MXPA06003892A

MXPA06003892A - Derivados del tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como antiinflamatorio

Info

Publication number: MXPA06003892A
Application number: MXPA/A/2006/003892A
Authority: MX
Inventors: Skuballa Werner; Schmees Norbert; Berger Markus; Jaroch Stefan; Rehwinkel Hartmut; Schacke Heike; Baurle Stefan; Krolikiewicz Konrad; Nguyen Duy; Mengel Anne
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2006-12-13

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de tetrahidronaftaleno polisustituidos de la fórmula (I), con un procedimiento para su preparación y con su uso como antiinflamatorios.

Description

DERIVADOS 1-AMINO-2-OXI SUSTITUIDOS DEL TETRAHIDRONAFTALENO, PROCEDIMIENTO PARA Sü PREPARACIÓN Y Sü USO COMO ANTIINFIAMA- TORIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados del tetrahidro-naftaleno, con un procedimiento para su preparación y con su uso cómo antiinflamatorio. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el estado de la técnica (DE 100 38 639 y W002/10143) se conocen antiinflamatorios no esteroides de cadena abierta. En experimentos, estos compuestos presentan disociaciones entre efectos antiinflamatorios! y efectos metabólicos no deseados y son superiores a los glucocorticoides no esteroides o por lo menos presentan un efecto igualmente bueno. Sin embargo, la selectividad y los parámetros farmacocinéticos de los compuestos del estado de la técnica aún necesitan ser mejorados. De allí que el objeto de la presente invención haya si-do crear compuestos cuya selectividad con respecto a los demás receptores esteroides y sus propiedades farmacocinéticas sean por lo menos igualmente buenas o mejores que las de los compuestos del estado de la técnica. Este objeto se alcanza con los compuestos de la presen-te invención que se describen en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, por lo tanto, a estereoisómeros de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Cr- C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y Rz juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidró-geno, -alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci^-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-Cl0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exo etileno, oxígeno, que pueden contener 1-4 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (Ca-Cio) , o un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquiló- (C?-C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo alquenilo- (C2-C8) ciclo- alquilo (C3-C7) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilheteroci- clilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (Ci- C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , grupos alquinilari- lo-(C2-Cß), un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, un grupo alquilheteroarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8) , un grupo alquinilheteroarilo- (C2-C8) que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5) , 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometile-no que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y que pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-C6) . Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) de la reivindicación 2, donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci- C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C?-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , donde R13 es hidrógeno o es al-quilo-C?-C5) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, gru-pos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxígeno, que puede contener 1-3 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogénados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C?-Cl?0) , o un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser parcial o totalmente fluorado R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo cicloalquilo-C3-C6. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (1) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?0, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?o) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o- que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alqui-lo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que pueden contener 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaf-taleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o/ R5 es un grupo alquilo- (C?-C5) , o un grupo alquilo- (C1-C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquenilo- (C2-C8) cicloalquilo (C3-C) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilheterociclilo- (C2-C8) , un grupo alquinila- rilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo-Ca-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo alquilheteroarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8) que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (Cx-Cs) , 1-2 grupos alcoxi- (C3-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidróge- no, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo cicloalquilo-C3-C6. Otro objeto de la presente invención son estereoisóme-ros de la fórmula general (1), donde R1 y R2son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquil- tio-Cx-Cio, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2/ -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+1, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-Cj-Cio que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que pueden contener 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaf-taleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C1-C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo cicloalquilo-C3-C6. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeos de la fórmula general (1) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo per- fluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?o) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?o) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (los cuales pueden ser sustituidos por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13 donde R13 es hidrógeno o alquilo-C1-C5) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C1-C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo ciclsalquilo- (C3-C) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquenilo- (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilheterociclilo-(C2-C8) , un grupo alquenila- rilo- (C2-C8) , grupos alquinilarilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo-C?-C8, un grupo alquenilarilo- c2-c8, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo alquilhete-roarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8) que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5) , 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo cicloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-Ci-C10, un grupo alquiltio-C?-C?o/ un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) n+1, -N (alquilo-C?-C3) - (CH2) n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5/ R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (C1-C10) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al-coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que con-tienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo- (C3- C7) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquenilo- (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilhete-rociclilo- (C2-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , grupos al-quinilarilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo-Ci-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico o un grupo alquilheteroarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8)que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5) , 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-Ci- C?o, un grupo alquiltio-C?-C?0, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2/ -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) n+1, -N (alquilo-Cx-C3) - (CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-Cj-C5/ R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?o) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al-coxi-Ci-Cs , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (los cuales pue-den ser sustituidos por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o/ R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-Ci- C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) un grupo alquiltio- (Ci-Cio) / un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al-coxi-Ci-Cs , un grupo fenilo o naftilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C5, 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci- C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (C?-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?~C8) cicloalquilo (C3- C7) , un grupo alquenilo (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6, con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-Cj-Cio, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)p-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al-coxi-Ci-Cs , un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-Ci-Cs, 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C3.-C5) , o un grupo alquilo- (Ci- C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (C?-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo (C3- C7) , un grupo alquenilo (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci- cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-Ci-Cs, un grupo alcoxi-Ci-Cs, un grupo perfluoralquilo, un grupo ciano, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) , un grupo al-quiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un ato- mo de halógeno, un grupo cíano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftala- zinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquino-lonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido por alquilo-Ci-Cs, halógeno, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C3, 1-2 grupos alcoxi-C?~C3, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C5, un grupo alcoxi-C?-C5, un grupo perfluoralqui- I0-C1-C5, un grupo ciano, un grupo alcoxi-C?-C5 o juntos son un grupo alquilendioxi-C?-C2, donde R1 y R2 deben ser directamente adyacentes, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Cj-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) , un grupo alquiltio- (C1-C10) , un grupo perfluoralquilo-C?-C5, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un áto-mo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihi-droindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tiof-talidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidro-isoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-Ci-Cs, halógeno, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C3, 1-2 grupos exometileno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (1), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-Ci-C10, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2/ -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R3 es un grupo alquilo-Ci-Cio que puede ser sustituido por un grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi-C?-C5, un grupo fenilo o naftilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C5, 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxí-geno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (C?-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?~C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo alquenilo (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-Ci-Cio, un grupo alquiltio-Ci- Cío, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o es NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por un grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi-Ci-Cs, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-Ci-Cs, 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier po-sición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci- C5) parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (C?-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo (C3- C7) , un grupo alquenilo (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6 con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-Ci-Cs, un grupo alcoxi-Ci-Cs, un grupo perfluoralqui-I0-C1-C5, un grupo ciano, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2 -0-.CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido or 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo-, ftalidilo-, isoindolilo-, dihidroin- dolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftali- dilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolo- nilo, benzimidazolilo- o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, alc.oxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?~C3, 1-2 grupos alcoxi-C?~C3, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno y pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son' independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6, con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C5, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo alcoxi-C?-C5 o juntos son un grupo alquilendioxi-Ci- C2, donde R1 y R2 deben ser directamente adyacentes, R3 es un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihi- droindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tiof- talidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroi-soindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-Ci-Cs, halógeno,hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C3, 1-2 grupos exometileno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci- C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6, con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sean hidrógeno. Otro objeto de la presente invención se refiere a este- reoisómeros de la fórmula general (I) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alquiltio-C?-C?0, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 Y 2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) a+1, -N (alquil?-C?-C3) - (CH2) n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacen-tes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un áto-mo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (Ci-Cio) , un grupo alquiltio- (C?-C?0) , un grupo perfluoralquilo- (C?-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-C?-C5, un grupo cicloalquilo- (C3-C) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13), grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno, oxígeno, que pueden contener 1-3 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 donde R10 es un grupo alquilo-Ci-Cio, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloal- quilo- (C3-C6) . Los estereoisómeros de la fórmula II están comprendidos en la fórmula general 1. Otro objeto de la presente invención se refiere a este- reoisómeros de la fórmula general (II) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-Ci-Cio, un grupo alcoxi-Ci-Cio, un grupo alquiltio-Ci- C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)„-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) n+1, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-C?-C5, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser • sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al-coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) (el cual puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno, que pueden contener 1-3 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidro-genados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 donde R10 es un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-C6) . Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (II) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-Ci-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacen-tes, o son NR8R9, . donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo moho- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C5, 1-2 grupos alcoxi-C?-C5, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo-: (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo-C?-C8) , un grupo alquenilarilo-C2- C8, un grupo cicloalquilo-C3-C) , un grupo alquilo- (C?~ C8) cicloalquilo-C3-C7, un grupo alquenil- (C2-C8) cicloalquilo- (C3-C7), R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-C6) . Otro objeto de la presente invención son estereoisóme-ros de la fórmula general (II) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-Ci- C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C5, 1-2 grupos alcoxi-C?-C5, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloal-quilo-C3-C6. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (II) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-Ci-Cs, un grupo alcoxi-C?-C5, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono están unidos con átomos de carbo-no del anillo directamente adyacentes, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftala- zinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquino-lonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido por alquilo-Ci-Cs, halógeno, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C3, 1-2 grupos alcoxi-C?~C3, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (Ci-C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (II) , donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C5, un grupo alcoxi-C?-C5, o juntos son un grupo alquilendioxi-C?-C2 donde R1 y R2 deben ser directamente adyacentes, R3 es un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihi-droindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tiof-talidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroi-soindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido por alquilo-C?-C5, halógeno,hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser mono o polisustituidos con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-C?-C3, 1-2 grupos exometileno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C?-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno son un anillo ci-cloalquilo-C3-C6. Un objeto particular de la invención son estereoisóme-ros de la reivindicación 1, que en el anillo aromático del sistema tetrahidronaftaleno llevan sustituyentes selecciona- dos del grupo formado por alquilo-C?-C5, alcoxi-C?-C5-, COOR13, NR8R9, perfluoralquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, 0-(CH2)n-0, 0-(CH2)nCH2, 0-CH=CH, (CH2)n+2, NH-(CH2)n+?, N(C?-C3-alquilo) - (CH2) n+?, NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes . Por lo tanto los radicales de dos enlaces de la invención deben contarse como dos sustituyentes, R13 es hidrógeno o alquilo-C?-C?o- o C1-C5. Cuando R1/R2 es COOR13, R13 es preferentemente ter-butilo. Un objeto particular es que R3 esté formado por un radical que contiene COOR13 como sustituyente, donde R13 es al-quilo-C?-C?o- o C?-C5. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la reivindicación 2 que llevan tres sustituyentes en el anillo del sistema tetrahidronaftaleno, seleccionados del grupo al-quilo-C?-C5-, alcoxi-C?-C5, perfluoralquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, ciano-, nitro, O-(CH2)n-0, O- (CH2)n-CH2, 0-CH=CH, (CH2)n+2, NH-(CH2)n+?, N(C?-C3-alquilo)-(CH2)p+?, NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes . Con lo cual, los radicales con dos enlaces de la invención deben contarse como dos sustituyentes . Un subgrupo de estos estereoisómeros son los estereoi- someros de la fórmula I o II de la reivindicación 2, donde R1 y R2 juntos son los radicales 0-(CH2)n-0, 0- (CH2)n-CH2, 0- CH=CH, (CH2)n+2, NH-(CH2)n+?-, N(C?-C3-alquilo) - (CH2)n+1, -NH- N=CH. Los átomos que en cada caso están en posición final de los grupos con dos enlaces mencionados más arriba están unidos con átomos de carbono directamente vecinos del sistema tetrahidronaftaleno . Un subgrupo son los estereoisómeros de la reivindicación 2, en los cuales R1, R2, R11 o R12 se seleccionan del gru-po formado por alquilo-C?-C5, alcoxi-C?-C5, perfluoralquilo-C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro. Otro subgrupo son los estereoisómeros de la reivindicación 1 o 2, en los cuales R1, R2, R11 o R12 se seleccionan del grupo formado por alquilo-Ci-Cs que puede ser sustituido, al-coxi-Ci-Cs que puede ser sustituido, perfluoralquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, ciano. Otro subgrupo son los estereoisómeros de la fórmula I o II de la reivindicación 2, en los cuales los radicales alquilo R1 y R2 significan (CH2)n+2 y forman así con el átomo de carbono de la cadena un anillo de 5 a 6 miembros . Un objeto particular de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II, que llevan uno o dos sustituyentes en el anillo aromático del sistema tetrahidronaftaleno, seleccionados del grupo alquilo-C?-C5, alcoxi-C?-C5, perfluoralquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, nitro, 0-(CH2)n-0, 0(CH2)n-CH2, 0-CH=CH, (CH2)n+2, NH-(CH2)n+?, N (C?-C3-alquilo) - (CH2)n+?, -NHN=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacen- tes . Un subgrupo son estereoisómeros de la fórmula general 1, que llevan dos sustituyentes en el anillo aromático del sistema tetrahidronaftaleno, seleccionados del grupo alquilo-C1-C5, alcoxi-Ci-Cs, perfluoralquilo-Ci-Cs, halógeno, hidroxi, ciano-, nitro, 0-(CH2)n-0, 0- (CH2)n-CH2-, 0-CH=CH, (CH2)n+?, -NH-(CH2)n+?, N(C?-C3-alquilo)-(CH2)n+?, NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes . Con lo cual los radicales . de dos enlaces de la invención deben contarse como dos sustituyentes. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustitui-da por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi- (C1-C5) , un grupo cicloalquilo-C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituida por uno o varios grupos alquilo- (C1-C5) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que contienen 1-3 ato- mos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema y puede ser hidrogenado en uno o varios lugares . Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula I o II, donde R3 es un grupo alquilo-C?-C?o, que puede ser sustituida por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituida por uno o varios grupos alquilo- (C1-C5) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema y puede ser hidrogenado en uno o varios lugares . Un objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II, donde R3 es un grupo fenilo o naftilo que puede ser sustituido por uno o varios radicales del grupo alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs, hidroxi, halógeno, ciano, CF3, nitro, COOR13, NR8R9. Un objeto preferido de la presente invención son compuestos de la fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde R3 significa un grupo que puede ser sustituido por uno o varios grupos, independientemente entre si, seleccionados • de grupos alquilo-C?-C5, que a su vez pueden ser sustituidos por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13, donde R13 es hidrógeno o alquilo-C?-C5, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico sustituido por grupos alcoxi-Ci-Cs, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxígeno, que pueden contener 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y puede ser hidrogenado en uno o varios lugares . Otro objeto preferido de la presente invención son compuestos de la fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde R3 significa un grupo que puede ser sustituido por uno o varios grupos seleccionados independientemente de grupos alquilo-C?C5, que a su vez pueden ser sus-tituidos por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13, donde R13 significa hidrógeno o alquilo-CiCs, es grupos heteroarilo mono- o bicíclicos sustituidos con alcoxi-CiCs, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxígeno, que contienen 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo . puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y puede ser hidrogenado en uno o varios lugares y R5 puede ser un grupo alquilo-Ci-Cs parcial o totalmente fluora-do. Un objeto preferido de la invención son estereoisómeros de la fórmula general 1, donde R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituida con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazino-nilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8 naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs. Un objeto particular de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II, donde R3 es un grupo alqui-lo-Ci-Cio, que puede ser sustituida por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftala-zinilo, 1,7 o 1,8 naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-C?-C5, halógeno, hidroxi, alcoxi-C?-C5. Otro objeto.de la invención son estereoisómeros de la fórmula (I) , donde R3 es un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tioftalidilo, indazolilo, benzotiazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula (I) , donde R3 es un grupo dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinoli-nilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 o 1,8-naftiridinilo . Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I donde R3 es un grupo isoquinolonilo quinólonilo, quinazolinilo o ftalazinilo. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o 11 donde R3 es un grupo isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo, ftalazinilo-, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoquinolonilo, dihidroindolonilo, dihidroindolilo, dihidroindolonilo, naftilo, piridilo. ftalidilo, que puede ser sustituido. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general 1 donde R3 es un grupo isoquinolin-1 (2H) -on- 5-il, quinolin-2(lH)-on-5-il-, 8- o 7-flúor-2-metil-quinazolina, 7, 8-diflúor-4-metil-quinazolina, 7, 8-diflúor-2-metilquinazolina o 2-metil-ftalazin-l-ona. El radical R3 está unido al sistema tetrahidronaftaleno a través de la amina. Cuando el radical R3 tiene varias posiciones químicamente posibles para estar enlazadas al sistema de anillo, la presente invención abarca todas esas posibilidades .

El radical R3 también es abarcado por la presente invención cuando está hidrogenado en uno o varios lugares . Los sustituyentes del grupo heteroarilo mono- o bicíclico (grupos heterocíclicos) R3 que se han definido más arriba, pueden ser, en posiciones químicamente apropiadas, por ejemplo hidroxi, átomos de halógeno, particularmente fluoro y cloro, grupos alquilo-Ci-Cs (que a su vez pueden ser sustituidos por grupos hidroxi, grupos alcoxi-C?-C5 o grupos COOR13, donde R13 es hidrógeno o alquilo-C?-C5) , particularmen-te metilo, grupos alquenilo-C2-Cs, grupos alquilo-C?-C5 parcial o completamente fluorados, particularmente CF3, CFH2, o C2F5, grupos alcoxi-Ci-Cs, particularmente metoxi y etoxi, grupos NR8R9, particularmente NH2, N(CH3)2 o NH(CH3), grupos ciano y grupos ceto que se forman con un átomo de carbono de un anillo del grupo heteroarilo y oxígeno, y que forma un N-óxido con un átomo de nitrógeno del anillo que puede estar presente. Por lo tanto, los grupos preferidos de sustituyen-tes del radical R3, tal como se ha definido en la reivindicación 1 y para todas las demás reivindicaciones, son flúor, cloro, OH, CH3, CF3 CFH2, o C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 y N(CH3)2 y NH(CH3), ciano, ceto, oxígeno. Como sustituyentes de los grupos heterocíclicos R3, como se han definido más arriba en los objetos de la invención, se usan en posiciones apropiadas, por ejemplo átomos de haló-geno, grupos alquilo-Ci-Cs (que a su vez están sustituidos por grupos hidroxi o COOR13, donde R13 es hidrógeno o alquilo- C1-C5) , grupos alquenilo-C2-Cs, grupos alquilo-C?-C5 fluorados, grupos alcoxi-Ci-Cs o grupos ciano. Un objeto igualmente preferido son estereoisómeros de la fórmula general I o II, donde R3 es un grupo fenilo o naf- tilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinoni- lo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo- o indolilo que puede ser sustituida con alquilo-Ci-Cs, halógeno,, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs. Un objeto particularmente preferido son estereoisómeros de la fórmula general I, donde R3 es un grupo fenilo-, ftalidilo-, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinoli-nilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo indazolilo benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazolilo o indolilo que puede ser sustituido con alquilo-Ci-Cs, halógeno, hidroxi, alcoxi-C?-C5. El grupo heterociclilo R3 no es aromático y puede ser, por ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina . El grupo hidroxi de R4 puede estar presente en forma protegida por uno de los grupos protectores de hidroxi, conocidos para el técnico, como por ejemplo, sililéter o éster de ácidos orgánicos C1-C10, o como éter-C?-C5 o éter bencílico, preferentemente en forma de uno de los grupos de protección de hidroxi habituales o como éter-Ci-Cs- El grupo hidroxi es particularmente preferido como radical R4. Los grupos de protección de hidroxi habituales se describen detalladamente en T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organíc Synthesis", 2.Ed., John Wiley & Sons, 1991) . Los grupos de protección son preferentemente grupos sililo sustituidos con alquilo-, arilo- o mixtos alquilarilo, por ejemplo los grupos trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), ter-butildimetilsililo (TBDMS), ter-butildifenilsililo (TBDPS) o triisopropilsililo (TIPS) u otro grupo protector de hidroxi corriente (grupos metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo. El radical R5 está enlazado directamente al sistema tetrahidronaftaleno. Cuando el radical R5 tiene varias posiciones químicamente posibles para estar enlazado al sistema de anillo, la presente invención abarca todas esas posibilida-des . Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I donde R5 es un grupo alquilo-C?-C5 o un grupo alquilo-Ci-Cs que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo-C3-C7,un grupo alquilo- (C?~C8) ci-cloalquilo (C3-C7) , un grupo alquenilo (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo-Ci- C8,un grupo alquenilheterociclilo-C2-C8, un grupo arilo, un grupo alquilarilo-C?-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8) . Otro subgrupo de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I de la reivindicación 1, donde R5 es un gru-po cicloalquilo-C3-C7, un grupo alquilo-C?-C8-cicloalquilo-C3-C7, un grupo alquenilo-C2-C8-cicloalquilo-C3-C7, un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo—C?-C8, un grupo alquenilheterociclilo-C2-C8, un grupo arilo, un grupo alqui-larilo-C?-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8, un grupo heteroa-rilo mono- o bicíclico, un grupo alquilheteroarilo-C?-C8 o un grupo alquenilheteroarilo-C?-C8, un grupo alquinilheteroari-lo-C2-C8 que puede estar sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-Ci-Cs, 1-2 grupos alcoxi- C1-C5, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno que contienen 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares. Un objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I, donde R5 es un grupo alquilo-C?-C5 o un grupo alquilo-Ci-Cs que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo-C?-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8, un grupo cicloalquilo-C3-C7, un grupo al-quilo-C?-C8-cicloalquilo-C3-C, un grupo (C2-C8) alquenilo-C2-C8-cicloalquilo-C3-C7 Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II de las reivindicaciones 1 a 6, en las cuales R5 es un grupo alquilo-C?-C?0 o un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser parcial o totalmente fluorado, preferentemente, un grupo alquilo-Ci-Cs o un grupo alquilo-Ci-Cs que puede ser parcial o totalmente fluorado, con particular preferencia un grupo alquilo-C?-C3 o un grupo alquilo-C?-C3 que puede ser parcial o totalmente fluorado, muy especialmente CF3 o C2Fs. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general I o II de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6 donde R5 es un grupo alquilo-Ci-Cs o un grupo alquilo-Ci-C5 que puede ser parcial o totalmente fluorado. Preferentemente R5 representa el grupo trifluorometilo o pentafluoroetilo. Son preferidos estereoisómeros de acuerdo con las rei-vindicaciones 1 a 6, cuyo radical R5 puede ser un grupo al-quilo-Ci-Cs parcial o totalmente fluorado, particularmente un grupo alquilo-C?-C3 parcial o totalmente fluorado. Un subgrupo especialmente preferido, como los que se revelan en la presente invención, son los radicales y todas sus subcombinaciones que se documentan con ejemplos. La denominación de átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de fluoro, cloro o bromo. Los grupos alquilo-C?-C?o o C?-C5 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 y R13 pueden der de cadena lineal o ramificada y pueden representar por ejemplo un grupo metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butílo, ter-butilo o n-pentilo, 2, 2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo y el grupo hexílo, heptilo, nonilo, decilo y cualquiera de sus derivados ramificados. Se prefiere un grupo metilo o etilo. Los grupos alquilo que se mencionan más arriba pueden ser sustituidos por 1-5 grupos seleccionados, independientemente de hidroxi, ciano, nitro, COOR13, grupos alcoxi-C?-C5, halógeno, NR8R9, un grupo alquilo-C?-C3 parcial o totalmente fluorado; un subgrupo son los sustituyentes 1-3 átomos de halógeno y/o 1-3 grupos hidroxi y/o 1-3 grupos ciano y/o 1-3 grupos COOR13. Un subgrupo preferido son un átomo de fluoro, grupos hidroxi, metoxi y/o ciano. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos solamente por 1-3 grupos hidroxi y/o 1-3- grupos COOR13. En ese caso son preferidos los grupos hidroxi. Como grupo alquilo-C?-C3 parcial o totalmente fluorado se pueden usar los siguientes grupos parcial o totalmente fluorados: fluorometilo, diflúorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 1, 2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo. De estos se prefieren los grupos trifluorometilo o pentafluoroetilo. Con ló cual, el grupo totalmente fluorado también se denomina grupo perfluoralguilo. Los reactivos que se pueden usar du-rante la síntesis se encuentran en el comercio y la síntesis publicada de los respectivos reactivos pertenece al estado de la técnica o se pueden usar en forma análoga. Los grupos alcoxi-C?-C?0 o C1-C5 pueden ser de cadena lineal o ramificada y representar por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi o n-pentoxi, 2, 2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o 3-metilbutoxi . Se prefiere el grupo alcoxi~C?~C5. Se prefiere particularmente un grupo metoxi o etoxi. Los grupos alcoxi mencionados más arriba pueden ser sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halógeno, parti-cular ente flúor, cloro, hidroxi y ciano. Los grupos alquiltio-Ci-Cs pueden ser de cadena lineal o ramificada y representar por ejemplo un grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, ter-butiltio o n-pentiltio, 2, 2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3-metilbutiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio. El sustituyente NR8R9 significa por ejemplo, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2/ NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H ), N(C5Hu)2, NH(C0)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5Hu. El grupo cicloalquilo significa un grupo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono en el anillo como p. ej . , ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobuti-lo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciciohexilo metilciclo-hexiló cicioheptilo, ?retilcicloheptilo que puede ser sustituida por uno o varios grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alquilo-C?-C5, grupos alcoxi-C?-C5, grupos NR8R9, grupos COOR13, CHO, ciano. Se entiende por un grupo alquilo-C?~C8-cicloalquilo-C3-C7) R5 un grupo cicloalguilo que está enlazado con el sistema de anillo por medio de una unidad alquilo-C?-C8 lineal o ramificada . Se entiende por un grupo alquenilo-C2-C8-cicloalquilo-C3-C, R5, un grupo cicloalquilo que está enlazado con el sistema de anillo por medio de una unidad alquenilo-C2-C8 lineal o ramificada. El grupo heterociclilo no es aromático y puede ser, por ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina. También están comprendidos en los grupos heterociclilo, los grupos perhidroquinolina y perhidroisoquinolina. Los sustituyentes que se pueden usar para los grupos heterociclilo y heteroarilo pueden ser, por ejemplo, sustituyentes del grupo alquilo-C?C5, hidroxi, alcoxi-C?-C5, NR8R9, halógeno, ciano, COOR13, CHO que pueden ser sustituidos. Los sustituyentes también pueden estar unidos al átomo de nitró-geno; en ese caso también los N-óxidos están incluidos en la definición. Los grupos arilo que se describen en la invención son grupos carbocíclicos aromáticos o se iaromáticos con 6 a 14 átomos de carbono que presentan un anillo como por ejemplo fe?ilo o fenileno o varios anillos condensados como por ejemplo naftilo o antranilo. Mencionaremos como ejemplos, fenilo, naftilo, tetralinilo, antranilo, indanilo e indenilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos en cualquier lugar apropiado que conduzca a un estereoisómero estable, por uno o varios radicales del grupo formado por hidroxi, halóge-no, por alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs, ciano, CF3, nitro que en caso dado pueden ser sustituidos por 1-3 grupos hidroxi o grupos COOR13. Se prefieren los grupos fenilo y naftilo sustituidos . Un grupo alquilarilo-C?-C8 es un grupo arilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquilo-C?-C8 lineal o ramificada.

Un grupo alquenilarilo-C2-C8 es un grupo arilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquenilo-C2-C8 lineal o rami-ficada. Un grupo alquinilarilo-C2-C8 es un grupo arilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquinilo-C2-C8 lineal o ramificada. El grupo heteroarilo mono- o bicíclico puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo-C?-C5, alcoxi-Ci-Cs, halógeno, exometileno que pueden estar sustituidos por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13. Los sustituyentes también pueden estar unidos direc-tamente en el heteroátomo. También los N-óxidos están incluidos en la presente invención.

El grupo heteroarilo mono- o bicíclico puede contener 0-9 grupos de' átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos ceto, de los cuales por lo menos puede contener max. 3 (4?) átomos de nitrógeno, max. 2 átomos de oxígeno, max. 2 átomos de azufre y max. 2 grupos ceto. Es posible cualquier subcoptbinación de estos grupos . El grupo heteroarilo puede estar hidrogenado en uno o varios lugares.

Los grupos heteroarilo monocíclicos pueden ser por ejemplo piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, azaindolizina, 2H- y 4H-pirano, 2H- y 4H-tiopirano, furano, tiofeno, ÍH- y 4H-pirazol, 1H- y 2H-pirrol, oxazol, tiazol, furazano, ÍH- y 4H-imidazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiazol, tetrazol, tiadiazol. Los grupos heteroarilo bicíclicos pueden ser por ejem-pío grupos ftalidilo, tioftadililo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, dihidroindolonilo, isoindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1, 8-naftiridinilo, cumarinilo, isocumarinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, azaindolilo, azaisoindolilo, furanopiridi-lo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridilo, dihidrofuranopi-rimidinilo, dihidrofuranopirazinilo, dihidrofuranopiridazini- 10, dihidrobenzofuranilo. Si los grupos heteroarilo son parcial o totalmente hidrogenados, entonces los estereoisómeros de la fórmula I o 11, donde R3 es tetrahidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, lH-piridin- 2-onilo, lH-piridin-4-onilo, 4-aminopiridilo, lH-piridin-4-onilo, 4-aminoipiridilo, lH-piridin-4-ilidenaminilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, decahidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-quinolin-4-onilo, decahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, 3, 4-dihidro-2H-benz [1, 4] oxazinilo, 1, 2-dihidro [1, 3]benzoxazin-4-onilo, 3,4-dihidrobenz [1, 4] oxazin-4-onilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazinilo, 4H-benzo [1, 4] tiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquínoxalinilo, lH-cinolin-4-onilo, 3H-quinazolin-4-onilo, lH-quinazolin-4-onilo, 3, 4-dihidró-lH-quinoxalin-2-onilo, 2, 3-1, 2, 3, 4-tetrahidro [1, 5] naftiridinilo, dihidro-lH-[1, 5] naftiridilo, ÍH- [1, 5] naftirid-4-onilo, 5,6,7,8-tetrahidro-lH-naftiridin-4-onilo, 1, 2-dihidropirido [3,2-d] [1, 3] oxazin-4-onilo, octahidro-lH-indolilo, 2, 3-dihidro-lH-indolilo, octahidro-2H-isoindolilo, 1, 3-dihidro-2H-isoindolilo, 1, 2-dihidroindazolilo, lH-pirrolo t2, 3-b] piridil, 2, 3-dihidro-lH-pirrolo[2, 3-b] piridilo, 2, 2-dihidro-lH-pirrolo [2, 3]piridin-3-onilo están incluidos en la presente invención. Un grupo alquilheteroarilo-Ci-Cs es un grupo heteroari- lo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquilo-C?-C8 lineal o ramificada. Un grupo alquenilheteroarilo-C2-C8 es un grupo heteroa-rilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquenilo-C2-C8 lineal o ramificada. Un grupo alquinilheteroarilo-C2-C8 es un grupo heteroarilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquinilo-C2-C8 lineal o ramificada. Un grupo alquilheterociclilo-C?-C8 es un grupo heterociclilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquilo-C?-C8 li-neal o ramificada. Un grupo alquenilheterociclilo-C?-C8 es un grupo heterociclilo como se ha descrito más arriba, que está enlazado con el sistema de anillo a través de una unidad alquenilo-C2-C8 lineal o ramificada. Los estereoisómeros de la fórmula general I o II de la invención pueden estar presentes como estereoisómeros gracias a la presencia de centros de asimetría. Son objeto de la presente invención, todos los diastereómeros posibles (p. ej . : RR, RS, SR, SS) , así como racematos y en forma libre de enan-tió eros . El término estereoisómeros comprende todos los diastereómeros, regioisómeros y tautómeros posibles (p. ej . tautómeros ceto-enol) , en los cuales pueden estar presentes los estereoísómeros de la invención, y que por lo tanto también son objeto de la invención. Los estereoisómeros de la invención también pueden es-tar presentes en forma de sales con aniones fisiológicamente tolerables, p.ej. en forma de clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, benzoatos, mesilatos, citratos o succinatos . Los estereoisómeros de la invención se preparan gene-rando los compuestos previos de cadena abierta de la fórmula general III según procedimientos conocidos en el estado de la técnica, (« (I) los que luego se ciclizan, ya sea sin otro reactivo, en un solvente, preferentemente hidrocarburos clorados como p.ej. cloruro de metileno o dicloroetano o ácidos orgánicos concentrados, preferentemente ácido acético, o agregando ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos Lewis a temperaturas de entre -70°C y +80°C (preferentemente entre -30°C y +80°C) , para obtener los estereoisómeros de la fórmula general I o II. Cuando se usa un compuesto Illa gue se diferencia de un compuesto III en que sólo lleva dos sustituyentes en el ani- lio tetrahidronaftaleno, se obtiene un compuesto de la fórmula II. Por lo tanto, también es objeto de la presente invención un procedimiento para preparar los estereoisómeros de la fórmula general I o 11, que se caracteriza porque se ciclizan iminas de la fórmula general III, ya sea sin otro reactivo, en un solvente o ácidos orgánicos concentrados o agregando ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos Lewis a temperaturas de entre -70°C y +80°C (preferentemente entre -30°C y +80°C) para obtener los estereoisómeros de la fórmula general I o II así como sus compuestos previos de la fórmula III. Las nuevas iminas para la ciclización son igualmente objeto de la presente invención, particularmente aquellas que se revelan por medio de ejemplos. La unión de las sustancias al receptor glucocorticoide (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (receptor de corticoides minerales (MR) , receptor de progesterona (PR) y receptor andrógeno (AR) ) se analiza con ayuda de receptores preparados en forma recombinante. Para los análisis de enlace se usan preparaciones de citosol de células Sf9 previamente infectadas con baculovirus recombinante que codifican para el GR. En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias presentan gran afinidad con el GR. Así p.ej., para el compuesto del ejemplo 285 se comprobó que IC50 (GR) = 86 nM y ICS0(PR) = >1000 y para el compuesto del ejemplo 49, IC50(GR) = 95 nM y IC50(PR) = 460.

Se considera que el mecanismo molecular esencial que es responsable del efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides es la inhibición de la transcripción de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores pro-inflamatorios por medio del GR. Esta inhibición es provocada por una interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo AP-1 y NF-cappa-B (para un resumen véase Cato ACB & Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996) . Los estereoisómeros de la fórmula general I de la in-vención inhiben la secreción iniciada por lipopolisacárido (LPS) de la citoquina IL-8 en la línea de células monocíticas humanas THP-1. La concentración de la citoquina se determinó en el sobrenadante con conjuntos ELISA que se obtienen en el comercio. El compuesto del ejemplo 285 presenta una inhibi-ción ICSo(IL8) = 40 nM (79% ef) , el compuesto del ejemplo 49 presenta una inhibición IC5o(IL8) = 19 nM. El efecto antiinflamatorio de los estereoisómeros de la fórmula general I se comprobó en experimentos con animales por medio de ensayos de inflamación inducida con aceite de crotón en la rata y el ratón. (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para ello se aplicó tópicamente aceite de crotón en solución etanólica en las orejas de los animales. Simultáneamente o dos horas antes de aplicar el aceite de crotón, las sustancias de ensayo se aplicaron en forma tópica o sistémi-ca. Al cabo de 16-24 horas se comprobó el peso de la oreja como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxida- sa como medida de la invasión de granulocitos y la actividad de la elastasa como medida de la invasión de granulocitos neutrófilos. En este ensayo, los estereoisómeros de la fórmula general I inhibieron los tres parámetros de inflamación mencionados más arriba, tanto después de aplicación tópica como sistémica. Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia de glucocorticoides es la denominada "diabetes esferoide" [véase, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissens-chafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] . El origen de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y los aminoácidos libres que resultan de la desintegración de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides) . La ti-rosinaminotranferasa (TAT) es una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado. La actividad de esta enzima puede ser determinada por fotometría a partir de homogeneizados de hígado y constituye una buena medida para los efectos metabó-lieos no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción de TAT se sacrifican los animales 8 horas después de administrarles la sustancia de ensayo, se retira el hígado y se mide la actividad de la TAT en el homogeneizado. En este ensayo, los estereoisómeros de la fórmula general I, en dosis efectivas cómo antiinflamatorios, o inducen la tirosinamino-transferasa o sólo lo hacen en poca medida.

A raíz de su efecto antiinflamatorio y además antialérgico, in unosupresivo y antiproliferativo, los estereoisómeros de la fórmula general I de la invención se pueden usar como medicamento para el tratamiento o profilaxis de las si-guientes enfermedades en mamíferos y humanos . El término „en-fermedad" se aplica a las siguientes indicaciones: (i) Enfermedades pulmonares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial - Bronquitis de diferentes orígenes - Todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica, - Todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmo- nar tóxico - Sarcoidosis y granulomatosis, particularmente Enfermedad de Boeck (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Todas las formas de enfermedades reumáticas, particularmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimial- gia reumática - Artritis reactiva - Enfermedades de partes blandas inflamatorias de otros orígenes - Síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - Artritis traumáticas - Colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo Lupus eryt- hematodes sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermato- miositis, Síndrome de Sjógren, Síndrome de Still, Síndrome de Felty (iii) Alergias que se manifiestan con procesos inflamatorios y/o proliferativos : - Todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo Edema de Quincke, fiebre de heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de sangre, medios de contraste etc., shock anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto (iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis) - Panarteritis nudosa, arteritis temporal, eritema nudoso (v) Enfermedades dermatológicas gue se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Dermatitis atópica (sobre todo en niños) - Psoriasis - Pitiriasis rubra pilaris - Enfermedades eritematosas iniciadas por diferentes noxas, p.ej. radiaciones, productos químicos, quemaduras etc. - Dermatosis bullosas - Enfermedades de tipo liquenoide, - Prurito (p. ej . de origen alérgico) - Eczema seborreico - Rosácea - Pénfigo vulgar - Eritema exsudativo multiforme - Balanitis - Vulvitis - Caída de cabello como alopecia areata - Linfomas cutáneos de células T (vi) Enfermedades renales que se manifiestan con procesos in- flamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Síndrome nefrótico - Todas las nefritis (vii) Enfermedades hepáticas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Destrucción aguda de células hepáticas - Hepatitis aguda de diferentes orígenes, por ejemplo viral, tóxico, inducida por medicamentos - Hepatitis crónica agresiva y/o hepatitis intermitente crónica (viii) Enfermedades gastrointestinales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Enteritis regional (Enfermedad de Crohn) - Colitis ulcerosa - Gastritis - Esofagitis de reflujo - Gastroenteritis de otros orígenes por ejemplo esprue celia- co (ix) Enfermedades proctológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Eczema anal - Fisuras - Hemorroides - Proctitis idiopática (x) Enfermedades oculares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Queratitis alérgica, uveitis, iritis, - Conjuntivitis - Blefaritis - Neuritis del nervio óptico - Corioditis - Oftalmía simpática (xi) Enfermedades de oído, nariz y garganta que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Rinitis alérgica, fiebre de heno - Otitis externa, por ejemplo por eczema de contacto, infección etc. - Otitis media (xii) Enfermedades neurológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Edema cerebral, sobre todo edema cerebral por tumor - Esclerosis múltiple - Encefalomielitis aguda - Meningitis - Diferentes formas de ataques convulsivos, por ejemplo convulsiones BNS (xiii) Enfermedades hematológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Anemia hemolítica adquirida - Trombocitopenia idopática (xiv) Enfermedades tumorales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Leucemia linfática aguda - Linfomas malignos - Linfogranulomatosis - Linfosarcomas - Metástasis extensa, sobre todo en casos de carcinoma de mama, bronquial y de próstata (xv) Enfermedades endocrinas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Orbitopatía endocrina - Crisis tireotóxica - Tiroiditis de Quervain - Tiroiditis de Hashimoto - Enfermedad de Basedow (xvi) Transplantes de órganos y tejidos, enfermedad injerto- versus-huésped (xvii) Estados de shock severos, por ejemplo shock anafilác- tico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) Terapia sustitutiva en caso de: - Insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo síndrome adrenogenital congénito - Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, pos- infecciosa, tumores, metástasis etc. - Insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo hipopituitarismo - Insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo pos-infecciosa, tumores etc. (xix) Emesis, que .'se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - por ejemplo en combinación con un antagonista 5-HT3 en casos de vómitos condicionados por citostáticos. (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo lumbago Además, los estereoisómeros de la fórmula general I de la invención pueden usarse para la terapia y la prevención de otras enfermedades no mencionadas más arriba, para las que actualmente se usan glucocorticoides sintéticos (véase para esto, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie u. Therapierichtlinien, Wissenschafliche Ver-lagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998) . Todas las indicaciones mencionadas (i) hasta (xx) se describen detalladamente en Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immu-nologische Grundlagen, Pharmakologie u. Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. La dosis de efecto terapéutico para las enfermedades mencionadas es diferente y depende p.ej. de la efectividad del compuesto de la fórmula general I, del paciente, de la forma de administración y del tipo y la gravedad de las afecciones tratadas, así como de su uso como preventivo o terapéutico. La invención se relaciona con el uso de los compuestos/estereoisómeros reivindicados para la preparación de medicamentos . La invención suministra además (i) el uso de uno de los compuestos/estereoisómeros de la fórmula I de la invención o su mezcla para preparar un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (ii) un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, que comprende la administración de una cantidad del compuesto de la invención, cuya cantidad suprime la enfermedad y se administra a un paciente que necesita un me- dicamento de ese tipo; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende la administración de uno de los compuestos de la invención o su mezcla y por lo menos una sustancia auxiliar y/o vehículo farma- céutico. En animales generalmente se pueden esperar resultados satisfactorios cuando la dosis diaria comprende de 1 µg a 100.000 µg de los compuestos de la invención por kg de peso corporal. Para mamíferos grandes, como p.ej. el humano, la dosis diaria recomendada es del rango de 1 µg a 100.000 µg por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 µg por kg de peso corporal, más preferentemente de 10 a 10.000 µg por kg peso corporal. Convenientemente, esta dosis se administra varias veces por día. Para el tratamiento de un shock agudo (p.ej. shock anafiláctico) se pueden administrar dosis claramente superiores a las dosis mencionadas. La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de manera conocida elaborando la sustancia activa con los vehículos, rellenos, agentes de desintegración, agentes de absorción, diluyentes aglu-finantes, humectantes, agentes de deslizamiento, correctores de sabor, colorantes etc. galénicamente usuales y llevándolos a la forma de administración deseada. Para esto nos remitimos a Remington's Pharmaceutical Science, 15. Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) . Para la aplicación oral se usan particularmente comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.

Para la aplicación parenteral son posibles preparaciones inyectables y para infusión. Para inyección intrarticular pueden usarse suspensiones de cristales debidamente preparadas . Para inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones inyectables, acuosas u oleosas y correspondientes preparaciones de depósito. Para aplicación rectal, los nuevos compuestos se pueden usar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p. ej . en forma de enema) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como local. Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, se los puede usar en forma de aerosoles e inhalantes. Para la aplicación local en los ojos, el oído externo, oído medio, fosas nasales y senos paranasales, los nuevos compuestos pueden usarse en forma de gotas, ungüentos y tinturas en correspondientes preparaciones farmacéuticas . Para la aplicación tópica son posibles formulaciones en forma de geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leches y tinturas. En estas preparaciones, la dosificación de los compuestos de la fórmula general I deberá ser de 0.01% - 20% para lograr un efecto farmacológico suficiente. La invención comprende también los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica. La invención también abarca los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica junto con sustancias auxiliares y vehícu-los farmacéuticamente tolerables y aceptables . La invención también comprende una composición farma- céutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos de la invención o su mezcla o su sal farmacéuticamente tolerable y una sal farmacéuticamente tolerable o sustancias auxiliares y vehículos farmacéuticamente tolerables . PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1 4-{ [8-fluoro-2,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-2 ,3-dihidroisoindol-1-ona 4-amino-2 , 3-dihidroisoindol-l -ona Metil éster de ácido 2-met il-3-nitrobenzoico Se introducen 30 g (165,6 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico en 150 ml de metanol y, después de la adición de 2,9 ml de ácido sulfúrico concentrado, se somete a reflujo por dos días . Después de enfriar, se extrae el cristalizado (25,55 g = 79%) y se lo emplea como tal en el siguiente paso. ?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 2,50 (3H) , 3,85 (3H) , 7,56 (ÍH), 8,00 (ÍH), 8,05 (1H) . Metil éster de ácido 2- (bromometil) -3-nitrobenzoico Se introducen 25,55 g (130,9 mmol) de metil éster de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico en 300 ml de tetracloruro de carbono, y se mezcla con 25,6 gramos (141,7 mmol) de N-bromsuccinimida y 62,8 mg de peróxido de benzoilo. Después de someter a reflujo por siete días, se extrae la succinimida y luego se centrifuga el filtrado hasta secarlo. De este modo se obtiene el compuesto deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. ^- MR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H) , 5,66 (2H) , 7,55 (ÍH) , 7,95 (ÍH) , 8,10 (ÍH) . Metil éster de ácido 2- (azidometil) -3-nitrobenzoico Se introducen 10 g (36,5 mmol) de metil éster de ácido 2- (bromometil) -3-nitrobenzoico en 36 ml de N,N-dimetilformamida con 24 ml de agua. Después de la adición de 3,54 g de azida de sodio, se agita la preparación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-ter-butiléter, se lava dos veces con agua y una vez con solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se filtra y se elimina el solvente. Se obtiene el ácido deseado con un rendimiento de 89,6% (7,72 g) y se lo usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H), 4,93 (2H) , 7,58 (ÍH), 7,96 (ÍH), 8,12 (ÍH) . 4-amino-2, 3-dihidroisoindol~l-ona Se introduce 1 g (4,2 mmol) de metil éster de ácido 2-(azidometil) -3-nitrobenzoico en 10 ml de etanol y 2 ml de acetato de etilo, y se mezcla con 148,5 mg de Pd/C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, se extrae el catalizador en un filtro de fibra de vidrio y el filtrado se concentra hasta secarlo. El residuo se somete a cromatografía instantánea (medio de elución). Se obtienen 391,5 mg (62,4%) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 4,10 (2H) , 5,36 (2H) , 6,75 (ÍH), 6,85 (ÍH) , 7,15 (ÍH) , 8,35 (ÍH) . 4- (5-f luoro-2-metoxif enil) -2-hidroxi-4-metil-2- trif luorometil) -pentanal Se disuelven 6,55 g (21,11 mmol) de rac-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometil) -pentan-1, 2-diol (WO 00/32584) en 224 ml de diclorometano y se mezcla temperatura ambiente con 74 ml de dimetiisulfóxido seco y 10,68 g (105,55 mmol) de trietilamina. A entre 15 y 18°C se agregan en el recipiente 10,08 g (63,33 mmol) del complejo de S03/piridina por porciones, en el curso de 40 minutos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregan 84 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla genera un ligero calor. Después de agitar por 15 minutos a temperatura ambiente, se extrae dos veces con 300 ml de dietiléter cada una. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, y se secan (sulfato de sodio) . Después de filtrar y eliminar el solvente, el residuo se somete restante a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Luego se aislan 5,85 g (90%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,46 (3H) , 2,22 (ÍH), 3,38 (ÍH), 3,59 (ÍH) , 3,86 (ÍH) , 6,70-6,80 (ÍH) , 6,82-6,97 (2H), 9,05 (ÍH) . 4-{[4- (5-f luoro-2-metoxif enil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) pentiliden] amino}2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Se agitan 400 mg (1,297 mmol) de rac-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2"trifluorometil) -pentanal con 192,1 mg (1,297 mmol) de 4-amino-2, 3-dihidroisoindol-l-ona en 1,89 ml de acetato de etilo, por cuatro días a temperatura ambiente . La mezcla se combina con tolueno y se concentra en un evaporador rotativo hasta secarse. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 429,7 mg (75,5%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,37 (3H) , 1,52 (3H) , 2,22 (ÍH), 3,42 (ÍH), 3,84 (3H) , 4,37 (2H) , 4,68 (ÍH) , 6,53-6,68 (3H), 6,72-6,95 (2H) , 7,37 (ÍH) , 7,49 (ÍH) , 7,75 (ÍH) . 4-{8-fluoro-2-hLdroxi-5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -l ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (Diastereómero A) ; 4-{[8-fluoro-2,5 dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-l-ona (Diastereómero A) ; 4-{[8-fluoro-2,5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trif luorometil) -l,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (Diastereómero B) Se mezclan 420 mg (0,95'8 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior de 4-{ [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino}-2, 3- dihidroisoindol-1-ona con 9,6 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita una hora y trescuarto a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina a -30°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar pH 8. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño de hielo y se agita vigorosamente por 15 minutos . Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar (sulfato de sodio) y eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía instantánea (Gel de sílice, fase de NH2) (medio de elución: diclorometano/metanol) . Se aislan 67,7 mg (16,6%) de 4-{ [8-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2, 3-dihidroisoindol-l-ona (Diastereómero A, Fl) ; 12,9 mg (3,2%) de 4-{ [8-fluoro-2, 5 dihidroxi-4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2, 3-dihidroisoindol-1-ona (Diastereómero A, F2) y 32,2 mg (7,9%) de 4-{ [8-fluoro-2,5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino) -2, 3-dihidroisoindol-l-ona (Diastereómero B, F3) . Fl: ^-NMR (300 MHz, MeOD): d = 1,47 (3H) , 1,60 (3H) , 2,07 (ÍH), 2,25 (ÍH) , 3,49 (3H) , 4,19-4,40 (2H) , 5,20 (ÍH) , 6,31 (ÍH), 7,00 (ÍH), 7,15-7,30 (2H) , 7,38 (ÍH) . F2: ^?- R (300 MHz, MeOD): d = 1,50 (3H) , 1,59 (3H) , 2,05 (ÍH), 2,28 (1H) , 4,20-4,42 (2H) , 5,18 (ÍH) , 6,61 (ÍH) , 6,80-6,90 (ÍH), 7,15 (ÍH) , 7,20-7,40 (2H) . F3: ^-NMR (300 MHz, MeOD): d = 1,52 (3H) , 1,69 (3H) , 2,03 (ÍH), 2,23 (ÍH), 4,20-4,39 (2H) , 5,18 (ÍH) , 6,65-6,80 (2H), 7,10-7,23 (2H) , 7,35 (1H) . Ejemplo 2 5-{ [7-cloro-2 ,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 5-amino-isoquinolin-l (2H) -ona 5-nitroisocumarina Se agitan 16,4 g (84,03 mmol) del metil éster de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico, descripto en el Ejemplo 1, con 26,8 g (225,1 mmol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en 85 ml de dimetilformamida por 12 horas a 130°C. Se elimina el solvente en un evaporador rotativo, se toma el residuo con metil-ter-butiléter y se lava tres veces con agua. Después de lavar con una solución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica. Después de filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete restante a una cro-matografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 7,39 (ÍH), 7,45 (ÍH) , 7,68 (1H), 8,49 (ÍH), 8,65 (ÍH) . 5-nitroisoquinolin-l (2H) -ona Se introducen 2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitroisocumarina en 100 ml de etanol y se introduce amoníaco a presión en el autoclave. El producto precipita y se extrae. Se aislan 1,98 g (79,7%) del compuesto deseado. ^?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 6,97 (ÍH) , 7,45 (ÍH) , 7,65 (ÍH), 8,43 (ÍH), 8,57 (ÍH), 11,5 (ÍH) . 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona Se mezclan 268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitroisoquinolin- l(2H)-ona con 376,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 ml de agua en 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición por pasos de 1,23 g de polvo de estaño (con calentamiento entre 30 y 35°C) , se agita por dos horas. La mezcla de reacción se extrae sobre un filtro de fibra de vidrio y se lava nuevamente con acetato de etilo. Después de lavar los filtrados con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica empleando medios convencionales . La filtración de los medios de secado y la eliminación de los solventes permite obtener 196,5 mg (88,1%) de las aminas deseadas. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 5, 6 (2H) , 6,68 (1H) , 6,87 (ÍH), 7,00 (ÍH), 7,17 (ÍH), 7,39 (ÍH) , 11,7 (ÍH) . 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentan-1-ol Se mezcla una solución de 3 g de etil éster de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2- (trifluorometil) valérico en 22 ml de 3-cloranisol con tricloruro de aluminio, por porciones a temperatura ambiente. Después de agitar por 48 horas a temperatura ambiente, se mezcla la preparación con ácido clorhídrico 2N y hexano, y se agita por una hora adicional. Después de lavar con ácido clorhídrico 2N y agua, se destila el exceso de 3-cloranisol al vacío. El residuo restante se purifica por cromatografía en gel de sílice (medio de elución: hexano/ácido acético). Se obtienen 2,85 g de una mezcla de etil éster de ácido 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorométil) alérico y el regioisómero del etil éster de ácido 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-meti-2- (trifluorometil) valérico como un aceite amarillo. Esta mezcla de sustancias se incorpora en 90 ml de éter a 0°C con 445 mg de hidruro de aluminio y litio, y se agita por 12 horas . La preparación se vierte en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se filtra con tierras diatomáceas . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de emplear una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: hexano/ácido acético) , se obtiene una primera fracción de 1,87 g del compuesto deseado de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1-ol y una segunda fracción de 160 mg del regioisómero, 4- (2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1-ol, como un aceite incoloro. Primera fracción: XH-NMR (CDC13) , d = 1,41 (3H) , 1,51 (3H), 2,24 (ÍH), 2,51 (ÍH), 2,84 (ÍH), 3,36 (ÍH) , 3,48 (ÍH) , 3,85 (3H), 6,88 (ÍH) , 6,92 (ÍH) , 7,24 (ÍH) . Segunda fracción: XH-NMR (CDC13) , d = 1,52 (3H) , 1,62 (3H), 2,18 (ÍH), 2,76 (1H) , 2,93 (ÍH), 3,33 (ÍH) , 3,55 (ÍH) , 3,80 (3H), 6,78 (ÍH) , 6,90 (ÍH), 7,38 (ÍH) . 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi~4-metil-2- ( tri f luorometil) pentanal En un frasco caliente se introducen 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo en 14,5 ml de diclorometano. A - 70°C se agregan por goteo 1,05 ml de DMSO, disuelto en 3 ml de diclorometano y nuevamente se agita la preparación por cinco minutos. Posteriormente se agregan por goteo 2 g (6,12 mmol) de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol, disueltos en seis mililitros de diclorometano. Después de agitar por 20 minutos, se mezcla la preparación cuidadosamente con 4,24 ml (30,61. mmol) de trietilamina y se ajusta la temperatura entre -70 y -60°C.

Después de agitar por cinco minutos a -70°C, se deja reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agregan 25 ml de agua y se agita la preparación por otra hora a temperatura ambiente. Después de separar las fases, se agita la fase acuosa una vez con 100 ml de diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1% de ácido sulfúrico, % de bicarbonato de sodio y solución salina. Empleando procedimientos convencionales se obtienen 1,92 g (96,9%) del aldehido deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,37 (3H) , 1,45 (3H) , 2,22 (1H), 3,35 (ÍH), 3,59 (ÍH) , 3,90 (3H) , 6,80-6,92 (2H) , 7,04 (1H) , 9,02 (ÍH) . 5-{ [ (4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trif luorometil) pentiliden] amino } isoquinolin-1 (2H) -ona Se agitan 300 mg (0,924 mmol) de 4- (4-cloro-2-metoxi-, fenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 148 mg (0,924 mmol) de 5-amino-isoquinolin-l-ona en 1,33 ml de acetato de etilo por cuatro días a temperatura ambiente . Se combina tres veces con tolueno y se concentra en un evapórador rotativo hasta secarse. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) .Se aislan 382,4 mg (88,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,37 (3H) , 1,58 (3H) , 2,26 (ÍH), 3,43 (ÍH), 3,85 (3H) , 4,80 (ÍH) , 6,43 (ÍH) , 6,59 (ÍH) , 6,70-6,77 (2H), 7,00 (ÍH), 7,15-7,25 (1H) , 7,30-7,45 (2H) , 8,32 (ÍH), 11,00 (ÍH) . 5-{ [ l-cloro-2 , 5 -dihidroxi- 4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -l,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il]amin}-isoquinolin-l (2H) -ona Se mezclan 50 mg (0,107 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior de 5-{ [4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino} 2, 3-isoquinolin-l-ona a -20°C con 2,1 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas y media a una temperatura de entre -20°C y 0°C. La mezcla de reacción se agrega por gotas a -20°C, con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de diluir con acetato de etilo, se deja calentar la preparación a temperatura ambiente, se agita por 15 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución saturada de NaCl. Después de secar con sulfato de sodio, se elimina el solvente y el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 12,5 mg (25%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, MeOD): d = 1,55 (3H) , 1,65 (3H) , 2,03-2,20 (2H), 5,13 (ÍH) , 6,73 (ÍH), 6,80 (ÍH), 6,87 (ÍH) , 7,09 (ÍH), 7,19 (ÍH), 7,40 (ÍH) , 7,70 (ÍH) . Ejemplo 3 (+) -6-fluoro-1-£ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , -dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol y (-)-6-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, -tetrahidronaf alen-2 ,5-diol 2, 6-dif luoranisol Se disuelven 20 g (153,74 mmol) de 2, 6-difluorofenol en 200 ml de acetona y se mezcla bajo nitrógeno con 42,5 g (307,48 mmol) de carbonato de potasio. Después de la adición de 19,1 ml de ioduro de metilo (2 equivalentes), se somete la mezcla a reflujo. Después de enfriar, se filtra la mezcla de reacción, se lava el residuo de filtrado con acetona y se centrifuga el filtrado hasta secarlo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se obtienen 17,27 g (77,9%) del producto deseado. Debe observarse que el producto es algo volátil. La temperatura del baño no debe superar los 30°C, y debe ajustarse el vacío en el evaporador rotativo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H) , 6,80-7,00 (3H) . 2- (3-f luoro-2-metoxif enil) -2-metilpropanonitrilo Se disuelven 10 g (69,39 mol) de 2, 6-difluoranisol en 200 ml de tolueno y se mezcla a temperatura ambiente con 5,75 g (83,27 mmol) de ácido nitroisobutírico. Se agregan por goteo 166,5 ml de una solución 0,5 molar de he-xa etildisilazida de potasio en tolueno durante 35 minutos.

Se produce una disminución de la temperatura hasta 27,5°C.

Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se combina la mezcla de reacción con 200 ml de agua y 400 ml de acetato de etilo, y se acidifica el pH con 10% de ácido sulfúrico hasta pH 4. Se separa la fase orgánica y se agita la fase acuosa una vez en acetato de etilo (200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y solución salina. Después de secar, filtrar y eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 7,66 g (57,1%) del compuesto deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,76 (6 H) , 4,08 (3H) , 6,95-7,13 (3H) . 2- (3-f luoro-2 -metoxif 'enil) -2-metilpropanal Se disuelven 7,66 g (39,64 itimol) del nitrilo descripto previamente en 158 ml de tolueno. A entre -65 y -60°C se agregan por goteo 49,5 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en touluol, durante 40 minutos. Después de agitar por una hora a esta temperatura y se empueza a agregar por goteo 493 ml de una solución al 10% de ácido L- (+) -tartárico. Después de 100 mililitros, se incrementa la temperatura hasta -10°C. Se agrega rápidamente el resto de la solución de ácido tartárico y se agita la preparación exhaustivamente por dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina dos veces con 400 ml de dietiléter cada vez. Los extractos orgánicos combinados se vierten en agua y solución salina, se secan, y se elimina el solvente. El residuo restante (7,8 g = 102%) se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (6 H) , 3,88 (3H) , 6,95-7,10 (3H), 9,60 (ÍH) . Etil éster de ácido (E/Z) -4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpent-2-enoico A una solución de 9,87 g (39,75 mmol) de 2-etoxi-trietilester de ácido fosfoacético en 40 ml de THF absoluto se agregan por goteo 21,3 ml de una solución 2 molar de LDA en THF a 0°C. Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se agregan por gotas 7,8 g (39,75 pimol) de 2- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropanal disuelto en 26 ml de THF, a 0°C. Se retira el baño de hielo y se agita la preparación por 16 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, sé secan y se elimina el solvente después de filtrar los medios de secado. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) .Se aislan 8,39 g (68,2%) del compuesto deseado. MS (Cl) : 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%). Ácido (E/Z) -4- (3-f luoro-2-metoxif enil) -4-metilpent-2- enoico Se mezclan 8,39 g (27,03 mmol) de etil éster de ácido (E/Z) -4- (3-fluoró-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico con 270 ml de NaOH ÍN en etanol/agua (2:1) y se agita por dos días a temperatura ambiente . Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se extrae el residuo dos veces con 150 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se someten a- un control de DC. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 3 y se extrae dos veces con 300 ml de dietiléter cada una. Los-extractos etéreos se lavan con agua y solución salina, se secan, se elimina el solvente y se usa el residuo (5,89 g = 77,2%) en bruto en el siguiente paso. MS (Cl) : 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%). Ácido 4- (3-f luoro-2-metoxif enil) -4-metil-2-oxo-pentenoico Se mezclan 5,89 g (20,86 itimol) de ácido (E/Z) -4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metilpent-2-enoico a temperatura ambiente con 126 ml de una solución 1 molar de ácido sulfúrico, y después de la adición de 21 ml de acetato de etilo, se agita por 15 horas con un baño a una temperatura de 90°C. La mezcla de reacción se combina cuidadosamente en un baño de enfriamiento (gran cantidad de espuma) con carbonato de potasio sólido a pH 9. Se extrae dos veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se someten a DC. Se acidifican las fases acuosas combinadas con ácido clorhídrico hasta pH 4 y se extrae dos veces con 300 ml de dietiléter cada una. Los extractos etéreos se lavan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. Como el residuo aún contiene ácido acético se centrifuga dos veces con 100 ml de tolueno por vez. El residuo restante (4,14 g = 78,1%) se usa en bruto en el siguiente paso. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,50 (6 H) , 3,53 (2H) , 3,93 (3H), 6,90-7,10 (3H) . Etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2 -oxo -pentano ico Se disuelven 4,14 g (16,28 itimol) de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 97 ml de etanol, se mezcla con 1,79 ml de ácido sulfúrico y se somete a reflujo por cuatro horas. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se mezcla cuidadosamente el residuo con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta obtener pH 9. Se extrae dos veces con 100 rl de acetato de etilo cada una, y se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y luego con solución salina. Después de secar, filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 4,16 g (90,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,29 (3H) , 1,48 (6 H) , 3,40 (2H), 3,98 (3H) , 6,89-7,09 (3H) . Etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil- 2- (trifluorometil) -2-trimetilsililoxi-pentanoico Se disuelven 4,16 g (14,74 inmol) de etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 24 ml de THF y se mezcla a 0°C con 2,51 g (17,68 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano y 36,1 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante dos horas entre 0 y 5°C, se vierte la preparación en 50 ml de agua helada. Se extrae dos veces con 150 ml de dietiléter cada una, y se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales. Una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) permite obtener 5,24 g (83,8%) del compuesto deseado. MS (Cl) : 442 (100%), 425 (41%). 4- (3-f luoro-2 -metoxif 'enil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-trimetilsililoxi-pentan-l-ol Se disuelven 5,24 g (12,34 mmol) de etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentanoico en 45 ml de dietiléter y se mezcla por porciones entre 0 y 5°C con 936,9 mg (24,69 mmol) de LiAlH4. Después de agitar por cuatro horas y media a temperatura ambiente, se combina la mezcla de reacción cuidadosamente con enfriamiento en baño de hielo con una solución saturada de NaHC03, se agita durante una hora en frío y durante la noche a temperatura ambiente. El procesamiento empleando medios convencionales permite obtener 4,11 g (87,1%) de de una mezcla del compuesto deseado y de un compuesto del que ha migrado el sililéter. El compuesto se usa en bruto en el siguiente paso. 4- (3-f luoro-2-metoxif enil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) -pentan-1-ol Se disuelven 4,11 g (10,75 itimol) de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoxi-pentan-1-ol en 61 ml de THF, se mezcla con 3,39 g (10,746 mmol) de trihidrato de Bu4NF y se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina empleando medios convencionales . Después de secar, filtrar y filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 2,71 g (81,4%) del compuesto deseado. ZH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,54 (3H) , 2,20 (ÍH), 2,54 (ÍH), 2,90 (ÍH), 3,30-3,50 (2H) , 3,98 (3H) , 6,90- 7,13 (3H) . 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanal En un frasco caliente, se introducen 765 mg (6,03 mmol) de cloruro de oxalilo en 13 ml de diclorometano. A -78°C agregan por goteo 0,855 ml de DMSO disueltos en 2,5 ml de diclorometano, y la preparación se agita durante cinco minutos. Luego se agregan por gotas 1,7 g (5,48 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanol dicuelto en cinco mililitros de diclorometano. Después de agitar por 15 minutos, se mezcla cuidadosamente la preparación con 3,79 ml (27,40 mmol) de trietilamina, por cinco minutos a -78°C, y luego se deja reposar a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de agua y se agita adicionalmente la preparación por una hora más a temperatura ambiente. Después de separar las fases, se combina la fase acuosa una vez con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico 1%, con una solución al 5% de bicarbonato de sodio y con solución salina. Empleando procedimientos convencionales se obtienen 1,617 g (96,2%) del aldehido que se usa en bruto en el siguiente paso. ^- MR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,49 (3H) , 2,29 (ÍH), 3,29 (ÍH), 3,59 (ÍH) , 4,00 (3H) , 6,85-7,08 (3H) , 9,13 (ÍH) . l,l, l-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-[ (lH- indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol Se agitan 1,46 g (4,746 mmol) de 4- (3-fluoro-2- metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 632 mg (4,746 mmol) de 4-aminoindazol en 6,78 ml de ácido acético por dos días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina tres veces con tolueno en un evaporador rotativo y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 1,47 g (73,5%) del compuesto deseado. MS (ES+) : 424 (100%) . (+) -6-fluoro-5-metoxi-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol y (-) -6-fluoro-5-metoxi-l-[ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol Se disuelven 1,32 g (3,117 mmol) de de la imina descrita previamente y 1, 1, l-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2- [ (lH-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 22,8 ml de diclorometano. A esta solución se agregan 9,35 mi de una solución ÍM de TÍC14 en diclorometano (3 equivalentes) a -30°C, y luego se coloca la mezcla bajo nitrógeno por 15 minutos. La mezcla de reacción se agita por tres horas y media a -30 - -15°C. La preparación se mezcla a -30°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después, de. diluir con acetato de etilo, se agita por 15 minutos a temperatura ambiente. Después de extraer dos veces con 150 ml de acetato de etilo cada una, se lavan las fases orgánicas (agua, solución salina) , se seca (Na2S04) y se elimina el solvente. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: diclorometano/metanol) , se obtienen 1,07 g (81,1%) del producto deseado como un racemato. El producto se separa en sus enantiómeros (Chiralpak AD 5 g; medio de elución: hexano/etanol) . El enantiómero (+) presenta una rotación óptica [a]D = +1,6° (c = 1, MeOH) y el enantiómero (-) presenta una rotación óptica [a]D = -1,3° (c = 1, MeOH) . (+) -6-fluoro-l-[ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- ( trifluorometil) -1,2, 3, -tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 200 mg (0,472 mmol) del (+) -6-fluoro-5-me-toxi-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-2-ol descripto previamente con 4,7 ml de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano a temperatura ambiente, y se agita por tres horas y media a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina a -30°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se ajusta el pH en 8. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño de hielo y se agita la preparación exhaustivamente por 15 minutos. Después de agitar dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina saturada. Después de secar con sulfato de sodio, filtrar y eliminar el sol-vente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: diclorometano/metanol) . Se obtienen 171,3 mg (88,6%) del compuesto deseado. La rotación, medida a temperatura ambiente, es de [a]D - +7,3 (c = 1, MeOH). (+ -6-fluoro-l-í (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- ( trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 200 mg (0,472 mmol) del (-) -6-fluoro-5-me-toxi-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol descripto previamente con 4,7 ml de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano a temperatura ambiente, y se agita por tres horas y trescuarto a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina a -30°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego se ajusta el pH en 8. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño de hielo y se agita la preparación exhaustivamente por 15 minutos . Después de agitar dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina saturada. Después de secar con sulfato de sodio, filtrar y eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: diclorometano/metanol) . Se obtienen 179,4 mg (92,8%) del compuesto deseado. La rotación, medida a temperatura ambiente, es de [a]D = -7,8 (c = 1, MeOH) . Ejemplo 4 4-{ [8-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-1-il]amino}-6-fluoro-2 ,3-dihidroisoindol-l-ona 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-l-ona Ácido 2-met il-5-fluoro-3-nitrobenzoico Se mezclan 116 ml de ácido sulfúrico con 14,70 g (95,37 mmol) de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico, a -15°C por porciones . A esta mezcla se agrega por goteo una mezcla de ácido nítrico (4,79 ml de ácido nítrico fumante y 21,8 ml de ácido sulfúrico concentrado), a -15 - -10°C durante un período de 90 minutos. Después de agitar por tres horas, se vuelca la mezcla de reacción en agua helada y se agita exhaustivamente durante aproximadamente media hora. Se extrae el cristalizado precipitado, se lava a neutro con agua y se seca. Se obtiene un rendimiento de 8,56 g (45,1%) de una mezcla de distintos regioisómeros y productos secundarios. Esta mezcla se emplea en bruto en el siguiente paso (esterificación) y se purifica en este paso. Metil éster de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico Se introducen 8,56 g (42,99 mmol) de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico en 76 ml de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 9,15 g (64,48 mmol) de ioduro de metilo y 8,91 g (64,48 mmol) de carbonato de potasio. Después de agitar por 65 horas a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar (sulfato de sodio), se retiran los medios de secado y se elimina el solvente. Se somete varias veces a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto deseado con un rendimiento de 25,9% (2,37 g) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 2,60 (3H) , 3,96 (3H) , 7,61 (ÍH), 7,77 (ÍH) . Metil éster de ácido 2- (bromomet±l) -5-fluoro-3- nitrobenzoico Se introducen 2,37 g (11,12 mmol) de 5-fluoro-metil éster de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico en 35 ml de tetracloruro de carbono, y se mezcla con 2,24 gramos (12,24 mmol) de N-bromsuccinimida y 5,4 mg de peróxido de benzoilo. Después de cocer a reflujo por cuatro días, se elimina la succinimida (filtro de fibra de vidrio) y luego se centrifuga el filtrado hasta secarlo. Una cromatografía instantánea permite obtener 2,47 g (75,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,01 (3H) , 5,13 (2H) , 7,72 (ÍH), 7,87 (ÍH) . Metil éster de ácido 2- (azidometil) -5-f luoro-3-ni trobenzoico Se mezclan 2,47 g (8,46 mmol) de metil éster de ácido 2- (bromometil) -5-fluoro-3-nitrobenzoico con 8,3 ml de N,N-dimetilformamida y 5,5 ml de agua. Después de la adición de 0,82 g (12,66 mmol) de azida de sodio, se agita la preparación durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se filtra y se elimina el solvente. Una cromatografía instantánea permite obtener 2,06 g (95,8%) de las azidas deseadas. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H) , ,,90 (2H) , 7,73 (ÍH) , 7,87 (ÍH) . 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroisoindol-l-ona Se introducen 1,86 g (7,32 mmol) de metil éster de ácido 2- (azidometil) -5-fluoro-3-nitrobenzoico en 46 ml de etanol y 3,4 ml de acetato de etilo, y se mezcla con 256,6 mg de Pd/C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, se elimina el catalizador en un filtro de fibra de vidrio y el filtrado se concentra hasta secarse. El residuo, 1,18 mg (97,5%) del compuesto deseado, se usa en bruto en el siguiente paso. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 4,10 (2H) , 5,75 (2H) , 6,46-6,57 (2H), 8,50 (ÍH) . 4-{ [4- (5-flüoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentiliden] amino} 6-f luoro-2, 3-dihidroisoindol-1-ona Se agitan 400 mg (1,297 mmol) de rac-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) -pentanal con 215,5 mg (1,297 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2, 3-dihidroisoindol-1-ona en 1,89 ml de acetato de etilo por cuatro días a temperatura ambiente. Como la DC indica que aún hay material contaminado presente, se mezcla la mezcla de reacción con tolueno y se somete a una precipitación con agua por 20 horas. La mezcla se combina tres veces con tolueno y se concentra en un evaporador rotativo hasta secarse. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 383,4 mg (64,7%) del compuesto deseado. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d =1,37 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (ÍH), 3,47 (ÍH), 3,88 (3H) , 4,32 (2H) , 4,57 (ÍH) , 6,22 (ÍH), 6,63-6,88 (4H), 7,42 (1H) , 7,48 (1H). 4- { [8-fluoro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } -6-fl uoro-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Se mezclan 380 mg (0,832 mmol) de 4-{ [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino} 6-fluoro-2, 3-dihidroisoindol-1-ona a temperatura ambiente con 8,3 ml de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano, y se agita por una hora a la temperatura de un baño de hielo. El acondicionamiento de la preparación se efectúa como se describió en el ejemplo cuatro. Después de someter el producto en bruto a una cromatografía instantánea (fase de amina; medio de elución: metanol/diclorometano) , se obtienen 9,2 mg (2,7%) del compuesto deseado. ^-N R (300 MHz, CD3OD) : d = 1,53 (3H) , 1,69 (3H) , 2,02 (ÍH), 2,22 (ÍH), 4,28 (2H) , 5,09 (ÍH) , 6,60-7,00 (4 H) . Ejemplo 5 4-{ [5-fluoro-2 , 6-dihidroxi- , 4-dimetil-2-(trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído Se disuelven 27 ml (240,62 mmol) de 2-fluoranisol en 700 ml de tetrahidrofurano. Se agregan por goteo 200 ml de BuLi (solución 1,3M en ciciohexano) a -70°C. Se agita por una hora a -70°C y luego se agregan por goteo a esta temperatura 152 ml de N,N-dimetilformamida disuelta en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por una hora más a -70°C, se agregan por goteo 380 ml de ácido clorhídrico (al 10%) . A partir de allí se deja que la preparación alcance lentamente la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agrega metil-ter-butiléter y, después de agitar exhaustivamente, se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae todavía dos veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina y se secan. Después de filtrar los medios de secado, se elimina el solvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 25,66 g (69,2%) del compuesto deseado. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,95 (3H) , 7,13-7,26 (2H) , 7,38-7,45 (ÍH), 10,4 (ÍH) . Alcohol 2-fluoro-3-metoxibencénico Se disuelven 25,66 g (166,47 mmol) de 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído en 140 ml de etanol y se mezcla a 0°C con 3,15 g (83,35 mmol) de borohidruro de sodio por porciones.

Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con agua y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos - combinados se lavan con agua y solución salina, se secan, se retiran los medios de secado y se elimina el solvente. El residuo restante se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se obtienen 24,79 g (95,3%) del compuesto deseado. H-NMR (300' MHz, CDC13) : d = 3,90 (3H) , 4,78 (2H) , 6,87-7,10 (3H) . Cloruro de 2-fluoro-3-metoxibencilo Se disuelven 24,79 g (158,75 mmol) de alcohol 2-fluoro-3-metoxibencénico en 35 ml de diclorometano. Se agregan 58,4 ml de cloruro de tionilo con enfriamiento ligero, y luego se agita la preparación durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se centrifuga hasta secarse, se disuelve el residuo en metil-ter-butiléter y se agita dos veces con una solución semisaturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae una vez con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se procesan empleando medios convencionales. El residuo restante se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,90 (3H) , 4,65 (2H) , 6,90-7,10 (3H) . Cianuro de 2-fluoro-3-metoxibencilo Se agitan 24,89 g (142,56 mmol) de cloruro de 2-fluoro-3-metoxibencénico en 200 ml de DMSO con 8,38 g (171,07 mmol) de cianuro de sodio por tres horas a 90°C. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae cuatro veces con metil-ter-butiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan, se retiran los medios de secado y se elimina el solvente. Primeramente solo se usa una parte del residuo (21,43 g) en bruto en el siguiente paso. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,77 (2H) , 3,90 (3H) , 6,89-7,07 (2H), 7,08-7,15 (ÍH) . 2- (2-f 'luoro- 3 -metoxi 'enil) -2-metilpropanonitrilo Se disuelven 4 g (24,22 mmol) de cianuro de 2-fluoro-3-metoxibencilo en 38 ml de N,N-dimetilformamida y se mezcla con 6,87 g (48,35 mmol) de ioduro de metilo. Se agregan 2,11 g (48,35 mmol) de hidruro de sodio (55%) por porciones, a 0°C durante 45 minutos. Después de agitar por 20 horas a temperatura ambiente, se vierte la preparación en agua helada y se extrae tres veces con 200 ml de dietiléter cada una. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, y se seca. Después de filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 4,66 g (99,5%) del compuesto deseado. ^?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,80 (6 H) , 3,90 (3H) , 3,92-7,02 (ÍH), 7,02-7,11 (2H) . 2- (2-f 'luoro -3 -metoxif 'enil) -2-metilpropanal Se disuelven 4,66 g (24,12 mmol) de 2- (2-fluoro-3-metoxifenil) -2-metilpropanonitrilo en 96 ml de tolueno. A - 65°C y -60°C se agregan por goteo 30 ml (36,18 mmol) de una solución 1,2 molar de DIBAH en 96 ml tolueno. Después de agitar por tres horas y media a -65°C, se agregan por goteo 276 ml de una solución al 10% de ácido L (+) -tartárico a esta temperatura. Con esto sube la temperatura a 0°C. Se retira el baño de hielo y se agita la preparación por una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces con 300 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se procesan empleando medios convencionales (agua, solución salina, secado) . Después de eliminar el solvente, se obtienen 4,78 g (justo sobre 100%) del compuesto deseado. ^?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,46 (6 H) , 3,89 (3H) , 6,85-6,7,00 (2H) , 7,08-7,15 (1H) , 9,65 (ÍH). Metil éster de ácido E/Z-4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metilpent-2-enoico Se introducen 20,26 g (111, 26 mmol) de metil éster de ácido fosfoacético en 68 ml de tetrahidrofurano. Se agregan por goteo 61 ml de una solución 2 M de LDA en THF/hep-tano/etilbenceno a 0°C. Después de agitar por 45 minutos a 0°C, se agregan por goteo 21,83 g (111,26 mmol) de 2- (2-fluoro-3-metoxifenil) -2-metilpropanal, disueltos en 68 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante la noche, se agita la mezcla de reacción en un baño de agua helada y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se procesan empleando medios convenció- nales y el residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 23,30 g (75,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,50 (6 H) , 3,73 (3H) , 3,88 (3H), 5,74 (1H) , 5,80 (ÍH) , 6,80-7,10 (3H) . Metil éster de ácido 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metilpentanoico Se mezclan 23,30 g (84,33 mmol) de metil éster de ácido E/Z-4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metilpent-2-enoico en 310 ml de etanol con 1,2 g de paladio sobre carbón, y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se elimina por filtración en un filtro de fibra de vidrio y después de concentrar queda el residuo que se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 19,58 g (83,4%) del compuesto deseado. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (6 H) , 2,00-2,18 (4 H) , 3,60 (3H), 3,90 (3H) , 6,78-7,03 (3H) . Metil éster de ácido 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoico Se introducen 19,58 g (77 mmol) de metil éster de ácido 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metilpentanoico en 245 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla de reacción a -70°C. En el curso de una hora se agregan por goteo 220,7 ml de una solución 0,5 molar de bis- (trimetilsililamida) de potasio en tolueno, y luego se agita la mezcla de reacción por 45 minutos a -70°C. Se agregan por goteo 28,3 g (107,79 mmol) de reactivo de Davis, disuelto en 245 ml de tetrahidrofurano, durante 40 minutos. Después de agitar por dos horas a -70°C, se agregan lentamente por goteo 250 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se lleva la preparación a temperatura ambiente. Después de extraer con metil-ter-butiléter se procesan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina empleando medios convencionales . Después de eliminar el solvente, el residuo se somete varias veces a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan finalmente 12,14 g (58,3%) del compuesto deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,49 (3H) , 1,90-2,01 (ÍH), 2,38-2,50 (2H) , 3,70 (3H) , 3,90 (3H) , 3,92-4,03 (ÍH) , 6,80-7,08 (3H) . 4- (2-f luoro-3-metoxif enil) -4-metil-2-oxopentananoato de metilo Se introducen 11,14 g (41,22 mmol) de 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-pentanoato de metilo en 260 ml de diclorometano y 71,3 ml de dimetiisulfóxido. Después de la adición de 20,8 g (205,78 mmol) de trietilamina, se mezcla la preparación con 13 g (81,71) de complejo de S03/piridina, y luego se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con 100 ml de solución saturada de cloruro de amonio, con enfriamiento ligero, y se agita exhaustivamente. Después de extraer dos veces con metil-ter- butiléter, se procesan las fases orgánicas combinadas empleando medios convencionales . El residuo restante después de eliminar el solvente, se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) junto con el residuo de la preparación de prueba (1 g) . Se aislan 10,03 g (83,2%, de ambas preparaciones) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,49 (6 H) , 3,39 (2H) , 3,73 (3H), 3,89 (3H) , 6,80-6,91 (2H) , 6,95-7,07 (ÍH) . 4- (2-f luoro-3-metoxif enil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2- (trimetilsililoxi) -pentanoato de metilo Se disuelven 10,03 g (37,39 mmol) de 4- (2-fluoro-3- etoxifenil) -4-metil-2-oxopentanoato de metilo en 63 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 5,68 g (39,98 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano y luego con 82,3 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se coloca la preparación en agua helada, se extrae con metil-ter-butiléter y se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales. Después de eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Además de 6,94 g (45,2%) del producto deseado se aislan 2,75 g de material inicial (contaminado) , que se procesa una vez más empleando el método descripto. De este modo se obtienen otros 1,91 g de 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-(trimetilsililoxi) -pentanoato de metilo.

MS(C1): 428 (100%), 395 (67%). 4- (2-f luoro-3-metoxif enil) -4-metil-2- (trifluorometil) - 2- (trímetilsililoxi)pentan-l-ol y 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) - 4-metil-2- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) pentan-2-ol Se disuelven 8,85 g (21,56 mmol) de 4- (2-fluoro-3-meto- xifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2- (trimetilsililoxi) -pentanoato de metilo en 77 ml de dietiléter. A esta solución se agregan 1,64 g (43,12 mmol) de hidruro de aluminio y litio a 0°C por porciones. Después de agitar por cuatro horas a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se agregan cuidadosamente por goteo aproximadamente 80 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego se agita exhaustivamente por una hora a temperatura ambiente . La preparación se extrae varias veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y luego con solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se retiran los medios de secado, se centrifuga el solvente y se usa el residuo (7,36 g; mezcla de ambos regioisómeros de sililéter) en bruto en el siguiente paso. 4- (2~fluoro-3-metoxi fenil) -4-metil-2- ( trifluorometil) pentan-1 , 2-diol Se disuelven 7,36 g (19,24 mmol) de la mezcla de ambos regioisómeros de sililéter en 108 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 6,07 g (19,24 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con metil-ter-butiléter, se lava con agua y solución salina, y luego se centrifugan los solventes después de secar. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano), se obtienen 5,3 g (88,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,58 (3H) , 2,20 (1H), 2,38 (2H) , 2,93 (1H) , 3,30-3,40 (ÍH) , 3,50-3,60 (ÍH) , 3,89 (3H), 6,85-6,98 (2H) , 6,98-7,09 (ÍH) . 4- (2-f luoro-3-metoxif enil) -2-hidroxi-2- (trif luorometil) -pentanal Se mezclan 2,5 g (8,06 mmol) de rac-4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1, 2-diol con 52 ml de diclorometano, 14 ml de dimetiisulfóxido y 4,08 g (40,29 mmol) de trietilamina. Se agregan 2,57 g (16,11 mmol) de complejo de S03/piridina a temperatura ambiente, y se agita la preparación durante la noche a esta temperatura. Se combina la mezcla de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se agita exhaustivamente. Después de procesar empleando medios convencionales, se obtienen 2,11 g (85%) del aldehido deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,50 (3H) , 2,30 (ÍH), 3,12 (1H), 3,62 (ÍH) , 3,89 (3H), 6,75 (ÍH) , 6,90 (1H) , 7,00 (ÍH), 9,15 (ÍH) . 4- { [5-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4, 4-dimetil-2-(trif luorometil) -1 ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2, 3-dihidroisoindol-1-ona Se mezclan 150 mg (0,487 mmol) de 4- (3-fluoro-2- metoxifenil) -2-hidroxi-2-trifluorometil-pentanal en 0,9 ml de ácido acético glacial con 72,7 mg (0,487 mmol) de 4-amino- 2, 3-dihidroisoindol-l-ona, y se agita por dos días a temperatura ambiente. La preparación se centrifuga hasta se-carse y el residuo se somete a cromatografía (instantánea) . Se aislan 119,8 mg (56,2%) del compuesto cíclico deseado. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,50 (3H) , 1,65 (3H) , 2,05 (ÍH), 2,20 (ÍH), 3,83 (3H) , 4,29 (2H) , 4,40 (ÍH) , 5,00 (1H) , 6,79 (1H), 6,93 (ÍH) , 7,00-7,12 (2H) , 7,21 (ÍH) , 7,35 (1H) . 4- { [5-fluoro-2, 6-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } -2 , 3-dihidroisoindol -1 -ona Se mezclan 109,8 mg (0,250 mmol) de (rae.) 4-{ [5-fluoro-2-hidroxi-6-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2, 3-dihidroisoindol-l-ona con 3,4 ml de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano, y se agita por cuatro horas a temperatura ambiente. La preparación se mezcla a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio. Después de filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía instantánea. Se aislan 15,6 mg (14,7%) de producto final. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,53 (3H) , 1,67 (3H) , 2,03-2,20 (2H), 4,28-4,43 (2H) , 5,13 (ÍH), 6,78 (1H) , 6,90 (2H), 7,18 (ÍH), 7,38 (ÍH) .

Ejemplo 6 4_-{ [7-bromo-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino }-l, 3-dihidroindol-2-ona4-amino-l , 3-dihidroindol-2-ona 2- (2, 6-dinitro fenil) -malona to de dimetilo Se disuelven 42,95 g (311,03 mmol) de malonato de dimetilo en 300 ml de N,N-dimetilformamida y se mezcla por porciones con 35,15 g (296,22 mmol) de ter butilato de potasio. El ter butanol formado se destila, y luego se enfría la mezcla de reacción a 20°C. Se agregan a la mezcla 30 g (148,11 mmol) de 2, 6-diclorobenenzol por porciones en forma continua. Después de agitar por tres horas a 90°C, se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 800 ml de una solución al 1% de NaOH (enfriada con hielo) y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. La fase etérea restante se somete a un control de DC y se desecha. La fase acuosa se acidifica cuidadosamente en un baño de agua helada con ácido nítrico concentrado (w = 65%) . Se extrae seis veces con metil-ter-butiléter y se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales (agua, solución salina, secado, filtración y eliminación de los solventes) para obtener un residuo, el cual se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 12,09 g (27,09%) del compuesto deseado. ?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,82 (6 H) , 5,39 (ÍH) , 7,75 (ÍH), 8,27 (2H) . (2, 6-dinitro fenil) -acetato de metilo Se mezclan 10,08 g (33,8 mmol) de 2- (2, 6-dinitrofenil) -malonato de dimetilo en 54 ml de acetato de etilo con 2,7 ml de ácido perclórico y se calientan a reflujo a 125°C. Se destila el acetato de etilo formado. Después de 90 minutos, se aborta la reacción y se confirma por DC que no queden materiales iniciales. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se agitan con una solución al % de bicarbonato de sodio, con agua y solución salina.

Después de secar la fase orgánica, filtrar los medios de secado y eliminar el solvente, se obtiene un residuo, que se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 4,69 g de ácido (2, 6-dinitrofenil) -acético, que nuevamente se esterifica con metanol (16 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml) . Para ello se calienta el ácido y los reactivos por siete horas a reflujo. Se centrifuga el metanol y se procesa el residuo empleando medios convencionales . Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano), sé obtienen 4,43 g (89%) de los esteres deseados . ^?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,75 (3H) , 4,20 (2H) , 7,69 (ÍH) , 8,19 (2H) . 4-amino-l , 3-dihidroindol-2-ona Se mezclan 4,43 g (18,45 mmol) de (2, 6-dinitrofenil) -acetato de metilo en 38,8 ml de acetato de etilo, se agregan 11 ml de agua, se mezcla con 3,75 g de polvo de hierro y se agita nuevamente por cuatro horas. Luego se caliente entre 40 y 60°C. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se mezcla con acetato de etilo y se agita por diez minutos exhaustivamente. La mezcla se filtra a través de un filtro de fibra de vidrio, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y se centrifuga el solvente después de filtrar los medios de secado. El residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) . Se aislan 2,38 g de 4-nitro-indol-2-ona. El compuesto nitro se mezcla nuevamente en ácido acético glacial/agua con 2,7 g de polvo de hierro, y se cumple nuevamente el cíclico descripto previamente. Se aislan 1,63 g de las aminas deseadas. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 3,19 (2H) , 5,03 (2H) , 6,08 (ÍH), 6,22 (1H) , 6,85 (1H) , 10,10 (ÍH) . 4- (4 -bromo -2 -metoxif enil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentan-1 ,2-diol Se disuelven 2,55 g (6,17 mmol) de etil éster de ácido 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) -pentanoico (sintetizado en dos pasos a partir de ácido 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-oxopentanoico, WO 98/54159) en 102 ml de dietiléter, se mezcla entre 0 y -5°C por porciones con 351,3 mg (9,256 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y se agita por tres horas y media a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina por goteo, en baño de agua helada con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se mantiene a 5°C por 15 minutos y luego se agita por una hora a temperatura ambiente. El precipitado formado se extrae, se lava nuevamente con dietiléter y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Aproximadamente 308 mg de aldehido (véase el paso siguiente) permiten obtener 2,025 g (88,4%) de dioles. 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (tr i f luorometil) -pentanal Se oxidan 2,03 g (5,442 mmol) de 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentan-1, 2-diol para dar aldehido, empleando el método de Swern descripto en el ejemplo 3. Se aislan 1,839 g (91,4%) del compuesto deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,45 (3H) , 2,23 (ÍH), 3,35 (ÍH), 3,58 (ÍH) , 3,90 (3H) , 6,93-7,09 (3H) , 9,03 (1H) . 4- { [4- (4-bromo-2-metoxi fenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentiliden] amino} -1 , 3-dihidroindol-2-ona Se agitan 300 mg (0,812 mmol) de 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal en 1,5 ml de ácido acético glacial con 120,4 mg (0,812 mmol) de 4- amino-1, 3-dihidroindol-2-ona, por un fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta secarse y el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 235,9 mg (58,1%) de las iminas deseadas. ^-N R (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (1H), 3,30 (ÍH), 3,42 (2H) , 3,85 (3H) , 4,71 (ÍH) , 6,05 (ÍH) , 6,78 (ÍH), 6,80-6,90 (2H) , 6,98 (1H) , 7,19 (ÍH), 7,45 (ÍH), 8,25 (ÍH) . 4- [ (l-bromo-2 , 5 -dihidroxi- , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il) amino] -1 , 3-dihidroindol-2-ona Se mezclan 235,9 mg de 4-{ [4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino} -1, 3-dihidroindol-2-ona a 0°C con 6,42 ml de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano, y se agita por cuatro horas a temperatura ambiente. Se agrega cuidadosamente por goteo una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de extraer tres veces con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio. Se extraen los medios de secado y se elimina el solvente. El residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 125,4 mg (54%) del compuesto deseado. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : S = 1,52 (3H) , 1,65 (3H) , 1,98-2,18 (2H), 3,25-3,49 (2H) , 4,98 (1H) , 6,37 (1H) , 6,47 (ÍH), 6,87 (ÍH), 7,02 (ÍH) , 7,11 (1H) . Ejemplo 7 (+) -4-{ [7-hidroxi-9,9-dimetil-7- (trifluorometil) - 6,7,8, 9-te rahidronaftil-1,2-dH,3-dioxol-6-il] amino}-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona y (-) -4-{ [7-hidroxi-9,9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, 9- e rahidronaf il-1 ,2-dH,3-dioxol-6-il]amino}-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona Metil éster de ácido l,3-benzodioxol-4-carbónico Se mezclan 50 g de ácido 2, 3-dihidroxibenzoico en 450 ml de metanol con 50 ml de cloruro de tionilo a temperatura ambiente por goteo. Luego se calienta la solución por cinco horas a 60°C y se agita adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente . El solvente se elimina por completo al vacío, se toma el aceite restante en dietiléter y se extrae con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de lavar con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se eliminan los solventes al vacío para obtener 46 g de metil éster de ácido 2, 3-dihidroxibenzoico. Éste se mezcla en 575 ml de DMF y 20,2 ml de dibromometano con 56,7 g de carbonato de potasio, y se calienta durante cinco horas bajo argón a 100°C. Luego se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de mezclar agua, se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan varias veces con agua y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío para obtener 50,2 g de metil éster de ácido 1, 3-benzodioxol-4-carbónico como un sólido marrón. Punto de fusión: 55-57°C Etil éster de ácido 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -4-metil- 2 -oxopentanoico Se agregan por goteo 4,76 g de metil éster de ácido 1, 3-benzodioxol-4-carbónico en 65 ml de THF seco a una solución de 21 ml de cloruro de metilmagnesio 3M en THF bajo argón. La mezcla de reacción se agita por tres horas y luego se mezcla lentamente con ácido clorhídrico ÍN. Después de extraer con acetato de etilo y lavar la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 5 g de 1- (1, 3-benzodioxol-4-il) -1-metiletanol como un aceite marrón. Se mezcla el alcohol terciario (27,17 mmol) con 7,8 g (41, 6 mmol) de etil éster de ácido 2- (trimetilsililoxi) -acrílico en 100 ml de diclorometano, a -70°C con 5,4 g (20,8 mmol) de tetracloruro de estaño. Después de agitar por 15 minutos a -70°C, se vierte la solución en una solución semisaturada de carbonato de sodio, se mezcla con acetato de etilo y se agita fuertemente. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 7,15 g de un aceite amarillo, que se destila junto con los productos de otras preparaciones de magnitud similar. Etil éster de ácido 4- (l,3-benzodioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanoico 6,1 g (21,91 mmol) de etil éster de ácido 4- (1,3-benzodioxol-4-il) -4-metil-2-oxopentanoico disielto en 130 ml de tetrahidrofurano, se transforman con 9,5 ml (65,7 mmol) de (trifluorometil) trimetilsilano y 4,42 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. El procedimiento de reacción y el procesamiento posterior se efectúa como se ha descripto en el ejemplo 3. El producto en bruto resultante se purifica con aquél de una preparación de magnitud semejante [9,19 g (33,02 mmol) de etil éster de ácido 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-2-oxopentanoico como material inicial] por cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 16,45 g (86%) del producto deseado a partir de ambas preparaciones combinadas . 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-2- (trif luorometil) pentan-1 , 2-diol Se incorporan 12,5 g (36,03 mmol) de etil éster de ácido 4- (l,3-benzodioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanoico en 430 ml de dietiléter, y se mezcla con 2,05 g (54,1 mmol) de hidruro de aluminio y litio a 0°C por porciones . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se vierte la preparación cuidadosamente en una solución de bicarbonato de sodio. Se filtran los solventes con tierras diatomáceas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y se centrifuga el solvente después de filtrar los medios de secado. Una cromatografía del residuo en gel de sílice (medio de elución: acetato de eti- lo/hexano) permite obtener 6,7 g (61%) del alcohol deseado. 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) pentanal Se oxidan 2,26 g (7,38 mmol) de 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1, 2-diol para dar aldehido, de acuerdo con el método de Swern descripto en el ejemplo 3. Después de efectuar un procesamiento empleando medios convencionales, el residuo se somete a una cromatografía instantánea. Se obtienen 1,85 g (82,3%) del aldehido deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,48 (3H) , 2,27 (ÍH), 3,10 (ÍH), 3,67 (ÍH) , 5,92-6,02 (2H) , 6,60-6,70 (1H) , 6,70-6,88 (2H) , 9,06 (1H) . (+) -4- { { 1 -hidroxi- , 9-dimetil-l - (trif luorometil) -6, 7 , 8 , 9-tetrahidronafto (1 , 2-d) -1 , 3-dioxol-6-il] amino} -2 , 3-dihidroisoindol-1-ona y (-) -4- { [l-hidroxi-9 , 9-dimetil-l- (trifluorometil) -6, 7 , 8 , 9-tetrahidronafto (1 ,2-d) - 1 , 3-dioxol- 6-il] amino} -2, 3-dihidroisoindol -1 -ona Se agitan 800 mg (2,63 mmol) de 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal en 5,2 ml de ácido acético glacial con 389 mg (2,63 mmol) de 4-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se centrifuga hasta secarse, y el residuo se somete a cromatografía instantánea.. Se aislan 725 mg (62,8%) del compuesto deseado como racemato. La separación del racemato (Chiralpak AD 20 g; medio de elución: hexano/etanol/dietilamina) permite obtener 279,2 mg de los enantiómeros (+) {{a}D = +20,7 (c = 1,03, metanol)} y 297,5 mg de los enantiómeros (-) { [a] D = -23,4 (c = 1,02, metanol)} Ejemplo 8 5-{ [8-cloro-2 ,5-dihidroxi-4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}- isoquinolin-1 (2H) -ona 4- (5-cloro-2-metoxifenil) - 2 -hidroxi- 4 -metil- 2- (tri f luorometil) pentanal Se oxidan 2 g (6,12 mmol) de 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l-ol con 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo y 1,05 ml (14,812 mmol) de DMSO empleando el método de Swern, como se describió en el ejemplo 2. Después del procesamiento posterior, se obtienen 1,95 g (98,4%) del aldehido deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,49 (3H) , 2,27 (ÍH), 3,32 (1H), 3,59 (1H) , 3,88 (3H) , 6,78 (ÍH) , 7,10 (1H) , 7,20 (ÍH) , 9,09 (ÍH) . 5- { [4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil]pentilidenamino}isoquinolin-l (2H) -ona Se agitan 300 mg (0,924 mmol) de 4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 148 mg (0,924 mmol) de 5-amino-isoquinolin-l-ona en 1,33 ml de ácido acético clacial por cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se extrae tres veces con tolueno y se concentra en un evaporador rotativo hasta secarse. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 345,8 mg (80,1%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,57 (3H) , 2,29 (1H), 3,49 (ÍH), 3,83 (3H) , 4,82 (1H) , 6,57-6,65 (2H) , 6,72 (ÍH), 6,89 (ÍH), 7,03 (1H) , 7,18-7,29 (ÍH) , 7,36 (ÍH) , 7,40 (ÍH), 8,32 (ÍH), 10,98 (ÍH) . 5-{ (8-cloro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil~2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino) -isoquinolin-1 (2H) -ona Se mezclan 50 mg (0,107 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior de 5-{ [4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi- 4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino) 2, 3-isoquinolin-l-ona a -20°C con 2,1 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita en un rango de temperatura de entre -20°C y 0°C. La mezcla de reacción se combina a -20°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño de hielo y se agita la preparación por 15 minutos a temperatura ambiente. Se extrae dos veces con 30 ml de acetato de etilo cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y una solución saturada de NaCl. Después de secar con sulfato de sodio, se elimina el solvente y el residuo restante se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 16,5 mg (33%) del compuesto deseado. MS (ES+) : 453, 455 Ejemplo 9 8-bromo-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2 , 5-diol Etil éster de ácido 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) pentanoico Se incorporan 34,45 g (258,91 mmol) de tricloruro de aluminio en 354,35 g (237,02 mmol) de 4-bromoanisol. A esta mezcla se agregan 38,95 g (172,19 mmol) de etil éster de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2- (trifluorometil) pentanoico por goteo durante una hora. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se vierte la preparación en agua helada y se acidifica con ácido clorhídrico al 10%. Después de extraer tres veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico 1N y solución salina. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se elimina el solvente. Se destila la mayor parte de los 4-bromoanisoles sobrantes (10 mbar; temperatura del baño: 110°C) . Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) , se obtienen 36,87 g (51,8%) del compuesto deseado. ^?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,46 (3H) , 2,49 (ÍH), 2,85 (ÍH), 3,48 (ÍH) , 3,62-3,75 (1H), 3,85 (3H) , 4,02- 4,15 (ÍH), 6,73 (1H) , 7,23-7,33 (2H) . 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentan-1-ol Se disuelven 3 g (7,25 mmol) de etil éster de ácido 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanoico en 120 ml de dietiléter y se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se agregan 426,5 mg (10,89 mmol) de hidruro de aluminio y litio por porciones. Después de agitar por dos horas a temperatura ambiente ya no queda material inicial. La preparación se mezcla en un baño de hielo con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se retira el precipitado y se lava con dietiléter. Después de centrifugar, el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan, a partir de aproximadamente 540,5 mg de 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal, 1,14 g del alcohol deseado (también contenids en el compuesto de bromo) . 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) pentanal Se incorporan 1,13 g (3,06 mmol) de 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1-ol en 20 ml de diclorometano y 5,4 ml de DMSO. Después de mezclar con 1,55 g (15,32 mmol) de trietilamina y 975,28 mg (6,13 mmol) de complejo de S03/piridina, se agita la prepara-ción durante la noche a temperatura ambiente. Después de la DC,se agrega otra medida de espátula de complejo de S03/pi- ridina y se agita algunas horas más. Se combina la mezcla de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se agita tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar y eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 902,7 mg (79,81%) del aldehido deseado (junto con el compuesto de bromo) . ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,50 (3H) , 2,28 (ÍH), 3/30 (ÍH), 3,87 (3H) , 6,73 (1H) , 7,22 (ÍH) , 7,35 (1H) , 9,09 (1H) . 1, 1, 1-tri fluoro-4- (5-bromo-2-metoxi fenil) -2- [ (1H-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol Se mezclan 300 mg (0,813 mmol) de 4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal en 1,19 ml de ácido acético glacial con 108,2 mg (0,813 mmol) de 4-aminoindazol, y se agita por cuatro días a temperatura ambiente. La preparación se centrifuga hasta secarse y se extrae el residuo tres veces con tolueno. Una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) permite obtener 352,5 mg (89,5%) de las iminas deseadas (junto con la imina del compuesto de bromo) . ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (3H) , 1,55 (3H) , 2,28 (ÍH), 3,44 (ÍH), 3,80 (3H) , 4,98 (1H), 6,35 (1H) , 6,53 (1H) , 6,99 (ÍH), 7,30 (ÍH) , 7,29-7,40 (ÍH) , 7,55 (1H) , 7,99 (1H) , 10,28 (ÍH) . 8 -bromo-5 -metoxi- 1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4- dimetil-2- (trifluorometil) -1 ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol Se disuelven 100 mg (0,206 mmol) de 1, 1, l-trifluoro-4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2- [ (lH-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 1 mililitro de diclorometano y se enfría la mezcla de reacción a -30°C. Se agregan por goteo cuatro mililitros de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano durante 15 minutos, y luego se agita la preparación por 45 minutos a -30°C. Se agregan cuidadosamente por goteo aproximadamente 10 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio a -30°C. Después de diluir con acetato de etilo, se agita por diez minutos y luego se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar y eliminar el solvente, el residuo que se obtiene después de secar y centrifugar somete varias veces a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/diclorometano) . Se aislan 21 mg del compuesto deseado (junto con el compuesto de bromo correspondiente) . ?-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,55 (3H) , 1,67 (3H) , 2,10 (ÍH), 2,43 (ÍH), 3,89 (3H) , 5,25 (ÍH) , 6,72 (ÍH) , 6,83 (1H) , 6,90 (ÍH), 7,22 (ÍH) , 7,49 (1H) , 8,25 (ÍH) . 8-bromo-l - [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2-(trif luorometil) -l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 21 mg (0,043 mmol) de 8-bromo-5-metoxi-l-[ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) - , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol a temperatura ambiente con 0,4 ml de una solución 1M de BBr3, y se agita por 19 horas a temperatura ambiente. Después de combinar la mezcla de reacción con hielo, se agrega por goteo una solución saturada de bicarbonato de sodio y se diluye con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan en forma neutra empleando medios convencionales y el residuo que queda después de centrifugar los solventes, se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) . Se aislan 17,1 mg (83,8%) del compuesto deseado (junto con el compuesto de bromo) . ^-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,59 (3H) , 1,71 (3H) , 2,10 (ÍH), 2,42 (ÍH), 5,25 (ÍH) , 6,64-6,78 (2H), .6,83 (ÍH) , 7,20-7,34 (2H) , 8,25 (ÍH) . Ejemplo 10 l-[ (lH-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol 2 -hidroxi-4 -metil-4 -fenil-2- (trif luorometil) pentanal Se mezclan 10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenil-pentanoico (W098/54159) en 250 ml de dimetilformamida a -5°C con 4,1 ml de cloruro de tionilo, y luego por 15 minutos con 4 ml de metanol. Después de reposar por 15 horas a temperatura ambiente, se diluye la preparación con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan (Na2S04) y se concentran, lo que permite obtener 9,3 g de metil éster de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico. Éste se mezcla en 558 ml de DMF a -5°C con 15,5 ml (104,63 mmol) de (trifluorometil) trimetilsilano y 20,5 g (63,28 mmol) de carbonato de cesio, y se agita por 16 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua, se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua y se seca (Na2S04) . El producto intermedio concentrado se toma con 200 ml de THF y se agregan 50 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se agita por 2 horas, se agrega agua, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y se seca (Na2S0) . Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-30%), se obtienen 8,35 g de metil éster de ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentanoico. El éster (8,3 g, 28,59 mmol) se disuelve en 180 ml de THF y se le agregan 1,52 g (36,20 mmol) de hidruro de aluminio y litio en pequeñas porciones, durante un período de 2,5 horas. Después de completada la reacción, se agregan por goteo 5 ml de acetato de etilo y, después de otros 10 minutos, se agregan 10 ml de agua. Se filtra el precipitado obtenido y se lava cuidadosamente con acetato de etilo. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-35%), se obtienen 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluometil)pentan-l, 2-diol . A 2,5g (9,53 mmol) de diol en 75 ml de diclorometano y 28 ml de DMSO se agregan 5,7 ml (40,3 mmol) de trietilamina y 5 g de complejo de pirídina/S03 por porciones durante 20 minutos. Se agita por dos horas y se agregan 40 ml de una solución de cloruro de amonio. La mezcla se agita por otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. Se elimina el solvente al vacío para obtener 3 g de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, ÍH) , 3,64 (s, ÍH) , 7,03-7,41 (m, 4H) , 8,90 (s, ÍH) . l ,l,l-trifluoro-4-fenil-2- [ (lH-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol Se disuelven 130 mg (0,50 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentanal en 15 ml de tolueno, se mezcla con 73 mg (0,55 mmol) de 4-amino-indazol y 0,22 ml de tetraetilato de titanio, y se agita a 100°C durante 2,5 horas bajo argón. Después efectuar el procesamiento habitual, se mezcla la solución de reacción con 1 ml de solución saturada de cloruro de sodio, y se agita por 30 minutos. Posteriormente se extrae la suspensión en Celite y se lava con 200 ml ácido acético glacial. Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío hasta obtener 246 g. Una cromatografía en columna en gel de sílice con pentano-ácido acético permite obtener 190 mg de producto. ^?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 1,35 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,26 (d, ÍH) , 2,73 (d, ÍH) , 6,13 (s, ÍH) , 6,24 (d, ÍH) , 6,94 (t, 1H) , 7,06 (t, 2H) , 7,23 (t, ÍH) , 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,56 (s, ÍH), 8,00 (s, ÍH) , 13,17 (s, ÍH) . 1- [ (lH-Indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol Se disuelven 190 mg (0,51 mmol) de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (lH-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 100 ml de diclorometano y se enfría a -70°C. La solución se mezcla durante 10 minutos con 9 ml de tetracloruro de titanio (1 molar en diclorometano) y se agita durante 1 hora a -70 °C. Luego se vierte la solución fría en 200 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita por 15 minutos. Después de efectuar el procesamiento habitual, se extrae la mezcla con diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener 208 mg. Una cromatografía en columna con diclorometano-metanol permite obtener 53 mg (28%) del producto deseado. ?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 1,36 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,08 (d, 2H) , 5,35 (d, 1H) , 5,93 (s, ÍH) , 6,24 (d, ÍH) , 6,32 (d, ÍH) , 6,74 (d, 1H) , 7,05-7,12 (m, 2H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,43 (d, ÍH) , 8,15 (s, ÍH) , 12,81 (s, 1H) . Ejemplo 11 1- [ (2-metilbenzotiazol-7-il) amino] -4 ,4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol l ,l,l-trifluoro-4-fenil-2- [ (2-met ilbenzotiazolil-7-11) iminometil] -4-metilpentan-2-ol ?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 1,33 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,24 (d, ÍH), 2,71 (d, 1 H 2,82 (s, 3H) , 6,19, (s, 1H) , 6,54 (d, ÍH) , 6,91 (t, ÍH) , 7,02 (t, 2H) , 7,31-7,40 (m, 3H) , 7,51 (s, ÍH) , 7,78 (d, ÍH) . 1- [ (2-met ilbenzot iazol-7 -il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol ?-NMR (300 MHz, DMSO-de) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,99-2,12 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 5,38 (d, 1H) , 5,68 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH), 6,78 (dd, ÍH) , 7,07-7,16 (m, 2H) , 7,20- 7.28 (m, 3H) , 7,41 (d, ÍH) . Ejemplo 12 6- [ (lH-indazol-4-il) amino] -9 , 9-dimetil-7- ( ri luorome il) -6 7 8 9-tetrahidro-naf alen-l,2-dH,3-dioxol-7-ol 4-(l, 3-benzodioxol-4-il) -1 , 1 , 1-tri fluoro-2- [1H- (indazolil-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,28 (d, ÍH), 2,93 (d, ÍH) , 5,90 (s, 2H) , 6,15 (s, ÍH) , 6.29 (d, ÍH), 6,45 (t, ÍH) , 6,56 (dd, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 7,23 (t, ÍH), 7,40 (d, ÍH), 7,74 (s, 1H) , 8,00 (s, ÍH) , 13,17 (s, ÍH) . 6-[ (lH-indazol-4-il)amino]-9, 9-dimetil-7- (trifluorometil) -6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-nafto (1 , 2-d] -1 , 3-dioxol-7 -ol XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,43 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,04-2,12 (m, 2H) , 5,26 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 6,19 (d, ÍH) , 6,29 (d, 1H) , 6,70-6,78 (m, 3H) , 7,07 (t, ÍH) , 8,12 (s, ÍH) , 12,81 (s, 1H) .

Ejemplo 13 1- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol 1 , 1 , 1-tri fluoro- 4- fenil-2- [ (2-metilquinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol Se agitan 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentanal, 67 mg de 5-amino-2-metilquinolina y 163 ml de tetraetilato de titanio en 8 ml de tolueno por 2 horas a 100°C. Después de enfriar, se mezcla la preparación con 2 ml de agua, se agita por 15 minutos a temperatura ambiente y se concentra al vacío. Una cromatografía en columna en gel de sílice con ciclohexan-acetato de etilo permite obtener 111 mg de producto. ^TÍ-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,45 (d, ÍH) , 2,75 (s, 3H) , 2,80 (d, ÍH) , 5,00 (s, 1H) , 6,15 (d, ÍH) , 6,9-7,1 (m, 3H) , 7,30 (m, 3H) , 7,35 (d, ÍH) , 7,45 (t, ÍH) , 7,90 (d, ÍH) , 8,35 (d, ÍH) . 1- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4, 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol A una solución de 111 mg de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (2-metilquinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 84 ml de CH2C12 se agregan por goteo 5,1 ml de una solución ÍM de tetracloruro de titanio-CH2Cl2 a -78°C. Después de reposar 1 hora a -78 °C, se mezcla la preparación con NaHC03 con-centrado y se entibia hasta temperatura ambiente. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con CH2C12, se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S04) y se concentra al vacío. Una cromatografía en columna en gel de sílice con ciclohexan- acetato de etilo permite obtener 94 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,15 (d, 1H) , 2,20 (d, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 3,05 (br., 1H) , 4,85 (br. d, 1H) , 5,20 (d, ÍH) , 6,85 (d, ÍH) , 7,10 (t, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,30 (t, ÍH) , 7,40 (d, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,55 (t, ÍH) , 8,05 (d, 1H) . Ejemplo 14 1- [ (quinolin-5-il) amino] - ,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol l,l ,l~trifluoro-4-fenil-2-[ (quinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorome-tilpentanal y 61 mg de 5-aminoquinolina en 95 mg de producto.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,45 (d, ÍH) , 2,80 (d, ÍH) , 5,00 (s, ÍH) , 6,20 (d, 1H) , 6,95-7,1 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,45 (d, ÍH) , 8,95 (m, ÍH) . 1- [ (quinolin- 5-il) amino] -4 , 4-dimetil-2-( trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 95 mg de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (quinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 90 mg de producto. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,15 (d, 1H) , 2,20 (d, ÍH) , 3,25 (br., 1H) , 4,95 (br. d, ÍH) , 5,20 (d, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 7,10 (t, ÍH) , 7,25-7,35 (m, 4H),7,40 (d, 1H),7,60 (m, 2H),8,15 (d, 1H),8,90 (m, ÍH) . Ejemplo 15 5-{ [2-hidroxi-4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 5-{ [2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trif luorometil) pentiliden] amino } quinolin-2 (1H) -ona En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 600 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentanal y 337 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona (52313) en 570 mg de producto. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,40 (d, ÍH) , 2,80 (d, ÍH) , 4,70 (br. s, 1H) , 5,80 (d, ÍH) , 6,75 (d, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 7,15 (t, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 8,00 (d, ÍH), 9,05 (br. s, ÍH) . 5-{ [2-hidroxi-4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 23 mg de 5- { [2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino}quinolin-2 (ÍH) -ona en 11 mg de producto. ^?-NMR (300 MHz, DMSO-de): d = 1,35 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 5,35 (d, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 6,20 (d, ÍH) , 6,40 (d, 1H) , 6,55 (t, ÍH) , 7,25 (m, 2H) , 7,45 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) , 11,60 (br.s, ÍH) . Ejemplo 16 1- [ (2-metoxiquinolin-5-il) amino] -4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1 ,2 , 3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol l , l , l-trifluoro-4-fenil-2- [ (2-metoxiquinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 200 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluo-rometil) pentanal y 122 mg de 5-amino-2-metoxiquinolina en 190 mg de producto. 2H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 5,00 (s, 1H) , 6,10 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,95 (t, ÍH) , 7,05 (t, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,35 (t, ÍH) , 7,70 (d, 1H) , 8,30 (d, ÍH) . l-[(2-metoxiquinolin-5-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 185 mg de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (2-metoxi-quinolin-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 127 mg de producto . ^- MR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,15 (d, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 3,10 (s, ÍH) , 4,10 (s, 3H) , 4,75 (br. d, ÍH) , 5,20 (d, ÍH) , 6,75 (d, ÍH) , 6,85 (d, ÍH) , 7,1 (t, 1H) , 7,25-7,45 (m, 4H) , 7,50 (t, ÍH) , 8,00 (d, 1H) . Ejemplo 17 [1-fenilamino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol 1 , 1 , 1-tri fluoro-4-fenil-2- [ (fenil) iminometil] -4-metilpentan-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 1, se convierten 200 mg. de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) pentanal y 64 ml de anilina en 180 mg de producto. -NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,35 (d, ÍH) , 2,70 (d, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 7,05 (t, ÍH), 7,15-7,30 (m, 7H) . 1 - [ (fenilamino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 , 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-2-ol A una solución de 175 mg de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (fenil) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 160 ml de CH2C12 se agregan 9,6 ml de una solución 1M de tetracloruro de titanio- CH2C12 a -78°C. Primeramente se agita 1 hora a -78 °C y después de agregar otros 10 ml de solución de tetracloruro de titanio-CH2Cl2, se agita durante 60 horas a temperatura ambiente. La preparación se mezcla con NaHC03 concentrado, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con CH2C12, se secan las fases orgánicas combinadas (Na2S0) y se concentra al vacío. Una cromatografía en columna en gel de sílice con ciclohexan-acetato de etilo permite obtener 45 mg de producto . XH-NMR (CDC13) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,00 (d, ÍH) , 2,20 (d, 1H) , 3,40 (s, ÍH) , 3,80 (d, 1H) , 4,95 (d, ÍH) , 6,80 (d, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 7,15 (m, ÍH) , 7,20-7,30 (m, 4H) , 7,40 (d, ÍH) . Ejemplo 18 4-{ [2-hidroxi- ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2- (trifluorometil)benzonitrilo 1,1, 1-tri fluoro-4-fenil-2- [ (4-ciano-3- ( trif luorometil) fenil) iminometil] -4-metilpentan-2-ol En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 120 mg de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluo-rometil) pentanal y 78 mg de 4-ciano-3- (trifluorometil) anilina en 71 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,40 (d, ÍH) , 2,75 (d, ÍH) , 4,55 (s, 1H) , 6,75 (dd, ÍH) , 6,95 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H) , 7,70 (d, 1H) . 4-{[2-hidroxi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2- (trif luorometil) benzonitrilo En forma análoga a la descripta en el ejemplo 13, se convierten 71 mg de 1, 1, l-trifluoro-4-fenil-2- [ (4-ciano-3-(trifluorometil) fenil) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 58 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,15 (s, 2H), 2,60 (s, ÍH) , 5,05 (d, 1H) , 5,10 (d, ÍH) , 6,85 (dd, ÍH) , 7,00 (d, ÍH) , 7,20 (s, 2H) , 7,35 (m, ÍH) , 7,40 (d, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) . Ejemplo 19 5-{ [5-bromo-2-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2,3, 4- e rahidronaftalen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona (2-bromofenil) -acetonitrilo Se mezclan 25 g (100 mmol) de bromuro de 2-brombencilo en 100 ml de N,N-dimetilformamida y 64 ml de agua con 9,75 g (150 mmol) de cianuro de potasio, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua helada. Después de extraer tres veces con metil-ter-butiléter, se lavan los extractos orgánicos combinados con solución salina, se seca y se elimina el solvente. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se obtienen 18,9 g (96,4%) del compuesto deseado. ?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,85 (2H) , 7,23 (1H) , 7,48 (ÍH) , 7,55 (ÍH) , 7,62 (1H) . 2- (2 -bromofenil) -2-met il-propionit rilo Se disuelven 18,9 g (96,41 mmol) de (2-bromofenil) -acetonitrilo y 31,41 g (221,74 mmol) de ioduro de metilo en 150 ml de N, N-dimetilformamida. Se agregan 8,87 g (221,74 mmol) de hidruro de sodio (como una suspensión al 60% en aceite) a 0° por porciones, y se agita la preparación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se procesa empleando medios convencionales. Dado que el compuesto aislado después de efectuar una cromatografía (20,9 g) además del producto deseado también contiene 2- (2-bromofenil) -propionitrilo, se convierte el lote una vez más empleando los mismos reactivos . También esta reacción da como resultado material que aún contiene compuesto mono-metilo. Después de efectuar otra alquilación con 15 g de ioduro de metilo y 4,45 g de hidruro de sodio en 150 ml de N,N-dimetilformamida, se aislan 18,57 g del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,91 (6 H) , 7,20 (ÍH) , 7,35 (1H), 7,49 (ÍH) , 7,68 (ÍH) . 2- (2 -bromofenil) -2-metil-propanal Se reducen 18,57 g (82,21 mmol) de 2- (2-bromofenil) -2-metil-propionitrilo en 325 ml de tolueno con 102,72 ml de una solución 1,2 M de DIBAH en tolueno, como se ha descripto en el Ejemplo 3. Después de efectuar el procesamiento habitual, se aislan 18,17 g (97,34%) del aldehido deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. ^?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,51 (6 H) , 7,20 (1H) , 7,33-7,45 (2H), 7,61 (ÍH) , 9,8 (ÍH) . Etil éster de ácido (E/Z) -4- (2-bromofenil) -4-metilpent-2-enoico Se someten 18,17 g (80,02 mmol) de 2- (2-bromofenil) -2-metil-propanal, empleando un método análogo al descripto en el ejemplo 3, con una reacción de Horner-Wittig. Después de efectuar el procesamiento habitual como el descripto allí, y siguiente cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano), se aislan 22,3 g (81,67%) del producto deseado. Ácido (E/Z) -4- (2 -bromofenil) -4-met ilpent-2-enoico Se saponifican 22,3 g (65,349 mmol) de etil éster de ácido (E/Z) -4- (2-bromofenil) -4-metilpent-2-enoico, como se describe en el ejemplo 3, con 650 ml de solución de bicarbonato de sodio (ÍN en etanol/agua 2:1). Después de efectuar el procesamiento habitual, se aislan 14,32 g (69,9%) del ácido deseado. Ácido 4- (2-bromofenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico Se convierten 14,32 g (45,72 mmol) de ácido (E/Z) -4- (2-bromofenil) -4-metilpent-2-enoico, con la ayuda de ácido sulfúrico en acetato de etilo, como se describe en el ejemplo 3, en el ácido cetocarbónico deseado. Se aislan 13 g (99,6%). XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (6 H) , 3,91 (2H) , 7,09 (1H), 7,30 (ÍH), 7,49 (1H) , 7,57 (ÍH) . Etil éster de ácido 4- (2-bromofenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico Se convierten 13 g (45,59 mmol) de ácido 4- (2-bromofenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico, con etanol y ácido sulfúrico concentrado, en éster. Después de efectuar el procesamiento habitual (de acuerdo con el ejemplo 3) y efectuar una cromatografía en gel de sílice, se obtienen 13,01 g (91,1%) del compuesto deseado. 2H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,30 (3H) , 1,60 (6 H) , 3,72 (2H), 4,17 (2H),7,05 (ÍH) , 7,27 (1H),7,47 (1H),7,57 (ÍH) . 4- (2 -bromofenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentan-1 ,2- diol Se procesan 13 g (41,5 mmol) de etil éster de ácido 4- (2-bromofenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico con el reactivo de Ruppert, como se describe en el ejemplo 3. Después de efec-tuar el procesamiento habitual y una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) , se aislan 16,15 g (85,6%) del compuesto deseado. A una solución de 6,1 g (35,45 mmol) de el trifluorometilalcohol descrito más arriba en 148 ml de tolueno se agregan por goteo 73, 6 ml (88,39 mmol) de una solución de DIBAH (1,2 M en tolueno) a -10°C (35 minutos) . Después de agitar por treinta minutos a una temperatura de entre -10°C y -5°C, se agregan cuidadosamente 24,2 ml de isopropanol por goteo a -10°C, y luego se adiciona agua. Después de agitar exhaustivamente por dos horas a temperatura ambiente, se extrae el precipitado resultante sobre un filtro G4, se lava con acetato de etilo y se centrifuga el filtrado hasta secarse. El residuo (mezcla de regioisómeros de ambos compuestos de sililéter; 14,5 g = 95,4% = 35,08 mmol) se procesa como se describe en el ejemplo 3, con fluoruro de trihidrato de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía, se aislan 5,26 g del compuesto deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,62 (3H) , 1,70 (3H) , 2,19 (1H), 2,90-3,01 (2H) , 3,27-3,89 (1H),3,59 (ÍH) , 7,09 (ÍH) , 7,30 (ÍH), 7,53 (ÍH) , 7,60 (ÍH) . 4- (2-bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal Se oxidan 2 g (5,86 mmol) de 4- (2-bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l-ol con complejo de S03-piridina, como se describió en el ejemplo 1. Se aislan 1,72 g (86,8 mmol) del aldehido deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (6 H) , 2,29 (ÍH) , 3,65 (ÍH), 3,78 (ÍH), 7,09 (ÍH), 7,25 (ÍH) , 7,34 (1H) , 7,58 (ÍH) , 9,20 (ÍH) . 4- { [4- (2-bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trif luorometil) pentiliden] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona Se agitan 200 mg (0,589 mmol) de 4- (2-bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal con 94,3 mg (0,589 mmol) de 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona (Ejemplo 2) en 0,86 ml de ácido acético glacial por cinco días a temperatura ambiente . Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) , se aislan 170,8 mg (60,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,29 (ÍH), 3,86 (1H), 4,89 (ÍH) , 6,58 (1H) , 6,70-6,90 (3H) , 7,15-7,37 (3H), 7,48 (ÍH) , 7,59 (1H) , 8,30 (1H) , 11,00 (1H) . 5- { [5-bromo-2-hidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } -isoquinolin-1 (2H) -ona Se mezclan 50 mg (0,104 mmol) de 4-{ (4- (2-bromofenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino}isoquinolin-l (2H) -ona con un mililitro de una solución ÍM de BBr3 en diclorometano, y se agita una hora y cuarto a temperatura ambiente . Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales (de acuerdo con el ejemplo 2) y efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) , se obtienen 49,2 mg (98,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,67 (3H) , 1,79 (3H) , 2,09 (ÍH), 2,21 (ÍH), 5,48 (ÍH) , 6,02 (1H) , 6,26 (ÍH), 6,81 (1H), 7,00-7,30 (5 H), 7,49-7,62 (2H) , 11,25 (1H) . Aplicando los aldehido de partida y las aminas correspondientes descriptas en los ejemplos anteriores se pueden obtenerse a través de las iminas, los siguientes compuestos cíclicos . Ejemplo 20 5-bromo-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol El producto se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 19. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,73 (3H) , 1,88 (3H) , 2,10-2,30 (2H), 5,30 (ÍH), 6,39 (1H) , 6,85 (ÍH), 7,01 (ÍH), 7,24 (1H), 7,48 (ÍH) , 7,58 (ÍH) , 8,13 (ÍH) . Ejemplo 21 5-bromo-4 , 4-dimetil-l-propilamino-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4- e rahidronaf alen-2-ol El producto, se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 19. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 0,90-1,02 (3H) , 1,48-1,60 (2H), 1,63 (3H), 1,70 (3H) , 1,91 (ÍH) , 2,15 (ÍH) , 2,65-2,78 (ÍH), 2,91-3,05 (ÍH) , 7,12 (ÍH) , 7,45 (ÍH) , 7,56 (ÍH) . Ejemplo 22 5-bromo-l- [ (3-hidroxipropil) amino] -4 ,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol El producto se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 19. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,63 (3H) , 1,71 (3H) , 1,94 (ÍH), 1,99-2,11 (2H), 2,17 (ÍH) , 2,84-2,98 (ÍH) , 3,09-3,20 (ÍH), 3,55 (2H), 7,13 (1H), 7,49 (ÍH) , 7,59 (1H) . Ejemplo 23 5-{ [8-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -isoqt?inolin-1 (2H) -ona El producto se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 19. MS (ES+, ACN/H20+0,01% de TFA): 437 (100%) Ejemplo 24 4-{ [7-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -6-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona El producto se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 19. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,58 (3H) , 1,65 (3H) , 2,01-2,10 (2H), 4,20-4,45 (2H) , 5,10 (ÍH), 6,70-6,89 (4 H) . Ejemplo 25 5-{ [6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4- etrahidronaf alen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona El producto se obtiene después de ciclar como se describió en el ejemplo 3. ?-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,53 (3H) , 1,58 (3H) , 2,14 (2H), 3,99 (3H), 5,15 (ÍH) , 6,84 (ÍH) , 6,95 (ÍH) , 7,00-7,10 (2H), 7,18 (ÍH), 7,39 (ÍH) , 7,69 (ÍH) . El producto obtenido se separa en sus enantiómeros (Chiralpak AD 20p; medio de elusión: hexano/etanol/DEA) y estos se someten a una separación en éter (procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3) : 5- { [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2-( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona (cis, enantiómero A) XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,62 (3H) , 1,72 (3H) , 2,04-2,21 (2H), 5,13 (ÍH), 6,75-6,92 (3H) , 7,05 (ÍH) , 7,18 (ÍH), 7,39 (1H), 7,69 (1H) . 5- { [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2-( trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaf talen-1-il] amino } -isoquinolin-1 (2H) -ona (cis, enantiómero B) ?-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,62 (3H) , 1,72 (3H) , 2,04- 2,21 (2H), 5,13 (ÍH) , 6,75-6,92 (3H) , 7,05 (ÍH), 7,18 (ÍH) , 7,39 (ÍH), 7,69 (ÍH) . Ejemplo 26 4-{ (6-fluoro-2 ,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2 ,3,4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-2,3-dihidroisoindol-1-ona El producto se obtiene después de ciclar y separar en éter como se describió en el ejemplo 3. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,60 (3H) , 1,69 (3H) , 1,99-2,20 (2H), 4,23-4,45 (2H) , 5,13 (ÍH) , 6,80-7,03 (3H) , 7,18 (ÍH) , 7,39 (1H) . Ejemplo 27 6-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-te rahidronaftalen-2 , 5-diol Cianuro de 3-cloro-2-metoxibencilo A 31,6 g (201,7 mmol) de 3-cloro-2-metoxitolueno en 500 ml de CC1 se agregan 39,4 g (221,3 mmol) de NBS y 100 mg de peróxido de benzoilo. Se calienta durante 16 horas a reflujo, se deja enfriar y se filtra. El filtrado se libera de los solventes y se disuelve en 214 ml de N,N-dimetilformamida y 142 ml de agua. Se agregan 20,9 g (322,1 mmol) de cianuro de potasio a 0°C y se agita por 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae varias veces con ter-butil-metiléter. Se lava la fase orgánica varias veces con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio.El solvente se elimina al vacío y, después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20%), se obtienen 29,7 g de producto. 1H-NMR (CDC13) : d = 3,76 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 7,08 (t, ÍH) , 7,31 (d, ÍH) , 7,37 (d, ÍH) . 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentan-1 , 2-diol Se mezclan 29,7 g (163,7 mmol) de cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo y 46,5 g (327,4 mmol) de ioduro de metilo en 260 ml de DMF con 13,2 g (327,4 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite), a 0°C por porciones. Se agita durante la noche y luego se mezcla con agua y ácido acético glacial. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa varias veces con ácido acético clacial. Se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 95:5), se obtienen 32,4 g de 2- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -2-metilpropionitrilo como un aceite incoloro. Se mezclan 7 g (33,4 mmol) del nitrilo en tolueno con 41,6 ml (50,1 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en toulol) , lentamente a -78°C, y, después de dejar pasar 3 horas a -78°C, se agregan por goteo 5,55 ml de isopropanol. Se deja entibiar a -5°C y se agregan 380 ml de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%. Después de diluir con éter, se agita exhaustivamente, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con éter. Se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 95:5), se obtienen 7,1 g de 2- (4-cloro-metoxi-fenil) -2-metilpropanal como un aceite incoloro. Se mezcla una solución de 8,95 g (33,4 mmol) de etil éster de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 30 ml de tetrahidrofurano con 19 ml (38 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno, en un baño de hielo durante 20 minutos, y se agita durante 15 minutos a 0°C. Después de 30 minutos, se agregan por goteo 7,1 g (33,4 mmol) de 2- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-metilpropanal en 27 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de reposar por 20 horas a temperatura ambiente, se agrega agua y se extrae varias veces con éter y acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%) para obtener 8,5 g de etil éster de ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -4-metil-3-etoxi-2-en-valérico. El producto intermedio se saponifica con 80 ml de hidróxido de sodio 3M/160 ml de etanol. Se obtienen 5,3 g de ácido, que se agitan con 80 ml de ácido sulfúrico 2 N a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar, se basifica con carbonato de potasio, se lava con éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de extraer con acetato de etilo, lavar con una solución saturada de cloruro de sodio y eliminar el solvente, se obtienen 4,0 g de ácido 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico. Se calientan 6, 6 g (24,3 mmol) de ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2-oxo-valérico y 2,74 ml (51,4 mmol) de ácido sulfúrico (al 96%) en 150 ml de etanol, por 5 horas a reflujo. La preparación se concentra al vacío y se toma el residuo en una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de sodio) y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%) , se obtienen 5,9 g de etil éster de ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2-oxo-valérico. Se mezcla este éster y 3,4 g (23,8 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano en 34 ml de THF con 49 mg de fluoruro de tetrabutilamonio a 0°C. Se agita por 16 horas a temperatura ambiente y se coloca la mezcla de reacción en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 2,96 g de etil éster de ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valérico como un aceite amarillo. Este aceite se mezcla en 24 ml de dietiléter a 0°C con 510 mg de hidruro de aluminio y litio, y se agita por 4 horas a temperatura ambiente. A la preparación se agregan cuidadosamente a 0°C 20 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita exhaustivamente otra 1 hora.

Se extrae varias veces con ter-butilmetiléter, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto en bruto se mezcla en 33 ml de THF con 1,83 (5,79 mmol) de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita por 16 horas. Se vierte en agua helada, se extrae varias veces con ter-butilmetiléter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 25%), se obtienen 1,81 g de 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -4-metil-2-trifluorometil-pentan-1,2-diol. ^- MR (300 MHz, CDC13) , d = 1,47 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,21 (d, ÍH) , 2,54 (d, 1H) , 2,91 (s, 1H),3,31 (dd, ÍH) , 3,42 (d, ÍH) , 4,01 (s, 3H) , 7,00 (t, ÍH) , 7,20-7,35 (m, 2H) . 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -2-hid oxi- -met il-2- (trif luorometil) -pentanal A 1,2 g (3,7 mmol) de diol en 24 ml de diclorometano y 6,4 ml de DMSO, se agregan 1,87 g (18,5 mmol) de trietilamina y 1,17 g (7,4 mmol) de complejo de piridina y S03, por porciones durante 10 minutos. Se agita durante 5 horas y se agregan 30 ml de una solución concentrada de cloruro de amonio. La mezcla se agita otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con ter-butilmetiléter. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y, después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 0-50%), se obtienen 0,98 g de producto . XH-NMR (CDC1 ) : d = 1,44 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,29 (d, 2H) , 3,28 (d, ÍH) , 3,55 (s, ÍH) , 4,01 (s, 3H) , 6,95 (t, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,30 (dd, ÍH) , 8,90 (s, ÍH) . 1 , 1 , l-trifluoro-4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2- [ (1H-indazol-4-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol Se mezclan 125 mg (0,385 mmol) de 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal en 0,7 ml de acetato de etilo con 51,3 mg (0,385 mmol) de 4-a inoindazol y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar hasta sequedad, se somete a una cromatografía instantánea. Se aislan 11,9 mg (74,1%) del compuesto deseado. 6-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -5-metoxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol Se disuelven 116,9 mg (0,285 mmol) de imina en 2,6 ml de diclorometano a -25°C con 1,13 ml de una solución ÍM de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después de agitar por seis horas entre -20°C y +10°C, se mezcla con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se centrifuga hasta secar con sulfato de sodio. Una cromatografía instantánea del residuo permite obtener 91,9 mg (78,6%) de los compuestos cíclicos deseados (junto con el compuesto desclorado) . 6-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2 , 5-diol Se mezclan 69,9 mg (0,159 mmol) de 6-cloro-l- [ (1H-indazol-4-il) amino] -5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol con 1,45 ml de una solución ÍM BBr3 en diclorometano, y se agita durante cinco horas a temperatura ambiente. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales, el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 28,1 mg (41,5%) del compuesto deseado. Punto de fusión: 112-120°C Ejemplo 28 cis-7-cloro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, -te rahidronaf alen-2-ol 4- (4-clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal 2- (4-clorfenil) -2-metilpropanal Se mezclan 10 g de cianuro de 4-clorbencilo y 14,3 ml de ioduro de metilo en 140 ml de DMF con hidruro de sodio (al 60% en aceite), a 0°C por porciones. Se agita durante la noche, y luego se mezcla con agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se extrae completamente con agua, se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 95:5), se obtienen 11,73 g de 2- (4-clorfenil) -2-metilpropionitrilo como aceite incoloro. Éste se mezcla lentamente en toulol a -78°C con 55,4 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 20% en toulol) , y, después de transcurrir 4 horas a -78°C, se agregan por goteo 50 ml de acetato de etilo. Se agita con calentamiento a temperatura ambiente durante la noche y se agrega agua. Se filtra a través de tierras diatomáceas para separar las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 95:5), se obtienen 10,2 g de 2- (4-clorfenil) -2-metilpropanal como aceite incoloro. ^-NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,46 (s, 6H) , 7,20 (d, 1H) , 7,29-7,43 (m, 3H) , 9,48 (s, 1H) . Ácido 4- (4-clorfenil) -4-metil-2-oxo-valérico Se mezcla una solución de 15,04 g de etil éster de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 50 ml de tetrahidrofurano con 30 ml de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno, en un baño de hielo durante 20 minutos, y se agita durante 15 minutos a 0°C. En el curso de 30 minutos, se agrega por goteo una solución de 10,2 g de 2- (4-clorfenil) -2-metilpropanal en 50 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de transcurrir 20 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido sulfúrico 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto en bruto se saponifica con 200 ml de hidróxido de sodio 2 M/400 ml de etanol. Se obtienen 13,8 g de ácido, que se calientan a reflujo con 300 ml de ácido sulfúrico 2 N y 100 ml de acetato de etilo bajo agitación fuerte a reflujo durante 3 horas. Después de extraer con acetato de etilo y lavar con agua, se obtienen 10,9 g de ácido 4- (4-clorfenil) - 4-metil-2-oxo-valérico como un aceite rojo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,47 (s, 6H) , 3,28 (s, 2H) , 7,28 (m, 4H) , 7,73 (bs, ÍH) . 4- (4-clorfenil) -4 -metil-2- (trifluorometil) -pentan-1 , 2- diol Empleando un procedimiento análogo al empleado en la síntesis de 4- (3-cloro-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (Ejemplo 27) , se efectúa la esterificación de 10,9 g de ácido 4- (4-clorfenil) -4-metil-2-oxo-valérico en etanol/ácido sulfúrico, la transformación del producto con (trifluorometil) trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio, y la reducción de los hidroxiésteres con hidruro de aluminio y litio para obtener 4,22 g de 4-(4-clor-fenil) -4-metil-2- (trifluorometil) pentan-1, 2-diol como un aceite incoloro. XH-NMR (CDC13), d (ppm) = 1,39 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,19 (d, 1H) , 2,83 (bs, ÍH) , 3,27 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) , 7,26-7,38 (m, 4H) . 4- (4-clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal A 2 g ( 6, 7 mmol) de diol en 50 ml de diclorometano y 22 ml de DMSO, se agregan 6,8 ml (33,3 mmol) de trietilamina y 1,5 g de complejo de piridina y S03 por porciones durante 20 minutos. Se agita durante 5 horas y se agregan 40 ml de una solución concentrada de cloruro de amonio. La mezcla se agita por otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio El solvente se elimina al vacío, y, después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 30%), se obtienen 1,27 g de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, ÍH) , 3,64 (s, 1H) , 7,23-7,31 (m, 4H) , 8,90 (s, ÍH) . 7-cloro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4 , 4-dimetil- 2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol Comenzando con el aldehido descripto previamente, se sintetiza el compuesto deseado a partir de la imina, como se describe en el ejemplo 83. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,45 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,19 (d, ÍH), 2,31 (d, ÍH) , 2,87 (s, 3H) , 5,05 (d, ÍH) , 5,98 (d, ÍH) , 6,78 (d, 1H) , 7,28 -7,37 (m, 4H) , 7,76 (t, ÍH) , 9,36 (s, ÍH) . Ejemplo 29 5 , 8-difluoro-1- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4- (2, 5-dif luorf enil) -4-metil-2-trif luorometil pentan- 1 ,2-diol Se disuelven 5,4 g (15,5 mmol) de etil éster de ácido 4- (2, 5-difluorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valérico (WO 02/10143) en dietiléter a 0°C y se mezcla con 1,76 g (46,5 mmol) de hidruro de aluminio y litio durante 20 minutos. Se agita durante 4 horas, se agrega cuidadosamente una cantidad de solución saturada NaHC03 hasta que no se observa la formación de gas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se agita durante otros 15 minutos y luego se filtra el precipitado obtenido. Luego se concentra y se efectúa una cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50%). Se obtienen 2,45 g de 2, 5-difluorfenil) -4-metil-2-trifluorometil-pentan-1, 2-diol como un aceite amarillento capaz de cristalizar. 4- (2 , 5-dif luorf enil) -2~hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal Se introducen 800 mg (2,8 mmol) de 4- (2, 5-difluor-fenil) -4-metil-2-trifluorometil-pentan-l, 2-diol en 20 ml de diclorometano y se agregan 9,5 ml de DMSO y 1,95 ml de trietilamina a 0°C. Se mezcla la solución lentamente con 1,34 g (8,4 mmol) de complejo de S03-piridina y se agita por 2 horas a 0°C. La mezcla se dispersa entre una solución saturada de cloruro de amonio y MTBE, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCl, y se seca con NaS0. Se concentra y se efectúa una cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30%) . Se obtienen 710 mg del producto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,41 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,39 (d, 2H) , 3,02 (d, ÍH) , 3,61 (s, ÍH) , 6,84-7,18 (m, 3H) , 9,23 (s, ÍH) . 5 , 8-difluoro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino) -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1 ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol Se sintetiza el compuesto deseado a partir de la imina (Diastereómero A) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,51 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,11 (d, J = 15 Hz, 1H) , 2,23 (d, J = 15 Hz, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 4,23 (s, br, ÍH) , 4,84 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5,32 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6,80-6,90 (m, ÍH) , 6,95-7,02 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7,39 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7,77 (dd, J = 8 Hz/8 Hz, ÍH), 9,19 (s, ÍH) . Ejemplo 30 5-{ [4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorome il-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona Se hidrogenan completamente 4,5 g de 5-nitroquinolin-2(lH)-ona (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol, en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activado como catalizador, bajo presión normal con hidrógeno. El catalizador se elimina por filtración a través de tierras diatomáceas y se concentra la solución de reacción al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título como un sólido amarillo. XH-NMR (DMSO): d = 5,85 (bs, 2H) , 6,27 (d, ÍH) , 6,33 (d, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 7,10 (t, 1H) , 8,07 (d, ÍH) , 11,39 (bs, 1H) 5- { [ 4 , 4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2- trifluorometil-l , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} - quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, se prepara la imina correspondiente a partir de 500 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y 260 mg de 5-aminoquinolin-2 (1H) -ona. Por reacción de 80 mg de las iminas con 0,5 ml de tetracloruro de titanio (1M en diclorometano) , se obtienen 20 mg del compuesto del título. Ejemplos 31 y 32 5-{ [4 , 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero B 5-{ [2 , 5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero A 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentanal Se mezclan 19,3 g de etil éster de ácido 4- (2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico (WO 00/32584) en 630 ml de dietiléter con 3,3 g de hidruro de aluminio y litio, por porciones a 0°C. Después de agitar por 10 horas, se agrega una solución saturada de bicarbonato y se filtra a través de tierras diatomáceas . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S0) y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%), se obtienen 16,3 g de diol como un aceite amarillo. Se agitan 2,0 g de diol, 5,2 ml de trietilamina y 5,12 g de complejo de óxido de azufre-piridina en 24 ml de DMSO a temperatura ambiente por 48 horas. Se agrega ácido clorhídrico 0,5N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 3%), se obtienen 1,44 g de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal como un aceite amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,40 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,2 (d, ÍH) , 3,46 (d, 1H) , 3,60 (s, ÍH) , 3,88 (s, 3H) , 6,83-6,94 (m, 2H),7,13 (dd, 1H),7,24 (dt, ÍH) , 8,94 (s, 1H) . 5- { [ 4 , 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaf talen-1-il] amino} -quinolin-2 (1H) -ona, Diastereómero B, y 5-{[2 , 5 -dihidroxi- 4 , 4-dimetil-2-trifluorometil-l , 2 ,3 , 4-tetrahidronaf talen-1-il] amino} -quinolin-2 (IB.) -ona, Diastereómero A Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se prepara la imina correspondiente a partir de 1,0 g de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorome-til)pentanal y 553 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona. Por reacción de 50 mg de imina y 0,22 ml de BBr3 (1N en diclorometano), se obtienen 21 mg de 5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona como la fracción 1 y 5 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2-trifluorometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona como la fracción 2. Fracción 1: ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,50 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,04 (d, ÍH) , 2,12 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 5,17 (s, ÍH) , 6,48 (d, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,90 (d, ÍH), 6,92 (d, 1H), 7,10 (t, ÍH) , 7,35 (t, ÍH) , 8,20 (d, 1H) Punto de fusión = 269-270°C Fracción 2: ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,39 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,23 (d, ÍH) , 5,28 (s, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 6,58 (d, 1H) , 6,68 (d, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 7,00 (d, 1H) , 7,11 (t, 1H), 7,38 (t, ÍH) , 8,14 (d, ÍH) . Ejemplos 33 y 34 (-) -5-{ [4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorome-til-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona (+) -5-{ [4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorome il-1 ,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona Separación de (+/-) -5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi- 2-trifluorometil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}- quinolin-2 (ÍH) -ona: La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (ESI): M+ + 1 = 433, [a] D -70,1° (c = 1,0, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (ESI): M+ + 1 = 433, [a]D +78,5° (c = 1,0, CHC13) . Ejemplo 35 (+) -5-{ [2 ,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3, 4- etrahidronaf alen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero B En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3, se obtienen 5 mg del compuesto del título por reacción de 50 mg de (+) -5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona y 0,22 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano). ^- MR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,56 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,06 (d, ÍH), 2,15 (d, ÍH) , 5,15 (s, 1H) , 6,51 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH), 6,68 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,81 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,37 (t, ÍH), 8,23 (d, ÍH) Ejemplo 36 (-) -5-{ [2 ,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero B En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3, se obtienen 32 mg del compuesto del título por reacción de 70 mg de (~)-5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona y 0,32 ml de BBr3 (1M en diclorometano) . aH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,57 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,14 (d, 1H) , 5,15 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,68 (d, 1H) , 6,81 (d, ÍH) , 6,95 (t, ÍH) , 7,37 (t, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) . Ejemplo 37 5- { [7-cloro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se obtiene la imina correspondiente a partir de 1,0 g de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 492 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona. Por reacción de 300 mg de imina con 3,2 ml de BBr3 (1N en diclorometano), se obtienen 20 mg del compuesto del título. ^-NMR (300 MHz, DMSO): d = 1,46 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,95 (d, ÍH) , 2,05 (d, ÍH) , 5,28 (d, ÍH) , 6,08 (s, ÍH) , 6,20 (d, 1H) , 6,40 (d, ÍH), 6,50-6,66 (m, 3H) , 6,77 (s, ÍH) , 7,24 (t, 1H) , 7,35 (t, ÍH) , 8,19 (d, ÍH) , 10,04 (bs, ÍH) , 11,57 (bs, ÍH) . Ejemplo 38 5- { [2 , 5-dihidroxi-4 , -dimetil-6-fluoro-2-trifluorome-til-1 ,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se obtiene la imina correspondiente a partir de 1,0 g de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal (Ejemplo 3) y 520 mg de 5-aminoquinolin-2(lH)-ona. Por reacción de 300 mg de imina con 3,3 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 255 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,58 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH), 2,15 (d, 1H) , 5,13 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 6,74-6,95 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 8,22 (d, ÍH) . Ejemplos 39 y 40 (-) -5-{ [2 ,5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorome il-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2(lH)-ona y (+) -5-{ [2,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1 ,2,3,4-te rahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Separación de (+/-) -5-{ [2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-l, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-il] amino}-quinolin- (ÍH) -ona La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 436, [a]D -23,6° (c = 1,0, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 436, [a]D +25,0° (c = 1,0, CHC13) . Ejemplo 41 5-{ [4,4-dimetil-5-metoxi-7-metil-2-trifluorometil- l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero A Etil éster de ácido 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil- 2-oxopentanoico En forma análoga a la descripta en el ejemplo 7, se prepara metil éster de ácido 2-metoxi-4-metilbenzoico a partir de 30 g de ácido 2, 4-cresotínico y 58,6 ml de ioduro de metilo, que se combina con 124,3 g de carbonato de potasio en 643 ml de DMF. El éster se convierte en una reacción con 141 ml de cloruro de metil magnesio (3M en THF) en 475 ml de THF para obtener 1- (2-metoxi-4-metilfenil) -1-metiletanol. Se convierten 5 g del producto obtenido con 6,4 g de etil éster de ácido 2- (trimetilsililoxi) -acrílico en 102 ml de diclorometano a -70°C, con 2,3 ml de tetetracloruro de estaño, en 4,84 g del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,44 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 3,38 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,66 (s, 1H) , 6,72 (d, ÍH) , 7,12 (d, 1H) . 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trifluorometil) pentanal En forma análoga a la descripta en el ejemplo 7, se convierten 4,84 g de etil éster de ácido 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxopentanoico en 7 ml de trifluo- rometiltrimetilsilano y 3 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (ÍM en THF) en 56 ml de THF, en 4,14 g de etil éster de ácido 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanoico. El producto se reduce con 856 mg de hidruro de aluminio y litio en 170 ml de dietiléter para obtener 3,58 g de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanol. La oxidación del diol de acuerdo con el procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 7, con 1,1 ml de cloruro de oxalilo, 2,1 ml de DMSO y 8,0 ml de trietilamina bajo condiciones de Swern, permite obtener 3,01 g del compuesto del título. aH-N R (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,18 (d, ÍH), 3,45 (d, ÍH) , 3,87 (s, 3H) , 6,67 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 8,92 (s, ÍH) . 5-{[4, 4-dimetil-5-metoxi-7-metil-2-trifluorometil-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il}amino}-quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se obtiene la imina correspondiente a partir de 280 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal y 156 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona. Ésta se agita a temperatura ambiente con 93 mg de cloruro de aluminio por 2,5 horas. La preparación se introduce en una solución saturada de bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío.

Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/2-propanol 0 -> 5%) , se obtienen 24 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,50 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,04 (d, ÍH) , 2,13 (d, ÍH) , 2,20 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,13 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,75 (s, ÍH) , 6,78 (s, ÍH) , 7,39 (t, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) Ejemplo 42 5-{ [4,4-dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2~ trifluorometil-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 4- (4-f luoro-2-metoxif enil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trifluorometil) pentanal Se mezclan 16,8 g de etil éster de ácido 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico (WO 00/32584) en 600 ml de dietiléter con 2,7 g de hidruro de aluminio y litio, por porciones a 0°C. Después de agitar por 10 horas, se agrega una solución saturada de bicarbonato y se filtra a través de tierras diatomáceas. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se evapora.

Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%), se obtienen 6,7 g de diol y 2,65 g del compuesto del título. La preparación del compuesto del título a partir del diol correspondiente se lleva a cabo por reacción de 3,0 g de diol, 6,6 ml de trietilamina y 6,5 g de complejo de óxido de azufre-piridina en 34 ml de DMSO a temperatura ambiente, con un período de reacción de 48 horas. Se agrega ácido clorhídrico 0,5N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%), se obtienen 2,7 g del compuesto del título como un aceite amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,38 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,19 (d, ÍH), 3,37 (d, ÍH) , 3,58 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 6,55-6,64 (m, 2H) , 7,06 (dd, ÍH) , 8,97 (s, 1H) . 5- { [4 , 4-dimetil-7-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1 , 2 ,3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } -quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 41, se obtiene la imina correspondiente a partir de 500 mg de 4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal y 260 mg de 5-aminoquinolin-2 (1H) -ona. Por reacción de 220 mg de imina con 197 mg de cloruro de aluminio, se obtienen 10 mg del compuesto del título. XH-NMR (CD3OD) : d = 1,51 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,14 (d, ÍH) , 5,15 (s, ÍH) , 6,53 (d, 1H) , 6,58-6,77 (m, 4H), 7,40 (t, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) . Ejemplo 43 (+) -5- { [2 ,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2-trifluorometil- 1,2 ,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3, se obtienen 5 mg del compuesto del título por reacción de 50 mg de (+)-5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona y 0,22 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano) . XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,57 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, ÍH) , 5,16 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,62 (d, 1H) , 6,69 (d, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 6,82 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,37 (t, ÍH) , 8,23 (d, 1H) . Ejemplo 44 4-{ [2-hidroxi-4 , 4-dimetil-5-metoxi-2-trifluorometil-1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-f alida Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se obtiene la imina correspondiente a partir de 600 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 308 mg de 4-amino-ftalida (Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, edición especial 5, p. 7, 96).. Al igual que en el ejemplo 2, se mezclan 650 mg de imina por reacción con 7,7 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano) para obtener 165 mg del compuesto del título. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,30 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,93 (d, ÍH) , 2,18 (d, ÍH) , 3,57 (s, 3H) , 5,10 (d, ÍH) , ,20 (d, 1H) , 5,32 (d, ÍH) , 5,55 (d, ÍH) , 5,81 (s, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 7,03 (d, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 7,20 (d, 1H) , 7,27 (t, ÍH), 7,37 (t, ÍH) .

Ejemplo 45 7-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , -dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2 , 5-diol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se obtiene la imina correspondiente a partir de 410 mg de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 168 mg de 4-aminoindazol . Por reacción de 200 mg de imina con 6,7 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 98 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,97 (d, ÍH), 2,07 (d, ÍH) , 5,27 (d, ÍH) , 5,95 (s, 1H) , 6,21 (d, ÍH) , 6,31 (d, ÍH) , 6,72 (s, ÍH) , 6,74 (d, 1H) , 6,76 (s, ÍH) , 7,08(t, 1H) , 8,13(s, 1H),9,94 (s, 1H),12,83 (s, ÍH) .

Ejemplos 46 y 47 (-) -7-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (tri luorometil) -1,2,3, 4- etrahidronaftalen-2 , 5-diol (+) -7-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2 , 5-diol Separación de (+/-) -7-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2,5-diol La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 425/427, [ ]D -3,0° (c = 1,0, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 425/427, [a]D +5,0° (c = 1,0, CHC13) . Ejemplos 48 y 49 7-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-te rahidronaf alen-2-ol 7-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2 , 5-diol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, y partiendo de 1,8 g de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 780 mg de 4-aminoindazol, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 300 mg de imina con 10,6 ml de BBr3 (1N en diclorometano), se obtienen 13 mg de 7-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como la fracción 1 y 30 mg de 7-fluo-ro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol como la fracción 2. Fracción 1: XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H) , 2,16 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,62 (d, ÍH) , 5,07 (d, ÍH) , 6,43 (d, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,71 (dd, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 7,27 (t, ÍH) , 8,01 (s, ÍH) Fracción 2 : ^H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,54 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,17 (d, 1H) , 4,62 (d, ÍH) , 5,07 (d, ÍH) , 6,37-6,47 (m, 2H) , 6,72 (dd, ÍH) , 6,94 (d, ÍH) , 7,28 (t, ÍH) , 8,02 (s, ÍH) .

Ejemplos 50 y 51 (-) -7-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2 , 5-diol (+) -7-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol Separación de (+/-) -7-fluoro-l- [ (lH-indazol-4- il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol : La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 409, [a]D -40,5° (c = 0,2, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El) : M+ = 409. Ejemplos 52 y 53 5-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2 ,5-diol, Diastereómero A 5-fluoro-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-te rahidronaftalen-2 , 5-diol , Diastereómero B 4- (2-f luoro- -metoxif 'enil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( trif luorometil) pentanal Se mezclan 4,12 g de etil éster de ácido 4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 140 ml de dietiléter con 666 mg de hidruro de aluminio y litio, por porciones a 0°C. Después de agitar por 10 horas, se agrega una solución saturada de bicarbonato y se filtra a través de tierras diatomáceas . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S0) y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%), se obtienen 2,74 g de diol y 416 mg del compuesto del título. La preparación del compuesto del título a partir del diol obtenido se lleva a cabo por reacción de 3,0 g de diol, 6,6 ml de trietilamina y 6,5 g de complejo de óxido de azufre-piridina en 34 ml de DMSO a temperatura ambiente, durante un período de 48 horas. Se agrega ácido clorhídrico 5N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S0) y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%), se obtienen 1,73 g del compuesto del título como un aceite amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,39 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,26 (d, ÍH) , 3,09 (d, ÍH) , 3,63 (s, ÍH) , 3,78 (s, 3H) , 6,52-6,65 (m, 2H) , 7,03 (t, ÍH) , 9,04 (s, ÍH) . 5-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( trifluorometil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2 , 5-diol, Diastereómero A, y 5-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2-(trifluorometil) -l ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol, Diastereómero B Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, y partiendo de 1,7 g 4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 736 mg de 4- aminoindazol, se obtiene la imina correspondiente. Por reac- ción de 300 mg de imina con 10,6 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 12 mg de 5-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2, 5-diol, Diastereómero B, como la fracción 1, y 90 mg de 5-fluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (tri-fluorometil) -1, 2,3, -tetrahidronaftalen-2, 5-diol, Diastereómero A, como la fracción 2. Fracción 1: ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,06 (d, ÍH) , 2,23 (d, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 5,11 (d, 1H), 6,37 (d, ÍH) , 6,48 (dd, ÍH) , 6,64 (d, ÍH) , 6,75 (s, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 7,48 (s, 1H) . Fracción 2: ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,24 (d, ÍH) , 5,04 (d, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 6,37 (d, ÍH) , 6,48 (dd, ÍH) , 6,58 (dd, ÍH) , 6,78 (d, ÍH) , 7,24 (t, 1H), 7,29 (s, ÍH) . Ejemplo 54 [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-5-metoxi-2-( rifluorometil) -1,2,3, 4- etrahidronaftalen-2-ol , Diastereómero A Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 41, se obtiene la imina . correspondiente a partir de 850 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 390 mg de 4-aminoindazol . Por reacción de 500 mg de imina con 495 mg de cloruro de aluminio, se obtienen 138 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d= 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,16 (d, ÍH) , 3,85 (s, 3H) , 4,57 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,82 (d, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 7,12 (t, ÍH) , 7,29 (t, ÍH) , 7,97 (s, 1H) Ejemplo 55 [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol , Diastereómero B Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se convierten 300 mg de de la imina descrita en el ejemplo 54 con 11 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano) en 24 mg del compuesto del título. ^?-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,42 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH), 2,23 (d, ÍH) , 3,33 (s, 3H) , 5,33 (s, 1H) , 6,63 (d, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 6,88 (d, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 7,20-7,31 (m, 2H) , 8,17 (s, ÍH) . Ejemplo 56 1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , -dimetil-2-(trifluorometil) -1,2,3, 4-te rahidronaftalen-2 , 5-diol Se convierten 100 mg del compuesto del ejemplo 54, empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 1, con 3,7 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano) en 47 mg del compuesto del título.

XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,40 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH), 2,25 (d, ÍH) , 5,36 (s, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,94 (d, 1H), 7,12 (t, ÍH) , 7,18-7,33 (m, 3H) , 8,20 (s, ÍH) . Ejemplo 57 7-cloro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, y partiendo de 350 mg de 4- (4-clorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 158 mg de 4-aminoindazol, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 50 mg de imina con 1,8 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 29 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,41 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH) , 2,19 (d, 1H) , 4,63 (d, ÍH) , 5,14 (d, ÍH) , 6,43 (d, ÍH), 6,95 (d, 1H) , 7,23-7,37 (m, 4H) , 8,03 (s, ÍH) . Ejemplo 58 1- [ (l-metil-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol 4-amino-l-metilindazol Se agitan 6,5 g de 4-nitroindazol (Chem. Ber. (1904), 37, 2583), 1,9 ml de ioduro de metilo y 14,4 g de carbonato de cesio en 110 ml de DMF durante 2 horas a 0°C, y luego durante 12 horas a temperatura ambiente . Se introduce la mezcla en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 2,49 g de l-metil-4-nitroindazol. Éste se hidrogena en 70 ml de THF con 420 mg de paladio sobre carbón activado, bajo presión normal con hidrógeno. La preparación se filtra a través de tierras diatomáceas y se evapora por completo. Se obtienen 2,1 g del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 3,96 (s, 3H) , 6,35 (d, ÍH) , 6,75 (d, ÍH) , 7,16 (d, ÍH) , 8,06 (s, ÍH) . [ (l-metil-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, se obtiene la imina correspondiente a partir de 296 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 150 mg de 4-amino-l-metilindazol. Por reacción de 100 mg de imina con 0,5 ml de tetracloruro de titanio, se obtienen 100 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 172-174°C Ejemplos 59 y 60 7-etil-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol 7-etil-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-ol Metil éster de ácido 2-hidroxi-4- (4-iodo-2-metoxifenil) -4-met il-2-trifluorometilvalérico Se agregan 3 g de ácido 4- (4-iodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxovalérico (WO 98/54159) en una solución de 1,3 ml de cloruro de tionilo en 12 ml de metanol a 0°C, y se agita 10 horas a temperatura ambiente. Se agrega una solución saturada de bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución de bicarbonato y solución salina, se seca (Na2S04) y se evapora. Se obtienen 3,2 g de metil éster de ácido 4- (4-iodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxovalérico como producto en bruto. Este éster se mezcla con 4,5 ml de trifluorometiltrimetilsilano en 70 ml de DMF y 1,63 g de carbonato de cesio a 0°C, y se agita por 10 horas a temperatura ambiente. Se agregan 20 mg de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita por otros 30 minutos a temperatura ambiente . La preparación se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S0) y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 15%), se obtienen 1,47 g del compuesto del título como un aceite amarillo. ?-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,34 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,30 (d, 1H) , 2,97 (d, ÍH) , 3,36 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,88 (dd, 1H) , 7,13 (dd, ÍH) , 7,23 (dd, ÍH) . 4- (4-etil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal Se calientan a reflujo 1 g de metil éster de ácido 2-hidroxi-4- (4-iodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluorometil-valérico, 860 mg de tributilvinilestaño, 103 mg de complejo de paladio-dibencilidenacetona y 30 mg de trifenilfosfina en 17 ml de THF, bajo una atmósfera de argón durante 57 horas. Se filtra a través de tierras diatomáceas y se evapora por completo. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 2%) , se obtienen 339 mg de metil éster de ácido 2-hidroxi-4- (2-metoxi-4-vinilfenil) -4-metil-2-trifluorometilvalérico. Éste se agita con 56 mg de hidruro de aluminio y litio en 11 ml de dietiléter a temperatura ambiente por 10 horas. Se introduce en una solución saturada de bicarbonato, se filtra a través de tierras diato-maceas y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución de bicarbonato y solución salina, se seca (Na2S0) y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 10%), se obtienen 148 mg de 2-hidroxi-4- (2-metoxi-4-vinilfenil) -4-metil-2-trifluoro-metilpentanol. Éste se hidrogena en 4,3 ml de acetato de etilo con 14 mg de paladio sobre carbón activo, a presión normal con hidrógeno. La preparación se filtra a través de tierras diatomáceas y se evapora por completo. Se obtienen 127 mg de 4- (4-etil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanol . Se obtiene el diol correspondiente con 0,29 ml de trietilamina y 280 mg de complejo de óxido de azufre-piridina en 1,3 ml de DMSO a temperatura ambiente, en un período de reacción de 10 horas. Se introduce en una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 3%) , se obtienen 94 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. ^?- MR (300 MHz, CDC13) , d = 1,24 (t, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,17 (d, ÍH) , 2,62 (q, 2H) , 3,46 (d, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 6,68 (s, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 7,02 (d, ÍH) , 8,91 (s, 1H). 7-etil-l- 1 (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol y 7-etil-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- ( trif luorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, y partiendo de 90 mg de 4- (4-etil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 38 mg de 4-aminoindazol se obtiene la imina correspondiente . Por reacción de 68 mg de imina con 0,39 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 16 mg de 7-etil-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol como la fracción 1 y 7 mg de 7-etil-1- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol como la fracción 2. Fracción 1: ^-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,24 (t, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) , 2,03 (d, ÍH) , 2,14 (d, 1H) , 2,63 (q, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,74 (bd, ÍH) , 5,33 (bd, ÍH) , 6,48 (s, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,85 (s, ÍH) , 6,98 (d, ÍH) , 7,32 (t, 2H) , 7.89 (s, ÍH) .

Fracción 2: XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,00 (t, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,04 (d, ÍH) , 2,18 (d, ÍH) , 2,36 (q, 2H), 3,18 (s, 3H) , 4,65 (bd, 1H) , 5,09 (bd, 1H) , 6,47 (d, ÍH) , 6,48 (s, ÍH), 6,76 (s, ÍH) , 6,92 (d, 1H) , 7,29 (t, 2H) , 8,00 (s, 1H) . Ejemplo 61 1- [ (l-metil-indazol-4-il) amino] -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4~tetrahidronaftalen-2 ,5-diol Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, se convierten 163 mg de de la imina descrita en el ejemplo 58 con 0,97 ml de BBr3 (1N en diclorometano) en 44 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,56 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH), 2,14 (d, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 5,15 (s, ÍH) , 6,34 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,78 (d, ÍH) , 6,82-6,98 (m, 2H) , 7,25 (t, 2H) , 8,07 (s, ÍH) . Ejemplos 62 y 63 5-{ [7-fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 5-{ [7-fluoro-2 ,5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 2, y partiendo de 385 mg de 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 200 mg de 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 300 mg de imina con 10,0 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), se obtienen 10 mg de 5-{ [7-fluoro-2-hidroxi-4, -dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona como la fracción 1 y 100 mg de 5-{ [7-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona como la fracción 2. Fracción 1: XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 1,32 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,95 (d, ÍH) , 2,24 (d, 1H) , 3,44 (s, 3H) , ,01-5,14 (m, 2H) , 5,85 (s, ÍH) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,78 (d, ÍH) , 6,86 (dd, ÍH) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,22 (d, ÍH) , 7,31 (t, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 11,10 (bd, ÍH) . Fracción 2: XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 1,47 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,97 (d, ÍH) , 2,08 (d, ÍH) , 5,30 (d, ÍH) , 5,94 (d, ÍH) , 6,13 (s, 1H) , 6,35 (dd, ÍH) , 6,54 (dd, ÍH) , 6,81 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H),7,17 (dd, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 7,51 (d, ÍH) , 9,98 (bs, 1H) , 11,25 (bd, ÍH) . Ejemplos 64 y 65 (~)-5-{ [7-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona (+) -5-{ [7-fluoro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3, 4-te rahidronaf alen-l-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona Separación de (+/-) -5-{ [7-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-isoquinolin-l (2H) -ona: La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexa-no/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el eantiómero (-) : MS (El): M+ = 436, [a]D -62,5° (c = 0,5, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 436, [a]D +75,6° (c = 0,8, CHC13) . Ejemplo 66 5-{ [6-fluoro-2-hidroxi- , 4-dimetil-5-metoxi-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, Diastereómero A 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona 3-bromo-4-nitro- ftalida Se calientan a reflujo a la luz 5,37 g de 4-nitrofta-lida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8,04 g de N-bromsuccinimida y 196 mg de peróxido de benzoilo en 80 ml de trifluoruro de benzoilo hasta completar la transformación. Se vierte en agua, se extrae con diclorometano, se lava varias veces con agua, se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida como un sólido . XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 7,26 (s, ÍH) , 7,88 (t, ÍH) , 8,3 (d, ÍH) , 8,56 (d, ÍH) . -nitro-ftalazin-l-ona Se agitan 18,25 g de sulfato de hidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio en 300 ml de DMF a 100°C por 1 hora. Luego se agregan 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita 4 horas más a 100°C. Se introduce en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Después de recristalizar a partir de acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona como un sólido. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d5) , d = 8,05 (t, ÍH) , 8,57-8,66 (m, 2H) , 8,73 (s, ÍH) , 13,13 (bs, ÍH) . 2-meti-5-nitro-ftalazin-l-ona Se agitan 1,6 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona y 2,31 g de carbonato de potasio por 10 minutos a temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se agregan 1,1 ml de ioduro de metilo y se agita durante la noche. Se introduce en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,57 g de 2-meti-5-nitro-ftalazin-1-ona como un sólido amarillo. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 3,73 (s, 3H) , 8,05 (t, ÍH) , 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, ÍH) . 5-amino-2-metil -ftalazin-1 -ona Se suspenden 1,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo en 45 ml de acetato de etilo, se hidrogena con hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de tierras diatomáceas y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona como un sólido amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 3,81 (s, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 7,5 (t, ÍH) , 7,8 (d, ÍH) , 8,16 (s, ÍH) . 5- { (6-fluoro-2-hidroxi-4, 4-dimetil-5-metoxi-2- (trif luorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se obtiene la imina correspondiente a partir de 200 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 114 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Al igual que en el ejemplo 3, se convierten 50 mg de imina por reacción con 0,23 ml de tetracloruro de titanio para obtener 12 mg del compuesto del título. Punto de fusión: 262-263°C Ejemplo 67 5-{ [6-fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil) -1 ,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-f alazin-1 (2H) -ona 5-amino-ftalazin-l-ona Se suspenden 980 mg de 5-nitro-ftalazin-l-ona (ejemplo 66) y 100 mg de paladio sobre carbón activo en 50 ml de acetato de etilo y 1 ml de trietilamina, y se hidrogena con hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de tierras diatomáceas y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 830 g de 5-amino-ftalazin-l-ona como producto en bruto sólido. ?-NMR (300 MHz, DMSO-de), d = 6,26 (bs, 2H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,32 (d, ÍH) , 7,44 (t, ÍH) , 8,48 (s, ÍH) , 12,35 (bs, ÍH) . 5-{ (6-fluoro-2-hidroxi-4, 4-dimetil-5-metoxi-2- ( trifluorometil) -1 ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -ftalazin-1 (2H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se obtiene la imina correspondiente a partir de 200 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 105 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona. Al igual que en el ejemplo 3, se procesan 50 mg de imina en una reacción con 0,22 ml de tetracloruro de titanio, y se obtienen 36 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,53 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,12 (s, 2H) , 3,94 (d, 3H) , 5,24 (s, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH) , 7,24 (dd, ÍH) , 7,58-7,65 (m, 2H) , 8,55 (s, ÍH) . Ejemplo 68 5- { [7-cloro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2-( rifluorometil) -1,2,3, 4-te rahidronaf alen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se obtiene la imina correspondiente a partir de 200 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 108 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Al igual que en el ejemplo 2, se procesan 225 mg de imina por reacción con 2,3 ml de BBr3 (1M en diclorometano), y se obtienen 12 mg del compuesto del título.

'H-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,55 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH) , 2,14 (d, ÍH) , 5,22 (s, ÍH) , 6,74 (s, 1H) , 6,78 (s, ÍH) , 7,18-7,27 (m, ÍH) , 7,62-7,72 (m, 2H) , 8,57 (s, ÍH) . Ejemplo 69 5-{ [6-fluoro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-l-il]amino}-2-metilftalazin-1-on, Diastereómero B Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se obtiene la imina correspondiente a partir de 200 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 114 mg de 5-amino-2-metil-ftala-zin-1-ona. Al igual que en el ejemplo 2, se procesan 112 mg de imina por reacción con 0,36 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano), y se obtienen 38 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 1,53 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,11 (d, ÍH) , 3,85 (s, 3H) , 3,97 (d, 3H) , 5,02 (d, ÍH) , 5,13 (d, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 7,00 (dd, ÍH) , 7,08 (d, ÍH) , 7,61 (t, 1H), 7,83 (d, ÍH) , 8,15 (s, ÍH) . Ejemplo 70 5-{ [6-fluoro-2,5-dihidroxi-4, -dime il-2- (trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]aptino}-2-me ilftalazin-1-ona Se convierten 29 mg del compuesto del ejemplo 69 empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 1, con 0,13 ml de BBr3 (ÍN en diclorometano), en 18 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,60 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 2,09 (d, ÍH) , 2,16 (d, ÍH) , 3,83 (s, 3H) , 5,23 (s, ÍH) , 6,79 (dd, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 7,22 (dd, 1H) , 7,59-7,68 ( , 2H) , 8,56 (s, ÍH) . Ejemplo 71 5-{ [6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -f alazin-1 (2H) -ona Se convierten 80 mg del compuesto del ejemplo 67 empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 1, con 0,35 ml de BBr3 (1N en diclorometano), en 15 mg del compuesto del título. ?-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,60 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 2,14 (d, 2H) , 5,23 (s, ÍH) , 6,80 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,58-7,68 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) . Ejemplos 72 y 73 5-{ [2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -f alazin-1 (2H) -ona 5- { [2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -f alazin-1 (2H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 277 mg de 5- amino-ftalazin-1-on, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 2, se obtienen, mediante una conversión de 470 mg de imina con 5,4 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano), 32 mg de 5-{ [2-hidroxi-4, 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-ftalazin-1 (2H) -ona como la fracción 1 y 35 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il] amino} -ftalazin-1 (2H) -ona como la fracción 3. Fracción 1: XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 1,32 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 1,96 (d, 1H) , 2,23 (d, 1H) , 3,47 (s, 3H) , ,17 (d, 1H) , 5,93 (s, ÍH) , 6,06 (d, ÍH) , 6,78 (d, ÍH) , 7,04 (d, 1H) , 7,27 (t, ÍH), 7,37 (d, ÍH) , 7,44 (d, 1H) , 7,62 (t, ÍH) , 8,67 (s, 1H) , 12,39 (s, ÍH) . Fracción 3: XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,57 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,15 (d, ÍH) , 5,24 (s, 1H) , 6,72 (d, ÍH) , 6,81 (d, ÍH) , 6,96 (t, ÍH) , 7,24 (dd, ÍH) , 7,57-7,70 (m, 2H) , 8,57 (s, ÍH) . Ejemplos 74, 75 y 76 5-{ [2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona -{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -2-metilf alazin-1-ona, Diastereómero A 5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2,3,4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-2-metilf alazin-1-ona, Diastereómero B Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hi-droxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 302 mg de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 2, se obtienen, mediante una conversión de 570 mg de imina con 6,4 ml de BBr3 (ÍM en diclorometano), 158 mg de 5-{ [2-hidroxí-4, 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona como la fracción 1, 66 mg de 5-{[2,5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2,3, 4-tetrahi-dronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona, Diastereómero A, como la fracción 4, y 77 mg de 5-{ [2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-1-on, Diastereómero A, como la fracción 5. Fracción 1: XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,42 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH) , 2,26 (d, ÍH) , 3,47 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 5,33 (s, ÍH), 6,76 (d, 1H) , 7,07 (d, ÍH) , 7,29 (t, ÍH) , 7,52 (dd, ÍH) , 7,60-7,71 (m, 2H) , 8,51 (s, ÍH) . Fracción 4: XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,42 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,09 (d, ÍH) , 2,27 (d, ÍH) , 3,78 (s, 3H) , 5,33 (s, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 7,14 (t, ÍH) , 7,56 (dd, ÍH) , 7,59-7,70 (m, 2H) , 8,54 (s, ÍH) .

Fracción 5: XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,57 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,14 (d, ÍH) , 3,77 (s, 3H) , 5,33 (s, ÍH) , 6,71 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,96 (t, ÍH) , 7,22 (dd, ÍH) , 7,58-7,69 (m, 2H) , 8,56 (s, ÍH) . Ejemplos 77 y 78 (-) -5-{ [2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- ( rifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona (+) -5-{ [2-hidroxi-4 , 4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona Separación de (+/-) -5-{ [2-hidroxi-4, -dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona : La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con he-xano/etanol (90:10, v/v). De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 447, [a]D -48,0° (c = 0,7, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 447, [a]D + 45,6° (c = 0,8, CHC13) . Ejemplos 79 y 80 (-) -5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2-metilftalazin-l-ona, Diastereómero A (+) -5-{ [2 ,5-dihidroxi-4 ,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona, Diastereómero A Separación de (+/-) -5- { [2, 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona, Diastereómero A: Se separa la mezcla de enantiómeros mediante una cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK ADID, Fa DAICEL) con hexano/etanol (85: 15, v/v) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 433, [a]D -25,3° (c = 1,0, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 433. Ejemplos 81 y 82 (-) -5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaf alen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona, Diastereómero A (+) -5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2 ,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona, Diastereómero A Separación de (+/-) -5- { [2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil) -1,2,3 , 4-tetrah.idronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona, Diastereómero B: Se separa la mezcla de enantiómeros mediante una cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK ADID, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90: 10, v/v) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 433, [a] D -10,1 ° (c = 0,8, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 433, [a] D +5,8° (c = 0,9, CHC13) . Ejemplo 83 cis-1- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- ( rifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol (Markus Berger) 5 -amino- 2 -metilquinazolina Se calientan a reflujo 12,7 g (62 mmol) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem . 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo en 75 ml de cloruro de fosforilo durante 20 horas. Después de enfriar, se vierte en solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se elimina el solvente. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, de los cuales se disuelven 4,5 g (20,2 mmol) en 225 ml de acetato de etilo y 22,5 ml de trietilamina. Se agregan 2 g de paladio sobre carbón y se agita en un baño de hielo por 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de una filtración sobre Celite, luego se lava con 200 ml de etanol y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-etanol (0-10%) , se obtienen 530 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) , d = 2,87 (s, 3H) , 4,52 (br., 2H) , 6,77 (d, ÍH) , 7,33 (d, ÍH) , 7,65 (t, ÍH) , 9,40 (s, ÍH) . (rae) -1, 1, 1, - trif luoro-4 -fenil -2- [ (E/Z) - (2-metil-quinazol -5-il) iminometil] - 4 -metil -pentan-2 -ol A 140 mg (0,54 mmol) de 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil) -pentanal y 100 mg (0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en 15 ml de tolueno se agregan 0,3 ml de tetraetilato de titanio, y se calienta la mezcla por 2 horas a 100 °C. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita con fuerza. La suspensión se filtra a través de Celite y luego se lava exhaustivamente con acetato de etilo. Se separan las fases del filtrado y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se seca con sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-60%) , se obtienen 123 mg de (rae) -1,1,1, -trifluoro-4-fenil-2- [ (E/Z) - (2-metil-quinazol-5-il) iminometil] -4-metil-pentan-2-ol . cis-1- [ (2 -metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Se toman 82 mg (0,20 mmol) de imina en 7 ml de diclorometano y se enfría a -70 °C. Se agregan por goteo durante 10 minutos 0,8 ml (0,8 mmol) de una solución ÍM de tetracloruro de titanio en diclorometano y se agita otras 6 horas a -65 °C. Se vierte la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita por 5 minutos con fuerza. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-65%) , se obtienen 46 mg del producto deseado .

XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,46 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,19 (d, ÍH) , 2,29 (d, ÍH) , 2,87 (s, 3H) , 5,14 (d, ÍH) , 5,97 (d, ÍH) , 6,81 (d, 1H) , 7,15 (t, ÍH) , 7,36-7,43 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,75 (t, ÍH) , 9,42 (s, 1H) . Ejemplo 84 trans-5 -metoxi-1- [ (2-metilquinazolin-5-il) mino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Este compuesto se prepara empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 83. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,43 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,18 (d, ÍH) , 2,84 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H) , 4,31 (d, 1H) , 5,38 (d, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 7,18 (d, 1H),7,31 (t, ÍH) , 7,43 (d, 1H),7,81 (t, lH),9,13(s, 1H) . Ejemplo 85 cis-6-cloro-5-metoxi-l- [ (2-metxlquinazolxn-5-il) amino] -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Este compuesto se prepara empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 83. ^?-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,58 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,14 (d, ÍH) , 2,25 (d, ÍH) , 2,88 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,05 (d, 1H) , 5,92 (d, ÍH) , 6,79 (d, 1H) , 7,09 (d, ÍH) , 7,19 (d, ÍH) , 7,30 (d, ÍH) , 7,75 (t, ÍH) , 9,39 (s, ÍH) . Ejemplo 86 cis-6-fluoro-5-metoxi-l- [ (2-metilquinazolin-5- il) amino] -4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) "1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2 -ol Este compuesto se prepara empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 83. XH-NMR (CDC13) ; d = 1,57 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,13 (d, ÍH) , 2,26 (d, ÍH) , 2,88 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,02 (d, ÍH) , 5,85 (d, ÍH) , 6,79 (d, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH) , 7,29 (d, ÍH) , 7,74 (d, 1H) , 9,33 (s, ÍH) . Ejemplo 87 cis-6- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -9, 9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, 9 -te rahidro-naftil-1, 2 -dH, 3 -dioxol-7-ol Este compuesto se sintetiza empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 83. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH) , 2,26 (d, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 5,04 (d, ÍH) , 5,94 (d, ÍH) , 5,99 (d, 2H) , 6,65 (d, ÍH) , 6,80 (d, 1H) , 6,86 (d, ÍH) , 7,76 (t, 1H) , 9,52 (s, ÍH) . Ejemplo 88 cis-6-cloro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluor etil) -1,2, 3, -tetrahidronaftalen-2, 5-diol Este compuesto se prepara mediante separación en éter, como se describe en el ejemplo 3. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,54 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,06 (d, ÍH) , 2,20 (d, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 4,98 (d, 1H) , 5,81 (d, ÍH) , 5,91 (br., ÍH) , 6,73 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,23 (d, ÍH) , 9,35 (s, 1H) . Ejemplo 89 cis-6-fluoro-1- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Este compuesto se prepara mediante separación en éter, como se describe en el ejemplo 3. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,62 (s, 3H) , 1,77 (s, 3H) , 2,13 (d, 1H) , 2,27 (d, ÍH) , 2,88 (s, 3H) , 5,03 (d, 1H) , 5,67 (br, ÍH) , 5,78 (d, 1H) , 6,79 (d, ÍH) , 6,91 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,73 (t, 1H) , 9,35 (s, ÍH) . Ejemplo 90 cis-6- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -9,9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, 9-tetrahidro-naftil-1, 2-dH,3-dioxol-7-ol 5 -amino-7 -fluoro-2 -metiquinazolina Se combinan 17 g (70,5 mmol) de 3 , 6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehído (L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9 , 2 g de clorhidrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de tamices moleculares (4A) en 70 ml de butironitrilo. Se calienta con agitación fuerte durante 17 horas a 145 °C y se elimina el solvente al vacío. Después de efectuar una cromatografía del residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-70%), se obtienen 4,5 g de 7- fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina. Se disuelve 1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 74 ml de tolueno y se enfría a -70 °C. Se agregan por goteo 9,5 ml (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en toulol durante 30 minutos. Se deja entibiar la mezcla de reacción a -40 °C y se agita por 4 horas a -40 °C. Se agrega lentamente agua y se agita 30 minutos a temperatura ambiente hasta formar un precipitado. Se eliminan los solventes por filtración sobre Celite. Se separan las fases, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-100%) , se obtienen 64 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 2,83 (s, 3H) , 4,67 (br. , 2H) , 6,50 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, 1H) , 9,23 (s, 1H) . A 60 mg (0,46 mmol) de 4- (1 , 3-benzodioxol-4-il) -2-hídroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal racémico y 32 mg (0,18 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina en 7 ml de tolueno se agregan 0,1 ml de tetraetilato de titanio y se calienta la mezcla durante 2,5 horas a 100 °C. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita con fuerza. Se filtra la suspensión por Celite, se lava exhaustivamente con acetato de etilo. Se separan las fases del filtrado y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se seca con sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. El 4- (1, 3-benzodioxol-4-il) - 1,1, 1-trifluoro-2- [ (E/Z) - (7-fluoro-2-metilquinazolin-5- il) iminometil] -4-metil-pentan-2-ol en bruto obtenido de este modo se toma en 8 ml de diclorometano y se enfría a -70°C. Se agregan por goteo durante 10 minutos 1,1 ml (1,1 mmol) de una solución 1M de tetracloruro de titanio en diclorometano, y se agita 1 hora más a -70 °C. Se vierte la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita por 5 minutos con fuerza. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-75%) , se obtienen 26 mg del producto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,53 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 2,27 (d, ÍH) , 2,84 (s, 3H) , 4,94 (d, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,02 (d, ÍH) , 6,50 (dd, 1H) , 6,68 (d, ÍH) , 6,83 (d, 1H) , 6,89 (dd, ÍH) , 9,26 (s, ÍH) . Ejemplo 91 trans-5 -metoxi-1- [ (7-fluoro-2-metilquinazolxn-5-il) amino] -4, 4 -dime il-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Este compuesto se prepara empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 83. H-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,42 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,17 (d, ÍH) , 2,80 (s, 3H) , 3,33 (s, 3H) , 4,57 (d, ÍH) , 5,31 (d, 1H) , 6,66 (d, ÍH) , 6,88 (dd, 1H) , 7,00 (dd, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 7,30 (t, 1H) , 9,03 (s, ÍH) .

Ejemplo 92 cis-6-cloro-l- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) "1, 2, 3 ,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol Este compuesto se prepara por separación en éter, como se describe en el ejemplo 3. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,60 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 2,24 8d, ÍH) , 2,84 (s, 3H) , 4,96 (d, ÍH) , 5,98 (d, ÍH) , 6,01 (s, 1H) , 6,51 (dd, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,91 (dd, ÍH) , 7,17 (d, ÍH) , 9,23 (s, ÍH) . Ejemplo 93 cis-6-fluoro-l- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Este compuesto se prepara por separación en éter, como se describe en el ejemplo 3. 2H-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,15 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 5,30 (s, 1H) , 6,72-6,82 (m, 3H) , 6,92 (dd, ÍH) , 9,55 (s, 1H) . Ejemplo 94 trans-7-fluoro-1- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,40 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,18 (d, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 4,52 (d, ÍH) , 5,25 (d, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,74 (dd, ÍH) , 6,86 (dd, ÍH) , 7,01 (dd, ÍH) , 9,03 (s, 1H) . Ejemplo 95 cis-6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 ,4- etrahidronaftalen-2,5-diol 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de clorhidrato y 21,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 ml de agua se agrega una solución tibia a 50°C de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-difluoranilina en 11 ml de agua y 1,6 ml de ácido clorhídrico concentrado (al 37%) , que se agita a esta temperatura por 1 hora. Se agita por otros 30 minutos a temperatura ambiente, se calienta con la adición de 4,09 g (58,9 mmol) de hidroxilcloruro de amonio en 19 ml de agua, durante 45 minutos a 125 °C, y se mantiene a esta temperatura por 5 minutos . Después de enfriar y filtrar por una hora el precipitado castaño claso obtenido, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de hidroxilimina como producto intermedio, que se disuelve por porciones en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Después de terminada la adición sSe calienta el residuo durante 2 horas a 80 °C, y durante 4 horas a 90 °C. Se deja enfriar y se vierte la solución en 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-45%) , se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) de 4 , 7-difluorisatina . A la isatina se agregan por gotas 30 ml de una solución 1 molar de hidróxido de sodio durante 10 minutos, con 1,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se agregan 5 ml de una solución 4 molar de ácido clorhídrico, y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se obtienen 1,27 g de ácido 3 , 6-difluorantranílico en forma cuantitativa, que se usan sin una purificación adicional. El ácido 3 , 6-difluorantranílico se calienta en 8 ml de anhídrido de ácido acético durante 45 minutos a 100 °C. Después de enfriar, se elimina el ácido acético restante y el exceso de anhídrido de ácido acético por azeotropía con tolueno al vacío. El residuo se mezcla en un baño de hielo con 40 ml de una solución al 25% de amoníaco y se agita por 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Los 1,03 g (5,25 mmol) de 5 , 8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona y los 6 g de pentacloruro de fósforo obtenidos de este modo se calientan en 20 ml de cloruro de fosforilo durante 12 horas a 125 °C. Después de enfriar, se vierte en una solución concentrada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se elimina el solvente. Se obtienen 1,7 g de 4-cloro-5, 8-difluoro-2-me- tilquinazolina en forma cuantitativa, se disuelve este compuesto en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de trietilamina. Se agregan 600 mg de paladio sobre carbón y se agita por 2 horas (480 ml de absorción de nitrógen) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal . La solución se libera del catalizador por medio de una filtración en Celite, luego se lava con 100 ml de etanol y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo-etanol (0-40%), se obtienen 550 mg de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina, se agregan 300 mg (1,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 ml de DMF y 890 mg (13,7 mmol) de azida de sodio, y se calienta la mezcla por 8 horas a 125 °C. El solvente se elimina al vacío y se efectúa una cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo para obtener 52 mg de producto . XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 2,92 (s, 3H) , 4,31 (br., 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 7,38 (dd, ÍH) , 9,37 (s, 1H) . A 140 mg (0,46 mmol) de 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y 100 mg (0,56 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en 14 ml de tolueno se agregan 0,23 ml (1,1 mmol) de tetraetilato de titanio, y se calienta la mezcla durante 2 horas a 100 °C. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita nuevamente con fuerza. La suspensión se filtra en Celite y se lava exhaustivamente con acetato de etilo. Se separan las fases en el filtrado y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se seca con sulfato de sodio y se separa el solvente al vacío. Se obtiene 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- [ (E/Z) - (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) iminometil] -4-metil-pentan-2-ol como producto en bruto, se lo toma en 23 ml de diclorometano y se enfría a -30 °C. Se agregan por goteo durante 10 minutos 7,8 ml (7,8 mmol) de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano, se deja reposar 1 hora a temperatura ambiente y se agita por otras 16 horas. Se vierte la solución en una mezcla de hielo y solución saturada de bicarbonato de sodio, y se agita por 15 minutos con fuerza en forma prolongada. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-50%), se obtienen 64 mg del producto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,60 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,26 (d, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 4,99 (d, ÍH) , 5,66 (d, ÍH) , 5,99 (br.,1 H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,91 (d, ÍH) , 7,16 (d, ÍH) , 7,49 (dd, 1H) , 9,41 (s, ÍH) . Ejemplo 96 cis-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,45 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,17 (d, ÍH) , 2,26 (d, ÍH) , 2,92 (s, 3H) , 5,08 (d, ÍH) , 5,69 (d, 1H) , 6,69 (dd, ÍH) , 7,16 (t, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,42 (d, ÍH) , 7,49 (t, ÍH) , 9,44 (s, 1H) . Ejemplo 97 trans-8-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1,50 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,14 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H) , 4,25 (d, ÍH) , 5,21 (d, ÍH) , 6,59 (dd, ÍH) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,04 (dd, ÍH) , 7,52 (dd, 1H) , 9,21 (s, ÍH) . Ejemplo 98 cis-7-cloro-l- [ (-8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,44 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,18 (d, ÍH) , 2,27 (d, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 5,00 (d, ÍH) , 5,71 (d, ÍH) , 6 , 66 (dd, ÍH) , 7,28 -7,37 (m, 3H) , 7,50 (dd, 1H) , 9,39 (s, 1H) . Ejemplo 99 cis-6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,57 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 2,22 (d, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,99 (d, ÍH) , 5,65 (d, 1H) , 6,67 (dd, 1H) , 7,07 (d, ÍH) , 7,21 (d, ÍH) , 7,49 (dd, ÍH) , 9,39 (s, ÍH) . Ejemplo 100 cis-6-fluoro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5- il) amino] -5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,56 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 2,11 (d, 1H) , 2,22 (d, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,97 (d, ÍH) , 5,60 (d, ÍH) , 6,67 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH) , 7,06 (dd, ÍH) , 7,48 (dd, 1H) , 9,37 (s, ÍH) . Ejemplo 101 cis- 6- [ (8-fluoro-2-metilquinazolxn-5-xl) amino] -9,9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, - tetrahidro-naftol- [1,2-d] -l,3-dioxol-7-ol aH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,52 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH) , 2,27 (d, ÍH) , 2,94 (s, 3H) , 4,96 (d, 1H) , 5,67 (d, 1H) , 5,99 (s, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) , 6,67 (d, 1H) , 6,68 (dd, ÍH) , 6,86 (d, ÍH) , 7,49 (dd, ÍH) , 9,44 (s, ÍH) . Ejemplo 102 cis-6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 1,60 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,09 (d, ÍH) , 2,17 (d, ÍH) , 2,86 (s, 3H) , 5,23 (s, ÍH) , 6,80-6,93 (m, 3H) , 7,57 (dd, ÍH) , 9,66 (s, ÍH) . Ejemplo 103 cis-6- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -9, 9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, 9 -tetrahidro-naf o [1,2-d] -l,3-dioxol-7-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,50 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH) , 2,20 (d, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 4,85 (d, 1H) , ,09 (d, ÍH) , 5,98 (s, 1H) , 5,99 (s, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,81 (m, 2H) , 7,22 (d, ÍH) , 7,50 (d, 1H) , 7,56 (t, ÍH) , 8,09 (d, 1H) . Ejemplo 104 cis-6- [ (2-metil-l,7-naf iridin-5-il) amino] -9, 9 -dimetil-7- (trifluorometil) -6,7, 8, 9 -tetrahidro-nafto [1,2-d] -1,3-dioxol-7-ol aH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 1,48 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,02 (d, ÍH) , 2,17 (d, ÍH) , 2,76 (s, 3H) , 5,06 (s, ÍH) , 5,96 (s, 2H) , 6,61 (d, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,90 (s, ÍH) , 8,33 (d, 1H) , 8,69 (s, ÍH) Ejemplo 105 Rae. -5, 8-difluoro-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 -ol (Diastereómero B) Punto de fusión: 209-211°C Ejemplo 106 Rac-5-fluoro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -6-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2 -diol, (Diastereómero B) Punto de fusión: 115 °C Ejemplo 107 Rac-5-fluoro-1- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4- dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2, 5- diol (Diastereómero B) XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 1,51 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,08 (d, J = 14 Hz, ÍH) , 2,18 (d, J = 14 Hz, ÍH) , 2,82 (s, 3H) , 5,21 (s, ÍH) , 6,71-6,93 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7,77 (dd, J = 9 Hz/8 Hz, 1H) , 9,57 (s, ÍH) . Ejemplo 108 Rae. -5-fluoro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -6-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-diol (Diastereómero A) MS (ESI) : 4590 (M+l) Ejemplo 109 6-fluoro-l-{ [ (2 -hidroximetil) -quinolin-5-il) amino] ) -5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Metil éster de ácido 5- [4- (3 -fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2- tri f luorome tilpentilidenamino] -quinolin-2-carbóni co Se agita una solución de 4- (3-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentanal (872 mg, 2,84 mmol) y metil éster de ácido 5-aminoquinolin-2-carbónico (570 mg, 2,84 mmol) en 5,0 ml de ácido acético concentrado por dos días a temperatura ambiente. Después de coevaporar varias veces con tolueno, se concentra el residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-100% de acetato de etilo) . Se obtienen 820 mg (59% del resultado teórico) de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,41 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 2,35 (d, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 4,00 (d, 3H) , 4,11 (s, 3H) , 4,76 (s, 1H) , 6,32-6,39 (m, 1H) , 6,49-6,56 (m, ÍH) , 6,66 (d, ÍH) , 6,81 (d, 1H) , 7,60-7,65 (m, 2H) , 8,14-8,24 (m, 2H) , 8,52 (d, ÍH) . Metil éster de ácido 5- (6~fluoro-2-hidroxi -5-metoxi-4, 4 - dimetil -2 - tri f uorometil -1 , 2 , 3, 4 - tetrahidro-naftalen-l -ilamino) -quinolin-2 -carbónico Se disuelve metil éster de ácido 5- [4- (3-flusro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro etilpentilidena-mino] -quinolin-2-carbónico (120 mg, 0,243 mmol) en 2,0 ml de diclorometano. Se agrega por goteo tetracloruro de titanio (solución 1M en diclorometano, 0,73 ml , 0,73 mmol) durante 15 minutos a -30 °C. Luego se agita la mezcla de reacción por 3 horas entre -30°C y -15 °C. Después de agregar una solución saturada de bicarbonato de sodio a -30 °C, se interrumpe la reacción. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio, eliminar el solvente vacío y purificar en gel de silice con diclorometano/metanol (0-3% de metanol) , se obtienen 70 mg (58% del resultado teórico) de producto. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,56 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 3,96 (d, 3H) . 4,08 (s, 3H) , 5,28 (s, ÍH) , 6,91-6,99 (m, 2H) , 7,03-7,09 (m, ÍH) , 7,57 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 8,12 (d, ÍH) , 8,72 (d, 1H) . 6-fluoro-l- { [ (2 -hidroximetil) -quinolin-5-il] amino} -5-metoxi -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil ) -1, 2, 3 , 4- tetrahidronaf talen-2-ol Se disuelve metil éster de ácido 5- (6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4 , 4-dimetil-2-trifluorometil-1, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -quinolin-2-carbónico (70 mg, 0,14 mmol) en 5,0 ml de metanol y se mezcla con borohidruro de sodio (22 mg, 0,57 mmol) . Se agregan cantidades iguales de borohidruro de sodio después de una y dos horas, respectivamente (cantidad total: 66 mg, 0,171 mmol) . Se aborta la reacción mediante la adición de agua. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente al vacío, se purifica el residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-100% de acetato de etilo) . Se obtienen 21 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,01 (d, ÍH) , 2,14 (d, ÍH) , 3,88 (d, 3H) , 4,70 (d, 2H) ,-5,40 (d, ÍH) , 5,51 (t, ÍH) , 6,19 (s, ÍH) , 6,35 (d, 1H) , 6,83 (d, ÍH) , 6,91-6,96 (m, ÍH) , 7,04-7,11 (m, 1H) , 7,21 (d, ÍH) , 7,48 (t, ÍH) , 7,58 (d, ÍH) , 8,64 (d, 1H) . Ejemplo 110 1- [ (5-cloro-lH-indazol-4-il) amino] -6-fluoro-5-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2- ol 5-cloro-4-nitro-lH-indazol En 100 ml de ácido acético se disuelven 2,24 g (12 mmol) de 4-cloro-2-metil-3-nitrofenilamina, preparada como se describe en la literatura (Mori et al., Chem. Pharm. Bull . 1986, 34, 4859ff, así como Brand y Zóller, Chem. Ber. 1907, 3324ff .) . A 10 °C, se agregan por goteo 6,0 ml de una solución acuosa 2 molar de nitrito de sodio. Luego se vierte la suspensión durante 15 minutos en el ácido acético en ebullición (150 ml) , y se somete la mezcla de reacción a reflujo por 4 horas. Después de eliminar el ácido acético al vacío, se toma el residuo en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente al vacío, se sigue procesando el producto en bruto (1,81 g, 76%) . XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7,65 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,32 (s, ÍH) , 13,97 (s, ÍH) . 5-cloro-lH-indazol -4-ilamina Una solución de 5-cloro-4-nitro-lH-indazol (872 mg, 4,41 mmol) se mezcla con 150 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se elimina el catalizador empleando un filtro y se lava con metanol. Se concentra el filtrado, se toma el residuo en 200 ml de acetato de etilo y se calienta. Después de concentrar nuevamente la preparación y concentrar el filtrado, se purifica en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (100-33% de hexano) . Se obtienen 296 mg (40% del resultado teórico) de producto. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 5,97 (s, 2H) , 6,66 (d, ÍH) , 7,05 (d, 1H) , 8,19 (s, ÍH) , 12,83 (s, ÍH) . 2- [ (5-cloro-lH-indazol-4-ilimino) -metil] -1, 1, 1 - trifluoro-4 - ( 3 -fluoro-2 -metoxi fenil) -4 -metil -pentan-2-ol Uña solución de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentanal (278 mg, 0,9 mmol) y 5-cloro-lH-indazol-4-ilamina (121 mg, 0,72 mmol) en 20 ml de xilol se mezcla con etilato de titanio (IV) (0,42 ml, 2,0 mmol), y se somete a reflujo por 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se destila el xilol y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30-100% de acetato de etilo) para concentrarlo. Se obtienen 123 mg (37% del resultado teórico) de producto. XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : d = 1,43 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,38 (d, ÍH) , 3,22 (d, 1H) , 3,94 (d, 3H) , 4,91 (s, 1H) , 6,41-6,52 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,28 (d, ÍH) , 7,38 (d, 1H) , 7,56 (s, ÍH) , 7,72 (s, ÍH) , 10,26 (br, ÍH) . 1 - (5 -cloro-lH- indazol -4 - ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4, 4-dimetil -2 - trif luorometil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro -naf talen-2-ol De forma análoga al ejemplo 109, se procesa 2- [ (5-cloro-lH-indazol-4-ilimino) -metil] -1,1, 1-trifluoro-4- (3-fluo-ro-2-metoxifenil) -4-metil-pentan-2-ol (111 mg, 0,24 mmol) con tetracloruro de titanio (0,72 ml de una solución ÍM en diclorometano, 0,72 mmol) en 2,0 ml de diclorometano, y se purifican por cromatografía preparativa en capa delgada. Se obtienen 27 mg (24% del resultado teórico) de producto. aH-NMR (400 MHz, CDC13) : d = 1,56 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,09-2,17 (2d, 2H) , 3,97 (d, 3H) , 5,34-5,36 (m, 2H) , 6,87-6,95 (m, 2H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) . Ejemplo 111 1- (5 -metil-lH-indazol-4-ilamino) -6-fluoro-4, 4-dimetil- 2-trifluorome il-l/2,3,4-tetrahidro-naftalen-2, 5 -diol 5 -metil -ÍH- indazol -4- ilamina A una solución de 2 , 4-dimetilanilina (12,4 ml, 100 mmol) en 80 ml de ácido sulfúrico concentrado se agregan a 0°C 5,0 ml de ácido nítrico fumante, se agita por 20 minutos a 4°C, y luego se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 600 ml de agua helada y se lleva con hidróxido de sodio 5N hasta pH 10. Se extrae el precipitado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 15,72 g (95% del resultado teórico) de 2,4-dimetilnitrofenilamina como una mezcla de regioisómeros. En forma análoga a la preparación descripta para el 5-cloro-4-nitro-lH-indazol, se procesa la 2,4-dimetilnitrofenilamina (2,0 g, 12 mmol) con 6,0 ml de una solución acuosa 2 molar de nitrito de sodio en ácido acético (250 ml) para obtener 1,14 g (57% del resultado teórico) de producto como una mezcla de ambos regioisómeros . MS (ES+, acetonitrilo/agua 1:1 + 0,01% de ácido fórmico) : m/z(%) 178 (M+l, loo") . En forma análoga a la preparación descripta para la 5- cloro-lH-indazol-4-ilamina, se procesa la mezcla de regioisómeros de la reacción anterior (1,0 g, 5,64 mmol) con 100 mg de paladio sobre carbón en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de purificar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (33% de hexano, luego 100% de acetato de etilo) , se obtienen 53 mg (6% del resultado teórico) de 5-metil-lH-indazol-4- ilamina. ^?-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,12 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 6,57 (d, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 8,10 (s, 1H) , 12,5 (s, 1H) . 1- (5 -metil-lH- indazol -4 -ilamino) -6-fluoro-4, 4-dimetil- 2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidro-naftalen-2, 5-diol Se introduce 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal (308 mg, 1,0 mmol) y 5-metil-lH-indazol-4-ilamina (148 mg, 1,0 mmol) en 15,0 ml de xilol, y se mezcla con etilato de titanio (IV) (0,42 ml, 2,0 mmol) . Después de someter a reflujo por 3 horas, se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agregar acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio, se agita 30 minutos a temperatura ambiente con fuerza.

Se succiona el precipitado obtenido, se separa la fase acuosa y se seca la fase orgánica con sulfato de sodio. Se purifica empleando una cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30-40% de acetato de etilo) . Se obtienen 345 mg (79% del resultado teórico) de 1,1,1-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- [ (5-metil-lH- indazol-4-ilimino) metil] -pentan-2-ol . Se mezcla el 1,1,1- trifluoro-4- (3-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metil-2- [ (5-metil-lH- indazol-4-ilimino) -metil] -pentan-2-ol (150 mg, 0,34 mmol) con tribromuro de boro (3,40 ml de una solución 1M en diclorometano, 3,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, se deja reposar la mezcla de reacción durante la noche a -30 °C, y se agrega luego una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente al vacío y efectuar una cromatografía preparativa en capa delgada en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50% de acetato de etilo) , se obtienen 56 mg (39% del resultado teórico) de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,61 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,09-2,14 (m, 4H) , 2,24 (d, 1H) , 4,24-4,33 (br, ÍH) , 5,22-5,23 ( , 1H) , 6, 84-6 , 91 (m, 3H),7,14(d, lH),8,04(s, ÍH) .

MS (El +) : m/z(%) = 423 (M+, 45), 147 (100). Ejemplo 112 7-bromo-l- [ (lH-indazol-4-il) amino] -5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol (SL 4753-4) ?-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,52 (3H) , 1,66 (3H) , 2,00- 2,22 (2H) , 3,88 (3H) , 5,18 (ÍH) , 6,35 (ÍH), 6,89 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,15-7,29 (2H) , 8,13 (ÍH) . Ejemplo 113 5- [ (2-hidroxi-4, 4-pentametilen-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil) amino] -2 -quinolona 5- (2 -hidroxi -4 -fenil - , 4 -pentametilen- 2- tri f luorome tilbutil -1 -imino] -2-quinolona En forma análoga a la descripta en el ejemplo 15, se condensan 150 mg de 2-hidroxi-4-fenil- , 4-pentametilen-2-trifluorometilbutiraldehído con 88 mg de 5-aminoquinolona, en presencia de 0,21 ml de tetraetilato de titanio, para obtener una imina (102 mg) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40-2,05 ( , 10 H) , 2,40 (d, ÍH) , 2,65 (d, 1H) , 4,80 (br. s, ÍH) , 6,15 (d, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 6,85 (t, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 7,20-7,35 (m, 4H) , 8,20 (d, 1H) , 12,00 (br. s, ÍH) . 5- [ (2-hidroxi -4, 4 -pentametilen- 2 - ( tri f luorometil ) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-l-naf til) amino] -2 -quinolona En forma análoga a la descripta en el ejemplo 15, se convierten 100 mg de imina con 4 ml de una solución 1M de tetracloruro de titanio-CH2Cl2 en 59 mg de producto. XH-NMR (DMSO-d6) : d = 1,35-1,80 (m, 11 H) , 2,15 (m, ÍH) , 5,35 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH) , 6,25 (d, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,55 (t, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,55 (d, 1H) , 8,20 (d, ÍH) , 11,55 (br.s, ÍH) . Ejemplo 114 cis-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 -diol A 0,55 g (2,7 mmol) de 1, 1, 1-trifluoro-4-fenil-butan-2- ona (D. Yang; M-K. Wong; Z. Yan J. Org. Chem. (2000); 65; 4179- 4184) en 4 ml de THF y 2 ml de agua se agregan 200 mg (3,1 mmol) de cianuro de potasio en 2 ml de agua. Se enfría a 0°C y se agrega 1 ml de ácido sulfúrico al 25%, se deja entibiar a temperatura ambiente y se agita por 16 horas. Se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después de lavar con una solución saturada de cloruro de sodio y secar con sulfato de sodio, se obtiene un cianuro en bruto en forma cuantitativa, el cual se disuelve en 15 ml de dietiléter y se enfría a -70 °C. Durante 10 minutos se agregan por goteo 4,6 ml (5,5 mmol) de una solución 1,2 M de DIBAL en toulol. Se deja entibiar por 2 horas a temperatura ambiente, se fragua con una solución de ácido tartárico al 10% y luego se agita exhaustivamente. Después de extraer con acetato de etilo, se agregan 5 g de gel de sílice y 10 ml de ácido sulfúrico ÍM, se agita por 12 horas con fuerza y se filtra por Celite. Se separan las fases y luego se extrae con acetato de etilo. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 30%) , se obtienen 300 mg de 2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil) -butanal sin purificar. Al aldehido obtenido de este modo y 200 mg (1,13 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en 15 ml de tolueno se agregan 0,5 ml (2,4 mmol) de tetraetilato de titanio, y se calienta la mezcla durante 2 horas a 100 ° C . Después de enfriar, se vierte en agua y luego se agita con fuerza. Se filtra la suspensión a través de Celite, luego se lava exhaustivamente con acetato de etilo. Se separan las fases del filtrado y se extrae una vez más con acetato de etilo. Se seca con sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 30%) , se obtienen 100 mg de 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino) -4-fenil-2- (trifluorometil) butan-2-ol . La imina se toma con 5 ml de diclorometano y se enfría a -70 °C. Se agrega por goteo durante 10 minutos 1 ml (1 mmol) de una solución ÍM de tetracloruro en diclorometano, y se agita por una hora. Se vierte la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita por 15 minutos con fuerza. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 50%) , se obtienen 44 mg del producto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 2,25-2,32 (m, 2H) , 2,91 (ddd, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 3,19 (ddd, ÍH) , 5,09 (d, ÍH) , 5,26 (d, 1H) , 6,78 (dd, ÍH) , 7,15-7,29 (m, 4H) , 7,49 (dd, ÍH) , 9,34 (s, ÍH) . Ejemplo 115 cis-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4- dimetil-2- (trifluorometil) -1,2 ,3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5- diol XH-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 1,59 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,11 (d, ÍH) , 2,21 (d, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 5,05 (d, ÍH) , 5,28 (br, ÍH) , 5,40 (d, ÍH) , 6 , 66 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 6,94 (d, ÍH) , 7,03 (t, 1H) , 7,47 (dd, ÍH) , 9,37 (s, 1H) . Ejemplo 116 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol 5-amino-7, 8-difluoro-2 -metiquinazolina A 41,7 g (180 mmol) de 2, 2-dimetil-N- (3 , 4 , 5-tri-fluorfenil) -propionamida en 385 ml de THF se agregan por goteo a -70 °C 156 ml (391 mmol) de una solución 2,5 M de butil litio en hexano. Se agita por una hora y luego se agregan por goteo 38,6 ml de DMF en 90 ml de THF, para luego entibiar la solución a -60 °C. Se agita una hora más a -70 °C y se vierte la solución de reacción fría en una mezcla de 2 kg de hielo y 400 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita con fuerza y se extrae una hora después, varias veces con dietiléter. Las fases orgánicas se lavan con agua neutra y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar, se obtienen 49,3 g (188 mmol) de 4, 5, 6-trifluoro-2-N-piva-loilaminobenzaldehído en bruto, que se mezcla con 26 g (275 mmol) de clorhidrato de acetamidina, 38,3 g (277 mmol) de carbonato de potasio y 30 g de tamices moleculares (4A) en 206 ml de butironitrilo. Se calienta bajo agitación fuerte durante 18 horas a 145 °C y se elimina el solvente al vacío.

Después de efectuar una cromatografía del residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-100%), se obtienen 9,1 g de 7, 8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina. Se disuelven 2,0 g (7,2 mmol) de 7, 8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 140 ml de tolueno y se enfría a -70°C. Se agregan por goteo 24 ml (28,8 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en toulol durante 30 minutos. Se deja entibiar la mezcla de reacción durante 2 horas a -25°C y se agita por 2 horas a -25°C. Se agrega lentamente isopropanol y luego agua, y se agita por 12 horas a temperatura ambiente hasta formar un precipitado, que se elimina por filtración en Celite. Se lava bien con una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se concentra. El residuo se agita con fuerza en 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de metanol, junto con 100 g de gel de sílice y 20 g de dióxido de manganeso. Se filtra a través de Celite, se lava bien con una mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se concentra. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-100%) , se obtienen 370 mg de producto . aH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 2,81 (s, 3H) , 6,64 (dd, 1H) , 9,52 (s, 1H) . cis-1- [ (7, 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil- 2- (trif luorometil) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-ol 'H-NMR (300 MHz , CDC13) ; d = 1 , 46 ( s , 3H) , 1 , 61 ( s , 3H) , 2,20 (d, 1H) , 2,24 (d, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 5,00 (d, ÍH) , 5,86 (d, ÍH) , 6,56 (dd, 1H) , 6,71 (dd, ÍH) , 7,18 (t, ÍH) , 7,29 (d, ÍH) , 7,32 (t, ÍH) , 7,43 (d,l H) , 9,28 (s, 1H) . Ejemplo 117 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-6-fluoro-5 -metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,59 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 2,22 (d, ÍH) , 2,91 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,90 (d, ÍH) , 5,80 (d, 1H) , 6,56 (dd, ÍH) , 6,94 (dd, ÍH) , 7,00 (dd, ÍH) , 9,24 (s, ÍH) . Ejemplo 118 5-{ [2 -hidroxi-4, 4-dimetil-2, 5-bis (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona La preparación se efectúa al igual que en el ejemplo 15 (13) . Se realiza el ciclado de la imina para obtener el producto en ácido trifluoroacético a reflujo, en lugar de TiCl en tolueno. ^- MR (300 MHz, CDC13) : d = 1,55 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H) , 2,30 (d, 1H) , 5,10 (d, ÍH) , 5,30 (d, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 7,25 (m, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,75 (d, ÍH) , 7,95 (d, ÍH) , 10,85 (br. s, ÍH) . MS (ES) : MW: 471. Ejemplo 119 5-{ [6-cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1,2, 3 ,4- tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona Se efectúa la síntesis como se describe en el ejemplo 15. aH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,10 (d, 1H) , 2,20 (d, ÍH) , 5,05 (br . , ÍH) , 5,70 (br. , 1H) , 6,50 (d, ÍH) , 6,60 (m, 2H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 10,40 (br., ÍH) . MS (ES): MW: 437/ 439 (3:1). Ejemplo 120 5-{ [2-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trxfluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-1-il] amino}-l-metilquinolin-2 (1H) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 3,60 (s, 3H) , 5,15 (d, ÍH) , 5,45 (d, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,65 (d, ÍH) , 6,75 (d, ÍH) , 7,10 (t, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,40 (m, 2H) , 8,00 (d, ÍH) . MS (ES) : MH+: 417. Ejemplo 121 5-{ [2-hidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -5,6-trimetilen-1, 2,3, 4 -tetrahidronaf alen-1-il] mino} -quinolin-2(lH)-ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 1,95-2,15 (m, 3H) , 2,20 (d, ÍH) , 2,80 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 5,10 (d, ÍH) , 5,25 (d, 1H) , 6,55 (m, 3H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 7,30 (t, ÍH) , 8,00 (d, ÍH) , 10,10 (br., ÍH) . MS (ES) : MH+ : 443.

Se efectúa la separación de los enantiómeros por HPLC quiral (Chiralpak AD 20, columna µ con hexano-etanol 95:5 como eluyente); el enantiómero (-) eluye a los 11,4 minutos, el enantiómero (+) eluye a los 14,1 minutos. Ejemplo 122 5-{ [6-cloro-2-hidroxi-4,4-dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1, 2, 3,4- tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,55 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,10 (d, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 3,95 (s, 3H) , 5,05 (d, ÍH) , 5,35 (d, ÍH) , 6,55 (m, 3H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 7,35 (t, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) , 9,95 (br., ÍH) . MS (ES) : MH+ : 467/ 469 (3/1) . Ejemplo 123 5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3 , 4- etrahidronaftalen- 1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 4,20 (br. 1 H) , 5,05 (d, 1H) , 5,40 (d, 1H) , 5,95 (br.s, ÍH) , 6,55 (m, 3H) , 6,85 (d, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 7,35 (t, ÍH) , 8,10 (d, 1H) , 9,75 (br., ÍH) . MS (ES) : MH+: 453/ 455 (3/1) . Se efectúa la separación de los enantiómeros por HPLC quiral (Chiralpak AD 20, columna µ, con hexano-etanol 85:15 como eluyente); el enantiómero (-) eluye a los 10,4 minutos, el enantiómero (+) eluye a los 14,8 minutos. Enantiómero (+) : XH-NMR ([D]6-DMSO): d = 1,50 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 1,95 (d, ÍH) , 2,10 (d, ÍH) , 5,30 (d, ÍH) , 6,05 (s, ÍH) , 6,20 (d, ÍH) , 6,40 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 9,05 (s, ÍH) , 11,55 (s, ÍH) . Enantiómero (-) : XH-NMR ([D]s-DMSO): d = 1,50 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 1,95 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 5,30 (d, ÍH) , 6,05 (s, ÍH) , 6,20 (d, ÍH) , 6,40 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 7,20 ( , 2H) , 8,20 (d, ÍH) , 9,05 (s, ÍH) , 11,55 (s, 1H) . Ejemplo 124 5-{ [5-bromo-2 -hidroxi-4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Se efectúa el ciclado del precursor de la imina para obtener el producto en ácido trifluoroacético a reflujo, en lugar de TiCl4 en toulol . aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,70 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 2,10 (d, 1H) , 2,25 (d, 1H) , 5,10 (d, ÍH) , 5,40 (d, 1H) , 6,50 (d, ÍH) , 6,55 (d, 1H) , 6,60 (d, ÍH) , 6,90 (t, ÍH) , 7,30 (d, ÍH) , 7,35 (t, ÍH) , 7,55 (d, ÍH) , 8,05 (d, 1H) , 10,40 (br. s, ÍH) . MS (ES) : MH+: 481/ 483 (l/l) . Ejemplo 125 5-{ [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -4,4- trimetilen- 1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -quinolin- 2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 2,05-2,40 (m, 5H) , 2,60 (d, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 4,95 (d, ÍH) , 5,05 (d, ÍH) , 6,55 (m, 2H) , 6,65 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 7,15 (d, 1H) , 7,35 (t, ÍH) , 7,90 (d, 1H) , 10,50 (br., ÍH) . MS (ES) : MH+: 478/ 480 (3/1) . Ejemplo 126 5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-2- (trifluorometil) -4,4-tri etilen- 1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona ?-NMR ([D]6-DMSO) : d = 1,80 (m, 1H) , 2,05 (m 2H) , 2,20 (d, ÍH) , 2,30 (m, ÍH) , 2,60 (d, ÍH) , 2,90 (q, ÍH) , 3,25 (q, ÍH) , 5,30 (d, ÍH) , 5,90 (s, 1H) , 6,10 (d, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 6,55 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 7,20 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 11,55 (b r. S, ÍH) . MS (ES) : MH+: 465/ 467 (3/1) . La separación de los enantiómeros se efectúa por HPLC quiral (Chiralpak AD 20, columna µ con hexano-etanol como eluyente); el enantiómero (-) eluye primero. XH-NMR ( [D] 6-DMSO) : d = 1,80 (m, 1H) , 2,05 (m 2H) , 2,20 (d, ÍH) , 2,30 (m, ÍH) , 2,60 (d, ÍH) , 2,90 (q, ÍH) , 3,25 (q, ÍH) , 5,30 (d, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 6,10 (d, 1H) , 6,35 (d, ÍH) , 6,55 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 7,20 (d, 1H) , 7,25 (t, ÍH) , 8,15 (d, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) , 11,55 (br. S, ÍH) . Enantiómero (+) : XH-NMR ([D]6-DMS0): d = 1,80 (m, ÍH) , 2,05 (m 2H) , 2,20 (d, 1H) , 2,30 (m, ÍH) , 2,60 (d, 1H) , 2,90 (q, ÍH) , 3,25 (q, 1H) , 5,30 (d, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 6,10 (d, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 6,55 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 8,15 (d, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) , 11,55 (br . S, ÍH) . Ejemplo 127 5-{ [5-difluormetoxi-2-hidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona Se efectúa el ciclado de la imina para obtener el producto en ácido trifluoroacético a reflujo, en lugar de TiCl4 en toulol . XH-NMR ([D]6-DMS0): d = 1,45 (s, ÍH) , 1,60 (s, ÍH) , 2,00 (d, ÍH) , 2,15 (d, ÍH) , 5,40 (d, ÍH) , 6,15 (s, ÍH) , 6,20 (d, 1H) , 6,40 (d, ÍH) , 6,55 (d, 1H),6,60 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,30 (t, CHF2, JHF = 75 Hz) , 8,20 (d, ÍH) , 11,55 (s, ÍH) . MS (ES) : MH+ : 469. Ejemplo 128 4-{ [6-cloro-2-hidroxi-4, 4-dimetil-5-metoxi-2-(trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 1- il] amino} -indazol XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H) , 2,20 (d, ÍH) , 5,15 (br., 2H) , 6,40 (d, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 7,05 (dd, ÍH) , 7,25-7,35 ( , 4H) , 8,55 (br. , 1H) . MS (ES): MH+ = 410/ 412 (3:1). Ejemplo 129 5- (6 -cloro-2-hidroxi-7-metoxi-4,4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -1H-quinolin-2-ona 4- (3 -cloro -4 -me toxi fenil) -2 -hidroxi - -metil- 2- (trifluorometil) -pentanal Se introducen 75 ml de cloruro de metilmagnesio (al 22% en THF) en 200 ml de THF, y se agrega por goteo una solución de 9,17 g (45,7 mmol) de 3-cloro-4-metoxibenzoato de metilo en 200 ml de THF durante 1 hora. Una vez completada la conversión, se termina la reacción agregando 30 ml de cloruro de amonio concentrado y se separa la mezcla entre etil éster de ácido acético y agua. La fase acuosa se extrae con etil éster de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotativo. Se introducen 4,5 g (22,4 mmol) de producto en bruto (con un rendimiento de 98%) en 100 ml de diclorometano, y se agregan por goteo primero 6,0 g (42,7 mmol) de éster de ácido 2-trimetilsilaniloxi-acrílico, luego 1,85 ml de tetracloruro de estaño a -70°C. Después de 10 minutos, se vierte la mezcla de reacción en una solución concentrada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución 1M de ácido clorhídrico, agua y solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 9:1), se obtienen 2,0 g (29%) del producto intermedio deseado. Se mezclan 1,5 g (5,0 mmol) de estos cetoésteres en THF con 2,1 ml de trimetil-trifluorometilsilano y 620 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (solución ÍM en THF) a -70°C. Se deja entibiar a temperatura ambiente, se agita por 18 horas, luego se combina la mezcla a 0°C con 6 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (solución ÍM en THF) . Después de otros 10 minutos, se separa la mezcla entre acetato de etilo y una solución ÍM de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución 1M de ácido clorhídrico, agua y solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotativo. Se obtienen 1,81 g del producto intermedio deseado, que, disuelto en 15 ml de dietiléter, se agrega por goteo a 0°C en una suspensión de 0,40 g de hidruro de aluminio y litio en dietiléter. Después de 1 hora a 0°C y 18 horas a temperatura ambiente, se termina la reacción agregando 25 ml de una solución concentrada de bicarbonato de sodio. Se filtra el precipitado producido, luego se lava el filtrado con acetato de etilo y solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio, y se concentra en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 8:2), se obtienen 1,04 g (65%) del producto intermedio de diol deseado. Se introducen 109 ml (1,12 mmol) de cloruro de oxalilo en diclorometano y se agregan por goteo primero 190 ml (2,68 mmol) de DMSO y, después de agitar por 15 minutos, una solución de 366 mg (1,12 mmol) del diol del paso intermedio en diclorometano a -75 °C. Otros 15 minutos después, se agregan por goteo 830 µl (5,62 mmol) de trietilamina (a -50°) . Se deja fundir lentamente y se agita otras 18 horas. Se termina la reacción agregando cloruro de amonio concentrado, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución ÍM de ácido clorhídrico, agua y una solución concentrada de NaCl, y se seca con NaS04. Se concentra y se efectúa una cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1) . Se obtienen 302 mg (84%) del producto deseado, 4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal . XH-NMR (CDC13) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,30 (d, ÍH) , 2,62 (d, ÍH) , 3,66 (s, ÍH) , 3,90 (s, 3H) , 6,84 (d, ÍH) , 7,13 (dd, ÍH) , 7,31 (d, ÍH) , 8,90 (s, ÍH) . 5- (6 -Cloro- 2 -hidroxi - 7 -metoxi -4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil ) -1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l -ilamino) -1H- quinolin-2-ona Se introducen 100 mg (0,31 mmol) de 4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y 50 mg (0,31 mmol) de 5-amino-ÍH-quinolin-2-ona en 30 ml de tolueno, y se agregan por goteo 0,16 ml de tetraetilato de titanio. La mezcla se agita 1 hora en un baño a una temperatura de 100 °C. Después de enfriar, se vierte la solución en hielo, se agregan unos pocos ml de solución concentrada de bicarbonato de sodio, se filtra a través de tierras diatomáceas y luego se lava con acetato de etilo y agua. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas con agua y solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, desde 95:5 hasta 25:75), se toma la imina obtenida (30%) nuevamente en diclorometano y se mezcla a -50 °C con 3,6 ml de tetracloruro de titanio (1 m en toulol) . Se deja fundir y se vierte la mezcla en hielo después de agitar por 18 horas, se separan las fases, se extrae con diclorometano, se lava con solución concentrada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar en un evaporador rotativo, se somete el producto en bruto a una cromatografía en gel de sílice (elyuente: 2% de metanol en diclorometano) . Se cristaliza el producto deseado en hexano/dietiléter (rendimiento: 28%) . Punto de fusión: 182 °C; aH-NMR (CD3OD) : d = 1,28 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,95 (d, ÍH) , 2,07 (d, ÍH) , 3,54 (s, 3H) , 4,88 (s, ÍH) , 6,42-6,48 (m, 2H) , 6,58 (d, ÍH) , 6,82 (s, ÍH) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7,97 (d, 1H) . Ejemplo 130 5- (6 -cloro-2 -hidroxi-7 -metoxi-4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 ,4- tetrahidronaftalen- 1- ilamino) -2H-isoquinolin-1-ona Este compuesto se prepara empleando los aldehido descriptos previamente en el ejemplo 129 y las aminas correspondientes . Punto de fusión: 85 °C, MS (ESI) : 467 (M+l) . Ejemplo 131 5 - (6 -cloro-2 -hidroxi-7 -metoxi-4,4-dimetil-2 -(trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-ftalazin-1-ona El ejemplo 131 se prepara igual que el ejemplo 129, empleando los sustratos correspondientes. XH-NMR (CD3OD) : d = 1,39 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,16 (dd, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 5,30 (s, ÍH) , 6,94 (s, ÍH) , 7,31 (dd, ÍH) , 7,42 (s, ÍH) , 7,64-7,71 (m, 2H) , 8,59 (s, ÍH) . Ejemplo 132 6 -cloro-7 -metoxi -4, 4 -dimetil-1- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol El ejemplo 132 se prepara igual que el ejemplo 129, empleando los sustratos correspondientes . XH-NMR (CDC13) : d = 1,39 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,15 (dd, 2H) , 2,73 (s, 3H) , 3,49 (s,,3H), 4,97 (d, 1H) , 5,10 (d, ÍH) , 6,80-6,84 (m, 2H) , 7,24 (d, ÍH) , 7,36 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 8,08 (d, ÍH) . Ejemplo 133 6-cloro-l- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -7-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Este compuesto se prepara empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 129. XH-NMR (CDCI3) : d = 1,42 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,19 (dd, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 4,31 (s, br, 1H) , 5,01 (d, ÍH) , 5,56 (d, 1H) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,90 (s, 1H) , 7,39 (s, ÍH) , 7,46-7,52 ( , 1H) , 9,39 (s, ÍH) . Ejemplo 134 5- (6-cloro-2,7-dihidroxi-4,4-dimetxl-2-(trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaf alen-1-ilamino) -1H-quinolin-2-ona Se introducen 20 mg de 5- [4- (3-cloro-4-metoxifenil) -2, 2-dihidroxi-4-metilpentilamino] -1H-quinolin-2-ona (43 g mol) en diclorometano, se mezcla con 0,86 mmol de tribromuro de boro (solución ÍM en diclorometano) y se agita por 3 horas a temperatura ambiente . Se termina la reacción con solución concentrada de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, se lavan las fases orgánicas con solución concentrada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto en bruto se cristaliza a partir de hexano/dietiléter. Se obtienen 9 mg (40%) del producto deseado. Punto de fusión: 158°C; MS (ESI) : 453 (M+l) . Ejemplo 135 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -7-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3 ,4-tetrahidronaf alen-2-ol 2-hidroxi -4- (4 -metoxif enil) -4 -metil -2- (trifluorometil) -pentanal Este aldehido se prepara igual que en el ejemplo 5, a partir de cianuro de 4-metoxibencilo. XH-NMR (CDC13) : d = 1,34 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,30 (d, ÍH) , 2,69 (d, 1H) , 3,66 (s, ÍH) , 3,80 (s, 3H) , 6,85 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 8,76 (s, ÍH) . 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -7 -metoxi -4 , 4-dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaf talen-2-ol Este compuesto se prepara empleando los sustratos correspondientes, de acuerdo con el procedimiento descripto en el ejemplo 129. Punto de fusión 97°C; MS (ESI) : 450 (M+l) . Ejemplo 136 5- (2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-1-ilamino) -ÍH-quinolin-2 -ona La preparación se efectúa como se describe en el ejemplo 129, empleando 2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y las aminas correspondientes. Punto de fusión 128 °C; MS (ESI) : 433 (M+l) . Ejemplo 137 5- (2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-isoquinolin-l-ona La preparación se efectúa como se describe en el ejemplo 129, empleando 2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y las aminas correspondientes. Punto de fusión 112 °C; MS (ESI) : 433 (M+l) . Ejemplo 138 5- (2-hidroxi-7-metoxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-ftalazin-1-ona La preparación se efectúa como se describe en el ejemplo 129, empleando 2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y las aminas correspondientes. Punto de fusión 197 °C; MS (ESI) : 434 (M+l) . Ejemplo 139 7-metoxi-4, 4-dimetil-l- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-naf alen-2 -ol La preparación se efectúa como se describe en el ejemplo 129, empleando 2-hidroxi-4- (4 -metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y las aminas correspondientes. Punto de fusión 84 °C; MS (ESI) : 431 (M+l) . Se separa el racemato en los enantiómeros empleando HPLC quiral. HPLC analítica: Chiralpak AD lOµ, 250 x 4,6 mm, Iml/minuto, hexano/etanol 90/10, enantiómero (+) : Rt = 7,0 min; punto de fusión: 84 °C; MS (ESI) : 431 (M+l) ; enantiómero (-) : R = 17,8 min; punto de fusión 85°C; MS (ESI): 431 (M+l); rotación óptica específica: -5,9 (c = 0,14, CHC13) . Ejemplo 140 4, 4-dimetil-l- (2-metilquinolin-5-ilamino) -2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 , 7-diol El éter descripto en el ejemplo 139 se procesa de forma análoga al ejemplo 134, efectuando una separación en éter con BBr3. Punto de fusión 127 °C; MS (ESI) : 417 (M+l) . Ejemplo 141 5- (2,7-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 ,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-ftalazin-1-ona El éter descripto en el ejemplo 138 se procesa de forma análoga al ejemplo 134, efectuando una separación en éter con BBr3. Punto de fusión 116°C; MS (ESI) : 420 (M+l) . Ejemplo 142 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,4-dimetil-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2,7-diol El éter descripto en el ejemplo 135 se procesa de forma análoga al ejemplo 134, efectuando una separación en éter con BBr3. ^?-NMR (CD3OD) : d = 1,41 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,02 (d, ÍH) , 2,17 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 4,32 (s, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 7,01 (d, ÍH) , 7,32-7,43 (m, 2H) , 7,52-7,66 (m, 3H) ; MS (ESI) : 436 (M+l) . Ejemplo 143 5- (2,7-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen- 1-ilamino) -lH-quinolin-2-ona El éter descripto en el ejemplo 136 se procesa de forma análoga al ejemplo 134, efectuando una separación en éter con BBr3. XH-NMR (CD3OD) : d = 1,38 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,13 (dd, 2H) , 5,17 (s, ÍH) , 6,53 (d, ÍH) , 6,62 (d, 1H) , 6,68-6,78 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 8,26 (d, ÍH) ; MS (ESI) : 419 (M+l) . Ejemplo 144 5- (2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen- 1- ilamino) -lH-quinolin-2-ona Empleando 2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y la amina correspondiente, se obtiene el compuesto del título como se describe en el ejemplo 129. Punto de fusión 228 °C; MS (ESI) : 405 (M+l) . Ejemplo 145 1- (8 -fluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -5-metoxi-2-(trifluorometil) -1,2,3, -tetrahidro-naftalen-2 -ol Empleando 2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal y la amina correspondiente, se obtiene el compuesto del título como se describe en el ejemplo 129. Punto de fusión 132°C; MS (ESI) : 422 (M+l) Ejemplo 146 7-cloro-l- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,4- dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2 , 3,4-tetrahidronaftalen-2, 6- diol 2-cloro-5-metilanisol Se disuelven 50 g (350,65 mmol) de 2-cloro~5-metilfenol en 450 ml de acetona, y se mezcla bajo nitrógeno con 96,5 g (701,3 mmol) de carbonato de potasio. Después de la adición de 43,6 ml de ioduro de metilo (2 equivalentes), se calienta a reflujo por tres horas. Después de enfriar, se filtra la mezcla de reacción, se lava el residuo de filtrado con acetona y se centrifuga el filtrado hasta secarse (temperatura de baño 30 °C). Como el residuo aún contiene carbonato de potasio, se lo toma con dietiléter y se filtra una vez más. Después de eliminar el solvente, se obtienen 57 g (103,8%) del compuesto deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 2,35 (3H) , 3,90 (3H) , 6,68-6,79 (2H) , 7,22 (ÍH) . Bromuro de 4 -cloro-3 -metoxibencilo Se disuelven 57 g (363,96 mmol) de 2-cloro-5-metilanisol en 800 ml de tetracloruro de carbono, y se mezcla a temperatura ambiente con 69,9 g (393,08 mmol) de N-bromsuccinimida . Después de la adición de 174,6 mg de peróxido de benzoilo, se calienta a reflujo durante cinco horas (temperatura de baño: 105 °C) . La mezcla de reacción se tamiza con succión a través de un filtro de fibra de vidrio, luego se lava y se centrifuga en un evaporador rotativo. Se obtienen 83,6 g (97,5%) del producto deseado (que contiene restos de reactivos y dibromuro) , que se usa sin purificación en el siguiente paso. 2H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,91 (3H) , 4,48 (2H) , 6,90-6,98 (2H) , 7,32 (ÍH) . Cianuro de 4 -cloro-3 -metoxibencilo Se mezclan 83,6 g (354,97 mmol) del bromuro en bruto en 255 ml de DMF con 266 ml de agua. Después de la adición de 34,7 g (532,45 mmol) de cianuro de potasio (con calentamiento) , se agita la mezcla tres horas a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se vierte en un litro de agua helada y se extrae tres veces con 500 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se filtra y se elimina el solvente. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se obtienen 44,7 g (69,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 3,75 (2H) , 3,94 (3H) , 6,80-6,91 (2H) , 7,38 (1H) . 2- ( 4 -cloro-3 -metoxi fenil ) -2-metilpropanoni trilo Se disuelven 44,7 g (246,1 mmol) del nitrilo descripto previamente en 380 ml de DMF y se mezcla con 69,8 g (492,2 mmol) de ioduro de metilo. Después de enfriar a 0°C, se agrega la mezcla de reacción durante tres horas en 21,5 g (492,2 mmol) de NaH (suspensión al 55%) por porciones. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se vierte la preparación en 600 ml de agua helada y se extrae tres veces con 500 ml de dietiléter cada una. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se filtran los medios de secado y se centrifuga el solvente en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano), se obtienen 42,37 g (81,1%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,75 (6 H) , 3,96 (3H) , 6,97 (ÍH) , 7,07 (ÍH) , 7,49 (1H) . 2- ( '4 -cloro-3 -metoxifenil) -2 -metilpropanal Se disuelven 25 g (119,23 mmol) del nitrilo descripto previamente en 475 ml de tolueno. Se agregan por goteo 149 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno, entre -65 y -60 °C durante 60 minutos. Después de agitar por dos horas a esta temperatura, se comienza a agregar 681 ml de una solución al 20% de ácido L- (+) -tartárico. Después de agregar 200 ml, la temperatura aumenta hasta -10°C. Se agrega rápidamente el resto de la solución de ácido tartárico y se agita la preparación exhaustivamente por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con 600 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y solución salina, se seca y se elimina el solvente. El residuo restante (25 g = 98,8%) se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (6 H) , 3,90 (3H) , 6,70-6,88 (2H) , 7,37 (ÍH) , 9,49 (ÍH) . E-4 - (4-cloro-3 -metoxifenil ) -4 -metilpent -2 -enoato de etilo Se introducen 25,6 g (114,3 mmol) de fosfonoacetato de trietilo en 148 ml de tetrahidrofurano. Se agregan por goteo 60,8 ml de una solución 2M de LDA en THF/heptano/etilbenceno (durante un cuarto de hora) a 0°C. Después de agitar por una hora a 0°C, se agregan por goteo 22,1 g (103,91 mmol) de 2- (4-cloro-3-metoxifenil) -2-metilpropanal, disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar por cinco días a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en 200 ml de cloruro de amonio diluido y se extrae dos veces con 300 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se procesan empleando medios convencionales, y el residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 24,1 g (82%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,30 (3H) , 1,47 (6 H) , 3,90 (3H) , 4,20 (2H) , 5,80 (ÍH) , 6,80-6,88 (2H) , 7,09 (1H) , 7,29 (ÍH) . 4- (4 -cloro-3 -metoxif nil) -4-metilpentanoato de etilo Se introducen 24,1 g (85,23 mmol) de E-4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-metilpent-2-enoato de etilo en 228 ml de acetato de etilo, se mezcla con 2,41 g de paladio sobre carbón (al 10%) , y se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se elimina por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, y se usa el residuo concentrado obtenido (24,1 g = 99,1%) en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,21 (3H), 1,34 (6 H) , 1,90-2,10 (4 H) , 3,92 (3H) , 4,10 (2H) , 6,82-6,90 (2H) , 7,29 (1H) . 4- ( -cloro- 3 -metoxifenil) -2-hidroxi -4-metilpentanoato de etilo Se enfrían 24,1 g (84,63 mmol) de 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-metilpentanoato de etilo en 296 ml de tetrahidrofurano, y se enfría la mezcla de reacción entre - 70 °C y -65 °C. En el curso de una hora y tres cuartos. Se agregan por goteo 236,9 ml de una solución 0,5 molar de bis- (trimetilsililamida) de potasio en toulol, y luego se agita la mezcla de reacción por 75 minutos a -70 CC. Se agregan por goteo 30,9 g (118,48 mmol) de reactivo de Davis, disuelto en 296 ml de tetrahidrofurano, durante 60 minutos. Después de agitar dos horas a -70 °C, se agregan lentamente por goteo 152 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, se retira el baño frío y se agita exhaustivamente por treinta minutos.

Después de extraer con dietiléter, se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales, con agua y solución salina. Después de eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) 'cromatografía. Se aislan 21,4 g (84,2%) del compuesto deseado (ligeramente contaminado) . 4 - (4 -cloro- 3 -metoxi fenil) - 4 -metil - 2 -oxopentanoato de etilo Se disuelven 6,15 g (20,45 mmol) de 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-pentanoato de etilo en 213 ml de diclorometano, y se mezcla con 71 ml de dimetiisulfóxido. Después de la adición de 10,3 g (102,23 mmol) de trietilami-na, se mezcla la preparación por porciones con 8,1 g (51,12 mmol) de complejo de S03/piridina y luego se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con enfriamiento suave con 81 ml de solución saturada de cloruro de amonio, y se agita exhaustivamente. Después de extraer dos veces con dietiléter, se procesan las fases orgánicas combinadas empleando medios convencionales. Después de eliminar el solvente, se obtiene un residuo que se combina con él de los pasos posteriores (15,27 g) , y se efectúa una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 15,46 g (72,9%, para ambos pasos) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,25 (3H) , 1,48 (6 H) , 3,16 (2H) , 3,90 (3H) , 4,12 (2H) , 6,83-6,94 (2H) , 7,28 (ÍH). (rae. ) 4 - (4 -cloro -3 -metoxifenil) - 4 -metil -2-(trifluorometil) -2- (trimetilsililoxi ) -pentanoato de etilo Se disuelven 15,46 g (51,75 mmol) de 4- (4-cloro-3- metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanoato de etilo en 85 ml de tetrahidrofurano, y se mezcla a 0°C con 8,83 g (62,09 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano. Después de la adición de 126,8 mg de fluoruro de tetrabutilamonio, se agita por dos horas entre 0 y 5°C. La preparación se vierte en 150 ml de agua helada, se extrae dos veces con dietiléter y se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales. Después de eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 14,11 g (61,8%) del producto deseado (contaminado) , que se emplea como tal en el siguiente paso. MS (Cl) : 458 (100%) . 4 - (4 -cloro-3 -metoxifenil) - -metil -2- (trifluorometil) -2-hidroxi -pentanoato de etilo Se disuelven 8,9 g (20,18 mmol) de 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2- (trimetilsililoxi) -pentanoato de etilo en 116 ml de tetrahidrofurano, se mezcla a temperatura ambiente con 6,37 g (20,18 mmol) de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio, se agita una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y se extrae dos veces con 250 ml de dietiléter cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, se filtra el medio de secado, se elimina el solvente y el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etiio/hexano) . Se aislan 4,03 g (54,2%) del compuesto deseado. Se efectúan otras preparaciones de forma análoga. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,19 (3H) , 1,39 (3H) , 1,49 (3H) , 2,28 (1H) , 2,49 (ÍH) , 3,60-3,71 (2H) , 3,93 (3H) , 3,98- 4,10 (ÍH) , 6,82-6,93 (2H) , 7,28 (ÍH) . 4 - (4 -cloro-3 -metoxifenil) -2-hidroxi -2 - (trifluorometil) -pen tanal Se disuelven 5,25 g (14,24 mmol) de (rae.) 4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoato de etilo en 53 ml de dietiléter, y se mezcla a 0°C con 405,2 mg (10,68 mmol) de hidruro de aluminio y litio durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita durante una hora y cuarto a 0°C. Para la hidrólisisla se mezcla por gotas en un baño de hielo, con 12,5 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita exhaustivamente por 30 minutos en un baño de hielo y 60 minutos a temperatura ambiente. Se extrae el precipitado y se lava con dietiléter. Se concentra el filtrado en un evaporador rotativo y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 3,29 g (71,2%) del aldehido deseado, que contienen algo del éster inicial y 54,7 mg del diol correspondiente. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,48 (3H) , 2,34 (1H) , 2,69 (ÍH), 3,69 (1H) , 3,92 (3H) , 6,80-6,93 (2H), 7,30 (ÍH) , 8,90 (1H) . 4- (4 -cloro- 3 -metoxi -fenil) -1, 1 , l - trifluoro-2 - { [ (E) -8-fluoro-2-metil -quinazolin-5-ilimino] -metil} -4 -metil -pentan-2-ol Se mezclan 350 mg (1,08 mmol) de (rae . ) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal en 5,8 ml de O-xílol con 190,9 mg (1,08 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolin . Después de la adición de 0,64 ml (2,16) de isopropilato de titanio-IV, se calienta a reflujo por tres horas (temperatura de baño: 120°C) . Después de enfriar, se vierte la preparación en solución saturada de cloruro de sodio y se agita exhaustivamente por 20 minutos. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con solución salina. Después de secar con sulfato de sodio, succionar los medios de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 327,5 mg (62,8%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,45 (ÍH) , 2,71 (1H) , 2,99 (3H) , 3,69 (3H) , 4,75 (1H) , 6,28 (1H) , 6,79-6,90 (2H) , 7,08 (1H) , 7,37-7,49 (2H) , 9,63 (ÍH) . 7 -cloro-1 - ( 8 -fluoro-2 -metilquinazolin-5 -ilamino) -6-metoxi -4 , 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2 - ol Se disuelven 80 mg (0,165 mmol) de imina en 1,2 ml de diclorometano, se mezcla a 0°C por goteo con 0,5 ml de tetracloruro de titanio, y se agita por una hora y tres cuarto a esta temperatura. La mezcla de reacción se combina a 0°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con acetato de etilo. Se retira el baño frío y se agita la preparación exhaustivamente por 20 minutos. Después de extraer con acetato de etilo, se procesan los extractos orgánicos combinados empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) , se obtienen 60,7 mg (75,8%) del compuesto deseado, XH-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : d = 1,40 (3H) , 1,56 (3H) , 1,99-2,15 (2H) , 2,78 (3H) , 3,90 (3H) , 5,40 (1H) , 6,18 (1H) , 6,72-6,90 (2H) , 7,10-7,20 (2H) , 7,60 (ÍH) , 9,79 (ÍH) . 7 -cloro-1 - ( 8 -fluoro-2 -metilquinazolin-5 -ilamino) -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil ) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaf talen- 2 , 6-diol Se mezclan 35 mg (0,072 mmol) del compuesto descripto previamente con 0,7 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano en un baño de hielo, y se agita por dos horas en un baño de hielo. La mezcla de reacción se combina por goteo a -30 °C con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se lleva hasta pH 8. Se retira el baño frío y se agita la preparación exhaustivamente durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se procesan los extractos orgánicos empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) , se obtienen finalmente 17,7 mg (52,2 mg) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,40 (3H), 1,56 (3H) , 2,07-2,20 (2H) , 2,89 (3H), 5,23 (ÍH) , 6,83 (ÍH), 6,99 (1H), 7,20 (1H), 7,59 (1H) , 9,69 (ÍH) . Ejemplo 147 5- (7-cloro-2, 6 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-2H-isoquinolin-1-ona 5- [4 - ( 4 -cloro- 3 -metoxi fenil ) -2-hidroxi -4 -metil -2- ( trifluorometil) -pent-ilidenamino) -2H-isoquinolin-l -ona Se convierten en imina 400 mg (1,232 mmol) del 4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal deseripto en el ejemplo previo con 197,3 mg (1,232 mmol) de 5-amino-2H-isoquinolin-l-ona. Después de la reacción, se procesa empleando medios convencionales y se efectúa una cromatografía para obtener 332,9 mg (57,9%) de la imina deseada . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,56 (3H) , 2,43 (1H) , 2,72 (ÍH) , 3,70 (3H) , 4,95 (1H) , 6,41 (1H), 6,75-6,98 (3H) , 7,08-7,31 (2H) , 7,31-7,48 (2H) , 11,2 (ÍH) . 5- (7 -cloro- 2 -hidroxi - 6 -metoxi -4 , 4 -dimetil -2-( tri f luorometil ) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidrona f talen- 1 -ilamino- 2H-isoquinolin-1 -ona Se procesan 100 mg (0,214 mmol) de imina con tetracloruro de titanio como se describió en el ejemplo 146.

Se aislan 36,9 mg (36,9%) del compuesto cíclico deseado, bajo la forma de una mezcla de diastereómeros con una relación de 65:35. MS (ES+) : 467 (100%) 5- (7 -cloro- 2, 6 -dihidroxi -4, 4 -dimetil -2- ( trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l -ilamino-2H- isoquinolin-1 -ona Se procesan 27 mg (0,058 mmol) del éter descripto previamente con tribromuro de boro, como se describió en el ejemplo 146. Después de continuar la reacción y procesar el producto empleando medios convencionales, se obtienen 19,9 mg (75,9%) del compuesto deseado bajo la forma de un diastereómero uniforme. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : 5 = 1,29 (3H) , 1,43 (3H) , 1,98-2,09 (2H) , 5,00 (1H) , 6,75 (1H) , 6,86 (ÍH), 6,93 (1H) , 7,00-7,10 (2H) , 7,29 (1H) , 7,59 (1H) . Ejemplo 148 5- (7-cloro-2, 6 -dihidroxi-4, 4-dime il-2- (trifluorsmetil) -1,2,3,4- etrahidronaftalen-1-ilamino-2 -metil-2H-ftalazin-1-ona 5- [4 - (4 -cloro- 3 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluorometil) pentilidenamino] -2-metil -2H-ftalazin-l -ona Se convierten en imina 350 mg (1,078 mmol) del 4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal descripto previamente con 251,8 mg (1,078 mmol) de 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona. Después de la reacción, se procesa empleando medios convencionales y se efectúa una cromatografía para obtener 328,4 mg (63,2%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,43 (1H) , 2,72 (1H) , 3,70 (3H) , 3,89 (3H) , 4,70 (ÍH), 6,51 (ÍH) , 6,80-6,89 (2H) , 7,10 (ÍH) , 7,40 (1H) , 7,63 (ÍH) , 8,33 (ÍH) , 8,42 (ÍH) . 5- ( 7 -cloro- 2 -hidroxi -6 -metoxi -4 , 4 -dimetil -2 - (trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-l -ilamino-l, 2-metil2Hftalazin-l -ona Se ciclan 100 mg (0,207 mmol) de imina con tetracloruro de titanio en diclorometano como se describió en el ejemplo 146. Se aislan 30,5 mg (30,5%) del compuesto deseado, bajo la forma de una mezcla de diastereómeros. MS (ES+) : 482 (100%) 5- (7 -cloro-2 , 6 -dihidroxi -4 , 4 -dimetil -2- ( trifluorometil) -1 , 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-l ~ilamino~2-metil -2H ftalazin-1 -ona Se procesan 24 mg (0,049 mmol) del éter descripto previamente con tribromuro de boro, como se describió en el ejemplo 146. Después de continuar la reacción y procesar el producto empleando medios convencionales, se obtienen 18,7 mg (75,9%) del compuesto deseado, bajo la forma de una mezcla de diastereómeros . MS (ES+) : 468 (100%) Ejemplo 149 5- (7-cloro-2, 6-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino-1H-quinolin-2-ona 5- (4- ( 4 -cloro-3 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil -2- ( tri f luorometil ) -pentilidena ino) -lH-quinolin-2 -ona Se convierten en imina 350 mg (1,078 mmol) del 4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal descripto previamente con 172,6 mg (1,078 mmol) de 5-amino-lH-quinolin-2-ona . Después de la reacción, se procesa empleando medios convencionales y se efectúa una cromato-grafía para obtener 319,4 mg (6349%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,34 (3H) , 1,55 (3H) , 2,43 (ÍH) , 2,70 (ÍH) , 3,70 (3H) , 4,85 (ÍH), 6,00 (1H) , 6,70-6,90 (3H) , 7,13 (ÍH) , 7,29-7,45 (3H) , 8,17 (1H) , 12,30 (ÍH). 5- (7-cloro-2, 6 -dihidroxi -4 , 4 -dimetil -2- (trifluorometil ) -1 , 2, 3 , 4 - tetrahidronaf 'talen- 1- ilamino - 1H-quinolin-2 -ona Se mezclan 106 mg (0,227 mmol) de imina a -20°C con 2,3 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita entre -20 y 0°C. La mezcla de reacción se lleva hasta pH 8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se procesa empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) , se obtienen 55,1 mg (53,5%) del compuesto cíclico deseado como fenol libre. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,41 (3H) , 1,55 (3H) , 2,05-2,20 (2H) , 5,12 (ÍH) , 6,49-6,64 (2H) , 6,73 (1H) , 6,98 (ÍH) , 7,16 (1H) , 7,40 (1H) , 8,25 (1H) . Ejemplo 150 7-cloro-l- (2-metilquinazolin-5-ilamino) -4 , 4-dimetil-2- ( trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 , 6 -diol 4 - ( 4 -cloro-3 -metoxi fenil ) -1, 1 , 1 - tri fluoro-2 - 1 (2-metilquinazolin-5-ilimino) -metil] -4-metil -pentan-2-ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de (rae.) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina como se describió en el ejemplo 146. Después efectuar un procesamiento y una purificación empleando medios convencionales, se aislan 184,3 mg (64,2%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,36 (3H), 1,59 (3H) , 2,45 (1H) , 2,73 (1H), 2,93 (3H) , 3,68 (3H) , 4,82 (ÍH) , 6,30 (1H) , 6,78-6,90 (2H) , 7,08 (ÍH), 7,48 (ÍH), 7,71 (1H), 7,84 (1H) , 9,60 (1H) . 7 -cloro-1 - (2 -metilquinazolin-5 -ilamino) -6 -metoxi -4 , 4-dimetil -2- ( trlf luorometil ) -1 , 2, 3, 4 - tetrahidronaftalen-2-ol Se ciclan 180 mg (0,386 mmol) de imina con la ayuda de tetracloruro de titanio, como se describió previamente. Se aislan 165,6 mg (92%) del compuesto cíclico deseado. aH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d =1,49 (3H) , 1,61 (3H) , 2,10-2,25 (2H) , 2,84 (3H) , 3,93 (3H) , 5,31 (ÍH) , 6,95 (ÍH) , 7,10 (ÍH) , 7,19-7,27 (2H) , 7,81 (ÍH), 9,65 (ÍH) . 7-cloro-l - ( 2 -metilquinazolín-5 - ilamino) -4 , 4-dimetil -2-( tri f luorometil ) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaf talen- 2, 6 -diol Se convierten 50 mg (0,107 mmol) del derivado descripto previamente, con la ayuda de tribromuro de boro, en el fenol correspondiente. Se aislan 30,2 mg (66,1%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : d = 1,33 (3H) , 1,48 (3H) , 1,95-2,13 (2H) , 2,72 (3H) , 5,39 (ÍH) , 6,15 (1H) , 6,80-6,95 (2H) , 6,95-7,13 (3H) , 7,69 (1H) , 9,72 (ÍH) , 10,03 (ÍH) . Ejemplo 151 7-cloro-l- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 , 6-diol 4- (4 -cloro-3 -metoxifenil) -1 , 1 , 1 - tri fluoro -2- [ (7-fluoro-2 -metilquinazolin-5 -ilimino) -metil] -4 -metil -pentan-2-ol Se procesan 200 mg (0,616 mmol) de aldehido con 109,1 mg (0,616) de 5-amino-7-fluor-2-metilquinazolina, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 173 mg (58,1%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,39 (3H) , 1,58 (3H) , 2,47 (1H) , 2,73 (1H) , 2,90 (3H) , 3,72 (3H) , 4,64 (ÍH) , 6,17 (1H) , 6,80-6,90 (2H) , 7,09 (ÍH) , 7,40-7,50 (2H) , 9,49 (1H) . 7 -cloro-1 - ( ' -fluoro-2 -metilquinazolin-5 - ilamino) -6-metoxi -4 , 4-dimetil -2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Se ciclan 170 mg (0,351 mmol) de la ímina descripta previamente con 1,05 ml (1,053 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales y luego realizar una cromatografía, se aislan 168,4 mg (99%) del compuesto cíclico deseado como un éter. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,49 (3H) , 1,61 (3H) , 2,20 (2H) , 2,80 (3H) , 3,93 (3H) , 5,33 (1H) , 6,70-6,85 (2H) , 7,10 (ÍH) , 7,20 (1H) , 9,57 (1H) . 7 -cloro-1 - (7 '-fluoro -2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil ) -1 , 2, 3 , 4 - tetrahidronaf talen- 2 , 6-diol Se someten 50 mg (0,103 mmol) del éter descripto previamente a una separación en éter con tribromuro de boro empleando medios convencionales. Después de procesar y efectúa una cromatografía en gel de sílice empleando medios convencionales (medio de elución: metanol/diclorometano) , se aislan 32,2 mg (66,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,32 (3H) , 1,49 (3H) , 1,95-2,13 (2H) , 2,70 (3H) , 5,48 (1H) , 6,15 (1H) , 6,79 (1H) , 6,88 (ÍH) , 6,95-7,16 (2H) , 9,68 (ÍH) , 10,03 (1H). Ejemplo 152 7-cloro-l- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) - -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2, 6 -diol 4- ( 4 -cloro- 3 -metoxi fenil ) -1, 1 , l -trifluoro-2- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin~5-ilimino) -metil] -4 -metil -pentan-2-ol Se procesan 200 mg (0,616 mmol) de aldehido con 120 mg (0,616) de 5-amino-7 , 8-difluoro-2-metilquinazolina, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 201,3 mg (65,1%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H), 1,58 (3H) , 2,46 (ÍH) , 2,72 (1H) , 2,96 (3H) , 3,72 (3H), 4,59 (ÍH), 6,28 (ÍH), 6,80-6,90 (2H) , 7,10 (1H), 7,46 (ÍH), 9,53 (ÍH) . 7 -cloro-1- (7 , 8 -difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-metoxi -4 , 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaftalen-2-ol Se ciclan 200 mg (0,398 mmol) de la imina descripta previamente con 1,19 ml (1,194 mmol) de tetracloruro de titanio en diclorometano. Después de efectuar el procesamiento habitual y una cromatografía empleando medios convencionales, se aislan 163,6 mg (81,8%) del compuesto cíclico deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d =1,48 (3H) , 1,61 (3H) , 2,19 (2H) , 2,86 (3H) , 3,93 (3H) , 5,30 (1H) , 6,88 (ÍH) , 7,09 (ÍH) , 7,21 (1H) , 9,62 (1H) . 7-cloro-l - (7, 8-dif luoro- 2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) - , 4 -dimetil 2 - (trifluorometil) -1, 2 , , -tetrahidronaf tálen2, 6 -diol Se someten 50 mg (0,099 mmol) del éter descripto previamente a una separación en éter con tribromuro de boro empleando medios convencionales. Después de procesar y purificar por cromatografía instantánea (medio de elución: metanol/diclorómetaño) , se aislan 29,5 mg (60,7%) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : d = 1,32 (3H) , 1,47 (3H) , 1,95-2,12 (2H) , 2,78 (3H) , 5,45 (ÍH) , 6,13 (ÍH) , 6,92-7,18 (4 H) , 9,73 (ÍH) , 10,02 (ÍH) . Ejemplo 153 4- (7-cloro-2, 6-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4- tetrahidronaftalen-1-ilamino) -1,3-dihidroindol-2-ona 4- [4- (4 -cloro- 3 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2- ( tri f luorometil ) -pentilidena ino] -1, 3 -dihidro indol -2 -ona Se calientan 150 mg (0,462 mmol) de aldehido con 102,7 mg (0,693 mmol) de 4-amino-l , 3-dihidroindol-2-ona en xilol, como ya se ha descripto en los ejemplos anteriores, después de agregar tetraisopropilato de titanio en un separador de agua. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía, se aislan 119,3 mg (56,7%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,35 (3H) , 1,50 (3H) , 2,49 (ÍH) , 2,66 (ÍH), 3,35-3,59 (2H) , 3,75 (3H) , 4,89 (ÍH), 5,98 (ÍH), 6,70-6,90 (3H) , 7,09-7,22 (2H) , 7,33 (ÍH) , 8,22 (ÍH). 4- (7 -cloro- 2 -hidroxi -6 -metoxi -4, 4-dimetil-2- (trifluorrnetil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaf talen- 1- ilamino) -1,3-dihi droindol -2- ona Se ciclan 119 mg (0,261 mmol) de la imina descripta previamente en diclorometano, con 0,78 ml de tetracloruro de titanio, empleando medios convencionales. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 78,1 mg (65,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 3,23-3,49 (2H) , 3,91 (3H) , 5,03 (ÍH) , 6,37 (ÍH), 6,48 (1H), 7,03 (ÍH) , 7,10 (1H) , 7,29 (1H) . 4 - (7-cloro-2, 6 -dihidroxi -4 , 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf talen-1- ilamino) -1 , 3- dihi droindol -2 -ona Se mezclan 65 mg (0,143 mmol) del éter descripto previamente con 1,4 de tribromuro de boro en diclorometano. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 45,4 mg (72,1%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,39 (3H) , 1,51 (3H) , 1,98-2,20 (2H) , 3,25-3,50 (2H) , 5,00 (ÍH), 6,37 (1H), 6,46 (ÍH) , 6,93 (1H) , 7,10 (ÍH) , 7,21 (1H) . Ejemplo 154 8, 8-dimetil-5- (naf alen-1-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6 -diol 1 , 1 , 1 - tri fluoro- 4 - (2 -metoxifenil) -4-metil -2- (naftalen-1 -iliminometil) -pentan-2-ol Se convierten en imina 150 mg (0,517 mmol) de 2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 74 mg (0,517 mmol) de 1-naftilamina en toulol, con la ayuda de tetraisopropilato de titanio. Después de procesar en forma habitual y efectuar una cromatografía, se aislan 166,7 mg (77,7%) de la imina deseada.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,29 (ÍH) , 3,57 (1H) , 3,88 (3H) , 5,09 (1H), 6,10 (1H) , 6,48 (ÍH) , 6,79 (1H) , 7,00 (ÍH) , 7,10 (1H) , 7,22 (ÍH), 7,40 (ÍH) , 7,47- 7,58 (2H) , 7,69 (ÍH) , 7,80 (ÍH) , 8,05 (1H) . 8, 8-dimetil -5- (naf 'talen- 1- ilamino) -6- (trifluorometil) - 5, 6 , 7 , 8 - tetrahidronaf tale?-1 , 6 -diol Se procesan 160,9 mg (0,387 mmol) de la imina descripta previamente con tribromuro de boro a 0°C empleando medios convencionales, y, después de efectuar el procesamiento habitual y una cromatografía instantánea de acuerdo con procedimientos convencionales, se obtienen 100,9 mg (62,7%) del fenol cíclico deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (3H) , 1,73 (3H) , 2,00-2,28 (2H) , 3,09 (1H) , 4,79 (1H), 5,02 (ÍH) , 5,20 (1H) , 6,62 (1H) , 6,85-7,02 (3H) , 7,30-7,58 (4 H) , 7,73-7,90 (3H) . Ejemplo 155 8, 8-dimetil-5- (naftalen- 2-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaf alen- 1, 6-diol 1, 1, l- trifluoro-4 - ( 2 -metoxi fenil ) -4 -metil -2- (naf tálen2-iliminometil) -pentan-2 -ol Se convierten en imina 150 mg (0,517 mmol) de 2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 74 mg (0,517 mmol) de 2 -naftilamina en toulol, con la ayuda de tetraisopropilato de titanio. Después de procesar en forma habitual y efectuar una cromatografía, se aislan 192,8 mg (89,8%) de la imina deseada.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,58 (3H) , 2,20 (ÍH) , 3,58 (ÍH) , 3,89 (3H) , 5,09 (1H) , 6,69 (ÍH) , 6,80-6,90 (2H) , 6,95 (ÍH) , 7,05-7,18 (2H) , 7,38-7,53 (3H) , 7,63-7,85 (3H) . 8, 8-dimetil-5- (naf talen- 2 -ilamino) -6- (trifluorometil) - 5, 6, 7 , 8 -tetrahidronaf talen- 1, 6 -diol Se procesan 173,0 mg (0,416 mmol) de la imina descripta previamente con tribromuro de boro a 0°C, empleando medios convencionales, y, después de .procesar en forma habitual y efectuar una cromatografí " instantánea, se obtienen 132,6 mg (76,6%) del fenol cíclico deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (3H) , 1,66 (3H) , 2,00-2,24 (2H) , 3,04 (1H) , 5,00 (1H) , 5,09 (1H) , 6,62 (ÍH) , 6,92-7,10 (4 H) , 7,28 (ÍH) , 7,40 (1H) ,' 7,60-7,78 (3H) . Ejemplo 156 2-cloro-5- (6-hidroxinaftalen-l-ilamino) -8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l, 6-diol 5- (4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluorometil ) -pentilidenea ino] -naf talen- 2- ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-naftol empleando medios convencionales. Se aislan 185,1 mg (64,5%) del compuesto deseado . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,47 (3H) , 1,62 (3H);"2;40 (1H), 3,23 (1H) , 4,00 (3H) , 4,99 (1H) , 5,15 (ÍH) , 6,39 (1H) , 6,49 (1H) , 6,83 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,05-7,20 (2H) , 7,23-7,32 (2H), 7,52-7,63 (2H) , 7,95 (ÍH) . 2-cloro-5- ( 6 '-hidroxinaf talen- 1 - ilamino) -8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l, 6 -diol Se ciclan 185,1 mg (0,397 mmol) de imina con tribromuro de boro, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 146,9 mg (81,8%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,02-2,28 (2H) , 3,00 (ÍH) , 4,75 (1H) , 5,10-5,19 (2H) , 5,95 (ÍH) , 6,73 (ÍH) , 6,88 (1H) , 7,00-7,12 (2H) , 7,12-7,22 (2H) , 7,34 (ÍH) , 7,70 (1H) . Ejemplo 157 2 -cloro-5- (5-hidroxinaftalen-1-ilamino) -8, 8 -dimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1, 6-diol 5- (4- (3 -cloro -2 -metoxi fenil) - 2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluorometil) -pentilideneamino] -naf talen- l-ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amíno-l-naftol empleando medios convencionales. Se aislan 145,0 mg (50,5%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,62 (3H) , 2,40 (ÍH) , 3,25 (ÍH) , 4,01 (3H) , 5,01 (1H) , 5,39 (ÍH) , 6,46 (ÍH) , 6,53 (1H) , 6,80-6,91 (2H) , 7,02 (ÍH) , 7,30-7,40 (2H) , 7,59 (ÍH) ,7,64 (1H) , 8,10 (ÍH) . 2-cloro-5- (5-hidroxinaftalen-l -ilamino) -8, 8-dimetil -6- ( trifluorometil) -5, 6 , 7 , 8 - tetrahidro-naftalen-l , 6 -diol Se ciclan 145,0 mg (0,311 mmol) de imina con tribromuro de boro, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 87,6 mg (62,3%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,05-2,28 (2H) , 3,00 (ÍH) , 4,78 (ÍH) , 5,15 (1H) , 5,49 (ÍH) , 5,95 (1H) , 6,80-6,93 (3H) , 7,10 (ÍH) , 7,29 (ÍH), 7,32-7,45 (2H) , 7,68 (ÍH) . Ejemplo 158 3 -cloro-5- ( 6 -hidroxinaftalen-1-ilamino) -8, 8 -dimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1, 6-diol 5- (4 - (4 -cloro -2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2- ( tri f luorometil ) -pentilideneamino] -naftalen-2-ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 98,1 mg (0,616 mmol) de 5-amino-2-naftol empleando medios convencionales. Se aislan 113,0 mg (39,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,58 (3H) , 2,30 (1H) , 3,40 (1H) , 3,85 (3H) , 5,00 (1H) , 5,15 (ÍH) , 6,06 (1H) , 6,50 (ÍH) , 6,75 (ÍH), 6,99 (1H) , 7,05-7,20 (2H) , 7,28 (1H) , 7,45 (1H) , 7,58 (ÍH) , 7,93 (1H) . 3 -cloro-5- ( 6 -hidroxinaf talen- 1 - ilamino) -8, 8 -dimetil -6-(trifluorometil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidro -naf talen-1, 6 -diol Se ciclan 113,0 mg (0,243 mmol) de imina con tribromuro de boro, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 85,7 mg (78,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,55 (3H) , 1,65 (3H) , 2,01-2,23 (2H) , 2,95 (ÍH) , 4,80 (ÍH) , 5,10 (1H) , 5,20 (ÍH), 5,48 (1H) , 6,60-6,75 (2H) , 6,93 (1H) , 7,09 (ÍH) , 7,10-7,23 (2H) , 7,35 (1H) , 7,74 (1H) . Ejemplo 159 2 -cloro-8 , 8 -dimetil-5- (piridin-3-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen- 1, 6-diol 4 - ( 3 -cloro -2 -metoxi fenil) -1 , 1 , 1 - (trifluorometil) -4 -metil - (piridin-3 -iliminometil) -pentan-2-ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de 2-hidroxi-4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 57,9 mg (0,616 mmol) de 3-aminopiridina empleando medios convencionales. Se aislan 197,2 mg (79,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,43 (3H) , 1,60 (3H) , 2,28 (1H) , 3,25 (1H) , 3,98 (3H) , 4,70 (ÍH), 6,75 (ÍH), 6,95 (ÍH) , 7,00-7,15 (2H) , 7,23 (ÍH) , 7,58 (1H) , 8,12 (ÍH), 8,49 (ÍH) . 6 -cloro- 5 -metoxi -4, 4-dimetil-l- (piridin-3 -ilamino) -2- ( trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 - tetrahidro-naftalen-2~ol Se ciclan 190,0 mg (0,474 mmol) de imina, con tetracloruro de titanio, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 184,0 mg (96,8%) del compuesto cíclico deseado deseado como un éter.

XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,54 (3H) , 1,62 (3H) , 2,11 (2H) , 3,95 (3H) , 5,05 (ÍH) , 7,11 (1H) , 7,15-7,28 (3H) , 7,83 (ÍH) , 8,09 (ÍH) . 2-cloro-8 , 8 -dimetil -5- (piridin-3 -ilamino) -6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8 - tetrahidronaf talen- 1 , 6 -diol Se procesan 100 mg (0,249 mmol) del éter descripto previamente con tribromuro de boro, empleando medios convencionales . Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía, se aislan 85,8 mg (88,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,58 (3H) , 1,69 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 5,00 (ÍH) , 6,89 (1H) , 7,10-7,30 (3H) , 7,81 (ÍH) , 8, 06 (ÍH) . E emplo 160 1, 6-dihidroxi-8, 8-dimetil-5- (piridin-3 -ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -carbonitrilo Se disuelven 50 mg del 2-cloro-8 , 8-dimetil-5- (piridin-3-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol descripto en el ejemplo 159 en 0,12 ml de l-metil-2-pirrolidinona, y se mezcla con 12,6 mg (0,258 mmol) de cianuro de sodio y 28,2 mg (0,129 mmol) de bromuro de níquel-II. La mezcla de reacción se hace reaccionar en un horno a microondas como se describe en la literatura (J. Org. Chem.68, 9122 (2003) (200°C, 20 bar) . Después de enfriar, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y luego se agrega una pequeña cantidad de agua. La mezcla se filtra por Extrelute (medio de elución: acetato de etilo) . Se centrifuga el solvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) . Se aislan 9,4 mg (19,2%) del nitrilo deseado. MS (Cl) : 378 (100%); IR (KBr) : 2228. Ejemplo 161 2-cloro-8, 8-dimetil-5- (piridin-4-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol 4- (3 -cloro-2 -metoxifenil) -1,1,1- (trifluorometil) -4-metil- (piridin-4-iliminometil) -pentan-2-ol Se convierten en imina 200 mg (0,616 mmol) de 2-hi-droxi-4- (3-cloro-2-metoxif enil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 57,9 mg (0,616 mmol) de 4-aminopiridina empleando medios convencionales. Se aislan 167,9 mg (68,0%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,43 (3H), 1,60 (3H) , 2,29 (1H) , 3,26 (1H) , 4,00 (3H) , 4,55 (ÍH) , 6,59-6,65 (2H) , 6,80 (1H) , 7,01 (ÍH) , 7,11 (1H), 7,55 (ÍH) , 8,46-8,55 (2H) . 6 -cloro- 5 -metoxi -4 , 4-dimetil-l- (piridin- 4 -ilamino) -2-(trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ol Se ciclan 160,0 mg (0,399 mmol) de imina con tetracloruro de titanio, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Se aislan 45,2 mg (28,2%) del compuesto cíclico deseado como un éter. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,55 (3H) , 1,69 (3H) , 2,12 (2H) , 3,98 (3H) , 5,28 (ÍH), 6,80-6,93 (2H) , 6,99 (1H) , 7,28 (ÍH) , 7,98-8,20 (2H) . 2-cloro-8, 8 -dimetil - 5- (piridin- -ilamino) -6- ( trif luorometil) -5, 6, 7 , 8 -tetrahidronaf talen- 1, 6 -diol Se procesan 37 mg (0,092 mmol) del éster descripto pre-viamente con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Después de efectuar el procesamiento habitual y una cromatografía empleando medios convencionales, se aislan 13,8 mg (38,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 5,19 (ÍH) , 6,70-6,89 (3H) , 7,19 (ÍH) , 7,90- 8,20 (2H) . Ejemplo 162 5- (2, 5-dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2- ( trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-isoquinolin-1-ona 3 -isopropil -2 -metoxibenzoato de metilo Se disuelven 28 g (156,25 mmol) de ácido 2-hidroxi-3-isopropilbenzoico en 280 ml de DMF y se los agrega por goteo a una mezcla de 47,5 g de carbonato de potasio en 274 ml de DMF. Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, se agregan por goteo 21,4 ml (343,76 mmol) de iodmetano y se agita la mezcla durante un día a temperatura ambiente.

Después de acidificar con ácido sulfúrico al 10% hasta pH 3-4 (con enfriamiento en un baño de hielo) , se extrae la mezcla de reacción cuatro veces con 500 ml de etil-ter-cada una.

Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, y se seca con sulfato de sodio. Después de filtrar los medios de secado, se elimina el solvente y el el residuo se somete varias veces a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metil-ter-butiléter/hexano) . Se aislan 25,59 g (79,02%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,26 (6 H) , 3,42 (1H) , 3,85 (3H) , 3,96 (3H) , 7,15 (1H) , 7,43 (ÍH) , 7,65 (1H) . 2- (3 -Isopropil-2 -metoxifenil) -propan-2-ol Se disuelven 25,59 g (142,81 mmol) de 3 -isopropil-2-metoxibenzoato de metilo en 250 ml de tetrahidrofurano y se los agrega por goteo a 114,25 ml (342,74 mmol) de bromuro de metilmagnesio (3M en dietiléter) . Luego se incrementa la temperatura hasta 46 °C. Después de agitar por tres horas a temperatura ambiente, se agregan por goteo 625 ml de una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. Después de extraer dos veces con metil-ter-butiléter, se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina, y se seca (sulfato de sodio) . Se filtran los medios de secado, se elimina el solvente y se usa el residuo (28,16 g = 95,15%) en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,25 (6 H) , 1,63 (6 H) , 3,31 (ÍH) , 3,90 (3H) , 4,78 (1H) , 7,00-7,23 (3H) . 4 - (3 -isopropil -2 -metoxifenil) -4 -metil -2 -oxo -pentanoato de etilo Se agregan por goteo 15,3 ml (129,71 mmol) de tetetracloruro de estaño a una mezcla enfriada a -72°C de 28,16 g (135,19 mmol) de 2- (3-isopropil-2-metoxifenil) -propan-2-ol y 50,9 g (270,38 mmol) de etil éster de ácido 2- trimetilsilaniloxi-acrílico en 420 ml de diclorometano. Luego aumenta la temperatura hasta -65°C. Después de agitar por 30 minutos en este rango de temperatura, se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de una solución saturada de carbonato de sodio y diclorometano (250 ml de cada uno) . Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, se traslada la preparación a un embudo de separación y se agrega una mezcla 1 : 1 de agua y dclorometano, con el fin de separar las fases. Después de agitar la fase orgánica con carbonato de sodio, HCl 1N y agua, se seca con sulfato de sodio. Empleando procedimientos convencionales, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se obtienen 20,44 g (48,35%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13): d = 1,15-1,34 (9 H) , 3,28 (ÍH) , 3,38 (2H) , 3,78 (3H) , 4,09-4,21 (2H) , 7,05 (1H) , 7,10-7,19 (2H) . 2-hidroxi -4 - (3 -isopropil -2 -metoxif enil) -4 -metil -2 - (trifluorometil) pentanoato de etilo Se disuelven 11,82 g (38,58 mmol) de 4- (3 -isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanoato de etilo y 6,58 g (46,29 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano en 70 ml de tetrahidrofurano, y se mezcla con 50 mg de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (con un ligero incremento de la temperatura) . Como al cabo de tres horas aún no está completa la transformación, se combina con una cantidad similar de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante la noche, se agregan 12,17 g de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio, se elimina el sililéter remanente y se obtiene directamente el compuesto de hidroxilo libre. Se diluye la mezcla de reacción con metil-ter-butiléter y se lava el extracto orgánico con agua y solución salina. Después de secar (sulfato de sodio) , filtrar los medios de secado y eliminar el solvente por filtración, el residuo se somete varias veces a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 11,04 g (76%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,13-1,32 (9 H) , 1,40-1,48 (6 H) , 2,48 (ÍH) , 2,72 (ÍH) , 3,32 (ÍH) , 3,57 (1H) , 3,65-3,78 (ÍH) , 3,85 (3H) , 4,08-4,20 (1H), 6,96-7,09 (2H) , 7,18 (1H) . 4 - (3 -isopropil -2 -me toxi fenil) -4-metil -2- ( trifluorometil) pentan- 1 , 2 -diol Se disuelven 11,04 g (29,33 mmol) del éter descripto previamente en 90 ml de dietiléter, y se mezcla a 2°C por porciones con 2,23 g (58,66 mmol) de hidruro de aluminio y litio. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregan cuidadosamente por goteo 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio en • un baño de hielo. Después de agitar exhaustivamente por una hora a temperatura ambiente, se extrae tres veces con metil-ter- butiléter. Los extractos orgánicos combinados se procesan empleando medios convencionales, y, después de eliminar el solvente, el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 7,15 g (72,9%) del diol deseado. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,25 (3H), 1,29 (3H) , 1,50 (3H) , 1,58 (3H) , 1,80 (ÍH) , 2,23 (1H) , 2,61 (1H) , 2,83 (1H) , 3,23-3,49 (3H) , 3,89 (3H) , 7,09 (1H) , 7,17-7,26 (2H) . 2-hidroxí -4 - (3 -isopropil -2 -metoxif enil) - 4 -metil -2- (trifluorometil ) -pentanal Se introducen 3,17 g (25,04 mmol) cloruro de oxalilo en 83 ml de diclorometano y se enfría a -78 °C. A esta temperatura se agregan por goteo 3,9 g (50,08 mmol) de dimetiisulfóxido, disueltos en 10 ml de diclorometano. Después de agitar por cinco minutos, se agregan 7,15 g (21,38 mmol) de 4- (3-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentan-1, 2-diol, disueltos en 21,4 ml de diclorometano. Luego se agita la mezcla de reacción durante dos horas a esta temperatura. Se agregan cuidadosamente por goteo 10,8 g (106,9 mmol) de trietilamina, y luego se agita la preparación exhaustivamente por una hora a temperatura ambiente. Después de agregar agua y agitar otros diez minutos, se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico al 1%, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina.

Después de secar y eliminar el solvente, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Finalmente se obtienen 5,93 g (83,44%) del aldehido deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : § = 1,20 (3H), 1,32 (3H) , 1,40-1,54 (6 H) , 2,22 (ÍH), 3,30 (1H) , 3,40 (ÍH) , 3,59 (ÍH) , 3,83 (3H) , 6,95-7,07 (2H) , 7,20 (1H) , 8,91 (ÍH) . 5- [2 -hidroxi -4 - (3 -isopropil -2-metoxi fenil) -4 -metil-2- ( tri f luorometil ) -pentilidenamino] -2H-isoquinolin-l -ona Se agitan durante la noche 147,3 mg (0,443 mmol) del aldehido descripto previamente con 71 mg (0,443 mmol) de 5-amino-2H-isoquinolin-l-ona en 1,3 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina tres veces con tolueno y el residuo se somete a una cromatografía instantánea. Se aislan 157 mg (75%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d =0,93 (3H) , 1,19 (3H) , 1,43 (3H) , 1,55 (3H) , 2,18 (ÍH) , 3,18 (ÍH) , 3,29 (1 H, la mitad bajo el agua del DMSO), 3,75 (3H) , 6,19 (ÍH) , 6,33 (ÍH) , 6,63 (1H) , 6,77 (ÍH) , 6,89-6,99 (2H) , 7,16-7,32 (3H) , 8,03 (ÍH) , 11,33 (1H) . 5- (2 -hidroxi -6 -isopropil -5 -metoxi -4, 4 -dimetil -2 - ( trifluorometil) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaf 'talen-1 - ilamino) -2H-isoquinolin-1 -ona Se disuelven 157 mg de imina (0,331 mmol) en 2,5 ml de diclorometano y se mezcla a 0°C por goteo con 0,95 ml (0,993 mmol) de cloruro de titanio-IV. Después de agitar por una hora a 0CC, se combina la mezcla de reacción por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se diluye con acetato de etilo. Se retira el baño frío y se agita exhaustivamente la preparación durante 30 minutos a temperatura ambiente . Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se procesa el extracto orgánico empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía instantánea del residuo, se obtienen 108 mg (68,98%) del compuesto cíclico deseado como racemato. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,55 (3H) , 1,70 (3H) , 2,13 (2H) , 3,39 (1 H, bajo la señal del CH3OH) , 3,80 (3H) , 5,19 (ÍH) , 6,86 (1H) , 6,99-7,20 (4 H) , 7,39 (ÍH) , 7,70 (ÍH) . 5- (2, ? -dihidroxi -6-isopropil-4, 4-dimetil 2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 - tetrahidronaf talen-1- ilamino) -2H-isoquinolin-1 -ona Se disuelven 70 mg (0,147 mmol) del éter cíclico descripto previamente a temperatura ambiente con 1,5 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita cinco horas a temperatura ambiente. La mezcla de reac-ción se combina con trozos de hierro. Se agrega cuidadosamente por goteo una solución saturada de bicarbonato de sodio y se lleva a pH 8. Después de diluir la mezcla con acetato de etilo, se agita exhaustivamente. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina, y se seca (sulfato de sodio) . Después de filtrar y eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) . Se aislan 43,2 mg (63,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : d = 0,96-1,20 (6 H) , 1,52 (3H) , 1,68 (3H) , 1,90-2,11 (2H) , 3,30 (1 H, la mitad bajo la señal del agua), 5,29 (1H) , 5,91 (1H) , 6,00 (1H) , 6,70 (1H) , 6,81 (1H) , 6,97 (1H) , 7,05 (1H) , 7,17 (1H), 7,25 (ÍH), 7,49 (1H) , 8, 09 (1H) , 11,20 (ÍH) . Ejemplo 163 5- (2, 5-dihidroxi-6-isopropil-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -1H-quinolin-2-ona 5- [2 -hidroxi -4 - (3 - isopropil -2 -metoxi fenil) -4 -metil - ( tri f luorometil ) -pentilidenamino] -1H- quinolin- 2 -ona Se convierten y procesan 300 mg (0,903 mmol) del 2-hidroxi-4- (3-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal descripto en el ejemplo 102 con 5-amino-lH-quinolin-2-ona, como se describió en el ejemplo anterior. Después de efectuar una cromatografía instantánea, se aislan 372 mg (86,91%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 0,90 (3H) , 1,18 (3H) , 1,40 (3H) , 1,54 (3H) , 2,15 (ÍH) , 3,15 (ÍH), 3,29 (1 H, la mitad bajo el agua del DMSO), 3,75 (3H) , 5,90 (ÍH) , 6,20 (ÍH) , 6,53 (ÍH) , 6,64 (ÍH) , 6,85-6,98 (2H) , 7,13 (ÍH) , 7,22-7,36 (2H) , 8,09 (ÍH) , 11,77 (1H) . 5- ( 2 -hidroxi - 6 - isopropil - 5 -metoxi - 4 , 4 -dimetil -2 - (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-l -ilamino) -1H-quinolin-2-ona Se ciclan 120 mg (0,253 mmol) de la imina descripta previamente al igual que en el ejemplo 162, con cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 64,3 mg (53,6%) del compuesto cíclico deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,58 (3H) , 1,71 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 3,31 (1H), 3,80 (3H), 4,01 (ÍH) , 5,09 (1H) , 5,25 (1H) , 6,50-6,70 (3H) , 7,00-7,12 (2H) , 7,35 (1H) , 8,01 (1H),10,78 (1H) . 5- (2 , 5 -dihidroxi -6 -isopropil - , 4 -dimetil -2- ( tri f luorometil ) -1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaftalen-l -ilamino) -1H-quinolin-2-ona Se enfrían 114 mg (0,240 mmol) de la imina descripta previamente a -20°C, y se mezcla con 2,4 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Luego se agita por dos horas entre -20°C y 0°C, y luego por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla a -20 °C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar pH 8. Se retira el baño frío y se agita la preparación exhaustivamente a temperatura ambiente por 10 minutos. Después de extraer con acetato de etilo, se agitan los extractos orgánicos combinados empleando medios conven-cionales. Después de eliminar el solvente, se obtienen 48 mg de una mezcla de éster cíclico y fenol cíclico. Para obtener el compuesto uniforme correspondiente, se procesa la mezcla una vez más con 1,2 ml una solución de tribromuro de boro, esta vez a temperatura ambiente (agitando durante tres horas y media) . Después de continuar el procesamiento empleando medios convencionales y efectuar una cromatografía en gel de sílice, se obtienen 52,6 mg (92,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,60 (3H) , 1,72 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 3,25 (1H) , 5,15 (ÍH) , 6,51 (1H) , 6,63 (1H) , 6,70 (ÍH) , 6,88 (ÍH) , 7,01 (1H) , 7,39 (ÍH) , 8,24 (1H) . Ejemplo 164 5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-isopropil-8, 8 -dimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidr-onaftalen-1,6-diol 1, 1, l - trifluoro-2- [ (7 -fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino) -metil] -4 - (3 - isopropil -2 -metoxi -fenil) -4 -metil -pentan-2-ol Se convierten en imina 150 mg (0,451 mmol) del aldehido descripto en el ejemplo 162 con 79,9 mg (0,451 mmol) de 7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xilol, con la ayuda de isopropílato de titanio-IV. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales, se obtienen 207,8 mg (93,6%) del compuesto deseado, XH-NMR (300 MHz, CDCl3) , d = 0,83 (3H) , 1,20 (3H) , 1,41 (3H) , 1,62 (3H) , 2,25 (ÍH) , 2,90 (3H) , 3,20 (ÍH) , 3,68 (ÍH) , 3,83 (3H) , 4,61 (ÍH) , 5,95 (1H) , 6,54 (ÍH), 6,80 (ÍH), 6,99 (ÍH) , 7,30-7,42 (2H) , 9,30 (1H) . 1- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-isopropil-5-metoxi-4, 4 -dimetil -2 - (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaftalen-2-ol Se ciclan 207,8 mg (0,422 mmol) de la imina descripta previamente con 1,26 ml de cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después de proceder como se describió en el ejemplo 162, se aislan 194,4 mg (93,5%) del compuesto deseado . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,60 (3H) , 1,75 (3H) , 2,10-2,28 (2H) , 2,87 (3H) , 3,33 (ÍH) , 3,80 (3H) , 4,99 (1H) , 6,09 (1H) , 6,20 (1H) , 6,54 (ÍH) , 6,90 (1H) , 7,06-7,19 (2H) , 9,20 (ÍH) . (-) 1 - (7 '-fluoro -2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -6-isopropil -5 -metoxi -4 , 4 -dimetil -2- (trifluorometil ) -1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 -ol (+) -1- (7 '-fluoro-2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -6-isopropil -5 -metoxi -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Se separan 94 mg de la mezcla rasémica empleando una separación en éter en una columna quiral, con el fin de obtener ambos enantíómeros . Se aislan 36 mg del enantiómero (-) y 32 mg de enantiómero ( +) . enantiómero (-) : [a] D = -34,4° (c = 1, CH30H) ,• enantiómero (+) : MD = +31,77° (c = 1, CH30H) 5- (7 -fluoro -2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -2- isopropil- 8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6, 7 , 8 -tetrahidronaf 'talen- 1 , 6-diol Se procesan 100 mg (0,203 mmol) de 1- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-isopropil-5-metoxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-diol con BBr3 en diclorometano, como ya se ha descripto varias veces. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 18,5 mg (19,1%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,05-1,30 (6 H) , 1,65 (3H) , 1,74 (3H) , 2,28 (2H) , 2,79 (3H), 3,27 (1H), 5,30 (ÍH) , 6,65-6,90 (2H) , 6, 93-7 , 17 (2H) , 9,55 (ÍH) . (-) -5- (7 '- fluoro-2 -metilquinazolin- 5 - ilamino) -2-iso-propil-8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6 , 7 , 8 -tetrahidronaf -talen-1, 6-diol (+) -5- (7 ' -fluoro-2 -metilquinazolin- 5 - ilamino) -2-isopropil-8 , 8-dimetil-6- (trif iuorrne til) -5,6,7,8-tetrahidronaf talen- 1, 6 -diol Se convierte el éter puro de enantiómero descripto previamente en el fenol puro de enantiómero, como se describió para el racemato. A partir de 24,7 mg de éter (enantiómero (-) , se obtienen 10,4 mg (43,5) de fenol. A partir de 26,7 mg de éter (enantiómero (+) ) , se obtienen 5,1 mg (19,6%) de fenol. Ejemplo 165 5- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-isopropil-8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen- 1, 6 -diol 1 , 1 , 1 - tri fluoro-2- [ (7 , 8-difluoro-2 -metilquinazolin-5-ilimino) -metil] -4 - (3 -isopropil- 2 -metoxi - fenil) -4 -metil -pentan-2 -ol Se convierten en imina 150 mg (0,451 mmol) del aldehido descripto en el ejemplo 162 con 88 mg (0,451 mmol) de 7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xilol, con la ayuda de isopropilato de titanio-IV. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales, se obtienen 208,6 mg (90,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,90 (3H), 1,23 (3H) , 1,43 (3H) , 1,63 (3H) , 2,23 (1H) , 2,98 (3H), 3,22 (1H), 3,69 (1H) , 3,83 (3H) , 4,58 (1H) , 5,99 (ÍH) , 6,58 (1H) , 6,88 (1H), 6,99 (ÍH) , 7,39 (ÍH) , 9,39 (ÍH) . 1- (7 , 8 -dif uoro- 2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -6-isopropil -5-metoxi -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -te trahi dronaftal en-2-ol Se ciclan 208,6 mg (0,409 mmol) de la imina descripta con anterioridad con 1,23 ml de cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después de proceder como se describió en el ejemplo 162, se aislan 198 mg (95,9%) del compuesto deseado. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,63 (3H) , 1,76 (3H) , 2,09-2,25 (2H) , 2,91 (311), 3,32 (ÍH) , 3,80 (311), 4,94 (1H), 5,40 (1H) , 5,82 (1H) , 6,58 (ÍH) , 7,03-7,19 (211) , 9,27 (1H) . (-) 1 - (7, 8 -dif luoro-2-metilquinazolin-5- ilamino) -6- isopropil -5 -metoxi -4, 4 -dimetil -2 - (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4 -te trahi dronaftal en-2-ol (+) -1- (7 , 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-isopropil-5 -metoxi -4, -dimetil -2- (trifluorometil) -1 , 2, 3 , 4-tetrahidronaf talen- 2- ol Se separan 80 mg del compuesto racémico mediante una separación en éter en columna quiral, con el fin de obtener ambos enantiómeros. Se obtienen 38,1 mg del enantiómero (-) y 35,5 mg de enantiómero (+) . enantiómero (-): [a] D = -38,5° (c = 1, CH30H) ; enantiómero (+) : [a] D = +37° (c = 1, CH30H) 5- (7 , 8 -difluoro-2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -2 -isopropil -8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-1 , 6 -diol Se procesan 100 mg (0,196 mmol) de 1- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-isopropil-5-metoxí-4 , 4-dímetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidronaf alen-2-ol con BBr3 en diclorometano, como ya se ha descripto en diversas ocasiones. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 33 mg (33,9%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,05-1,30 (6 H) , 1,63 (3H) , 1,74 (3H) , 2,12 (2H) , 2,83 (3H), 3,26 (ÍH) , 5,38 (1H) , 6,73-6,90 (2H) , 7,03 (1H) , 9,59 (ÍH) . ( -) -5- (7, 8-dif uoro -2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -2-isopropil- 8 , 8 -dimetil- 6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8 - tetrahidronaf talen- 1 , 6 -diol (+) -5- (7 , 8-dif luoro- 2 -metilquinazolin-5 -ilamino) -2-, isopropil -8 , 8 -dimetil -6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8 - te trahidronaf "talen-1 , 6 -diol Se convierte el éter puro de enantiómeros descripto previamente en el fenol puro de enantiómeros, como se describió para el racemato. A partir de 29,7 mg de éter (enantiómero (-)), se obtienen 6 , 6 mg (22,9%) de fenol. A partir de 27,1 mg de éter (enantiómero (+) ) , se aislan 10,7 mg (40,6%) de fenol. Ejemplo 166 5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-isopropil- 8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaf alen- 1,6-diol 1 , 1 , 1 - tri fluoro- 2- [ ( 8 - fluoro-2 -metilquinazolin-5 - ilimino) -metil] -4 - (3~isopropil -2 -metoxi -fenil) -4 -metil - pentan -2-ol Se convierten 150 mg (0,451 mmol) del aldehido descripto en el ejemplo 162 con 79,9 mg (0,451 mmol) de 8- fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamina en xilol, con la ayuda de isopropilato de titanio-IV. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales, se obtienen 176 mg (79,3%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,82 (3H) , 1,20 (3H) , 1,45 (3H) , 1,62 (3H) , 2,25 (ÍH) , 3,00 (3H) , 3,20 (ÍH) , 3,63 (1H) , 3,83 (3H) , 4,69 (ÍH) , 6,20 (1H) , 6,47 (ÍH) , 6,70 (ÍH) , 6,98 (ÍH) , 7,28-7,40 (2H) , 9,48 (ÍH). 1- (8 -fluoro -2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -6-isopropil -5-metoxi -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ol Se ciclan 176 mg (0,358 mmol) de la imina descripta con anterioridad con 1,1 ml de cloruro de titanio-IV en diclorometano. Después de proceder como se describió en el ejemplo 162 y efectuar una cromatografía, se aislan 147,3 mg (83,6%) del compuesto deseado. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,10-1,35 (6 H) , 1,60 (3H) , 1,75 (3H) , 2,05-2,25 (2H) , 2,93 (3H) , 3,33 (1H) , 3,80 (3H) , 4,88 (ÍH) , 5,02 (ÍH) , 5,52 (ÍH) , 6,70 (1H) , 7,00-7,18 (2H) , 7,49 (1H) , 9,35 (ÍH) . 5- (8-f luoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -2-isopropil-8 , 8-dimetil -6- (trif luormetil) -5, 6, 7 , 8 -tetrahidronaf talen- 1, 6-diol Se procesan 50 mg (0,102 mmol) de 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5~ ilamino) -6-isopropil-5-metoxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol con BBr3 en diclorometano, como ya se ha descripto en diversas ocasiones . Después de continuar el proceso y efectuar una cromatografía, se obtienen 13,7 mg (28,2%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,05-1,30 (6 H) , 1,65 (3H) , 1,76 (3H) , 2,00-2,20 (2H) , 2,88 (3H) , 3,27 (ÍH) , 5,25 (ÍH) , 6,77-6,94 (2H) , 7,00 (ÍH) , 7,59 (ÍH) , 9,68 (ÍH) . Ejemplo 167 4- (2 , 5 -dihidroxi - 6 - isopropil - 4 , 4 -dimetil -2- ( trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1, 3- dihidro- indol -2 -ona 4 - [2 -hidroxi -4- (3 -isopropil -2-metoxifenil) -4 -metil -2- (trifluorometil ) -pentilidenamino] -1, 3 -dihidro- indol-2 -ona Se convierten y procesan 250 mg (0,903 mmol) del 2-hidroxi-4- (3-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal descripto en el ejemplo 162 con 4-amino-1, 3-dihidro-indol -2-ona, como se describió en el ejemplo anterior. Después de efectuar una cromatografía, se aislan 334,9 mg (92,2%) de la imina deseada. ?-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,99 (3H) , 1,25 (3H) , 1,46 (3H) , 1,54 (3H) , 2,20 (ÍH) , 3,27 (ÍH) , 3,42 (2H) , 3,49 (ÍH) , 3,84 (3H) , 4,79 (1H) , 5,90 (ÍH) , 6,68-6,82 (2H) , 6,90-7,09 (3H) , 8,28 (1H) . 4- (2 -hidroxi -6 -isopropil -5 -metoxi - 4, 4 -dimetil -2- ( trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 -tetrahidro -naftalen- 1 - ilamino) -1, 3-dihidro-indol-2-ona Se ciclan 230 mg (0,497 mmol) de la imina descripta con cloruro de titanio-IV en diclorometano, como se describió en el ejemplo 162. Después de procesar y efectuar una cromatografía, se obtienen 208,3 mg (90,5%) del compuesto cíclico deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,51 (3H) , 1,66 (3H) , 1,96-2,16 (2H) , 3,38 (3H, bajo la señal del metanol), 3,79 (3H) , 5,03 (ÍH) , 6,33 (ÍH) , 6,49 (ÍH) , 7,00- 7,20 (3H) . 4 - (2 , 5 -dihidroxi - 6 -isopropil - 4 , 4 -dimetil 2- ( trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 - tetrahidronaftalen-l -ilamino) -1 , 3 -dihidro-indol-2-ona Se procesan 50 mg (0,108 mmol) del éter descripto previamente con una solución de BBr3 en diclorometano. Después de procesar como se describió previamente y realizar una cromatografíaren, se obtienen 35,6 mg (73,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,10-1,30 (6 H) , 1,61 (3H) , 1,70 (3H) , 1,95-2,18 (2H) , 3,27 (ÍH) , 3,38 (2H, liegen unter dem Metanolsignal) , 5,01 (1H) , 6,33 (1H) , 6,49 (ÍH) , 6,89 (ÍH) , 6,95-7,15 (2H) . Se sintetizan los siguientes compuestos de forma análoga a los aldehido y las aminas correspondientes . Ejemplo 168 cis-6-cloro-l- [ (7, 8-difluor-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,58 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,14 (d, ÍH) , 2,22 (d, ÍH) , 2,92 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,91 (d, ÍH) , 5,83 (d, ÍH) , 6,55 (dd, ÍH) , 7,03 (d, ÍH) , 7,23 (d, ÍH) , 9,24 (s, ÍH) . Ejemplo 169 cis-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -7- etoxi-2 - (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 2,24-2,34 (m, 2H) , 2,86 (ddd, ÍH) , 2,91 (s, 3H) , 3,12 (ddd, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 5,00 (d, 1H) , 5,47 (d, 1H) , 6,75 (dd, ÍH) , 6,79 (d, 1H) , 6,84 (s, ÍH) , 7,11 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 9,35 (s, ÍH) . Ejemplo 170 cis-6-cloro-l- [ (7, 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf talen-2,5-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,60 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 5,30 (s, ÍH) , 6,84 (d, 1H) , 6,86 (dd, ÍH) , 7,17 (d, ÍH) , 9,60 (s, ÍH) . Ejemplo 171 cis-1- [ (7, 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -6-f luoro-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) "1, 2,3,4-tetrahidronaf talen- 2, 5 -diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,14 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,27 (s, ÍH) , 6,76-6,94 (m, 3H) , 9,59 (s, ÍH) . Ejemplo 172 cis-1- [ (8-f luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2- ( trif luorometil) -1,2,3 , 4 "te trahidronaf talen-2 , 7-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 2,16-2,35 (m, 2H) , 2,81 (ddd, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,08 (ddd, ÍH) , 5,24 (s, 1H) , 6,67 (dd, ÍH) , 6,78 (d, 1H) , 6,89 (dd, ÍH) , 7,02 (d, 1H) , 7,59 (dd, ÍH) , 9,67 (s, ÍH) .

Ejemplo 173 2-Hidroxi-3- (1-phenvlciclohexyl) -2- (trifluorometil) propanal Se enfrían 12,6 g (45,9 mmol) de 2-oxo-3-(l-fenilciclohexil) -propionato de etilo (WO 9854159) y 19,9 ml (138 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano en 215 ml de THF a -70 °C, se mezcla con 8,6 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se deja entibiar la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20%) , se obtienen 13,1 g de 2-hidroxi-3- (1-fenilciclohexil) -2- (trifluorometil) -propionato de etilo como un aceite amarillo.

A 13,1 g (38,1 mmol) de éster en 174 ml de THF, se agrega por goteo a 0°C una solución de 3,33 g (87,7 mmol) de hidruro de aluminio y litio en 173 ml de THF, y se agita por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregan cuidadosamente 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio a la preparación a 0°C, y se agita exhaustivamente durante 15 minutos. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0%-33%) , se obtienen 6,1 g de 3- (1-fenil) -ciclohexil) -2- (trifluorometil) -propan-1, 2-diol . A 6,1 g (20,2 mmol) de diol en 245 ml de diclorometano y 79 ml de DMSO, se agregan 15,7 ml (113 mmol) de trietilamina y 13,8 g (87 mmol) de complejo de piridina y S03, por porciones durante 10 minutos. Se agita durante 3 horas y se agrega una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y, después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 0-33%) , se obtiene el producto deseado en forma cuantitativa. 2H-NMR (CDC13) : d = 1,17 -1,78 (m, 9H) , 1,98-2,05 (m, ÍH) , 2,41 (d, 1H) , 3,46 (d, ÍH) , 3,66 (s, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,24 (t, 2H) , 7,31 (d, ÍH) , 8,55 (s, 1H) . cis-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1,1' (2'H) -naftalen] -3' -ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,85 (m, 9H) , 1,97 (d, ÍH) , 2,11 (d, 1H) , 2,68 (d, ÍH) , 2,91 (s, 3H) , 5,08 (d, ÍH) , 5,38 (d, 1H) , 6,69 (dd, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,47 (dd, ÍH) , 7,56 (d, ÍH) , 9,36 (s, ÍH) . Ejemplo 174 cis-4' - [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1,1' (2'H) -naftalen] -3' -ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,90 (m, 9H) , 1,93 (d, ÍH) , 2,02 (d, 1H) , 2,64 (d, ÍH) , 2,89 (s, 3H) , 4,99 (d, ÍH) , 5,66 (d, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 7,18 (t, ÍH) , 7,29 (d, ÍH) , 7,36 (t, 1H) , 7,54 (d, ÍH) , 9,25 (s, 1H) . Ejemplo 175 cis-1- 1(1 , 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaf talen- 2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 1,58 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 2,13 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 5,28 (s, ÍH) , 6,71-6,87 (m, 3H) , 6,99 (t, ÍH) , 9,59 (s, ÍH) . Ejemplo 176 trans-1- [ (7, 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -6-f luoro-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf talen-2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,40 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,05 (d, ÍH) , 2,19 (d, ÍH) , 2,76 (s, 3H) , 3,57 (br, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 5,27 (d, ÍH) , 6,54 (br, ÍH) , 6,90-6,97 ( , 2H) , 7,07 (dd, 1H) , 9,10 (s, ÍH) . Ejemplo 177 cis-5-{3' ,4' -dihidro-3' -hidroxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1' (2'H) -naf talen-4' -il] amino }- quinolin -2 (ÍH) -ona ?-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 0,91 (m, ÍH) , 1,12 (m, 3H) , 1,89 (d, ÍH) , 2,44 (d, 1H) , 5,29 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,67 (d, 1H) , 6,71 (d, ÍH) , 6,79 (d, ÍH) , 7,09 (t, ÍH) , 7,21 (t, ÍH) , 7,24 (d, ÍH) , 7,39 (t, ÍH) , 8,24 (d, 1H) . Ejemplo 178 cis-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3,4'-dihidro-3'- (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1' (2'H) -naftalen] -3 ' -ol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 0,92-0,98 (m, 1H) , 1,13-1,19 (m, 3H) , 1,98 (d, ÍH) , 2,40 (d, ÍH) , 2,85 (s, 3H) , 5,36 (s, ÍH) , 6,81 (d, ÍH) , 6,91 (dd, ÍH) , 7,10 (t, 1H) , 7,23 (t, ÍH) , 7,28 (d, ÍH) , 7,59 (dd, ÍH) , 9,68 (s, 1H) . Ejemplo 179 cis-6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5 -diol 4 - (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi -4-metil -2- ( tri f luoroetil) -pentanal Se mezclan 1,0 g (3,35 mmol) de 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxovaleriato de etilo y 0,96 (5,0 mmol) de (pentafluoroetil) -trimetilsilano en 7 ml de THF con 62 mg (0,67 mmol) de cluoruro de tetrametilamonio a -40 °C. Se agita 2 horas a -25 °C, luego se agrega 1 ml de ácido clorhídrico ÍN a la mezcla de reacción y después de 10 minutos se vierte en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 1,44 g de 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4- metil-2- (pentafluoroetil) -valeriato de etilo, que se mezclan en 14,5 ml de dietiléter a 0°C con 0,22 g (5,9 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y se agitan por 2 horas a temperatura ambient . La preparación se vierte en agua helada y se agita exhaustivamente durante 15 minutos. Se filtra a través de Celite, se extrae varias veces con díetiléter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0%-20%) , se obtienen 0,77 g de 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2- (pentafluoroetil) -4-metil-propan -1,2-diol. A 0,46 g (1,22 mmol) de diol en 9,5 ml de diclorometano y 2,5 ml de DMSO, se agregan 0,84 ml (6,1 mmol) de trietilamina y 388 mg (2,44 mmol) de complejo de piridina y S03. Se agita durante 2 horas y se dosifican otros 388 mg (2,44 mmol) de complejo de piridina y S03. Después de agitar por 1 hora, se agrega una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con dietiléter. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y. después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 30%) , se obtienen 357 g de producto . XH-NMR (CDC13) , d = 1,43 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,34 (d, ÍH) , 3,29 (d, ÍH) , 3,58 (s, ÍH) , 4,01 (s, 3H) , 6,95 (t, ÍH) , 7,05 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 9,10 (s, ÍH) . cis-6-cloro-l - [ (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-il) amino] -4 , 4 -dimetil -2- (pentaf luoroetil) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidronaf talen-2, 5 -diol XH-NMR (300 MHZ, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,14 (d, 1H) , 2,20 (d, ÍH) , 2,86 (s, 3H) , 5,34 (s, 1H) , 6,84. (d, 1H) , 6,86 (dd, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 7,57(dd, 1H) , 9,65 (s, ÍH) . Ejemplo 180 cis-6-cloro-l- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil -2- (pentafluoroetil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf ale -2,5-diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,58 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,17 (d, ÍH) , 2,26 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 5,05 (d, ÍH) , 6,07 (d, ÍH) , 6,51 (dd, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,04 (d, ÍH) , 7,18 (d, 1H) , 9,17 (s, ÍH) . Ejemplo 181 trans -6 -cloro- 1- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil -2- (pentafluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,45 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,29 (d, ÍH) , 2,37 (d, ÍH) , 2,74 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 5,58 (s, ÍH) , 6,83 (dd, ÍH) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,30 (dd, 1H) , 7,42 (d, ÍH) , 9,52 (s, 1H) . Ejemplo 182 cis-5-{ [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il] amino} - quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,55 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,20 (d, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 5,12 (d, ÍH) , 5,46 (br, ÍH) , 5,81 (d, ÍH) , 6,44-6,53 (m, 3H) , 6,95 (d, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 7,32 (t, 1H) , 8,28 (d, ÍH) , 9,92 (s, 1H) . Ejemplo 183 cis-5-{ [2, 5 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,58 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 2,08 (d, 1H) , 2,24 (d, ÍH) , 2,63 (s, ÍH) , 5,11 (d, ÍH) , 5,54 (s, ÍH) , 5,85 (d, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,42 (d, ÍH) , 6,49 (d, 1H) , 6,49 (d, ÍH) , 6,52 (d, ÍH) , 7,00 (dd, ÍH) , 7,31 (t, ÍH) , 8,31 (d, 1H) , 9,77 (s, 1H) . Ejemplo 184 cis-7' -fluoro-4' - [ (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-8' -metoxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' -ol 3 - [1 - (3 -f luoro -2 -me toxi fenil) -ciclohexil] -2-hidroxi -2- (triflu oróme til) propana 1 A 26,5 g (184 mmol) de 2 , 6-difluoranisol y 24 ml (198 mmol) de cianuro de ciciohexilo en 500 ml de tolueno se agregan por goteo 385 ml de una solución 0,5 molar (182 mmol) de bis- (trimetilsilil) -amida de potasio en tolueno, a 0°C durante 40 minutos. Se agita 18 horas a temperatura ambiente, se mezcla en un baño de hielo con agua y se lleva la solución con ácido clorhídrico 4 N hasta pH . Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con dietiléter. Se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5%-10%) , se obtienen 28,5 g de 1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclohexilnitrilo. Se mezclan lentamente 27,5 g (118 mmol) de nitrilo en 430 ml de tolueno a -78 °C con 147 ml (176 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en toulol) , y se agregan por goteo 35 ml de isopropanol, después de 3 horas a -78 °C. Se deja entibiar a -5°C y se agregan 600 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de diluir con éter, se agita exhaustivamente, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 27,5 g de aldehido como un aceite amarillo. Se mezcla una solución de 5,7 g (21,2 mmol) de etil éster de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 25 ml de tetrahidrofurano en un baño de hielo con 13,6 ml (27,2 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno durante 15 minutos, y se agita 20 minutos a 0°C. Durante 30 minutos, se agrega por goteo una solución de 5 g (21,2 mmol) de 1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclohexilformanal en 5 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se agrega agua helada y se extrae varias veces con éter. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto en bruto se saponifica con 6 g de hidróxido de sodio en 100 ml de etanol y 50 ml de agua por 4 días a temperatura ambiente. Se obtienen 1,7 g de ácido, que se agitan con 35 ml de ácido sulfúrico 2 N y 7 ml de ácido acético a 90 °C durante 30 horas. Después de enfriar, se basifica con carbonato de potasio, se lava con éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de extraer con acetato de etilo, lavar con una solución saturada de cloruro de sodio y eliminar el solvente, se obtienen 1,09 g del cetoácido en bruto. Se calientan a reflujo 1,09 g (3,7 mmol) de ácido 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropiónico y 0,45 ml de ácido sulfúrico (al 96%) en 40 ml de etanol durante 2 horas. La preparación se concentra al vacío, se coloca el residuo en agua helada y se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio) y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20%), se obtienen 1,05 g de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropionato de etilo.

Se mezclan 1,05 g (3,3 mmol) de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclohexil] -2-oxopropionato de etilo y 0,74 ml (5 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano en 7 ml de THF con 62 mg fluoruro de tetrametilamonio a -40 °C. Se agita 2 horas a -25 aC y se agregan otros 0,35 ml (2,4 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano y 62 mg de fluoruro de tetrametilamonio. Después de otras 2 horas, se agrega 1 ml de ácido clorhídrico 2 N y se vierte la mezcla de reacción en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%-40%) , se obtienen 800 mg de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -propionato de etilo como un aceite amarillo. Este aceite se mezcla en 40 ml de dietiléter a 0°C con 150 g (4 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y se agita otras 2,5 horas a temperatura ambiente. Se agregan cuidadosamente 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio a la preparación a 0°C, y luego se agita exhaustivamente durante 15 minutos. Se extrae varias veces con dietiléter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%-15%) , se obtienen 630 g de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxífenil) -ciclopropil] -2- (trifluorometil) -propan-1, 2-diol . XH-NMR (CDC13) : d = 1,44-1,87 (m, 10H) , 2,19-2,38 (m, 4H) , 3,15-3,42 (br, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 6,9 (ddd, ÍH) , 7,01 (d, 1H) , 7,16 (ddd, ÍH) .

A 700 mg (2 mmol) de diol en 20 ml de diclorometano y 7,8 ml de DMSO, se agregan 1,6 ml (11 mmol) de trietilamina y 1,4 g (70 mmol) de complejo de piridina y S03, por porciones durante 10 minutos. Se agita durante 3 horas y se agrega una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y se obtiene el aldehido deseado en forma cuantitativa. cis -7 ' -fluoro- 4- [ (8 -fluoro-2 -metilquinazolin- 5 -il) amino] -3 , 4 -dihidro- 8 -metoxi - 3 - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1 ' (2 'H) -naftalen] -3-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,85 (m, 8H) , 2,00 (d, ÍH) , 2,44 (ddd, ÍH) , 2,64 (ddd, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 2,92 (d, ÍH) , 4,00 (s, 3H) , 4,96 (d, ÍH) , 5,41 (d, ÍH) , 6,66 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH) , 7,04 (dd, ÍH) , 7,47 (dd, ÍH) , 9,34 (s, 1H) . Ejemplo 185 cis-7' -fluoro-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinazolxn-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' , 8' -diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 1,22-1,85 (m, 8H) , 2,03 (d, 1H) , 2,82 (ddd, ÍH) , 2,85 (s, 3H) , 2,91 (d, ÍH) , 3,05 (ddd, ÍH) , 5,22 (s, ÍH) , 680-6,95 (m, 3H) , 7,56 (dd, ÍH) , 9,65 (s, ÍH) . Ejemplo 186 cis-7' -fluoro-4' - [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-8' -metoxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1' (2'H) -naf alen] -3' -ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,90 (m, 10H) , 2,17 (d, ÍH) , 2,34 (d, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 4,59 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,00 (dd, ÍH) , 7,10 (dd, ÍH) , 7,17 (dd, 1H) , 9,03 (s, ÍH) . Ejemplo 187 cis-5- [7' -fluoro-3' ,4' -dihidro-3' -hidroxi-8' -metoxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-1, 1? (2'H) -naftalen-4' -il] amino] -quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,90 (m, 8H) , 2,09 (d, ÍH) , 2,41 (ddd, ÍH) , 2,60 (ddd, ÍH) , 2,90 (d, ÍH) , 3,99 (S, 3H) , 4,85 (s, ÍH) , 5,00 (d, ÍH) , 5,67 (d, ÍH) , 6,48-6,55 (m, 3H) , 6,83 (dd, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 7,31 (t, 1H) , 8,22 (d,l H) , 9,79 (s, ÍH) . Ejemplo 188 cis-6-cloro-l- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2, 5 -diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,18 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 5,42 (s, 1H) , 6,76-6,82 (m, 3H) , 7,15 (d, ÍH) , 9,54 (s, ÍH) . Ejemplo 189 cis-6-cloro-l- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4- dimetil-2- (pentafluoroetil) -1, 2, 3 ,4-tetrahidronaf alen-2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 2,18 (s, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 5,40 (s, ÍH) , 6,84 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,79 (t, ÍH) , 9,62 (s, ÍH) . Ejemplo 190 cis-5-{7' -cloro-3,4'-dihidro-3' ,8' -dihidroxi-3 ' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexan-l,l? (2'H) -naftalen-4' -il] -amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,25-1,90 (m, 8H) , 2,02 (d, ÍH) , 2,80 (ddd, ÍH) , 2,91 (d, ÍH) , 3,05 (ddd, 1H) , 5,12 (d, ÍH) , 5,51 (d, ÍH) , 6,59 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,81 (dd, ÍH) , 6,986 (dd, ÍH) , 7,37 (t, 1H) , 8,23 (d, 1 H) . Ejemplo 191 cis-6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-il) amino] -5 -metoxi- ,4-dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 4- ( 3 ~fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (pentaf luoroetil) pentanal Se mezclan 1,0 g (3,54 mmol) de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-oxo-4~metil-valeriato de etilo y 0,98 g (5,1 mmol) de (pentafluoroetil) -trimetilsilano en 7 ml de THF con 65 mg (0,7 mmol) de fluoruro de tetrametilamonio a -40°C. Se entibia la mezcla de reacción a -25 °C y se agita a esta temperatura. Después de 4,5 horas, se agrega 1 ml de ácido clorhídrico 2 N y se vierte la mezcla de reacción en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 1,65 g de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) valeriato de etilo como producto en bruto. El éster se mezcla en 80 ml de dietiléter a 0°C con 300 mg (8 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y se agita otras 3,5 horas a temperatura ambiente. Se agrega cuidadosamente una pequeña cantidad de agua a 0°C a la preparación, se agita exhaustivamente por 15 minutos . Se filtra a través de Celite y se lava el precipitado exhaustivamente con acetato de etilo. Se seca el filtrado con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%-15%) , se obtienen 800 mg de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (pentafluoroetil) pentan-1, 2-diol . A 800 mg (2,2 mmol) de diol en 25 ml de diclorometano y 8,9 ml de DMSO, se agregan 1,8 ml (13 mmol) de trietilamina y 1,6 g (10 mmol) de complejo de piridina y S03, por porciones durante 10 minutos. Se agita durante 2,5 horas y se agrega solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita otros 15 minutos, se separan las fases y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y se obtiene el aldehido deseado en forma cuantitativa. XH-NMR (CDC13) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,35 (d, 1H) , 3,28 (d, 1H) , 3,60 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 6,86 (dd, ÍH) , 6,91 (ddd, ÍH) , 7,01 (ddd, ÍH) , 9,14 (s, 1H) . cis-6- fluoro-1 [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5 -metoxi -4, 4 -dimetil -2- (pentaf luoroetil) -1, 2, 3, 4 - tetrahidronaf talen- 2- ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,55 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,13 (d, 1H) , 2,20 (d, ÍH) , 2,92 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,08 (d, 1H) , 5,41 (d, 1H) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 7,00 (dd, 1H) , 7,48 (dd, ÍH) , 9,33 (s, 1H) . Ejemplo 192 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -6-fluoro-5 -metoxi-4 , 4-dimetil-2 - (pentafluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,55 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,14 (d, ÍH) , 2,21 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,39 (s, ÍH) , 6,88 (dd, 1H) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH) , 9,59 (s, ÍH) . Ejemplo 193 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-6-fluoro-2- (pentafluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5 -diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,15 (d, ÍH) , 2,22 (d, ÍH) , 2,91 (s, 3H) , 5,00 (d, ÍH) , 5,61 (br, ÍH) , 5,71 (d, 1H) , 6,56 (dd, ÍH) , 6,83 (dd, 1H) , 6,92 (dd, 1H) , 9,24 (s, ÍH) .

Ejemplo 194 cis-5-{ [6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4-dimeti1-2 - (pe tafluoroetil) -1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,54 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,17 (d, ÍH) , 3,97 (s, 3H) , 4,58 (br, ÍH) , 5,10 (d, ÍH) , 5,45 (d, 1H) , 6,52-6,56 (m, 3H) , 6,83 (dd, ÍH) , 6,94 (dd,l H) , 7,34 (t, 1H) , 8,12 (d, ÍH) , 10,11 (s, ÍH) . Ejemplo 195 cis-6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (pentafluoroetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CDCI3) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 2,15 (d, ÍH) , 2,23 (d, ÍH) , 2,92 (s, 3H) , 5,08 (d, 1H) , 5,38 (d, 1H) , 5,64 (br, ÍH) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,85 (dd, 1H) , 6,90 (dd, ÍH) , 7,48 (dd, 1H) , 9,33 (s, ÍH) . Ejemplo 196 cis-4' - [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -7' -fluoro-3' ,4' -dihidro-8' -metoxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, l1 (2'H) -naftalen] -3' -ol 3 - [1 - (3 -fluoro -2 -metoxifenil) -ciclopropil] -2 -oxopropi on to de etilo A 26 g (180 mmol) de 2 , 6-difluoranisol y 14,6 ml (198 mmol) de cianuro de ciclopropilo en 500 ml de tolueno se agregan 396 ml de una solución 0,5 molar (198 mmol) de bis- (trimetilsilil) -amida de potasio en tolueno, a 0°C durante 40 minutos. Se agita por 18 horas a temperatura ambiente y se mezcla en un baño de hielo con agua y ácido sulfúrico ÍM. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (Hexano/Acetato de etilo al 10%-20%) , se obtienen 12,7 g de 1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropilnitrílo . Se mezclan lentamente 12,7 g (66,1 mmol) de nitrilo a -78°C con 82,7 ml (99,2 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en toulol) , y, después de 3 horas a -78 °C, se agregan por goteo 11,1 ml de isopropanol. Se deja entibiar a -5°C y se agregan 150 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de diluir con éter, se agita exhaustivamente, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lava con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 11,8 g de aldehido como un aceite amarillo. Se mezcla una solución de 16,3 g (60,7 mmol) de etil éster de ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 60 ml de tetrahidrofurano con 33,4 ml (66,8 mmol) de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno, en un baño de hielo durante 20 minutos, y se agita por 30 minutos a 0°C. Se agrega por goteo una solución de 11,8 g (60,7 mmol) de I en 61 ml de tetrahidrofurano, a 0°C durante 30 minutos. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se agrega agua helada y se extrae varias veces con éter y acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Se saponifica el producto en bruto con 170 ml de hidróxido de sodio 2N en 170 ml de etanol, durante 15 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 13,9 g de ácido, que se agitan con 87 ml de ácido sulfúrico 2N a 90 °C durante 16 horas. Después de enfriar, se basifica con carbonato de potasio, se lava con éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de extraer con acetato de etilo, lavar con una solución saturada de cloruro de sodio y eliminar el solvente, se aislan 10,2 g del cetoácido en bruto. Se calientan a reflujo 10,2 g (40,6 mmol) de ácido 3- [1- (3-fluoro-2 -metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropiónico y 4,5 ml (85,3 mmol) de ácido sulfúrico (al 96%) en 200 ml de etanol durante 1 hora. La preparación se concentra al vacío, se vierte el residuo en agua helada y se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio) y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20%), se obtienen 9,6 g de 3- [1- (3-fluoro- 2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropionato de etilo. XH-NMR (CDC13) : d = 0,90 (m, 4H) , 1,29 (t, 3H) , 3,09 (s, 2H) , 3,99 (d, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 6,87 (ddd, 1H) , 6,95 (ddd, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 9,26. 3 - [1 - (3-f uoro -2 -metoxifenil) -ciclopropil] -2 -hidroxi -2 - (tríf luorometil) propanal Se mezclan 9,6 g (34,3 mmol) de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropionato de etilo y 34,5 ml (233 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano en 343 ml de DMF con 46,9 g de carbonato de cesio a 0°C. Se agita durante 2 horas a 0°C y luego se vierte la mezcla de reacción en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%-40%) , se obtienen 10,4 g de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -propionato de etilo como un aceite amarillo. Este aceite se mezcla en 297 ml de dietiléter a 0°C con 2,25 g (59,4 mmol) de hidruro de aluminio y litio, y se agita 1 hora más a temperatura ambiente. A la preparación se agregan cuidadosamente 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio a 0°C, y se agita exhaustivamente durante 15 minutos. Se extrae varias veces con dietiléter, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 10%-50%) , se obtienen 5,6 g de 3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2- (trifluorometil) -propan-1, 2-diol . A 5,6 g (18,1 mmol) de diol en 100 ml de diclorometano y 61 ml de DMSO, se agregan 12,4 ml (89 mmol) de trietilamina y 11 g (70 mmol') de complejo de piridina/S03, por porciones durante 10 minutos . Se agita durante 3 horas y se agrega solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 minutos, se separan las fases y es se extrae con diclorometano . Se lava con agua y se seca con sulf to de sodio. El solvente se elimina al vacío y, después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 0-50%), se obtienen 5,9 g de producto. XH-NMR (CDC13) : d = 0,68-0,76 (m, 2H) , 0,90-1,02 (m, 2H) , 2,03 (d, ÍH) , 2,91 (d, 1H) , 3,85 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 6,80 (d, ÍH) , 6,87 (ddd, ÍH) , 6,98 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H) . cis-4- [ (7 , 8-dif 'luoro - 2 -metilquinazolin- 5 - il) amino] -7 ' -fluoro-3 , 4-dihidro-8-metoxi-3 ' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1 x (2 ?) -naftalen] -3 ' -ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 0,83 (ddd, ÍH) , 0,99 (ddd, ÍH) , 1,42 (ddd, ÍH) , 1,89 (ddd, ÍH) , 2,01 (d, ÍH) , 2,15 (d, ÍH) , 2,84 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,19 (s, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 9,63 (s, ÍH) . Ejemplo 197 cis-7' -fluoro-3' ,4' -dihidro-8' -metoxi-4' - [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -espiro [ciciopropan-1, 1 ? (2'H) -naftalen] -3' -ol aH-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 0,82 (ddd, ÍH) , 1,00 (ddd, 1H) , 1,54 (ddd, ÍH) , 1,86 (ddd, ÍH) , 1,91 (d, 1H) , 2,32 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 5,08 (d, ÍH) , 5,78 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,88 (dd, ÍH) , 7,05 (dd, 1H) , 7,28 (d, ÍH) , 7,70 (t, ÍH) , 9,36 (s, ÍH) . Ejemplo 198 cis-7' -fluoro-3' ,4' -dihidro-4' - [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1' (2'H) -naftalen] -3', 8 '-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 0,67 (ddd, ÍH) , 0,90 (ddd, ÍH) , 1,77 (ddd, ÍH) , 1,93 (d, ÍH) , 2,12 (ddd, ÍH) , 2,21 (d, ÍH) , 2,81 (s, 3H) , 5,28 (s, ÍH) , 6,75-6,88 (m, 3H) , 7,18 (d, ÍH) , 7,78 (t, ÍH) , 9,65 (s, 1H) . Ejemplo 199 cis-4' - [ (7, 8-dif luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -7' -fluoro-3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1,1' (2'H) -naftalen] -3',8'-diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 0,71 (ddd, 1H) , 0,91 (ddd, ÍH) , 1,81 (d, ÍH) , 1,83-2,00 (m, 2H) , 2,39 (d, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 4,98 (d, 1H) , 5,75 (d, 1H) , 6,49 (dd, ÍH) , 6,78-6,89 (m, 2H) , 9,28 (s, ÍH) . Ejemplo 200 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-fluoro-6 -metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,17 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,32 (s, ÍH) , 6,87 (dd, ÍH) , 6,95 (dd, ÍH) , 7,07 (d, 1H) , 9,61 (s, ÍH) . Ejemplo 201 cis-1- [ (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-flúor 4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 6-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,54 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,16(S, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H) , 6,78 (dd, ÍH) , 6,86 (dd, ÍH) , 6,94 (dd, ÍH) , 9,60 (s, 1H) . Ejemplo 202 cis-7' -fluoro-4' - [ (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -eespiro [ciclopropan-1,1' (2'H) -naftalen] -3' , 8' -diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 0,71 (ddd, ÍH) , 0,93 (ddd, 1H) , 1,79 (d, ÍH) , 1,90-2,06 (m, 2H) , 2,39 (d, ÍH) , 2,91 (s, 3H) , 3,80 (br, 1H) , 5,05 (d, ÍH) , 5,39 (d, ÍH) , 5,48 (br, ÍH) , 6,65 (dd, 1H) , 6,80-6,90 (m, 2H) , 7,46 (dd, ÍH) , 9,35 (s, ÍH) . Ejemplo 203 cis-7' -f luoro-4' - [ (7-f luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-3' (trifluorometil) -eespiro [ciclohexan-1, 1' -(2'H) -naftalen] -3' ,8' -diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,20-2,10 (m, 10H) , 2,10 (d, 1H) , 2,47 (d, 1H) , 2,68 (s, 3H) , 4,66 (d, ÍH) , 5,33 (d, ÍH) , 6,91 (d, 2H) , 7,03 (dd, 1H) , 7,10 (dd, ÍH) , 9,01 (s, 1H) . Ejemplo 204 cis-6-cloro-5-metoxi-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -te rahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,56 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,25 (s, ÍH) ; 6,82 (d, ÍH) , 7,11 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,32 (d, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 7,55 (t, ÍH) , 8,45 (d, 1H) . Ejemplo 205 cis-6-cloro-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 2,18 (d, 1H) , 2,72 (s, 3H) , 5,23 (s, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 6,87 (d, 1H) , 7,11 (d, ÍH) , 7,31 (d, ÍH) , 7,35 (d, ÍH) , 7,55 (t, ÍH) , 8,45 (d, ÍH) . Ejemplo 206 N-óxido cis-1- [ (2-metil-l-quinolin-5-il) amino] -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ol XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,44 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,19 (s, 2H) , 2,76 (s, 3H) , 5,35 (s, ÍH) , 7,00 (dd, 1H) , 7,12 (t, ÍH) , 7,27-7,34 (m, 2H) , 7,45-7,52 (m, 2H) , 7,71 (t, ÍH) , 7,96 (d, ÍH) , 8,29 (d, ÍH) . Ejemplo 207 N-óxido cis-6-cloro-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] - 4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 ,4-tetrahidronaftalen-2, 5 -diol A 84 mg (0,19 mmol) . cis-6-cloro-l- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 , 5-diol en 8 ml de diclorometano se adicionan 75 mg ácido meta-cloroperbenzoico al 70 % y la solución se agita durante dos horas. Se adicionan 50 mg bicarbonato de sodio sólido y al cabo de 30 minutos se vierte en agua. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de concentrar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-100%) , se obtienen 58 mg del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 1,61 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 2,13 (d, 1H) , 2,18 (d, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 5,30 (s, ÍH) , 6,85 (d, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 7,70 (t, ÍH) , 7,96 (d, ÍH) , 8,27 (d, ÍH) . Ejemplo 208 N-óxido cis-6- [ (2-metil-quinolin-5-il) amino] -9,9-dimetil-7- (trifluorometil) -6,7,8, 9-tetrahidro-naf til-1, 2-dH,3-dioxol-7-ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d =1,49 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,06 (d, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 2,61 (s, 3H) , 5,08 (d, 1H) , 5,62 (d, 1H) , 5,99 (s, 2H) , 6,64 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,85 (d, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 7,55 (t, ÍH) , 7,96 (d, ÍH) , 8,03 (d, 1H) . Ejemplo 209 cis-7' -fluoro-4' - [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] - 3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1,1 " (2 ?) -naftalen] -3 * , 8 ' -diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 0,66 (ddd, ÍH) , 0,89 (ddd, ÍH) , 1,86 (ddd, 1H) , 1,93 (d, 1H) , 2,10 (ddd, ÍH) , 2,22 (d,2H) , 2,78 (s, 3H) , 5,26 (s, ÍH) , 6,67 (dd, ÍH) , 6,75-6,82 (m, 2H) , 6,87 (dd, ÍH) , 9,58 (s, ÍH) . Ejemplo 210 cis-5-{7' -fluoro-3 '4' -dihidro-3' , 8' -dihidroxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1' (2'H) -naf talen-4' -il] -amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona XH-NMR (300 MHz, CD3OD) ; d = 0,66 (ddd, ÍH) , 0,90 (ddd, ÍH) , 1,71 (ddd, ÍH) , 1,88 (d, ÍH) , 2,09 (ddd, ÍH) , 2,20 (d,2H) , 5,15 (s, 1H) , 6,51-6,54 (m, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,79 (dd, ÍH) , 6,85 (dd, ÍH) , 7,36 (t, 1H) , 8,25 (d, ÍH) . Ejemplo 211 cis-7' -cloro-4' - [ (7-f luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] - 3' ,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' , 8' -diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 0,70 (ddd, ÍH) , 0,91 (ddd, ÍH) , 1,70 (ddd, ÍH) , 1,77 (d, ÍH) , 2,08 (ddd, 1H) , 2,44 (d,lH) , 2,82 (s, 3H) , 5,06 (d; 1H) 5,77 (s, ÍH) , 5,88 (d,lH) , 6,44 (dd, ÍH) , 6,88 (d, 1H) , 6,91 (dd, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 9,23 (s, 1H) . Ejemplo 212 cis-7' -cloro-3 '4' -dihidro-4' - [ (2-metilquinolin-5- il) amino] - 3' - (trifluormetil) -espiro [ciclopropan- 1, 1" (2'H)-naftalen] -3' ,8' -diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) , d = 0,68 (ddd, ÍH) , 0,91 (ddd, ÍH) , 1,69 (ddd, ÍH) , 1,91 (d, 1H) , 2,11 (ddd, ÍH) , 2,22 (d, ÍH) , 2,72 (s, 3H) , 5,20 (s, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,78-6,85 (m, 2H) , 7,30 (d, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 7,53 (t, ÍH) , 8,47 (d, 1H) . Ejemplo 213 N-óxido cis-7' -cloro-3' ,4' -dihidro-4' - [ (2-metil-quinolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1,1" (2' H) -naftalen] -3 • ,8 '-diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 0,67 (ddd, ÍH) , 0,91 (ddd, 1H) , 1,74 (ddd, ÍH) , 1,91 (d, 1H) , 2,10 (ddd, ÍH) , 2,23 (d, ÍH) , 2,75 (s, 3H) , 5,25 (s, ÍH) , 6,78 (dd, ÍH) , 6,84 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,49 (d, ÍH) , 7,69 (t, ÍH) , 7,95 (d, ÍH) , 8,30 (d, ÍH) . Ejemplo 214 cis-7' -cloro-4' - [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3,4' -dihidro- 8' -metoxi-3' - (trifluorometil) -espiro [ciclohexano-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' -ol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,20-1,85 (m, 8H) , 2,05 (d, 1H) , 2,44 (ddd, 1H) , 2,63 (ddd, ÍH) , 2,82 (s, 3H) , 2,97 (d, 1H) , 4,00 (s, 3H) ,. 4,95 (d, ÍH) , 5,92 (d, ÍH) , 6,49 (dd, ÍH) , 6,91 (dd, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 7,22 (d, ÍH) , 9,16 (s, 1H) . Ejemplo 215 cis-7' -cloro-4' - [ (7-fluoro-2 -metilquinazolin-5~ il) amino] -3,4' -dihidro-3' - (trifluorometil) -espiro [ciciohexano-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' ,8' -diol XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,25-1,85 (m, 8H) , 1,86 (d, ÍH) , 2,79 (ddd, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 2,93 (ddd, ÍH) , 2,97 (d, ÍH) , 4,95 (d, 1H) , 5,85 (d, ÍH) , 6,14 (s, ÍH) , 6,48 (dd, ÍH) , 6,89-6,93 (m, 2H) , 7,19 (d, ÍH) , 9,19 (s, ÍH) . Ejemplo 216 cis-7' -cloro-3 ' , 4' -dihidro-4' - [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, l1 (2'H)-naf alen] -3 ' , 8 ' -diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; 8 = 0,69 (ddd, ÍH) , 0,92 (ddd, ÍH) , 1,71 (ddd, ÍH) , 1,95 (d, ÍH) , 2,13 (ddd, ÍH) , 2,20 (d, ÍH) , 2,81 (s, 3H) , 5,29 (s, ÍH) , 6,85 (d, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,19 (d, ÍH) , 7,78 (t, ÍH) , 9,65 (d, ÍH) . Ejemplo 217 (-) -2-cloro-5- (lH-indazol-4-ilamino) -8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6,7, 8, -tetrahidro-naftalen-1, 6-diol y (+) -2-cloro-5- (lH-indazol-4-ilamino) -8, 8-dimetil-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1, 6 -diol (-) -6-cloro-l- (IB.- indazol- 4 -ilamino) -5 -metoxi -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaf talen-2-ol y (+) -6-cloro-l - (ÍH- indazol - 4ilamino) -5 -metoxi -4 , 4-dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf talen-2-ol El compuesto racémico preparado como se describe en los ejemplos anteriores (324,2 mg) se separa en la etapa de éter de una columna quiral (Chiralpak AD 20µ, medio de elución hexano/etanol) para obtener sus enantiómeros. Se obtienen 122,8 mg del enantiómero (-) y 147,1 mg del enantiómero (+) . Enantiómero (-) : [ce]D = -0,8 (c = 1, MeOH) Enantiómero (+) : [o¡] D = +1, 0 (c = 1, MeOH) (-) -2~cloro-5- (IR- indazol - 4 -ilamino) -8, 8-dimetil -6- ( trifluorometil) -5, 6, 7, 8 , -tetrahidro-naftalen-1, 6-diol y (+) -2~cloro-5- (ÍH- indazol -4 -ilamino) -8 , 8-dimetil-6- ( trifluorometil) -5, 6, 7, 8, - tetrahidro -naf talen- 1, 6 -diol De 115,8 mg del éter enantiómero (-) se obtienen, por separación de éter con BBr3, 24 mg (21,4%) del fenol. De 141,2 mg del éter enantiómero (+) se obtienen, por separación en éter con BBr3, 91,5 mg (66,9%) del fenol. Ejemplo 218 5-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2- (pentafluoroetil) -1,2, 3, -te rahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) pentanal . En forma análoga a la descripta en el ejemplo 7 se convierten 687 mg etil-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2-oxopen-tanoato (WO 00/32584) con 1 g pentafluoroetil) trimetilsilano y 0,5 ml de solución de fluoruro de tetrabutilamonio (ÍM en THF)) in 18 ml de THF para obtener etil-4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) -pentanaoato. 450 mg del éster obtenido en 12 ml de dietiléter se mezclan por porciones a 0°C con 66 mg de hidruro de aluminio y litio.

Después de agitar durante 11 h se vuerte sobre solución saturada de bicarbonato y se filtra a través de tierras diatomáceas . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca (NaS04) y se evapora. Se obtienen 420 mg de diol como un aceite amarillo. 400 mg del diol se oxidan con 0,11 ml cloruro de oxalilo, 0,21 ml de DMSO y 1 ml de trietilamina para obtener el correspondiente aldehido. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0 -> 5%) , se obtienen 268 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. XH-NMR (CDC13) , d (ppm) =1,39 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,26 (d, ÍH) , 3,46 (d, ÍH) , 3,88 (s, 3H) , 6,77-6,95 (m, 2H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,13-7,28 (m, ÍH) , 8,95 (s, ÍH) 5-{[4 , 4- dimetil -2 -hidroxi - 5-metoxi - 2- (pentafluoroetil) -1 , 2, 3, - tetrahidronaf talen-1 -il] mino] -quinolin-2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 180 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) pentanal y 83 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. En una reacción de 70 mg de imina con 58 mg tricloruro de aluminio en 1,5 ml de diclorometano se obtienen 7 mg del compuesto del título.

XH-NMR (CD3OD) : d = 1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,09 (d, ÍH) , 2,15 (d, ÍH) , 3,85 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H) , 6,51 (d, ÍH) , 6,62 (d, 1H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,92 (d, 2H) , 7,11 (dd, ÍH) , 7,38 (t,lH), 8,23 (d, ÍH) Ejemplo 219; 5-{ [6 -cloro-4,4-dimetil-2 -hidroxi-5-metoxi-2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}- 6-metilquinolin-2 (ÍH) -ona 5 Amino-6 -metilquinolin~2 (1H) -ona : Se adicionan 4,12 g 2-cloro-6-metilquinolina (J. Med. Chem. 1992, pp . 2761-2768) a 0°C, a una solución de 15 ml ácido nítrico fumante al 100% y 2 ml ácido sulfúrico 96%. Después de 4 horas a 0°C se vierte sobre agua y el producto se retira por filtrado. Se obtienen 4,66 g 2-cloro-6-metil-5-nitroquinolina como sólido beige. Esta se transforma 80 horas a 100 °C en 46 ml de acetato de etilo y 26 ml de agua. La 6-metil-5-nitroquinolin-2 (ÍH) -ona así obtenida se retira por filtrado de la solución de reacción. Los 3,45 g de producto obtenido se convierten con hidrógeno a presión normal en metanol con paladio sobre carbón activo para obtener anilina. Se obtienen 2,89 g del compuesto del título como sólido beige . XH-NMR (DMSO): d = 2,08 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,25 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 7,06 (d, 1H=, 8,18 (d, ÍH) , 11,32 (s, ÍH) 5-{ [6-cloro-4, 4 -dimetil - 2 -hidroxi - 5 -me toxi -2- (trifluorometil) -1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-6-metilquinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 300 mg de 5-amino-6-metilquinolin-2 (ÍH) -ona se prepara la correspondiente imina. Se obtiene por reacción de 80 mg de imina con 2,5 ml de solución de tetracloruro de titanio (1M en diclorometano) en 4,3 ml de diclorometano, 10 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,57 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 1,87 (d, ÍH) , 2,12 (d, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,87 (d, 1H) , 5,85 (d, ÍH) , 5,96 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,81 (d, ÍH) , 7,11 (d, ÍH) , 7,44 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 11,57 (s, 1H) Ejemplo 220 5-{ [2,5-dihidroxi-2- (trifluorometil) -4, 4, 7 -trimetil-1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3 se obtienen, partiendo de 74 mg del compuesto del Ejemplo 41 con 0,48 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a 40°C, 19 mg del compuesto del título XH-NMR (CD3OD) : d = 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,01 (d, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,12 (d, ÍH) , 5,10 (s, ÍH) , 6,47-6,56 (m, 2H) , 6,58-6,65 (m, 2H) , 6,69 (d, ÍH) , 7,39 (t, ÍH) , 8,22 (d,lH) Ejemplo 221 5-{ [2-hidroxi-5-metoxi-2- (pentafluoroetil) -4,4,7- trimetil-1,2,3,4- tetrahidronaf alen-1-il] amino} -quinolin- 2 (ÍH) -ona 4 - ( 2 -metoxí -4 -me til fenil ) -2 -hidroxi -4 -metil -2- (pentaf luoroetil) pentanal En forma análoga a la síntesis de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) -pentanal se obtienen 1,05 g del compuesto del título partioendo de 1,7 g etil-4- (2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxopentanoato (Ejemplo 41) con 1,4 g (pentafluoroetil) trimetilsilano, siguiente reducción con 344 mg de hidruro de aluminio y litio y a continuación, oxidación en condiciones de Swern. XH-NMR (CDC13) : d = 1,36 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,23 (d, ÍH) , 2,32 (s, 3H) , 3,48 (d, 1H) , 3,64 (s, ÍH) , 3,87 (s, 3H) , 6,67 (s, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 8,93 (s, 1H) 5-{ [2 -hidroxi -5 -metoxi -2- (pentafluoroetil) -4, 4, 7-trimetil-1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf 'talen-l~ il] amino} -quínolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 200 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) pentanal y 93 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 80 mg de imina con 1,6 ml solución de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) en 5 ml de diclorometano se obtienen 2 mg del compuesto del título.

XH-NMR (CD3OD) : d = 1,48 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H) , 2,12 d, 1H) , 2,16 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 5,21 (s, ÍH) , 6,52 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 6,75 (s, 2H) , 7,40 (t, ÍH) , 8,23 (d, 1H) Ejemplo 222 5-{ [2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -quinolin-2 (1H) -ona Etil -4- (2 -metoxi -3 -me til fenil) -4 -metil -2 -oxopentanoato En forma análoga a la descripta en el ejemplo 7 se prepara metil-2-metoxi-3-metilbenzoato a partir de 30 g ácido 3-metilsalicénico y 60 ml yoduro de metilo con 125 g carbonato de potasio en 640 ml de DMF. El éster se transforma por reacción con 129 ml cloruro de metilmagnesio (3M en THF) en 435 ml de THF para obtener 1- (2-metoxi-4-metilfenil) -1-metiletanol . 20,8 g del producto obtenido se convierten con 27,1 g etil éster de ácido 2- (trimetilsililoxi) -acrílico en 410 ml de diclorometano a 0°C con 10,4 ml tetracloruro de estaño para obtener 12,63 g del compuesto del título. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d =1,28 (t, 3H) , 1,48 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 3,37 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 4,14 (q, 2H) , 6,95 (t, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 7,13 (d, 1H) 4 - (2 -metoxi -4 -metilf enil) - 2 -hidroxi -4 -metil -2 -tri f luorometil) pentanal En forma análoga a la descripta en el ejemplo 7 se convierten 14,68 g etil-4- (2-metoxi-4-metilfenil) ~4-metil-2-oxopentanoato con 21,6 ml (trifluorometil) trimetilsilano y 9,7 ml solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M in THF) en 195 ml de THF para obtener 13,73 g etil-4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanoato . El producto se reduce con 2,84 g de hidruro de aluminio y litio en 560 ml de dietiléter para dar 11,62 g 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanol . La oxidación del diol se realiza en forma análoga a lo descripto en el ejemplo 7 en condiciones de Swern con 3,8 ml cloruro de oxalilo, 7,1 ml de DMSO y 26,5 ml de trietilamina para obtener 5,91 g del compuesto del título. XH-NMR (CDC13) : d = 1,44 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,22 (d, ÍH) , 3,36 (d, ÍH) , 3,83 (s, 3H) , 6,90-7,12 (m, 3H) , 8,93 (s, ÍH) 5- { [2 -hidroxi -5 -metoxi -2 - (trifluorometil) -4, 4, 6-trimetil -1, 2, 3 , 4 -tetrahidronaf talen-1-il] amino} -quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 315 mg de 5-aminoquinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 370 mg de imina con 8,3 ml de tetracloruro de titanio (1M en diclorometano) en 20 ml de diclorometano se obtienen 12 mg del compuesto del título.

XH-NMR (CD3OD) : d = 1,52 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,10 (s, 2H) , -2,30 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 5,16 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,61 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 7,00 (s, 2H) , 7,38 (t, 1H) , 8,21 (d, 1H) Ejemplos 223 y 224 4-{ [4, 4-dimetil-2 -hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida y 4-{ [2, 5 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida Por un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4- (2-metoxifenil) -2-hidroxi~4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 308 mg de 4-aminoftalida, se obtiene la imina correspondiente. Por reacción de 640 mg de imina con 7,7 ml solución de bromuro de bromo (ÍM en diclorometano) se obtienen 165 mg de 4- { [4 , 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida como la fracción 1 y 115 mg de 4- { [2, 5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-ftalida como la fracción 2. Fracción l:aH-NMR (CDC13) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,03 (d, ÍH) , 2,13 (d, ÍH) , 3,17 (d, ÍH) , 3,32 (s, ÍH) , 3,90 (s, 3H) , 5,01 (d, 1H) , 5,11-5,24 (m, 2H) , 6,66 (d, ÍH) , 7,03 (d, ÍH) , 7,21-7,32 (m, 2H) , 7,39-7,50 (m, 2H) Fracción 2: XH-NMR (CD30D) : d = 1,55 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,04 (d, 1H) , 2,12 (d, ÍH) , 5,15 (s, ÍH) , 5,21 (d, 1H) , 5,32 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,84 (d, ÍH) , 6 , 96 (t, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 7,18 (d, ÍH) , 7,42 (t, ÍH) Ejemplos 225 y 226 (-) -4-{ [4,4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida y (+) -4-{ [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida Separación de (+/-) -4- { [4, 4-dimetil-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino}-ftalida La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano / etanol (95: 5, vw) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 421, [a]D-79,3° (c = 0,9, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El) : M+ = 421 Ejemplos 227 y 228 (-) -4-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) - ,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida y (+) -4-{ [2, 5 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) - ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-ftalida Separación de (+/-) -4- { [2 , 5-díhídroxi-4 , -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalida La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano / etanol (90: 10, vw) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 407, [a]D-66,0° (c = 1,0, CHC13) y el enantiómero (+) :- MS (El) : M+ = 407 Ejemplo 229 5-{ [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metíl-2- (trífluorometil) pentanal y 288 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se convierten 90 mg de imina por reacción con 0,4 ml de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) en 5 ml de diclorometano y se obtienen 25 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,42 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,95 (d, ÍH) , 2,05 (d, ÍH) , 2,14 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , ,38 (d, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 6,57 (d, ÍH) , 6,66 (s, ÍH) , 6,80 (s, ÍH) , 7,25 (d, 1H) , 7,47 (d, ÍH) , 7,58 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) Ejemplos 230 y 231 (-) -5-{ [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4,7- trimetil -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona y (+) -5- ( [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4,7- trimetil-1, 2, 3,4-tetrahidronaohthalin-l-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona Separación de-(+/-)-5-{ [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4, 7-trimetil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) con etanol como material eluyente. De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El) : M+ = 461 y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 461, [a]D +4,9° (c = 0,7, CHC13) Ejemplo 232 5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 1,0 g 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 542 mg de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona se obtiene la correspondiente imina. Al igual que en el ejemplo 3 se transforman 840 mg de imina en una reacción con 43,6 ml de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) en 40 ml de díclorometano y se obtienen 114 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,47 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 2,00 (d, ÍH) , 2,14 (d, ÍH) , 3,71 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 5,46 (d, ÍH) , 6,17 (s, ÍH) , 6,61 (d, ÍH) , 7,00 (d, ÍH) , 7,27 (d, 1H) , 7,33 (d, ÍH) , 7,49 (d, ÍH) , 7,60 (t, ÍH) , 8,64 (s, ÍH) Ejemplos 233 y 234 (-) -5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona y (+) -5-{ [6 -cloro-4, 4 -dimetil-5 -metoxi-2 -hidroxi-2 - (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona Separación de (+/-) -5- { [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2~ hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK ADO, Fa DAICEL) con hexano / etanol (90: 10, vw) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El) : M+= 481/483 y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 481/483, [a]D +10,6° (c = 0,8, CHC13) Ejemplo 235 5-{ [6 -cloro-2, 5 -dihidroxi-4, 4 -dimetil-2 -(trifluorometil) -1,2,3,4- etrahidronaftalen-1-il] amino} -amino) -2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5- { [6-cloro-4 , 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona con 0,13 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a 40 °C, se obtienen 19 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,00 (d, ÍH) , 2,11 (d, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 5,42 (d, ÍH) , 6,07 (s, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 6,74 (d, ÍH) , 7,20 (d, 1H) , 7,26 (d, ÍH) , 7,47 (d, ÍH) , 7,58 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) , 9,09 (s, ÍH) Ejemplo 236 (-) -5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifiuormetil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -amino) -2-metilftalazin-1-ona Por un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3 se obtienen, partiendo de 26 mg (-) -5- { [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona con 0,5 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) en 0,25 ml de diclorometano a 40 °C, 23 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,00 (d, 1H) , 2,11 (d, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 5,42 (d, ÍH) , 6,07 (s, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 6,74 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,26 (d, 1H) , 7,47 (d, ÍH) , 7,58 (t, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 9,09 (s, ÍH) Ejemplo 237 (+) -5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- etrahidronaftalen-1-il] amino} - amino} -2 -metilftalazin-1-ona Por un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, se obtienen, partiendo de 20 mg (+) -5- { [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2 -hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] mino} -2 -metilftalazin-1-ona, con 0,4 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) en 0,25 ml de diclorometano a 40 °C, 12 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,00 (d, ÍH) , 2,11 (d, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 5,42 (d, 1H) , 6,07 (s, ÍH) , 6,58 (d, 1H) , 6,74 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 7,26 (d, 1H) , 7,47 (d, ÍH) , 7,58 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) , 9,09 (s, ÍH) Ejemplo 238 (+) -5-{ [2, 5 -dihidroxi-2- (trifluorometil) -4,4,7-trimetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino] -amino} -2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3 se obtienen, partiendo de 20 mg de 5- { [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4, 7-trimetil-1, 2, 3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin~l-ona, con 0,13 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a 40°C, 19 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,46 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,94 (d, 1H) , 2,01 (d, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 5,35 (d, 1H) , 5,92 (s, ÍH) , 6,51 (s, 1H) , 6,53-6,63 (m, 2H) , 7,26 (d, ÍH) , 7,46 (d, 1H) , 7,57 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) , 9,31 (s, ÍH) Ejemplo 239 5-{ [5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 600 mg de 4- (3-metil-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 316 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se transforman 460 mg de imina por reacción con 5,2 ml de tetracloruro de titanio (ÍM in dicloromtano) en 23 ml de diclorometano y se obtienen 36 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 1,96 (d, ÍH) , 2,10 (d, ÍH) , 2,24 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 5,40 (d, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 6,57 (d, 1H) , 6,87 (d, ÍH) , 7,03 (d, 1H) , 7,25 (d, ÍH) , 7,46 (d, ÍH) , 7,58 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) Ejemplo 240 5 - { [6 -cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2 -hidroxi-2 -(trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, se prepara la correspondiente imina partiendo de 1,0 g 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluo- rometil) pentanal y 494 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona . Al igual que en el ejemplo 3, se transforman 775 mg de imina por reacción con 24,9 ml de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) en 46 ml de diclorometano y se obtienen 483 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,47 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 1,99 (d, ÍH) , 2,13 (d, ÍH) , 3,88 (s, 3H) , 5,45 (d, ÍH) , 6,17 (s, ÍH) , 6,57 (d, ÍH) , 7,00 (d, ÍH) , 7,28 (d, ÍH) , 7,33 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,57 (t, ÍH) , 8,61 (s, ÍH) , 12,56 (s, 1H) Ejemplos 241 y 242 (-) -5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalazin-1-ona y (+) -5-{ [6-cloro-4,4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-ftalazin-1-ona Separación de (+/-) -5- { [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}-ftalazin-1-ona La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CH IRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (90:10, v/v) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : Fp. = 267-270°C y el enantiómero (+) : Fp . = 263-265°C, [ ]D +6,5° (c = 1,2, CHC13) Ejemplo 243 5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimeti1-2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -amino] -ftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5- { [6-cloro-4 , 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3 , 4-tetrahidronafta-len-l-il] amino} -ftalazin-1-ona con 0,13 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a 40 °C, se obtienen 19 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,43 (s, ÍH) , 1,56 (s, 3H) , 1,91 (d, 1H) , 2,01 (d, ÍH) , 5,33 (d, 1H) , 6,00 (s, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 6,65 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 8,52 (S, 1H) , 9,02 (s, ÍH) , 12,46 (s, ÍH) Ejemplo 244 (-) -5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino} -amino] -2-metilftalazin-1-ona Por un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 100 mg (-) -5-{ [6-cloro-4,4-dimetil~5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -ftalazin-1-ona con 2,1 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) en 1 ml de diclorometano a 40 °C, se obtienen 94 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,43 (s, ÍH) , 1,56 (s, 3H) , 1,91 (d, 1H) , 2,01 (d, ÍH) , 5,33 (d, 1H) , 6,00 (s, ÍH) , 6,44 (d, 1H) , 6,65 (d, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 7,18 (d, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 7,49 (t, 1H) , 8,52 (s, ÍH) , 9,02 (s, ÍH) , 19,46 (s, ÍH) Ejemplo 245 (+) -5-{ [6-cloro-2, 5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] a ino}-amino] -ftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 100 mg (+) -5- { [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi -2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahi-dronaftalen-1-il] amino} -ftalazin-1-ona con 2,1 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) en 1 ml de diclorometano a 40 °C se obtienen 82 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO): d = 1,43 (s, ÍH) , 1,56 (s, 3H) , 1,91 (d, ÍH) , 2,01 (d, ÍH) , 5,33 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 6,44 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7,12 (d, ÍH) , 7,18 (d, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 7,49 (t, 1H) , 8,52 (s, ÍH) , 9,02 (s, 1H) , 12,46 (s, ÍH) Ejemplo 246 5-{ [2 -hidroxi-5-metoxi-2- (trffluorometil) -4,4,7-trimetil-1, 2,3, 4- tetrahidronaftalen- 1-il] mino} -ftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 500 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 287 mg de 5-amino-ftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se transforman 320 mg de imina por reacción con 7,2 ml tetracloruro de titanio (ÍM en diclormetano) en 20 ml de diclorometano y se obtienen 80 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO) : d = 1,43 (s, ÍH) , 1,57 (s, 3H) , 1,95 (d, ÍH) , 2,06 (d, ÍH) , 2,15 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 5,38 (d, ÍH) , ,99 (s, 1H) , 6,53 (d, ÍH) , 6,66 (s, ÍH) , 6,79 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,44 (d, ÍH) , 7,57 (t, 1H) , 8,61 (s, ÍH) , 12,54 (s, ÍH) Ejemplos 247 y 248 (-) -5-{ [2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -4,4,7-trimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] mino} -ftalazin-1-ona y (+) -5-{ [2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2 -metilftalazin-1-ona Separación de (+/-) -5-{ [6-cloro-4, 4-dimetil-5-metoxi-2-hidroxi-2- (trifluorometil) -1,2,3, -tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-l-ona La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) con etanol como material eluyente. De este modo se obtiene el eantiómero (-) : MS (El) : M+ = 447, [a]D -3,4° (c = 0,7, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El): M+ = 447, [ ]D+3,7° (c = 1,1, CHCI3) Ejemplo 249 5-{ [2 -hidroxi-5 -metoxi-2- (pentafluoroetil) -4,4,7- trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -f alazin-1- ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 250 mg de 4- (2-metoxi-4-metilfenil) - 2-hidroxi-4-metil-2- (pentafluoroetil) pentanal y 118 mg de 5- amino-ftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se transforman 65 mg de imina por reacción con 0,38 ml de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) en 6 ml de diclorometano y se obtienen 8 mg del compuesto del título. XH-NMR (CD30D) : d = 1,40 (s, ÍH) , 1,55 (s, 3H) , 2,19 (d, ÍH) , 2,29 (d, ÍH) , 2,33 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 5,46 (s, ÍH) , 6,61 (s, 1H) , 6,90 (s, ÍH) , 7,54-7,63 (m, 2H) , 7,63-7,73 (m, 2H) , 8,43 (s, 1H) Ejemplo 250 5-{ [6 -cloro- , 4-dimetil-2-hidroxi-5 -metoxi-2 - (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -8-fluoro-quinolin-2 (ÍH) -ona 5-amino-8-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona 10 g 2 , 5-difluoroanilina y 6 g piridina en 350 ml de diclorometano se mezclan por goteo a 0°C con 12,9 g cloruro de ácido cinámico y se agita a 0°C hasta que se ha transformado completamente. La preparación se vierte sobre ácido clorhídrico 2N y se extrae con diclorometano. Se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El sólido obtenido se mezcla con 11,1 g cloruro de aluminio y se calienta 8 horas a 150 °C. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice se obtienen 2,9 g de 5,8- difluorquinolin-2 (ÍH) -ona. Esta se transforma en 100 ml etilenglicol en presencia de 780 mg óxido de cobre (II) durante 20 horas a 200 °C en una atmósfera de amoníaco a 60 bar. Después de cromatografía en gel de sílice se obtiene así 5-amino-8-fluorquinolin-2 (ÍH) -ona como la fracción A y 2,5-diamino-8-fluorquinolin como la fracción B. Fracción A:XH-NMR (DMSO): d = 5,73 (s, 2H) , 6,28 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 7,07 (dd, ÍH) , 8,08 (dd, 1H) , 11,31 (s, ÍH) . Fracción B:XH-NMR (DMSO): d = 5,36 (s, 2H) , 6,23 (dd, 1H) , 6,47 (s, 2H) , 6,63 (d, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 8,07 (dd, 1H) . 5- {[6 -cloro- 4, 4 -dimetil - 2 -hidroxi - 5 -me toxi -2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l -il] amino}-8-f luoro -quinolin 2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 250 g 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 137 mg de 5-amino-8-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. El compuesto del título se obtiene con un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3 por transformación de la amina formada con 1,4 ml solución de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) . aH-NMR (CD3OD) : d = 1,53 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,22 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 5,14 (s, 1H) , 6,51-6,61 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 8,21 (dd, 1H) . Ejemplo 251 2-amino-5-{ [6 -cloro-4, 4-dimetil-2 -hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -8-fluoro-quinolin Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 250 g 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 137 mg 2,5-diamino-8-fluorquinolin, se obtiene la imina correspondiente. El compuesto del título se obtiene con un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3 por transformación de la imina formada con 1,0 ml solución de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) . XH-NMR (CD3OD) : d = 1,54 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,20 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 5,11 (s, 1H) , 6,43 (dd, ÍH) , 6,81 (d, ÍH) , 7,11 (d, ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 7,20 (d, ÍH) , 8,18 (dd, ÍH) . Ejemplos 252 y 253 5-{ [4,4-dimetil-6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}- 8-fluoro-quinolin-2 (ÍH) -ona y 2 -amino-5-{[4,4-dimeti1- 6-fluoro-2 -hidroxi-5 -metoxi-2-(trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-8 -fluoro-quinolin Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 237 g 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 137 mg de una mezcla de 5-amino-8-fluorquinolin-2 (ÍH) -ona y 2 , 5-diamino-8-fluorquinolin, se prepara una mezcla de las correspondientes iminas. En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3 se transforma la mezcla de iminas con 2,5 ml solución de tetracloruro de titanio (1M en diclorometano) y se obtienen los dos compuestos del título después de efectuar una cromatografía en gel de sílice. Fracción A. XH-NMR (CD3OD) : d = 1,53 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH) , 2,23 (d, 1H) , 3,95 (d, 3H) , 5,11 (s, ÍH) , 6,50-6,61 (m, 2H) , 6,98 (dd, ÍH) , 7,06 (dd, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 8,22 (dd, ÍH) . Fracción B:XH-NMR (CD30D) : d =1,52 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,08 (d, ÍH) , 2,15 (d, 1H) , 3,95 (d, ÍH) , 5,09 (s, ÍH) , 6,40-6,57 (m, 2H) , 6,82 (d, ÍH) , 6,94 (dd, ÍH) , 7,02-7,20 (m, 2H) , 8,18 (t, ÍH) . Ejemplo 254 5-{ [7-fluoro-3 -hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro (ciclobutan-1, 1' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 3 - { (3 -f uoro-2 -metoxi fenil) -ciclobutil) -2-hidroxi -2-( tri f luorometil ) -pentanal En forma análoga a la síntesis de 4 (3-fluoro-2- metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal en el ejemplo 3 se obtiene 3-{ [3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclobutil} -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal partiendo de 2, 6-difluoranisol y ciclobutancarbonitrilo. XH-NMR (CDC13) : d = 1,75-1,90 (m, ÍH) , 2,10-2,40 (m, 3H) , 2,46-2,57 (m, 2H) , 2,83 (d, 1H) , 3,00 (d, ÍH) , 3,94 (d, 3H) , 6,75 (dt, ÍH) , 6,83-7,02 (m, 2H) , 8,94 (s, ÍH) . 5 - { [7 -fluoro -3 -hidroxi -8 -metoxi -3 - (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H-espiro (ciclobutan-1, 1 -naf talen- 4yl] amino} -quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 350 g 3-{ (3-fluoro-2-metoxifenil) ciclobutil] -2-hidroxi-2- (trifluorometil) pentanal y 200 mg de 5-amino-quinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3 se transforma la imina con 1,6 ml solución de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) y se obtienen 35 mg del compuesto del título. XH-NMR (CD3OD) : d = 2,10-2,29 (m, 4H) , 2,40-2,56 (m, 1H) , 2,65-2,80 (m, 2H) , 2,93-3,06 (m, ÍH) , 4,09 (d, 3H) , 5,14 (s, ÍH) , 6,49 (d, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,97 (d, 2H) , 8,20 (d, 1H) . Ejemplo 255 5-{ [3, 8-dihidroxi-7-fluoro-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro (ciclobutan-1, 1' -naftalen-4-il] amino}- quinolin-2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 20 mg de 5- { [7-fluoro-3 -hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidro-2H-espiro (ciclobutan- 1,1' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona con 0,22 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a temperatura ambiente, se obtienen 12 mg del compuesto del título. XH-NMR (CD30D) : d = 1,8H,94 (m, ÍH) , 2,08-2,27 (m, 3H) , 2,28-2,41 (m, ÍH) , 2,75 (d, ÍH) , 3,08 (q, ÍH) , 3,44 (q, ÍH) , 5,13 (s, ÍH) , 6,48 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,68 (d, ÍH) , 6,73 (dd, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 7,37 (t, 1H) , 8,20 (d, ÍH) . Ejemplo 256 5-{ [7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopentan-l,l' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona 3 - { (3-f luoro-2 -metoxifenil) -ciclopentil) -2-hidroxi -2- ( trifluorometil) pentanal - En forma análoga a la síntesis de 4- (3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal e el ejemplo 3, se obtiene 3- { (3-fluoro-2-metoxifenil) -ciclopentil) -2-hidroxi-2-trifluorometil-pentanal partiendo de 2, 6-difluoranisol y ciclopentancarbonitrilo . XH-NMR (CD3OD) : d = 1,15-2,26 (m, 8H) , 2,33 (d, ÍH) , 3,11 (d, ÍH) , 3,57 (s, ÍH) , 3,98 (d, 3H) , 6,82-6,93 (m, 2H) , 6,94-7,05 (m, ÍH) , 8,98 (s, 1H) . -{ [7-fluoro-3-hidroxi -8-metoxi -3 - (trifluorometil) -3 , 4- dihidro-2H- espiro (ciclopentan-1, 1-naf talen- 4-il] amino} - quinolin 2 (ÍH) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 350 g 3- { (3-fluoro-2 -metoxi- fenil) ciclobutil}-2-hidroxi-2- (trifluorometil) pentanal y 190 mg de 5-amino-quinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. En forma análoga a la descripta en el ejemplo 3 se transforma la la imina con 5,25 ml solución de tetracloruro de titanio (ÍM en diclorometano) y se obtienen 193 mg del compuesto del título. XH-NMR (CDC13) : d = 1,53-1,67 (m, 1H) , 1,73-2,15 (m, 6H) , 2,28-2,48 (m, 3H) , 3,95 (d, 3H) , 4,81 (bs, ÍH) , 5,06 (d, ÍH) , 5,55 (d, ÍH) , 6,47-6,58 (m, 3H) , 6,82 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH) , 7,32 (t, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) . Ejemplo 257 5-{ [3, 8-dihidroxi-7-fluoro-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro (ciclopentan-1, 1' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 3, partiendo de 60 mg de 5- { [7-fluoro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil) -3 , 4-dihidro-2H-espiro (ciclopentan- 1, 1' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (1H) -ona con 0,25 ml solución de BBr3 (ÍM en diclorometano) a temperatura ambiente, se obtienen 17 mg del compuesto del título.

XH-NMR (CD3OD) : d = 1,45-1,57 (m, ÍH) , 1,72-1,88 (m, 2H) , 1,90-2,12 (m, 3H) , 2,18-2,43 (m, 3H) , 2,70-2,85 (m, ÍH) , 5,18 (s, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 6,70 (d, 1H) , 6,78 (dd, ÍH) , 6,87 (dd, ÍH) , 7,38 (t, ÍH) , 8,22 (d, 1H) . Ejemplo 258 5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2- ( trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen- 1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 1,0 g 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 560 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se convierte la imina formada por reacción con 10 ml solución de tribromuro de boro (1M en diclorometano) y se obtienen 45 mg del compuesto del título. XH-NMR (DMSO) : d = 1,47 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,97 (d, 1H) , 2,07 (d, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 5,41 (s, ÍH) , 6,11 (s, ÍH) , 6,41 (dd, ÍH) , 6,56 (dd, 1H) , 7,27 (d, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 7,59 (t, ÍH) , 8,63 (s, ÍH) , 10,00 (s, ÍH) . Ejemplos 259 y 260 (-) -5-{ [2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-( trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona y (+) -5-{ [2, 5-dihidroxi-4,4-dimetil-7-fluoro-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona Separación de (+/-) -5- { [2, 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-7-fluoro-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1- il] amino}-2-metilftalazin-l-ona: La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en sustrato quiral (CHIRALPAK ADO, Fa DAICEL) con hexano / etanol (90: 10, vw) . De este modo se obtiene el enantiómero (-) : MS (El): M+ = 451, [a]d-34,6° (c = 1,3, CHC13) y el enantiómero (+) : MS (El) : M+ = 451 , [a]D+35,4° (c = 1,3, CHC13) . Ejemplos 261 y 262 5-{ [7-bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona, Diastereómero B y 5-{ [7-bromo-2, 5 -dihidroxi-4, 4 -dimetil-2 -(trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona. Diastereómero A Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 800 mg de 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 380 mg de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona, se obtiene la imina correspondiente. Al igual que en el ejemplo 3 se convierte la imina formada por reacción con 9,4 ml solución de tribromuro de boro (ÍM en diclorometano) y se obtienen 37 mg del diastereómero B de 5- { [7-bromo-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, -tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2- etilftalazin-1-ona como la fracción A y 11 mg del diastereómero A de 5- { [7-bromo-2 , 5-dihidroxi- , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2-metilftalazin-1-ona como la fracción B. Fracción A: XH-NMR (CD3OD) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,92 (d, 1H) , 2,25 (d, ÍH) , 3,84 (s, 3H) , 5,27 (s, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 7,19-7,29 (m, 2H) , 7,51 (t, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 8,52 (s, ÍH) . Fracción B: XH-NMR (CD3OD) : d = 1,55 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,07 (d, ÍH) , 2,15 (d, ÍH) , 3,83 (s, 3H) , 5,24 (s, ÍH) , 6,88 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,18-7,28 (m, ÍH) , 7,62-7,70 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H) . Ejemplo 263 5-{ [7 -cloro-3, 8-dihidroxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro (ciclohexan-1, 1' -naftalen-4-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 3- [1- (3 -cloro -2 -metoxifenil) -ciclohexil] -2-hidroxi -2- ( tri f luorome til) propanal Se mezclan 9,57 g (30,79 mmol) de ácido 3- [1- (3-cloro- 2-metoxifenil) -ciclohexil] -2-oxopropiónico (este compuesto se preparó, partiendo de los correspondientes materiales de partida, en forma análoga a lo descrito en el documento WO 98/54159) con 191 ml de etanol y 3,4 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de cocer cinco horas a reflujo se centrifuga la preparación hasta secar y el residuo se mezcla con 500 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina. Después de secar y eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se obtienen 7,07 g (67,8%) del éster deseado. Se disuelven 7,07 g (20,87 mmol) etil-3- [1- (3-cloro-2-metoxifenil) -ciclohexil] -2-oxopropionato en 33 ml de tetrahidrofurano y se mezcla con 3,56 g (25,04 mmol) (trifluorometil) -trimetilsilano. Después de la adición de 51,1 mg de fluoruro de tetrabutilamonio se agita la preparación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-ter-butiléter, se lava una vez con agua y a continuación con solución salina. Después de elaborar en forma convencional el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Los 5,71 g (60,4%) de producto aislados se mezclan en 70 ml de tetrahidrofurano con 3,98 g (12,61 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita una hora a temperatura ambiente. Después de mezclar la mezcla de reacción con agua se extrae con metil-ter-butiléter. Después de efectuar un procesamiento empleando medios convencionales el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 2,63 g (51,1%) del compuesto deseado: etil-2- [1- (3-cloro-2-metoxifenil) - ciclohexilmetil] -3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropionato . Se disuelven 1,59 g (3,89 mmol) del éster descrito anteriormente en 14 ml de dietiléter y se mezcla a 0°C por porciones con 110,7 mg (2,92 mmol) de hidruro de aluminio y litio. Después de agitar dos horas a 0 - 5°C se agregan por goteo, cuidadosamente, 3,4 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita vigorosamente durante diez minutos a temperatura ambiente. Después de extraer varias veces la fase acuosa con metil-ter-butiléter los extractos orgánicos combinados se tratan empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 750 mg (52,8%) de una mezcla que consiste en dos tercios del aldehido deseado y un tercio del éster. Al mismo tiempo se obtienen 201,4 mg del respectivo alcohol (no purificado) . 5-{2 [1- (3 -cloro -2 -metoxifenil) -ciclohexilmetil] -3, 3, 3-trifluoro-2 -hidroxi -propilidenamino} -IH-quinolin- 2 -ona 375 mg (0,683 mmol) del aldehido descrito en el párrafo anterior (junto con el éster) se calientan en 3,6 ml xilol con 109,4 mg (0,683 mmol) 5-amino-lH-quinolin-2-ona y 388,3 mg (1,366 mmol) isopropilato de titanio-IV durante tres horas a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se mezcla con una solución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo. Después de agitar vigorosamente durante diez minutos se vierte la mezcla sobre Extrelut y se eluye con 100 ml de diclorometano. Después de eliminar el solvente por centrifugación, el residuo restante se somete a cromatografía instantánea. Se aislan, además de 145 mg de éster, 231,6 mg (66,9%, referido al contenido de aldehido) de la imina deseada . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,15-2,18 (9 H) , 2,38-2,65 (2H) , 2,96 (ÍH) , 3,93 (3H) , 4,61 (ÍH) , 6,40-6,60 (2H) , 6,62-6,81 (2H) , 7,08 (ÍH) , 7,29-7,59 (3H) , 8,07 (ÍH) , 12,28 (ÍH) . 5-{ (7 -cloro-3 -hidroxi -8 -metoxi -3- (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H- espiro (ciclohexano-1 , 1 ' -naf ' alen- -il) ] amino} -quinolin-2 (1H) -ona Se disuelven 151,6 mg (0,299 mmol) de la imina descrita más arriba en 2,8 ml de diclorometano. Después de agregar por goteo 1,96 ml (1,796 mmol) tetracloruro de titanio a -15 °C se agita cuatro horas a esta temperatura. A 0°C se agrega cuidadosamente solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 67,9 mg (44,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,30-1,90 (8H), 2,18 (ÍH) , 2,30 -2,50 (1H) , 2,53-2,70 (ÍH) , 2,90 (ÍH) , 4,00 (3H) , 5,19 (ÍH) , 6,52 (1H) , 6,62 (1H) , 6,70 (ÍH), 7,09 (ÍH) , 7,23 (1H) , 7,38 (1H) , 8,23 (ÍH) . 5- { (7 -cloro-3 , 8 -dihidroxi- 3 - (trifluorometil) -3 , 4 -dihidro-2H- espiro ( ci ciohexano -1 , 1 ' -naf talen- 4 -il ) ] amino} -quinolin 2 (ÍH) -ona 65,9 mg (0,13 mmol) del éter cíclico descrito en el párrafo anterior se mezclan con 2,6 ml tribromuro de boro (1M en diclorometano) y se agita tres horas a temperatura ambiente. A -5°C se agregan por goteo cuidadosamente, solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae a continuación, tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se seca con sulfato de sodio y el residuo quew queda después de eliminar el solvente se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 51,3 mg (80,1%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,15-1,87 (8H) , 2,01 (ÍH) , 2,40 -2,90 (3H, la señal del DMSO también cae en este rango), 5,29 (1H) , 6,02 (1H) , 6,20 (ÍH) , 6,43 (ÍH) , 6,48-6,65 (2H) , 6,75 (1H) , 7,15-7,30 (2H) , 8,20 (ÍH) , 9,10 (ÍH) , 11,58 (ÍH) . Ejemplo 264 5-{ [7 -cloro-3, 8-dihidroxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro (ciclohexano-1, 1' -naftalen-4-il] lamino}-2H-isoquinolin-1-ona 5- {[7-cloro-3 -hidroxi -8-metoxi -3 - (trifluorometil) -3, 4-dihidro -2H- espiro ( ciciohexano -1 , 1 ' -naf 'talen- 4 -il) ] amino} -2H- isoquinolin-1-ona Se ciclan 149,7 mg (0,295 mmol) de imina (preparada según los descrito para el ejemplo 263, utilizando los correspondientes materiales iniciales) con 1,93 ml (1,772 mmol) tetracloruro de titanio. Después de un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografíaren se obtienen 34,9 m (23,3%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,20-1,85 (8H), 2,05-2,50 (3H) , 2,69 (ÍH) , 3,93 (3H) , 5,34 (ÍH) , 5,98 (ÍH) , 6,13 (ÍH) , 6,80 (ÍH) , 6,97 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,18 (ÍH) , 7,20-7,38 (2H) , 7,50 (ÍH) , 11,25 (ÍH) . 5-77 -cloro-3 , 8 -dihidroxi -3 - (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H-espiro ( ciciohexano- 1, 1 ' -naf : talen- 4-il) ] amino} -2H-isoquinolin-1 -ona 26,8 mg (0,053 mmol) del éter descrito más arriba se someten a una separación en éter, como se ha descrito en el ejemplo 263. Después del desarrollo habitual de la reacción y de la cromatografía, se obtienen 13,5 mg (51,8%) del fenol deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,15-1,85 (8H), 2,00 (ÍH) , 2,40-2,90 (3H) , 5,30, (ÍH) , 5,95 (ÍH) , 6,09 (1H) , 6,73 (ÍH) , 6,81 (1H) , 7,04 (1H) , 7,10-7,30 (3H) , 7,50 (ÍH) , 9,12 (ÍH) , 11,23 (ÍH) . Ejemplo 265 1 ' -cloro-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] - 3' ,4' -dihidro-8' -metoxi-3 ' - (trifluorometil) -espiro [ciciohexano-1, 1' (2'H) -naftalen] -3' -ol A 129,8 mg (0,248 mmol) de la correspondiente imina, disuelta en2 , 4 ml de diclorometano, se agregan por goteo a 20°C, 1,61 ml (1,488 mmol) cloruro de titanio-IV. Después de agitar una hora y media a una temperatura de entre -20 °C y +5°C se procesa la preparación empleando medios convencionales . Se aislan después de efectuar una cromatografía instantánea, 11,4 mg (8,8%) del compuesto deseado. MS (Cl) : 524 (100%) Ejemplo 266 5-{ [7-cloro-3-hidroxi-8-metoxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropil-l, 1' -naftalen-4-il) ] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 3 - [1 - ( 3 -cloro-2 -metoxifenil) -ciclopropil] -2 -hidroxi -2 - ( trifl uorome til) propanal Se mezclaron 15,12 g (56,27 mmol) ácido 3- [1- (3-cloro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropiónico (este compuesto se preparó partiendo de los materiales iniciales correspon-dientes, en forma análoga a lo descrito en el documento WO 98/54159) con 350 ml de etanol y 6,3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de hervor cinco horas a reflujo se centrifuga la preparación hasta secarla y se mezcla el residuo con 700 ml de solución saturada bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de bicarbonato de sodio y solución salina. Después de secar y de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución acetato de etilo/hexano) . Se obtienen 12,36 g (74%) del éster deseado. Se disuelven 6,18 g (20,83 mmol) etil-3- [1- (3-cloro-2-metoxifenil) -ciclopropil] -2-oxopropionato en 33 ml de tetrahidrofurano y se mezcla con 3,55 g (24,99 mmol) (trifluorometil) -trimetilsilano . Después de la adición de 51 mg de fluoruro de tetrabutilamonio se agita la preparación durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con metil-ter-butiléter, se lava una vez con agua y a continuación con solución salina. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Los 5,65 g (66,4%) de producto aislados se mezcladon en 76 ml de tetrahidrofurano con 4,34 g (13,75 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y se agitó una hora a temperatura ambiente. Después de mezclar la mezcla de reacción con agua, se extrae con metil-ter-butiléter. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 2,39 g (47,4%) del compuesto deseado: etil-2- [1- (3-cloro-2-metoxifenil) -ciclopropilmetil] -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropionato. Se disuelven 0,850 mg (2,32 mmol) del éster descrito más arriba en 8 ml de dietiléter y se mezcla por porciones, a 0°C, con 66 mg (1,74 mmol) hidruro de aluminio y litio. Después de agitar dos horas a temperatura de entre 0 y 5°C se agregan cuidadosamente por goteo 2,7 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se agita exhaustivamente diez minutos a temperatura ambiente. Después de extraer varias veces la fase acuosa con metil-ter-butiléter se tratan los extractos orgánicos combinados como es habitual, empleando medios convencionales. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 490 mg (65,5%) de una mezcla que consiste en escasamente dos tercios del aldehido deseado y un tercio del éster. 5-{2- [1 - (3 -cloro- 2 -metoxif 'enil) -ciclopropilmetil] -3 , 3 , 3 -trif luoro- 2 -hidroxi -propilidenamino}-lH-quinolin- 2 -ona Se calientan 490 mg (0,972 mmol) del aldehido descrito en el párrafo anterior (en forma de mezcla con el éster) en 5,1 ml xilol con 155,7 mg (0,972 mmol) 5-amino-lH-quinolin-2-ona y 552,6 mg (1,944 mmol) isopropilato de titanio-IV durante tres horas a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se mezcla con una solución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo. Después de agitar exhaustivamente diez minutos, la mezcla se vierte sobre Extrelut y se eluye con 200 ml de diclorometano. Después de eliminar el solvente, el residuo restante se somete a cromatografía instantánea. Se aislan, además de 93,9 mg de éster, 312,8 mg (69,2%, referido al contenido de aldehido) de la imina deseada.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,63-0,75 (ÍH) , 0,79-0,90 (1H) , 1,04-1,19 (2H) , 2,10 (ÍH) , 3,10 (ÍH) , 4,00 (3H) , 4,73 (ÍH) , 6,74 (ÍH) , 6,64 (ÍH) , 6,75 (ÍH) , 6,88-7,02 (2H) , 7,29-7,43 (2H) , 7,70 (ÍH) , 8,10 (ÍH) , 12,32 (ÍH) . 5-{ [7 -cloro-3 -hidroxi -8 -metoxi -3 - (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H- espiro (ciclopropan-1, 1 ' -na talen- -il] amino} -quinolin -2 (1H) -ona Se disuelven 232,8 mg (0,501 mmol) de la imina descrita más arriba en 4,7 ml de diclorometano. Después de agregar por goteo 3,3 ml (3,009 mmol) tetracloruro de titanio a -20°C se agita cuatro horas a esta temperatura. A 0°C se adiciona cuidadosamente solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 111,8 mg (48%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 0,78-1,15 (3H) , 1,78-2,09 (3H) , 3,75 (3H) , 5,06, (ÍH) , 6,10-6,30 (3H) , 6,45 (1H) , 6,60 (ÍH) , 6,98 (ÍH) , 7,20 (ÍH) , 7,30 (ÍH) , 8,23 (ÍH) , 11,60 (ÍH) . Ejemplo 267 5-{ [7-cloro-3,8-dihidroxi-3- (trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-espiro(ciclopropan-l,l' -naf alen-4-il) ] amino}-2H-isoquinolin-1-ona 5- { [7 - cloro- 3 -hidroxi - 8 -metoxi - 3- (trifluorometil ) -3, 4-dihidro-2H-espiro ( ciclopropan- 1, 1 -naf talen- 4-il) ] amino}-2H-i soquinolin-1- ona Se ciclan 113,8 mg (0,245 mmol) de imina (preprada según lo descrito en el ejemplo 263, utilizando los materiales iniciales correspondiente), disueltos en 2,3 ml de diclorometano, con 1,6 ml (1,472 mmol) tetracloruro de titanio. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía se obtienen 36,8 m (32,3%) del compuesto deseado. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0,80-1,12 (3H) , 1,82-2,09 (3H) , 3,76 (3H) , 5,09, (ÍH) , 5,95 (ÍH) , 6,37 (1H) , 6,68 (ÍH) , 6,81 (1H) , 6,96 (1H) , 7,16-7,28 (2H) , 7,30 (ÍH) , 7,52 (ÍH) , 11,30 (1H) . 5-{[7-cloro-3, 8 -dihidroxi -3 - (trifluorometil) -3, 4-dihidro-2H- espiro (cicloptopan-1, 1 -naftalen- 4-il) ] amino} -2H-i soquinolin- 1 - ona 22,7 mg (0,049 mmol) del éter descrito más arriba se somete a una separación en éter como se ha descrito en el ejemplo 263. Después de realizar la reacción habitual empleando medios convencionalesen y de la cromatografía se obtienen 10,9 mg (45,5%) del fenor deseado. XH-NMR (400 MHz, CD30D) : d = 0,55-0,63 (ÍH) , 0,73-0,84 (ÍH) , 1,40-1,51 (1H) , 1,80 (ÍH) , 1,95-2,10 (2H) , 5,02 (1H) , 6,69 (ÍH), 6,75 (1H) , 6,80 (ÍH) , 6,98 (1H) , 7,08 (1H) , 7,25 (ÍH) , 7,59 (ÍH) . Ejemplo 268 1 ' -cloro-4' - [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -3' ,4' -dihidro-3 ' - (trifluorometil) espiro [ciclopropan-1,1' (2'H-naftalen] -3 ',8 '-diol 7 ' -cloro- 4 - [ (8-f luoro-2 -metilquinazolin- 5-il) amino] -3 , 4 -dihidro-8 ' -metoxi -3 ' - (trifluorometil) -espiro [ciclopropan-1, 1 ' (2 ?) -naftalen] -3 ' -ol A 121,3 mg (0,252 mmol) de la correspondiente imina, disuelta en 2,4 ml de diclorometano, se agregan por goteo a -20°C, 1,64 ml (1,512 mmol) cloruro de titanio-IV. Después de agitar una hora y media a temperatura de entre -20°C y +5°C se procesa la preparación como es habitual . Después de efectuar una cromatografía instantánea se aislan 7,4 mg (6,1 %) del compuesto deseado (con agunas impurezas) . XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d = 0,84-1,10 (3H) , 1,92-2,13 (3H) , 2,82 (3H) , 3,79 (3H) , 4,90 (1H) , 5,65 (1H) , 6,34 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,16 (ÍH) , 7,37 (ÍH) , 9,35 (ÍH) . 7 ' -cloro-4 ' - [ ( 8 -fluoro-2 -metilquinazolin-5 -il] amino] -3 ' , 4 ' -dihidro -3 ' - (trifluorometil ) espiro [ciclopropan-1, 1 ' (2 ' H) -naf talen] -3 ' , 8 ' -diol Se mezclan 40 mg (0,083 mmol) de la correspondiente imina a 0°C con 1,1 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano. Después de agitar trescuartos de hora a esta temperatura se adiciona cuidadosamente por goteo, solución saturada de bicarbonato de sodio y luego la mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 15 mg (38,6%) del fenol deseado. MS (Cl) : 468 (100%) Ejemplo 269 [6 -hidroxi-1-metoxi-8,8-dimetil-5 - (2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il] -acetonitrilo Metil -2 -metoxi -3 -metilbenzoato (RS 2690 F2) Se introducen 199,9 g (1,45 mol) carbonato de potasio en 1,5 1 dimetilformamida. A temperatura ambiente se agregan por goteo 100 g (657,29 mmol) ácido 2-hidroxi-3-metilben-zoico, disueltos en 250 ml de dimetilformamida. Después de agitar 30 minutos se agregan por goteo 90 ml yoduro de metilo y la preparación se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina. Después de secar se elimina el solvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 70,21 g (59,3%) del compuesto deseado. 'H-N MR (300 MHz, CDC13) : 6 = 2,32 (3H) , 3,85 (3H) , 3,93 (3H) , 7,07 (ÍH) , 7,35 (ÍH) , 7,65 (ÍH) . 2- (2 -me toxi -3 -me til fenil) -propan-2 -ol A 311,7 ml bromuro de metilmagnesio en dietiléter se agregan por goteo 70,21 g (3M) (389,64 mmol) metil-2-metoxi- 3-metilbenzoato, disuelto en 640 ml de tetrahidrofurano. Con esto se calienta la mezcla de reacción a prox. 48°C. La preparación se agita tres horas a temperatura ambiente. Con enfriado por baño de hielo se agregan por goteo aprox. 1,5 1 solución saturada de cloruro de amonio y se agita una hora exhaustivamente. Después de extrae tres veces con metil-ter-butliléter se lavan los extractos orgánicos combinados con solución salina, seeca y se elimina el solvente. Se aislan 71,37 g (> 100%) del compuesto deseado, que se lo usa en bruto en el siguiente paso. 'H-N MR (300 MHz, CDC13) : d = 1,65 (6 H) , 2,33 (3H) , 3,89 (3H) , 4,55 (ÍH) , 6,99 (ÍH) , 7,10 (1H) , 7,18 (1H) . Etil -4- (2 -metoxi -3 -metilf enil) -4-metil-2-oxopentanoato Se preparan 71,37 g (395,96 mmol) 2- (2-metoxi-3-metilfenil) -propan-2-ol y 149 g (791,92 mmol) éster eténico del ácido 2-trimetilsilaniloxiacrílico en 1,1 1 diclorometano. A -78 °C se agregan por goteo 44,8 ml (379,91 mmol) tetracloruro de estaño y la preparación se agita luego tres horas a esta baja temperatura. Se agregan por goteo cuidadosamente 1,4 1 de solución der carbonato de potasio semiconcentrada y la mezcla de reacción se lleva a sí a temperatura ambiente. La preparación se filtra y el filtrado se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se seca con sulfato de sodio y se elimina el solvente. El residuo se somete varias veces a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 45,81 g (41,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d= 1,30 (3H) , 1,50 (6 H) , 2,30 (3H) , 3,,39 (2H) , 3,78 (3H) , 4,17 (2H) , 6,97 (ÍH) , 7,07 (ÍH) , 7,15 (1H) . Etil-2 -hidroxi -4 - ( 2 -metoxi -3 -metil fenil ) -4-metil-2- ( trifluorometil) pentanoato Se reunieron 20 g (71,90) etil-4- (2-metoxí-3-metil-fenil) -4-metil-2-oxopentanoato y 12,3 g (86,28 mmol) (trifluorometil) trimetilsilano en 117 ml de tetrahidrofurano. A temperatura ambiente se agregan 180 mg fluoruro de tetrabutilamonio. (calentar a aprox. 35°C) . Después de agitar durante la noche se adicionan 22,7 g (71,90 mmol) fluoruro de tetrabutilamonio y la preparación se agita tres horas a temperatura ambiente. Después de diluir mit metil-ter-butiléter se lavan las fases orgánicas tres veces con agua y una vez con solución salina. Después de secar y eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 16,33 g (65,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,19 (3H) , 1,43 (3H) , 1,49 (3H) , 2,30-2,44 (4H) , 2,82 (ÍH) , 3,50-3,68 (2H) , 3,84 (3H) , 4,00-4,13 (2H) , 6,92 (1H) , 7,00-7,10 (2H) . 4- (2 -metoxi -3 -metilfenil) -4 -metil - (trifluorometil) - pentano-1, 2 -diol Se disuelven 16,33 g (46,88 mmol) del éster descrito más arriba en 160 ml de dietiléter y se mezcla a 0°C y por porciones con 3,56 g (93,76 mmol) hidruro de aluminio y litio. Después de agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente se agregan por goteo cuidadosamente, solución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se agita exhaustivamente una hora. Después de extraer tres veces con metil-ter-butiléter se lavan los extractos orgánicos combinados con solución salina, se secan y el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) después de eliminar el solvente. Se aislan 10,76 g (74,9%) del diol deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,49 (3H) , 1,58 (3H) , 1,84 (ÍH) , 2,24 (ÍH) , 2,36 (3H) , 2,59 (ÍH) , 2,88 (ÍH) , 3,28-3,40 (2H) , 3,88 (3H) , 6,99 (1H) , 7,10 (1H) , 7,20 (2H) . 4- (3 -bromometil -2 -metoxi fenil ) -4-metil-2- ( trif luorometil) pentano -1 , 2 -diol Se disuelven 3 g (9,79 mmol) 4- (2-metoxi-3 -metilfenil) -4-metil- (trifluorometil) -pentano-1, 2-diol en 22 ml de tetracloruro de carbono y se mezcla con 1,91 g (10,60 mmol) NBS y 5 mg de peróxido de benzoilo y se cuece 24 horas a reflujo. Después de filtrar la succinimida en un filtro de fibra de vidrio se vuelve a lavar con diclorometano y se elimina el solvente. El residuo (5,42 g > 100%) se usa en bruto en el siguiente paso. [2-metoxi -3- (4, 4, 4 - tri fluoro- 3 -hidroxi - 3 -hidroximetil - 1, 1 -dimetilbutil) fenil] acetoni trilo 5,42 g (14,07 mmol) del compuesto de bromo descrito más arriba se mezclan con una mezcla de dimetilformamida y agua (14 y 10,5 ml) con 1,37 g (14,07 mmol) cianuro de potasio y se agita durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y después de secar, se elimina el solvente por centrifugación. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 2,6 g (55,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,49 (3H) , 1,60 (3H) , 1,72 (1H) , 2,22 (1H) , 2,50 (ÍH) , 2,92 (1H) , 3,20-3,45 (2H) , 3,80 (2H) , 3,88 (3H) , 7,13 (ÍH) , 7,30-7,42 (2H) . (2 -metoxi -3- (4, 4, 4-trif luoro- 3 -hidroxi - 3 -formil ~1 , 1 -dimetilbutil) fenil] acetoni trilo Se enfrían 0,26 ml (2,99 mmol) cloruro de oxalilo en 6,6 ml de diclorometano a -78 °C. Después de agregar por goteo 0,42 ml (5,98 mmol) dimetiisulfóxido, disuelto en 1,2 ml de diclorometano, se agita otros 10 minutos y a continuación se agregan por goteo 900 mg (2,72 mmol) [2-metoxi-3- (4,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-3 -hidroximetil-1,1-dimetilbutil) fenil] acetonitrilo en 2,6 ml de diclorometano. Después de agitar dos horas a -78°C se agregan por goteo 1,88 ml (13,58 mmol) de trietilamina, se deja que la preparación llegue a temperatura ambiente y a continuación se agita una hora y media a temperatura ambiente. Después de mezclar con agua se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico al 1%, con solución saturada de bicarbonato de sodio y con solución salina. Después de secar y de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía instantánea. Quedan 599,4 mg (67,1%) del aldehido deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,51 (3H) , 2,32 (1H) , 3,20 (ÍH) , 3,51 (ÍH) , 3,78 (2H) , 3,89 (3H) , 7,09 (1H) , 7,19 (ÍH) , 7,35 (ÍH) , 9,06 (ÍH) . {2-metox:i-3- (4, 4, 4 - trif luoro- 3 -hidroxi -1, 1 -dimetil -3 - [ (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-ilimino) -metil] -butil) -fenil}acetoni trilo Se calientan 200 mg (0,607 mmol) del aldehido descrito más arriba en 3,4 ml xilol con 97,3 mg (0,607 mmol) 5-amino-1H-quinolin-2 -ona y 345,1 mg (1,214 mmol) isopropilato de titanio- IV durante tres horas a reflujo. Después de terminada la reacción se agrega solución salina y acetato de etilo. Después de agitar exhaustivamente durante 30 minutos a temperatura ambiente se vierte la preparación sobre Extrelute y se eluye con 200 ml de diclorometano. Después de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 228,7 mg (79,8%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (3H) , 1,59 (3H) , 2,38 (1H) , 3,26 (ÍH) , 3,34-3,55 (2H) , 3,85 (3H) , 4,66 (ÍH) , 6,29 (ÍH) , 6,69-6,80 (2H) , 6,90 (ÍH) , 7,16 (1H) , 7,30-7,47 (2H) , 7,51 (ÍH) , 7,97 (ÍH) , 12,18 (ÍH) . [ 6 -hidroxi - 1 -me toxi - 8 , 8 -dimetil -5- (2 -oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5 - ilamino) -6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-2-il] -acetoni trilo Se mezclan 141,2 mg (0,299 mmol) imina a 0°C con 4,5 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano y se agita cuatro horas . Después de agregar por goteo solución saturada de bicarbonato de sodio se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina. Después de secar y eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 8 mg (5,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,52 (3H) , 1,70 (3H) , 2,05 (ÍH) , 2,19 (ÍH) , 3,69 (2H) , 3,79 (3H) , 5,00-5,16 (2H) , 5,64 (1H) , 6,38 (ÍH) , 6,50 (ÍH) , 6,62 (ÍH) , 7,05-7,19 (2H) , 7,30 (ÍH) , 8,15 (1H) , 10,76 (1H) . Ejemplo 270 [5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino] -6-hidroxi-l-metoxi-8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaf alen-2-il] -acetonitrilo {2-metoxi -3- [4, 4, 4 - tri fluoro- 3- (8-fluoro-2-metilquinazolin- 5 - il - iminometil) -3 -hidroxi -l, 1-dimetilbutil] fenil} acetoni trilo 200 mg (0,61 mmol) del aldehido descrito en el ejemplo 269 se calientan con 107,5 mg (0,61 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolin y 345,1 mg (1,214 mmol) tetracloruro de titanio en 3,4 ml xilol durante 3 horas a reflujo. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografíaren se aislan 129,5 mg (43,7%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,41 (3H) , 1,67 (3H) , 2,35 (ÍH) , 2,99 (3H) , 3,35 (ÍH) , 3,38-3,56 (2H) , 3,85 (3H) , 4,61 (ÍH) , 6,50-6,60 (2H) , 6,75 (ÍH) , 7,17 (ÍH) , 7,45 (ÍH) , 7,55 (ÍH) , 9,47 (ÍH) . [5- (8~fluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -6-hidroxi -l-metoxi -8, 8 -dimetil -6- (trifluorometil) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il] -acetonitrilo Se ciclan y se procesa como de costumbre, 100,9 mg (0,21 mmol) de la imina descrita más arriva con 3,1 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano a 0°C. Se aislan después de efectuar una cromatografía instantánea y siguiente separación de placas, 7,5 mg (7,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,58 (3H) , 1,74 (3H) , 2,09-2,28 (2H) , 2,95 (3H) , 3,78 (2H) , 3,83 (3H) , 5,02 (ÍH), 5,30 (ÍH) , 5,61 (ÍH) , 6,69 (1H) , 7,18-7,32 (2H) , 7,50 (ÍH) , 9,38 (ÍH) . Ejemplo 271 1- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4, 6-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2-ol 2 -hidroxi -4 - ( 2 -metoxi -3 -metil fenil ) -4 -metil -2- (trif luorometil) pentanal 2 g (6,53 mmol) del 4- (2-metoxi-3-metilfenil) -4-metil- (trifluorometil) -pentano-1, 2-diol descrito en el ejemplo 269 se oxidan según Swern en forma análoga a lo descrito en este ejemplo para dar el aldehido. Después de procesamiento habitual empleando medios convencionales y purificación por cromatografía instantánea se aislan 1,20 g (60,3%) del aldehido deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d= 1,46 (3H) , 1,50 (3H) , 2,23 (ÍH) , 2,32 (3H) , 3,38 (ÍH) , 3,60 (ÍH) , 3,85 (3H) , 6,93 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,10 (1H) , 8,95 (1H) . 1, 1 , l- trifluoro-2- [ (7 -fluoro-2 -metilquinazolin-5 -ilimino) -metil] -4 - (2 -metoxi -3 -metilfenil) -4 -metilpentan- 2 -ol 150 mg (0,493 mmol) del aldehido descrito se transforman como de costumbre y como ya se ha descrito varias veces con 87,3 mg (0493 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina y 280,3 mg (0,986 mmol) tetraisopropilato de titanio en 2,5 ml xilol para dar la imina. Después de efectuar una cromatografía se aislan 174,9 mg (76,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,41 (3H) , 1,65 (3H) , 2,01 (3H) , 2,29 (1H) , 2,90 (3H) , 3,49 (ÍH) , 3,80 (3H) , 4,55 (1H) , 6,19 (ÍH) , 6,50-6,60 (2H) , 7,03 (ÍH) , 7,40 (ÍH) , 7,62, (ÍH) , 9,30 (1H) . 1- (7-f luoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -5-metoxi - 4, 4, 6- trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidronaf talen 2 -ol Se ciclan 174,9 mg (0,377 mmol) de la imina descrita más arriba con tetracloruro de titanio en diclorometano a 0°C. La ejecución, el procesamiento y la cromatografía se lleva a cabo como ya se ha descrito varias veces . Se aislan 159,7 mg (91,3%) del compuesto deseado en forma de mezcla de diastereómeros en una relación de 9:1 (los datos de NMR se refieren a los diastereómeros principales) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,59 (3H) , 1,73 (3H) , 2,10-2,28 (2H) , 2,32 (3H) , 2,86 (3H) , 3,81 (3H) , 4,99 (ÍH) , 6,05 (ÍH) , 6,10 (breit, ÍH) , 6,52 (ÍH) , 6,89 (ÍH) , 6,95-7,16 (2H) , 9,20 (ÍH) . Ejemplo 272 1- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4, 6-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftale - 2-ol 1 , 1 , 1 - tri fluoro -2 - [ (7 , 8-dif luoro-2 -metilquinazolin-5-ilimino) -metil] -4- ( 2 -metoxi -3 -metil fenil) -4 -metilpentan-2-ol 150 mg (0,493 mmol) del aldehido descrito se transforman como de costumbre y como ya se ha descrito varias veces con 96,2 mg (0,493 mmol) 5-amino-7, 8-difluoro-2-metilquinazolina y 280,3 mg (0,986 mmol) tetraisopropilato de titanio en 2,5 ml xilol para obtener imina. Después de efectuar una cromatografía se aislan 155,5 mg (65,5%) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,63 (3H) , 2,07 (3H) , 2,28 (ÍH) , 2,98 (3H) , 3,50 (ÍH) , 3,83 (3H) , 4,49 (ÍH) , 6,28 (ÍH) , 6,52-6,62 (2H) , 7,03 (ÍH) , 7,62 (ÍH) , 9,36 (ÍH) . 1- (7 , 8-dif luoro-2 -metilquinazolin-5 -ilamino) -5-metoxi-4, 4 , 6- trimetil-2 - (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidronaf talen-2-ol Se ciclan 155,5 mg (0,323 mmol) de la imina descrita más arriba con tetracloruro de titanio en diclorometano a 0°C. La ejecución, procesamiento y romatografía se lleva a cabo como ya se ha descrito varias veces. Se aislan 101,6 mg (65,3%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,60 (3H) , 1,73 (3H) , 2,08-2,28 (2H) , 2,32 (3H) , 2,93 (3H) , 3,81 (3H) , 4,93 (ÍH) , 5,42 (1H) , 5,81 (ÍH) , 6,58 (ÍH) , 6,95-7,09 (2H) , 9,24 (ÍH) . Ejemplo 273 5- [2, 6 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -2-metil-2H-ftalazin-1-ona 2- (3 -metoxifenil) -2-metílpropanonitrilo Se disuelven 50 g (339,72 mmol) 3-metoxibencilcianuro en 530 ml de DMF y se mezcla con 96,4 g (6792,4 mmol) yoduro de metilo. Después de enfriar a 0°C se adicionan 21,5 g (492,2 mmol) NaH (suspensión al 55%) por porciones a la mezcla de reacción en el curso de cuatro horas . Después de 18 horas a temperatura ambiente se vierte la preparación sobre 700 ml de agua helada y se extrae tres nveces con 500 ml de dietiléter por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina. Después de secar con sulfato de sodio retira por filtrado el medio de secado y el solvente en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 48,9 g (82,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,73 (6 H) , 3,85 (3H) , 6,85 (1H) , 7,02 (ÍH), 7,07 (1H) , 7,31 (1H) . 2- (3 -metoxi fenil) -2-metilpropanal Se disuelven 25 g (142,67 mmol) del nitrilo descrito más arriba en 570 ml de tolueno. A -65 a -60°C se agregan por goteo en el curso de 75 minutos, 178 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de agitar dos horas a esta temperatura se empieza a agregar por gotas 815 ml de una solución de ácido L- (+) -tartárico al 20%. Después de 150 mililitros la temperatura ha subido a -10 °C. El resto de la solución de ácido tartárico se agrega en forma continua y la preparación se agita 16 horas exhaustivamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con 600 ml de dietiléter por vez . Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y solución salina, se secan y se elimina el solvente. El residuo obtenido (25,1 g = 98,8%) se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,47 (6 H) , 3,83 (3H) , 6,78-6,90 (3H) , 7,30 (ÍH) , 9,50 (1H) . Etil -E-4- (3 -metoxif enil) - -metilpent- 2 - enoato Se colodcan 33,6 g (114,3 mmol) éster trieténico de ácido fosfonacético en 148 ml de tetrahidrofurano. A 0°C se agregan por goteo 79,7 ml de una solución 2M de LDA en THF/heptano/etilbenceno (una hora y media) . Después de agitar una hora se agregan por goteo a 0°C, 24,3 g (136,34 mmol) 2- (3-metoxifenil) -2-metilpropanal, disuelto en 130 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar cinco dúas a temperatura ambiente se vierte la mezcla de reacción sobre 250 ml cloruro de amonio diluido y se extrae dos veces con 400 ml de dietiléter por vez . Los extractos orgánicos combinados se tratan como de costumbre y el residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 27,2 g (80,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,30 (3H) , 1,49 (6 H) , 3,81 (3H) , 4,20 (2H) , 5,80 (1H) , 6,78 (1H) , 6,85 (1H) , 6,90 (1H) , 7,12 (ÍH) , 7,25 (ÍH) . Etil -4 - (3 -metoxifenil) - 4 -metilpentanoato 27,2 g (109,5 mmol) etil-E-4- (3 -metoxifenil) -4-metilpent-2 -enoat en 293 ml de acetato de etilo se mezclan con 2,72 g paladio sobre carbón (al 10%) y se agita 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador se retira por filtrado en un filtro de fibra de vidrio y el residuo que queda después de copncentrar (27,2 g = 99,2%) se usa en bruto, en la siguiente reacción. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d= 1,21 (3H) , 1,32 (6 H) , 1,90-2,10 (4H) , 3,82 (3H) , 4,05 (2H) , 6,74 (1H) , 6,89 (ÍH) , 6,93 (ÍH) , 7,25 (1H) . Etil-4- (3 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoato Se disuelven 27,2 g (108,65 mmol) etil-4- (3-metoxifenil) -4-metilpentanoato en 380 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se enfría a -70°C a -65°C. En el curso de dos horas se agregan por goteo 304 ml de una solución molar 0,5 de bis- (trimetilsililamida) de potasio en tolueno y luego la mezcla de reacción se sigue agitando 75 minutos a -70°C. A continuación se agregan por goteo 39,7 g (152,11 mmol) reactivo de Davis, disuelto en 380 ml de tetrahidrofurano, en el curso de 90 minutos. Después de agitar dos horas a -70 °C se agregan lentamente por goteo 195 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, se retira el baño frío y se agita exhaustivamente 30 minutos. Después de extraer con dietiléter (dos veces con 800 ml por vez) se tratan los extractos orgánicos combinados como de costumbre empleando medios convencionales con agua y solución salina.

Después de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 20,9 g (72,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,29 (3H) , 1,40 (3H) , 1,48 (3H) , 1,85 (ÍH) , 2,20 (ÍH) , 2,50 (ÍH) , 3,81 (3H) , 3,99 (1H) , 4,18 (2H) , 6,76 (ÍH) , 6,95 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,28 (ÍH) . Etil-4- ( 3 -metoxi fenil ) -4-metil-2-oxopentanoato Se disuelven 2019g (78,47 mmol) etil 4- (3-metoxifenil) - 2-hidroxi-4-metil-pentanoato en 820 ml de diclorometano y se mezclan con 273 ml de dimetiisulfóxido. Después de la adición de 39,7 g (392,36 mmol) de trietilamina la preparación se mezcla por porciones con 31,2 g (196,18 mmol) complejo S03/piridina y a continuación se agita 16 horas a temperatura ambiente. Se retiran aprox. 400 ml de diclorometano en un evaporador rotativo. Luego se mezcla la mezcla de reacción con 312 ml de solución saturada de cloruro de amonio mientras se enfría ligeramente y se agita exhaustivamente durante 20 minutos. Después de extraer dos veces con dietiléter (800 ml por vez) se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución salina. El residuo que queda después de eliminar el solvente se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 15,59 g (75,3%,) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,28 (3H) , 1,48 (6 H) , 3,18 (2H) , 3,80 (3H) , 4,12 (2H) , 6,74 (ÍH) , 6,90 (ÍH) , 6,95 (1H) , 7,25 (ÍH) . Etil-4- (3 -metoxifenil) -4 -metil-2- (trifluorometil) -2 - ( trimeti Isililoxi) -pentanoato Se disuelven 15,59 g (58,98 mmol) etil-4- (3-metoxifenil) -4-metil-2~oxopentanoato en 96 ml de tetrahidrofurano y se mezcla a 0°C con 10,1 g (70,78 mmol) (trifluorometil) -trimetilsilano. Después de la adición de 144,5 mg fluoruro de tetrabutilamonio se agita dos y tres cuarto horas a 0 - 5°C. La preparación se vierte sobre 150 ml agua helada, se extrae dos veces con dietiléter (300 ml por vez) y los extractos orgánicos combinados se tratan como de costumbre empleando medios convencionales . Después de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 17,10 g (71,3%) del producto deseado (contaminado), que se emplea como tal en el siguiente paso. 4- (3 -metoxifenil) -2- (trifluorometil) pentano -1, 2 -diol Se disuelven 6,77 g (16,65 mmol) (rae.) etil-4- (3-metoxifenil) -4~metil-2- (trifluorometil) -2- (trimetilsililoxi) -pentanoato en 61 ml de dietiléter y se mezcla a 0°C, por porciones, con 1,26 g (33,31 mmol) hidruro de aluminio y litio. La mezcla de reacción se agita una hora a 5°C y una hora y media a temperatura ambiente. Para la hidrólisis, la mezcla se mezcla por goteo con 30 ml de solución saturada NaHC03 mientras se enfrúa en baño de hielo. Se agita una hora con baño de hielo y exhaustivamente durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se aspira y se lava con dietiléter. El filtrado se concentra en un evaporador rotativo y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 5,64 g (71,2%) de una mezcla en la cual el grupo trimetilsililo está parcialmente en el grupo hidroxilo primario y en parte en el secundario. Por lo tanto, la mezcla (5,64 g) se disuelve sin otra purificación en 72 ml de tetrahidrofurano y se mezcla con 4 g (12,79 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato y se agita 90 minutos a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos veces con 150 ml de dietiléter por vez. Después de lavar la fase orgánica reunida con agua y solución salina, se seca el solvente y se centrifuga. El producto bruto (5,8 g) se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) junto con otra preparación realizada (usado 7,97 g; rendimiento, 10,4 g de producto bruto) . Se aislan de las dos preparaciones, 10,07 g del diol deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,53 (3H) , 2,10-2,25 (1H) , 2,80 (ÍH) , 3,29-3,48 (2H) , 3,83 (3H) , 6,78 (ÍH) , 6,97 (1H) , 7,00 (ÍH) , 7,28 (ÍH) . 4 - ( 3 -metoxi fenil ) -2 -hidroxi -2 - (trifluorometil) -pentanal Se oxidan según Swern 10,07 g (34,45 mmol) del diol descrito más arriba como ya se ha descrito varias veces para obtener el correspondiente aldehido. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 7,16 g .(71,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,48 (3H) , 2,32 (ÍH) , 2,69 (ÍH) , 3,69 (1H) , 3,82 (3H) , 6,78 (1H) , 6,88 (ÍH) , 6,93 (1H) , 7,25 (ÍH) , 8,88 (1H) . 5- [4- (3 -metoxifenil) -2 -hidroxi- -metil- 2- ( trifluorometil) -pentilidenamino) -2-metil -2H ftalazin-1 -ona 300 mg (1,033 mmol) del 4- (3 -metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal descrito más arriba se convierten con 180,9 mg (1,033 mmol) 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona en imina. Después de la reacción, procesamiento acostumbrado y cromatografía se obtienen 318,2 mg (68,8%) de la imina deseada. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,36 (3H) , 1,55 (3H) , 2,49 (ÍH) , 2,78 (ÍH) , 3,50 (3H) , 3,90 (3H) , 4,72 (ÍH) , 6,40 (ÍH) , 6,59 (ÍH) , 6,78 (ÍH) , 6,90 (1H) , 7,05 (ÍH) , 7,28 (ÍH, en la práctica bajo cloroformo), 7,53 (ÍH) , 8,30 (1H) , 8,43 (ÍH) . 5- (2 -hidroxi -6 -metoxi -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4- tetrahi dronaftalen-1 -ilamino -2 -metil -2H- ftalazin- 1-ona Se ciclan 100 mg (0,223 mmol) de imina como en el ejemplo 146 con tetracloruro de titanio en diclorometano. Se aislan 43,4 mg (43,4%) del compuesto deseado en forma de mezcla de diastereómeros . MS (ES+) : 448 (100%) 5- [2 , 6 -dihidroxi -4 , -dimetil-2- (trifluorometil ) -1, 2, 3, 4 - te trahidronaf talen- 1 - ilamino] -2-metil -2H-ftalazin-l-ona 37 mg (0,082 mmol) del éter descrito en el párrafo anterior se transforman como en el ejemplo 146 con tribromuro de boro. Después de la reacción y el procesamiento habitual empleando medios convencionalesen se obtienen 20,9 mg (58,4%) del compuesto deseado en forma de mezcla de diastereómeros .

MS (ES+) : 434 (100%) Ejemplo 274 1- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 6 -diol 4- (3 -metoxifenil) -1 , 1 , 1- tri fluoro- 2- { [8 -fluoro-2-metilquinazolin- 5 -ilimino] -metil}-4-metil-pentan-2-ol 400 mg (1,722 mmol) 4- (3-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal se convierten en imina como en el ejemplo 146 con 305,1 mg (1,722 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina. Después de efectuar una cromatografía se aislan 494,4 mg (79,8%) d la imina deseada. XH-NMR (CDC13) : d = 1,34 (3H) ,' 1,58 (3H) , 2,40 (ÍH) , 2,79 (ÍH) , 3,00 (3H) , 3,48 (3H) , 4,78 (ÍH) , 6,29-6,42 (2H) , 6,74 (ÍH) , 6,90 (1H) , 7,00 (ÍH) , 7,28-7,40 (2H) , 9,64 (ÍH) . 1- (8 -fluoro-2 -metilquinazolin- 5 -ilamino) -6-metoxi -4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 - te trahidronaf talen-2 -ol (AM 2016) 150 mg (0,347 mmol) de imina se ciclan en 2,5 ml de diclorometano a 0°C, con 1 ml de tetracloruro de titanio como en el ejemplo 146. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) se obtienen 87,1 mg (58,1 %) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,42 (3H) , 1,58 (3H) , 2,08-2,23 (2H) , 2,87 (3H) , 3,79 (3H) , 5,28 (1H) , 6,73 (1H) , 6,82 (ÍH) , 6,99 (ÍH) , 7,23 (ÍH) , 7,68 (ÍH) , 9,68 (ÍH) . 1- (8~fluoro-2 -metilquinazolin-5-ilamino) -4, -dimetil -2- ( trif luormetil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidronaftalen-2, 6-diol Se mezclan 60 mg (0,133 mmol) 4- (3 -metoxifenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( [8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino] -metil) -4-metilpentan-2-ol mientras se enfría con hielo, con 1,3 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Al cabo de 45 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se mezcla con hielo y se agrega por goteo, solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de 8. Se retira el baño y la mezcla se agita exhaustivamente 15 minutos . Después de extraer con acetato de etilo se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y a continuación con solución salinaO .Después de secar se elimina el solvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se obtienen finalmente 19,5 mg (33,5%) del compuesto deseado . XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,41 (3H) , 1,56 (3H) , 2,07-2,21 (2H) , 2,89 (3H) , 5,24 (ÍH) , 6,60 (1H) , 6,78-6,91 (2H) , 7,13 (1H) , 7,59 (1H) , 9,68 (1H) . Ejemplo 275 5- (2, 6-dihidroxi-4, -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-isoquinolin-1-ona 5- [2-hidroxi -4 - (3 -metoxifenil) -4 -metil -2-(trif luorometil) pentilidenamino] - 2H- i soquinolin- 1 -ona 271 mg (0,936 mmol) 4- (3 -metoxifenil) -2-hidroxi-2-(trifluorometil) -pentanal se transforman, como ya se ha descrito varias veces, con 150 mg (0,936 mmol) 5-amino-2H- isoquinolin-1-ona para obtener imina. Después de efectuar una cromatografía se aislan 341,1 mg (84,5%) del compuesto deseado . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d= 1,33 (3H) , 1,55 (3H) , 2,39 (1H) , 2,79 (ÍH) , 3,56 (3H) , 4,95 (ÍH) , 6,38-6,55 (2H) , 6,78 (ÍH) , 6,79-6,95 (2H) , 7,09 (ÍH) , 7,12-7,35 (3H) , 8,31 (ÍH) , 11,09 (ÍH) . 5- (2 -hidroxi -6 -metoxi -4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaf talen-1 - ilamino) -2H-isoquinolin-l -ona 150 mg (0,347 mmol) de la imina descrita más arriba se ciclan como en el ejemplo 274 con tetracloruro de titanio en diclorometano para obten er el compuesto deseado. Después de efectuar una cromatografía se aislan 18,8 mg (12,5%). XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,42 (3H) , 1,58 (3H) , 2,05-2,24 (2H) , 3,79 (3H) , 5,15 (ÍH) , 6,73 (1H) , 6,89 (1H) , 6,96 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,10-7,25 (2H) , 7,49 (ÍH) , 7,70 (1H) . 5- (2, 6 -dihidroxi -4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1 , 2, 3, 4 - tetrahidronaf talen- 1- ilamino) - 2H -i soquinolin- 1 - ona Se ciclan 90 mg (0,208 mmol) de la imina descrita más arriba como en el ejemplo 274 directamente con tribromuro de boro para obtener fenol libre. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografíaren se obtienen 53,8 mg (61,7%) del compuesto deseado en forma de mezcla de diastereómeros en una relación de 3:2.

MS (ES+) : 419 (100%) Ejemplo 276 5- (2, 6 -dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- etrahidronaf alen-1-ilamino) -1H-quinolin-2 -ona 5- [2 -hidroxi - 4 - ( 3 -metoxi fenil ) - 4 -metil -2 - ( trifluorometil) pentilidenamino] -ÍH- quinolin- 2 -ona 300 mg (1,033 mmol) 4- (3-metoxifenil) -2-hidroxi-2- (trifluorometil) -pentanal se transforman como ya se ha descrito varias veces, con 165,4 mg (1,033 mmol) 5-amino-lH-quinolin-2 -ona para dar imina. Después de efectuar una cromatografía se aislan 414,3 mg (92,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,33 (3H) , 1,53 (3H) , 2,40 (1H) , 2,78 (ÍH) , 3,58 (3H) , 4,85 (1H) , 6,08 (ÍH) , 6,49 (ÍH) , 6,72-6,83 (2H) , 6,90 (ÍH) , 7,08 (ÍH) , 7,28-7,38 (3H) , 8,18 (ÍH) , 12,53 (ÍH) . 5- (2 -hidroxi - -metoxi- 4 , 4~dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4 - tetrahidronaftalen-l -ílamino) -ÍH- quinolin- 2 -ona 150 mg (0,347 mmol) de la imina descrita más arriba se cicliza como en el ejemplo 274 con tetracloruro de titanio en diclorometano para obtener el compuesto deseado. Después de efectuar una cromatografía se aislan 35,8 mg (23,8%) de diastereómeros A y otros 14,3 mg (9,5%) de mezcla de diastereómeros . Los datos espectroscópicos se refieren al diastereómero purificado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,42 (3H) , 1,59 (3H) , 2,05-2,24 (2H) , 3,80 (3H) , 5,18(1H), 6,52 (ÍH) , 6,61 (ÍH) , 6,65-6,79 (2H) , 6,95 (ÍH) , 7,20 (ÍH) , 7,39 (ÍH) , 8,23 (ÍH) . 5- (2, 6 -dihidroxi -4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) - 1, 2, 3, 4 - tetrahidronaf talen-1 - ilamino) -lH-quinolin-2-ona Se ciclan 90 mg (0,208 mmol) de la imina descrita más arriba como en el ejemplo 274 directamente con tribromuro de boro para obtener fenol libre . Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografíaren se obtienen 37,6 mg (43,1%) del compuesto deseado en forma de mezcla de diastereómeros en una relación de 4:1. MS (ES+) : 419 (100%) Ejemplo 277 7-fluoro-l- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2, 6-diol 4 -bromometil-l-fluoro-2-metoxibenzeno Se calientan a reflujo durante la noche 41,7 g (297,54 mmol) 2-fluoro-5-metilanisol con 59,9 g (327,48 mmol) N-bromsuccinimida y 145 mg de peróxido de benzoilo en 945 ml de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se filtra en filtro de fibra de vidrio y el residuo (72,85 g > 100%) se usa en bruto en el siguiente paso después de eliminar el solvente . (4 -fluoro-3 -metoxifenil) -acetoni tril Se introducen 72,85 g del compuesto de bromo descrito más arriba en una mezcla de 330 ml de dimetilformamida y 209 ml de agua. Después de la adición de 32,5 g (498,86 mmol) cianuro de calcio a temperatura ambiente (ligero calentamiento) se agita la preparación durante la noche a tem-peratura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina y después de secar se eliminan el solvente por centrifugación. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (material de elución acetato de etilo/hexano) . Se aislan 33,34 g (61,4%) del nitrilo deseado. XH-NMR (CDC13) : 3,72 (2H) , 3,93 (3H) , 6,83 (ÍH) , 6,93 (1H) , 7,09 (ÍH) . 2- (4 -fluoro-3-metoxifenil) -2 -metilpropionitril Se colocan 16,67 g (100,93 mmol) (4-fluoro-3-metoxifenil) -acetonitrilo con 30,1 g (211,96 mmol) de yoduro de metilo en 158 ml de dimetilformamida. A 0°C se agregan por porciones, 8,50 g (211,96 mmol) de una suspensión al 55-60% de hidruro de sodio. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se vierte la mezcla de reacción en agua helada y a continuación se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar y eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 5,11 g (26,2%) del compuesto deseado y 6,18 g del compuesto de monomet ilo , que se vuelve a alquilar . XH-NMR (CDCI3 ) : 1 , 72 ( 6 H) , 3 , 92 (3H) , 6 , 95 ( ÍH) , 7 , 00 - 7 , 12 (2H) . 2- (4 -flúor o- 3 -metoxifenil) -2 -metilpropionaldehído 9,37 g (48,50 mmol) 2- (4-fluoro-3 -metoxifenil) -2-metilpropionitril se reducen con 39,98 ml (72,48 mmol) de una solución 1,2M de DIBAL en tolueno a -78 °C, tal como se ha descrito en algunos ejemplos anteriores. Para la hidrólisis se usa isopropanol y ácido tartárico. Se aislan 9,31 g de una mezcla que consiste en un tercio de material inicial y dos tercios del aldehido deseado. Esta mezcla se somete nuevamente a una reacción con DIBAL a -78 °C y después de procesamiento da una mezcla (9,18g) que consiste en el nitrilo, el aldehido y el respectivo alcohol. Esta mezcla se reduce una vez más con DIBAL, pero esta vez a una temperatura de -10 a 0°C. Después de hidrolizar con isopropanol se aislan 1,45 g del aldehido deseado y 5,68 g del respectivo alcohol.

Este alcohol se oxida como ya se ha descrito varias veces en condiciones de Swern para obtener aldehido. Después de efectuar un procesamiento habitual y purificación empleando medios convencionales se aislan 5,09 g del aldehido deseado.

XH-NMR (CDCI3) : 1/48 (6 H) , 3,90 (3H) , 6,75-6,87 (2H) , 7,09 (ÍH) , 9,49 (ÍH) . Etil- (E) - (4 -fluoro-3 -metoxifenil) -4 -metilpent- 2 -enoato Se disuelven 6,10 g 27,23 mmol) acetato de trietilfosfonio en 16,5 ml de tetrahidrofurano. A 0°C se agregan por goteo 14,9 ml (29,12 mmol) LDA y la preparación se agita 30 minutos a 0°C. Después de agregar por goteo 5,34 g (27,22 mmol) del aldehido descrito más arriba, disuelto en 16,5 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. A 0°C se agregan cuidadosamente agua por goteo, se agita exhaustivamente diez minutos y a continuación se agita tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina y se secan. Después de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 5,75 g (79,3%) del compuesto deseado. . XH-NMR (CDC13) : 1,29 (3H) , 1,48 (6 H) , 3,90 (3H) , 4,20 (2H) , 5,80 (ÍH) , 6,79-6,90 (2H) , 7,02 (ÍH) , 7,10 (ÍH) . Etil - (4-f luoro -3 -metoxifenil) - 4 -metilpentanoato 5,75 g (21,59 mmol) etil- (E) - (4-fluoro-3 -metoxifenil) -4 -metilpent-2 -enoato se hidrogenan en 80 ml de etanol con ayuda de 307,3 mg Pd/C (al 10%) durante la noche en una atmósfera de hidrópgeno. La mezcla de reacción se aspira por un filtro de vidrio y se elimina el solvente. Se aislan 5,69 g (98,3%) del compuesto deseado que se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (CDCI3) : 1,22 (3H) , 1,31 (6 H) , 1,90-2,10 (4H) , 3,90 (3H) , 4,08 (2H) , 6,83 (1H) , 6,91 (ÍH) , 7,00 (ÍH) . Etil -4- (4 -fluoro -3 -metoxifenil) -2-hidroxi -4-metilpentanoato 5,69 g (21,21 mmol) etil- (4-fluoro-3-metoxifenil) -4- etilpentanoato se transforman como en el ejemplo 273 con 7,76 g (26,70 mmol) reactivo de Davis. Después del procesamiento allí descrita y cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 2,98 g (49,5%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,29 (3H) , 1,40 (3H) , 1,48 (3H) , 1,83 (ÍH) , 2,20 (ÍH) , 2,56 (ÍH) , 3,85-3,99 (4H) , 4,13 (2H) , 6,90 (1H) , 6,95-7,08 (2H) . Etil -4 - ( -flúor o -3 -metoxifenil) -4 -metil -2 -oxopentanoato 2,78 g (9,78 mmol) etil-4- (4-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilpentanoato se oxidan como en el ejemplo 273 con S03/Py en diclorometano para dar el respectivo cetoéster.

Después de cromatografía instantánea se obtienen 2,48 g (89,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,28 (3H) , 1,48 (6 H) , 3,15 (2H) , 3,90 (3H) , 4,12 (2H) , 6,88 (ÍH) , 6,90-7,03 (2H) . 4- (4-f ruoro-3 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metilfenil -2 - ( trifluorometil) pentanal 2,48 g (8,79 mmol) etil-4- (4-fluoro-3 -metoxifenil) -4-metil-2-oxopentanoato se convierten por medio de la secuencia descrita en el ejemplo 273, trifluorometación con reactivo de Ruppert, reducción del éster con hidruro de aluminio y litio para obtener alcohol y a continuación, oxidación del alcohol según Swern para obtener el aldehido. Se aislan finalmente en los tres pasos, 382,3 mg del aldehido deseado.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,48 (3H) , 2,32 (1H) , 2,66 (ÍH) , 3,68 (1H) , 3,90 (3H) , 6,80-6,92 (2H) , 7,02 (ÍH) , 8,88 (ÍH) . 1,1, 1 -tri l or o- 4- (4 - fluoro-3 -metoxifenil) -2- 1 (8-fluo-ro-2 -metilquinazolin- 5 -ilimino) -metil] -4 -metilpentan-2-ol 127,4 mg (0,413 mmol) 4- (4-fluoro-3-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metilfenil-2- (trifluorometil) -pentanal se transforman con 73,2 mg (0,413 mmol) 8-fluoro-2-metiquinazolin y 235,1 mg (0,827 mmol) isopropilato de titanio-IV en 2,2 ml xilol como ya se ha descrito varias veces en la respectiva imina. Después de efectuar una cromatografía instantánea se aislan 138,5 mg (71,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (CDC13) : d = 1,35 (3H) , 1,56 (3H) , 2,44 (1H) , 2,72 (1H) , 2,99 (3H) , 3,68 (3H) , 4,77 (ÍH) , 6,38 (ÍH) , 6,70-6,90 (3H) , 7,38-7,48 (2H) , 9,65 (ÍH) . 7 -fluoro -1- (8 -fluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -4, 4-dimetil -2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4- te trahidronaf talen- 2 , 6-diol 20 mg (0,043 mmol) de la imina descrita más arriba se transforman con 0,6 ml tribromuro de boro (solución ÍM en diclorometano) a 0°C y se convierten así en el fenol ciclizado. Después de efectuar una cromatografía instantánea se aislan 7,1 mg (36,6%). XH-NMR (CD3OD) : d = 1,41 (3H) , 1,56 (3H) , 2,06-2,22 (2H) , 2,89 (3H) , 5,24 (ÍH) , 6,84 (ÍH) , 6,89-7,04 (2H) , 7,59 (ÍH) , 9,69 (ÍH) . Ejemplo 278 5- [7 -fluoro-2 -hidroxi-6 -metoxi-4,4-dimeti1-2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2 -ona 5 [4- (4 -f luoro-3 -metoxifenil) -2 -hidroxi -4 -metil -2 - (trifluorometil) pentilidenamíno] -IH-quinolin 2-ona 127 mg (0,413 mmol) del aldehido descrito en el ejemplo 277 se transforman como allí se describe con 66,32 mg (0,413 mmol) 5-amino-ÍH-quinolin-2-ona para obtener imina. Después de efectuar una cromatografía instantánea se aislan 89,2 mg (47,9%) del compuesto deseado. XH-NMR (CDC13) : d = 1,37 (3H) , 1,53 (3H) , 2,43 (ÍH) , 2,71 (ÍH) , 3,71 (3H) , 4,85 (ÍH) , 6,10 (ÍH) , 6,70-6,92 (4H) , 7,30-7,42 (3H) , 8,15 (1H) , 12,42 (ÍH) . 5- [7 -fluoro -2 -hidroxi - 6 -metoxi - 4 , 4 -dimetil -2 - (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf talen-1 - ilamino] -1H-quinolin-2-ona 89,2 mg (0,198 mmol) de la imina descrita más arriba en 1,9 ml de diclorometano se transforman con 1,3 ml (1,188 mmol) tetracloruro de titanio en éter cíclico. Después de efectuar una cromatografía instantánea se obtienen 5,7 mg del compuesto deseado. XH-NMR (CDCI3) : d = 1,40 (3H) , 1,60 (3H) , 2,00-2,29 (2H) , 3,88 (3H) , 5,00 (ÍH) , 5,07 (1H) , 5,68 (ÍH) , 6,45-6,60 (3H) , 6,85-7,02 (2H) , 7,32 (ÍH) , 8,20 (ÍH), 10,05 (1H) .

Ejemplo 279 6-fluoro- 1- [ (2-metilquinolin-5-il) amino] -4-etil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2 , 5 -diol XH-NMR (300 MHz, CD30D) ; d = 0,97 (s, 3H) , 1,79 (qdd, 1H) , 1,96 (qdd, 1H) , 2,19 (dd, ÍH) , 2,36 (dd, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 4,98 (d, ÍH) , 5,12 (d, ÍH) , 6,60 (d, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,23 (d, ÍH) , 7,43 (d, ÍH) , 7,51 (t, ÍH) , 8,11 (d, ÍH) . Ejemplos 280 y 281 5-{ [7 -bromo-2, 5 -dihidroxi-4, 4 -dimetil-2 - (trifluorometil) -1,2, 3, 4 -tetrahidronaf alen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero A y 5 - { [7 -bromo-2,5-dihidroxi-4,4-dimeti1-2 - ( trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona, Diastereómero B Empleando un procedimiento análogo al descripto en el ejemplo 10, partiendo de 800 mg de 4- (4-bromo-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 348 mg de 5-amino-quinolin-2 (ÍH) -ona, se obtiene la imina correspondiente. Se obtiene por reacción de 800 mg de imina con 7,9 ml solución de tribromuro de boro (1H en diclorometano) 16 mg del diastereómero A de 5-{ [7-bromo-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (1H) -ona (Fracción A) y 79 mg del diastereómeros B de 5-{ [7-bromo-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1- il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona Fracción A:XH-NMR (CD3OD) : d = 1,40 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,90 (d, ÍH) , 2,25 (d, ÍH) , 5,22 (s, ÍH) , 6,11 (d, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 7,12-7,30 (m, 3H) , 8,20 (d, ÍH) . Fracción B: XH-NMR (CD3OD) : d = 1,54 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,05 (d, 1H) , 2,14 (d, ÍH) , 5,13 (s, 1H) , 6,53 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,72 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,94 (s, ÍH) , 7,40 (t, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) . Ejemplo 282 l,6-dihidroxi-8,8-dimetil-5- (l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin- 5 -ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo Se disuelven 75 mg (0,166 mmol) 5- (6-cloro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) -2H-isoquinolin-l-ona en 1,3 ml l-metil-2-pirrolidinona y se transforman con 16,27 mg (0,332 mmol) cianuro de sodio y 36,27 mg (0,166 mmol) bromuro de níquel-II, como se describe en el ejemplo 160 en el microondas . La mezcla de reacción de color negro se coloca en un filtro de fibra de vidrio. Después de lavar con acetato de etilo se mezcla el filtrado con otros 60 ml de acetato de etilo. Se agita con agua y solución salina. Después de secar, se elimina el solvente y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (placa amino; Medio de elución metanol/diclorometano) . Se aislan 16,2 mg (22,1%) del nitrilo deseado. MS (ES+) : 444 (100%); IR (Mikroskop, Matriz: Diamante) : 2230. Ejemplo 283 (rae.) 5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4, 7- trimetil-2- ( trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen- 1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 5 Amino-isoquinolin-1 (2H) -ona Ester meténico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico Se colocan 30 g (165,6 mmol) ácido 2-metil-3-nitro-benzoico en 150 ml de metanol y después de la adición de 2,9 ml de ácido sulfúrico concentrado se cuece dos días a reflujo. Después de enfriar se aspira el cristalizado (25,55 g = 79%) y se lo emplea como tal en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 2,50 (3H) , 3,85 (3H) , 7,56 (ÍH) , 8,00 (1H) , 8,05 (1H) . Ester meténico de ácido 2- (bromometil) -3-nitrobenzoico Se colocan 25,55 g (130,9 mmol) éster meténico de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico en 300 ml de tetracloruro de carbono con 25,6 g (141,7 mmol) N-bromosuccinimida y se mezcla con 62,8 mg de peróxido de benzoilo. Después de cocer siete días a reflujo se aspira la succinimida después de enfriar y a continuación se centrifuga el filtrado hasta secar. El residuo es el compuesto deseado que se usa en bruto en el siguiente paso. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H) , 5,66 (2H) , 7,55 (ÍH) , 7,95 (ÍH) , 8,10 (ÍH) . 5-nitroisocumarina Se agitan 16,4 g (84,03 mmol) metil éster de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con 26,8 g (225,1 mmol) dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en 85 ml de dimetilformamida durante 12 horas a 130 °C. El solvente se retira en un evaporador rotativo, el residuo se toma con metil-, ter-butiléter y se lava tres veces con agua. Después de lavar con una solución saturada NaCl , se seca la fase orgánica. Después de retirar por filtrado el medio de secado y eliminar el solvente, el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado. XH-NMR ( 300 MHz , CDC13 ) : d = 7 , 39 ( 1H) , 7 , 45 ( ÍH) , 7 , 68 ( 1H) , 8 , 49 ( ÍH) , 8 , 65 ( ÍH) . 5-nitroisoquinolin-l (2H) -ona Se incorporan 2,51 g (13,13 mmol) 5- nitroisocumarina rn 100 ml de etanol. Se inyecta amoníaco a presión en el autoclave. El producto precipita y se extrae. Se aislan 1,98 g (79,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 6,97 (ÍH) , 7,45 (ÍH) , 7,65 (ÍH) , 8,43 (ÍH) , 8,57 (ÍH) , 11,5 (ÍH) . 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona Se incorporan 268,3 mg (1,51 mmol) 5-nitroisoquinolin- l(2H)-ona con 376,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 ml de agua en 14 ml de etanol y 5,4 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición por porcuines de 1,23 g de polvo de cinc (calentar a 30 a 35 °C) se agita dos zwei horas. La mezcla de reacción se aspira sobre un filtro de fibra de vidrio y se vuelve a lavar con acetato de etilo. Después de lavar el filtrado con agua y solución saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca como de costumbre con medios convencionales. Se retira el medio de secado y se elimina el solvente, lo que da 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 5,6 (2H) , 6,68 (ÍH) , 6,87,45 (1H) , 7,00 (ÍH) , 7,17 (ÍH) , 7,39 (1H) , 11,7 (1H) . 2- (3 -flúor o -2 -metoxi -4 -metil fenil) -2-metilpropanoni tri lo Se disuelven 14,48 g (91,56 mmol) 2 , 6-difluoro-3-metilanisol en 800 ml de tolueno. Después de la adición de 272,2 ml (137,35 mmol) de una solución molar 0,5 de hexametildisilazida de potasio en tolueno se agregan por goteo 25,31 g (366,26 mmol) isobutironitrilo . La preparación se agita 10 días a temperatura ambiente y a continuación se vierte sobre solución HCl ÍM. Después de extraer tres veces con metil-ter-butiléter se lavan los extractos orgánicos combinados con una solución saturada NaCl y se seca. Después de centrifugar y cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 10,32 g (49,5%) del compuesto deseado.

H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,77 (6 H) , 2,29 (3H) , 4,09 (3H) , 6,86 (ÍH) , 6,95 (ÍH). 2- (3 -fluoro-2-metoxi -4-metilfenil) -2 -metilpropanal Se disuelven 10,32 g (45, 33 mmol) de nitrilo descrito más arriba en 138 ml de tolueno. Bajo gas protector se agregan por goteo a -70°C, 37,4 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de agitar tres horas se agregan por goteo 7,92 ml de isopropanol y después de breve agotación, 516 ml de una solución al 10% de ácido L- (+) -tartárico. La temperatura aumenta y la preparación se agita exhaustivamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agita dos veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se agitan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. Dado que el residuo obtenido (11,61 g > 100%) aún contiene aprox. 30% material inicial, se lo vuelve a someter a condiciones de reducción, con la diferencia que al procesar se omite el isopropanol. Se aislan 9,94 g de un producto, que además del aldehido deseado también contiene el producto inicial y el respectivo alcohol. Esta mezcla se vuelve a mezclar con una solución DIBAH 1,2M en tolueno versetzt, aunque esta vez a -20° C y se vuelve a agitar a -10 a 0°C, para obtener un compuesto unitario. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen finalmente 5,82 g del respectivo alcohol y 1,50 g del aldehido. El alcohol (5,82 g = 27,42 mmol) se convierte en aldehido por oxidación en condiciones Swern a -78°C. Después de efectuar un procesamiento habitual empleando medios convencionales y una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se aislan 5,22 g (90,6%) del aldehido deseado. XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,38 (6 H) , 2,29 (3H) , 3,85 (3H) , 6,83-6,98 (2H) , 9,59 (ÍH) . Etil éster de ácido de (E/Z) -4 - (3-fluoro-2-metoxi -4-metilfenil) -4 -metilpent -2 -eno A una solución de 8,62 g (32,96 mmol) éster trieténico de ácido 2-etoxi-fosfonacético en 20 ml THF absoluto se agregan por goteo a 0°C, 17,1 ml de una solución 2 molar LDA en THF. Después de agitar 40 minutos a 0°C, se agregan por goteo 6,72 g (31,96 mmol) 2- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2 -metilpropanal, disuelto en 20 ml de THF, a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se mezcla cuidadosamente la mezcla de reacción con 80 ml de agua y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y después de filtrar el medio de secado se elimina el solvente por centrifugación. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 8,74 g (84,3%) de una mezcla de que además del compuesto deseado también contiene aún material inicial (aldehido) , el cual se separa en el siguiente paso. Ácido de (E/Z) -4- (3 -fluoro-2 -metoxi - -metilf nil) -4-metilpent-2-eno Se mezclan 8,74 g (26,95 mmol) etil éster de ácido de (E/Z) -4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metilpent-2-eno con 245 ml una solución NaOH ÍN en etanol/agua (2:1) y se agita durante la noche a temperatura ambiente . El etanol se retira en un evaporador rotativo y el residuo se diluye con agua y se extrae dos veces con metil-tert-butiléter. Los extractos orgánicos combinados contienen el aldehido no convertido de la reacción descrita más arriba. Las fases acuosas se acidifican cuidadosamente con enfriamiento por baño de hielo, con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 3. y se extraen tres veces con 300 ml metil-ter-butiléter por vez. Estos extractos etéricos se lavan con solución salina, se secan, se elimina el solvente y el residuo (6,41 g = 80,3%) se usa en bruto en el paso sigfuiente. El aldehido recuperado se somete nuevamente a la sequencia de uina reacción Homer-Wittig y siguiente saponificación. De esta manera se obtienen otros 2,29 g del compuesto deseado ácido de (E/Z) -4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metilpent-2-eno. Dado que el compuesto es una mezcla E/Z (no tiene una relación 1:1), en el espectro NMR solamente se indica la posición de las señales . XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 0,98, 1,40, 1,53, 2,21, 3,38, 3,75-3,88, 6,72-6,85,7,00. Ácido 4- (3 -fluor 2-metoxi -4-metilfenil) -4-metil-2-oxo- pentanoico 8,70 g (29,36 mmol) del ácido de (E/Z) -4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metilpent-2-eno obtenido en la preparación anterior se mezcla con 139 ml de ácido sulfúrico 1 molar y 13,9 ml de acetato de etilo y se agita dos días a 90 °C de temperatura del baño. Después de enfriar, la preparación se basifica con carbonato de potasio sólido (cuidado, forma espuma) . Se extrae tres veces con metil-ter-butiléter y los extractos orgánicos combinados se desechan después de control DC . La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico conc. y se agita tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos etéreos se lavan con solución salina, se secan y se elimina el solvente. El residuo restante (6,04 g = 76,6%) se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,48 (6 H) , 2,25 (3H) , 3,50 (2H) , 3,93 (3H) , 6,82 (1H) , 6,95 (ÍH) . Etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxi -4 -metilfenil) ~ 4 -metil - 2 -oxo -pentanoico Se disuelven 6,04 g (22,52 mmol) ácido 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 140 ml de etanol, se mezcla con 2,5 ml de ácido sulfúrico y se cuece seis horas a reflujo. El etanol se retira en un evaporador rotativo y el residuo se mezcla cuidadosamente con 300 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae tres ve-ees con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una vez con solución salina. Después de secar, separar el medio de secado por filtrado y eliminación del solvente por centrifugado, el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de eti- lo/hexano). Se aislan 5,58 g (83,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,29 (3H) , 1,47 (6 H) , 2,23 (3H) , 3,40 (2H) , 3,95 (3H) , 4,17 (2H) , 6,79 (ÍH) , 6,90 (1H) . Etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxi -4 -metilfenil) - 4 -metil -2 -trif luorometil -2 -trimetilsililoxi -pentanoico Se disuelven 5,58 g (18,83 mmol) etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 30 ml de THF y se mezclan a 0°C, con 3,21 g (22,6 mmol) (trifluorometil) -trimetilsilano y 46,1 mg fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar 6 horas a 0 - 5°C, la preparación se vierte en agua helada. Se extrae tres veces con metil-ter-butiléter y los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 7,5 g (90,8%) del compuesto deseado. 4- (3-fluoro-2-meto)y-4-metilfenil) -4 -metil -2- ( tri f luorometil ) -pent ano -1, 2 -diol Se disuelven 7,5 g (17,1 mmol) etil éster de ácido 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-trimetilsililoxi-pentanoico en 60 ml de dietiléter y se mezcla por porciones, a 0 - 5°C con 1,3 g (34,2 mmol) LiAIH4. Después de agitar 5 horas a temperatura ambiente se agregan cuidadosamente por goteo a la mezcla de reacción mientras se enfría en baño de hielo 60 ml de solución saturada NaHC03. Se agita una hora exhaustivamente a temperatura ambiente. Después de extraer con metil-ter-butiléter se agita la fase orgánica con solución salina, se seca y se elimina el solvente . Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 3,65 g (65,8%) del diol deseado. MS (Cl) : 342 (100%) , 181 (18%) . 4 - (3-f 'luoro -2 -metoxi -4 -metilf 'enil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - ( tri f luorome til ) pentanal Se incorporan 1,57 g (12,31 mmol) cloruro de oxalilo en 27 ml de diclorometano y se enfrían a -78 °C. Después de agregar por goteo 1,93 g DMSO, disuelto en 5,2 ml de diclorometano, se vuelve a giatar la preparación cinco minutos. Luego se agregan por goteo 3,65 (11,26 mmol) 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -pentano-1, 2-diol, disuelto en 11,5 ml diclorometano. Después de agitar dos horas se mezcla la preparación cuidadosamente con 6,61 ml (56,28 mmol) de trietilamina. Después de agitar exhaustivamenteem una hora y media a temperatura ambiente se agrega agua y la preparación se agita dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico al 1 %, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina. Después de secar la fase orgánica, se elimina el solvente. Quedan 2,79 g (76,9%) del aldehido que se lo usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,41 (3H) , 1,45 (3H) , 2,15-2,30 (5 H) , 3,29 (ÍH) , 3,60 (ÍH) , 4,02 (3H) , 6,70-6,82 (2H) , 9,10 (1H) . (rae. ) -5- { [4- (3 -fluoro-2 -metoxi -4 -metil fenil) -2-hidroxi -4 -metil -2- trif uorometil) pentiliden] amino}iso- quinolin-1 (2H) -ona 150 mg (0,465 mmol) 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal, 74,5 mg (0,465 mmol) 5-amino-isoquinolin-l (2H) -ona y 264,4 mg (0,930 mmol) tetraisopropilato de titanio se agitan en 2,5 ml xilol cinco horas a 120 °C. La mezcla se diluye con acetato de etilo y use lava na vez con solución salina. El solvente se elimina por centrifugado y el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 98,6 mg (45,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,58 (3H) , 1,89 (3H) , 2,29 (ÍH) , 3,30 (ÍH) , 4,00 (3H) , 4,79 (ÍH) , 6,38 (ÍH) , 6,67-6,78 (2H) , 6,80 (ÍH) , 7,20 (1H) , 7,38 (ÍH) , 7,55 (1H) , 8,32 (ÍH) , 11,0 (ÍH) . (rae . ) 5-{[6-fluoro-2 -hidroxi -5-metoxi-4 , 4 , 7 '-trimetil-2- (trifluorometil) -l, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-l -il] amino}-i soquinolin -1 (2H) -ona) A 98,6 mg (0,212 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior rac-5- { [4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometil) pentiliden] amino}isoquinolin-l (2H) -ona, se- agregan cuidadosamente por goteo a 0°C 1,39 ml (1,27 mmol) tetracloruro de titanio y a continuación se agita tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente a 0°C, con una solución saturada de bicarbonato de sodio . Después de extraer tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada NaCl. Después de secar sobre sulfato de sodio, se elimina el solvente y el residuo restante se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 63,3 mg (64,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,52 (3H) , 1,67(3H), 2,05-2,20 (5 H) , 3,98 (3H) , 5,10 (1H), 6,80-6,95 (2H) , 7,08 (1H) , 7,19 (1H) , 7,40 (ÍH) , 7,70 (1H) . (rae. ) 5-{[ ' 6-fluoro-2, 5-dihidroxi -4, 4, 7-trimetil -2- ( tri f 'luorometil ) -1, 2, 3, 4 - tetrahidronaftalen-l-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona 59,7 mg (0,128 mmol) (rae.) 5- { [6-fluoro-2~hidroxi-5-metoxi-4 , 4 , 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona se mezclan a 0° C con 1,3 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita una hora a 0 -5°C. Luego se agrega por goteo cuidadosamente a -10 °C solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de agitar 10 minutos exhaustivamente a temperatura ambiente, se extrae la preparación tres veces con metil-ter-butiléter. Las fases orgánicas se secan y el residuo se somete a cromatografía instantánea después de eliminar el solvente centrifugación por centrifugación. Se aislan 46,5 mg (80,3 %) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) . d = 1,56 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,20 (5 H) , 5,09 (ÍH) , 6,65 (ÍH) , 6,85 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,18 (ÍH) , 7,39 (ÍH) , 7,68 (ÍH) . Ejemplo 284 (rae) 5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4,4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona 5 Aminoquinolin-2 (IR) -ona 4,5 g 5-nitroquinolin-2 (ÍH) -ona (Chem. Pharm. Bull . 29, 651 (1981) ) se hidrogenan en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol, en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activo como catalizador, a presión normal, con hidrógeno, hasta su transformación completa. El catalizador se retira por filtración a través de tierras diatomáceas y la solución de reacción se concentra al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo. XH-NMR (DMSO): d = 5,85 (bs, 2H) , 6,27 (d, ÍH) , 6,33 (d, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 7,10 (t, ÍH) , 8,07 (d, 1H) , 11,39 (bs, ÍH) rac-5-{[4- (3 -fluoro -2 -metoxi -4 -metilfenil) -2 -hidroxi -4 - metil -2 - trif 'luorometil) pentiliden] amino} isoquinolin-2 (IR) -ona Se agitan 150 mg (0,465 mmol) 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal (descripto en el ejemplo 1), 74,5 mg (0,465 mmol) 5-amino-isoquinolin-2 (1H) -ona y 264,4 mg (0,930 mmol) tetraisopropilato de titanio werden in 2,5 ml xilol durante 5 horas a 120°C. La mezcla se diluye con con acetato de etilo y se lava una vez con solución salina. El solvente se elimina por cen-trifugado y el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 132,2 mg (61,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,56 (3H) , 1,82 (3H) , 2,29 (1H) , 3,28 (1H) , 3,98 (3H) , 4,70 (ÍH) , 6,30-6,45 (2H) , 6,70-6,80 (2H) , 7,30 (ÍH) , 7,40 (ÍH) , 7,63 (1H) , 8,07 (ÍH) , 12,27 (1H) . (rae. ) 5 - { [6 -fluoro -2 -hidroxi -5 -metoxi -4 , 4, 7 -trimetil -2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaf talen- 1-il] amino}-isoquinolin-2 (IR) -ona A 132,2 mg (0,285 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior, rac-5- { [4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - (trifluorometil) pentiliden] amino}isoquinolin-2 (ÍH) -ona se agregan por goteo cuidadosamente a 0°C 1,86 ml (1,708 mmol) tetracloruro de titanio y a continuación se agita tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de extraer tres veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con solución saturada NaCl . Después de secar con sulfato de sodio se elimina el solvente y el residuo restante se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 106,7 mg (80,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,52 (3H) , 1,68 (3H), 1,98-2,25 (5 H) , 3,95 (3H) , 4,60 (1H) , 4,99 (1H) , 5,49 (1H) , 6,49-6,62 (3H) , 6,80 (ÍH) , 7,35 (ÍH), 8,16 (ÍH) , 10,40 (ÍH) . (rae. ) 5- {[6-fluoro-2, 5 -dihidroxi -4, 4, 7-trimetil2- ( trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaf talen- 1 -il] amino}-isoquinolin 2 (IR) -ona) 101,4 mg (0,218 mmol) (rae.) 5- { [6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4 , 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -isoquinolin-2 (1H) -ona se mezclan a 0°C, con 2,2 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita una hora a 0 -5°C. Se agregan por goteo cuidadosamente a -10°C solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de agitar exhaustivamente dies minutos a temperatura ambiente, la preparación se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Las fases orgánicas se secan y el residuo se somete a cromatografía instantánea después de eliminar el solvente. Se aislan 93,7 mg (95,3 %) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,58 (3H) , 1,69 (3H) , 2,00-2,20 (5 H) , 5,10 (ÍH), 6,51 (ÍH) , 6,55-6,74 (3H) , 7,39 (1H) , 8,22 (ÍH) . Ejemplo 285 (rae. ) 6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-il) amino] -4,4, 7- trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 , 5-diol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) cloralhidrato y 21,27 g (149,7 mmol) sulfato de sodio en 72 ml de agua se incorpora una solución de 2,4 g (18,6 mmol) 2 , 5-difluora-nilina en 11 ml de agua a 50°C y 1,6 ml ácido clorhídrico conc. (37%), la que había sido agitada previamente a esta temperatura durante 1 h." Se sigue agitando otros 30 min a temperatura ambiente y se calienta durante 45 min a 125 °C después de agregar 4,09 g (58,9 mmol) cloruro de hidroxi-lamonio en 19 ml agua y se mantiene esta temperatura durante min. Después de enfriar y pasada una hora más, se separa el precipitado castaño claro por filtrado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxilimina en forma de producto intermedio, que se disuelve por porciones en 15 ml ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Después de terminada la adiciópn se calienta 2 horas a 80 °C y 4 horas a 90 °C. Se deja enfriar y se vierte la solución sobre 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-45 %) se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) del 4 , 7-difluorisatino. En el curso de 10 min. se agregan por goteo 1,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno al isatino en 30 ml de hidróxido de sodio 1 molar. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente se enfría a 0°C y se agregan 5 ml de ácido clorhídrico 4 molar y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se obtienen así cuantitativamente 1,27 g del ácido 3 , 6-difluorantranílico, que se transfroma sin otra purificación. El ácido 3,6-difluorantranílico se calienta en 8 ml anhídrido de ácido acético durante 45 min a 100 °C. Después de enfriar se retira el ácido acético formado y el exceso de anhídrido de ac. acético en forma azeotrópica con tolueno al vacío. El residuo se mezcla mientras se enfría con hielo, con 40 ml de una solución de amoníaco al 25% y se agita 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Los 1,03 g (5,25 mmol) 5, 8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona y 6 g pentacloruro de fósforo así obtenidos se calientan en 20 ml cloruro de fosforilo durante 12 h a 125 °C. Después de enfriar se vierte en solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el solvente se separa. Se obtienen cuantitativamente 1,7 g 4-cloro-5,8- difluoro-2-metilquinazolina, que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml trietilamina. Se incorporan 600 mg de paladio sobre carbón y se agita 2 h (absorción de 480 ml de hidrógeno) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se separa del catalizador por medio de filtración con Celite y se vuelve a lavar con 100 ml de etanol y se evapora. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo-etanol (0-40 %) se obtienen 550 mg 5, 8-difluoro-2-metilquinazolina . A 240 mg (1,3 mmol) 5 , 8-difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1,13 mmol) 18-corona-6 en 10 ml de DMF se incorporan 890 mg (13,7 mmol) azida de sodio y se calienmta la mezcla durante 8 h a 125 °C. El solvente se elimina al vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y se obtiene 52 mg de producto. XH-NMR (300 MHz, CDC13) ; d = 2,92 (s, 3H) , 4,31 (br . , 2H) , 6,67 (dd, ÍH) , 7,38 (dd, ÍH) , 9,37 (s, ÍH) . 1, 1, 1 - tri fluoro- 4- (3 -fluoro-2 -metoxi -3 -metil fenil) -2- [ (8 -fluoro-2 -metil -quinazoliyl - 5 - il) iminometil] -4 -metilpentan-2-ol 150 mg (0,465 mmol) 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal (descrito en el ejemplo 1), 83,7 mg (0,465 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina y 264,4 mg (0,930 mmol) tetraisopropilato de titanio se agitan en 2,5 ml xilol durante cinco horas a 120° C. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava una vez con solución salina. El solvente se elimina por centrifugado y el residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 152,8 mg (68,2%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,55-1,66 (6 H) , 2,29 (ÍH) , 3,00 (3H) , 3,30 (ÍH) , 3,98 (3H) , 4,60 (ÍH) , 6,29 (ÍH) , 6,67 (ÍH) , 6,78 (ÍH) , 7,43 (ÍH) , 7,71 (ÍH) , 9,49 (ÍH) . (rae . ) 6-fluoro-l - [ ( 8 -fluoro-2 -metilquinazolin-5 -il) amino] -5 -metoxi -4, 4, 7 - trimetil -2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4- tetrahidronaf talen- 2 -ol A 152,8 mg (0,317 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior, 1, 1, l-trifluoro-4- (3-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) -2- [ (8-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il) iminometil] - 4-metilpentan-2-ol se agregan por goteo cuidadosamente a 0°C, 2,1 ml (1,902 mmol) tetracloruro de titanio y a continuación se agita tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente a 0°C, con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de extraer tres veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con solución saturada NaCl . Después de secar con sulfato de sodio se elimina el solvente y el residuo restante se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 121,8 mg (79,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,57 (3H) , 1,72 (3H) , 2,05-2,29 (5 H) , 2,95 (3H) , 3,97 (3H) , 4,93 (ÍH) , 5,63 (ÍH) , 5,90 (ÍH) , 6,68 (ÍH) , 6,90 (ÍH) , 7,50 (ÍH) , 9,35 (ÍH) . (rae. ) 6-fluoro-l - [ (8- fluoro- 2 -metilquinazolin- 5- il) amino] -4, 4, 7 - trimetil-2- (trifluorometil ) -1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-2, 5-diol 111,2 mg (0,231 mmol) (rae,) 6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-metoxi-4 , 4 , 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol se mezclan a 0° C con 3,2 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita una hora y media a 0 - 5°C. A 0°C se agregan ahora por goteo cuidadosamente solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de agitar exhaustivamenteem 10 min. a temperatura ambiente, la preparación se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan y el residuo se somete a cromatografía instantánea después de eliminar el solvente. Se aislan 66,4 mg (61,5 %) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,20 (5 H) , 2,88 (3H) , 5,20 (1H) , 6,68 (ÍH) , 6,85 (ÍH) , 7,58 (ÍH) , 9,65 (1H) . Ejemplo 286 (rae.) 5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino}-2 -metilftalazin-1-ona 5 -amino -2 -metil ftalazin-1 -ona : 3 -bromo-4 -ni tro- ftalida 5,37 g 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pág. 1647-50), 8,04 g N-bromosuccinimida y 196 mg de peróxido de benzoilo se calientan en 80 ml benzotrifluoruro al reflujo y exposición a la luz hasta su transformación completa. Se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se lava varias veces con agua, se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida como sólido. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 7,26 (s, ÍH) , 7,88 (t, ÍH) , 8,30(d, ÍH) , 8,56 (d, ÍH) 5-ni tro ftalazin-1-ona : Se agitan 18,25 g sulfato de hidrazina y 14,88 g carbonato de sodio en 300 ml de DMF a 100 °C durante una hora. Luego se agregan 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita otras 4 h a 100 °C. Se vierte sobre agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Después de recristalizar con acetato de etilo se obtienen 2,35 g 5-nitro-ftalazin-l-ona como sólido.

XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 8,05 (t, 1H) , 8,57-8,66 (m, 2H) , 8,73 (s, ÍH) , 13,13 (bs, ÍH) 2 -metil -5 -ni tro ftalazin-1-ona Se agitan 1,6 g 5-nitro-ftalazin-1-ona y 2,31 g carbonato de calcio durante 10 min. a temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se agregan 1,1 ml yoduro de metilo y se agita durante la noche. Se vierte sobre agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,57 g 2-meti-5-nitro-ftalazin-1-ona en forma de sólido amarillo. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) , d = 3,73 (s, 3H) , 8,05 (t, ÍH) , 8,62 (d, 2H) , 8,75 (s, ÍH) 5-Amino-2-metil -ftalazin-l -ona Se suspenden 1,57 g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo en 45 ml de acetato de etilo y se hidrogena con hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de tierras diatomáceas y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,26 g 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona aen forma de sólido amarillo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d = 3,81 (s, 3H) , 7,00 (d, ÍH) , 7,50 (t, ÍH) , 7,80 (d, 1H) , 8,16 (s, ÍH) (rae. ) -5- { [4- (3 - fluoro- 2 -metoxi -4-metilf enil) -2 -hidroxi -4-metil-2 -trif iuorometil) pentiliden] amino }2 -metil -ftalazinon-1 - ona Se agitan 400 mg (1,241 mmol) (rae.) 4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil -2- (trifluorometil) pentanal, 271,4 mg (1,241 mmol) 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona y 705,5 mg (2,482 mmol) tetraisopropilato de titanio en 7 ml xilol durante 5 horas a 120 °C. Después de enfriar se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava una vez con solución salina. La fase acuosa se extre dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan y se elimina el solvente. El residuo se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 40,9 mg (68,5%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) , d =1,39 (3H) , 1,60 (3H) , 1,78 (3H) , 2,28 (ÍH) , 3,31 (1H) , 3,90 (3H) , 3,99 (3H) , 4,58 (ÍH) , 6,38 (1H) , 6,78 (ÍH) , 6,89 (ÍH) , 7,58-7,68 (2H) , 8,27-8,35 (2H) . (rae. ) 5-{ [6-fluoro-2,5-dihidroxi-4, 4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona y (rae.) 5-{ [6-fluoro^-hidroxi-d-metoxi^^^-trimetil^- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2 -metilftalazin-1-ona 100 mg (0,208 mmol) (rae . ) -5- { [4- (3-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) pentiliden] amino} 2-metil-ftalazinon-1-ona se mezclan a 0°C con 2,1 ml de una solución ÍM de tribromuro de boro en diclorometano y se agita dos horas a 0 - 5°C. Después de mezclar cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, la preparación se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan y el residuo que queda después de eliminar el solvente por centrifugado se somete a cromatografía instantánea. Se aislan 38,1 mg de una mezcla que consta del compuesto deseado y el correspondiente éter. Primeramente se separa el éter, del fenol, por medio de HPLC (Chiralcel OD 20µ, medio de elución: hexano/etanol) . A continuación se separan los respectivos racematos por medio de HPLC quiral (Chiralpak AD 20µ, medio de elución: hexano/2-propanol o hexano/etanol) para dar sus respectivos enantiómeros, de manera que resultan los siguientes cuatro compuestos: (+) -5- { [6-fluoro-2 , 5-dihidroxi-4 , 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] mino} -2-metilftalazin-1-ona, (-) -5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona, XH-NMR (300 MHz, CD30D) , d = 1,59 (3H) , 1,70 (3H) , 2,03-2,20 (5 H) , 3,86 (3H) , 5,20 (ÍH) , 6,63 (ÍH) , 7,23 (ÍH) , 7,60-7,72 (2H) , 8,58 (1H) . (+) -5- { [6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- ( rifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona XH-NMR (300 MHz, CD30D) , d = 1,40 (3H) , 1,59 (3H) , 2,09 (1H) , 2,20-2,35 (4H) , 3,52 (3H) , 3,80 (3H) , 5,34 (ÍH) , 7,08 (1H) , 7,52 (1H) , 7,62-7,78 (2H) , 8,60 (1H) . (-) -5- { [6-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-4 , 4 , 7~trimetil-2-(trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -2-metilftalazin-1-ona Ejemplo 287 (rae. ) 5-{ [6 -cloro-2, 5-dihidroxi-4, 4, 7-trimetil-2 - (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaf alen- 1-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona 2- (3-cloro-2-metoxi -4-metilfenil) -2 - etilpropanonitrilo Se disuelven 17,6 g (100,8 mmol) 2-cloro-6-fluoro-3-metilanisol en 880 ml de tolueno. Después de la adición de 27,8 g (403,2 mmol) ácido nitroisobutírico se agregan por goteo 302,4 ml (151,2 mmol) de una solución 0,5 molar de hexametildisilazida de potasio en tolueno en el curso de 40 minutos (aumento de temperatura a 27 °C) . Después de agitar 19 días a temperatura ambiente, la preparación se mezcla con 300 ml de agua y 400 ml de acetato de etilo y a continuación se acidifica con ácido sulfúrico al 10% hasta alcanzar un pH 4.

La fase acuosa se agita con 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y dos veces con solución saturada NaCl y a continuación se seca. Después de centrifugar y someter a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 12,01 g (53,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,75 (6 H) , 2,40 (3H) , 4,09 (3H) , 6,99 (ÍH) , 7,09 (1H) . 2- ( 3 -cloro- 2 -metoxi -4 -metil fenil ) - 2 -metilpropanal Se disuelven 11 g (49, 17 mmol) del nitrilo descrito más arriba en 196 ml de tolueno gelóst. A -65 °C bis -60 °C se agregan por goteo bajo nitrógeno, 61,5 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de agitar dos horas a -65 °C se agregan por goteo 280 ml de una solución al 20% de ácido L- (+) -tartárico. La temperatura sube a 0°C. Se retira el baño de hielo y la preparación se agita exhaustivamente dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y solución salina, se secan y se elimina el solvente. La cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) da 6,12 g del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (6 H) , 2,39 (3H) , 3,79 (3H) , 7,03 (ÍH), 7,13 (1H) , 9,59 (ÍH) . etíl éster de ácido de (E/Z) -4- (3-cloro-2-metoxi -4-metilfenil) -2 -etoxi - 4 -metilpent-2 -eno A una solución de 7,45 g (27,79 mmol) éster trieténico de ácido 2-etoxi-fosfonacético, disuelto en 30 ml THF absoluto, se agregan por goteo a 0°C, 14,9 ml de una solución 2 molar de LDAm en THF en el curso de 20 minutos. Después de agitar 45 minutos a 0°C se agregan por goteo continuamente 6,3 g (27,79 mmol) 2- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-metilpropanal, disuelto en 18 ml de THF, a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y se extrae dos veces con 250 ml de dietiléter por vez. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, se secan y después de filtrar el medio de secado se centrifuga el solvente. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 8,4 g, que además del compuesto deseado también contienen aún material inicial (aldehido) , el que se separa en el siguiente paso. Ácido de (E/Z) -4 - (3 -cloro -2 -metoxi - -metilfenil) -2- e toxi - 4 -me ti Ipen t-2-eno 8,4 g (24,65 mmol) etil éster de ácido de (E/Z) -4- (3- cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-etoxi-4-metilpent-2-eno se mezclan con 246 ml de una solución 1N de NaOH en etanol/agua (2:1) y se agita 19 horas a temperatura ambiente. El etanol se retira en un evaporador rotativo y el residuo se extrae dos veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan una vez con 50 ml de agua. Después de secar se elimina el solvente. El residuo (aldehido no transformado de la reacción descrita más arriba) es de 2 g y se vuelve a usar en la reacción de Homer Wittig con siguiente saponificación. Las fases acuosas combinadas se acidifican cuidadosamente, con baño de hielo, con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH 3 y se extraen dos veces con 300 ml de dietiléter por vez. Estos extractos se lavan con agua y solución salina, se secan, se elimina el solvente y el residuo (5,62 = 72,9%) se usa en bruto en el paso siguiente. Dado el compuesto es una mezcla E/Z en una relación diferente de 1:1, en el espectro NMR solamente se indica la posición de las señales. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,98, 1,40, 1,57, 2,31, 2,38, 3,39, 3,78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18. 4- (3 -cloro-2 -metoxi -4-metilf enil) -4 -metil -2 -oxo pentansáure Se mezclan 7,30 g (23,34 mmol) del ácido de (E/Z) -4- (3- cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-etoxi-4-metilpent-2-eno obtenido en la preparación anterior, a temperatura ambienté, con 143 ml de ácido sulfúrico 1 molar y 20 ml de acetato de etilo y se agita 30 horas a 90 °C de temperatura del baño. Después de agitar 3 días a temperatura ambiente se agita otros dos días exhaustivamente a 90 °C. La preparación se basifica con carbonato de calcio sólido en baño de hielo (pH 9) (cuidado, forma espuma) . Se extrae dos veces con dietiléter y los extractos orgánicos combinados se desechan después de control DC. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, en baño de hielo, hasta pH 4 y se agita dos veces con dietiléter. Los extractos etéreos se lava con agua y solución salina, se secan y se elimina el solvente. El residuo restante (5,37 g = 80,8%) se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,50 (6 H) , 2,34 (3H) , 3,50 (2H) , 3,89 (3H) , 6,97 (ÍH) , 7,15 (1H) . Etil éster de ácido 4 - (3-cloro-2-metoxi -4-metilfenil) -4 -metil - 2 -oxo -pentanoico Se disuelven 5,37 g (18,86 mmol) ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 112 ml de etanol, se mezcla con 2 ml ácido sulfúrico concentrado y se cuece 5 horas a reflujo. Se elimina el etanol wird en un evaporador rotativo y después de la adición cuidadosa de 50 ml de agua el residuo se mezcla con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar, filtrar el medio de secado y centrifugar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 4,81 g (81,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,30 (3H) , 1,48 (6 H) , 2,36 (3H) , 3,40 (2H) , 3,90 (3H) , 4,18 (2H) , 6,92 (ÍH), 7,10 (ÍH) . etil éster de ácido (rae. ) 4 - (3-cloro-2 -metoxi -4~ metilfenil) - -metil -2- (trifluorometil) -2- trimetilsililoxi-pentanoico 4,8 g (15,35 mmol) etil éster de ácido 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico se disuelven en 25 ml de THF, se mezclan a 0°C con 2,62 g (18,41 mmol) (trifluorometil) -trimetilsilano y 37,6 mg fluoruro de tetrabutilamonio y se agita una hora y media a 0 - 5°C. La preparación se vierte sobre 50 ml agua helada y se extrae dos veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 4,4 g (63%) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,03 (9 H) , 1,22 (3H) , 1,38 (3H) , 1,42 (3H) , 2,35 (3H) , 2,52 (ÍH) , 2,69 (ÍH) , 3,78 (ÍH) , 3,99 (3H) , 4,03 (ÍH) , 6,90 (ÍH) , 7,00 (1H) . Etil éster de ácido (rae. ) 4 - (3-cloro-2-metoxi -4- metilfenil) -4 -metil -2- (trifluorometil) -2-hidroxipentanoico 4,4 g (9,67 mmol) etil éster de ácido (rae.) 4- (3- cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2- trimetilsililoxi -pentanoico se disuelven en 56 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 3,05 g (9,67 mmol) fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato y se agita una hora y media a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina. Después de secar se elimina el solvente y el residuo restante se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 1,26 g del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,20 (3H) , 1,40 (3H) , 1,49 (3H) , 2,29-2,40 (4H) , 2,82 (ÍH) , 3,55 (ÍH) , 3,65 (1H) , 3,98 (3H) , 4,08 (1H) , 6,90 (ÍH) , 7,02 (1H) . (rae . ) 4 - (3-cloro-2-metoxi -4-metilfenil) -2-hidroxi -4-metil- 2 - (trifluorometil) pentanal y (rae . ) 4- ( 3 -cloro-2 -metoxi -4 -metilfenil) -4~metil -2- ( tri fl uorome til) pentano -1, 2 -diol 1,05 g (2,74 mmol) etil éster de ácido (rae.) 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoico se disuelven en 10 ml de dietiléter y a 0°C, se mezcla por porciones con 78 mg (2,06 mmol) LiAIH4.

Después de agitar una hora a 0°C y una hora más a 0 - 10°C, la mezcla de reacción se mezcla por goteo, en baño de hielo, con 2,4 ml de solución saturada NaHC03. Se agita 30 minutos en baño de hielo y una hora y media exhaustivamente a temperatura ambiente. El precipitado se aspira, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía del residuo en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) se obtienen 425 mg (45,8%) del aldehido y 420,4 mg (44,9%) del diol . Aldehido: XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,46 (3H) , 1,49 (3H) , 2,28 (ÍH) , 2,39 (3H), 3,30 (ÍH) , 3,59 (ÍH) , 4,00 (3H) , 6,89-7,00 (2H) , 9, 06 (ÍH) . Alcohol: XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,48 (3H) , 1,57 (3H) , 1,82 (ÍH) , 2,20 (ÍH) , 2,38 (3H) , 2,55 (ÍH) , 2,91 (1H) , 3,29-3,46 (2H) , 4,00 (3H) , 6,96 (ÍH) , 7,16 (ÍH) . (rae. ) -5- ( [4- (3 -cloro -2 -metoxi -4 -metilfenil) -2-hidroxi - -metil -2- (trifluorometil) pentiliden] amino) isoquinolin-1 (2H) -ona Se agitan 225 mg (0,664 mmol) (rae.) 4- (3-cloro-2-meto-xi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal, 106,3 mg (0,664 mmol) 5-amino-isoquinolin-l (2H) -ona y 0,39 ml (1,328 mmol) tetraisopropilato de titanio en 3 , 6 ml o-xilol durante dos horas y media a 120° C. Después de enfriar, la preparación se vierte sobre 15 ml de solución salina saturada y se diluye con acetato de etilo. Después de agitar exhaustivamenteem 20 minutos a temperatura ambiente se filtra en una columna llena de Extrelute. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano). Se aislan 224,7 mg (70,3%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,49 (3H) , 1,52 (3H) , 1,89 (3H) , 2,25 (1H) , 3,04 (ÍH), 3,89 (3H) , 6,15 (ÍH) , 6,65 (1H) , 6,72 (1H) , 6,79 (ÍH) , 6,99 (1H) , 7,20 (ÍH) , 7,37 (1H) , 7,57 (1H) , 8,06 (ÍH) , 11,35 (1H) . (rae. ) 5- ( [6 -cloro-2 -hidroxi -5 -metoxi -4, 4, 7-trimetil2- (trifluorometil) -1 , 2 , 3 , 4 -te trahidronaf talen- 1-il] amino) -i soquinolin- 1 (2H) -ona Se disuelven 130 mg (0,27 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior (rae . ) -5-{ [4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) pentiliden] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona en 1,6 ml de diclorometano y se mezcla a 0°C por goteo con 0,8 ml (0,81 mmol) tetracloruro de titanio y a continuación se agita dos horas y media a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio (pH 8) . Se diluye con acetato de etilo, se retira el baño de hielo y se agita 15 minutos exhaustivamente a temperatura ambiente . Después de extraer dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina. Después de secar con sulfato de sodio se elimina el solvente y el residuo restante se somete a cromatografía en gel de sílice.

Se aislan 71,3 mg (54,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD OD) : d = 1;55 (3H) , 1,65 (3H) , 2,05-2,28 5H) , 3,95 (3H) , 5,14 (ÍH) , 6,85 (ÍH) , 7,00-7,12 (2H) , 7,19 (ÍH) , 7,40 (1H) , 7,70 (ÍH) . (rae.) 5-{ [6-cloro-2, 5 -dihidroxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-isoquinolin-l- (2H-ona 40 mg (0,083 mmol) (rae.) 5- { [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-1-il] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona se mezclan a temperatura ambiente con 0,8 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se agita cuatro horas a temperatura ambiente. Dado que aún queda material inicial, se agregan otros 0,8 ml de solución de tribromuro de boro y se agita 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla por goteo a -30 °C con una solución saturada de bicarbonato de sodio (pH 8) . La preparación se mezcla con acetato de etilo y se retira el baño de hielo. Después de agitar exhaustivamente 10 minutos a temperatura ambiente se extrae la preparación dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se secan y después de eliminar el solvente el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano). Se aislan 19,9 mg (51,2 %) del compuesto deseado.

^- MR (300 MHz, DMSO-Ó6) : d = 1,50 (3H), 1,65 (3H) , 1,92-2,20 (5 H) , 5,28 (1H) , 5,90 (ÍH) , 6,09 (ÍH) , 6,69 (ÍH) , 6,80 (ÍH) , 7,03 (ÍH) , 7,18 (ÍH) , 7,25 (ÍH) , 7,50 (ÍH) , 8,90 (ÍH) , 11,24 (1H) . Ejemplo 288 (rae) 5-{ [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona (rae. ) -5- {[4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi -4 -metil -2 - tri f luorome til ) pentiliden] amino} i soquinolin-2 (IR) -ona Se mezclan 225 mg (0,664 mmol) de (rae.) 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorome-til)pentanal (descrito en el ejemplo 287) y 106,3 mg (0,664 mmol) de 5-amino-isoquinolin-2 (ÍH) -ona (descrípta en el ejemplo 2) con 3,6 ml de xilol. Después de la adición de 0,39 ml (1,328 mmol) de tetraisopropilato de titanio, se agita la preparación por dos horas y media a 120 °C. La mezcla se vierte en 15 ml de solución salina saturada y se diluye con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se lava con 300 ml de una mezcla de acetato de etilo/diclorometano. Se centrifuga la solución resultante y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/he-xano) . Se aislan 248,5 mg (77,8%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d = 1,38 (3H) , 1,53 (3H) , 1,85 (3H) , 2,20 (ÍH) , 3,05 (ÍH) , 3,85 (3H) , 6,18 (ÍH) , 6,32 (ÍH) , 6,52 (ÍH) , 6,65 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,18 (ÍH) , 7,39 (ÍH) , 7,58 (1H) , 8,09 (1H) , 11,78 (ÍH) . (rae.) 5-{ [6 -cloro-2 -hidroxi-5 -metoxi-4, 4,7-trime il-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} - isoquinolin-2 (ÍH) -ona A 130 mg (0,270 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior de (rae . ) -5- { [4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluorometil) pentiliden] amino} iso-quinolin-2 (ÍH) -ona, disuelta en 1,6 ml de diclorometano, se agregan por goteo 0,8 ml (0,81 mmol) de tetracloruro de titanio a 0°C, y luego se agita la preparación por dos horas a 0°C y dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se introduce a 0°C por goteo en una solución saturada de bi-carbonato de sodio y se mezcla con acetato de etilo. Después de retirar el baño frío, se agita exhaustivamente otros 15 minutos a temperatura ambiente. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con una solución saturada de NaCl . Después de secar con sulfato de sodio, se elimina el solvente y el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución acetato de etilo/hexano). Se aislan 82 mg (63,1%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,53 (3H) , 1,66(3H), 2,00-2,25 (5 H) , 3,96 (3H) , 4,80 (ÍH) , 5,01 (1H) , 5,58 (1H), 6,49-6,62 (3H) , 6,92 (ÍH) , 7,35 (ÍH) , 8,19 (ÍH) , 10,25 (ÍH) . (rae. ) 5-{ [6 -cloro-2, 5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2 - (trifluormetil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino} - isoquinolin-2 (ÍH) -ona Se mezclan 43 mg (0,089 mmol) de (rae.) 5- { [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] amino} -isoquinolin-2 (ÍH) -ona a temperatura ambiente con 0,9 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas y cuarto a temperatura ambiente. Se agrega una solución satúrada de bicarbonato de sodio, a -30°C por goteo. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño frío y, después de agitar la preparación exhaustivamente por 10 minutos a temperatura ambiente, se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solu-ción salina, se secan, y, después de eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano). Se aislan 37,8 mg (90,6%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,58 (3H) , 1,70 (3H) , 2,00-2,24 (5 H) , 5,12 (ÍH) , 6,51 (1H) , 6,62 (ÍH) , 6,70 (1H) , 6,80 (ÍH) , 7,39 (ÍH) , 8,22 (ÍH) . Ejemplo 289 (rae. ) 6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol (rae. ) 1, 1, 1 - tri fluoro- 4- (3-cloro-2-metoxi-4- metilfenil) -2 [ (8 -fluoro-2 -metil -quinazolil -5-il) iminometil] - 4 -metilpentan-2 -ol Se mezclan 225 mg (0,664 mmol) de (rae.) 4- (3-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal (descrito en el ejemplo 287) y 117,6 mg (0,664 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina con 3,6 ml de O-xilol . Después de la adición de 0,39 ml (1,328 mmol) de tetraisopropilato de titanio, se agita la preparación por dos horas a 120 °C. La mezcla se vierte en 15 ml de solución salina saturada y se diluye con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtra a través de Extrelute y se lava con 300 ml de una mezcla de acetato de etilo/diclorometano. Se centrifuga la solución resultante y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 217,5 mg (65,7%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,52 (3H) , 1,65 (3H) , 2,29 (1H) , 3,00 (3H) , 3,35 (ÍH) , 3,92 (3H) , 4,59 (ÍH) , 6,48 (ÍH) , 6,77 (ÍH) , 7,00 (ÍH) , 7,44 (1H) , 7,78 (ÍH) , 9,39 (ÍH) . (rae. ) 6-cloro-l - [ ( 8 -fluoro-2 -metilquinazolin- 5-il) amino] -5 -metoxi -4 , 4, 7 '- trimetil?- (trifluorometil) -1 , 2, 3 , 4-te trahidronaf talen 2-ol Se disuelven 110 mg (0,221 mmol) de la mezcla descripta en el paso anterior de (rae.) 1, 1, 1-trifluoro-4- (3-cloro-2-metoxi-3-metilfenil) -2- [ (8-fluoro-2-metil-quinazolil-5- il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol en 1,3 ml de diclorometano, y se mezcla cuidadosamente a 0°C con 0,66 ml (0,663 mmol) de tetracloruro de titanio. Después se agita durante dos horas a 0°C y otras dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina a 0°C por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño frío y se agita exhaustivamente la preparación a temperatura ambiente. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con una solución saturada de NaCl. Después de secar con sulfato de sodio, se elimina el solvente y el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano). Se aislan 76,5 mg (69,5%) del compuesto deseado como una mezcla de diastereóme-ros 9.-1. A continuación se detallan las señales de los diastereómeros más importante. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,57 (3H) , 1,69 (3H) , 2,08-2,29 (5 H) , 2,89 (3H) , 3,95 (3H) , 5,28 (ÍH) , 6,87 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,59 (1H) , 9,65 (1H) . (rae) 6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 40 mg (0,08 mmol) de (rae.) 6-cloro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -5-metoxi-4, 4, 7 -trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2,3 , 4 -tetrahidronaftalen-2-ol a temperatura ambiente con 0,8 ml de una solución 1 molar de tribromu- ro de boro en diclorometano, y se agita cuatro horas a temperatura ambiente. Como no se produce una conversión, se agregan otros 0,8 ml de solución de tribromuro de boro. Se completa la reacción después de agitar por 16 horas a temperatu-ra ambiente . Se agrega cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato de sodio por goteo a -30°C, y se diluye la preparación con acetato de etilo. Después de retirar el baño frío, se agita exhaustivamente por 10 minutos a temperatura ambiente . La preparación se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se seca y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: metanol/diclorometano) después de eliminar el solvente. Se aislan 38,2 mg (98,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,60 (3H) , 1,72 (3H) , 2,05-2,25 (5 H) , 2,88 (3H) , 5,22 (ÍH) , 6,80-6,90 (2H) , 7,59 (ÍH) , 9,68 (1H) . Ejemplo 290 (rae) 5-{[7-cloro-6- fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimeti1-2 -(trifluorometil) -1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona 2- (4 -cloro-3-fluoro-2 -metoxifenil) -2-me ti Ipropanoni tri 1 o Se disuelven 16,78 g (93,97 mmol) de 3-cloro-2,6-difluoro-anisol en 800 ml de tolueno. Después de la adición de 25,97 g (375,88 mmol) de isobutironitrilo, se agregan por goteo 283,97 ml (140,95 mmol) de una solución 0,5 molar de hexametildisilazida de potasio en toulol. Luego se incrementa la temperatura hasta 28 °C. La preparación se agita por siete días a 60 °C. Después de mezclar con agua y acetato de etilo, se lleva la mezcla de reacción hasta pH 4 con ácido sulfúrico ÍM. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y con una solución saturada de NaCl, y se seca. Después de centrifugar y efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elu-ción: acetato de etilo/hexano), se obtienen 7,46 g (21,4%) del compuesto deseado . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,75 (6 H) , 4,10 (3H) , 6,95-7,14 (2H) . 2- (4-cloro-3-fluoro-2 -metoxifenil) -2 -metilpropanal _ Se disuelven 7,46 g (32,78 mmol) del nitrilo descrito previamente en 131 ml de tolueno. Se agregan por goteo 41,1 ml de una solución 1,2 molar de DIBAH en toulol, entre -65°C y -60 °C bajo nitrógeno. Después de agitar por dos horas a -65 °C, se agregan por goteo 374 ml de una solución al 10% de ácido L- (+) -tartárico. La preparación se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, se seca y se elimina el solvente. Se obtienen 7,35 g (97,2%) del compuesto deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. Etil éster de ácido (E/Z) -4- (4-cloro-3-fluoro-2- metoxifenil) -2-etoxi -4 -metilpent-2-enoico A una solución de 10,3 g (38,83 mmol) de trietiléster de ácido 2-etoxi-fosfonoacético, disuelto en 34 ml de THF absoluto, se agregan por goteo a 0°C 19,9 ml de una solución 2 molar de LDA en THF (1,25 equivalentes) . Después de agitar por 45 minutos a 0°C, se agregan 7,35 g (31,86 mmol) de 2- (4- cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2-metilpropanal, disuelto en 21 ml de THF, por goteo a 0°C. Después de agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de re-acción en agua y se extrae tres veces con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina, se secan y se centrifuga el solvente después de filtrar los medios de secado. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 8,41 g del compuesto deseado combinado con material inicial (aldehido) , que se separa en el siguiente paso. Ácido (E/Z) -4- (4-cloro-3 -fluoro-2-metoxifenil) -2-etoxi-4 -metilpent- 2 -enoico Se mezclan 8,41 g (24,39 mmol) de etil éster de ácido (E/Z) -4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2-etoxi-4-metilpent-2-enoico con 222 ml de NaOH ÍN en etanol/agua (2:1), y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se extrae el residuo tres veces con metil-ter-butiléter, después de mezclar con agua. Como el extracto orgánico aún contiene aldehido sin transformar combinado con el ácido deseado, se extrae con NaOH ÍM. Se elimina el solvente después de secar el extracto orgánico. Se obtiene un total de 1,59 g de residuo (aldehido sin transformar de la reacción descripta previamente) , que se somete nuevamente a una reacción de Homer Wittig para continuar el pro-ceso. Se acidifican las fases acuosas combinadas cuidadosamente en un baño frío, con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Este extracto etéreo se lava con solución salina, se seca, se elimina el solvente y se usa el residuo (5,99 = 77,5%) en bruto en el siguiente paso. Éste está constituido por el compuesto con una mezcla E/Z que no tiene una relación 1:1, por lo que en el espectro NMR sólo puede establecerse la localización de las señales. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 0,98,1,40,1,49-1,59,3,40,3,78-3,90,5,72, 6,70,6,92-7,09. Ácido 4- (4 -cloro -3 -flúor o -2 -metoxifenil) - 4 -metil -2 -oxo -pentanoico Se mezclan 6,06 g (19,13 mmol) de la preparación obtenida anteriormente de ácido (E/Z) -4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2-etoxi-4-metilpent-2-enoico con 126 ml de una solución 1 molar de ácido sulfúrico y 12,6 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se agita por nueve días con una temperatura de baño de 90 °C. La preparación se basifica en un baño de hielo con carbonato de potasio sólido (pH 9) (con cuidado, presenta espuma) y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. La fase acuosa se acidifica en un baño frío con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4, y se agita tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos etéreos se lavan con agua y solución salina, se seca, y se elimina el solvente. Se obtiene un total de 2,23 g de residuo restante. Como aún hay producto presente en la primera fase etérea, se la concentra y se toma el residuo sólido en agua y metil-ter-butiléter. Después de acidificar, se extrae la fase acuosa otras dos veces con metil-ter-butiléter. Después de efectuar el procesamiento habitual empleando medios convencionales, los extractos orgánicos combinados permiten obtener 3,21 g del producto deseado. En toral, se obtienen 5,44 g (98,5%) de ácido, que se usa en bruto en el siguiente paso. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,45 (6 H) , 3,55 (2H) , 3,97 (3H) , 6,95-7,10 (2H) . Etil éster de ácido 4- (4 -cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4 -me til -2- oxopen tanoi co Se disuelven 5,44 g (18,84 mmol) de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 117 ml de etanol, se mezcla con 2,1 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta a reflujo por seis horas. La mezcla de reacción se vierte en 250 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con solución salina. Después de secar, filtrar los medios de secado y centrifugar los solventes, se obtienen 5,19 g(87%) del compuesto deseado.

XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,30 (3H) , 1,45 (6 H) , 3,40 (2H) , 3,98 (3H) , 4,20 (2H) , 6,92-7,50 (2H) . Etil éster de ácido (rae. ) 4 - (4-cloro-3 -fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-trimetilsililoxi -pentanoico Se disuelven 5,19 g (16,38 mmol) de etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-pentanoico en 26 ml de THF, se mezcla a temperatura ambiente con 2,79 g (19,66 mmol) de (trifluorometil) -trimetilsilano y 40,1 mg de fluoruro de tetrabutilamonio, y se agita por dos días. La mezcla de reacción se mezcla con metil-ter-butiléter y se lava con agua y solución salina. Se seca la fase orgánica y, después de eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se obtienen 4,71 g (62,6%) del compuesto deseado . Etil éster de ácido (rae. ) 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil -2- (trifluorometil) -2 -hidroxi -pentanoico Se disuelven 4,71 g (10,26 mmol) de (rae.) etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2-(trifluorometil) -2-trimetilsililoxi-pentanoico en 57 ml de tetrahidrofurano, y se mezcla con 3,24 g (10,26 mmol) de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante un fin de semana a temperatura ambiente, se combina la mezcla de reacción con agua y se extrae tres veces con metil-ter-butiléter. Los extractos orgánicos combinados se la- van con solución salina. Después de secar, se elimina el solvente y el residuo se somete restante a una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 3,07 g (77,4%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d =1,25 (3H) , 1,38 (3H) , 1,47 (3H) , 2,45 (1H) , 2,75 (ÍH) , 3,50 (ÍH) , 3,75 (ÍH) , 4,03 (3H) , 4,13 (ÍH) , 6,89 (1H) , 7,00 (1H) . (rae. ) 4- (4 -cloro -3 -fluoro -2 -metoxifenil) -2-hidroxi -4-metil -2- ( tri f luorome til ) pentanal Se disuelven 1,00 g (2,59 mmol) (rae.) de etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoico en 9,5 ml de dietiléter, y se mezcla con 73,7 mg (1,94 mmol) de LiAlH4, a 0°C por porciones. Posteriormente se agita a 0°C y se realiza una DC cada cuarto de hora. Después de agitar por veinte minutos a 0°C, se introduce por goteo la mezcla de reacción en un baño frío con 2,4 ml de solución saturada de NaHC03. Se agita exhaustivamente por 30 minutos en un baño de hielo y durante la noche a temperatura ambiente. Se extrae el precipitado, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Después de efectuar una cromatografía instantánea del residuo, se obtienen 560,2 mg de producto. Éste comprende una mezcla 3:2 de aldehido con el éster inicial . (rae. ) -5- { [4- (4 -cloro-3 -fluoro-2 -metoxifenil) -2-hi -droxi- 4 -metil -2- (tri f luorometil) pentiliden] amino} isoquinolin- 1 (2H) -ona Se calientan 560 mg de la mezcla de (rae.) 4-(4-cloro- 3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y (rae.) etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2 -metoxifenil) -4-metíl-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoico (como el aldehido da cuenta de dos tercios de la mezcla, los 560,2 mg de mezcla contienen 336,1 mg (0,981 mmol) de aldehido), con 157,1 mg (0,981mmol) de 5-amino-isoquinolin-1 (2H) -ona y 0,557 mg (1,962 mmol) de tetraisopro-pilato de titanio en 6 ml de 0-xilol, por dos horas a 120°C. Después de enfriar, se diluye la preparación con acetato de etilo y se mezcla con solución salina. Se separa la fase orgánica y se procesa empleando medios convencionales . Después de efectuar una cromatografía instantánea, se obtienen 144,7 mg (30,4%) del compuesto deseado (medido de acuerdo con la relación de aldehido en la mezcla) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,58 (3H) , 2,38 (1H) , 3,19 (1H) , 4,03 (3H) , 4,78 (ÍH) , 6,65 (ÍH) , 6,70-6,83 (3H) , 7,20 (1H) , 7,44 (1H) , 7,62 (1H) , 8,35 (ÍH) , 10,95 (1H) . (rae.) 5-{ [7-cloro-6-fluoro-2, 5 -dihidroxi-4, 4-dimetil- 2- (trifluorometil} -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino}-isoquinolin-1 (2H) -ona Se mezclan 80,3 mg (0,166 mmol) de (rae.) 5-{[4-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil -2-(trifluorometil) pentilíden] amino} isoquinolin-1 (2H) -ona a temperatura ambiente con 1,7 ml una solución 1 molar de tribro- muro de boro en diclorometano, y se agita durante dos horas y media a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con hielo y luego se agrega por goteo una solución saturada de bicarbonato de sodio (pH 8) . Después de agregar acetato de etilo y agitar exhaustivamente por diez minutos a temperatura ambiente, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan y, después de eliminar el solvente, el residuo se somete a una cromatografía instantánea. Se aislan 24,6 mg (31,6%) del compuesto deseado. H-NMR (300 MHz, DMS0-ds) : d = 1,50 (3H) , 1,60 (3H) , 1,90-2,14 (2H) , 5,31 (ÍH) , 5,92 (ÍH) , 6,18 (ÍH) , 6,70 (ÍH) , 6,80 (ÍH) , 7,05 (ÍH) , 7,19 (1H) , 7,27 (1H) , 7,52 (ÍH) , 10,05 (ÍH) , 11,25 (ÍH) . Ejemplo 291 (rae) 7-cloro-6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4-dime il-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol (rae. ) 1, 1, 1 -tri fluoro- 4- (4 -cloro-3 -fluoro-2-metoxifenil) 2- [ (8-fluoro-2-metil -quinazolil-5-il) iminometil] -4 -metilpentan-2 -ol Se mezclan 457 mg de la mezcla de (rae.) 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi- -metil-2- (trifluorometil) pentanal y (rae.) etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoico (descrito en el ejemplo 290) (como el aldehido re- presenta dos tercios de la mezcla, los 457 mg de mezcla contienen 305,3 (0,891 mmol) de aldehido) y 158 mg (0,891 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina con 5,5 ml de O-xilol. Después de la adición de 506,6 mg (1,782 mmol) de tetraiso-propilato de titanio, se agita la preparación durante dos horas a 120 °C. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se combina con solución salina. Después de agitar exhaustivamente por diez minutos, se filtra la mezcla de reacción a través de Extrelute y se eluye con diclorometano. Se centrifuga la solución resultante y el residuo se somete a una cromatografía instantánea. Se aislan 295,8 mg (66,1%) del compuesto deseado. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,52 (3H) , 2,34 (ÍH) , 3,00 (3H) , 3,21 (1H) , 4,00 (3H) , 4,59 (ÍH) , 6,58 (1H) , 6,70 (1H) , 6,85 (ÍH) , 7,49 (ÍH) , 7,78 (1H) , 9,49 (ÍH) . (rae. ) 7-cloro-6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 295,8 mg (0,589 mmol) de (rae.) 1,1,1-trifluoro-4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2- [ (8-fluoro-2-metil-quinazolíl-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol a 0°C con 6,1 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita por dos horas entre 0 y 5°C. La mezcla de reacción se combina con hielo. Después de agregar cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato de sodio, se diluye con acetato de etilo y se agita exhaustivamente por diez minutos. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca y, después de eliminar el solvente, el residuo se somete varias veces a una cromatografía instantánea. Se aislan 38 mg (13,2%) del compuesto deseado. aH-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,60 (3H) , 1,70 (3H) , 2,05-2,21 (2H) , 2,83 (3H) , 5,23 (ÍH) , 6,80-6,92 (2H) , 7,59 (1H) , 9,68 (ÍH) . Ejemplo 292 (rae.) 7-cloro-6-fluoro-1- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diol 5 -amino -7 - fluoro- 2 -me tilquinazolina Se agregan 17 g (70,5 mmol) de 3 , 6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehído (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g de clorhidrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de tamices moleculares (4A) en 70 ml de butironitrilo. Se calienta con agitación intensa durante 17 horas a 145 °C, y se elimina el solvente al vacío. Después de efectuar una cromatografía del residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-70%), se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina. Se disuelven 1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 74 ml de tolueno, y se enfría a -70 °C. Se agregan por goteo 9,5 ml (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en toulol durante 30 minutos. Se deja entibiar la mezcla de reacción a - 40 °C y se agita por cuatro horas a -40 °C. Se agrega agua lentamente, se agita 30 minutos a temperatura ambiente hasta ob- tener un precipitado y se eliminan los medios de filtración a través de Celite. Se separan las fases, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de efectuar una cromatografía en gel de sílice (medio de elución: acetato de etílo/hexano) , se obtienen 64 mg de producto. XH-NMR (CDC13) ; d = 2,83 (s, 3H) , 4,67 (br, 2H) , 6,50 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, 1H) , 9,23 (s, 1H) . (rae. ) 1, 1, l - trifluoro-4- (4 -cloro-3 -fluoro-2-metoxi fenil) -2 [ (7 - fluoro -2 -metil -qµinazolil -5-il) iminometil] -4-metilpentan 2-ol Se mezclan 400 mg de la mezcla de (rae.) 4- (4-cloro-3-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y (rae.) etil éster de ácido 4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -4-metil-2- (trifluorometil) -2-hidroxi-pentanoico (descrito en el ejemplo 8) (como el aldehido representa dos tercios de la mezcla, los 400 mg de la mezcla contienen 266,6 (0,778 mmol) de aldehido) y 137,8 mg (0,778 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina con cinco ml de O-xilol . Después de la adición de 442,3 mg (1,56 mmol) de tetraisopropilato de titanio, se agita la preparación por dos horas a 120 °C. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se mezcla con solución salina. Después de agitar exhaustivamente por diez minutos, se filtra la mezcla de reacción a través de Extrelute y se eluye con diclorometano. Se centrifuga la solución resultante y el residuo se somete a una cro-matografía instantánea. Se aislan 312,4 mg (80%) del compuesto deseado. El rendimiento se basa en el aldehido contenido en la mezcla. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,60 (3H) , 2,36 (ÍH) , 2,92 (3H) , 3,23 (ÍH) , 4,01 (3H) , 4,49 (ÍH), 6,49 (ÍH) , 6,65 (ÍH) , 6,89 (1H) , 7,45 (1H) , 7,79 (1H) , 9,32 (1H) . (rae. ) 7 -cloro-6-fluoro-l- [ (7 -fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4, 7 - trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se mezclan 312,4 mg (0,622 mmol) de (rae.) 1,1,1-trifluoro-4- (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil) -2- [ (7-fluoro-2-metil-quinazolil-5-il) iminometil] -4-metilpentan-2-ol a 0°C con 6,4 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano, y se agita por dos horas entre 0 y 5°C. La mezcla de reacción se combina con hielo. Después de agregar cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato de sodio, se diluye con acetato de etilo y se agita exhaustivamente por diez minutos. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución salina, se seca y, después de eliminar el solvente, el resi-dúo se somete varias veces a una cromatografía instantánea. Se aislan 51 mg (16,7%) del compuesto deseado.

^?-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,60 (3H) , 1,70 (3H) , 2,15 (2H) , 2,79 (3H) , 5,31 (ÍH) , 6,70-6,88 (3H) , 9,58 (ÍH) . De forma análoga a la preparación de los compuestos descriptos en los ejemplos 283-292, se sintetizan las estruc-turas descriptas más adelante, empleando los materiales iniciales correspondientes . Ejemplo 293 1- (7, 8-difluoro-2 -metilquinazolin-5-ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4, 4, 7 -trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrsnaftalen-2-ol Ejemplo 294 5-7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaf alen-1,6-diol Ejemplos 295 y 296 1- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -6-fluoro-5 -metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol, Diastereómero A, y 1- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol, Diastereómero B Ejemplo 297 5- (2 -etilquinazolin-5 -ilamino) -2-fluoro-3, 8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6 -diol, Diastereómero A Ejemplo 298 5- (2 -etilquinazolin-5 -ilamino) -2-fluoro-3, 8, 8-trimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol, Diastereómero B Ejemplos 299 y 300 5- (2 -metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-3, 8,8- trimetil- 6- (trifluorometil) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol, Diastereómero A, y 5- (2-metilquinazolin-5-ilamino) -2- fluoro-3, 8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1, 6-diol, Diastereómero B Ejemplos 301 y 302 (+) -5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4,4 ,7-trimetil-2- (t (fluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-il] amino} -quinolin-2 (ÍH) -ona y (-) -5-{ [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona Se separan 83 mg de 5- { [6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}-quinolin-2 (ÍH) -ona racémica en una columna quiral (Chiralpak AD-H 514, eluyentes: hexano/etanol),- con el fin de obtener los enantiómeros correspondientes. Se obtienen 34 mg del enantiómero (+) y 33 mg del enantiómero (-) . [a]D = +41,1 + 0,5 (c = 0,51, metanol) [a] D = -41,8 ± 0,4 (c = 0,505, metanol). Ejemplos 303 y 304 (+) -6-fluoro-l- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4,4, 7- trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2, 5 -diol y (-) -6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -4, 4, 7-trimetxl-2- ( rifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2, 5-diol Se separan 50,8 mg de 6-fluoro-1- [ (8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-il) amino] -4,4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2 , 5-diol en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5p . , eluyentes: hexano/etanol), con el fin de obtener los enantiómeros correspondientes. Se aislan 25,3 mg del enantiómero (+) y 23,8 mg del enantiómero (-) . [a]D = +57,8 ± 1,1 (c = 0,50, metanol) [a] D = -53,3 ± 0,3 (c = 0,50, metanol) . Ejemplo 305 5 - [7 -cloro-6-fluoro-2,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2-ona Ejemplo 306 5- [7-cloro-6-fluoro-2 -hidroxi-5-me oxi-4, 4-dimetil-2-(trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1,3 dihidroindol-2 -ona Ejemplo 307 5- [7-cloro-6-fluoro-2, 5-dihidroxi-4, 4-dimetil-2-( rifluorometil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1,3 dihidroindol-2 -ona Ejemplo 308 7-cloro-l- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4, 4-dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 309 3 -cloro- 5- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -2- fluoro- 8, 8 -dimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol Ejemplos 310 y 311 7-cloro-l- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4, 4 -dimetil -2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol, Diastereómero A, y 7-cloro-l- (2 -etilquinazolin-5 -ilamino) -6-fluoro-5-metoxi-4, 4 -dimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaf alen-2-ol, Diastereómero B Ejemplo 312 3-cloro-5- (2 -etilquinazolin-5 -ilamino) -2-fluoro-8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol Ejemplos 313 y 314 3-cloro-5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro- 8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1, 6 -diol, enantiómero A, y 3-cloro-5- (7-fluoro-2 -metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro- 8, 8 -dimetil-6 -difluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaf alen-1, 6-diol, enantiómero B Se separan 22,5 mg del compuesto racémico 3-cloro-5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol en una columna quiral (Chiralpak AD-H 511, eluyentes: hexano/etanol) , con el fin de obtener los enantiómeros correspondientes. Se aislan 10,5 mg del enantiómero A (tiempo de retención: 5,28 minutos) y 9,9 mg del enantiómero B (tiempo de retención 10,79 minutos). Ejemplos 315 y 316 (+) -3-cloro-5- (8-fluoro-2 -metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol, enantiómero A, y (-) -3-cloro-5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol, enantiómero B Se separan 40 mg del compuesto racémico (+) -3-cloro-5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -2-fluoro-8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahídronaftalen-1, 6-diol en una columna quiral (Chiralpak AD 100, eluyentes: hexano/etanol), con el fin de obtener los enantiómeros correspondientes. Se obtienen 16 mg de cada enantiómero respectivo. [a]D = +53,11 ± 0,6 (c = 0,555, metanol) [a] D = -46,0 ± 0,6 (c = 0,58, metanol). Ejemplo 317 3 -fluoro-4,7-dihidroxi-5,5-dimetil-8- (2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo IR (Mikroskop, Matriz: Diamante) : 2232 Ejemplo 318 3 -fluoro-4, 7-dihidroxi-5,5-dimetil-8- (2 -oxo-1,3-dihidroindol-4-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo IR (Mikroskop, Matriz: Diamante) : 2238 Ejemplo 319 6-cloro-l- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7- trimetil-2" (t ifluorometi1) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 320 2 -cloro-5- (7-fluoro-2 -metilquinazolin-5-ilamino) -3,8,8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol Ejemplo 321 6-cloro-l- (7, 8-diflusro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -ol Ejemplo 322 2-cloro-5- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6- (trifluormetil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1,6 -diol Ejemplo 323 4- [6 -cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2 -(trifluorometil) -1,2,3,4-i tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1,3-dihidroindol-2 -ona Ejemplo 324 4 - (6 -cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2 - (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaf alen-1-ilamino] -1,3-dihidroindol-2 -ona Ejemplo 325 6-cloro-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-l- (2-metilquinazolin-5-ilamino) -2- (trifluorometil) -1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ol Ejemplo 326 2-cloro-3 , 8, 8-trimetil-5- (2 -metilquinazolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5, 6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1, 6-diol Ejemplos 327 y 328 (+) -6-cloro-l- (7 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol y (-) -6-cloro-l- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2 -ol Se separan 88 mg de 6-cloro-l- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaf alen-2-ol racémico en una columna quiral (Chiralpak AD-H 50, eluyentes: hexano/etanol). Se obtienen 42,6 mg del enantiómero (+) y 41,3 mg del enan-tiómero (-) . [a]D = +36,9 ± 0,6 (c = 0,50, metanol) [a] D = -32,8 + 0,3 (c = 0,51, metanol) . Ejemplo 329 (+) -2-cloro-5- (7 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol Se procesan 33,9 ml del éter descrito en el ejemplo 45 (enantiómero (+) ) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 30,1 mg (91,4%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = +49,1 + 0,3 (C = 0,55, metanol). Ejemplo 330 (-) -2-cloro-5- (7, 8-difluoro-2 -metilquinazolin-5- ilamino) -3,8, 8 -trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-1, 6 -diol Se procesan 37,2 ml del éter descrito en el ejemplo 45 (enantiómero (+ ) ) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 30,9 mg (85,6%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = -44,7 + -0,4 (c = 0,55, metanol). Ejemplos 331 y 332 (+) -6-cloro-l- (7-flusro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7-trimetil-2 - (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol y (-) -6-cloro-l- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -5-metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Se separan 143 mg de 6-cloro-l- (7-fluoro-2-metilquina-zolin-5-ilamino) -5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una columna qui-ral (Chiralcel OD-H 5E1, eluyentes: hexano/etanol). Se obtienen 58,4 mg del enantiómero (+) y 51,2 mg del enantiómero (-) . [a]D = +30,51 ± 0,7 (c = 0,50, metanol) [a] D = -27,3 ± 0,8 (c = 0,51, metanol). Ejemplo 333 (+) -2-cloro-5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5, 6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1,6-diol Se procesan 51 ml del éter descrito en el ejemplo 49 (enantiómero (+) ) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 47,3 mg (95,5%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = +41,6 + 0,8 (c = 0,55, metanol). Ejemplo 334 (-) -2-cloro-5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8 -te rahidronaftalen-1,6-diol Se procesan 44,5 mg del éter descrito en el ejemplo 49 (enantiómero (-)) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 41,4 mg (95,8%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = -40,2±,6 (c = 0,57, metanol). Ejemplos 335 y 336 (+) -5- [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2-ona y (-) -5- [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2-ona Se separan 124 mg de 5- [6-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -lH-quinolin-2-ona racémica en una columna quiral (Chiralcel OJ-H 513, eluyentes: hexano/etanol). Se obtienen 54,7 mg del enantiómero (+) y 47,8 mg del enantiómero (-) . [ ]D = +37,0 + 0,6 (c = 0,57, metanol) [a] D = -46,6 + 0,4 (c = 0,54, metanol). Ejemplo 336 (+) -5- [6-cloro-2,5-dihidroxi-4,4,7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2-sna Se procesan 47,3 mg del éter descrito en el ejemplo 334 (enantiómero (+ ) ) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 42,6 mg (92,8%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = +53,3 + 0,4 (c = 0,52, metanol). Ejemplo 337 (-) -5- [6-cloro-2,5-dihidroxí-4, 4, 7-trimetil-2- (trifluorometil) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino] -1H-quinolin-2-ona Se procesan 42,4 mg del éter descrito en el ejemplo 334 (enantiómero (-)) con tribromuro de boro, empleando medios convencionales. Se aislan 39,4 mg (95,8%) de fenol libre de enantiómeros . [a]D = -56,3 +,4 (c = 0,54, metanol). Ejemplo 338 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil-5- (2 -oxo-2, 3 -dihidroindol- 4-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2- carbonitrilo IR (Mikroskop, Matriz: Diamante): 2235. Ejemplo 338 5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5 -ilamino) -1,6-dihidroxi-3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5, 6,7, 8 -tetrahidronaftálen2 -carbonitrilo IR (Mikroskop, Matriz: Diamante): 2228. De forma análoga a la preparación de los compuestos descriptos en los ejemplos 283-292, se sintetizan las estructuras descriptas más adelante, empleando los materiales ini-cíales correspondientes: 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-5-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (2-metil-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-5-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3 -fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5 -dimetil- 8- (2-metil-l-oxo-1,2-dihidroftalazin-5-ilamíno) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (1-oxo-l, 2-dihidroftalazin-5-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3 -fluoro- 8- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4; 7-dihidroxi-5 , 5 -dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 3-fluoro- 8- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4,7-dihidroxi-5, 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 3-fluoro- 8- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 3-fluoro-8- (2-metilquinazolin-5-ilamino) -4 , 7-dihidroxi-5,5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carboni rilo 3-fluoro- 8- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -4, 7-dihidroxi-5 , 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-8- (2-metilquinolin-5-ilamino) -4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3 -fluoro- 8- (2 , 6-dimetiiquinolin-5-ilamino) -4,7-dihidroxi-5, 5 -dimetil -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 3-fluoro-8- (6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino) -4, 7-dihidroxi-5 , 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-8- (6-fluoro-2-metilquínolin-5-ilamino) -4 , 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-4 , 7-dihidroxi-8- (lH-indazol-4-ilamino) -5,5-dimetil-7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaf alen-2-carbonitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (naftalen-1-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (naftalen-2-ila-mino) 7- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (6-hidroxinaftalen-1-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbsnitrilo 3-fluoro-4, 7-dihidroxi-5, 5-dimetil-8- (5-hidroxinaf-talen-1-ilamino) -7- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 3-cloro-2-fluoro-5- (6-hidroxinaftalen-1-ílamino) -8,8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 3-cloro-2-fluoro-5- (5-hidroxinaftalen-1-ilamino) -8, 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 3-cloro-2-fluoro-5- (naftalen-1-ilamino) -8 , 8-dimetil-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 3-cloro-2-fluoro-5- (naftalen-2-ilamino) -8 , 8-dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 3 -cloro-2-fluoro-5- (lH-indazol-4-ilamino) -8 , 8-dimetil- 6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 3-cloro-2-fluoro-5- (5-cloro-1H-indazol-4-ilamíno) -8,8- dimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 5- (7 , 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -1,6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrílo 5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -1, 6-dihidroxi-3,8, 8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 5- (2-metilquinazolin-5-ilamino) -1, 6-dihidroxi-3 , 8,8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 5- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -1, 6-dihidroxi-3 ,8,8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1 , 6-dihidroxi-3 , 8 , 8-trimetil-5- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1 , 6-dihidroxi-3 , 8 , 8-trimetil-5- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-5- (2-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-5- (1-oxo-l, 2-dihidroftalazin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil-5- (2-metil-l-oxo-l, 2-dihidroftalazin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil-5- (2-metilquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil~5- (2, 6-dimetilquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometíl) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8 -trimetil-5- (6-cloro-2-metilquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-5- (6-fluoro-2-metilquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-5- (lH-indazolil-4-ilamino) -3,8,8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-5- (5-cloro-lH-indazolil-4-ilamino) -3,8,8-trimetil-6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-5- (naftalen-1-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3 , 8, 8-trimetil-5- (naftalen-2-ilamino) -6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil-5- (6-hidroxi-naftalen-1-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-3, 8, 8-trimetil-5- (5-hidroxi-naftalen-1-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 2-cloro-5- (ÍH-indazol-4-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-fluoro-5- (lH-indazol-4-ilamino) -3,8, 8-trimetil-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-cloro-3 , 8, 8-trimetil-5- (naftalen-l-ilamino-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-fluoro-3 , 8, 8-trimetil-5- (naftalen-1-ilamino-6-(trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-cloro-3 , 8 , 8-trimetil-5- (6-hidroxinaftalen-1-ilamino) - (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-fluoro-3 , 8, 8-trimetil-5- (6-hidroxinaftalen-1-ilamio) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 2-cloro-3 , 8, 8-trimetil-5- (5-hidroxinaftalen-1-ilamino) - (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l, 6-diol 2-fluoro-3, 8, 8-trimetil-5- (5-hidroxinaftalen-1-ilami- o) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diol 1, 6-dihidroxi- 8, 8-dimetil-5- (2-metilquinazolin-5- ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-8, 8~dimetil-5- (2-etilquinazolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-8, 8-dimetil-5- (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-8, 8-dimetil-5- (7, 8-difluoro-2-metilquinazolin-5-ilamins) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-8, 8-dimetil-5- (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 1, 6-dihidroxi-8, 8-dimetil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-ilamino) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidronaf alen-2-carbonitrilo .

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general (I) , donde Rx y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo al- quiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-C?-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquilo-C1-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, -alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-Ci-Cs, RX1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C1-C10) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) que a su vez puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13, donde R13 significa hidró-geno o alquilo-Ci-Cs, grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxígeno, que pueden contener 1-4 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (Ci-Cio) , o un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (Ci- C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo alquenilo- (C2- C8) cicloalquilo (C3-C) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilheteroci- clilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (Ci- Cs) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , grupos alquinilari- lo-(C2-C8), un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, un grupo alquilheteroarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8) , un grupo alquinilheteroarilo- (C2-C8) que puede ser sustituido por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5) , 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y que pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares, R5 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-Ce) • 2. Estereoisómeros de la fórmula general (I), donde Rx y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un • grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un gru- po alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci-Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o Rx y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+?, -N(alquil?-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, -alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, Rxx es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) ,
R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (Ci-Cio) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?~C?0 que puede ser sustituido por un grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) que a su vez puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos CO- OR13, donde R13 significa hidrógeno o alquilo-C?-C5, grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno que pueden ser sustituidos, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede contener 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidro-genados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)R10 donde R10 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C1-C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo- (C3-C7) , un grupo alquilo- (C?-C8) cicloalquilo (C3-C) , un grupo alquenilo- (C2-C8) cicloalquilo (C3-C7) , un grupo heterociclilo, un grupo alquilheterociclilo- (C?-C8) , un grupo alquenilheterociclilo- (C2-C8) , un grupo arilo, un grupo alquilarilo- (C?-C8) , un grupo alquenilarilo- (C2-C8) , grupos alquinilarilo- (C2-C8) , un grupo heteroarilo mono- o bicíclico, un grupo alquilheteroarilo- (C?-C8) o un grupo alquenilheteroarilo- (C2-C8) , un grupo alquinilheteroarilo- (C2-C8) que puede ser sustituido • por 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo- (C1-C5) , 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde estos grupos pueden estar unidos en cualquier posición con el sistema tetrahidronaftaleno y que pueden estar hidrogenados en uno o varios lugares, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-Ce) . con la condición que por lo menos tres de los radicales R1, R2, R11 y R12 no sea hidrógeno. 3. Compuestos de la fórmula general (I), donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci- C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o Rx y R2 juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2)n+1, -N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, -alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, R1X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) ,
R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al COXÍ-C1-C5, un grupo cicloalquilo- (C3-C) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) que a su vez puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13, donde R13 significa hidrógeno o alquilo-Ci-Cs, grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos NR8R9, grupos exometileno, oxígeno, que pueden contener 1-4 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 o un grupo O(C0)RX0 donde Rx0 significa cualquier grupo protector hidroxi o un grupo alquilo-Ci-Cio, R5 es un grupo alquilo- (C1-C10) , o un grupo alquilo- (C?~ Cío) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-Ce) .
4. Compuestos de la fórmula general (I), donde Rx y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido, un grupo alcoxi-C?-C?o que puede ser sustituido, un grupo alquiltio-C-C?o, un grupo perfluoralquilo-C- C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2)n-0-, -0- (CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) n+?, N (alquilo-C?-C3) - (CH2) n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, -alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-Ci-Cs, Rxx es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C?-C?0) , un grupo alquiltio- (Ci-Cio) , un grupo perfluoralquilo- (C1-C5) , R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo- (C?-C?0) que puede ser sustituido, un grupo alcoxi- (C1-C10) , R3 es un grupo alquilo-C?-C?0 que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos al- coxi-Ci-Cs, un grupo cicloalquilo- (C3-C) que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido independientemente entre si por uno o varios grupos se-leccionados de entre grupos alquilo- (C1-C5) que a su vez puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13, donde R13 significa hidrógeno o alquilo-C?~C5, grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno, oxígeno, que pueden contener 1-3 átomos de nitrógeno, y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, don-de este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10 donde R10 significa un grupo alquilo-C?-C?o, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C1-C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-CT) .
5. Estereoisómeros general (II), donde R1 y R2 son, independí f hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?0, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci- C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o juntos son un grupo seleccionado de los grupos -0- (CH2) n-0-, -0- (CH2)„-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno eñ posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-C?-C5 o (CO) -alquilo-C?-C5, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupos fenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que puede ser sustituido por 1-3 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo-Ci-Cs, 1-2 grupos alcoxi- (C1-C5) , 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exometileno, que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, y/o' 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~ C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, un grupo arilo, un grupo alquilarilo-C?-C8, un grupo alquenilarilo-C2-C8, un grupo cicloalquilo-C3-C, un grupo al-quilo- (C?~C8) cicloalquilo (C3-C) , un grupo alquenilo-C2-C8) cicloalquilo-C3-C7, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahi- dronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-C6) .
6. Compuestos de la fórmula general (II) donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C?-C?o, un grupo alcoxi-C?-C?o, un grupo alquiltio-C?-C?o, un grupo perfluoralquilo-Ci- Cs, un grupo ciano, un grupo nitro, o juntos son un grupo seleccionado de los grupos 0-(CH2)n_0-, -0- (CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, -NH- (CH2) n+1, N(alquilo-C?-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, donde n es = 1 o 2 y los átomos de oxígeno en posición final y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o son NR8R9, donde R8 y R9 pueden ser independientemente entre si, hidrógeno, alquilo-Ci-Cs o (CO) -alquilo-C?-C5, R3 es un grupo alquilo-C?-C?o que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupo al- coxi-C?-C?o un grupo cicloalquilo- C3-C7 que puede ser sustituido, un grupo heterociclilo que puede ser sustituido, un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico sustituido por uno o varios grupos seleccionados de entre grupos alquilo-Ci-Cs (que puede ser sustituido por 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR13) , grupos alcoxi- (C1-C5) , átomos de halógeno, grupos exometileno, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, donde este grupo puede estar unido en cualquier posición con la amina del sistema tetrahidronaftaleno y pueden ser hidrogenados en uno o varios lugares, R4 es un grupo hidroxi, un grupo OR10, donde R10 significa un grupo alquilo- C1-C10, R5 es un grupo alquilo- (C1-C5) , o un grupo alquilo- (C?~C5) que puede ser parcial o totalmente fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono del sistema tetrahidronaftaleno, un anillo cicloalquilo- (C3-Ce) •
7. Estereoisómeros de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde el radical R5 es un grupo trifluorometilo o pentafluorometilo.
8. Estereoisómeros de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en forma de las sales con aniones fisiológicamente tolerables .
9. Uso de los estereoisómeros de una de las reivindicaciones anteriores, para preparar un medicamento.
10. Uso de los estereoisómeros de las reivindicaciones 1-5, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
11. Preparados farmacéuticos que contienen por lo menos un estereoisómero de las reivindicaciones 1-5 o sus mezclas y vehículos farmacéuticamente compatibles .
12. Procedimiento para preparar los estereoisómeros de la fórmula general I, caracterizado porque se ciclizan estereoisómeros de la fórmula general III donde los radicales R1, R11, R12, R3, R4, R5, R6, y R7 tienen los significados indicados, en caso necesario agregando ácidos inorgánicos u . orgánicos o ácidos Lewis para obtener compuestos de la fórmula I