MXPA06004082A - Derivados de 2 - fenilbenzofurano, un procedimiento para su preparacion y su uso. - Google Patents
Derivados de 2 - fenilbenzofurano, un procedimiento para su preparacion y su uso.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a 2-fenilbenzofuranos del tipo de la formula (I) (ver formula (I)) que se forman durante la fermentacion por el microorganismo Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290), a un procedimiento para prepararlos y a su uso como productos farmaceuticos para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades infecciosas bacterianas o micosis.
Description
DERIVADOS DE 2-FENII BENZOFURANO, UM PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO
Un gran número de antibióticos se emplean terapéuticamente para tratar enfermedades infecciosas provocadas por bacterias. Sin embargo, los agentes patógenos se vuelven crecientemente resistentes a los fármacos empleados; incluso existe la amenaza de un peligro serio que surge debido a lo que se denominan organismos multirresistentes, que no se han vuelto meramente resistentes a grupos antibióticos sencillos tales como antibióticos de ß-lactama, glucopéptidos o macrólidos, sino que, de hecho, portan simultáneamente varias resistencias. Existen incluso agentes patógenos que se han vuelto resistentes a todos los antibióticos que están disponibles en el comercio. Ya no es posible tratar enfermedades infecciosas que sean provocadas por estos organismos. Por este motivo, existe una gran necesidad de nuevas composiciones que puedan utilizarse contra organismos resistentes. Mientras que en la bibliografía se han descrito muchos miles de antibióticos, la mayoría de ellos son demasiado tóxicos para ser utilizados como fármacos. Las paredes de las células de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas consisten, en su mayor parte, en péptidoglicafio (mureína) que, como lo que se denomina el saco de mureína, encierra por completo a la célula y la confiere su estabilidad mecánica así como la ayuda a determinar su forma morfológica. El péptidoglicano es una macromolécula que está constituida por una secuencia alternante de los amino-azúcares N-acetilglucosamina y ácido N- acetilmuránico unidos de forma 1 ,4-p-glicosídica. Las reticulaciones a modo de cortos puentes de péptidos proveen a las cadenas de azúcar de un alto grado de estabilidad. La biosíntesis de péptidoglicano es catalizada por un cierto número de enzimas que se disuelven en el citoplasma o que se unen a la membrana. Muchas de estas enzimas son específicas para bacterias y representan puntos ideales de ataque en la investigación de nuevos antibióticos. La N-acetilglucosamina-1 -fosfato uridiltransferasa (GlmU) bacteriana bifuncional cataliza la formación de UDP-acetilglucosamina a partir de glucosamina-1 -fosfato en una reacción en dos etapas. UDP-N-actilglucosamina es un bloque constructivo fundamental en la biosíntesis de la pared de la célula bacteriana y la inhibición de su formación es, por lo tanto, una vía prometedora para encontrar nuevos agentes terapéuticos antibacterianos (Sulzenbacher et al., J. Biol. Chem. 2001 , 276 (15), 11844-11851). Ha habido ya informes de compuestos procedentes de cultivos de Aspergíllus flavipes tales como flavipina (Raistrick et al., Biochem. J. 1956, 63, 395), que han sido descritos como un inhibidor de la cadena respiratoria, y la fitotoxina flavipucina (Findlay et al., J.C.S. Perkin I 1972, 2071) o el compuesto F-90558 (Kuraya et al., documento JP 20012862292 A2) que han sido descritos como agentes antineoplásticos. Fenilbenzofuranos sustituidos con piridimin-2-ilamina se describen, por ejemplo, en Burri et al., documento WO 02/10156. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la cepa Asperglllus flavipes ST003878 (DSM 15290) es capaz de formar nuevos antibióticos que son inhibidores eficaces de GImU y son adecuados para uso como estructuras modelo para desarrollar agentes adicionales que posean actividad antibacteriana.
Lá invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
en que R y R2 son, independientemente uno de otro, H, OH u -O-alquilo (C1-C6) y R3, R4, R5, R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, -alquilo (Ci-Ce) o -C(0)-alquilo (Ci-C6), o una sal fisiológicamente tolerada de un compuesto de la fórmula (I). Alquilo (Ci-C6) significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado con 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo (Me), etilo, n-propilo, isopropilo, tere. -butilo o n-hexilo, preferiblemente metilo. Se da preferencia a que en el compuesto de la fórmula (I) R y R2 sean H. Se da, además preferencia a que en el compuesto de la fórmula (I) R3, R4, R5, Re y R7, independientemente uno de otro, sean H o metilo. Se da particular preferencia a que en el compuesto de la fórmula (I) R1 y R2 sean H y a que R3, R4, R5, R6 y R7 sean, independientemente uno de otro, H o metilo.
Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), que se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II)
un compuesto de la fórmula (III)
un compuesto de la fórmula (IV)
y un compuesto de la fórmula (V)
La presente invención se refiere, además, a todos los equivalentes químicos obvios de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención. Estos equivalentes son compuestos de exhiben una diferencia química mínima y, por consiguiente, tienen el mismo efecto o se convierten, en condiciones suaves, en los compuestos de acuerdo con la invención. Dichos equivalentes incluyen también, por ejemplo, sales, productos de reducción, productos de oxidación, ésteres, éteres, acétales o amidas de los compuestos de la fórmula (I), así como equivalentes que la persona experta puede preparar utilizando métodos convencionales y, además, todos los antípodas ópticos y diastereoisómeros, y todas las formas estereoisómeras. Se entiende que sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula (I) son tanto sus sales orgánicas como sus sales inorgánicas según se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edición, página 1418 (1985)). Debido a su estabilidad física y química y a su solubilidad, las sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio y sales de amonio se prefieren, entre otros, para grupos ácidos; sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico se prefieren, entre otros, para grupos de carácter básico. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención no están relacionados con los antibióticos convencionales tales como las ß-lactamas (penicilinas y cefalosporinas), aminoglucósidos (estreptomicina), macrólidos (eritromicina), quinolonas (ciprofloxacina), sulfonamidas y gluco-péptidos (vancomicina). La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende 1. fermentar el microorganismo Aspergfflus flavipes ST003878 (DS 15290) o una de sus variantes y/o mutantes en un medio de cultivo hasta que uno o más compuestos de la fórmula (I) crezca en el medio de cultivo, y 2. aislar un compuesto de la fórmula (I) a partir del medio de cultivo, y 3. en caso apropiado, derivatizar el compuesto de la fórmula (I) y/o convertirlo en una sal fisiológicamente tolerada. La invención se refiere, preferiblemente, a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), en el que, en la etapa 1 , el compuesto de la fórmula (II) se forma durante la fermentación, en la etapa 2, el compuesto de la fórmula (II) se aisla y, en la etapa 3, se derivatiza, en caso apropiado, para dar un compuesto de la fórmula (I) y/o se convierte en una sal fisiológicamente tolerada. El procedimiento comprende cultivar Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) en condiciones aerobias en un medio de cultivo que contiene una fuente de carbono, una fuente de nitrógeno, sales inorgánicas y, en caso apropiado, elementos traza. En este medio de cultivo, Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) forma una mezcla de compuestos de la fórmula (I). La proporción cuantitativa de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención puede variarse en función de la composición del medio de cultivo. Además, la composición del medio se puede utilizar para impulsar la síntesis de compuestos individuales. Fuentes de carbono adecuadas para la fermentación son hidratos de carbono asimilables y azúcar-alcoholes tales como glucosa, lactosa, sacarosa, glicerol, almidón o D-manitol, y también productos naturales con contenido en hidratos de carbono tales como extracto de malta y extracto de levaduras. Ejemplos de nutrientes con contenido en nitrógeno son aminoácidos; péptidos y proteínas y también sus productos de degradación, por ejemplo caseína, peptonas o triptonas; extractos de carne; extractos de levaduras; gluten; semillas molidas, por ejemplo de maíz, trigo, avena, habas, habas de soja o la planta del algodón; residuos de la destilación procedentes de la producción de alcoholes; harinas de carne; extractos de levaduras; sales de amonio; nitratos. Se da preferencia a que la fuente de nitrógeno sea uno o más péptidos que hayan sido obtenidos sintética o biosintéticamente. Ejemplos de sales inorgánicas son cloruros, carbonates, sulfates o fosfatos de los metales alcalinos o metales alcalinotérreos, hierro, zinc, cobalto y manganeso. Ejemplos de elementos traza son cobalto y manganeso. El medio de cultivo contiene preferiblemente glucosa, almidón, copos de avena y/o glicerol. Los compuestos de acuerdo con la invención se forman, de manera particularmente preferible, en una solución nutricia que contiene de aproximadamente 0,05 a 5%, de preferencia de 2 a 3% de almidón de patata, y de aproximadamente 0,05 a 3%, de preferencia de 0,05 a 1% de extracto de levaduras. Los valores en porcentaje se basan en cada caso en el peso de la solución nutricia total. El microorganismo se cultiva en condiciones aerobias, es decir, por ejemplo, sumergido al tiempo que se sacude o agita en matraces de sacudimiento o termentadores, o en un medio sólido, en caso apropiado, al tiempo que se introduce aire u oxígeno. El microorganismo se puede cultivar en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 15 a 35°C, de preferencia de aproximadamente 20 a 30°C, en particular a 25°C. El intervalo de pH debería estar entre 3 y 10, de preferencia entre 4,5 y 6,5. En general, el microorganismo se cultiva bajo estas condiciones a lo largo de un período de 2 a 30 días, de preferencia de 72 a 360 horas. El organismo se cultiva ventajosamente en varias etapas, es decir uno o más cultivos preliminares se preparan inicialmente en un medio nutricio líquido, inoculándose luego estos cultivos preliminares en el medio de producción real, es decir el cultivo principal, por ejemplo en una relación en volumen de 1 :10 a 1 :100. El cultivo preliminar se obtiene, por ejemplo, inoculando el micelio en una solución nutricia y permitiendo que se desarrolle durante aproximadamente 72 a 360 horas, preferiblemente de 96 a 240 horas. El micelio se puede obtener, por ejemplo, permitiendo que la cepa se desarrolle durante aproximadamente 1 a 20 días, de preferencia de 6 a 10 días, en un sustrato nutricio sólido o líquido, por ejemplo agar de malta de levadura, agar de copos de avena o agar de dextrosa de patata. El transcurso de la fermentación y la formación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden vigilar de acuerdo con los métodos que son conocidos por la persona experta, por ejemplo por medio de detectar la actividad biológica en bioensayos o por medio de métodos cromatográficos tal como cromatografía en capa fina (CCF) o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
El hongo Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) es capaz, por ejemplo, de formar compuestos de la fórmula (I) por medio de un cultivo en superficie o un cultivo estacionario en sustratos nutricios sólidos. Sustratos nutricios sólidos se preparan, por ejemplo, añadiendo agar o gelatina a medios nutricios acuosos. Sin embargo, es también posible obtener el compuesto de la fórmula (I) fermentando el hongo Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) al tiempo que está sumergido, es decir en una suspensión acuosa, estando habitualmente dispuesto el compuesto (I) en la masa de células del cultivo. Por lo tanto, es oportuno separar la solución de fermentación por medio de filtración o centrifugación. El producto filtrado se extrae utilizando una resina de absorción en calidad de la fase sólida. El micelio y el cultivo en superficie se extraen convenientemente con un disolvente orgánico que es miscible, o parcialmente miscible, con agua, por ejemplo un alcohol (Ci-C4), preferiblemente metanol ó 2-propanol. Mientras que las extracciones se pueden llevar a cabo a lo largo de un amplio intervalo de pH, es conveniente llevarlas a cabo en un medio neutro o débilmente ácido, de preferencia entre pH 3 y pH 7, en caso apropiado en la presencia añadida de un agente reductor. Por ejemplo, los extractos se pueden concentrar y secar en vacío. Un método de purificar los compuestos de acuerdo con la invención es el de la distribución de la solución entre una fase estacionaria y una fase móvil, de una manera per se conocida, por ejemplo por medio de cromatografía sobre resinas de adsorción, por ejemplo sobre Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokio), sobre Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, EE.UU.) o sobre Amberchrom® CG (Toso Haas, Filadelfia, EE.UU.). Son también adecuados numerosos soportes en fase inversa, por ejemplo RPe y RP18, según son bien conocidos dentro del contexto de la cromatografía líquida a alta presión (HPLC). Otra posibilidad de purificar el antibiótico de acuerdo con la invención es el de utilizar lo que se denominan soportes de cromatografía en fase normal, por ejemplo gel de sílice o AI2O3 u otros, de una manera conocida per se. Un método de aislamiento alternativo es el de utilizar tamices moleculares tales como Fractogel® TSK HW-40 (Merck, Alemania) o Sephadex® G-25 (Amersham Biosciences) de una manera conocida per se. Además de esto, es también posible utilizar la cristalización para aislar biflavipina a partir de material enriquecido. Para este fin son adecuados, por ejemplo, disolventes orgánicos y sus mezclas, ya sean anhidras o con agua añadida. Un método adicional para aislar y purificar los antibióticos de acuerdo con la invención consiste en utilizar intercambiadores de aniones, preferiblemente en un intervalo de pH de 4 a 10, e intercambiadores de cationes, preferiblemente en un intervalo de pH de 2 a 5. Para este fin, es particularmente adecuado el uso de soluciones tampón a las que se han añadido porciones de disolventes orgánicos. Un material aislado de la cepa del microorganismo Aspergillus flavipes ST003878 se depositó, de acuerdo con las reglas del Tratado de Budapest en la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen [Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares] GmbH (DSMZ), Mascheroder Weg 1B, 38124 Brunswick, Alemania, bajo el número DSM 15290. El hongo Aspergfflus fíavipes ST003878 (DSM 15290) tiene un micelio de sustrato blanco. Durante la esporulación, el color del micelio cambia de amarillo a pardo. Cultivos en medio de agar Czapek con una edad de aproximadamente 10 días forman grandes cantidades de exudados de amarillo a parduzcos. Las conidias son incoloras y redondas, con un diámetro de 2-3 µ??. Las esterigmatas primarias y secundarias son de una longitud similar (5-6 pm) y son de un color pardo. En lugar de la cepa Aspergillus fíavipes ST003878 (DSM 15290), también es posible utilizar uno de sus mutantes y/o variantes que sea capaz de producir uno de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención. Un mutante es un microorganismo en el que uno o más genes en el genoma han sido modificados, permaneciendo funcionales y siendo hereditarios el gen o los genes que es/son responsables, en el caso de la presente invención, de la capacidad del organismo de producir uno o más de los compuestos de la fórmula (I). Estos mutantes se pueden generar, de una manera conocida per se, utilizando medios físicos, por ejemplo irradiación tal como con rayos ultravioleta o rayos X, o utilizando mutágenos químicos tales como metanosulfonato de etilo (EMS); 2-hidroxi-4~metoxibenzofenona (MOB) o N- metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG), o según se describe por Brock et al., en "Biology of icroorganisms", Prentice Hall, páginas 238-247 ( 984). Una variante es un fenotipo del microorganismo. Los microorganismos tienen la capacidad de adaptarse a su entorno y, por lo tanto, exhiben una flexibilidad fisiológica acusada. En el caso de la adaptación fenotípica, están implicadas todas las células del microorganismo, no estando genéticamente condicionada la naturaleza del cambio y siendo reversible en circunstancias alteradas (H. Stolp, Microbial ecology: organism, habitats, activities. Cambridge University Press, Cambridge, GB, página 80, 988). El rastreo de mutantes y/o variantes que sinteticen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención se efectúa de acuerdo con el siguiente esquema: liofilización del medio de fermentación extracción del liofilizado con un disolvente orgánico - extracción de un compuesto a partir del filtrado del cultivo utilizando fases sólidas análisis por medio de HPLC o CCF o por medio del ensayo de la actividad biológica. Las condiciones de fermentación antes descritas se aplican tanto para Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) como para mutantes y/o variantes del mismo. Las derivatizaciones se llevan a cabo como sigue: grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) (F¾ a R7 son, independientemente uno de otro, H) se pueden esterificar utilizando un ácido activado, preferiblemente un cloruro de ácido Cl-C(0)-alquilo (Ci-Cs) (R3 a R7 son, independientemente uno de otro, -C(0)-alquilo (Ci-C6)). Además, los grupos hidroxilo se pueden eterificar, por ejemplo, mediante reacción con un haluro de alquilo (C1-C6) en un medio ácido o mediante reacción con un compuesto de trimetilsilildiazo-alquilo (C1-C6), preferiblemente con trimetiísilildiazometano. Una función aldehido fenílica (R1 y/o R2 es H) se oxida, por ejemplo, en una función ácido utilizando óxido de manganeso o utilizando el reactivo de Jones (óxido de cromo (VI) sulfúrico). La función ácido que se forma a este respecto se puede esterificar por medio de 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) en condiciones de Steglich o con un alcohol (C1-C6) en medio ácido. Dichas derivatizaciones son ejemplos de métodos que se conocen per se y se describen, entre otros, en J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons 4a edición, 1992. Con el fin de llevar a cabo las reacciones selectivamente, puede ser ventajoso introducir grupos protectores de una manera conocida per se antes de la reacción. Los grupos protectores se eliminan después de la reacción y luego se purifica el producto de la reacción. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores poderosos de la N-acetilglucosamina-1 -fosfato uridiltransferasa (GlmU) bacteriana; por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades que son provocadas por infecciones bacterianas o micosis. La inhibición de la GlmU se puede determinar en un ensayo bioquímico utilizando el siguiente método:
El ensayo se llevó a cabo en un formato de 384 placas. El volumen , de la reacción era de 40 pl por ensayo. La mezcla de reacción contenía 10 pl de la sustancia de ensayo y 15 pl de solución de sustrato que consistía en acetilCoA y D-glucosamina-1 -fosfato. La reacción de la enzima se inició añadiendo 15 µ? de la solución enzimática de GImU. Después de 60 minutos de incubación a 30°C, la reacción se detuvo añadiendo 10 µ? del reactivo desarrollador (DTNB disuelto en guanidina). Después, las placas se centrifugaron (1 min, 1000 rpm) y se almacenaron durante 45 minutos adicionales a la temperatura ambiente antes de leer la absorción a 405 nm en un fotómetro. Con el fin de ser capaces de calcular la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo, en cada placa se incluyeron controles positivos (señal con GImU) y controles negativos (señal sin GImU). Con el fin de excluir muestras falsamente positivas, que podrían ser provocadas por efectos de sustancias no específicos (por ejemplo color), se Incluyeron en paralelo con las placas de ensayo placas en blanco que contenían las sustancias pero no GImU. Después de la corrección de las placas en blanco, las actividades inhibidoras de las sustancias se calcularon de acuerdo con la siguiente fórmula:
inhibición(%) = 100x[1-(DO405nm sustancia/DO405nm control positivo]
Una constante de inhibición, CI50, de 1 µ? se determinó para el efecto inhibidor del compuesto de la fórmula (II) en la enzima N-acetilglucosamina-1 -fosfato uridiltransferasa (GImU).
Por lo tanto, la invención se refiere, además, al uso de un compuesto de la fórmula (I), preferiblemente de un compuesto de la fórmula (II) o de una sal fisiológicamente tolerada del mismo, para preparar un producto farmacéutico en la medicina humana o animal, en particular para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades infecciosas bacterianas y/o micosis. Además, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico con un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, preferiblemente con un contenido del compuesto de la fórmula (II). Dicho producto farmacéutico se prepara mezclando al menos un compuesto de la fórmula (I) con una o más sustancias auxiliares o sustancias de soporte farmacológicamente adecuadas y llevando la mezcla a una forma adecuada para la administración. Mientras que los productos farmacéuticos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, también es posible, en principio, utilizarlos por vía rectal. Ejemplos de formas de preparación galénicas sólidas o líquidas adecuadas son gránulos, polvos, comprimidos, comprimidos revestidos de azúcar, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, suspensiones, aerosoles, gotas o soluciones inyectables en forma de ampolla, y también preparaciones con una liberación retardada del compuesto activo, en cuya producción se hace habitualmente uso de sustancias de soporte o sustancias auxiliares farmacológicamente adecuadas tales como desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de expansión, deslizantes, lubricantes, saboreantes, edulcorantes o solubilizantes, por ejemplo carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoalbúmina, gelatina, almidón, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales o vegetales, polietilenglicoles y disolventes tales como agua, alcoholes, glicerol y alcoholes polivalentes. En caso apropiado, las unidades de dosificación para la administración oral pueden microencapsularse con el fin de demorar la liberación, o prolongarla a lo largo de un período más largo tal como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo el compuesto activo, en forma de partícula, en polímeros adecuados, ceras o similares. Como una dosis conveniente se administran 0,1-1000, de preferencia 0,2-100 mg/kg de peso corporal. Estas cantidades se administran convenientemente en unidades de dosificación que contienen al menos - la cantidad diaria efectiva de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo 30-3000, de preferencia 50-1000 mg. La dosis diaria a administrar depende del peso corporal, edad, sexo y estado del mamífero. Sin embargo, a veces también pueden ser apropiadas dosis diarias superiores e inferiores. La dosis diaria puede administrarse tanto por medio de una administración de una sola vez en forma de una unidad de dosificación única, o en varias unidades de dosificación más pequeñas y, por medio de la administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos predeterminados.
Los siguientes ejemplos pretenden explicar la invención sin limitar el alcance de la misma de modo alguno. Los valores en porcentaje se refieren al peso. Las relaciones de mezcla en el caso de líquidos se refieren a! volumen, a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo 1 : Preparación de un cultivo en glicerol de Aspergülus flavipes ST003878 (DSM 15290)
30 mi de solución nutricia (extracto de malta 2,0%, extracto de levadura 0,2%, glucosa 1,0%, (NH )2HP04 0,05%, pH 6,0) se inocularon, en un matraz Erlenmeyer estéril de 100 mi, con la cepa Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) y se incubaron durante 6 días a 25°C y 140 rpm en un sacudidor rotatorio. Subsiguientemente, se diluyeron 1,5 mi de este cultivo con 2,5 mi de glicerol al 80% y se almacenaron a -135°C.
Ejemplo 2: Preparación de un cultivo preliminar de Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) en un matraz Erlenmeyer
100 mi de solución nutricia (extracto de malta 2,0%, extracto de levadura 0,2%, glucosa 1 ,0%, (NH )2HP04 0,05%, pH 6,0) se inoculan, en un matraz Erlenmeyer estéril de 300 mi, con la cepa Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) y se incubaron durante 4 días a 25°C y 140 rpm en un sacudidor rotatorio. 2 mi de este cultivo preliminar se inoculan entonces con el fin de preparar los cultivos principales.
Ejemplo 3: Fermentación de Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) en un matraz Erlenmeyer
En cada caso se inoculan 00 mi de solución nutricia (caldo de dextrosa de patata 2,4%, extracto de levadura 0,2%, pH 5,2) en un matraz Erlenmeyer estéril de 300 mi con la cepa Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290) y se incuban durante 11 días a 25°C y 140 rpm en un sacudidor rotatorio. A continuación, 300 mi de este cultivo preliminar se inoculan con el fin de preparar los cultivos principales.
Ejemplo 4: Fermentación de Aspergillus flavipes ST003878 (DSM
15290) en un fermentador
Un fermentador de 10 I se hace funcionar bajo las siguientes condiciones: Medio nutricio: 24 g de caldo de dextrosa de patata/I 2 g de extracto de levaduras/I pH 5,2 (antes de la esterilización) Período de incubación: 166 horas Temperatura de incubación: 28°C Velocidad del agitador: 180 rpm Aireación: 16 I min"
Se suprimió la formación de espuma añadiendo repetidamente una solución etanólica de poliol. La producción máxima se alcanzó después de aproximadamente 160 horas.
Ejemplo 5: Aislamiento del compuesto de la fórmula (II)
25 litros de solución de cultivo, obtenida según se describe en el Ejemplo 4, contenían 90 mg del compuesto de la fórmula (II). El caldo de cultivo se filtró y el micelio (1 ,65 kg) se extrajo con 10 litros de 2-propanol. La fase alcohólica transparente se concentró en vacío hasta 2 I y, después de haber añadido 1 g de ácido ascórbico en calidad de antioxidante, se cargó en una columna de 785 mi en volumen que se cargó con la resina de adsorción MCI Gel® CHP20P. Dimensiones de la columna: anchura x altura: 10 cm x 25 cm. La columna se eluyó con un gradiente de disolvente de 5% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo y un rendimiento de la columna de 15 litros por hora. Se recogieron fracciones cada una de las cuales contenía 2,5 litros. Las fracciones 7 a 9, que contenían el compuesto de la fórmula (II), se verificaron mediante análisis por HPLC, se agruparon y concentraron en vacío. El pH de la solución, que había sido ampliamente liberada del isopropanol, también se ajustó a 4,2 y se cargó una vez de nuevo sobre una columna MCI Gel® CHP20P (490 mi, dimensiones de la columna: 5 cm x 25 cm). La elución se efectuó utilizando un gradiente de 0,01% de formiato de amonio (pH 4,2) a 100% de acetonitrilo. Con un rendimiento de la columna de 40 mi por minuto, se recogieron fracciones que contenían 200 mi. Las fracciones 12 y 13 contenían el compuesto enriquecido de la fórmula (II). Estas se combinaron, se concentraron en vacío y, con el fin de una purificación cromatográfica adicional, se separaron en una Luna 10 µ C18 phenomenex® (dimensiones de la columna: 21 mm x 250 mm). Como eluyente se utilizó ácido trifluoroacético al 0,025% y de 0% a 100% de acetonitrilo, siendo el caudal de paso de 25 ml/minuto. El tamaño de la fracción era de 50 mi. La fracción 14 contenía el compuesto muy enriquecido de la fórmula (II); éste se concentró ligeramente en vacío y se dejó reposar a +4°C. El compuesto amarillo limón de la fórmula (II) se separó por cristalización y se separó por filtración, se secó y se envasó bajo argón (20 mg).
Ejemplo 6: Cromatografía líquida a alta presión (HPLC) del compuesto de la fórmula (II)
Columna: YMC-PRO 18?, 120 A, 250-4,4, con precolumna
Fase móvil: A: 5% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0,02%, 2 minutos, B: 100% de acetonitrilo, Gradiente: de A a B en 18 minutos, Caudal: 1 mi por minuto Detección por absorción UV a 210 nm.
Se encontró que el compuesto de la fórmula (II) tenía un tiempo de retención de 13,9 minutos.
Ejemplo 7: Caracterización del compuesto de la fórmula (II)
Se encontró una masa molar (M-H) de 357,0673 por medio de espectrometría de masas por ionización de proyección de electrones (ESI-MS) en el modo negativo, mientras que se encontró en el modo positivo un peso molecular (M+H) de 359,0811 correspondiente a la fórmula empírica C-isH Os y un peso molecular de 358,31. Las propiedades físico-químicas y espectroscópicas del compuesto (II) se pueden resumir como sigue: Aspecto: sustancia cristalina amarillo limón que es soluble en disolventes orgánicos medianamente polares y polares. Estable en un medio neutro y suavemente ácido, pero inestable en soluciones de carácter fuertemente ácido y alcalinas y bajo la influencia de oxígeno. Fórmula empírica: C-isHuOs Peso molecular: 358,31 Máximos de UV: 220, 245, 307 y 365 nm en agua/acetonitrilo (1 :1) a pH 2.
: Desplazamientos químicos del compuesto (II) en DMSO a 300 K.
1H 2 - 151,57 3 7,47 108,94 3a - 122,83 4 - 117,21 5 - 1Z7,54 5-Me 2,58 11,03 6 - 140,91 6-OH Ancho - 7 - 136,42 7-OH Ancho - 7a - 142,35 8 10,42 ?190,2 (ancho) 9 - 124,84 10 - 112,61 11 - 150,17 11 -OH «12,1 (ancho) - 12 - 132,68 12-OH ancho - 13 - 151,52 13-OH ancho - 14 - 118,72 4-Me 2,01 12,66 15 9,48 194,74 Ejemplo 8: etilación del compuesto de la fórmula (II)
12 mg del compuesto de la fórmula (II), obtenido según se describe en el Ejemplo 5, se disolvieron en 3 mi de metanol, después de lo cual se añadió 1 mi de (trimetilsilil)diazometano [solución 2 M en hexano, Aldrich]. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente, y el transcurso de la reacción se vigiló mediante HPLC. Después de haber reaccionado por completo el compuesto de la fórmula (II) empleado, la reacción se terminó añadiendo agua y concentrando en vacío. Los productos de metilación resultantes se purificaron por cromatografía en una columna Luna 5µ RP18 phenomenex® utilizando un gradiente que contenía ácido trifluoroacético al 0,02% y acetonitrilo. Después de haber liofilizado las fracciones puras, se obtuvo lo siguiente por medio de HPLC (condiciones como en el Ejemplo 5): 2 mg de compuesto de la fórmula (III), monometil-éter, tiempo de retención 15,4 minutos, 2,7 mg de compuesto de la fórmula (IV), dimetil-éter, tiempo de retención 16,9 minutos, 1 ,9 mg de compuesto de la fórmula (V), trimetil-éter, tiempo de retención 19,4 minutos.
Ejemplo 9: Caracterización del compuesto de la fórmula (III) En ESI-MS, el compuesto de la fórmula (III) dio un pico molecular de 373,0 en el modo positivo (M+H) y de 371 ,0 en el modo negativo (M-H), correspondiente a un PM = 372 y una fórmula empírica de CigHieOe.
Tabla 2: Desplazamientos químicos del compuesto (III) en DMSO a 300 K.
1H 13C 2 - 150,95 3 7,51 109,16 3a - 122,65 4 - 117,28 5 - 127,75 5-Me 2,58 11,06 6 - 141,03 6-OH Ancho - 7 - 36,47 7-OH Ancho - 7a - 142,45 8 10,42 190,24 9 - 129,11 10 - 1 2,98 11 - 154,87 11 -OH 12,22 - 12 - 134,76 12-O e 3,83 60,28 13 - 155,68 13-OH ancho - 14 - 119,05 4- e 2,01 12,66 15 9,49 194,73
Ejemplo 10: Caracterización del compuesto de la fórmula (IV) En ESI-MS, el compuesto de la fórmula (IV) dio un pico molecular de 387,1 en el modo positivo (M+H) y de 385,0 en el modo negativo (M-H), correspondiente a un PM = 386 y una fórmula empírica de C2oHi808. Tabla 3: Desplazamientos químicos del compuesto (IV) en DMSO a 300 K.
1H 13c 2 - 151,51 3 7,51 08,72 3a - 122,93 4 - 119,83 5 - 127,10 5-Me 2,58 10,86 6 - 143,62 6-OH 9,21 - 7 - 137,18 7-Ome 4,15 60,44 7a - 143,74 8 10,48 190,88 9 - 122,97 10 - 115,84 11 - 150,54 11 -OH 11 ,70 - 12 - 139,24 12-OH 9,68 - 13 - 151,69 3-Ome 3,87 59,90 14 - 123,98 14-Me 2,08 12,80 . 15 9,72 195,45
Ejemplo 1 : Caracterización del compuesto de la fórmula (V)
En ESl-MS, el compuesto de la fórmula (V) dio un pico molecular de 401 ,1 en el modo positivo ( +H) y de 399,0 en el modo negativo (M-H), correspondiente a un PM = 400 y una fórmula empírica de C21H20O8.
Tabla 4: Desplazamientos químicos del compuesto (V) en DMSO a 300 K.
1H 13C 2 - 150,90 3 7,56 108,95 3a - 122,73 4 - 119,91 5 - 127,28 5-Me 2,58 10,85 6 - 143,74 6-OH 9,25 - 7 - 137,18 7-OMe 4,14 60,45 7a - 143,82 8 10,48 190,88 9 - 127,83 10 - 116,20 11 - 155,63 1 -OH 1 ,82 - 12 - 140,70 12-OMe 3,88 60,53 13 - 156,89 13-OMe 3,98 60,74 14 - 123,77 14-Me 2,05 12,85 15 9,73 195,00
Claims (14)
1- Un compuesto de la fórmula (I) en que R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, OH u -O-alquilo (C1-C6) y R3, R4, R5, R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, -alquilo (C C6) o - C(0)-alquilo (CrC6), o una sal fisiológicamente tolerada de un compuesto de la fórmula (I).
2. - Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , en el que R1 y R2 son H.
3. - Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3, R4, R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, son H o metilo.
4.- Un compuesto de la fórmula (!) según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II)
5.- Un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por un compuesto de la fórmula (III)
6.- Un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por un compuesto de la fórmula (IV)
7. - Un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por un compuesto de la fórmula (V)
8. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende 1. fermentar el microorganismo Aspergillus fíavipes ST003878 (DSM 15290) o una de sus variantes y/o mutantes en un medio de cultivo hasta que uno o más compuestos de la fórmula (I) crezca en el medio de cultivo, y 2. aislar un compuesto de la fórmula (I) a partir del medio de cultivo y, 3. en caso apropiado, derivatizar el compuesto de la fórmula (I) y/o convertirlo en una sal fisiológicamente tolerada.
9. - El procedimiento según la reivindicación 8, en el que durante la fermentación, el compuesto de la fórmula (II) se forma en la etapa 1 , el compuesto de la fórmula (II) se aisla en la etapa 2 y, en la etapa 3, se derivatiza, en caso apropiado, para dar un compuesto de la fórmula (I) y/o se convierte en una sal fisiológicamente tolerada.
10.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales fisiológicamente toleradas, para preparar un producto farmacéutico en medicina humana o animal.
11. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 10 para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxia de enfermedades infecciosas bacterianas y/o micosis.
12. - Un producto farmacéutico con un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención según una de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales fisiológicamente toleradas.
13. - Un procedimiento para preparar un producto farmacéutico según la reivindicación 12, que comprende mezclar al menos un compuesto de la fórmula (I) con una o más sustancias auxiliares o sustancias de soporte farmacológicamente adecuadas.
14.- El microorganismo Aspergillus flavipes ST003878 (DSM 15290).
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |