MXPA06004270A - Uso de compuestos triciclicos como inhibidores de transporte de glicina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto de fórmula general (I) en la que R representa unátomo de hidrógeno o un grupo vinilo;n representa 0, 1ó2;X representa un grupo de fórmula CH o unátomo de nitrógeno;R1 representa bien un grupo fenilo o naftilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo heteroarilo;R2 representa bien unátomo de hidrógeno, bien uno o varios sustituyentes elegidos entre losátomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo, alcoxi, tienilo, feniloxi, hidroxi, mercapto, tioalquilo, ciano o un grupo de fórmula general -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-alquilo, -S02-fenilo, -CONR4R5, -COOR7, -CO-alquilo, -CO-fenilo, -NHCOR8, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-fenilo y -NHSO2NR4R5 o un grupo divalente de fórmula -OCF2O-;R4 y R5 representan cada uno unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo o R4 y R5 forman con elátomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, piperidinio o morfolinio. Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores glyt1 y/o glyt2 (ver fórmula (I)).

Description

USO DE COMPUESTOS TRICICLICOS COMO INHIBIDORES DE TRANSPORTE DE GLICINA La presente invención tiene como objetivo los derivados de N-heterociclilmetil-benzamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): en la que: R representa un átomo de hidrógeno o un grupo vinilo; n representa 0 ó 1 ó 2 cuando R representa un átomo de hidrógeno y n representa 1 cuando R representa un grupo vinilo; X representa un grupo de la fórmula CH o un átomo de nitrógeno cuando R representa un átomo de hidrógeno y X representa un grupo de la fórmula CH cuando R representa un grupo vinilo; Ri representa bien un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyeníes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C?-C6, hidroxi y alcoxi C?-C6 lineales o ramificados, el grupo trifluorometilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo heteroarilo elegido entre los grupos tienilo, piridinilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, quinoleinilo e isoquinoleinilo; R2 representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6 , tienilo, feniloxi, hidroxi, mercapto, tio-alquilo C?-C6, ciano o un grupo de fórmula general - N R4R5, SO2N R4R5, -SO2-alquilo C?-C6, -SO2-fenilo, -CONR4R5, -COOR7, -CO-alquilo C?-C6, -CO-fenilo, -NHCOR8, -N HSO2-alquiIo C?-C6, -N HSO2-fenilo y -N HSO2N R4R5 o un grupo de fórmula -OCF2O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo; los grupos alquilo C-i-Cß, alcoxi d-Cß, -SO2-alquilo C-i-Cß, -CO-alquilo Ci-Cß y -N HS?2-alquilo Ci-Cß estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos R3; los grupos fenilo, -SO2-fenilo, -CO-fenilo y -N HSO2-feniIo estando eventualmente sustituidos con un grupo R6 ; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo fenilo, alcoxi Ci-Cß, - N R4R5 ; R4 et R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-?-C6 o R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, un ciclo piperidinio o un ciclo morfolinio; Re representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alquilo C?-C6 o alcoxi C--?-C6; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo R6; Rs representa un grupo alquilo Ci-Cß eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo alcoxi C-i-Ce, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo R6. Entre los compuestos de la fórmula general (i) , se distingue un cierto número de subconjuntos de compuestos preferidos: Grupo 1 : ios compuestos de configuración treo y de la fórmula general (I) en la que n representa 0 ó 1 ; Grupo 2: los compuestos del grupo 1 en cuya fórmula X representa un grupo de fórmula CH; Grupo 3: los compuestos dei grupo 2 en cuya fórmula R representa un átomo de hidrógeno; Grupo 4: los compuestos del grupo 3 en cuya fórmula n representa 1 ; Grupo 5: los compuestos del grupo 4 en cuya fórmula R1 representa un grupo fenilo eventualmente sustituido. Los compuestos de fórmula (l) pueden comprender varios centros asimétricos. Pueden existir por lo tanto bajo la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros , así como sus mezclas , incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención . Más particularmente, los compuesto de fórmula (I), en los que R = H, pueden existir en forma de diastereoisómeros treo ( (1 S, 2S) y (1 R, 2 ?)) o eritro (( 1 S, 2R) y (1 R, 2S}) o de enantiómeros puros o mezcla de tales isómeros.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de la invención presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores de glicina glytl y/o glyt2. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 1 que sigue. Esquema 1 ( I ) De acuerdo con el esquema 1 , se efectúa un acoplamiento de una diamina de la fórmula general (II) , en la que n, X, R y Ri son tal como se han definido anteriormente, con un ácido activado o un cloruro de ácido de la fórmula general (I I I) en la que Y representa un grupo nucleófugo, tal como un átomo de halógeno, y R2 es tal como se ha definido anteriormente, utilizando los métodos conocidos por el experto en la técnica. Las diaminas de fórmula general (II) , en la que R = H y n, X y Ri son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse por un procedimiento ilustrado en el esquema 2 que sigue. Esquema 2 (IV) (V) Se hace reaccionar la cetona de la fórmula general (IV), en la que n, X y Ri son tal como se han definido anteriormente, con el hidrocloruro de benciloxihidroxilamina, a reflujo de piridina, para obtener la oxima de la fórmula general (V) . Las dos formas Z y £ de la oxima pueden separarse de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la técnica tal como la cromatografía sobre columna de gel de sílice. La oxima (V) preferentemente en forma de hidrocloruro Z se reduce luego a reflujo de tetrahidrofurano con hidroduro doble de aluminio y de litio para proporcionar la diamina de la fórmula general (I I) mayoritariamente treo. Por reducción de la forma £ de la oxima de la fórmula general (V) , se obtiene una mezcla de diamina (I I) en forma de dos diastereoisómeros (treo/eritro). Los diastereoisómeros eritro y treo pueden separarse de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la técnica tal como la cromatografía sobre columna de gel de sílice. Otra variante de preparación de las diaminas de la fórmula general (II), en la que R y Ri son tal como se han definido anteriormente, n es igual a 1 y X es un CH , se ilustra en el esquema 3 que sigue. Esquema 3 Los alcoholes de ía fórmula general (VI) se transforman en aminas por una reacción de Mitsunobu de acuerdo con el método descrito en Bull. Soc. Chim.Belg. (106), 1997, 77-84 y en Tetrahedron : Asymmetry, (6), 1995, 1699-1702. Además los compuesíos quirales de la fórmula general (I), que corresponden a los enantiómeros (1 R.2R) o (1 S,2S) del diastereoisómero treo y a los enantiómeros ( 1 S, 2R) o (1 R, 2S) del diastereoisómero eritro , pueden obtenerse igualmente bien por separación de los compuestos racémicos por cromatografía líquida de alta eficacia (H PLC por sus siglas en inglés) sobre columna quiral, bien a partir de la amina quiral obtenida ya sea por desdoblamiento de la amina racémica de fórmula general (I I) , por utilización de un ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido dibenzoil-tartárico, ?/-acectileucina, por recristalización fraccionada y preferentemente de una sal diastereoisomérica en un disolvente de tipo alcohol, bien por una síntesis enantioselectiva a partir de un alcohol quiral eritro o treo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el esquema 3. Los alcoholes quirales pueden obtenerse por un método análogo al descrito en Tetrahedron, (55), 1999,2795-281 0. En el caso en el que R representa un grupo vinilo y R representa un grupo quinoleinilo, la diamina de la fórmula general (I I) puede prepararse de acuerdo con el esquema 3 utilizando alcoholes quirales comerciales correspondientes . La cetona de la fórmula general (IV) racémica puede prepararse bien por desprotonación de un complejo activado de aminas cíclicas puenteadas y reacción con un electrófilo, tal como un éster o una amida de einreb, de acuerdo con un método análogo al descrito en Chem. Commun., 1999, 1927-1928, bien por reacción de un organometálico sobre el éster etílico del ácido 2-quinuclidípico, de acuerdo con un método análogo al descrito en J. Med. Chem. , 1980, 180-184, bien por oxidación del alcohol correspondiente obtenido por diferentes métodos análogos a los descritos en J. Org. Chem., 50, 1985, 29-31 y Chem. Co m. , 1999, 1927- 929 con oxidantes conocidos por el experto en la técnica tai como dióxido de manganeso o el sistema cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido.

Los alcoholes de la fórmula general (VI) pueden obtenerse igualmente por reducción de cetonas de la fórmula general (IV) correspondientes en condiciones conocidas por el experto en la técnica. Los ácidos y cloruros de ácido de la fórmula general (I I I) están disponibles en el comercio o se preparan por analogía con métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, el ácido 4-amino-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico puede prepararse por cloración del ácido 4-amino-5-trifluorometilbenzoico con el cloruro de sulfurilo en un disolvente clorado tal como cloroformo, de acuerdo con un método análogo al descrito en Arzneim. Forsch., 34, 1 1 a, (1984) , 1668- 1679. El ácido 2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico puede prepararse por métodos análogos a los descritos en el documento US 3, 823, 134. Los ácidos benzoicos derivados de sulfonamidas pueden prepararse por métodos análogos a los descritos las patentes DE-2436263, BE-620741 , DE-1 158957, US-31 12337, G B-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, D E-2734270, y en J. Pharm.

Pharmacol. (1962), 14, 679-685. Los ácidos metaclorosulfonifados pueden obtenerse de acuerdo con un método análogo a los descritos en J. Chem. Soc. (C), (1968), 13, y en (as patentes US-2273444, DE- 19929076, y EP-0556674. La clorosulfonilación en posición orto o para puede realizarse a partir de una sal de diazonio de acuerdo con un método análogo al descrito en la patente US-3663615, con el ácido 4-amino-3-clorobenzo?co. Las sulfonamidas se obtienen por reacción de derivados clorosulfonilados en presencia de un exceso de amina en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente o a reflujo. Las sulfonamidas secundarias pueden ser metiladas de acuerdo con un método análogo a aquel descrito en la patente BE-620741 . Las sulfonamidas primarias pueden hacerse reaccionar con un isocianato, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Se describen ciertos derivados sulfóxidos de ácidos benzoicos en las patentes DE-2056912, DE-2901 170 y US-3953476, o pueden obtenerse por métodos análogos a los descritos en las patentes BE-872585 y en J. Org. Chem. ((1991 ), 56(1 ), 4976-4977. Los derivados de ácidos benzoicos de la fórmula general (I I I) , en la que R2 representa un grupo alquilo ramificado pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos a los descritos en la patente US-4879426 y en Syn. Lett. (1 996) , 473-474 y J. Med. Chem. (2001) , 44, 1085- 1098. Los derivados de ácidos benzoicos de tipo bifenilo pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la técnica. Finalmente, los ácidos benzoicos carbonilados pueden sintetizarse de acuerdo con métodos análogos a los descritos en las patentes US-37254 7 y GB-913100 y en Chem. Pharm. Bull. , (1988) , 36(9) , 3462-3467 y J. Labelled Compd. Radiopharm. , (1997), 39(6) , 501 -508. Los esteres o amidas pueden introducirse por carbonilac/ón directa con una base fuerte en para del ácido, en las condiciones descritas en Tetrahedron Lett., (2000), 41 , 3157-3160. Finalmente los derivados ciano de ácidos benzoicos se obtienen por calentamiento de un ácido o éster benzoico halogenado en presencia de cianuro de potasio, de un catalizador del tipo paladiotetraquis-trifenilfosfina en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, de acuerdo con un método análogo al descrito en J. Org. Chem. (1 967) 62, 25, 8634-8639. Otros ácidos y cloruros de ácidos de la fórmula general (II I) pueden obtenerse de acuerdo con métodos análogos a los descritos en las patentes EP-0556672, US-3801636, y en J. Chem. Soc. , (1927) , 25, Chem. Pharm. Bull. , (1992) , 1789- 1792, Aust. J. Chem. , (1984) , 1938- 1950 y J. O. C , (1980) , 527. Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis elementales, y los espectros de I . R. y de R.M .N . y el H PLC sobre columna quiral confirman las estructuras y las purezas enantioméricas de los compuestos obtenidos. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1 a columna de la tabla dada más adelante. En los nombres de los compuestos, el guión "-" forma parte de la palabra, y el guión "_" no sirve más que para el corte al final de la linea; debe suprimirse en ausencia de corte, y no debe reemplazarse ni con un guión normal ni por un espacio. Ejemplo 1 (Compuesto N°3) Hidrocloruro de treo-2-cloro-?/-{?i-azabiciclo[2.2.2]oct-2-iI)fenil metil]-3-trifluoromet?lbenzamída 1 : 1. 1 .1 . Hidrocloruro de (Z)-1 -azabiciclof2.2.2."loct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima.

En un matraz de fondo redondo de 100 mi dotado con agitación magnética, se introdujeron 2.2 g (9.35 mmoles) de 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona {Chem. Commun., 1999, 1927- 1928) y 3 g (18.69 mmoles) de hidrocloruro de benziloxihidroxilamina en 50 mi de piridina, y se calentó la mezcla a reflujo durante 20 h. Después de evaporación de los disolventes bajo presión reducida, se diluyó el residuo con agua y cloroformo, se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas , secado sobre sulfato de sodio y evaporación de) disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol. Se obtuvieron 0.5 g de una fracción correspondiente a la (£)-1-azabicicIo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima y 2.25 g de otra fracción correspondiente al hidrocloruro de (Z)- 1 -azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima. PF 195- 197°C. 1.2. treo-f 1-azabiciclor2.2.2. loct-2-il(fenil)metff lamina En un matraz de tres bocas de 250 mi dotado con agitación magnética, bajo atmósfera de nitrógeno, se colocaron 1.3 g (34.32 mmoles) de hidruro doble de aluminio y de litio en suspensión en 10 mi de tetrahidrofurano, se añadieron, en porciones, 2.2 g (6. 16 mmoles) de hidrocloruro de (Z)- 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metanona O-benciloxima y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento se hidrolizó la solución a 0°C sucesivamente con 1 .3 mi de agua, luego 1 .3 mi de sosa acuosa al 15% y 3.9 mi de agua. Se filtró la mezcla heterogénea sobre celite®, se concentró el filtrado bajo presión reducida luego se diluyó el residuo con ácido clorhídrico 1 N y cloroformo. Se separó la fase orgánica y se basificó la fase acuosa con amoniaco. Se extrajo dos veces con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 1 .25 g de treo-[1 -azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina en forma de un aceite que cristaliza y que se utilizó tal cual en la etapa siguiente. Punto de fusión: 120 - 140 °C 1 .3. Hidrocloruro de treo-2-cloro-?/-r(1 -azab¡c¡clo[2.2.2"loct-2-il)fenil met¡p-3-trifluorometilbenzamida 1 : 1 . En un matraz de fondo redondo de 100 mi dotado con agitación magnética, se colocaron 0.51 g (2. 12 mmoles) de cloruro de ácido 2-cloro-3-trifIuorometilbenzoico en solución en 5 mi de cloroformo en presencia de 0.29 g (2.12 mmoles) de carbonato de potasio a 0°C y se vertió una solución de 0.42 g (1 .93 mmoles) de treo-[1 -azabicic!o[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina en solución en 5 mi de cloroformo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Después de hidrólisis con agua y dilución con cloroformo se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.

Se obtuvieron 0.18 g de producto aceitoso. Se disolvió este último en algunos mi de propan-2-ol, se añadieron 6 mi de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-oI, y se concentró la mezcla bajo presión reducida con el fin de reducir el volumen del disolvente. Después de trituración se aislaron finalmente 0. 15 g de hidrocloruro en forma de un sólido. Punto de fusión: 257-262°C Ejemplo 2 (Compuesto N°4) Hidrocloruro de treo-2,6-dicloro-?/-[(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-trifluorometilbenzamida 1 : 1 . En un matraz de fondo redondo de 100 mi dotado con agitación magnética, se introdujeron 0.36 g (1 .38 mmoles) de ácido 2 ,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico, 0.187 g (1 .38 mmoles) de hidroxibenzotriazol, 0.264 g (1 .38 mmoles) de hidrocloruro de 1 -[3-(dimetiIamino)propil]-3-etilcarbodiimida en solución en 7 mi de cloroformo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 0.3 g (1 .38 mmoles) de treo-[1-azabicic!o-[2.2.2.Joct-2-il(fenil)metil]amina en solución en 5 mi de cloroformo y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de hidrólisis con agua y dilución en cloroformo se separó la fase acuosa, y se extrajo con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas , secado sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol.

Se obtuvieron 0.37 g de producto aceitoso. Se disolvió este último en algunos mi de propan-2-ol, se añadieron 20 mi de una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol, y se concentró la mezcla bajo presión reducida con el fin de reducir el volumen del disolvente. Después de trituración se aislaron finalmente 0.35 g de hidrocloruro en forma de un sólido. Punto de fusión: 270-273 °C Ejemplo 3 (Compuesto N°14) . Hidrocloruro de 2-cloro-N-(8a,9S-cinconan-9-il)-3-trifluorometilbenzamida 2: 1 . 3.1. 8a, 9S-cinconan-9-amina En un matraz de tres bocas de 1 00 mi dotado con agitación magnética, bajo atmósfera de nitrógeno, se introdujeron 0.74 g (2.5 mmoles) de 8a,9R-cinconan-9-oI (cinconidina) y 0.79 g (3 mmoles) de trifenilfosfina en suspensión en 15 mi de tetrahidrofurano, y se añadieron 3.5 mi de una solución 0.9 M en benceno (3 mmoles) de ácido hidrazoico. A esta solución se añadió, gota a gota, una solución de 0.55 mi (2.75 mmoles) de diisopropilcarbodiimida en 1 .5 mi de tetrahidrofurano y se calentó a 40°C durante 16 h. Se añadieron 0.65 g (2.5 mmoles) de trifenilfosfina y se agitó durante 30 min, se añadieron 0.5 mi de agua y se retomó la agitación durante 6 h. Se hidrolizó con ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con cloroformo. Se basificó la fase acuosa con amoniaco y se extrajo varias veces con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas, secado sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se obtuvieron 0.97 g de un aceite anaranjado que contenía la 8 ,9S-cinconan-9-amina que se utilizó bruto en la etapa siguiente. 3.2. Hidrocloruro de 2-cloro-N-(8a, 9S-cinconan-9-il)3-trifluorometil- benzamida, 2: 1 . De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1.3, partiendo de 0.97 g (3.3 mmoles ) de 8 , 9S-cinconan-9-amina, 0.84 g (3.4 mmoles ) de hidrocloruro de ácido 2-cIoro-3-trifluorometilbenzoico y de 0.5 g (3.63 mmoles) de carbonato de potasio, se obtuvieron 0.360 g de aceite que se disolvió en 30 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo, luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se obtuvieron así 0.26 g de hidrocloruro en forma de un sólido blanco Punto de fusión: 185-205°C; [a]D25= -5.4 (c=0.986, MeOH) . Ejemplo 4 (Compuesto N° 17) H idrocloruro de 2 ,6-dicIoro-?/-[(1 S)-[(2S) (1 -azabiciclo [2.2.2]oct-2-il)fenilmetil]-3-(trifluorometil)benzamida 1 : 1 4.1 D-tartrato de (1 S)-r(2S)- 1 -azabiciclor2.2.2.1oct-2-il(fen¡l)metip-amina. Se disolvieron 9.4 g (43.45 mmoles) de treo- [1 -azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metiI]amina en 150 mi de etanol. Se vertió una solución de 6.52 g (43.45 mmoles) de ácido D-tartárico en solución en 200 mi de etanol. Después de evaporación del disolvente bajo presión reducida, el residuo se colocó en 500 mi de una solución de etanol y agua (9/1 ) luego se calentó hasta disolución. Después de 3 recristalizaciones sucesivas, se obtuvieron 5.39 g de D-tartrato de (1 S)-[(2S)-1 - azabiciclo[2.2.2.]oct-2-il(fenil)metil]amina.

Punto de fusión: 125- 135°C. [a]D25 = -46.1 (c = 0,616; MeOH) . 4.2. H idrocloruro de 2.6-dicloro-?/-r(1 S)-r(2S) ( 1 -azabiciclof2.2.2loct-2-il)fenilmetill-3-(trifluorometil)benzamida 1 : 1 En un matraz de fondo redondo de 100 mi dotado con agitación magnética, se colocaron 3.33 g (12.02 mmoies) de cloruro de ácido 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzoico en solución en 30 mi de cloroformo en presencia de 1 .82 g (13.22 mmoles) de carbonato de potasio a 0°C y se vertió una solución de 2.6 g (12.02 mmoles) de (1 S)-[(2S)- 1 -azabicicIo[2.2.2.]oct-2-il(feniI)metil]amina (obtenida por la basificación de la sal descrita en 4.1 luego de la extracción) en solución en 40 mi de cloroformo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Después de hidrólisis con agua y la dilución con cloroformo, se separó la fase acuosa y se extrajo con cloroformo. Después de lavado de las fases orgánicas reunidas , secado sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol. Se obtuvieron 5.4 g de producto aceitoso. Se disolvió este último en algunos mi de cloroformo, se añadieron 600 mi de una solución de éter saturado con ácido clorhídrico y se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron así 4.7 g de hidrocloruro de 2,6-dicloro-?/-[(1 S)-[(2S) (1 -azabiciclo[2.2.2]oct-2-it)fenilmetiI]-3-(trifluorometil)benzamida Punto de fusión: 264-268 °C [a]D25= +61 .1 c = 0.32, MeOH . MeOH) Ejemplo 5 (Compuesto NT26) Hidrocloruro de treo ?/-[1 -azabicicIo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metil]-2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzamida 1 : 1 . 5.1 1 -azabicicloí2.2.21oct-2-il(4-fluorof enil) metanol. En un matraz de tres bocas de 100 mi bajo argón se colocaron 1 .1 1 g (10 mmoles) de quinuclidina en 40 mi de tetrahidrofurano seco a 0°C. Se añadieron 1 .33 mi (10.5 mmoles) de complejo éter-trifluoruro de boro, gota a gota y se agitó 30 min. a 0°C (solución A) . Paralelamente, en un matraz de tres bocas de 250 mi bajo argón se colocaron 2.47 g (22 mmoles) de tertiobutilato de potasio seco en 60 mi de tetrahidrofurano seco. Se enfrió a -70°C y se vacía, gota a gota, 22 mi de una solución 1 de sec-butillitio en la mezcla de ciciohexano/hexano (22 mmoles) manteniendo la temperatura inferior a -60°C (solución B). Después del final de la adición, la solución A se canalizó en la solución B manteniendo la temperatura alrededor de -70°C. Se dejó de agitar a las 2 h. En un matraz de tres bocas de 50 mi bajo argón se colocaron 2.36 g (22 mmoles) de 4-fluorobenzaldehído destilado en solución en 20 mi de tetrahidrofurano a -70°C. La solución B se canalizó manteniendo la temperatura hacia -70 °C. Se dejó la solución resultante 30 min. a -70°C y se dejó remontar a -20°C. Se hidrolizó luego con una solución de ácido clorhídrico al 10%. Se extrajo con éter, luego la fase acuosa se retomó y basificó con amoniaco. Se extrajo con cloroformo, luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol. Se obtuvieron así 0.53 g de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-iI(4-fluorofenil)-metanol en forma de un sólido amarillento Punto de fusión: 69-70°C. 5.2 1 -azabiciclof2.2.21oct-2-il(4-fluorofen¡l)metanona. En un matraz de tres bocas de 250 mi bajo argón se colocaron 1 .3 mi de dimetilsulfóxido en 40 mi de tetrahidrofurano a -70°C, se añadieron, gota a gota, 0.9 mi de cloruro de oxalilo (1 1 mmoles) y se dejó bajo agitación durante 30 min. a esta temperatura. Se añadió una solución de 1 g (4.6 mmoles) de 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metanol en 40 mi de tetrahidrofurano, gota a gota. Después de 30 min. , se añadieron 4 mi (27.6 mmoles) de trietilamina a -70°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a -70°C, 30 min. a 0°C, luego 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de amoniaco, luego se extrajo varias veces con cloroformo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre columna de gel de s ílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y de metanol. Se obtuvieron así 1 g de 1 -azabíciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil) metanona Punto de fusión: 68-69°C. 5.3 Hidrocloruro de ("Z)1 -azabfciclor2.2.2. oct-il(4-fluorofen¡l)-metanona O-bencilox?ma. De acuerdo con el modo operativo descrito en el ejemplo 1 .1 , a partir de 1 .17 g (5 mmoles) de cetona, se obtuvieron 1 .4 g de hidrocloruro de (Z) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fIuorofenil)metanona O-benciloxima después de trituración en éter del residuo obtenido después del tratamiento de la reacción. Punto de fusión: 202-203°C. 5.4 Treo 1 -azabiciclor2.2.21oct-il(4-fluorofenil) metanamina. De acuerdo con el modo operativo descrito en 1 .2, a partir de 1 .47 g (4.54 mmoles) de hidrocloruro de (Z) 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil) metanona O-benciloxima, se obtuvo 1 g de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-f!uorofenil) metanamina treo (exceso diastereoisomérico, de = 90%) . 5.5 H idrocloruro de ?/-r(S)-l 2 S)- 1 -azabiciclor2.2.21oct-2-il(4-fluorof enil) met¡p-2,6-dicloro-3- (trif luorometiDbenzamida 1 : 1. De acuerdo con el modo operativo descrito en 1 .3, a partir de 0.39 g (1 .66 mmoles) de treo 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-il(4-fluorofenil) metanamina, 0.5 g (1 .83 mmoles) de cloruro del ácido 2,6-dicloro-3-trifluorometilbenzoico, 0.25 g (1 .83 mmoles) de carbonato de potasio, se obtuvieron, después de purificación por cromatografía, 0.79 g de treo ?/-[1 -azabiciclo[2.2.2]oct-2-il(4-fluorofenil)metil]-2,6-dicloro-3-(trifluorometil)benzamida en forma de un aceite que se transforma en sal con una solución de ácido clorhí drico gaseoso en éter etílico. Punto de fusión: 290-291 °C. Los otros compuestos se obtuvieron siguiendo ios métodos descritos en los ejemplos 1 , 2 y 5 a partir de otros aldehidos funcionalizados. La tabla 1 que sigue ilustra Jas estructuras químicas de algunos compuestos de la invención.

En la columna "R", -CH=CH2 designa un grupo vinilo, en la columna "R-T C6H5 designa un grupo fenilo y 4-C9H6N designa un grupo quinoIein-4-ilo. En la columna "Sal", - designa un compuesto en el estado de base, "HCl", designa un hidrocloruro y "tfa", designa un trifluoroacetato. Los compuestos 14, 19 a 23, 24 de la tabla se presentan en la forma de hidrocloruro o dihidrocloruro (véase tabla) solvatado con una o varias moléculas de agua. Los compuestos 15 y 16 de la tabla forman una pareja de enantiómeros que se separan por H PLC preparativo utilizando una columna CH I RALCEL® AD 20µm y como disolvente una mezcla isohexano/propan-2-ol 95/5, igual para los compuestos 17 y 18. La tabla 2 da las propiedades físicas , puntos de fusión y poderes rotatorios de los compuestos de la tabla, "(d)" indica un punto de fusión con descomposición.

Tabla 1 (i ) Tabla2: 10 15 20 10 15 20 Los compuestos de la invención se sometieron a una serie de ensayos farmacológicos que han puesto en evidencia su interés como sustancias con actividades terapéuticas . Estudio del transporte de glicina en células SK-N-MC que expresan el trans-portador humano glytl nativo. La captura de [14C]glicina se estudió en células SK-N-MC (células neuro-epiteliales humanas) que expresan el transportador humano glytl nativo para la medida de la radioactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a ensayar. Las células se cultivaron en monocapas durante 48 h en placas pretratadas con fibronectina al 0, 02% . El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó y las células se lavaron con un tampón Krebs-H EPES (ácido [4-(2-hidroxietiI) piperazin- 1 -etansul-fónico) a pH 7,4. Después de 10 min. de preincubación a 37°C en presencia bien de tampón (lote testigo) , bien de compuesto a ensayar a diferentes concentraciones o de 10 mM de glicina (determinación de la captura no específica) , se añadieron luego 10 µM de [14C]glicina (actividad específica 1 12 mCi/mmoles). La incubación continuó durante 1 0 min . a 37°C, y la reacción se paró con 2 lavados con un tampón Krebs-H EPES a pH 7,4. La radioactividad incorporada por las células se estimó entonces después de añadir 100 µl de líquido centelleante y agitación durante 1 h. El recuento se realizó sobre contador Microbeta Tri-lux™. La eficacia del compuesto se determinó por la Cl5_, concentración del compuesto que disminuye de 50% la captura específica de glicina, definida por la diferencia de radioactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a 10 mM . Los compuestos más activos de la invención, en este ensayo, tenían una Cl5o del orden de 0.001 a 10 µM . Los resultados individuales de algunos compuestos fueron los siguientes (CI50 en µM): Compuesto N° 3 0.017 Compuesto H'° 4 0.004 Compuesto N ° 14 0.07 Compuesto N9 17 0.001 Compuesto N° 26 0.07 Estudio ex vivo de la actividad inhibidora de un compuesto Se administraron dosis crecientes de compuesto a estudiar por vía oral (preparación por trituración de la molécula a ensayar en un mortero en una solución de Tween/Methocel™ a 0.5% en agua destilada) o intraperitoneal (disolución de la molécula a ensayar en suero fisiológico o preparación por trituración en un mortero en una solución de Tween/Methocel™ a 0.5% en agua, según la solubilidad de la molécula) en ratones machos OF1 Iffa Credo de 20 a 25 g el día del experimento. El grupo testigo se trató con el vehículo. Las dosis en mg/kg, la vía de administración y el tiempo de tratamiento se determinaron en función de la molécula a estudiar. Después de eutanasia por decapitación de los animales en un momento dado después de la administración, la corteza cerebral de cada animal se puso rápidamente sobre hielo, se pesó y se conservó a 4°C o se congeló a -80°C (en los dos casos las muestras se conservaron 1 día máximo). Cada muestra se homogeneizó en un tampón Krebs-HEPES a pH 7.4 a razón de 10 ml/g de tejido. Se incubaron 20 µl de cada homogeneizado durante 10 min . a temperatura ambiente en presencia de 10 mM de L-alanina y de tampón. La captura no específica se determinó por adición de 10 mM de glicina al grupo testigo. La reacción se paró por filtración a vacío y la radioactividad retenida se estimó por centelleo sólido por recuento sobre contador Microbeta Tri-lux™. Un inhibidor de la captura de la [ f C]glicina disminuirá la cantidad de radioligando incorporado en cada homogeneizado. La actividad del compuesto se evaluó por su DE50, dosis que inhibe 50% de la captura de la [14C]glicina con respecto al grupo testigo. Los compuestos de la invención más potentes, en este ensayo, tenían una DE5_ de 0.1 a 5 mg/kg por vía intraperitoneal o por vía oral. Estudio del transporte de glicina en el homogeneizado de médula espinal de ratón. La captura de [14C]glicina por el transportador glyt2 se estudió en el homogeneizado de médula espinal de ratón por la medida de radioactividad incorporada en presencia o en ausencia del compuesto a estudiar. Después de eutanasia de los animales (ratones machos OF1 Iffa Credo que pesaban 20 a 25 g el día del experimento), la médula espinal de cada animal se sacó rápidamente, se pesó y se conservó sobre hielo. Las muestras se homogeneizaron en un tampón Krebs-H EPES (ácido [4-(2-hidroxietiI)?iperazin- 1 -etanosuifónico) , pH 7.4, a razón de 25 ml/g de tejido. Se preincubaron 50 µl de homogeneizado durante 10 min. a 25°C en presencia de tampón Krebs-HEPES, pH 7.4 y de compuesto a estudiar a diferentes concentraciones, o de 1 0 mM de glicina para determinar la captura no específica. La [,4C]g(icina (actividad específica = 1 12rnC¡/rnmoles) se añadió luego durante 10 min. a 25°C a ia concentración final de 10 µM. La reacción se detuvo por filtración al vacío y la radioactividad se estimó por centelleo consistente por recuento sobre un contador Microbeta Tri-lux™. La eficacia del compuesto se determinó por la concentración CI5o capaz de disminuir de 50% la captura específica de glicina, definida por la diferencia de radioactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina a 10 mM . Los compuestos más activos de la invención, en este ensayo, tenían una Cl5_ del orden de 0.02 a 10 µM . La Cl5o del compuesto N° 17 fue de 0.69 µM . Los resultados de los ensayos efectuados sobre los compuestos de la invención de la fórmula general (I) mostraron que son los inhibidores de los transportadores de glicina glytl , presentes mayoritariamente en el cerebro, y de los transportadores de glicina glyt2, presentes mayoritariamente en la médula espinal. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de los transportadores de glicina glytl y/o glyt2. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objetivo los medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de ios trastornos del comportamiento asociados con la demencia, de las psicosis, en particular de la esquizofrenia (forma deficitaria y forma productiva) y de los síntomas extrapiramidaies agudos o crónicos inducidos por las neurolépticos, para el tratamiento de diversas formas de ansiedad, de ataques de pánico , de las fobias, de trastornos obsesivos compulsivos, para el tratamiento de diferentes formas de depresión, incluida la depresión psicótica, para el tratamiento de trastornos debido al abuso o la abstinencia de alcohol, de trastornos del comportamiento sexual, de trastornos de la toma de alimento, y para el tratamiento de la migraña. Además , los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de contracturas musculares dolorosas en reumatología y en patología raquidiana aguda, para el tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o cerebral, para el tratamiento sintomático de dolores agudos y subagudos de intensidad ligera a moderada, para el tratamiento de dolores intensos y/o crónicos , de dolores neurógenos y algias rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por los neurolépticos, para el tratamiento de epilepsias generalizadas primarias y secundarias, parciales con sintomatología simple o compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, para el tratamiento de apneas del sueño, y para ia neuroprotección. La presente invención tiene por objetivo igualmente composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, en ei estado de base o de sal o de so/vato farmacéuticamente aceptable, y en mezcla, llegado el caso, con uno o varios excipientes convenientes. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden destinarse así a administración oral , sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular. Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas , granulos, polvos , soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches transdérmicos (« patch ») , supositorios. Para la administración tópica se pueden considerar pomadas, lociones y colirios . A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscaramelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg H idroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0.01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acuerdo con la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que son apropiadas las dosificaciones más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el médico de acuerdo con el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que responde a la fórmula general (I) : en la que: R representa un átomo de hidrógeno o un grupo vinilo; n representa 0 ó 1 ó 2 cuando R representa un átomo de hidrógeno y n representa 1 cuando R representa un grupo vinilo; X representa un grupo de fórmula CH o un átomo de nitrógeno cuando R representa un átomo de hidrógeno y X representa un grupo de fórmula CH cuando R representa un grupo vinilo; R-i representa bien un grupo fenilo o naftilo eventualmente sustituido con uno o varios sustítuyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C-i-Cß, hidroxi y alcoxi C?-C6 lineales o ramificados, el grupo trifluorometilo, bien un grupo ciclohexilo, bien un grupo heteroarilo elegido entre los grupos tienilo, piridinilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, quínoleinilo e isoquinoleinilo; R2 representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo Ci-Cß, alcoxi Cí-Ce, tienilo, feniloxi, hidroxi, mercapto, tioalquilo C-i-Cß, ciano o un grupo de la fórmula genera) - R4RS, SO2NR4R5, -S?2-alquiIo d-Ce, -SO2-fenilo, -CON R4R5, -COOR7, -CO-alquilo C?-C6, -CO-fenilo, - N HCORß, - N HSO2-alquilo C?-C6, -N HSO2-fenilo y -NHSO2N R4R5 o un grupo de la fórmula -OCF2O- unido en las posiciones 2 y 3 del grupo fenilo; los grupos alquilo d-Ce, alcoxi C?-C6l -SO2-alquilo C?-C6, -CO-alquilo d-C6 y -N HS02-alquiIo d-C6 estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos R3; los grupos fenilo, -SO2-fenilo, -CO-fenilo y -NHSO2-fenilo estando eventualmente sustituidos con un grupo R6; R3 representa un átomo de halógeno, un grupo fenilo, alcoxi d-C6, -N R4R5 ; R4 et R5 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-Cß o R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidinio, un ciclo piperidinio o un ciclo morfolinio; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alquilo d-Cß o alcoxi d-Ce; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6 eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo Re; Rs representa un grupo alquilo Ci-Ce eventualmente sustituido con uno o varios grupos R3, o un grupo aícoxi C?-C6, o un grupo feniío eventualmente sustituido con un grupo Re, en eí estado de base libre o de sal de adición de un ácido, de hidrato o de solvato. 2. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene configuración treo. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque n representa 0 ó 1 . 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque X representa un grupo de la fórmula CH . 5. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque n representa 1 . 7. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Ri representa un grupo fenilo eventualmente sustituido. 8. . U n medicamento caracterizado porque consiste de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, así como ai menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10. Una utilización de un compuesío de ia fórmuia (i) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del comportamiento asociados a la demencia, a las psicosis , a las diversas formas de ansiedad, a los ataques de pánico, a las fobias, a los trastornos obsesivos compulsivos, a diferentes formas de depresión, a los trastornos debido al abuso o la abstinencia de alcohol, a los trastornos del comportamiento sexual, a los trastornos de la toma de alimento y de la migraña. 1

1. U na utilización de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de contracturas, del dolor, de la enfermedad de Parkinson y de los síntomas parkinsonianos, de epilepsias , de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, de apneas del sueño, y para la neuroprotección. RESUM EN U n compuesto de la fórmula general (I) en la cual R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo vinilo; n representa 0 ó 1 ó 2; X representa un grupo de la fórmula CH o un átomo de nitrógeno; Ri representa bien un grupo fenilo o naftilo, bien un grupo ciciohexilo, bien un grupo heteroarilo; R2 representa bien un átomo de hidrógeno, bien uno varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo, alcoxi, tienilo, feniloxi, hidroxi, mercapto, tioalquilo, ciano o un grupo de la fórmula general -N R4R5, S02N R4R5, -SO2-alquilo, -S02-fenilo, -CON R4R5, -COOR7j -CO-alquilo, -CO-fenilo, -NHCORs, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-fenilo y -N HSO2N R4R5 o un grupo de la fórmula -OCF2O- ; R4 et R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o R4 y Rs forman con el átomo de nitrógeno que los soporta un ciclo pirrolidina, piperidina o morfolina. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores de glytl y/o glyt

2.