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la presente invención. El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono, de manera más preferible uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de ¾_7" solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado mejor por radicales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo ? los grupos específicamente e emplificados aquí. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "fluoro-alquilo inferior" o "fluoro-alquilo de C1-7" se refiere a grupos alquilo inferiores los cuales están mono o múltiplemente sustituidos con flúor. Los ejemplos de grupos fluoro-alquilo inferior son por ejemplo -CF3, -CH2CF3, -CH(CF3)2 y los grupos específicamente ejemplificados aquí. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi de <¾_7" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Los preferidos son los grupos alcoxi inferiores específicamente ejemplificados aquí. El término "alquiltio" se refiere al grupo R'-S-, donde R' es alquilo. El término "alquiltio inferior" o "alquiltio de QL ' se refiere al grupo R'-S-, donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquiltio de Ci_7 son por ejemplo metiltio o etiltio. Los preferidos son los grupos alquiltio inferiores específicamente ejemplificados aquí. El término "mono- o di-alquil de C1_7-amino" se refiere a un grupo amino, el cual está mono- o disustituido con alquilo de Ci_7. Un grupo mono-alquil de Ci_7-amino incluye por ejemplo al metilamino o etilamino. El término "di-alquil de Ci-7-amino" incluye por ejemplo al dimetilamino, dietilamino o etilmetilamino . Los preferidos son los grupos mono- o dialquil de Ci-7-amino específicamente ejemplificados aquí. El término "carboxi-alquilo inferior" o "carboxi-alquilo de ¾-7" se refiere a grupos alquilo inferiores los cuales están mono- o múltiplemente sustituidos con un grupo carboxi (-COOH) . Los ejemplos de grupos carboxi-alquilo inferior son por ejemplo -CH2-COOH (carboximetilo) , -(CH2)2~ COOH (carboxietilo) y los grupos específicamente ejemplificados aquí. El término "alcanoilo" se refiere al grupo R'-CO-, donde ' es alquilo. El término "alcanoilo inferior" o "alcanoilo de Ci_7" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alcanoilo inferiores son etanoilo (acetilo) o propionilo. Los preferidos son los grupos alcoxi inferiores específicamente ejemplificados aquí. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de C2-7" solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 6, de manera particularmente preferible hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo. El término "alquinilo inferior" o "alquinilo de C2-7" solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace triple y hasta 7, de manera preferible hasta 6, de manera particularmente preferida hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo son el etinilo, 1-propinilo, o 2-propinilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-7" denota un grupo carbociclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . El término "arilo" se relaciona con el grupo fenilo o naftilo, preferiblemente el grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente mono- o múltiplemente sustituido, en particularmente mono- o di-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, N02, NH2N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2/ carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, arilo y/o ariloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, alquilo inferior, fluoroalcoxi inferior y/o alcoxi inferior. Los grupos preferidos son ejemplificados específicamente por el arilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 a 6 miembros el cual puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre como el furilo, piridilo, 1, 2-, 1,3- y 1 , 4-diacinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 a 6 miembros, de los cuales uno o ambos anillos pueden contener 1,2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, como por ejemplo indol o guinolina, o grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados como por ejemplo el indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución, como se describió al principio en conexión con el término "arilo" . Los grupos heteroarilo preferidos son por ejemplo tienilo y furilo los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos, como se describió anteriormente, preferiblemente con halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxi inferior. El término "grupo protector" se refiere a grupos, por ejemplo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, bencilo, sililo, o derivados de imina, los cuales son usados para bloquear temporalmente la reactividad de grupos funcionales . Los grupos protectores bien conocidos son por ejemplo t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilo metiloxicarbonilo o difenilmetileno los cuales pueden ser usados para la protección de grupos amino, o de alquilo inferior, ß, -trimetilsililetil- y ß-tricloroetil-ésteres, los cuales pueden ser usados para la protección de grupos carboxi. Los grupos protectores que pueden ser usados para la protección de grupos hidroxi, son por ejemplo bencilo, trimetilsililo o ter-butildimetilsililo . Los "Isómeros" son compuestos que tienen fórmula molecular idéntica pero que difieren en naturaleza o la secuencia de la unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí son llamados "diastereoisómeros" , y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles son llamados "enantiomeros" , o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos es llamado "centro quiral" . El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (1) con bases farmacéuticamente aceptables como sales alcalinas, por ejemplo sales de Na- y K, sales alcalinotérreas, por ejemplo, sales de Ca- y Mg, y sales de amonio o amonio sustituidas como, por ejemplo sales de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se relaciona con esas sales . Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el proceso de fabricación o puede tomar lugar, por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación) . El término "sales f rmacéuticamente aceptables" también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca derivados de los compuestos de fórmula (I) , en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster. Los ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o dialquil inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperacino-alquilo inferior, alquil inferior-piperacino-alquilo inferior y arilalquilo son ejemplos de ésteres adecuados. Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres preferidos, los ésteres de metilo y etilo son especialmente preferidos . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además compuesto de fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no son tóxicos a los organismos vivientes. En detalle, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I y enantiomeros y sales y esteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde X1 es O, S, o C¾, R1 es hidrógeno o alquilo de Ci_7; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci_7; O, si X1 es CH2, R2 es hidrógeno, alquilo de Ci_7 o alcoxi de Ci_7; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci-7; R4 y R5 o R5 y Rs están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos y R4 y R5 o R5 y Rs juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, (C¾)p-, -0-(CH2)g- o -(CH2)q-0-, donde es 3, 4 ó 5 y q es 2 ó 3; y R4 y Rs están acoplados en una estructura anular como se definió anteriormente o independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de Ci_7, cicloalquilo de C3.7, halógeno, alcoxi de Ci_7í alquilo de 01-7, alquenilo de C2_7j alquinilo de C2-7, fluoro-alquilo de Ci_7, ciano-alquilo de Ci-7, o ciano; R7 y R8 independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de Ci_7/ cicloalquilo de C3_7/ halógeno , alcoxi de Q|_7 -alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, fluoro-alquilo de Ci_7, ciano-alquilo de Ci_7 o ciano; y uno de R6 y R7 es donde X2 es S O, o NR ; R9 es hidrógeno, alquilo de <¾_7 , cicloalquilo de C3- 7, fluoro-alquilo de C1-7, hidroxi-alquilo de C2-7, o alcoxi de Ci_7, -alquilo de C2-7; Y1, Y2, Y3 y Y4 son N o C-R12, y 1 ó 2 de Y1, Y2, Y3 y Y4 son N y los otros son C-R12; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci_7, cicloalquilo de C3-. 7, o fluoro-alquilo de Ci-7; R11 es hidrógeno, alquilo de Ci_7, o alcoxi de Ci_7-alquilo de Ci_7; R12 independientemente entre si cada vez que fuera seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci_7, cicloalquilo de C3-7, fluoro-alquilo de Ci_7, alcoxi de C1-7, alquilo de C1-7, hidroxi-alquilo de Ci_7, alquiltio de Ci_7-alquilo de Ci_7, carboxi-alcoxi de Cj_7, alquilo de Ci_7, carboxi-alquilo de Ci_7, mono- o di-alquil de Ci-7-amino- alquilo de Ci_7, alcanoil de Ci_7, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, y alquinilo de C2- , ; R es arilo o heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2; siempre que los compuestos de fórmula excluidos, donde X1 es O, R2 y R3 son hidrógeno, R6 es igual a X2 es 0 o S, y R10 y R11 son hidrógeno. Los compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son compuestos, donde R1 es igual a hidrógeno. También se prefieren los compuestos de fórmula I de la presente invención, donde X2 es -NR9 y R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-7, cicloalquilo de C3-7, fluoro-alquilo de Ci_7, hidroxi-alquilo de C2-7, o alcoxi de Ci_7, -alquilo de C2-7. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, donde R9 es alquilo de Ci_7. De manera más preferible, R9 es metilo. Los ejemplos de esos compuestos preferidos son los siguientes : Acido [rae] - [4 (metil- { 1- [2~metil-6- (4-trifluorometil -fenil) -piridin-3-il] -etil } -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético; Acido [rae] -[4- (metil- { 1- [2-metil-6-3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il-propil} -amino) -naftalen-l-iloxi] acético. Acido [rae] -4- (metil-{ 1- [2-metil-6- (3-trifluoro-metil-fenil) -piridin-3-il-butil} -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético, y Acido 2-metil-2- (4- {metil- [2-metil-6- (4-trifluoro-metil-fenil) -piridin-3-ilmetil] amino}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf-talen-1-iloxi-propiónico. Además, los compuestos de fórmula I de acuerdo' con la presente invención son preferidos, donde X1 es S o C¾. Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I donde X1 es CH2. Los siguientes compuestos son ejemplos de esos compuestos : Acido [rae] -2-metoxi-3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -naftalen-2 -il) -propiónico; Acido 3- {4- [2-metil~6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -propiónico; y Acido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -naftalen-1-il] propiónico . Los ejemplos adicionales de esos compuestos son: Acido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piri-din-3-il] -etoxi} -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico Acido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico. s Acido 3- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il } -propiónico, , Acido 3- {4- [4~ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-il} -propiónico . Acido 3- {4- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-2-ilmetoxil-naftalen-l-il] -propiónico . Los compuestos preferidos adicionales de fórmula I son aquellos, donde R10 es alquilo de Cx_7. De manera más preferible, R10 es metilo o etilo. Un ejemplo de ese compuesto es [rae] - (4- {l- [2-metil- 6- (4-trífluorometil-fenil ) -piridin-3-il] -etox -naftalen -1-iloxi-acético . También preferidos son los compuestos de fórmula I de acuerdo a la presente invención, donde R2 es alquilo de C1-7. De manera más preferida, R2, es metilo. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son aquellos, donde R2 y R3 son alquilo de ¾_7. De manera más preferible R2 y R3 son metilo. Además, los compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son aquellos, donde X1 es O y R2 y R3 son alquilo de Ci-7. Los siguientes compuestos son ejemplos preferidos de los mismos : Acido 2-metil-2- (3- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi } -naftalen-l-iloxi) -propiónico, Acido 2-metil-2- [3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-1-iloxi } -propiónico . Acido 2- (3- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -naftalen-l-iloxi) -2-metil propiónico . Acido 2- [4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilinetoxi] -naftalen-2-iloxi] 2-metil-propiónico . Acido 2- (4- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico. Acido 2-metil-2- (4- {2- [2~metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] - etoxi} -naftalen-2-iloxi) -propiónico, y Acido 2-metil-2- {4- [2~metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-2-iloxi} -propiónico. " Los compuestos de fórmula I, donde R13 es arilo, son lo preferidos . Aún más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, donde R13 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de C1-7, alcoxi de Ci_7, halógeno, fluoro-alquilo de Ci-7, y ciano, con aquellos compuestos, donde R13 es fenilo sustituido con halógeno o fluoro~Ci-7-alquilo, son particularmente preferidos. Especialmente preferidos son aquellos compuestos, donde R13 es -trifluorometilfenilo . También se prefieren los compuestos de fórmula I de acuerdo a la presente invención que tienen la fórmula donde R4 y R5 forman un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-S, -S-CH=CH-, CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -(CH2)p-, -0-(CH2)q- o -(CH2)q-0-, donde p es 3, ó 5 y q es 2 ó 3; y X1, X2, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R7, R8, R10, R11, R13 y n son como se definen en la reivindicación 1; siempre que los compuestos de fórmula I-A sean excluidos, donde X1 es 0, R2 y R3 son hidrógeno, X2 es 0 o S y R10 y R11 son hidrógeno. Los compuestos preferidos adicionales de fórmula I son compuestos que tienen la fórmula donde R4 y R5 forman un anillo junto con los átomos de carbono los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-S-f -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, - (CH2)P-, -0-(CH2)q- o -(CH2)q-0-, donde p es 3,4 ó 5 y q es 2 ó 3; y X1, X2, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R6, R8, R10, Rn, R13 y n es como se define en la reivindicación 1. Además, los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula donde R5 y R6 forman un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos y R5 y R6 juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH~0-, -0-CH=CH-, -(CH2)P-, -0-(CH2)q- o -(CH2)q-0-, donde p es 3,4 ó 5 y q es 2 ó 3; y X1, X2, Y1 a Y4, R2, R3, R4, R8, R10, R11, R13 y n son como se definen en la reivindicación 1, también son preferidos.
El entero n es 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos donde n es 0 ó 1, de manera más preferible n es 0. Los compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son aquellos, donde R4 y R5 o R5 y Rs están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 o R5 y R6 juntos son -CH=CH-CH=CH- · o ~(CH2)P- con p siendo 4. Especialmente preferidos son aquellos compuestos donde R4 y R5 o R5 y R6 juntos son -CH=CH-CH=CH- . Y1, Y2, Y3 y Y4 significan N o C-R12, siempre que 1 o 2 de Y1, Y2, Y3 y Y4 sean N y los otros sean C-R12. R12 independientemente de los otros cada vez que se presenta es seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci_7, cicloalquilo de C3-7, fluoro-alquilo de C1-7, alcoxi de Cx_7-alquilo de CX-7, hidroxi-alquilo de ¾-7, alquiltio de Ci-7-alquilo de Ci-7, carboxi-alcoxi de Ci-7-alquilo de ¾.7, mono-o di-alquilo de d-7-amino-alquilo de Ci_7, alcanoilo de Ca-7-alquilo de Cx_7; alquenilo de Cx-7, y alquinilo de C2-7. Preferiblemente, R12 independientemente de los otros cada vez que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo de ¾.7, cicloalquilo de C3_7, fluoro-alquilo de Ci-7, alcoxi de Ci-7- lquilo de Ci_7, hidroxi-alquilo de Ci-7, y alquiltio de Ci-7-alquilo de Ci-7. De manera más preferible, R12 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci-7, y cicloalquilo de C3_7.
Los compuestos preferidos de la presente invención son por ejemplo aquellos donde 1 de Y1, Y2, Y3 y Y4 es N y los otros son C-R12, significando de este modo compuestos que contienen un grupo piridilo. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, donde Y1 es N y Y2, Y3 y Y4 son C-R12, por ejemplo compuestos de fórmula I que contienen el grupo Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos donde 2 de Y1, Y2, Y3 y Y4 son N y los otros son C-R12, significando de este modo compuestos que contienen un grupo piracinilo o un grupo pirimidinilo o un grupo piridacinilo . Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I, donde Y1 y Y4 son N y Y2 y Y3 son C-R12, por ejemplo compuestos de fórmula I que contienen el grupo pirimidinilo También preferidos son los compuestos de fórmula I, donde Y1 y Y3 son N y Y2 y Y4 son C-R12, por ejemplo los compuestos de fórmula I que contienen el grupo piracinilo R es preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci-7 o cicloalquilo de C3_7. Los compuestos de fórmula I, donde R es alquilo de C1-7 o cicloalquilo de C3-7, son especialmente preferidos . Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son los siguientes: ácido [rae] - [4- (metil-{ 1- [2-metil-6- (4-trifluorome-til-fenil) -piridin-3-il] -etil } -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético; ácido [rae] - [4- (metil-{ 1- [2-metil-6- (3-trifluorome-til-fenil) -piridin-3-il] -propil} -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético; . ácido [rae] - [4- (metil-{ 1- [2-metil-6~ (3-trifluorome-til-fenil) -piridin-3-il] -butil } -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético; ácido [rae] -2-metoxi-3- (4-2- [2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -naftalen-2-il) -propiónico; ácido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) ridin-3-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il} -propiónico; ácido 3- { 4- [2-metil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -pi- ridin-3-ilmetoxi] -naftalen-l-il] -propiónico; ácido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico; ácido 3- (4- (2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -naftalen-l-il) -propiónico; ácido 3- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il] -propiónico; ácido 3- {4- [4-ciclopropil- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il } -propiónico; ácido 3- {4- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-2-ilmetoxi] -naftalen-l-il}propiónico; ácido [rae] - (4- {l- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fe-nil) -piridin-3-il] -etoxi} -naftalen-l-iloxi) -acético; ácido 2-rnetil-2- (4-{metil- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetil] -amino] 5,6,7, 8-tetrahidro-naf-talen-l-iloxi) -propiónico; ácido 2-metil-2- (3-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -naftalen-l-iloxi) -propiónico; ácido 2-metil-2- (3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fe-nil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-l-iloxi } -propiónico; ácido 2- (3- {2- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fe-nil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico; ácido 2- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-2-iloxi] -2-metil-propiónico; ácido 2- (4- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico; ácido 2-metil-2- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi } -naftalen-2-iloxi) -propiónico; y ácido 2-metil-2- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fe-nil) -piridin-3-ilmetoxi] naftalen-2-iloxi} -propiónico. Los siguientes compuestos son especialmente preferidos : ácido [rae] - [4- (metil-{l- [2-metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -butil } -amino) -naftalen-l-iloxi] - acético; ácido [rae] -2-metoxi-3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluo- rometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi } -naftalen-2-il) - propiónico; ácido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il} - propiónico; ácido 3- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-1- ) il } -propiónico; ácido 3- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) pirimidin-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-pro- piónico; ácido 2- (3- {2- [4-ciclopropil~2 (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi] -naftalen-l-iloxi) -2-metil- propiónico; ácido 2- (4- {2- [4-ciclopropil-2~ (4-trifluorometil-fe nil) -pirimidin-5-il] -etoxi} -naftalen-2-iloxi) -2-metilpropió- nico; y ácido 2-metil-2- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}naftalen-2-iloxi) -propiónico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I constituyen individualmente modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos y diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbente o eluyente quiral) . La invención abarca todas esas formas. Se apreciará, que los compuestos de fórmula general I de esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de convertirse nuevamente al compuesto original in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos originales de fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención . ün aspecto más de la presente invención es el proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I como se definió anteriormente, proceso el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula donde R1 es alquilo de Ci_7, R2 a R8 son como se definieron anteriormente y R6 o R7 son seleccionados de -OH, -SH o -NHR9, donde R9 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula donde Y1 a Y4, R10, R11, R13 y n son como se definieron anteriormente y R1 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula donde R6 o R7 es y donde X2 es 0, S o -NR9, R1 es alquilo de Ci-7 y X1, Y1 a Y4, R2 a R13 y n son como se definieron anteriormente, e hidrolizando opcionalmente el grupo éster para obtener un compuesto de fórmula I, donde R1 es hidrógeno. Como se describió anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPARD y/o PPARD . Los ejemplos de esas enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no insulino dependiente, niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente colesterol de HDL baja, colesterol de LDL alta, o niveles altos de triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (como por ejemplo la enfermedad de Crohn, enfermedad del intestino inflamatorio, colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o función cognoscitiva dañada/mej orable) y enfermedades proliferativas (cánceres como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . El uso como medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol HDL y los niveles altos de colesterol LDL, niveles altos de triglicérido, y el síndrome metabólico (síndrome X) es el preferido . La invención por lo tanto también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y un soporte y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se relaciona con compuestos como los definidos anteriormente para usarse como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPA Ü y/o PPARD . Los ej emplos de esas enfermedades son la diabetes , particularmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles altos de triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades proliferativas . En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR6 y/o PPARoc, método el cual comprende administrar un compuesto de fórmula (I) a un humano o animal. Los ejemplos preferidos de esas enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles altos de triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poli-quístico, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades proliferativas . La invención se relaciona además con el uso de compuestos como los definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son molinadas por agonistas de PPAR5 y/o PPARoc. Los ejemplos preferidos de' esas enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles altos de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades proliferativas . Además, la invención se relaciona con el uso de compuestos como los definidos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas de PPAR.5 y/o PPARot. Los ejemplos preferidos de esas enfermedades son la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, o niveles altos de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos de la piel, y enfermedades' proliferativas . Tales medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados más adelante, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por un experto en la técnica. Los materiales iniciales se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados .m s adelante, por métodos descritos en referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados más adelante, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por un experto en la técnica. Los materiales iniciales se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados más adelante, por métodos descritos en referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnic . La síntesis de los compuestos con estructura general I, particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula la a Im, son descritos en el esquema de reacción 1 al esquema de reacción 5. El esquema de reacción 6 al esquema de reacción 9 describen la síntesis de los heterociclos 5 (esquema de reacción 1) , de manera idéntica a 11 (esquema de reacción 3) , 8 (esquema de reacción 4) y 8 (esquema de reacción 5) . ' La síntesis de los compuestos con la estructura general I, particularmente los compuestos de acuerdo a la forma la con X1 y X2 igual a oxígeno pueden ser efectuadas de acuerdo al esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Los hidroxi aldehidos o los hidroxi aril alquil cetonas 1, donde R4 y R5 están unidos entre sí para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, son conocidos o pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica [véase por ejemplo en la Solicitud de Patente Internacional (2002), 179 pp. O 02/92084 Al]. La reacción de fenoles 1 con compuestos alfa halo esteres 2 en presencia de una base como el carbonato de potasio o cesio en solventes como la acetona, metil-etil cetona, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y 140°C, conduce a los compuestos de éter correspondientes 3 (pasos a) . La oxidación de Baeyer Villxger por ejemplo, con ácido metacloro perbenzoico en un solvente, como el diclorometano, conduce a los compuestos 4 (paso b) . Los heterociclos 5 (preparados como se expone en los esquemas de reacción 6 a 9) son condensados con fenoles 4 de acuerdo a los procedimientos bien conocidos (paso c) : si R14 representa un grupo hidroxi por ejemplo de reacción de Mitsunobu-, con el trifenilfosfina y di-ter-butil- , diisopropil- o dietil-azodicarboxilato como reactivos: esa transformación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente como el tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. De manera alternativa, si R14 representa una porción de haluro, mesilato, tosilato o triflato, los heterociclos 5 pueden hacerse reaccionar con fenoles 4 en solventes, como la N,N-dimetilformamida, diraetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona o metil-etil cetona en presencia de una base débil como el carbonato de cesio o potasio a una temperatura que fluctúa de la temperatura ambiente a 140°C, preferiblemente de alrededor de 50°C para producir compuestos éter la (paso c) . Aquellos pueden ser hidrolizados opcionalmente de acuerdo a procedimientos estándar, por ejemplo, por tratamiento con un hidróxido alcalino, como el LiOH o NaOH en una mezcla de solventes polares, como el tetrahidrofurano/etanol/agua conduciendo a los ácidos carboxílicos la. De manera alternativa, los compuestos 4 pueden ser preparados a partir de precursores mono protegidos, de manera adecuada 6, que contienen por ejemplo una función protectora bencil-, un metoxicarbonilo, o SEM- [ (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -] . Esos precursores 6 son conocidos o pueden ser preparados usando métodos bien conocidos en la técnica. La reacción con alfa halo ésteres como se describió para los compuestos 1 y la remoción posterior de la función protectora conduce a los compuestos . Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica a las series de dos compuestos isoméricos que conducen a compuestos de fórmula general I, particularmente compuestos de acuerdo a las fórmula Ib y Ic: La síntesis de compuestos con estructura general I, particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula Id, con X1 igual a O y X2 igual a nitrógeno, pueden ser efectuados de acuerdo a los esquemas de reacción 2 y 3. Esquema de reacción 2 Los nitro-fenoles 2 del esquema de reacción 2, donde 4 y R5 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, se encuentran comercialmente disponibles, o son conocidos o pueden ser sintetizados a partir de los anisóles 3 por desmetilación con HBr acuoso al 62% en ácido acético entre RT y 120°C (paso b) . De manera alternativa, los fenoles 1 pueden ser nitrados en la posición para de acuerdo a métodos bien establecidos, por ejemplo, con una solución de NaNo3, en agua/ácido clorhídrico concentrado en un solvente como el Et20, seguido por la adición de anhídrido de ácido acético a TA [siguiendo un procedimiento de P. Keller, Bull . Soc. Fr. 1994,131, 27-29] conduciendo a los fenoles 2 (paso a). Los nitro-fenoles 2 son entonces hidrogenados en un alcohol como el éter EtOH o MeOH con hidrógeno en presencia de Pd/C y opcionalmente el ácido como el HCl o AcOH a TA para dar las anilinas 4 (paso c) . Los intermediarios 4 son entonces alquilados al oxígeno con un compuesto éster activado 5, por ejemplo un bromo-acetato 5, en presencia de K2C03 o Cs2C03 en un solvente como el acetonitrilo o acetona entre 10°C y TA para dar los intermediarios 6 del esquema de reacción 2 (paso b) . Los ésteres activados 5 se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por métodos bien conocidos en la técnica. Los triflatos 5 pueden ser preparados a partir de los alcoholes correspondientes. Las anilinas 6 pueden ser sintetizadas, de manera alternativa, a partir de los compuestos 5 y nitrofenoles 2 en un procedimiento de 2 pasos: primero por O-alquilación como se describió anteriormente, seguida por hidrogenación con Pd/C en un alcohol, como el MeOH o EtOH opcionalmente en presencia de AcOH o HC1 (paso e) . La protección de BOC con bicarbonato de di-ter-butilo en tetrahidrofurano a TA hasta reflujo produce el compuesto 7 (paso f) . El compuesto 7 también puede ser sintetizado directamente a partir de los ésteres 5 y la anilina 8 protegida con BOC con K2CO3 o CS2CO3 como se describió para la síntesis de los compuestos 6 (paso g) . Esquema de reacción 3 Id Los intermediarios 7 del esquema 3 pueden ser alquilados, opcionalmente en nitrógeno usando hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo reactivo/mesilato o triflato para dar los compuestos 9 (paso h, esquema de reacción 3) . La desprotección de BOC estándar (TFA/C¾CI2, o HC1 en dioxano) a 0°C a TA produce las anilinas 10 de (paso i, esquema de reacción 3) . La reacción con los heterocíclos activados 11 (siendo 14 un haluro o un metansulfonato) usando hidruro de sodio o carbonato • de sodio, potasio o cesio en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a 0°C a TA conduce a los compuestos Id (paso k) . De manera alternativa, los heterociclos 11 con R14=0H pueden ser transformados in situ a triflato correspondiente por tratamiento con anhídrido trifluoro metansulfónico/2, 6-di-ter-butilpiridina en C¾Cl2 a 0°C. Este triflato se hace reaccionar entonces con anilinas 10 en presencia de 2 , 6-di-ter-butilpiridina como base en nitrometano entre TA y 60°C para producir los compuestos de Id [siguiendo el procedimiento de Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28j, 5075-6] (paso k) . Los compuestos de anilina secundarios Id (R9=H) pueden ser metilados de manera reductiva con una solución acuosa de NaH2P03 y formaldehído entre TA a 65°C [Loibner, H. , Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536] para dar los compuestos Id con R9=Me. Asegurar la hidrólisis con LiOH, NaOH o KOH acuoso en tetrahidrofurano/EtOH u otro solvente adecuado produce los compuestos Id del esquema de reacción 3 en forma del ácido libre. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica a las dos series de compuestos isoméricos que conducen a los compuestos de fórmula general I, particularmente los compuestos de acuerdo a las fórmulas le y If: Como alternativa a las secuencias descritas en el esquema de reacción 2, los intermediarios que contienen nitrógeno pueden ser preparados a partir de intermediarios adecuados que contienen una porción hidroxilo fenólica. Esos intermediarios, que contienen, de manera opcional, una o más funciones protectoras, el grupo OH fenólico puede ser reemplazado por la función NH2 aromática correspondiente por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo por una secuencia de tres pasos como se describe en Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002) : i) transformación de la porción de fenol en su trifluorometansulfonato (anhídrido tríflico, 2, 6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, dicloro metano, 0°C a temperatura ambiente; ii) tratamiento del triflato con benzofenon imina, complejo de di-paladio-tris (dibencilidenacetona) , S-(~)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, carbonato de cesio, tolueno en un tubo Schlenk a temperaturas de alrededor de 120 °C; iii) tratamiento con cantidades catalíticas de ácido clorhídrico en tetrahidro furano húmedo preferiblemente a temperatura ambiente para liberar la porción de N¾ aromática. La síntesis de compuestos con la estructura general 1, particularmente compuestos de acuerdo a la fórmula Ig, con X1 igual a CH2 y X2 igual a oxígeno puede ser efectuada de acuerdo al esquema de reacción 4. Esquema de Reacción 4 aldehidos 1, donde R4 y R5 están unidos entre para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, son conocidos y pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica [véase por ejemplo la Solicitud de Patente Internacional (2002), 179 pp. WO 02/92084 Al] . Los aldehxdos 1 pueden hacerse reaccionar con una sal de Wittig 2 como el cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio o bromuro de (1, 2-dimetoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en un solvente como el isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base como el carbonato de potasio, 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU) , 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil-guanidina o ter butilato de sodio, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, dando los esteres acrilicos 3 como isómeros E y/o Z (paso a) . De manera alternativa, puede ser usada una reacción de Horner-Emmons para la transformación de los compuestos 1 en esteres insaturados 3, por ejemplo usando fosfonato de dimetil (metoxicarbonil) metilo, opcionalmente sustituido en el grupo metileno, una base como el hidruro de sodio en un solvente como el tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxi etano. La hidrogenación de los esteres acrilicos 3 usando paladio sobre carbón como catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 1 atm. en solventes como el metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano y mezclas de los mismos, da los ésteres 7, siempre que el grupo protector pueda ser escindido de manera reductiva (paso e) . De manera alternativa, los aldehidos 1 se hacen reaccionar con el enolato de un éster de ácido acético 4 (preferiblemente el enolato de litio, preparado a -78°C por tratamiento de 4 con una base no nucleofílica fuerte como la diisopropilamida de litio en un solvente inerte como el tetrahidrofurano) , preferiblemente a temperaturas de alrededor de -78°C, en solventes como el tetrahidrofurano dando el producto aldol 5 como una mezcla de diasterómeros (paso b) . La remoción del grupo hidroxi bencílico en el compuesto 5 puede ser efectuada con un agente reductor como, por ejemplo, trietilsilano en presencia de un ácido de Le is, como el trifluoruro de boro o un ácido prótico, como el ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado como el ácido trifluoroacético en si o diclorometano entre 0°C y 60 °C para producir los compuestos de fenol protegidos 6 (paso d) . La remoción posterior del grupo protector, por ejemplo un grupo bencilo, por la tecnología estándar, por ejemplo hidrogenación catalítica usando hidrógeno y un catalizador como el paladio o usando sulfuro de dimetilo y trifluoruro de boro y eterato de dietilo en un solvente como el diclorometano entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente da los compuestos fenólicos 7 (paso g) . La hidrogenación catalítica puede ser usada para transformar los éteres insaturados 3 en los compuestos S (paso f) . En el caso de que el grupo protector en los compuestos 3 sea un grupo bencilo, entonces un procedimiento de hidrogenación de un paso da directamente los compuestos fenólicos 7. La hidrogenación catalítica también puede ser usada para una remoción simultánea de la función hidroxibencílica y un grupo protector de bencilo, usando preferiblemente paladio sobre carbón como catalizador en presencia de un ácido como el ácido oxálico en solventes como alcoholes a temperatura alrededor de la temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bares, dando de este modo la transformación de los compuestos 5 a los compuestos 7 en un paso (pasos d y g) . Como un método alternativo los compuestos 5 pueden ser tratados con cantidades catalíticas de un ácido como el ácido para toluen sulfónico en un solvente como el benceno o tolueno, preferiblemente bajo condiciones que permiten la remoción del agua formada (por ejemplo con una trampa de Dean Stark o en presencia de tamices moleculares) a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes para producir los esteres acrílicos 3 (paso c) . La condensación de los fenoles 7 con los heterociclos 8 para formar los compuestos Ig puede ser efectuada como se expone en el esquema de reacción 1. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica para las dos series de compuestos isoméricos que conducen a los compuestos de fórmula general I, particularmente los compuestos de acuerdo a las fórmulas Ih y Ii: Ii La síntesis de los compuestos con la estructura general I, particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula Ik, con X1 igual a C¾ y X2 igual a nitrógeno puede ser efectuada de acuerdo al esquema de reacción Esquema de Reacción 5 Los compuestos de nitro-fenilo 3 y 5 son preparados a partir de los nitro aldehidos 1, los cuales son conocidos, comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica, por reacciones ' de Wittig/ Horner-Emmons o de aldol análogas a las reacciones descritas para la síntesis de los compuestos 3 y 5 en el esquema de reacción 4 (pasos a y b) . La hidrogenación catalítica puede ser usada para la remoción simultánea de la función hidroxi bencílica (compuesto 5) o la reducción del enlace doble (compuestos 3) y la reducción del grupo nitro, usando preferiblemente paladio sobre carbón como catalizador, opcionalmente en presencia de un ácido como el ácido oxálico en solventes como alcoholes a temperatura alrededor de la temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bares (paso c) . Los compuestos 7 con sustituyentes R9 diferentes del hidrógeno son obtenidos introduciendo primero un grupo BOC, alquilación y remoción de la función protectora BOC como se describe en los esquemas de reacción 2 y 3. La condensación de las anilinas 7 con los heterociclos 8 para formar los compuestos Ik puede ser efectuada como se expone en el Esquema de Reacción 3. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica para las dos series de compuestos isoméricos que conducen a los compuestos de fórmula general I, particularmente los compuestos de acuerdo a las fórmulas II y Im: Gomo una alternativa a las secuencias descritas en el esquema de reacción 5, los intermediarios que contienen nitrógeno pueden ser preparados a partir de intermediarios adecuados que contengan una función hxdroxilo fenólica. En esos intermediarios, que contienen opcionalmente una o más funciones protectoras, el grupo OH fenólico puede ser reemplazado por la función N¾ aromática correspondiente por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, por una secuencia de tres pasos como se describe en Tetrahedron Letters 43 (42), 7617-7619 (2002) y se discute en el contexto de los esquemas de reacción 2 y 3. La síntesis de los compuestos con la estructura general I, particularmente los compuestos con X1 y/o X2 igual a S puede ser efectuada de manera muy análoga a la síntesis de los análogos correspondientes con X1 y/o X2 igual a oxígeno. Los intermediarios que contienen azufre adecuados son conocidos, y pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica o son preparados a partir de intermediarios fenolicos de acuerdo a lo descrito por W Zhi-Liang y AP Kozikowskx (J. Org. Chem. 2003, publicación en red liberada en Oct 10, 2003) : el tratamiento de un intermediario fenólico con tiocianato de sodio, bromuro de sodio, o bromo en un solvente como el metanol preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente da los 4-tiocianatofenoles correspondientes; la reducción posterior con hidruro de litioaluminio en un solvente como el tetrahidrofurano a temperaturas alrededor de 0°C libera entonces el 4-mercapto-fenol correspondiente. De manera alternativa, los intermediarios que contienen una porción SH aromática pueden ser preparados a partir de intermediarios adecuados que contiene una función hidroxilo fenólica. En esos intermediarios, que contienen opcionalmente una o más funciones protectoras, el grupo OH fenólico puede ser reemplazado por la función SH fenólica correspondiente por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo por una secuencia de tres pasos como se describe en J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43 (7), 683-691, 2000: i) transformación de la porción de fenol en su trifluorometansulfonato (anhídrido tríflico, trietilamina, dielorómetaño, a baja temperatura, preferiblemente alrededor de -30°C) ; tratamiento de triflato con triisopropil- silantiolato, tetracis (trifenilfosfin) -paladio (0) en mezclas de solventes como el tolueno y tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre 60°C y 150°C; iii) ; tratamiento del sulfuro de sililo con cloruro de hidrógeno y metanol preferiblemente alrededor de 0°C para liberar la porción SH fenólica. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser obtenidos en forma de racematos. Los compuestos racémicos pueden ser separados en sus antipodas por métodos conocidos en la técnica, como la separación de las antipodas vía sales diastereoméricas por cristalización con aminas ópticamente puras, como por ejemplo, (R) o (S) -1-fenil-etilamina, (R) o (S) -1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o por separación de las antípodas por métodos cromatográficos específicos usando adsorbentes quirales o un eluyente quiral. El esquema de reacción 6 al esquema de reacción 9 describen la síntesis de los heterociclos 5 (esquema de reacción 1), idéntico a 11 (esquema de reacción 3), 8 (esquema de reacción 4) y 8 (esquema de reacción 5) . Esquema de Reacción 6 6 5 Las piridinas 5 y 6 pueden ser sintetizadas a partir de las cetonas 1 (esquema de reacción 6) . Una mezcla de cetonas 1 con paraformaldehído y clorhidrato de dimetilamina en un solvente como el etanol en presencia de un ácido como el HC1 al 37% es calentada a reflujo durante 2 a 10 horas para dar las amino-cetonas 2 (paso a) . La reacción de los compuestos 2 con ésteres de ácido 3-amíno-crotónico 3 en ácido acético a reflujo durante 2 a 8 horas de los ésteres 4 (paso b) . Los ésteres 4 pueden ser reducidos con solución de hidruro de diisbutilaluminio (en tolueno) a -30 °C a temperatura ambiente durante 30 min a 3h en solventes como el THF para dar los alcoholes 5. La reacción de los alcoholes 5 con cloruro de tionilo en diclorometano a 0°C a temperatura ambiente durante 5 min a 1 h da acceso a los cloruros 6 Esquema de Reacción 7 La síntesis de clorometil pirimidinas 7 y compuestos de pirimidin metanol 6 es descrito en el esquema de reacción 7. La reacción de los 3-oxo-ésteres 1 con ortoformiato de trietilo en anhídrido acético a temperatura ambiente a reflujo durante 1 a 8 horas da una mezcla de E/2 de esteres de ácido 3-etoxi-acrílico 3 (paso a) . Los diceto-ésteres 2 se hacen reaccionar con triflato de metilo en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo para dar los productos 3 metilados en 0 (paso b) [S. W. McCo bie et al. Bioorganxc & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 567-571] , produciendo de este modo los enoléteres 3H ( 12' no es H) . La reacción con clorhidratos de amidina 4 en etanol en presencia de t-butóxido alcalino a temperatura ambiente da acceso a los esteres 5 (paso c) . Los esteres 5 pueden ser reducidos con solución de hidruro de diisbutilaluminio (en tolueno) a -30°C a temperatura ambiente durante 30 min a 3h en solventes como THF para dar los alcoholes 6 (paso d) . La reacción de los alcoholes 6 con cloruro de tionilo en diclorometano a 0°C a temperatura ambiente durante 5 min a lh da acceso a los cloruros 7 (paso e) .
Esquema de Reacción 8 5 Una síntesis general para los alcoholes 4 y los cloruros 5 es descrita en el esquema de reacción 8. El acoplamiento de Suzuki con los ácidos borónicos 1 y los ésteres de ácido 6-halo-piridacin-3-carboxílico 2, los ésteres de 5-halo-piracin-2-carboxílico 2, los ésteres de ácido 6-halo-nicotínico 2, los ésteres de ácido 5-halo-piridin-2-carboxílico 2, los ésteres de ácido 2-halo-pirimidin-5-carboxílico 2 o los ésteres de ácido 5-halo-pirimidin-carboxílico 2, con Pd(PhP) o PdCl2(dppf) [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) CH2CI2 (1:1)] en tolueno, dimetoxietano, etanol o DMF con carbonato de cesio, carbonato de potasio o fluoruro de cesio a temperatura ambiente a 90°C durante 2 a 8 h da los ésteres 3 (paso a) . Los ésteres 2 se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por un experto en la técnica. Los ésteres 3 pueden ser reducidos son solución de hidruro de diisbutilaluminio (en tolueno) a -30 °C a temperatura ambiente durante 30 min a 3h en solventes como THF para dar los alcoholes 4 (paso d) . La reacción de los alcoholes 4 con cloruro de tionilo en diclorometano a 0°C a temperatura ambiente durante 5 min a 1 h da acceso a los cloruros 5 (paso c) . Esquema de Reacción 9 7, R = grupo saliente Los alcoholes 1 en el esquema de reacción 9 que comprenden una longitud de cadena n igual a uno o dos pueden ser convertidos en análogos con una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo por conversión del alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por ejemplo un haluro (2, paso a) , seguida por la reacción con cianuro para formar nitrilos 3 (paso b) y saponificación a · ácidos 4 (paso c) . Los ácidos 4 pueden ser transformados además en los alcoholes primarios 5 (R10=H, R1:L=H) , por ejemplo, usando diborano en tetrahidrofurano (paso d) . Opcionalmente, esos alcoholes 5 pueden ser alargados a una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono repitiendo la síntesis descrita para los alcoholes 1 a 5. Para introducir sustituyentes R10 y/o R11 diferentes al hidrógeno, los intermediarios ciano 3 pueden hacerse reaccionar con reactivos Grignard de alquilo R10MgX en solventes como el éter o tetrahidrofurano entre 0°C y entonces la temperatura de reflujo del solvente para formar las R10CO-alquil cetonas 6 correspondientes (paso e) o con hidruro de diisbutilaluminio a los aldehidos 6 correspondientes (R10=H) . El tratamiento de los compuestos 6 con un reactivo de alquillitio Ri:LLi en solventes como el éter o tetrahidrofurano da los alcoholes 5 (paso f) . el tratamiento de los compuestos 6 con hidruro de litio y aluminio en solventes como el tetrahidrofurano o éter o con borohidruro de sodio en solventes como el etanol o metanol , preferiblemente a temperaturas entre -15°C y 40°C, da los alcoholes 5 con R1:L=H (paso f) . Los compuestos alcohólicos 5 los cuales contienen un centro quiral pueden ser separados opcionalmente en antípodas ópticamente puros por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo cromatografía sobre columna CLAP quiral, o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía CLAP convencional y pueden entonces ser convertidos nuevamente a los alcoholes enantioméricamente puros 5. La reducción de las cetonas 6 a los alcoholes secundarios correspondientes 5 del esquema de reacción 9 también puede ser llevada a cabo en una forma enantioselectiva que conduzca a los alcoholes (R) o (S) 5, por ejemplo, por tratamiento con complejo de borano-dimetil sulfóxido y (S) - o (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas entre -78 °C y temperatura ambiente, de acuerdo a Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. ñm. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553}, o por tratamiento con (+) - o (-) -B-clorodiisopinocamfeil-borano (DIP-C1) , de acuerdo a Brown et al. (P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron : Asy etry 1994, 5, 1061-1074) . Los aldehidos 6 (R10=H, n=0) también pueden ser sintetizados a partir de los alcoholes primarios 1 por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por tratamiento con clorocromato de piridinio en diclorometano, preferiblemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de diclorometano, o por tratamiento con dióxido de manganeso en solventes como el diclorometano, preferiblemente a temperatura ambiente (paso g) . Esos aldehidos 6 pueden ser convertidos a los alcoholes secundarios correspondientes 5 a través de la reacción con compuestos organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo las condiciones discutidas anteriormente. Finalmente, los alcoholes 5 del esquema de reacción 9 pueden ser convertidos en compuestos de fórmula 7, por ejemplo por tratamiento con cloruro de metansulfonilo en diclorometano en presencia de una base como la trietilamina preferiblemente en un intervalo de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o cloruro de tionilo en diclorometano a -20°C a temperatura ambiente o por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como el tetrahidrofurano preferiblemente en un intervalo de temperatura como la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes o por tratamiento con anhídrido tríflico, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano entre -30°C y temperatura ambiente; produciendo de este modo los compuestos de fórmula 7 como metansulfonatos, triflatos, cloruros o bromuros, respectivamente (paso h) . Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I) . La información antecedente sobre los ensayos efectuados puede encontrarse en: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain" , (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Se obtuvieron clones de ADNc de longitud completa para los PPARó y PPARa humanos y PPARy de ratón por RT-PCR a partir de AR c adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, clonados en vectores plasmídicos y verificados por secuenciamiento de ADN. Se construyeron vectores de expresión bacterianos y de mamífero para producir glutation-s-transferasa (GST) y proteínas del dominio de unión del ADN Gal4 fusionadas a los dominios de unión de ligando (LBD) de PPAR5 (aa 139 a 442), PPARy (aa 174 a 476) y PPARa (aa 167 a 469) . Para lograr esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican para los LBD fueron amplificadas de los clones de longitud completa por PCR y entonces subclonadas entre los vectores plasmídicos . Los clones finales fueron verificados por análisis de secuencia del ADN. La inducción, expresión y purificación de las proteínas de fusión GST-LBD se efectuaron en células de E. coli cepa BL21 (pLysS) por métodos estándar (Ref Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al . ) . Ensayo de Unión del Radioligando La unión del receptor PPAR5 fue ensayada en HNM10 (Hepes 50mM, pH 7.4, NaCl 10 mM, MgCl2 5mM, 0.15 mg/ml de BSA libre de ácido graso y DTT 15 mM) . Por cada reacción de 96 pozos se unió un equivalente de 500 ng de proteína de fusión GST~PPAR6-LBD y radioligando, por ejemplo 20000 dpm de ácido {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il-di tritiometilsulfañil] -fenoxi} -acético, a 10 µ9 de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul con agitación. La suspensión resultante fue incubada durante 1 h a TA y centrifugada durante 2 minutos a 1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue removido y el sedimento semiseco que contenía las perlas recubiertas con receptor fue resuspendido en 50 µ? de HM. Se agregó el radioligando y la reacción se incubó a TA durante 1 hr y se determinó el conteo de proximidad de destellos en presencia de los compuestos de prueba. Todos los ensayos de unión se efectuaron en placas de 96 pozos y se midió la cantidad de ligando unido en un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) . Las curvas de respuesta a la dosis se efectuaron por triplicado dentro de un intervalo de concentración de 10"10 M a 10"4 M. La unión del receptor PPARy se ensayó en TKE50 (Tris-Hcl 50mM, pH 8, C1 50 mM, EDTA 2mM, 0. 1 mg/ml de BSA libre de ácido graso y DTT 10 mM) . Por cada reacción de 96 pozos de unió un equivalente de 140 ng de proteína de fusión de GST-PPARy-LBD a 10 µ de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ? por agitación. La solución resultante fue incubada durante 1 h a TA y centrifugado durante 2 minutos a 1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue removido y el sedimento semiseco que contenía las perlas recubiertas con receptor fue redisuelto en 50 µ? de TKE. Para la unión del radioligando se agregaron por ejemplo, 10000 dpm de ácido 2 (S) -2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, l-ditrítio-2 (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} propiónico o ácido 2 , 3-ditritio-2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico en 50 ul, la reacción se incubó a TA durante 1 h y se efectuó el conteo de proximidad de destellos . Todos los ensayos de unión fueron efectuados en placas de 96 pozos y la cantidad de ligando unido medida sobre un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) . No se determinó la unión específica en presencia de 10~4 M de compuesto no marcado. Las curvas de respuesta a la dosis se efectuaron por triplicado con un intervalo de concentración de 10~10 M a 10"4 M. La unión del receptor PPAy fue ensayada en TKE50 (tris-HCl de 50 mM, pH 8, KCI 50 mM, EDTA 2mM, 0.1 mg/ml de BSA de ácido graso y DTT 10 mM) . Por cada reacción de 96 pozos se unió un equivalente de 140 ng de proteína de fusión GST-PPARy-LBD a perlas de 10 µg SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µ?, con agitación. La suspensión resultante fue entonces incubada durante lh a TA y centrifugada durante 2 min a 1300g. El sobrenadante que contiene proteína no unida fue removida y sedimento semiseco que contienen las perlas cubiertas con receptor fue redisuelto en 50 ul de TKE. Para la unión de radioligando se agregaron por ejemplo 10000 dpra de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [1, l-ditritio~2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi, 1-fenil} -propiónico en 50 µ?, la reacción se incubo a TA por Ih y se efectuó el conteo de proximidad de destellos. Todos los ensayos de unión se efectuaron en placas de 96 pozos y la cantidad de ligando unido se midió en un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) . No se determino la unión específica en presencia de 10-4 M de compuesto no marcado. Las curvas de respuesta a la dosis se efectuaron por tiplicado dentro de un intervalo de concentración de 10-10 M a 10-4 M. Ensayos de Gen Reportero Transcripcional de Luciferasa Se hicieron crecer células de riñon de hámster bebé de (BHK21 ATCC CCLIO) en medio de DMEM que contenía 10% de FBS a 37°C en una atmósfera de 95% de 02:5%C02. Las células fueron sembradas en placas de 6 pozos a una densidad de 105 Células /pozo y entonces transferidas por lotes con los plásmidos de expresión pFa-PPAR5-LBD, pFA-PPARy-LBD o pFA-PPARoc-LBD más un plásmido reportero. La transfección se efectuó con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo al protocolo sugerido. Seis horas después de transfección, las células fueron cosechadas por tripnización y sembradas en placas de 90 pozos a una densidad de 104 Células/pozo. Después de 24 horas para permitir la unión de las células, el medio fue removido y reemplazado con 100 ul de medio libre de rojo de fenol que contenía las sustancias de prueba o ligandos control (concentración final de DMSO: 0.1%). Después de la incubación de las células durante 24 horas con sustancias, se desecharon 50 µ? del sobrenadante y entonces de agregaron 50 µ? de Reactivo de Luz Constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la Luciferasa. La luminiscencia de luciferasa se midió en un Packard TopCount . La activación transcripcional en presencia de una sustancia de prueba se expresó como el número de veces de la activación sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de la EC50 se calcularon usando el programa XL fit (ID Business Solutions Ltd. RU) . Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R1 es hidrógeno) exhiben valores de IC5o de 0.5 nM a 10 µ?, preferiblemente de 1 nM a 100 nM para PPAR5 y valores de IC50 de 1 nM a 10 µ?, preferiblemente de 10 nM a 5 µ? para PPARa. Los compuestos en los cuales R1 no es hidrógeno son convertidos en compuestos en los cuales R1 es hidrógeno. La siguiente tabla muestra los valores medidos en algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
IC50 de PPARa IC50 de PPARy IC50 de PPAR5 (µ????/1) (µ???? 1) (µ????/1) ' Ejemplo 3 3.58 > 10 0.065 Ejemplo 4 0.037 > 10 0.295 Ejemplo 5 0.716 > 10 0.106 Los compuestos de fórmula (I) y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Ellos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada en una forma que sea familiar a cualquier experto en la técnica poniendo los compuestos de fórmula (I) descritos y sus formas farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica- junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores adecuados no son solo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De este modo, por ejemplo, puede ser usada lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles simisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se requiere, soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son, glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilen glicoles y derivados de celulosa. Los agentes estabilizadores, conservadores, humectantes ? emulsificantes usuales, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para hacer variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes · enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de prueba (I) puede variar dentro de limites amplios dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se requiere una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg. Especialmente de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg entra en consideración. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosis . Las preparaciones farmacéuticas contienen, de manera conveniente aproximadamente 0.1-500 mg. De manera preferible de 0.5-100 mg, de un compuesto de fórmula (I) . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Estos, sin embargo, no pretenden limitar su alcance de ninguna manera.
Ejemplos Abreviaciones : AcOEt = acetato de etilo, n-BuLi = n-butillitio, DBU= 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DEAD = azodicarbo-xilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DIBAL-H - hidruro de diisobutilalumino, DMF = N,N-dimetil formamida, DMPU= 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimi-dinona, eq. = equivalentes, h = hora(s), DMSO ditnetil sulfóxido, CLAD = cromatografía de líquidos de alto desempeño, i, V.= in vacuo, LDA = diisopropilamida de litio, POC13 = oxicloruro de fósforo, TA = temperatura ambiente, TFA = ácido trifluoroacétíco, THF = tetrahidrofurano . Ejemplo 1 Acido [rae] - [4- ( etil-{l- [2-metil-6- (4-trifluoro metil-feni ) -piridin-3 -il] -etil}amino) -naftalen-1-iloxi] -acético A] (fcer-butil éster del ácido (4-hidroxi-naftalen-l-il) carbámico Se suspendieron 3.00 g (-18.47 mmol) de clorhidrato de 4-amino-naftalen-l-ol comercialmente disponible en 19 mi de THF abs . y se trataron sucesivamente a 0°C con 2.70 mi (19.4 mmol) de trietilamina y 4.837 g (22.2 mmol) de bicarbonato de di-ter-butilo . La reacción se dejó entonces proceder durante a Ih a 80°C. Después de enfriar la mezcla fue vertida sobre hielo triturado /NH4C1, extraída dos veces con AcOEt lavada con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes, seguida por la cristalización de hexano/ACOEt produce 3.337 g del compuesto del título como cristales rojizos de pf . 182-183 °C. EM: 258.0 (M-H) " B) Etil áster del ácido (4-ter-butoxicarbonilamino -naftalen- l-iloxi) -acético Se disolvieron (3.33) g (12.8 mmol) de ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-naf alen-l-il-carbámico en 60 mi de acetona y se trataron a 0°C posteriormente con 4.60 g (1.1 eq.) de carbonato de cesio, 0.107 g, (0.05 eq.) de KI, y 1.42 mi (1.0 eq.) de bromoacetato de etilo. Después de agitar vigorosamente durante lh a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en AcOEt . Fue lavado con agua y secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes seguidas por cromatografía instantánea (Si02 hexano/AcOEt=75/25) , produjo 4.28 g del producto del título como cristales blanco mate. EM: 346.2 (M+H)+, 363.3 (M+N¾) + C] Etil éster del ácido [4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -naftalen-1-iloxi] -acético A 4.28 g (12.4 mmol) del etil éster del ácido 4- ter-butoxicarbonilamino-naftalen-l-iloxi) acético anteriores, disueltos en 37 mi de DMF abs . , se agregaron a 0°C 0.644 g de NaH (60% en aceite mineral,. 1.3 eq.). 5 Min. Después, se agregaron 1.55 mi (2 eq.) y la reacción se dejó proceder durante 10 min a 0°C y durante 1 h a temperatura ambiente. Vertiendo sobre hielo triturado/KHS0 / extrayendo dos veces, con AcOEt lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporando los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2) , se obtuvieron 3.90 g del compuesto del título como aceite incoloro . D] Etil éster del ácido (4-metilamino-naftalen.-1-iloxi) -acético A 3.90 g (10.9 mmol) del etil éster del ácido [4- (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -naftalen-l-iloxi] -acético preparado anteriormente, disueltos en 110 mi de CH2C12, se agregaron vía un embudo de goteo dentro de 15 min, 27.9 mi de TFA. Después de 30 min adicionales a TA el volumen de solventes fue removido I. V. y el residuo distribuido entre NaHCÜ3 y AcOEt. Lavando con agua y salmuera frías, secando sobre sulfato de magnesio y evaporando los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=8/2) , se obtuvieron 2.25 g del compuesto del título como un cristal blanco mate . EM: 260.2 ( (M+H) + E] Etil éster del ácido [rae] - [4- (ntetil-{l- [2-metil-6- (4-trofluorometil-fenil) -piridin-3-il3 etil-amino) -naftalen-1-iloxi] acético. trataron 0.095 g (0.37 mmol) del etil éster del ácido (4-raetilamino-naftalen-l-iloxi) -acético preparado anteriormente y 0.220 g de [rae] -3- (1-cloro-etil) -2-metil-6- (4-trifluorometilfenil) -piridina (véase más adelante IG] , 2.0 eq.) en 2.8 mi de DMSO con 0.110 g (1 eq.) de Nal y 0.168 g (1.5 eq.) de DBU. Después de agitar durante 20 h a 40°C, la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado /KHS04, extraída dos veces con AcOEt, lavada con agua y salmuera y secada sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes, seguida por cromatografía instantánea (S1O2, hexano/AcOEt=85/l5) , dio 0.055 g del compuesto del título como un aceite marrón claro. EM: 523.5 ( (M+H) + F] Acido [rae] -4- (metil-{l- [2-metil-6- (4-trifInoro metil-fenil)piridin-3-il] etil)amino) -naftalen-l-iloxi] acético Se disolvieron 0.055 g (0.11 mmol) del etil éster del ácido [rae] -4- (metil- {l-2-metil-6~ (4-trifluorometil-fenil)piridin-3-il] etil] -amino-naftalen-l-iloxi] cético preparado ante-riormente en 0.6 mi de THF/EtOH=l/l , tratados con 0.33 mi (3 eq. ) de 1N NaOH, y manteniéndose en 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción fue entonces vertida sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil, las capas orgánicas lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas hasta sequedad. La cristalización de hexano/AcOet dio finalmente 0.040 g del compuesto del título como un sólido blanco mate de pf. 157-58°C.
EM: 493.1 (M-H)~. El reactivo usado en 1E] fue sintetizado como sigue: G] Clorhidrato de 3-dimetilamino-l- (4-trifluoro metil-fenil) -propan-l-ona Se mezcló 4- (trifluorometilo) acetofenona (4.97 g, 26.4 mmol) , paraformaldehído (1.58S g, 2 eg) , clorhidrato de dimetilamina (3.231 g 1.5 eq.) junto con 7 mi de EtOH, se trataron con 0.08 mi de HC1 al 37%, y se calentaron a reflujo durante 5 h. El enfriamiento a temperatura ambiente, filtración y lavado con pequeñas cantidades de EtOH frío proporcionó 4.59 g del compuesto del título como cristales blancos pf . 128-142 °C (dec.) . EM; 246.3 (M+M)+. H] Metil áster de ácido 2-metil-6- (4- rifluoro metil-fenil) -nicotínico Se disolvieron 4.59 g (16.3 mmol) del clorhidrato de 3-dimeti1amino-1- (4-1rif1uorometi1-feni1) propa -1-ona preparado anteriormente y 1.86 g (1.00 eq.) de 3-metil éster del cido aminocrotónico en 50 mi de AcOH y se calentaron a reflujo durante 4h. Después de enfriar, el volumen del solvente fue evaporado i V. , el residuo disuelto en AcOEt, y lavado con agua y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, evaporación de los solventes y cromatografía instantánea (Si02, Hexano/AcOEt=8/2) y finalmente 2.40 g del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro.
EM: 296.1 (M+H)+. I] [2-Metil-6- (4- trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol 1.00 g (3.39 mmol) del metil éster del ácido 2-metil-6- (4 -trifluorometil-fenil) -nicotínico sintetizado anteriormente en 7 mi de THF abs . Fue enfriado a 0°C y se hizo reaccionar con 7. OS mi de solución de DIBAL-H- (1.2 M en tolueno, 2.5 eq.) durante 1 h. La extinción cuidadosa con hielo/ H4C1, la doble extracción con AcOEt, lavado con salmuera, y el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación de los solventes dejo un producto crudo el cual fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=713) para proporcionar finalmente 0.875 g del compuesto del título como un sólido blanco mate de p.f . 76-78 °C. EM: 268.1 (M+H)+. J] 2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3- carbaldehído 1.00 g (3.74 mmol) del [2 -metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3 -il] metanol preparado se disolvió en 19 mi de CH2CI2 y se trató con 3.253 g (10 eq.) de Mn02. Después de agitar vigorosamente durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada sobre Celite y enjuagada cuidadosamente con CH2C12. La evaporación del solvente fue de 0.920 g del compuesto del título, pero de acuerdo a la RMN y se usó como tal para el siguiente paso. EM: 266.2 (M+H)+.
K] [rao] -1- [2-metil-6- (4-tri luorometil-fenil) piridin-3-il] -etanol 0.470 g (1.77 mmol) del 2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3-carbaldehído preparado anteriormente se disolvieron en 9 mi de THF abs . y se trataron a -10°C con 0.89 mi de solución de cloruro de metil magnesio 3M (en TF) . Después de 15 min. la mezcla de reacción fue vertida cuidadosamente sobre hielo triturado / NH4C1, extraída dos veces con AcOEt, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, y evaporada hasta sequedad hasta dejar 0.508 g del producto del título, puro de acuerdo a la RMN. EM: 282.2 (M+H)+. L] [rae] -3- (1-Cloro-etil) -2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) piridina 0.472 g (1.68 mmol) del [rae] -1- [2-metil-6- (4-tri fluorometil-fenil) iridin-3-il] etanol preparado anteriormente se disolvieron en 8 mi de CH2C12 y se trataron por goteo a 0°C con 0.399 mi (2 eq.) de S0C12. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 5 min y TA durante 30 min. El vaciado sobre hielo triturado/NaHC03, la doble extracción con AcOEt, el lavado con agua y el secado sobre sulfato de sodio con la evaporación de los solventes produjo 0.488 g del compuesto del título puro, como un aceite amarillo claro. EM: 299.1,301.1 (M)+.
Ejemplo 2 [rae] - [4- (metil-{l- [2 -metil- 6- (3-trifluorometil-fenil) -pi-ridin-3-il] -propil} -amino) -naftalen-l-iloxi] acético A] Etil éster del ácido [rae] - [4- (metil{l- [2 -metil -6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -propil] -amino) -naftalen-l-iloxi-acético A 0.164 g (0.523 mmol) de [rae] -3- (1-cloro-propil) -2-metil-6~ (3-trifluorometil-fenil) -piridina (véase más adelante 2C) y 0.149 g (0.575 mmol) del etil éster de (4-metilaminb-naf alen-l-iloxi) -acético preparado anteriormente, disueltos en 3.2 mi de DMSO abs . Se agregaron sucesivamente 0.0867 g de 2C03 (0.627 mmol) y 0.0856 g (0.575 mmol) de Nal. La reacción se dejo proceder durante 15 h a 60°C. El vaciado sobre hielo triturado /NH4C1, la doble extracción con AcOEt, lavado con agua y secado sobre sulfato de sodio y la evaporación de los solventes, seguida por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt=9/l) , produjo 0.043 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 537.6 (M+H)+. B] Acido [rae] - [4- (Metil-{1- [2-metil-6- (3-trifluoro metil-fenil) -piridin-3-il] -propil) -amino) -naf alen-l-iloxi] -acético 0.042 g (0.078 mmol) del etil éster del ácido [rae] -[4 (metil- {l— [2-metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin -3-il] -propil }amino-naftalen-l-iloxi] acético preparado anteriormente fueron disueltos en 0.84 mi de THF/EtOH=l/l, tratados a 0 °C con 0.24 mi (3 eq.) de 1H NaOH, fueron mantenidos a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción fue entonces neutralizada con HCl dil. A pH 7, extraída con AcOEt, las capas orgánicas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas hasta sequedad para dejar, después de la cristalización de AcOEt/ hexano, 0.033 g del compuesto del título como cristales amarillentos de pf . 76-78 °C. EM: 509.6 (M+H)+. El reactivo necesario fe preparado como sigue: C] Clorhidrato de 3 -dimefcilamino- 1- (3 - trifluoro metil-fenil) -propan-1-ona Se mezclaron 3- (trofluorometil) acetofenona (5.00 g, 26.6 mmol) , paraformaldehído (1.596 g, 2 eq) . Clorhidrato de dimetilamina (3.25 g, 1.5 eq.) junto con 7 mi de EtOH, se trataron con 0.08 mi de 37% HCl, se calentaron a reflujo durante 5h. El enfriamiento a temperatura ambiente. La filtración y lavado con pequeñas cantidades de EtOH frío 5.58 g del compuesto del título cristales blancos de pf . 144-146 °C (dec. ) . EM: 246.2 (M+H)+. D] Metil ester del ácido 2-metil-6- (3 -trifluoro metil-fenil) -nicótico Se disolvieron 5.57 g (19.76 mmol) del clorhidrato de 3-dimetilamino-l- (3-trifluorometil-fenil) propan-l-ona preparado anteriormente y 2.28 g (1.00 eq.) de 3-metil éster del ácido aminocrotónico en 60 mi de AcOH y se calentaron a reflujo durante 4h. Después de enfriar, el volumen del solvente fue evaporado i V. , el residuo disuelto en AcOEt, y lavado con agua y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, evaporación de los solventes y cromatografía instantánea (Si02, y finalmente 2.00 g del compuesto del título como un sólido ceroso amarillo claro de p.f. 47-49°C (dec) . · EM:295.1 (M)+. E] [2-Metil-6 (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol 1.96 g (6.62 mmol) del metil éster del ácido 2-metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -nicotínico sintetizado anteriormente en 14 mi de THF abs. Fue enfriado a 0°G y se hizo reaccionar con 13.8 mi de solución de DIBAL-H- (1.2 M en tolueno, 2.5 eq.) durante 1 h. La extinción cuidadosa con hielo/NH4Cl, la doble extracción con AcOEt, lavado con salmuera, y el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación de los solventes dejo un producto crudo el cual fue purificado por cromatografía instantánea (Sí02, hexano/ AcOEt=55/45) para proporcionar finalmente 1.66 g del compuesto del título como un sólido blanco mate de p.f. 75-77°C. EM: 268.1 (M+H) \ F] 2-metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3- carbaldehído 3.00 g (11.2 mmol) del [2-metil-6- (3-trifluoro metil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol preparado anteriormente se disolvió en 56 mi de CH2CI2 y se trató con 14.6 g (15 eq.) de Mn02. Después de agitar vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada sobre Celite y enjuagada cuidadosamente con CH2C12. La evaporación del solvente fue de 2.659 g del compuesto del titulo como un cristal sólido blanco pf . 61-63°C EM: 266.0 (M+H)+. G] [rae] -1- [2 -metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -propan-l-ol Se disolvieron 0.600 g (2.26 mmol) del 2-metil-6-(3 -trifluorometil-fenil) -piridin-3 -carbaldehído preparado anteriormente en 11 mi de THP abs . y se trataron en -15°C con 1.08 mi de solución de cloruro de etilmagnesio 2.5 M (en THF) . Después de 30 min, la mezcla de reacción fue vertida cuidadosamente sobre hielo triturado/ HCl , y extraída dos veces con AcOEt, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02/ hexano/AcOEt=8/2) produjo finalmente 0.473 g del compuesto del título, puro como cristales blancos de p.f. 97.99°C. EM:266.0 ( +H)+. H] [rae] -3- (1-Cloro-propil) -2-metil-6- (3-tri-fluorometil-fenil) piridina Se disolvieron 0.468 g (1.58 mmol) del (rae] -1- [2-metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -propan-l-ol preparado anteriormente en 7.6 mi de CH2C12 y se trataron por goteo a 0°C con 0.23 mi (2 eq.) de S0C12. La mezcla de reacción se mantuvo en 0°C durante 5 Min. y a TA durante 30 Min. El vaciado sobre hielo tritur do/NaHC03, la doble extracción con AcOEt, el lavado con agua, el secado sobre sulfato de sodio, la evaporación de los solventes produjo 0.49S g del compuesto del titulo, como un aceite amarillo claro. EM:314.1, 316.1 (M+H)+. Ejemplo 3 A] Acido [rae] - [4- (Metil-{1- [2-metil-6- (3-trifluoro metil-fenil) -piridin-3 -il] -butil}-amino) -naftalen-1-iloxi] -acético El compuesto del título fue preparado por analogía al Ejemplo 2, pero usando en el paso A] [rae] -3- (1-cloro-butil) -2 -metil-6- (3-trifluorometil-fenil) -piridina en lugar de [rae] -3- (1-cloro-propil) -2-metil-6 (3-trifluorometil-fenil) piridina como espuma amarilla. EM.-521.2 (M-H) " . El reactivo es necesario B] [rae] -3- (1-cloro-butil) -2-metil-6- (3- rifluoro-metil-fenil) -piridina Fue preparado por analogía con el ejemplo 2G] -H] , pero usando cloruro de propilmagnesio en lugar de cloruro de etilmagnesio, como aceite amarillo. EM:327.2, 329.2 (M)+.
Ejemplo 4 Acido [rae] -2-metoxi-3- (4 - {2 - [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi}-naftalen-2-il) -propiónico A] 4-Benciloxi-naftalen-2-carbaldehído Se disolvieron 4.00 g (15.1 mmol) de (4-benciloxi-naftalen-2-il) -metanol [Solicitud Internacional PCT (1997), WO' 97/09311A1] en 160 mi de EtOAc; se agregó 54.1 g de dióxido de manganeso en pequeñas porciones y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 Min a temperatura ambiente. La suspensión oscura fue filtrada con la ayuda de dicalite; entonces, el solvente fue evaporado. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/ EtOAc=4:l) para dar 3.20 g del compuesto del título, como aceite incoloro . EM: 262.2 (M)+. B] Metil éster del ácido 3- (4-benciloxi-naftalen-2-il) -2-metoxi- (Z,E) -acrílico A una solución de 22.92 g (57.2 mmol) de cloruro de (1 , 2-dimetoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio (ejemplo 4F] ) en 140 mi de CH2C12 se agregaron 7.87 mi (51 mmol) de tetrametil guanidina a 0°C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató entonces con 5.00 g (19.1 mmol) del 4-benciloxi-naftalen-2- carbaldehído preparado anteriormente y se agitó durante 22 horas a 40°C. Entonces se evaporó y el residuo se repartió entre AcOEt y agua/HCl . La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada. El residuo fue cromatografiado sobre Si02 (n- hexano/AcOEt =98:2 a 95:5) para dar 5.70 g del compuesto del título como sólido incoloro. E :348.1 (M)+. C] Metil áster del ácido [rae] -3 - (4-hi.droxi-na£talen-2-il) -2-metoxi-propiónico Se disolvieron 5.70 g (16.4 mmol) del metil éster del ácido 3- (4-benciloxi-naftalen-2-il) -2-metoxi- (Z,E) - acrílico preparado anteriormente en 90 mi de THF; 1.15 g de Pd-C (10%) y la mezcla de reacción hidrogenada a temperatura ambiente y presión atmosférica durante dos horas. Posteriormente se filtró con la ayuda de dicalite y se evaporó. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/ EtOAc=4:l) dio 3.95 g del compuesto del título como aceite amarillo . EM:.259.1 (M-H) " . D] Metil áster del ácido [rae] -2-Metoxi-3- (4-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}-nafta-len-2-il) -propiónico 0.26g (1.0 mmol) del metil éster de ácido [rac]~3- (4-hidroxi-naftalen-2-il) -2-metoxi-propiónico preparado anteriormente, 0.30 g (1.05 mmol) de 2- [2-metil-6- (4-tri-fluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etanol (véase el ejemplo 4K] más adelante) y 0.31 g (1.20 mmol) de trifenilfosfina fueron disueltos en 10 mi de THF. La mezcla de reacción, con agitación, fue enfriada a 0°C y se le agregó gota por gota una solución de 0.27 g (1.15 mmol) de azodi- carboxilato de di-ter-butilo en 5 mi de THF y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, el solvente fue evaporado y el residuo purificado por cromatografía (Si02, haptano/EtOAc = 9:1 a 1:1) para dar 0.45 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM:524.4 (M+H)+. E] Acido [rae] -2- etoxi-3- (4-{2- [2-metil-6- (4-tri£luorometil-fenil) -piridin-3-il]etoxi}-iiaftalen-2-il) -propiónico 0.43 g (0.82 mmol) del metil éster del ácido [rae] -2-metoxi-3- (4-{2- [2-metil~6~ (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi} -naftalen-2-il) -propiónico preparado anteriormente se disolvieron en 15 mi de THF/MeOH (2:1); a la solución con agitación se agregaron entonces 1.64 mi de solución de LiOH (1 molar en agua) . Después de una hora, la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado/HCl y extraída dos veces con CH2C12; las capas orgánicas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía [Si02, CH2C12 /MeOH (0 a 5% de MeOH) ] para dar 0.42 g de compuesto del título puro, como un sólido amarillo claro. EM:508.3 (M-H) " . El cloruro de (1, 2-dimetoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio usado en el procedimiento 4B] ha sido preparado como sigue : F] Cloruro de (1, 2-dimetoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio Se agregaron 0.45 g (3.5 mmol) de yodo a 105 mi (1.48 mol) de cloruro de acetilo, entonces se agregaron 165.4 g (1.23 mol) de metil éster de ácido 2 , 2-dimetoxi-acético dentro de 20 minutos por debajo de 30°C y agitando continuamente a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 25 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción fue evaporada a 48°C/280 mbares dando 236.69 g del metil éster de ácido 2-cloro-2-metoxi-acético crudo. El metil éster del ácido 2-cloro-2-metoxi-acético crudo fue entonces agregado dentro de 15 minutos a una solución de 323.2 mg (1.23 mol) de trifenilfosfina, disueltos en 500 mi de diclorometano, mientras la temperatura se mantenía entre 16°C y 26°C. La reacción fue agitada posteriormente a temperatura ambiente durante 20 horas, evaporada a 45°C/250 mbar, y el residuo cristalizado de diclorometano/acetato de etilo dando 400.7 g de (1 , 2 , dimetoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio como un sólido incoloro; microanálisis de C22H22CI O3P : C 65.80% encontrado; C 65.92% cale; H 5.40% encontrado; H 5.53% cale; P 7.82% encontrado; 7.73% cale; Cl 8.82% encontrado; Cl 8.84% cale, [valores corregidos para 0.38% de agua encontrada en la muestra) . El 2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3- il) -etanol usado en el procedimiento 4D] ha sido preparado como sigue : G] 3-Clorometil-2-metil-6- (4-tri£luorometil-fenil) -piridina A una suspensión de [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -metanol (26.7 g; 100 mmol) (ejemplo II]) en diclorometano (100 mi) se agregaron a 0°C 10.9 mi (150 mmol) de cloruro de tionilo dentro de 0.5 horas. Se continúo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se agregó agua de hielo y la mezcla fue agitada vigorosamente. Entonces, se separaron las capas, la fase acuosa fue extraída con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, carbonato ácido de sodio acuoso, salmuera, y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación, se obtuvieron 27.9 g del compuesto de titulo como un sólido marrón claro . EM.-285.0 (M)+. H] [2-Metil-6 (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il3 -acetonitrilo Se disolvieron 27.2 g de 3~clorometil-2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridina preparada anteriormente (95.2 mmol) en 100 mi de dimetil sulfóxido; se agregaron 5.9 g de cianuro de sodio (120 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, la mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo y agua, y posteriormente se extrajo con 3 porciones de 400 mi de ter-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y entonces con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 25.2 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM:276.1 (M)+. I] Acido [2-metil-g- (4- rifluorometil-fenil) -piri-din-3-il] -acético Una mezcla de 25 g (90 mmol) de [2-metil~6~ (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il) -acetonitrilo preparado anteriormente, con 20 g de hidróxido de sodio (500 mmol) , 60 mi de agua y 250 mi de propanol se agitaron vigorosamente a 100°C. La hidrólisis se completó después de 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada entonces hasta sequedad y el residuo fue disuelto en 70 mi de agua, entonces se agregaron 60 mi de HC1 acuoso 8 N, frío, y el ácido fue extraído con tres porciones de 250 mi de acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro y evaporadas hasta sequedad. Se obtuvieron 25.1 g del producto del título como un sólido amarillo pálido. EM: 296.0 (M+H)+. J] Metil éster del ácido [2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3 -il] -acético Una solución de 2.55 g (8.63 mmol) del ácido metil-6— (4-trifluorometíl-fenil) -piridin-3-il] -acético preparada en 25 mi de metanol fue enfriada a -10 °C; se agregaron 1.88 mi (25.9 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción fue entonces agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, la solución fue agitada con agua de hielo, entonces extraída con tres porciones de 50 mi de ter-butil metil éter. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera, y secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 2.6 g del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM:309.1 (M) + . K] 2- [2 -metil -6- (4 -trifluorometil- fenil) -piridin-3-il] -etanol 2.6 g (8.40 mmol) del metil áster de ácido [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il) -acético prepa-rado anteriormente en 15 mi de tetrahidrofurano seco se agregaron bajo una muestra de argón dentro de 15 minutos a una suspensión, con agitación, 0.38 g (10 mmol) del hidruro de litio y aluminio en 5 mi de tetrahidrofurano . La reacción fue exotérmica. Posteriormente, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Entonces se agregó por goteo 1 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido por agua, gota tras gota, bajo argón y, con agitación enfriando hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción fue diluida con 50 mi de acetato de etilo, secada sobre sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue evaporado i.V. y el residuo fue cromatografiado sobre SÍO2 con una mezcla de diclorometano y ter-butil metil éter (4 : 1 vol/vol) como eluyente. Por lo tanto, se obtuvieron 1.88 g del compuesto del título como un sólido blanco. EM.281.1 (M)+. Ejemplo 5 Acido 3-{4- [2-Metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -pi idin-3 -ilme oxi] -5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1- l} -propiónico A] Etil éster del ácido (E) -3- (4-benciloxi-5, 6 , 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -acrílico A una suspensión fría (-10°C) de 0.9 g (3.38 mmol) de 4-benciloxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-carboxaldehído [Solicitud Internacional PCT (2002) , W02002/092084A1] en 10 mi de etanol absoluto se agregaron sucesivamente 0.75 mi (3.7mmol) de fosfonoacetato de trietilo y 0.255 g (3.7 mmol) de etilato de sodio pulverizado. Entonces, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado/ácido clorhídrico diluido y el producto fue extraído 2 veces con ter-butil metil éter; la fase orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre sulfato de sodio anhídrido y finalmente evaporada dejando 1.15 g del compuesto del título como un, sólido marrón claro. EM: 336.2 (M)+.
B] Etil éster del ácido 3- (4-hidroxi-5/ 6,7, 8- tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico 1.15 g (3.41 mmol) del etil éster de ácido (E) -3- (4-benciloxi-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-il) -acrilico preparado anteriormente fueron disueltos en 20 mi de tetrahidrofurano e hidrogenados sobre 0.3 g de 10% de paladio sobre carbón, catalizador a temperatura ambiente y presión atmosférica. La filtración del catalizador y la evaporación del solvente produjo 0.84 g del título como un sólido gris. E : 248.2 (M)+. C] Etil áster del ácido 3-{4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -5, 6,7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico Una mezcla de 103 mg (0.41 mmol) del etil éster de ácido 3- (4-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico preparado anteriormente, 118 mg (0.41 mmol) de 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridina (ejemplo 4G] ) y 175 mg (0.54 mmol) carbonato de cesio en 5 mi de acetonitrilo se agitó a 60°C durante 2 horas. Entonces, el solvente se evaporó i. V. y el residuo fue cromatografiado sobre Si02 con una mezcla de diclorometano y ter-butil metil éter (98:2, vol./vol.) como eluyente. Por lo tanto, se obtuvieron 169 mg del compuesto del título como sólido blanco mate . EM: 498.4 (M+H)+.
D] Acido 3-{4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -5/6,7, 8-tetrahidro-na talen-l-il}-propiónico 160 mg (0.32 ramol) del etil éster del ácido 3-{4- [2-metil-6- (4-trifluorometilfenil) -piridin-3-ilmetoxi] -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il] -propiónico preparado anteriormente se disolvieron en 5 mi de etanol ; se agregó 1.0 mi de solución acuosa de hidróxido de litio 2N y la solución fue calentada a reflujo durante 1 hora. La. solución fue enfriada a temperatura ambiente y se le agregó 1.0 mi de ácido clorhídrico acuoso 2N. El sólido blanco precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado. Por lo tanto se obtuvieron 140 mg del producto del titulo como sólido blanco mate. EM: 468.3 (M-H)+. Ejemplo 6 Acido 3-{4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-l-il] -propiónico De manera análoga a los procedimientos descritos en los Ejemplos 5C] y 5D] , el etil éster del ácido 3- (4-hidroxi-naftalen-l-il) -propiónico [Helvética Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211] se hizo reaccionar con 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridina (ejemplo 4G] ) para dar etil éster de ácido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -naftalen-l-il} -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del título como un sólido rosa claro.
EM: 464.2 (M-H) " . Ejemplo 7 Acido 3- (4-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico De manera análoga a los procedimientos descritos en ejemplo 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 3- (4-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico (ejemplo 5B] ) con 2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etanol (ejemplo 4K] ) para dar etil éster de ácido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como sólido incoloro. EM: 482.3 (M-H)". Ejemplo 8 Acido 3-(4-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 3-(4-hidroxi-naftalen-l-il) -propiónico [Helvética Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211] con 2- [2-metil-6- .(4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etanol (ejemplo 4K] ) para dar etil éster de ácido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] etoxi }-naftalen-l-il) -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM: 478.1 (M-H) " . Ejemplo 9 Acido 3 -{4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] naftalen-l-il}-propiónico A] por analogía con los procesos descritos en los ejemplos 5c] y 5D] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 3- (4-hidroxi-naptalen-l-il) -propiónico [Helvética Chimica Acta (2001) , 84 (8) , 2198-2211] con 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) pirimidina (ejemplo 9E] ) para dar etil éster de ácido 3- {4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) irimidin-5-ilmetoxi] naftalen-1-il] -propiónico el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 491.1 (M-H)". La 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina usada en 9A] se sintetizó como sigue: B] metil áster de ácido (E, Z) -2 -ciclopropancarbonil-3 -etoxi-acrílico Una solución de 10 g (70.34 mmol) de metil éster de ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico, 23.4 mi (140.68 mmol) de ortoformiato de trietilo en 100 mi de anhídrido acético fue sometida a reflujo a 150°C durante 5 h. La mezcla de reacción fue concentrada a 95°C bajo presión reducida para dar 14.35 g de metil éster de ácido (E, ) -2-ciclopropancarbonil-3-etoxi- acrllico crudo. EM: 199.3 (M+H)+. C] etil éster de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil- fenil) -pirimidin-5-carboxílico A una solución de 4.74 g (18.19 mmol) de 4-trifluorometil-benzamidina HCl en 50 Mi de etanol se agregaron 1.818 g (18.186 mmol) ter-butóxido de sodio. Después de 2 min se agregaron 3.605 g de metil éster de ácido (E,Z)-2-ciclopropancarbonil-3~etoxi~acrílico crudo y la mezcla de reacción se agitó entonces durante la noche a TA. El etanol fue removido bajo presión reducida, el residuo extraído en éter y lavado con HCl 1N y agua. La solución etérea fue concentrada bajo presión reducida y el producto crudo purificado por cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt/heptano 1:3 para dar 4.25 g de etil éster de ácido 4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina-5-carboxílíco puro. EM: 337.1 (M+H) + D] [4-Cxclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pririmidin-5-il] -me año1 Dentro de 10 min se gotearon 31.6 mi (37.9 mmol) de solución de DIBALH 1.2 M en tolueno a una solución enfriada con hielo seco (-50°C) de 4.25 g (12.64 mmol) de etil éster de ácido 4-ciclopropil-2~ (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina-5-carboxílico en 50 mi de THP. La mezcla de reacción agitada a 30 min a -50 °C y después de dejar que se elevara la temperatura a TA, durante 1 h a TA. La mezcla de reacción fue extraída en éter y lavada con HCl 1 y agua. El solvente fue removido bajo presión reducida para dar 3.72 g de [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) ~pirimidin~5~il] -metanol puro . EM: 295.1 (M+H)+. E] 5-Clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina Una mezcla de 1.9 g (6.456 mmol) de [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil)pirimidin-5-il] -metanol y 0.515 mi (7.1 mmol) de cloruro de tionilo en 20 mi de diclorometano fue agitado durante 1 a TA. La mezcla de reacción fue extraída en éter y lavada con solución de bicarbonato de sodio y agua. La fase etérea fue concentrada bajo presión reducida para dar 1.97 g de 5-clorometil-4-ciclopropil~2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina pura. EM: 313.1 (M+H, 1 Cl)+. Ejemplo 10 Acido 3-{4- [4-Cliclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico Por analogía con los procesos descritos en los ejemplos 5C] y 5D] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 3-(4-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propionico (ejemplo 5B] ) con 5-clorometil-4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -pirimidina (ejemplo 9E] ) para dar etil éster de ácido 3 - {4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il } -propiónico, el cual es saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 495 (M-H) " . Ejemplo 11 Acido 3-{4- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-2-ilmetoxi] -naf alen-l-il] ropiónico A] Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 5C] y 5D] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 3- (4-hidroxinaftalen-l-il) -propiónico (Helvética Chimica Acta (2001), 84(8), 2198-2211] con 2-bromometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina (ejemplo 11C] ) para dar etil éster del ácido 3- {4- [5- (4-trifluorometil- enil) -pirimidin-2-ilmetoxi] naftalen-l-il} -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 451.1 (M-H)". El bloque de construcción necesario de 2-bromometil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina usado en el procedimiento anterior se preparó como sigue : B] 2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina Una solución de 7.95 g (75 mmol) de carbonato carbonato en 15 mi de agua se agregó a una mezcla de 2.6 g (15 mmol) de 5-bromo-2-metilpirlmidina (Coll . Czech. Chem. Comm. 14 (1949) , 223-235) de 4 g (21 mmol) de ácido 4- (trifluorometil) bencen borónico y de 0.52 g (0.45 mmol) de tetracis (trifenilfosfin) paladio en una mezcla de 50 mi de 1,2-dimetoxi-etano y de 30 mi de etanol . La mezcla fue agitada a 80 °C durante 2 horas, posteriormente, se concentró destilando la parte mayor de solventes orgánicos. Posteriormente, el residuo fue extraído con tres porciones de ter-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro y finalmente evaporadas . El residuo f e cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de diclorometano y/o ter-butil metil éter (9/1 vol./vol.) como eluyente . Se obtuvieron 3 g del compuesto del título como sólido verduzco. EM: 239.2 ( +H)+. C] 2-Bromometil-5- (4-trifluoromeil-l-fenil) -pirimidina Se disolvieron 0.31 g (1.3 mmol) de 2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina, 0.255 g (1.43 mmol) de N-bromosuccinimida y 0.15 g (0.91 mmol) de 2 , 21 -azobis- (2-metilpropionitrilo) en 5 mi de tetracloruro de carbono y la mezcla se agitó a 75°C. Se agregaron 2 porciones de 0.13 g (0.73 =mmol) de N-bromosuccinimida y 0.075g (0.046 mmol) de 2 , 21 -azobis- (2-metil-propionitrilo) a la mezcla de reacción, después de 4 y 8 horas, respectivamente, y se continuo calentado durante 16 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue cromatografiada sobre gel de sílice con diclorometano como eluyente, se obtuvieron 0.145 g del compuesto del titulo como sólido amarillo pálido. EM: 316.0 (M, lBr)+. E emplo 12 Acido [rae] - (4-{l- [2- etil-6- (4- trifluoroitietil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}~naftalen-iloxi) -acético A] etil éster del ácido (4-Benciloxi-rta£talen-l—iloxi) -acético Una mezcla de 2 g (8 mmol) de 4-benciloxi-naftalen-l-ol [journal of Medicinal Chemistry (1985), 28(6), 822-4], de 2.67 g, (16 mmol) de bromoacetato de etilo y de 3.12 (9.6 mmol) de carbonato de cesio en 30 mi de acetonitrilo fue agitado a 60°C durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo fue repartido entre agua y ter-butil metil éter. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro y finalmente evaporada. Se obtuvieron 2.23 g del compuesto del título como cristales blancos después de la cristalización de n-heptano. EM: 337.3 (M+H)+. B] etil éster del ácido (4-hidroxi-naftalen-l-iloxi) -acético Se disolvieron 2.23 g (6.62 mmol) de etil éster de ácido (4-benciloxi-naftalen-l-iloxi) -acético en 20 mi de tetrahidrofurano y se hidrogenaron sobre 0.5 g de 10% de paladio sobre carbón como catalizador a temperatura ambiente y presión atmosférica. La filtración del catalizador y la evaporación del solvente produjo 1.2 g del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 245.2 ( -H) " . C] ácido Crac] - (4-{l- [2-metil-6- (4-tri£luorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi}-na talen-l-iloxi) -acético Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 5C] y 5D] , se hizo reaccionar (4-hidroxi-naftalen-1-iloxi) -acético con [rae] -3- (1-cloro-etil) -2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridina (ejemplo 1L] ) para dar etil éster de ácido [rae] - (4- {l- [2-metil-6- (4-tritluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi} -naftalen-l-iloxi) -acético, el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 480.2 (M-H)". Ejemplo 13 Acido 2-metil-2- (4-{metil- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetil3 amino] -5,6,7/ 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -propiónico A] meti éster de ácido 2-metil-2- (4-metilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 1A] a ID], se hizo reaccionar 4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen- l-ol [journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(3), 633-7] con dicarbonato de di-ter-butilo para producir ter-butil éster de ácido (4-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-) -1) -carbámico. La reacción posterior con bromoisobutirato de etilo y Cs2C03 en acetonitrilo a 80 °C dio etil éster de ácido 2- (4-tertbutoxi-carbonilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico; este compuesto fue tratado entonces con yoduro de metilo, hidruro de sodio en ?,?-dimetilformarnida para dar etil éster de ácido 2- [4- (ter-butoxi-carbonil-metil-amino) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-I-iloxi] -2~metil-propiónico y finalmente se hizo reaccionar con TPA en diclorometano para producir el compuesto del título como un aceite marrón viscoso. EM: 292.3 ( +H)+. B] ácido 2-metil-2- (4-{metil- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetil] -amino}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -propionico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 5C] y 5D] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2-metil-2- (4-metilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -propionico con 3-clorometil-2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridina (ejemplo 4G] ) para dar etil éster de ácido 2-metil-2- (4- (metil- [2-metil-6- (4-tritluorometil-fenil) -piridin- 3-ilmetil] -amino] -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -propionico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro.
EM: 511.3 (M-H) " . Ejemplo 14 Acido 2-metil-2- (3-{2- [2-metil-6- (4-tri£luorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxilnaftalen-l-iloxi) -propiónico A] En los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (3-hidroxi-naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 14C] ) con 2- [2-m.etil-S- (4-trifluorometil-fenil) -piridina-3 -il] -etanol (ejemplo 4K] ) para dar etil éster de ácido 2-metil-2~ (3- {2- [2-metil-S- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi] -naftalen-l-iloxi) -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 508.3 (M-H)". El etil éster de ácido 2- (3 -hidroxi-naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico usando en el procedimiento 14?] ha sido preparado como sigue : B] etil éster de ácido 2- (3 -metoxicarboniloxi-naf alen-l-iloxi) -2 -metil-propionico Se disolvieron 2.65 (12.1 mmol) de 4-hidroxi-naftalen-2-il éster metil éster de ácido carbónico [Journal of Alricultural and Food Chemistry (1994), 42(12), 2970-2] en 100 mi de ?,?-dímetilformamida; entonces se agregaron 4.93 g (15.1 mmol) de carbonato de cesio y la mezcla de reacción fue enfriada a 2°C. Se agregaron gota por gota 2.79 g (13.9 mmol) de bromoisobutirato de etilo y la mezcla de reacción fue agitada durante 48 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se repartió entre agua fría y éter y se extrajo dos veces con éter; las fases orgánicas fueron lavadas con agua, secadas (MgS04) y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, gradiente de heptano/MeCl ) para finalmente dar 1.44 g del compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 332.1 (M)+. C] etil áster de ácido 2- (3-hidroxi-naftalen-l-iloxi) -2-metil-propionico Se disolvieron 1.35 g (4.1 mmol) de etil éster de ácido 2- (3-metoxicarboniloxi-naftalen-l-iloxi) -2-metilpropiónico en 30 mi de ETOH y se enfriaron a 5°C,-mientras se agitada, se agregaron 1.66 mi = 1.45 g (4.5 mmol) de una solución de etóxido de sodio (21 % en EtOH) y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente. Después de 1 h, se vertió en hielo triturado/MeCl2, el pH 5-6 con AcOH (1N) y la mezcla de reacción fue extraída posteriormente dos veces con MeCl ; las fases orgánicas fueron lavadas con agua, secadas (MgSO.4) y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatrografxa instantánea (Si02, gradiente de MeCl2/MEOH) para finalmente dar 0.95 g del compuesto del título como un aceite marrón claro. EM: 273.2 (M-H) " .
Ejemplo 15 Acido 2 -metil-2 - {3 - [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxilnaftalen-l-iloxi}-propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (3-hidroxinaftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 14C] ) con [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol (ejemplo II]) para dar etil éster de ácido 2-metil-2-{3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxilnaftálenl-iloxil-propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo claro. EM: 494.2 (M-H) " . Ejemplo 16 Acido 2- (3-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi}naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico A] Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (3 -hidroxinaftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 14C] ) con 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol (ejemplo 16B] ) para dar etil éster de ácido 2- (3-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] etoxi}-naftalen-l-iloxi) -2-metil-propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
EM: 535.3 (M-H) " . El 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol usando en el procedimiento 16A] ha sido preparado como sigue : B] 2- [4-ciclopropil-2 - (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol Se disolvieron 0.60 g (1.78 mmol) de metil éster de ácido [4-ciclopropil-2- (4-tri-fluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -acético (preparado a partir de 5-clorometil~4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidina (ejemplo 9E] ) por analogía en las secuencias descritas en los ejemplos 4H] a 4J] ) en 10 mi de THF abs . Y se enfrió a 0°C. Entonces se hizo reaccionar con 3.18 mi de solución de DIBAL-H (1.2 M en tolueno) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La extinción cuidadosa con hielo/THF/H20, la doble extracción con AcOEt, el lavado con solución diluida con HCl y salmuera, el secado sobre sulfato de sodio, y la evaporación de los solventes dejó un producto crudo el cual fue purificado por cristalización a partir de diclorometano/n-heptano para dar finalmente 0.53 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 309.2 (M+H)+.
Ej emplo 17 Acido 2-{4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pi imidin-5-ilmetoxi] naftalen-2-iloxi} -2-metil-propiónico A] Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (4-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 17D] ) con [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -metanol (ejemplo 9D] ) para dar etil éster de ácido 2- {4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] naftalen-2-iloxi}-2-metil-propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 521.2 ( -H) " . El etil éster de ácido 2- (4-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico usado en el procedimiento 17A] ha sido preparado como sigue: B] metil éster 4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -naf alen-2-il-éster de ácido carbónico Se disolvieron 4.691 g (21.2 mmol) de 4-hidroxi-naftalen-2-il éster metil éster de ácido carbónico [Journal of Acricultural and Pood Chemistry (1994), 42(12), 2970-2] en 150 mi de MeCl2, se agregaron 4.95 mi = 4.71 (25.4 mmol) de cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil y la mezcla se enfrió a 2°C. Se agregaron gota por gota 11.1 mi = 8.38 (63.5 mmol) de N-etil-diisoproilamina y entonces, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 48 horas, se vertió en hielo triturado y se extrajo dos veces con MeCl2; las fases orgánicas fueron lavadas con agua, secadas (MgS04) y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (SI02, gradiente de n-heptano/MeCl2) para dar 5.57 g de 4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -naftalen-2-il éster de metil éster de ácido carbónico como un aceite incoloro. EM: 348.1 (M)+. C] 4- (2-Trimetilsilanil-etoximetoxi-naftalen-2-ol Se disolvieron 5.82 (16.7 mmol) de 4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi)na talen-2-il éster de metil éster de ácido carbónico en 100 mi de metanol y se enfrió a 5°C; se agregaron 3.4 mi = 3.30 g (18.4 mmol) de metóxido de sodio (5.4 molar en MeOH) y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente. Después de una hora, se revertió en hielo triturado, el pH se ajustó a 5-6 con AcOH (1N) y la mezcla de reacción se extrajo posteriormente dos veces con McCl2; las fases orgánicas fueron lavadas con agua, secadas (MgS04) y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, gradiente de n-heptano/MeCl2) para dar 4.23 g de 4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -naftalen-2-ol como un aceite marrón claro. EM: 289.1 (M-H) \ D] etil éster de ácido 2- (4-hidroxi-naftalen-2 -iloxi) -2-metil-propiónico Se disolvieron 1.58 g (3.90 mmol) de metil éster ácido 2-metil-2- [4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -naftalen-2-iloxi] -propiónico (preparado a partir de 4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) naf alen-2-ol , bromoisobutirato de etilo, carbonato de cesio, por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 14B] en 20 mi de ETOH; entonces se agregaron gota por gota 1.95 mi de solución de HCl/ETOH (6 molar) . Después de 7 horas de agitar a temperatura ambiente, el solvente fue removido por evaporación y el residuo fue repartido entre agua y MeCl2 · La fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada (MgS04) y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de AcOEt/heptano para dar 1.06 g de etil éster de ácido 2- (4-hidroxi-naftalen-2 -iloxi) -2-metil-propiónico puro como un aceite marrón claro. EM: 275.1 (M+H) +. Ejemplo 18 Acido 2- (4-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fexiil) -piriitiídin-5-il] -etoxi}-naftalen-2 -iloxi) -2-metil-propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] y 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2-(4-hidroxinaftalen-2 -iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 17D] ) con 2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluoiometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etanol (ejemplo 16B] ) para dar etil éster de ácido 2- (4-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] etoxi}-naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 535.3 (M-H) " . Ejemplo 19 Acido 2-metil-2- (4-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -etoxi)na£talen-2 -iloxi) -propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] ? 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (4-hidroxi-naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 17D] ) con 2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etanol (ejemplo 4K] ) para dar etil éster del ácido 2-metil-2- (4- [2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxilnaftalen-2-iloxi) -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. EM: 508.3 (M-H)". Ejemplo 20 Acido 2-metil-2-{4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -naftalen-2-iloxi} -propiónico Por analogía con los procedimientos descritos en los ejemplos 4D] ? 4E] , se hizo reaccionar etil éster de ácido 2- (4-hidroxinaf alen-2-iloxi) -2-metil-propiónico (ejemplo 17D] ) se hizo reaccionar con [2-metil~6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -metanol (ejemplo II]) para dar etil éster del ácido 2-metil-2- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -ilmetoxi] -naftalen-2 -iloxi } -propiónico, el cual fue saponificado posteriormente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 494.2 (M-H) " . Ejemplo A Las tabletas recubiertas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo: Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Almidón glicolato de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de película Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilen glicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamizó y mezcló con celulosa microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio y se comprimió para producir núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los granos se recubrieron con laca con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionada anteriormente . Ejemplo B Las cápsulas ' que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de manera convencional: Irxgredientes Por Cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición : Compuesto de fórmula 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones inyectables agregar 1.0 mi Ejemplo D Las cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de manera convencional : Contenido de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soya hidrogenado 8.0 mg Aceite de plantas parcialmente hidrogenado 34.0 mg Aceite de soya 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32.0 mg arion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Amarillo óxido de hierro 1.1 mg El ingrediente activo es disuelto en caliente fundiendo los otros ingredientes y la mezcla es llenada en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de acuerdo a los procedimientos usuales . Ejemplo E Los saquitos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados en una forma convencional : Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microstatlina y carboximetil celulosa sódica y granulado con una mezcla de polivinilpirrodilina en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y llenado en saquitos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones.
1. Compuestos de fórmula y enantiómeros y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X1 es O, S, o CH2; R1 es hidrógeno o alquilo de Ci—7, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-7, O si X1 es C¾, R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-7, o alcoxi de C1-7, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-7, R4 y R5 o R5 y R6 están unidos entre si para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 o R5 y R6 juntos son: -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)P-, donde p es 4 y R4 y R6 están acoplados en una estructura anular como se describió anteriormente o independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de Ci- , cicloalquilo de C3—7, halógeno, alcoxi de C1-7- alquilo de C1-7, alquenilo de C2—7, alquinilo de C2-7, fluoro-alquilo de Ci-7, ciano- alquilo de ¾—7, o ciano; R7 y R8 independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, halógeno, alcoxi de C1-7-alquilo de Cj-7, alquenilo de C2—7, alquinilo de C2—7, fluoro-alquilo de Ci—7, ciano-alquilo de 03.-7, o ciano; y uno de R6 y R7 es donde X2 es S, O, o NR9, R9 es hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3- 7, fluoro-alquilo de C1-7, hidroxi-alquilo de C2-7, o alcoxi de Ci-7-alquilo de C2-7; Y1, Y2, Y3 y Y4 son N o C-R12, y 1 o 2 de Y1, Y2, Y3 y Y4 son N y los otros son C-R12; R10 es hidrógeno, alquilo de C cicloalquilo de C3- 7, o fluoro-alquilo de C1-7, R11 es hidrógeno, alquilo de C1-7, o alcoxi de C1-7-alquilo de C1-7; R12 independientemente entre sí cada vez que se presenta es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7, fluorc-alquilo de 0?-7, alcoxi de C1-7-alquilo de Ci—7, hídroxi-alquilo de Ci-7, alquiltio de C1-7-alquilo de C1-7, carboxi-alcoxi de Ci-7-alquilo de C1-7, carboxi-alquilo de C1-7, mono- o di-alquil de Ci~7-amino-alquilo de C1-7, alcanoil de Ci-7-alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7/ y alquinilo de C2-y , R13 es arilo o heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2; siempre que los compuestos de fórmula I estén excluidos, donde X1 es O, R2 y R3 son hidrógeno, R6 es igual a
X2 es R y R son hidrógeno. 2. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
3. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque X2 es -NR9 y. R9 es hidrógeno, alquilo de Ci_7, . cicloalquilo de C3-7, fluoro-alquilo de Ci-7, hidroxi-alquilo de C2-7, o alcoxi de Ci_7-alquilo de C2-7.
4. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R9 es alquilo de Ci-7.
5. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de Acido [4 (metil-{l- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etil} -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético; Acido [4- (metil-{l- [2-metil-6-3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il-propil } -amino) -naftalen-l-iloxi] acético,
Y Acido [4- (metil-{l- [2-metil-6- (3-trifluoro-metil-fenil) -piridin-3-il-butil} -amino) -naftalen-l-iloxi] -acético, 6. El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es Acido 2-metil-2- (4-{metil- [2-metil-S- (4-trifluoro-metil-fenil) -piridin-3-ilmetil] amino} -5,6,7, 8-tetrahidro-naf-talen-l-iloxi-propiónico .
7. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X1 es S o C¾ .
8. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque X1 es C¾.
9. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de Acido 2-metoxi-3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluoro metil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi] -naftalen-2-il) -propiónico; Acido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -propiónico ; y Acido 3- {4- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) piridin-3-ilmetoxi] -naf alen-l-il] ropiónico .
10. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de Acido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piri-din-3-il] -etoxi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico Acido 3- (4- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi } -naftalen-l-il) -propiónico. Acido 3- {4- [4-ciclopropil-2 (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il } -propiónico, Acido 3- {4- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-ilmetoxil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-il } -propiónico . Acido 3- {4- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-2-ilmetoxil-naftalen-l-il] -propiónico .
11. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R10 es alquilo de
12. El compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es ácido (4- {l- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi-naftalen -1-iloxi-acético .
13. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es alquilo de Ci-7 ·
14. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R3 es alquilo de Ci_7.
15. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X1 es 0 y R2 y R3 son alquilo de <¾_7.
16. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de Acido 2-metil-2- (3- {2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etoxi } -naftalen-l-iloxi) -propiónico, Acido 2-metil-2-{3- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-l-iloxi} -propiónico . Acido 2- (3-{2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil -fenil) -pirimidin-5-íl] -etoxi} -naftalen-l-iloxi) -2-metil propiónico. Acido 2- [4- [4-ciclopropil-2 - (4-trifluorometil -fenil) -pirimidin-5-ilmetoxi] -naftalen-2-iloxi] 2-metil-propiónico . Acido 2- (4- {2- [4-ciclopropil-2- (4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-5-il] -etoxi } -naftalen-2-iloxi) -2-metil-propiónico . Acido 2-metil-2- (4-{2- [2-metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] - etoxi}-naftalen-2-iloxi) -propiónico, y Acido 2-metil-2~{4- [2~metil-6- (4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-ilmetoxi] -naftalen-2-iloxi } -propiónico .
17. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R13 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo de Ci_7, alcoxi de Ci_7, halógeno, fluoro-alquilo de Ci_7, y ciano.
18. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R13 es fenilo sustituido con halógeno o fluoro-C1_7-alquilo .
19. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula donde R4 y R5 forman un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 juntos son: -CH=CH-CH=CH- o -(CH2)P-, donde p 4 y X1, X2, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R7, R8, R-10 R-11 R-13 y n son como se definen en la reivindicación 1; siempre que los compuestos de fórmula I-A sean excluidos, donde X1 es O, R2 y R3 son hidrógeno, X2 es R10 y R11 son hidrógeno.
20. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula donde R4 y R5 forman un anillo junto con los átomos de carbono los cuales se encuentran unidos, y R4 y R5 juntos son: ~CH=CH-CH=CH-, o (CH2)P-, donde p es 4; y X1, X2, Y1 a Y4, R1, R2, R3, R6, Rs, R10, R11, R13 y n es como se define en la reivindicación 1.
21. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula donde R5 y R6 forman un anillo junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos y R5 y R6 juntos son -CH=CH-CH=CH-r o -(CH2)p-, donde p es 4; y X1, X2, Y1 a Y4, R2, R3, R4, R8, R10, R11, R13 y n son como se definen en la reivindicación 1. 22. Un proceso para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula donde R1 es alquilo de Ci_7, R2 a R8 son como se definieron anteriormente y R6 o R7 son seleccionados de -OH, -SH o -NHR9, donde R9 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula donde Y1 a Y4, R10, R11, R13 y n son como se definieron anteriormente y R14 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula Ta donde R6 o R7 es y donde X2 es 0, S o -NR9, R1 es alquilo de Ci_7 y X1, Y1 a Y4, R2 a R13 y n son como se definieron anteriormente, e hidrolizando opcionalmente el grupo éster para obtener un compuesto de fórmula I, donde R1 es hidrógeno. 23. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque son fabricados por un proceso de conformidad con la reivindicación
22. 24. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, asi como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 25. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 24, caracterizadas porque sirven para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPARoc. 26. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas. 27. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas de PPAR6 y/o PPARa. 28. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de medicamentos para el tratamieto y/o prevención de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR5 y/o PPAR . 29. El uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 28 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, diabetes melitus no insulinodependiente, niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente colesterol de HDL baja, colesterol de LDL alta, o niveles de trigliceridos altos, enfermedades artescleróticas , síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfusión endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas . 30. El uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 29 para el tratamiento y/o prevención de niveles de colesterol HDL altos, niveles de colesterol LDL altos, niveles de trigliceridos altos y el síndrome metabólico (síndrome X) .
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