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MXPA06003663A - Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos. - Google Patents

Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.

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Publication number
MXPA06003663A
MXPA06003663A MXPA06003663A MXPA06003663A MXPA06003663A MX PA06003663 A MXPA06003663 A MX PA06003663A MX PA06003663 A MXPA06003663 A MX PA06003663A MX PA06003663 A MXPA06003663 A MX PA06003663A MX PA06003663 A MXPA06003663 A MX PA06003663A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cyclooxygenase
trifluoromethyl
subject
phenyl
radicals
Prior art date
Application number
MXPA06003663A
Other languages
English (en)
Inventor
Diane T Stephenson
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MXPA06003663A publication Critical patent/MXPA06003663A/es

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Abstract

Se proporcionan metodos y composiciones para el tratamiento de flujo de sangre reducido al sistema nervioso central; el metodo comprende la administracion a un sujeto de una composicion que tiene un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 en combinacion con la aplicacion de condiciones hipotermicas al sujeto para proporcionar funcion neurologica mejorada en sujetos con dano del sistema nervioso central mediado por isquemicos incluyendo accidente cerebrovascular, lesion traumatica del cerebro y de la medula espinal.

Description

COMPOSICIONES DE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA - 2 ADMINISTRADO EN CONDICIONES HIPOTERMICAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS O LESION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MEDIADOS POR ISQUEMICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de flujo sanguíneo reducido al sistema nervioso central. Más particularmente, la invención se refiere a una terapia de combinación para el tratamiento o prevención de trastornos o lesión del sistema nervioso central mediados por isquémicos, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral traumática, que comprende la administración a un sujeto de una composición que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotérmicas de manera que proporciona una función neurológica mejorada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El incremento continuado en la incidencia de daño del sistema nervioso central mediado por isquémicos, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico, proporciona evidencia concluyente de que existe una necesidad continua para mejores estrategias de tratamiento. Accidente cerebrovascular, por ejemplo, es consistentemente la segunda o tercera causa principal de muerte anualmente y el productor principal de discapacidad entre adultos en los Estados Unidos y países occidentales. Además, aproximadamente el 10% de los pacientes con accidente cerebrovascular llegan a estar gravemente perjudicados, necesitando a menudo cuidado de asistentes. La patología que subyace a la lesión del sistema nervioso central mediada por isquémicos es compleja. Hablando en términos generales, la cantidad normal de perfusión a la materia gris del cerebro es 60 a 70 ml/100 g de tejido cerebral/min. La muerte de las células del sistema nervioso central típicamente se produce solamente cuando el flujo de sangre cae por debajo de un cierto nivel (aproximadamente 8 - 10 ml/100 g de tejido cerebral/minuto) mientras que a niveles ligeramente más altos el tejido permanece vivo pero incapaz de funcionar. Por ejemplo, la mayoría de los accidentes cerebrovasculares culminan en un área central de muerte celular (infarto) en el que el flujo sanguíneo se reduce de una manera tan drástica que las células usualmente no se pueden recuperar. Este umbral parece que se produce cuando el flujo sanguíneo cerebral es un 20 por ciento del normal o menos. Sin agentes neuroprotectores, las células nerviosas que hacen frente al 80 a 100 por ciento de isquemia se dañarán irreversiblemente en unos pocos minutos. Circundando el núcleo isquémico está otra área de tejido llamada la "penumbra isquémica" o "zona de transición" en la que el flujo sanguíneo cerebral está entre el 20 y 50 por ciento de lo normal. Las células en esta área están en peligro, pero todavía no están irreversiblemente dañadas. De este modo en el accidente cerebrovascular agudo, el tejido cerebral del núcleo central afectado puede morir mientras que los tejidos más periféricos permanecen vivos durante muchos años después de la lesión inicial, dependiendo de la cantidad de sangre que recibe el tejido cerebral. Ninguna terapia de fármaco ha probado que es completamente eficaz en la prevención de daño cerebral por isquemia cerebral. Las intervenciones se han dirigido hacia el salvamento de la penumbra isquémica y reducción de su tamaño. El restablecimiento del flujo sanguíneo es la primera etapa hacia el rescate del tejido dentro de la penumbra. Por lo tanto, la recanalización oportuna de un vaso ocluido para reestablecer la perfusión tanto en la penumbra como en el núcleo isquémico es una opción de tratamiento empleada. La recanalización parcial también reduce notablemente el tamaño de la penumbra también. Además, el activador de plasminógeno de tejido intravenoso y otros agentes trombolíticos se ha mostrado que tiene beneficio clínico si se administra dentro de unas pocas horas de que aparecen los síntomas. Sin embargo, más allá de esta ventana de tiempo estrecha, la posibilidad de efectos beneficiosos se reduce y las complicaciones hemorrágicas relacionadas con agentes trombolíticos llegan a ser excesivas, comprometiendo gravemente su valor terapéutico. Es evidente que existe una continua necesidad de regímenes de tratamiento mejorado después de la lesión del sistema nervioso central mediada por isquémicos.
Ya que el daño en la penumbra isquémica está asociado a una cascada heterogénea de episodios moleculares, los expertos actualmente creen que el tratamiento no vendrá a modo de una sola "bala mágica". En su lugar, una combinación de compuestos que tratan diferentes componentes de la cascada molecular es probable que sea el método más eficaz. (Zebrack, J. y col., (2002) Prog. Cardiovasc. Nurs 17 (4): 174 - 185). Para ese fin, un mediador proinflamatorio que está implicado en la lesión neuronal inducida por isquémicos es la ciclooxigenasa - 2. La evidencia preclínica sugiere que la ciclooxigenasa - 2 contribuye a la neurodegeneración. La inhibición farmacológica de la ciclooxigenasa - 2 da como resultado la neuroprotección en modelos de roedores de isquemia (Nakayama y col., (1998) PNAS 95: 10954 - 10959). De manera importante, la inhibición de la ciclooxigenasa - 2 reduce de manera reseñada el tamaño del infarto cuando se administra seis horas después de la isquemia (Nogawa y col., (1997) J. Neurosci. 17: 2746 -55). Este curso de tiempo prolongado es muy inusual y proporciona una razón fundamental de que la ciclooxigenasa - 2 puede ser beneficiosa en el tratamiento de pacientes con accidentes cerebrovascuiares agudos, que a menudo no llegan al hospital hasta varias horas después de la aparición de los síntomas. Datos recientes en ratones transgénicos proporcionan evidencia preclínica adicional de que la ciclooxigenasa - 2 contribuye a la lesión cerebral isquémica. Ratones "knockout" de ciclooxigenasa - 2, cuando se someten a isquemia focal, muestran una reducción dependiente de la dosificación génica en el tamaño del infarto (ladecola y col., (2001) PNAS 98: 1294 - 1299). Otro estudio demostraba que el tratamiento con inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 da como resultado déficits conductuales mejorados inducidos por isquemia de la médula espinal reversible en conejos (Lapchack y col., 2001) Stroke 32 (5): 1220 - 1230). También existen datos experimentales y clínicos abrumadores que soportan el uso de hipotermia en la limitación del daño del sistema nervioso central mediado por isquémicos. La hipotermia se cree que ejerce su efecto neuroprotector reduciendo la liberación de glutamato, mecanismos de radicales libres, despolarización isquémica, y reacciones de cinasa; preservando la barrera sangre - cerebro y citoesqueleto; y suprimiendo los mecanismos inflamatorios. A modo de ejemplo, varios modelos de accidente cerebrovascular animales han mostrado que la hipotermia disminuye el volumen de infarto final, mejora el rendimiento conductual y amplia la duración en que el cerebro puede aguantar isquemia antes de daño permanente, por lo tanto ampliando la "ventana terapéutica" (por ejemplo, véase Yanamoto y col., (1996) Brain Res. 718: 207 - 211; y Huh y col., (2000) J. Neurosurg. 92: 91 -99). Además, también existe evidencia experimental de que la hipotermia moderada suprime la generación postisquémica de radicales libres de oxígeno y respuestas inflamatorias conocidas que juegan un papel en la lesión por reperfusión (por ejemplo, véase Ishikawa y col., (1999) Stroke 30: 1679 - 686; y Kawai y col., (2000) Stroke 32: 1982 - 989).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los varios aspectos de la invención se proporciona un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central mediados por isquémicos en un sujeto. El método comprende la administración al sujeto de una composición que tiene un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2, donde la composición se administra en condiciones hipotérmicas. En una modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es un miembro de los compuestos de la clase de crómenos. Por ejemplo, el compuesto de cromeno puede ser un compuesto de la fórmula: en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es O, S o NRa; Ra es alquilo, R es H o arilo; R2 es carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonil - aminocarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, o alquilcarbonilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es un miembro de la clase de los compuestos de bencenosulfonamida o metilsulfonilbenceno. Por ejemplo, el compuesto de bencenosulfonamida o metilsulfonilbenceno puede ser un compuesto de la fórmula: en la que: A es anillo heterociclilo parcialmente no saturado o no saturado o carbocíclico parcialmente no saturado o no saturado; R1 es heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido en una posición adecuada con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, cíano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo o amino, y R3 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N- arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N- alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiitio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosuIfonilo, arilsulfonilo, o N-alquil-N-arilaminosulfonilo.
En todavía otra modalidad, el inhibidor de la ciclooxigenasa - 2 es celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, deracoxib, o lumiracoxib. En todavía otra modalidad la condición hipotérmica se aplica al sujeto dentro de aproximadamente 5 horas después de la aparición del daño en el sistema nervioso central mediado por isquémicos, en el que la condición hipotérmica incluye la reducción de la temperatura corporal central del sujeto hasta aproximadamente 32 a aproximadamente 35 grados centígrados. Otros aspectos de la invención se describen en más detalle más adelante.
Abreviaturas y definiciones El término "acilo" es un radical proporcionado por el resto después de la retirada de hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de tales radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, y trifluoroacetilo. El término "alquenilo" es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono - carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" son también radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" es un radical carbocíclico saturado que tiene tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son "cicloalquilo inferior" que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" son radicales que contienen oxi lineales o ramificados teniendo cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" es un radical alquilo que tiene uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, en concreto, que forman radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar además sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, tnfluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "alcoxicarbonilo" es un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Los radicales más preferidos son "alcoxicarbonilo inferior" con porciones alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilo inferior (éster) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonílo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o insustituidos. Cuando se usan, o bien solos o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquiío" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" es un radical lineal cíclico o ramificado que tiene uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquilo inferior más preferidos son los que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere- butilo, pentilo, ¡soamilo, hexilo, y similares. El término "alquilamino" es un grupo amino que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo. Los radicales preferidos son "N-alquilamino inferior" que tienen porciones alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tal como N- metilamino, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, N,N- dietilamino o similares. El término "alquilaminoalquilo" es un radical que tiene uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "alquilaminocarbonilo" es un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo sobre el átomo de nitrógeno amino. Los radicales preferidos son "N-alquilaminocarbonilo" "N,N-dialquilaminocarbonilo". Los radicales más preferidos son "N-alquilaminocarbonilo inferior" "N,N- dialquilaminocarbonilo inferior" con porciones alquilo inferior como se ha definido anteriormente. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonílo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo, y aralquilo, como se han definido anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "alquiltio" es un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" es un radical que contiene un radical alquiltio unido mediante el átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsuifinilo" es un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=0)- divalente. Los radicales alquilsuifinilo más preferidos son radicales "alquilsuifinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsuifinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "alquinilo" es un radical lineal o ramificado que tiene dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior más preferidos son los que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "aminoalquilo" es un radical alquilo sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, y similares. El término "aminocarbonilo" es un grupo amida de fórmula - C(=0)NH2.
El término "aralcoxi" es un radical aralquilo unido mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" es un radical aralcoxi unido mediante un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquilo" es un radical alquilo, arilo sustituido, tal como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "aralquilamlno" es un radical aralquilo unido mediante un átomo de nitrógeno amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquilaminoalquilo" describen grupos amino que se han sustituido con un radical arilo o uno arilo y un radical alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aralquiltio" es un radical aralquilo unido a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" es un radical aralquiltio unido mediante un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aroílo" es un radical arilo con un radical carbonilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoilo, naftoílo, y similares y el arilo en dicho aroílo puede estar sustituido adicionalmente. El término "arilo", solo o en combinación, es un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que dichos anillos pueden estar unidos juntos de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo también pueden estar sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "arilamino" es un grupo amino que se ha sustituido con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden además estar sustituidos sobre la porción del anillo arilo del radical. El término "ariloxialquilo" es un radical que tiene un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" es un radical que tiene un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de azufre divalente. El término "carbonilo", tanto usado solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", es -(C=0)-. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto usados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", describen -C02H.
El término "carboxialquilo" es un radical alquilo sustituido con un radical carboxi. Más preferidos son "carboxialquilo inferior" que son radicales alquilo inferior tales como se han definido anteriormente, y pueden estar adicionalmente sustituidos sobre el radical alquilo con halo. Los ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. Ei término "cicloalquenilo" es un radical carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, y ciclohexenilo. El término "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2" es un compuesto capaz de inhibir selectivamente la ciclooxigenasa - 2 sobre la ciclooxigenasa - . Típicamente, incluye compuestos que tienen una CI5o de la ciclooxigenasa - 2 de menos de aproximadamente 0.2 micro molar, y tiene también una relación de selectividad de CI5o de la ciclooxigenasa - 1 (COX - ) a Cl50 de la ciclooxigenasa - 2 (COX - 2) de al menos aproximadamente 5, más típicamente de al menos aproximadamente 50, e incluso más típicamente, de al menos aproximadamente 100. Además, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 como se describen aquí tienen una Cl50 de la ciclooxigenasa - 1 mayor que aproximadamente 1 micro molar, y más preferiblemente mayor que 10 micro molar. El término "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2" también abarca cualquier isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo. Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en el presente método pueden inhibir la actividad enzimática mediante una diversidad de mecanismos. A modo de ejemplo, y sin limitación, los inhibidores usados en los métodos descritos en esta memoria descriptiva pueden bloquear la actividad enzimática directamente actuando como un sustrato para la enzima. El término "halo" es un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" es un radical en el que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Los radicales específicamente incluidos son monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener bien un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" es un radical que tiene 1 - 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fíuorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, y dicloropropilo.
El término "heteroarilo" es un radical heterociclilo insaturado. Los ejemplos de radicales heterociclilos ¡nsaturados, también denominados radicales "heteroarilos" incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirroliio, pirroliniio, imidazolilo, pirazolilo, pirídilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H- ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H- 1 ,2,3-triazolilo, etc.) tetrazolilo, (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazol¡lo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-bjpiridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazoliIo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, etc) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc); un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazoliIo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc) y similares. El término también incluye radicales donde los radicales heterociclilo están fusionados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "heterociclilo" es un radical en forma de anillo que contiene heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, en los que los heteroátomos se pueden seleccionar entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heterociclilalquilo" es un radical alquilo heterociclilo sustituido saturado y parcialmente insaturado, tales como radical pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo heteroarilo sustituidos, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "hídrido" es un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido se puede unir, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxiío o dos radicales hídridos se pueden unir a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). El término "hidroxíalquilo" es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxiío. Los radicales hidroxíalquilo más preferidos son radicales "hidroxíalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxiío. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxíbutilo e hidroxihexilo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa de una manera adjetiva en la presente para significar que el nombre modificado es apropiado para uso en un producto farmacéutico; en concreto el material "farmacéuticamente aceptable" es relativamente seguro y/o no tóxico, aunque no necesariamente proporcionando un beneficio terapéutico separable por él mismo. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan a sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y otros iones de metales apropiados fisiológicamente aceptables. Los iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen sin limitación ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. El término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se puede convertir en un compuesto terapéutico mediante métodos metabólicos o químicos sencillos dentro del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, una clase de profármacos de los inhibidores de la COX - 2 se describe en la patente de Estados Unidos N° 5,932,598, incorporada en la presente como referencia. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que necesita de tratamiento para un trastorno o lesión del sistema nervioso central mediado por isquémicos y que está en riesgo de desarrollar un trastorno o lesión del sistema nervioso central mediado por isquémicos. El sujeto puede ser una especie de ganado doméstico, una especie de animal de laboratorio, un animal de zoológico o un animal de compañía. En una modalidad, el sujeto es un mamífero. En otra modalidad, el mamífero es un ser humano. El término "sulfonilo", tanto usado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, es un radical divalente -S02-. "Alquilsulfonilo" es un radical alquilo unido a un radical sulfonilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" describen NH202S-. La frase "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre ningún tratamiento. El término "episodio trombótico" o "episodio tromboembólico" incluye, pero no se limita a trombosis arterial, incluyendo trombosis por stent e injerto, trombosis cardiaca, trombosis coronaria, trombosis de válvula cardiaca, trombosis pulmonar y trombosis venosa. La trombosis cardiaca es trombosis en el corazón. La trombosis pulmonar es trombosis en el pulmón. Trombosis arterial es trombosis en una arteria. Trombosis coronaria es el desarrollo de un trombo obstructivo en una arteria coronaria, provocando a menudo muerte súbita o un infarto de miocardio. La trombosis venosa es una trombosis en una vena. La trombosis de válvula de corazón es una trombosis en una válvula del corazón. La trombosis por stent es una trombosis que se produce por y/o localizada en la proximidad de un stent vascular. La trombosis por injerto es una trombosis que se produce por y/o localizada en la proximidad de un injerto implantado, particularmente un injerto vascular. Un episodio trombótico como se usa en la presente significa que abarca tanto un episodio trombótico local como un episodio trombótico distal que se produce en cualquier lugar dentro del cuerpo (por ejemplo, un episodio tromboembólico tal como por ejemplo un accidente cerebrovascular embólico). El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente incluye la administración de la terapia de combinación a un sujeto que se sabe que tiene una daño en el sistema nervioso central. En otros aspectos, también incluye o bien la prevención de la aparición de daño del sistema nervioso central clínicamente evidente en conjunto o la prevención de la aparición de una fase preclínicamente evidente de daño del sistema nervioso central. Esta definición incluye tratamiento profiláctico. El término "episodio vaso - oclusivo" incluye una oclusión parcial (incluyendo estrechamiento) u oclusión completa de un vaso sanguíneo, un stent o un injerto vascular. Un episodio vaso - oclusivo pretende abarcar episodios trombóticos o tromboembólicos, y los trastornos o afecciones de oclusión vascular a los que dan lugar. De este modo, el episodio vaso -oclusivo pretende abarcar todos los trastornos oclusivos vasculares que dan lugar a oclusión vascular parcial o total de episodios trombóticos o tromboembólicos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una terapia de combinación que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la COX - 2 en condiciones hipotérmicas. La terapia de combinación se puede usar para tratar un número de diferentes afecciones del sistema nervioso central mediadas por isquémicos incluyendo accidente cerebrovascular. Cuando se administra como parte de una terapia de combinación, el inhibidor selectivo de la COX - 2 administrado en condiciones hipotérmicas proporciona opciones de tratamiento potenciado comparado con la administración de cualquier terapia sola.
Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2 Se pueden emplear numerosos inhibidores selectivos adecuados de la ciclooxigenasa - 2, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco del mismo en la composición de la presente invención. En una modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 meloxicam.
Todavía en otra modalidad el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 6-[[5-(4- clorobenzoil)-1 ,4- dimetil-1 H-pirro!-2-il]metil]-3 (2H)-piridazinona, fórmula B - 2 (número de registro CAS 179382-91-3).
Todavía en otra modalidad el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es un compuesto de cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, e incluso más típicamente, un benzotiopirano, dihidroquinolina, dihidronaftaleno sustituido o un compuesto que tiene la fórmula I mostrada más adelante y que posee, a modo de ejemplo y sin limitación, las estructuras descritas en el cuadro 1. Además, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2 de tipo benzopirano útiles en la práctica de los presentes métodos se describen en las patentes de Estados Unidos N° 6,034,256 y 6,077,850 incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
Todavía en otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - compuesto de cromeno representado por la fórmula I: en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es O, S o NRa; Ra es alquilo; R1 es H o arilo; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o alcoxícarbonilo; R3 es haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquiio o arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarboni!o, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, o alquilcarbonilo; o R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 también puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es O, S o NRa; Ra es alquilo; R1 es H; R2 es carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 es independientemente hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroariio opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, o alquilcarbonilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftiio. En una modalidad adicional, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 puede también ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior o fenilo; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior, o alquilcarbonilo inferior; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftiio.
El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 puede también ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxl inferior, alqullamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquiisulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior, o alquilcarbonilo inferior; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 también puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difiuorometilo, o trifluorometilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, trifluorometilo, difiuorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietiIamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2- dimetiletilaminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 también puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3, ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, ¡sopropilo, tere-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2 dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N- morfolinosulfohilo, metiisulfonilo, bencilcarbonilo, o fenilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. Todavía en otra modalidad el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 usado en relación con el (los) método (s) de la presente invención puede ser también un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), en la que: n es 4; G es O o S; R es H; R2 es C02H; R3 es haloalquilo inferior; un primer R4 correspondiente a R9 es hídrido o halo; un segundo R4 que corresponde a R10 es H, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 miembros, o heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros; un tercer R4 que corresponde a R11 es H, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, o arilo; y un cuarto R4 que corresponde a R12 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o arilo; en el que la fórmula (I) se representa por la fórmula (la): El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 usado en relación con el (los) método (s) de la presente invención puede ser también un compuesto que tiene la estructura de fórmula (la), en la que: G es O o S; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro, o fluoro; R 0 es H, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, tere-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo, o morfolinosulfonilo; R11 es H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butiio, cloro, metoxi, dietilamino, o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, terc-butiio, metoxi, o fenilo. Los ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa - 2 de tipo cromeno ejemplares se muestran en la tabla 1 a continuación.
CUADRO 1 Ejemplos de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2 de tipo cromeno como modalidades En una modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 se selecciona entre la clase de inhibidores selectivos tricíclicos de la ciclooxigenasa - 2 representados por la estructura general de fórmula II, en la que: A es un anillo heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado, o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o insaturado; R1 es heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo, en el que R está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxiio, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo o amino; y R3 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxiio, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N- aralquilamino, N-alquil-N- aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquifo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-ariiaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfoni!o, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosuIfonilo, arilsulfonilo, o N-alquil-N-arilamino sulfonilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 representado por la fórmula anterior II se selecciona entre el grupo de compuestos ilustrados en el cuadro 2, constituido por celecoxib (B-18, patente de Estados Unidos N° 5.466.823; N° de CAS 169590-42-5), vaidecoxib (B-19, patente de Estados Unidos N° 5.633.272; N° de CAS 181695-72-7), deracoxib (B-20, patente de Estados Unidos N° 5.521.207; N° de CAS 169590-41-4), rofecoxib (B-21 , N° de CAS 162011-90-7), etoricoxib (MK-663; B-22; Publicación PCT WO 98/03484), tilmacoxib (JTE-522; B-23; N° de CAS 180200-68-4), y cimicoxib (UR-8880; B23a; N° de CAS 265114-23-6).
CUADRO 2 EJEMPLOS DE INHIBIDORES SELECTIVOS TRICICLICOS DE LA CICLOOXIGENASA - 2 COMO MODALIDADES Todavía en otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es celecoxib, rofecoxib o etoricoxib. En todavía otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es parecoxib (B-24, patente de Estados unidos N° 5.932.598, N° de CAS 198470-84-7), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo tricíclico de la ciclooxigenasa - 2 va!decoxib, B - 19, puede ser ventajosamente empleado como una fuente de un inhibidor de la ciclooxigenasa (documento de Estados Unidos 5.932.598, incorporado en esta memoria descriptiva por referencia).
Una forma de parecoxib es parecoxib de sodio. En otra modalidad de la invención, el compuesto que tiene la fórmula B - 25 que se ha descrito previamente en la Publicación Internacional número WO 00/24719 (que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia) es otro inhibidor selectivo tricíclico de la ciclooxigenasa - 2 que se puede emplear ventajosamente.
Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 que es útil en relación con el (los) método (s) de la presente invención es N-(2-ciclohex¡lox¡ nitrofenil)- metano sulfonamida (NS-398) que tiene una estructura mostrada a continuación como B - 26.
Todavía en otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 usado en relación con el junto con el (los) método (s) de la presente invención se puede seleccionar entre la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2 derivados de ácido fenilacético representados por la estructura general de fórmula (III): en la que R 6 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R 8 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, hidroxi; R es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, con tal que sin embargo, cada uno de R , R , R y R no sea fluoro cuando R es etilo y R19 es H. Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 derivado de ácido fenilacético usado en relación con el (los) método (s) de la presente invención es un compuesto que tiene la designación de COX 189 (lumiracoxib; B - 211 ) y que tiene la estructura mostrada en la fórmula (III), en la que: R16 es etilo; R17 y R 9 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. Todavía en otra modalidad, el- inhibidor selectivo ciclooxigenasa - 2 se representa por la fórmula (IV): en la que: X es O o S; J es un carbociclo o heterociclo; R22 es NHS02CH3 o F; R23 es H, NO2, o F; y R24 es H, NHSO2CH3O (SO2CH3)C6H4. De acuerdo con otra modalidad, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2 usados en el (los) presente (s) método (s) tienen la fórmula estructural (V): en la que: T y M son independientemente fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende 5 a 6 miembros y que posee entre 1 y 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo hidrocarburo saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono; R25, R26, R27, y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, radical alquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, radical haloalquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o R25 y R26, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo o un anillo hidrocarburo saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; o R27 y R28, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo o un anillo hidrocarburo saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 o L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, trifluorometilo, metoxi inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y al menos uno de Q1, Q2, L1 o L2 está en la posición para y es -S(0)n-R, en la que n es 0, 1, ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, o un -SO2-NH2; o Q1 y Q2 juntos forman metilendioxi; o L1 y L2 juntos forman metilendioxi. En otra modalidad, los compuestos N-(2-ciclohexiloxi nitrofenil)metano sulfonamida, y (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furanilideno)metil]bencensulfonamida que tiene la estructura de la fórmula (V) se emplean como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa - 2. En una modalidad adicional, los compuestos que son útiles para el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 usados en relación con el (los) método (s) de la presente invención, las estructuras para las que se exponen en el cuadro 3 más adelante, incluyen, pero no se limitan a: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co (B - 27); ácido 6-cioro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 28); ácido 8-(1 -metiIetiI)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 29); ácido 6-cIoro-8-(1-metileíil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B - 30); ácido 2-trifluorometiI-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxíl¡co (B - 31); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B - 32); ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico (B - 33) ; ácido 8-cloro-2-trifluorometiI-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 34) ; ácido 6-trifluorometoxí-2-trifIuorometil-2H-1 -benzopíran-3-carboxílico (B - 35); ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 36); ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico (B - 37); ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 38); ácido 6,8-bis(dimet¡leti!)-2-trifluorometiI-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 39); ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 40); ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 41); ácido 6-cloro-7-et¡l-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 42); ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-b6nzopiran-3-carboxílico (B - 43); ácido 6-cloro-7-feniI-2-trifluorometii-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 44); ácido 6,7-dicloro-2-trifiuoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 45); ácido 6,8-dÍcloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 46); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 47); ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 48); ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 49); ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 50); ácido 8-bromo-6-fluoro-2-tr¡fIuoromeíil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B - 51); ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 52); ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 53); ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluoromeíil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B - 54); ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifIuorometN-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B - 55); ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 56); ácido 6-[(d¡metilamino)sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopirari-3- carboxílico (B - 57); ácido 6-[(metilamino)suIfonil]-2-trifluorometiI-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 58); ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 59); ácido 6-[(1 , 1 -dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifIuorametil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 60); ácido 6-[(2-metilpropiI)aminosuIfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 61); ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 62); ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 63); ácido 6-fen¡lacetil-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 64); ácido 6,8-dibromo-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíI¡co (B - 65); ácido 8-cIoro-5,6-dimetil-2-trifluorometiI-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 66); ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 67); ácido 6-bencilsulfoniI-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 68); ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico (B - 69); ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfoniI]-2-trifIuorometil-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B - 70); ácido 6-yodo-2-trifluorom8t¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxíIico (B - 71 ); ácido 7-(1 , -dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B - 72); ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzoíiopiran-3-carboxílico (B - 73); 3-[(3-clorofenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metileno]-d¡hidrofuran-2-ona (B - 74); 8-acetil-3-(4-fIuorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenii-imidazo(1,2- a)piridina (B - 75); 515-dirnetil-4-(4-met¡lsulfonil)fenil-3-fen¡l-2-(5H)-furanona (B - 76); 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metiIsulfonil)fenil]-3-(trifluorametil)pirazol (B - 77); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)feniI]-1-fenil-3- (trifluorometil)pirazol (B - 78); 4-(5-(4-clorofeniI)-3-(4-metoxtfenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida (B - 79); 4-(3,5-bis(4-metiIfenil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (B - 80) ; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensuIfonamida (B - 81) ; 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il)bencensulfonamida (B -82); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -ii)bencensulfonamida (B - 83); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -¡l)bencensulfonam¡da (B - 84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensuIfonamida (B - 85); 4-(4-cloro-3,5-difenil-1 H-p¡razol-1-il)bencensulfonamida (B - 86); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1 - il]bencensulfonamida (B - 87); 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B 88); 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]bencensulfonamida (B - 89); 4-[5-(4-metoxifeniI)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]bencensulfonamida (B - 90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensuIfonamida (B - 91 ); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 93); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensuIfonamida (B - 94); 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B 95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxif6nil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 96); 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B 97); 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metox¡fenil)-1 H-pirazol-1 - ¡Ijbencensulfonamida (B - 98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometiI)-1H-pirazol-1- il]bencensulfonamida (B - 99); 4-[4-cloro-5-fenil- H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B - 100); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 - ¡Ijbencensulfonamida (B - 101); 4- [5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)- H-pirazoI-1- iljbencensulfonamida (B - 02); 5- (4-fluorofeniI)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B - 103); 4- [6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencensuIfonamida (B - 104); 6- (4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfon¡l)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno (B - 105); 5- (3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metiIsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B - 106); 4- [6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencensulfonamida (B - 107); 5- (3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B - 108); 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsuIfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B - 09); 4- [6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]b6ncensulfonamida (B - 110); 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metiIsulfonilfenil)tiazol (B - 111); 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluoroferiiI)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazoI (B - 1 2); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-m8t¡lsuIfonilfenil)-2-meí¡líiazol (B - 13); 4-(4-fIuorofeni!)-5-(4-metilsulfonilf8nil)-2-trifluorometiltiazoI (B - 114); 4-(4-fIuorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tieni!)tiazol (B - 115); 4-(4-fluorofeniI)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-benc¡Iaminotiazol (B - 116) ; 4- (4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1 -propilamino)tiazol (B - 1 ) ; 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol (B - 18); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfeniI)-2-trifluorometiltiazol (B - 119); 1 -metilsulfonil-4-[1 , 1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno (B - 120); 4-[4-(4-fluorofenil)-1 ,1 -dimetilciclopenta^^-dien-S-iflbencensulfonamida (B - 21); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(meí¡lsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (B - 122); 4-[6-(4-fluorofen¡l)esp¡ro[2.4]hepta-4,6-dien-5- iljbencensulfonamida (B - 123); 6-(4-fIuorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (B - 124); 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsuIfonil)fen¡l]-pir¡dina-3-carbonitrilo (B - 125); 6- (4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-2-fen¡l-pirid¡na-3-carbonitr¡lo (B - 126); 4-[2-(4-meíilp¡ridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 127); 4-[2-(5-metilpirid¡n-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida (B - 128); 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifIuorometi[)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 129); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B - 130); 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B - 131); 2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-iljpiridina (B - 132); 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-(trifluorometil)-1H-imidazoI-2 il]piridina (B - 133); 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]bencensulfonamida (B - 134); 2-(3,4-difluorofenil)-1 -[4-(metilsuIfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H- imidazol (B - 135); 4-[2-(4-metiIfenil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 136); 2-(4-cIorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)feniI]-4-metil-1 H-imidazol (B 137); 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfoniI)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol (B 138); 2-(4-cIorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (B - 39); 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometiI) 1 H-imidazol (B - 140); 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B 141); 2-(4-metifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)- H-imidazol (B - 142); 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 143); 2-(3-fluoro-5-metilfen¡I)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoromet¡l)- 1 H-imidazol (B - 144); 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometiI)-1 H-imidazoI-1 - il]bencensulfonamida (B - 145); 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifIuorometiI-1 H- imidazol (B - 146); 4-[2-(3-meiilfenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -¡IJbencensulfonamida (B - 147); 1-[4-(metiIsulfonil)fenil]-2-(3-cIorofenil)-4-(trifIuorometil)-1 H-imidazol (B - 48); 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 149); 4-[2-feniI-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-H]bencensulfonamida (B 150); 4-[2-(4-metox¡-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-im¡dazol-1-il]bencensulfonamida (B - 151); 1-alil-4-(4-fiuorof6nil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifIuorometil)-1H-pirazol (B - 152); 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-iljbencensulfonamida (B - 153); N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il]acetamida (B - 154); [4-(4-fluorofeni!)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifIuorometil)-1H- pirazol-1-il]acetato de etilo (B - 155); 4- (4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1-(2-feniIet¡l)-1H-p¡razo! (B - 156); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniIetil)-5- (trifluorometil)pirazol (B - 157); 1 -etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfoniI)fenil]-5-(trifIuorometil)-1 H- pirazol (B - 58); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsuIfoniIfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol (B - 159); 4- [4-(metilsulfoniI)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B - 160); 5- (4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfoni!)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B - 161); 2-etoxi-5-(4-fIuorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B - 162); 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfoniI)feniI]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina (B - 63); 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B - 164); 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofeniI]bencensulfonamida (B - 165); 1-(4-fluorofeniI)-2-[4-(metiisulfonil)feniI]benceno (B - 166); 5-difluoromet¡l-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol (B - 167); 4-[3-etiI-5-fenil¡soxazol-4-¡l]benceno sulfonamida (B - 168); 4-[5-dífluoromet¡l-3-fenilisoxazol-4-il]bencensuIfonamida (B 169); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensuIfonamida (B - 70); 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencensu!fonamida (B - 171); 1 -[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B - 172); 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B - 173); 1-[2-(4-clorofenil)ciclopeníen-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B - 174); 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsu!fonil) benceno (B - 175); 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metiisuIfonil) benceno (B - 76); 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsuIfonil) benceno (B - 177); 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil) benceno (B - 178); 4-[2-(4-fiuorofeniI)-4J4-dimetilcicIopenten-1-il]bencensulfonamida (B - 179); 1-[2-(4-clorofenii)-4,4-dimeti!ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfoniI) benceno (B - 180); 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclopenten-1-¡l]bencensulfonamida (B - 181); 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencensu!fonamida (B - 182); 4-[2-(4-cIorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B - 183); 1 -[2-(4-metoxifenil)cicIopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B - 184); 1- [2-(2,3-difluorofen¡l)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B - 185); 4-[2-(3-fIuoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-bencensulfonamida (B - 186); 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifeniI)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B - 87); 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencensuIfonamida (B - 188) ; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida (B - 189) ; 2- [4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo (B - 190); ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético (B - 191); 2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiIsuIfonil)fenil]oxazol (B - 192); 4-(4-fIuorofenil)-5-[4-(meti!sulfonil)fenil]-2-feniIoxazol (B - 193); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B - 194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4- oxazolil]bencensulfonamida (B - 195); ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B - 196); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B - 197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5H)-furanona (B - 198); ácido 6-cloro-2-trifIuorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico (B - 199); 4-[5-(4-cloiOfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazoI-1 -iljbencensulfonamida (B - 200); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B - 201); 4-[5-(3-fiuoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B - 202); 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina (B - 203); 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2- iljpiridina (B - 204); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifIuorometil)-1 H-imidazol-1- il]bencensulfonamida (B - 205); 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B - 206); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida (B - 207); [2-trifIuorometil-5-(3,4-difIuorofenil)-4-oxazolil]bencensulfonamida (B - 208); 4-[2-metii-4-fen¡l-5-oxazol¡l]bencensulfonam¡da (B - 209); 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluoroiD8til-4-oxazoliljbencensulfonamida (B - 210); ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]acético o COX 189 (lumiracoxib; B - 211 ); N-(4-nitro-2-fenoxi-fenil)metansulfonamida o nimesulida (B -212); N-[6-(2,4-d¡fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-5-il]metansulfonamida o flosulida (B - 213); sal sódica de N-[6-(2,4-difluoro-feniisulfanil)-1-oxo-1H-inden-5-iQmetansulfonamida (B - 214); N-[5-(4-fluoro-feni!sulfanil)-tiofen-2-il]metansulfonamida (B - 215); 3-(3,4-difluoro-fenoxi)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifIuoroetil)-5H-furan-2-ona (B - 216); (5Z)-2-amino-5-[[3,5-bis(1,1-dimetiIetil)-4-hiclroxifeniI]metileno]-4 (5H)-tiazolona (B - 217); CS-502 (B - 218); LAS-34475 (B - 219); LAS-34555 (B - 220); S-33516 (B - 221); SD-8381 (B - 222); L-783003 (B - 223); N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]metansulfonamida (B - 224); D-1367 (B - 225); L-748731 (B - 226); ácido (6aR, 10aR)-3-(1 ,1 -dimetilheptil)-6a,7,10,1 Oa-tetrahidro-1 hidroxi- 6,6-dim8til-6H-d¡benzo[b,d]piran-9-carboxílico (B - 227); CGP-28238 (B 228); 4- [[3,5-bis(1,1-dimetiIetil)-4-hidroxifenil]metilen]dihidro-2-metil- H-1 ,2- oxazin-3(4H)-ona (B - 229); GR-253035 (B - 230); ácido 6-dioxo-9H-purin-3-il-cinámico (B - 231); 5- 2474 (B - 232); 4-[4-(metii)sulfoniI)fenil]-3-fenil-2-(5H)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolilo); 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo]; N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazoiil)fenil]sulfonilo]; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; ácido ^ (S)-6,8-dicIoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2, -b]piran-3-carboxilico; ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxíIico; y ácido [2-(2,4-dicloro-6-etil-3,5-dimetil-feniIamino)-5-propiI-fenil]acético.
CUADRO 3 Ejemplos de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como modalidades I Número de Fórmula estructural compuesto B - 81 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)bencenosulfonarnida; B - 82 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 - il)bencenosulfonamida; Número de Fórmula estructural compuesto B - 128 4-[2-(5-metilpiridin-3-¡l)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol- 1 -il]bencenosulfonamida; B - 129 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-¡midazol- 1 -il]bencenosulfonamida; B - 130 3-[1 -[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-(trifluorometil)-1 H- im¡dazol-2-il]piridina; Número de Fórmula estructural compuesto B - 154 c N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfoniI)fenil]-5- (trifluorometil)-l H-pirazol- -il]acetamida; B - 155 [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfoniI)fenil]-5- (írifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il]acetato de etilo; B - 156 4- ?(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)- 1 H-pirazol; Número de Fórmula estructural compuesto B - 172 1 -[2-(4-fluorofen¡l)ciclopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; B - 173 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4- (metilsulfonil)benceno; B - 174 1 -[2-(4-clorofen¡l)c¡clopenten-1 -il]-4- (metilsulfonil)benceno; Número de Fórmula estructural compuesto B - 181 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclopenten-1- il]bencenosulfonamida; B - 182 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1- il]bencenosulfonamida; B - 183 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1- iljbencenosulfonamida; Número de Fórmula estructural compuesto B - 193 4-(4-fluorofeniI)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol; B - 194 4-(4-fIuorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazoI; B - 195 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluoromet¡l-4- oxazolil]bencenosulfonamida; oxazolil]bencenosulfonamida; El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 empleado en la presente invención puede existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Hablando en términos generales, los inhibidores selectivos adecuados de la ciclooxigenasa-2 que están en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas son aquellos compuestos que inhiben la actividad de la ciclooxigenasa-2 en aproximadamente 25%, más típicamente en aproximadamente 50%, e incluso más típicamente, en aproximadamente 75% o más cuando están presentes a una concentración de 100 µ? o menos. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis- y trans-geométricos, E- y Z-geométricos, R- y S-enantiómeros, diastereómeros, d-isómeros, l-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas están también incluidas dentro de la invención. Los términos "cis" y "trans", como se usa en esta memoria descriptiva, denotan una forma de ¡somería geométrica en la que dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrá cada uno un átomo de hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans"). Alguno de los compuestos descritos contiene grupos alquenilo, y significa que incluyen tanto la forma geométrica cis como trans o "E" y "Z". Además, alguno de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y significa que incluyen las formas R, S y mezclas o R y S para cada estereocentro presente.
Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 utilizados en la presente invención pueden estar en la forma de bases libres o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" son sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal puede variar, con tal que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos para uso en los presentes procedimientos se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre clases alifático, cicloalifático, aromático, aralífátíco, heterocíclico, carboxílico y sulfónico de ácidos orgánicos, los ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicóllco, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílíco, 4-hidroxibenzoico, fenílacétíco, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de uso en los presentes procedimientos incluyen sales metálicas hechas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas hechas a partir de ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de cualquier fórmula como se establece en esta memoria descriptiva.
Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas y administrados mediante un número de medios diferentes que distribuirán una dosis terapéuticamente eficaz. Tales composiciones se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, intradérmica, transdérmica, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y convencionales según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se usa en esta memoria descriptiva incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrastemal, o técnicas de infusión. La formulación de fármacos se describe, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania (1975), y Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N. Y. (1980). Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables. Se pueden usar dimetilacetamida, tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, y polietilenglicoles. También son útiles las mezclas de disolventes y agentes humectantes tales como los descritos anteriormente. Los supositorios para administración rectal de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se pueden preparar mezclando el agente activo con un excipiente adecuado no irritante tales como manteca de cacao; mono-, di- o triglicéridos sintéticos; ácidos grasos; o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y que por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas sólidas de dosificación para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación los compuestos se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados a la vía indicada de administración. Si se administran por la boca, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, celulosa alquil ésteres, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y después se forman comprimidos o se encapsulan para la administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, como se proporciona en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH, tales como citrato sódico, o carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Adicionalmente los comprimidos y pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos. Para propósitos terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración son también y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una única dosificación del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 variará dependiendo del paciente y del modo particular de administración. En general, las composiciones farmacéuticas pueden contener un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en la escala de aproximadamente 0.1 a 2000 mg, más típicamente, en la escala de aproximadamente 0.5 a 500 mg y todavía más típicamente, entre aproximadamente 1 y 200 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, o más típicamente, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal e incluso más típicamente, entre aproximadamente 1 y 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiado. La dosis diaria se administra generalmente en una a aproximadamente cuatro dosis al día. En una realización, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende rofecoxib, es típico que la cantidad usada esté entre una escala de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.0 mg/día.kg, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 0.18 y aproximadamente 0.4 mg/día.kg. Todavía en otra realización, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende etoricoxib, es típico que la cantidad usada esté entre una escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5.0 mg/día.kg, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 4 mg/día.kg. Además, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende celecoxib, es típico que la cantidad usada esté entre una escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día.kg, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 1.4 y aproximadamente 8.6 mg/día.kg, y todavía más típicamente, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 mg/día.kg. Cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende valdecoxib, es típico que la cantidad usada esté entre una escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día.kg, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 4 mg/día.kg. En una realización adicional, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende parecoxib, es típico que la cantidad usada esté entre una escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día.kg, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 mg/día.kg. Los expertos en la técnica apreciarán que dosificaciones también se pueden determinar con guía a partir de The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, 9a edición (1996), apéndice II, p. 1707-1711 de Goodman y Goldman y a partir de The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, 10a edición (2001), apéndice II, p. 475 - 493 de Goodman y Goldman.
Condiciones hipotérmicas Además de administrar una composición que comprende un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, un aspecto de la invención también abarca la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto mediante cualquier medio adecuado generalmente conocido en la técnica. De esta manera, el sistema nervioso central se enfría para proteger el tejido cerebral o de la médula espinal del infarto como resultado de isquemia. Hablando en términos generales, la hipotermia es una condición de temperatura corporal inferior a la normal en un sujeto, en concreto, una reducción en, o disminución de, temperatura corporal en un sujeto. A modo de ejemplo, cuando el sujeto es un ser humano, la temperatura corporal normal es aproximadamente 37 grados centígrados. Técnicamente, cuando un ser humano tiene una temperatura corporal inferior a 37 grados centígrados, existe un estado de hipotermia. Sin embargo, como se conoce en la técnica, la hipotermia se clasifica generalmente en niveles basándose en el grado de la reducción de temperatura corporal central. En la hipotermia suave, la temperatura corporal central de un sujeto humano está por encima de aproximadamente 32 grados centígrados. La hipotermia moderada en un sujeto humano existe cuando la temperatura corporal central está entre aproximadamente 28 y aproximadamente 32 grados centígrados. En la hipotermia severa, la temperatura corporal central de un sujeto humano está entre aproximadamente 20 y aproximadamente 28 grados centígrados. La hipotermia profunda en un sujeto humano existe cuando el sujeto tiene una temperatura corporal central menor que aproximadamente 20 grados centígrados. Típicamente, en la mayoría de las modalidades de la invención, un sujeto humano experimentará hipotermia suave a moderada teniendo una temperatura entre aproximadamente 28 a aproximadamente 36 grados centígrados. En una alternativa de esta modalidad, la temperatura de un sujeto humano estará entre aproximadamente 31 y aproximadamente 35 grados centígrados. En todavía otra alternativa de esta modalidad, la temperatura de un ser humano estará entre aproximadamente 31.5 y aproximadamente 34.5 grados centígrados. En todavía una alternativa adicional de esta modalidad, la temperatura de un sujeto humano estará entre aproximadamente 32 y aproximadamente 33 grados centígrados. La presente invención abarca el uso de o bien la hipotermia corporal total o la hipotermia corporal parcial. Cuando se usa la hipotermia corporal total, la temperatura corporal central del sujeto se puede controlar y mantener a una temperatura deseada mediante cualquier medio conocido generalmente en la técnica, o como se ha descrito adicionalmente en este documento. Cuando se usa la hipotermia corporal parcial, se puede controlar la temperatura del cerebro o la médula espinal y mantenerse a una temperatura deseada mediante cualquier medio generalmente conocido en la técnica, o como se ha descrito adicionalmente en la presente. Simultáneamente con o bien hipotermia corporal total o hipotermia corporal parcial, el sujeto puede estar anestesiado o puede recibir medicaciones u otras terapias para prevenir o disminuir el temblor o malestar debido a la hipotermia. Los ejemplos de medicaciones que se pueden administrar para minimizar el temblor o malestar durante el tratamiento hipotérmico se describen en la solicitud internacional PCT N° PCT/US00/20321 , que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los fármacos específicos usados para prevenir el temblor pueden incluir meperidina, buspiroma, dexmedetomidina y las combinaciones de los mismos. En la alternativa, cuando no es deseable administrar fármacos anti-temblor, la temperatura corporal del sujeto se puede mantener por debajo de la normotermia, pero por encima del umbral de temblor, que está típicamente entre aproximadamente 35 y aproximadamente 35.5 grados centígrados. Hablando en términos generales, la velocidad de enfriamiento a partir de una temperatura corporal normal de un sujeto a la temperatura hipotérmíca deseada puede y variará dependiendo del método empleado durante el procedimiento de enfriamiento, el estado de salud del sujeto y la afección que se está tratando. En una modalidad, la velocidad de enfriamiento está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 6 grados centígrados por hora. En una modalidad alternativa, la velocidad de enfriamiento está entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 3.0 grados centígrados por hora. En todavía otra modalidad alternativa, la velocidad de enfriamiento está entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2.0 grados centígrados por hora. En otra modalidad alternativa, la velocidad de enfriamiento está entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1.5 grados centígrados por hora.
Se pueden emplear numerosos métodos diferentes para reducir o disminuir una temperatura del sujeto de manera que induzca un estado hipotérmico. Un aspecto de la presente invención abarca el uso de un enfriamiento superficial que induce un estado hipotérmico en un sujeto. En una modalidad, el enfriamiento superficial implica someter el exterior de un cuerpo entero del sujeto a la temperatura hipotérmica con el fin de lograr un estado hipotérmico en el sistema nervioso central, es decir, el cerebro o médula espinal. Los medios típicos o dispositivos empleados en el enfriamiento superficial incluyen el uso de una manta o camisa de enfriamiento, sumergiendo el sujeto en hielo, enfriamiento de la sangre del sujeto a través del uso de una máquina de desvío cardiopulmonar, lavado gástrico con hielo y gases inspirados a temperatura ambiente. A modo de ejemplo, cuando el método de enfriamiento superficial es el uso de una manta de enfriamiento se puede lograr fácilmente un estado de hipotermia suave a moderado. En una modalidad, un sujeto se puede posicionar en una manta de enfriamiento adecuada, tal como una Aquamatic K-Thermia EC600, o tal como la detallada en las patentes de Estados Unidos números 5,304,213, 6,606,754, y 6,547,811 , que se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Para el enfriamiento inicial, la manta se puede fijar en un modo automático a una temperatura de aproximadamente 3 a 4 grados centígrados. El agua con hielo y fricciones con alcohol al cuerpo entero se pueden administrar simultáneamente para acortar el tiempo requerido para alcanzar la temperatura hipotérmica objetivo. 1 Después de que se alcanza la temperatura corporal central deseada, el sujeto se puede intercalar entre dos mantas de enfriamiento fijadas a la temperatura deseada. Típicamente, la temperatura corporal central del sujeto se controla frecuentemente, tal como cada media hora a una hora, y la posición de la temperatura de la manta de enfriamiento se ajusta de manera que se mantenga la temperatura corporal central deseada. Se conocen en la técnica numerosos otros métodos que emplean el uso de una manta de enfriamiento y son adecuados para uso en el logro de un estado hipotérmico en el sujeto, tal como los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos números 5,304,213, 6,606,754, y 6,547,811 , que se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. A modo de ejemplo adicional, el método de enfriamiento superficial empleado puede ser un método de aire forzado. En este método, un ventilador (tal como un Bair Hugger Modelo 600 Polar Air) aspira aire de la habitación a través de un filtro y enfría el aire hasta una temperatura especificada, y después distribuye el aire enfriado mediante una manguera o algún otro dispositivo a una manta que cubre al sujeto. Este método, de acuerdo con lo anterior, enfría la superficie del cuerpo del sujeto basándose en el principio de convección. Después de que se alcanza la temperatura corporal central deseada, el sujeto se puede intercalar entre dos mantas de enfriamiento fijadas a la temperatura deseada. Típicamente, la temperatura corporal central del sujeto se controla frecuentemente, tal como cada media hora a una hora, y la posición de la temperatura de la manta de enfriamiento se ajusta de manera que mantenga la temperatura corporal central deseada. En otra modalidad, el enfriamiento superficial se puede aplicar selectivamente de manera que se enfríe una región que se tiene como objetivo del sistema nervioso central, tal como el cerebro o médula espinal. Se pueden emplear numerosos dispositivos diferentes para enfriar la superficie de una región seleccionada del sistema nervioso central. Por ejemplo, un casco de enfriamiento se puede emplear para reducir selectivamente la temperatura del cerebro. En otro ejemplo, se puede aplicar directamente hielo a o bien la cabeza o la médula espinal del sujeto de manera que se induzca selectivamente una temperatura hipotérmica en la región que se tiene como objetivo. Otro aspecto de la invención abarca el uso del enfriamiento intravascular con el fin de producir un estado de hipotermia corporal total en el sujeto. Se pueden emplear numerosos tipos diferentes de dispositivos de intercambio de calor intravascular en este método, tales como los dispositivos descritos en las patentes de Estados Unidos números 6,126,684, 6,460,544, y 6,497,721, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Hablando en términos generales, en una modalidad de este método, un catéter venoso central se inserta en la vena femoral que está conectada a un cassette de intercambio de calor y un controlador. El dispositivo mantiene una temperatura deseada en el sujeto circulando solución salina fría, u otros medios adecuados, a través del catéter. El controlador se fija a la temperatura y la velocidad de cambio de temperatura, deseadas. La solución salina estéril fría se circula de manera continua a través del catéter, con lo cual se añade calor o se elimina calor de la sangre mediante un intercambio de calor en contraflujo. El intercambio de calor se logra sin contacto directo de la solución salina con sangre. A medida que este intercambio tiene lugar, la solución salina se devuelve del catéter al cassette, que contiene una segunda superficie de intercambio de calor y un cabezal de bomba que dirige la circulación de la solución salina entre el catéter y el cassette. Mediante el uso de enfriamiento intravascular, tal como la modalidad detallada en este párrafo, la temperatura objetivo se puede lograr en aproximadamente 1 hora. Como alternativa, el enfriamiento intravascular se puede emplear para producir enfriamiento corporal parcial del cerebro o médula espinal. En una alternativa de esta modalidad, se puede utilizar un método y dispositivo tal como el descrito en la patente de Estados Unidos número 6,558,412 (que se incorpora en aquí por referencia en su totalidad). En resumen, en esta modalidad, el enfriamiento corporal parcial se lleva a cabo colocando un catéter de enfriamiento en una arteria de alimentación del órgano (es decir, el cerebro o médula espinal). El catéter de enfriamiento se basa en la vaporización y expansión de un refrigerante comprimido y condensado, tal como freón. En el catéter, una sección del eje o del cuerpo lleva el refrigerante líquido hasta un elemento de transferencia de calor distal donde se produciría la vaporización, expansión, y enfriamiento. El enfriamiento del extremo del catéter hasta temperaturas por encima de menos 2 grados centígrados da como resultado el enfriamiento de la sangre que fluye hacia el interior del órgano localizado distalmente del extremo del catéter, y posteriormente el enfriamiento del órgano objetivo. Por ejemplo, el catéter se podría colocar en la arteria carótida interna para enfriar el cerebro. Todavía en otra alternativa adicional de esta modalidad, se puede emplear un dispositivo y método tal como el descrito en la publicación de solicitud de Estados Unidos N° 20020198579 (que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) para producir enfriamiento corporal parcial del cerebro o médula espinal. En una alternativa de esta modalidad, se inserta un catéter flexible en el ventrículo lateral cerebral para enfriar el fluido cefalorraquídeo y de aquí en adelante el cerebro. El catéter típicamente tiene tres lúmenes con un elemento conductor del calor distal que también tiene agujeros para permitir el drenaje del fluido cefalorraquídeo. El lumen más interno está conectado con el lumen más externo en el extremo del catéter y permite la circulación de un refrigerante. El lumen intermedio tiene agujeros en el extremo distal que permite el drenaje de fluido cefalorraquídeo así como control de presión Intracraneal similar a una ventriculostomía. Un planteamiento occipital para la colocación del catéter se utiliza típicamente para permitir un catéter más largo con más área superficial para el intercambio de calor. Para enfriar de manera selectiva la médula espinal, en otra modalidad del catéter descrito anteriormente, un catéter con un elemento más largo conductor de calor distal se inserta en el espacio subdural o epidural lumbar que permite el enfriamiento alrededor de la médula espinal. Este catéter puede o no tener un lumen para el drenaje del fluido cefalorraquídeo. Todavía otro aspecto de la invención abarca el uso de calentamiento hipotalámico para inducir hipotermia en un sujeto. Se conoce bien en la técnica que las regiones del cerebro más importantes en la regulación de la temperatura corporal están en y cerca del hipotálamo. También se sabe bien que pequeños cambios en la temperatura hipotalamica provocarán respuestas fisiológicas que actúan para restablecer la temperatura corporal a la normal. Aprovechándose de estos principios, esta modalidad implica la aplicación de calor al hipotálamo con el fin de inducir enfriamiento corporal total. En una alternativa de esta modalidad, la aplicación de calor al seno esfenoide calentará el hipotálamo y provocará una respuesta de enfriamiento fisiológico. Los parámetros exactos de calentamiento de fosas nasales, seno o hipotálamo, o las combinaciones de éstos, pueden variar, como apreciarán los expertos en la técnica, pero necesariamente implicarán el abastecimiento de medios de calentamiento, aplicando los medios de calentamiento de manera que se caliente el hipotálamo o seno o fosas nasales, o las combinaciones de éstos, hasta entre aproximadamente 38 a aproximadamente 50 grados centígrados. Este método se describe en más detalle en la patente de Estados Unidos N° 6,156,057, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Típicamente, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran al sujeto tan pronto como sea posible después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central con el fin de reducir el grado de daño isquémico. Típicamente, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran dentro de 10 días después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central y más típicamente, dentro de 24 horas. En todavía otra modalidad, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran entre aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central. En todavía otra modalidad, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran en menos de aproximadamente 6 horas después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central. En todavía otra modalidad, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran en menos de aproximadamente 4 horas después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central. En todavía otra modalidad adicional, la condición hipotérmica e inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administran en menos de aproximadamente 2 horas después de la reducción de flujo sanguíneo al sistema nervioso central. En una modalidad típica, la condición hipotérmica se administra durante aproximadamente 6 a aproximadamente 72 horas después de la aparición de la reducción de flujo sanguíneo y más típicamente durante aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas después de la aparición de la reducción del flujo sanguíneo. Cuando la condición hipotérmica ha terminado, el sujeto experimenta un recalentamiento gradual, lento de entre aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 grados centígrados por hora hasta que se alcanza la temperatura deseada. En una modalidad alternativa, la velocidad de recalentamiento está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.5 grados centígrados por hora. En todavía otra modalidad, la velocidad de recalentamiento está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.0 grados centígrados por hora. En otra modalidad alternativa, la velocidad de recalentamiento está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.5 grados centígrados por hora. Se puede emplear cualquier medio adecuado generalmente conocido en la técnica durante el proceso de recalentamiento. Además, la programación de la administración del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en relación con la administración de la condición hipotérmica también puede variar de sujeto a sujeto. En una modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y la condición hipotérmica se pueden administrar sustancialmente simultáneamente, significando que ambos tratamientos se pueden administrar al sujeto a aproximadamente el mismo tiempo. Por ejemplo, el inhibidor selectivo de la cíclooxigenasa-2 se administra durante un período continuo que comienza el mismo día que el comienzo de la condición hipotérmica y se extiende hasta un período después del final de la condición hipotérmica. Como alternativa, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y la condición hipotérmica se pueden administrar secuencialmente, significando que se administran en tiempos separados durante tratamientos separados. En una modalidad, por ejemplo, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 se administra durante un período continuo que comienza antes de la administración de la condición hipotérmica y que termina después de la administración de la condición hipotérmica. Además, será evidente para los expertos en la técnica que es posible, y quizás deseable combinar diversos tiempos y métodos de administración en la práctica de la presente invención.
Diagnosis de una vaso-oclusión Un aspecto de la invención abarca la diagnosis en un sujeto en necesidad de tratamiento o prevención de un episodio vaso-oclusivo. Se pueden usar en la práctica de la invención numerosos métodos adecuados para la diagnosis de una vaso-oclusión. En uno de estos métodos, se puede emplear ultrasonido. Este método examina el flujo sanguíneo en las arterias y venas principales en los brazos y piernas con el uso de ultrasonido (ondas sónicas de alta frecuencia). En una modalidad, el ensayo puede combinar ultrasonografía Doppler ®, que usa mediciones audio para "oír" y medir el flujo sanguíneo y ultrasonografía dúplex, que proporciona una imagen visual. En una modalidad alternativa, el ensayo puede utilizar ultrasonido de multifrecuencia o ultrasonido de multifrecuencia transcraneal Doppler ® (MTCD). Otro método que se puede emplear abarca la inyección del sujeto con un compuesto que se puede representar por imágenes. En una alternativa de esta modalidad, una pequeña cantidad de material radiactivo se inyecta en el sujeto y después técnicas convencionales que se basan en el control de flujo sanguíneo para detectar un bloqueo, tal como formación de imagen de trombo directa por resonancia magnética (MRDTI), se pueden utilizar para formar imágenes de la vaso-oclusión. En una modalidad alternativa, ThromboView ® (comercialmente disponible de Agenix Limited) usa un anticuerpo monoclonal de unión de coágulo unido a un marcador radiactivo. Además de los métodos identificados aquí, se pueden utilizar numerosos otros métodos adecuados conocidos en la técnica para la diagnosis de episodios vaso-oclusivos.
Indicaciones a tratar Típicamente, la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y la aplicación de una condición hipotérmica se puede emplear para tratar numerosos trastornos o lesiones del sistema nervioso central, mediados, isquémicos. En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar una célula del sistema nervioso central de forma que se impida que se dañe como respuesta a una reducción en flujo sanguíneo a la célula. Típicamente la gravedad del daño que se puede evitar dependerá en gran parte del grado de reducción del flujo sanguíneo a la célula y la duración de la reducción. A modo de ejemplo, la cantidad normal de perfusión a la materia gris del cerebro en seres humanos es aproximadamente 60 a 70 ml/100 g del tejido cerebral/minuto. La muerte de células del sistema nervioso central típicamente se produce cuando el flujo de sangre cae por debajo de aproximadamente 8 - 10 ml/100 g de tejido cerebral/min, mientras que a niveles ligeramente mayores (es decir, 20 - 35 ml/100 g de tejido cerebral/minuto) el tejido permanece vivo pero no es capaz de funcionar. En una modalidad, se puede evitar la muerte celular apoptótica o necrótica. En todavía otra modalidad, se puede evitar el daño mediado isquémico, tal como edema citóxico o anoxemia del tejido del sistema nervioso central. En cada modalidad, la célula del sistema nervioso central puede ser una célula medular o célula del cerebro. Otro aspecto abarca la administración de la composición y aplicación de la condición hipotérmica a un sujeto para tratar una afección isquémica del sistema nervioso central. Se pueden tratar numerosas afecciones isquémicas del sistema nervioso central mediante el método de la invención. En una modalidad, la afección isquémica es un accidente cerebrovascular que da como resultado cualquier tipo de daño del sistema nervioso central isquémico, tal como muerte celular apoptótica o necrótica, edema citóxico o anoxemia del tejido del sistema nervioso central. El accidente cerebrovascular puede impactar cualquier área del cerebro o estar provocado por cualquier etiología comúnmente conocida que da como resultado la aparición de un accidente cerebrovascular. En una alternativa de esta modalidad, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular del tronco cerebral. Hablando en términos generales, los accidentes cerebrovasculares del tronco cerebral golpean el tronco cerebral, que controla las funciones involuntarias de soporte de vida tal como respiración, presión sanguínea, y latido de corazón. En otra alternativa de esta modalidad, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular cerebelar. Típicamente, los accidentes cerebrovasculares cerebelares impactan el área de cerebelo del cerebro, que controla el equilibrio y coordinación. En todavía otra modalidad, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular embólico. En términos generales, los accidentes cerebrovasculares embólicos pueden impactar cualquier región del cerebro y típicamente se producen por el bloqueo de una arteria por una vaso-oclusión. En todavía otra alternativa, el accidente cerebrovascular puede ser un accidente cerebrovascular hemorrágico. Del mismo modo que los accidentes cerebrovasculares embólicos, el accidente cerebrovascular hemorrágico puede impactar cualquier región del cerebro, y típicamente se produce por una rotura de un vaso sanguíneo caracterizada por hemorragia (sangrado) dentro o en los alrededores del cerebro. En una modalidad adicional, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular trombótico. Típicamente los accidentes cerebrovasculares trombóticos se producen por el bloqueo de un vaso sanguíneo por depósitos acumulados. En otra modalidad, la afección isquémica se puede producir por un trastorno que se produce en una parte del cuerpo sujeto fuera del sistema nervioso central, pero incluso todavía produce una reducción en el flujo sanguíneo al sistema nervioso central. Estos trastornos pueden incluir, pero no se limitan a un trastorno vascular periférico, fibrilación atrial, una trombosis venosa, una embolia pulmonar, un infarto de miocardio, un ataque isquémico transitorio, angina inestable, o anemia de células falciformes. Además, la afección isquémica del sistema nervioso central se puede producir como resultado del sometimiento del sujeto a un procedimiento quirúrgico. A modo de ejemplo, el sujeto se puede someter a cirugía cardiaca, cirugía de derivación de arteria coronaria, cirugía de pulmón, cirugía medular, cirugía del cerebro, cirugía vascular, cirugía abdominal, o cirugía de transplante de órganos. La cirugía de transplante de órganos puede incluir cirugía de transplante de corazón, pulmón, páncreas o de hígado. Además, la afección isquémica del sistema nervioso central puede producirse como resultado de un trauma o lesión de una parte del cuerpo del sujeto fuera del sistema nervioso central. A modo de ejemplo, el trauma o lesión puede provocar un grado de sangrado que reduce significativamente el volumen total de sangre en el cuerpo del sujeto. Debido a este volumen total reducido, (a cantidad de flujo sanguíneo al sistema nervioso central se reduce de manera simultánea. A modo de ejemplo, el trauma o lesión puede también dar como resultado la formación de una vaso-oclusión que restringe el flujo sanguíneo al sistema nervioso central. De hecho se contempla que el método se puede emplear para tratar la afección isquémica del sistema nervioso central independientemente de la causa de la afección. En una modalidad, la afección isquémica se produce por una vaso-oclusión. La vaso-oclusión puede ser cualquier tipo de 5 oclusión, pero típicamente es una trombosis cerebral o una embolia cerebral. En una embolia adicional, la afección isquémica se puede producir por una hemorragia. La hemorragia puede ser cualquier tipo de hemorragia, pero es generalmente una hemorragia cerebral o una hemorragia subaracnoidea. En todavía otra modalidad, la afección isquémica puede producirse por el estrechamiento de un vaso. Hablando en términos generales, el vaso se puede estrechar como resultado de una vasoconstricción tal como se produce durante vasoespasmos, o debido a arteriesclerosis. Todavía en otra modalidad, la afección isquémica se produce por una lesión al cerebro o médula espinal. Todavía en otro aspecto, el método se administra para reducir el tamaño de infarto del núcleo isquémico que sigue a una afección isquémica del sistema nervioso central. Además, el método también se puede administrar de manera beneficiosa para reducir el tamaño de la penumbra isquémica o zona de transición después de una afección isquémica del sistema nervioso central. En un aspecto adicional, la invención proporciona tratamiento para sujetos que están en riesgo de un episodio vaso-oclusivo. Estos sujetos pueden o no haber tenido un episodio vaso-oclusivo previo. La invención abarca el tratamiento de sujetos antes de un episodio vaso-oclusivo, en un momento de un episodio vaso-oclusivo y después de un episodio vaso-oclusivo. De esta manera, como se usa en la presente, el "tratamiento" de un sujeto se pretende que abarque tanto tratamiento profiláctico como terapéutico, y se puede usar o bien para limitar o para eliminar conjuntamente los síntomas o la aparición de un episodio vaso-oclusivo. Además del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y aplicación de una condición hipotérmica, el método de la invención también puede incluir otro agente que mejora el efecto de una reducción en flujo sanguíneo al sistema nervioso central. En una modalidad, el agente es un anticoagulante incluyendo inhibidores de trombina tales como heparina e inhibidores del factor Xa tal como warafina. En otra modalidad, el agente es un agente trombolítico tal como activador plasminógeno de tejido o urocinasa. En una modalidad adicional, el agente es un inhibidor anti-plaquetas tal como un inhibidor GP llb/llla. Los agentes adicionales incluyen pero no se limitan a, inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa), acil-coenzima A: inhibidores de la colesterol aciltransferasa (ACAT); probucol; niacina; fibratos tales como clofibrato, fenofibrato, y gemfibrizol; inhibidores de la absorción de colesterol; secuestrantes de ácidos biliares; inductores de los receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad); vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma tales como la sal HCI; vitamina B-|2 (también conocida como cianocobalamina); bloqueadores de los receptores ß-adrenérgicos; ácido fólico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo tales como la sal sódica y la sal de metilglucamina; y vitaminas anti-oxid antes tales como vitamina C y E y beta caroteno. En un aspecto adicional, el método se puede emplear para invertir o disminuir el daño a las células del sistema nervioso central después de una lesión traumática del cerebro o médula espinal. La lesión traumática del cerebro o médula espinal se puede producir por una amplia diversidad de causas que incluyen, por ejemplo, golpes a la cabeza o espalda de objetos; lesiones por penetración de misiles, balas, y metralla; caídas; fracturas de cráneo con penetración resultante de piezas de hueso; y lesiones por aceleración o deceleración repentina. El método de la invención se puede utilizar de manera beneficiosa para tratar lesión traumática independientemente de su causa.
EJEMPLOS En los ejemplos más adelante, una terapia de combinación contiene la aplicación de una condición hipotérmica en combinación con la administración de una composición que comprende un inhibidor selectivo de la COX-2. La eficacia de tal terapia de combinación se puede evaluar en comparación con un tratamiento de control, tal como un tratamiento con placebo, la administración de un inhibidor de la COX-2 solamente, o aplicación de una condición hipotérmica solamente.
A modo de ejemplo, una terapia de combinación puede contener la aplicación de una condición hipotérmica y celecoxib, la aplicación de una condición hipotérmica y valdecoxib, la aplicación de una condición hipotérmica y rofecoxib, o la aplicación de una condición hipotérmica y parecoxib. Se debe hacer notar que éstos son solamente varios ejemplos, y que la condición hipotérmica junto con cualquiera de los inhibidores de la COX-2 de la presente invención se puede ensayar como una terapia de combinación. Las dosificaciones del inhibidor de la COX-2 en una combinación terapéutica particular y los parámetros empleados en la aplicación de la condición hipotérmica se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica que lleva a cabo el estudio. La longitud del tratamiento de estudio variará sobre un estudio particular y también se puede determinar por un experto de la técnica. A modo de ejemplo, la terapia de combinación se puede administrar durante 12 semanas. La condición hipotérmica e Inhibidor de la COX-2 se pueden administrar de una manera detallada aquí o de cualquier manera generalmente conocida en la técnica.
EJEMPLO 1 Evaluación de la actividad de la COX-1 Y COX-2 IN VITRO Los inhibidores de la COX - 2 adecuados para uso en esta invención muestran inhibición selectiva de la COX - sobre la COX - 2, como se mide por los valores de la CI50 cuando se ensayan ¡n vitro de acuerdo con los siguientes ensayos de actividad.
Preparación de baculovirus de las COX recombinantes Las COX - 1 y COX - 2 recombinantes se preparan como se describe por Gierse y col., [J. Biochem., 305, 479 - 84 (1995)]. Un fragmento de 2.0 kb que contiene la región codificadora de la COX - 1 o bien humana o murina o COX - 2 humana o murina se clona en un sitio BamH1 del vector pVL1393 de transferencia de baculovirus (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de baculovirus para las COX - 1 y COX - 2 de una manera similar al método de D. R. O'Reilly y col. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus recombinantes se aislan mediante transfeccion de 4 pg de ADN de vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2 x 108) junto con 200 ng de ADN de plásmido de baculovirus linearizado mediante el método de fosfato de calcio. Véase M. D. Summers y G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agrie. Exp. Station Bull. 1555 ( 987). Los virus recombinantes se purifican mediante tres rondas de purificación en placa y se preparan soluciones madre de alta valoración (107 -108 ufp/ml) de virus. Para la producción a gran escala, células de insecto SF9 se infectan en fermentadores de 10 I (0.5 x 106/ml) con la solución madre de baculovirus recombinantes de manera que la multiplicidad de infección es 0.1. Después de 72 horas las células se centrifugan y la pella celular se 16 homogeneiza en Tris/Sacarosa (50 rnM: 25%, pH 8.0) que contiene 1 % de 3- [(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS). Se centrifuga el homogenado a 10,000 g durante 30 minutos, y el sobrenadante resultante se almacena a -80°C antes de que se ensayara para evaluar la actividad de la COX.
Ensayo para evaluar la actividad de COX - 1 y COX - 2 La actividad de COX se ensaya como PEG2 formada/ g de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Se incuban membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima apropiada COX en un regulador de pH de fosfato de potasio (50 mM, pH 8.0) que contiene epinefrina, fenol, y heme con la adición de ácido araquidónico (10 µ?). Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10 - 20 minutos antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de diez minutos a 37°C mediante transferencia de 40 µ? de mezcla de reacción en 160 µ? de regulador de pH ELISA e indometacina 25 µ?. La PGE2 formada se mide mediante tecnología ELISA convencional (Cayman Chemical).
Ensayo rápido para evaluar la actividad de la COX - Y COX - 2 La actividad de la COX se ensaya como PGE2 formada/ g de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Se incuban membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima COX apropiada en un regulador de pH de fosfato de potasio (fosfato de potasio 0.05 M, pH 7.5, fenol 2 µ?, heme 1 µ?, epinefrina 300 µ?) con la adición de 20 µ? de ácido araquidónico 100 µ (10 µ?). Los compuestos se preincuban con la enzima durante 10 minutos a 25°C antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de dos minutos a 37°C mediante transferencia de 40 µ? de mezcla de reacción en 160 µ? de regulador de pH ELISA e indometacina 25 µ?. Se puede utilizar indometacina, un inhibidor no selectivo de las COX - 2/COX - 1 como un control positivo. La PGE2 formada se mide típicamente mediante tecnología ELISA convencional utilizando un anticuerpo específico de PGE2, disponible de numerosas fuentes comerciales. Cada compuesto a ensayar se puede disolver individualmente en 2 mi de sulfóxido de dimetilo (DMSO) para análisis de bioensayo con el fin de determinar los efectos inhibidores de las COX - 1 y COX - 2 de cada compuesto particular. La potencia se expresa típicamente mediante el valor de Cl50 expresado como g de compuesto/ml de solvente dando como resultado una inhibición de 50% de la producción de PGE2. La inhibición selectiva de la COX - 2 se puede determinar mediante la relación de la Cl50 de las COX -1/COX - 2. A modo de ejemplo, se puede realizar una selección principal con el fin de determinar compuestos particulares que inhiben la COX - 2 a una concentración de 10 pg/ml. Después el compuesto se puede someter a un ensayo de confirmación para determinar el grado de inhibición de la COX - 2 a tres diferentes concentraciones (por ejemplo, 10 pg/ml, 3.3 pg/ml y 1.1 pg/ml). Después de esta selección, los compuestos se pueden después ensayar para evaluar su capacidad de inhibir la COX - 1 a una concentración de 10 pg/ml. Con este ensayo, se puede determinar el porcentaje de inhibición de COX comparado con el control, indicando un porcentaje mayor un mayor grado de inhibición de la COX. Además, el valor de la CI5o para la COX - 1 y COX - 2 también se puede determinar para el compuesto ensayado. La selectividad de cada compuesto se puede después determinar mediante la relación de Cl50 de COX - /COX - 2, como se ha establecido anteriormente.
EJEMPLO 2 Métodos para medir agregación de plaquetas y marcadores de activación de plaquetas Los siguientes estudios se pueden realizar en sujetos humanos o modelos de animales de laboratorio, tales como ratones. Antes del inicio de un estudio clínico que implica sujetos humanos, el estudio se debe aprobar por el Comité de Sujetos Humanos apropiado y los sujetos deben estar informados sobre el estudio y proporcionar consentimiento escrito antes de la participación. La activación de plaquetas se puede determinar mediante numerosos ensayos disponibles en la técnica. A continuación se describen varios de estos ensayos. Con el fin de determinar la eficacia del tratamiento, el estado de la activación de plaquetas se evalúa en varios momentos de tiempo durante el estudio, tal como antes de administrar el tratamiento de combinación y una vez a la semana durante el tratamiento. Los procedimientos ejemplares para muestreo de sangre y los análisis que se pueden usar para controlar la agregación de plaquetas se enumeran a continuación.
Estudio de agregación de plaquetas Se recogen muestras de sangre de una vena antecubital mediante una aguja de calibre 19 en dos tubos de plástico. Cada muestra de sangre de flujo libre se recoge a través de un sitio de punción de vena reciente distal a cualesquiera catéteres intravenosos usando una aguja y caperuza Vacutainer en tubos Vacutainer de 7 ce (uno con CTAD (dipiridamol), y el otro con 3.8% de citrato trisódico). Si la sangre se recoge simultáneamente para cualesquiera otros estudios, es preferible que la muestra de plaquetas se obtenga la segunda o tercera, pero no la primera. Si solamente se recoge la muestra de plaquetas, los 2 - 3 ce de sangre iniciales se descargan y después se llena el tubo Vacutainer. La venipunción es adecuada si el tubo se llena dentro de 15 segundos. Todas las recolecciones se realizan mediante personal entrenado. Después de que se han recogido las muestras de sangre para cada sujeto en los dos tubos Vacutainer, se invierten inmediatamente, pero suavemente, de 3 a 5 veces para asegurar el mezclado completo del anticoagulante. Los tubos no se agitan. Los tubos Vacutainer se llenan al máximo, ya que el exceso de anticoagulante puede alterar la función de las plaquetas. Se toma precaución para minimizar la turbulencia siempre que sea posible. Pequeñas etapas, tales como inclinación de la aguja en el Vacutainer para que la sangre se deslice hacia abajo del tubo en lugar de golpear todo el camino hasta el fondo, puede dar lugar a una mejora significativa. Estos tubos se mantienen a temperatura ambiente y se transfieren directamente al personal de laboratorio responsable de la preparación de las muestras. Los tubos Vacutainer no se enfrían en ningún momento. Se mezclan inmediatamente citrato trisódico (3.8%) y sangre completa en una relación 1 :9, y después se centrifuga a 1200 g durante 2.5 minutos, para obtener plasma rico en plaquetas (P P), que se mantiene a temperatura ambiente para uso dentro de 1 hora para estudios de agregación de plaquetas. El recuento de plaquetas se determina en cada muestra PRP con un contador Coulter ZM (Coulter Co., Hialeah, Fia.). El número de plaquetas se ajusta a 3.5 x 108/ml para agregación con plasma pobre en plaquetas homólogo. Los ensayos de PRP y agregación de sangre completa se realizan de manera simultánea. Se diluye sangre completa 1 :1 con los 0.5 mi de PBS, y después se forman remolinos suavemente para mezclar. La cubeta con la barra de agitación se coloca en el pozo de incubación y se deja calentar hasta 37°C durante 5 minutos. Después las muestras se transfieren al pocilio de ensayo. Se coloca un electrodo en la cubeta de muestra. La agregación de plaquetas se estimula con ADP 5 µ?, 1 pg/ml de colágeno, y ácido araquidónico 0.75 mM. Todos los agonistas se obtienen, por ejemplo, de Chronolog Corporation (Hawertown, Pa.). Los estudios de agregación de plaquetas se realizan usando un Chrono-Log Whole Blood Lumi-Aggregometer (modelo 560 - Ca). La capacidad de agregación de las plaquetas se expresa como porcentaje de cambio de transmitancia de luz desde la línea base usando plasma pobre en plaquetas como referencia al final del tiempo de registro para muestras de plasma, o como un cambio en la impedancia eléctrica para muestras de sangre completa. Las curvas de agregación se registran durante 4 minutos y se analizan de acuerdo con los patrones establecidos internacionalmente usando software Aggrolink ®. Las curvas de agregación de sujetos que reciben una terapia de combinación de un inhibidor de la COX - 2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto se pueden comparar después con las curvas de agregación de sujetos que reciben un tratamiento control con el fin de determinar la eficacia de dicha terapia de combinación.
Citometría de flujo de plaquetas lavadas Se recolecta sangre venosa (8 mi) en un tubo de plástico que contiene 2 mi de ácido - citrato - dextrosa (ACD) (7.3 g de ácido cítrico, 22.0 g de citrato sódico x 2 H20 y 24.5 glucosa en 1000 mi de agua destilada) y se mezcla bien. La mezcla de sangre - ACD se centrifuga a 1000 r.p.m. durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los 2/3 superiores del plasma rico en plaquetas (PRP) se recolecta después y se ajusta hasta pH = 6.5 mediante la adición de ACD. Después el PRP se centrifuga a 3000 r.p.m. durante 10 minutos. El sobrenadante se retira y la pella de plaqueta se vuelve a suspender suavemente en 4 ce de regulador de pH de lavado (Tris 10 mM/HCI, NaCI 0.15 , EDTA 20 mM, pH = 7.4). Las plaquetas se lavan en el regulador de pH de lavado, y en TBS (Tris 10 mM, NaCI 0.15 M, pH = 7.4). Todas las células se dividen después en el número apropiado de tubos. A modo de ejemplo, si se evalúan 9 marcadores diferentes de superficie, como se describe aquí, entonces las células se deben dividir en diez tubos, de manera que nueve tubos que contienen plaquetas lavadas se incuban con 5 pl de anticuerpos conjugados con isotiocianato de fluoresceína (FITC) en la oscuridad a + 4°C durante 30 minutos, y un tubo permanece sin teñir y sirve como control negativo. La expresión de antígeno de superficie se mide con anticuerpos murino anti-humano monoclonales, tal como CD9 (p24); CD41a (llb/llla, allbb3); CD42b (Ib); CD61 (Illa) (DAKO Corporation, Carpintería California); CD49b (VLA - 2, o a2b1); CD62p (P - selectina); CD31 (PECAM -1); CD 41b (llb); y CD51/CD61 (receptor vitronectina, avb3) (PharMingen, San Diego California), ya que la expresión de estos antígenos sobre las células está asociada a la activación de plaquetas. Después de la incubación, las células se lavan con TBS y se vuelven a suspender en 0.25 mi de paraformaldehído al 1%. Las muestras se almacenan en el refrigerador a + 4°C, y se analizan en un citómetro de flujo Becton Dickinson FACScan con producción láser de 15 mw, excitación a 488 nm, y detección de emisión a 530 + - 30 nm. Los datos se pueden recolectar y almacenar en modo de lista, y después se analizan usando software CELLQuest ®. Los procedimientos FACS se describen en detalle en, por ejemplo, Gurbel, P. A. y col., J Amer Coll Cardiol 31: 1466 - 1473 (1998); Serebruany, V. L. y col., Am. Heart J 136: 398 - 405 (1998), Gurbel, P. A. y col., Coran Artery Dis 9: 451 - 456 (1998) y Serebruany, V. L. y col., Arterioscl Thromb Vasc Biol 19: 153 - 158 (1999). La tinción con anticuerpos de plaquetas aisladas de sujetos que reciben una terapia de combinación de un inhibidor de la COX - 2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto se puede después comparar con la tinción de plaquetas aisladas de sujetos que reciben un tratamiento de control con el fin de determinar el efecto de la terapia de combinación sobre las plaquetas.
Citometría de flujo de sangre completa Cuatro centímetros cúbicos de sangre se recogen en un tubo, que contiene 2 ce de ácido - citrato - dextrosa (ACD, véase el ejemplo previo) y se mezclan bien. El regulador de pH, TBS (Tris 10 mM, NaCI 0.15 M, pH 7.4) y los siguientes anticuerpos monoclonales conjugados a isotiocianato de fluoresceína (FITC) (PharMingen, San Diego, California, Estados Unidos, y DAKO, California, Estados Unidos) se retiran de un refrigerador y se dejan calentar a temperatura ambiente (TA) antes de su uso. Los ejemplos no limitantes de anticuerpos que se pueden usar incluyen CD41 (llb/Illa), CD31 (PECAM- ), CD62p (P - selectina), y CD51/61 (receptor vitronectina). Para cada sujeto, se obtienen seis tubos ámbar (1.25 mi) y un tubo Eppendorf (1.5 mi) y se marcan apropiadamente. Se agregan con pipeta 450 µ? de regulador de pH TBS al tubo Eppendorf marcado. Un tubo de sangre entera de paciente se invierte suavemente dos veces para mezclar, y se agregan con pipeta 50 µ? de sangre entera al tubo Eppendorf marcado apropiadamente. El tubo Eppendorf se tapa y la sangre completa diluida se mezcla invirtiendo el tubo Eppendorf suavemente dos veces, seguido de la agregación con pipeta de 50 µ? de sangre completa diluida a cada tubo ámbar. Se agregan con pipeta 5 µ? del anticuerpo apropiado al fondo del tubo ámbar correspondiente. Los tubos se cubren con lámina delgada de aluminio y se incuban a 4°C durante 30 minutos. Después de la incubación, se añaden 400 µ? de paraformaldehído con pH regulado al 2%. Los tubos ámbar se cierran con una tapa herméticamente y se almacenan en un refrigerador a 4°C hasta el análisis de citometría de flujo. Las muestras se analizan sobre un citómetro de flujo Becton Dickinson FACScan. Estos datos se recogen en archivos de modo de lista y se analizan después. Como se ha mencionado anteriormente, la tinción con anticuerpos de plaquetas aisladas de sujetos que reciben una terapia de combinación de un inhibidor de la COX - 2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto se puede después comparar con la tinción de plaquetas aisladas de sujetos que reciben un tratamiento de control.
ELISA Se usan ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) de acuerdo a técnicas convencionales y como se ha descrito en este documento. Se pueden usar metabolitos eicosanoides para determinar la agregación de plaquetas. Los metabolitos se analizan debido al hecho de que los eicosanoides tienen una vida media corta en condiciones fisiológicas. Se pueden ensayar tromboxano B2 (TXB2), el producto de descomposición estable de tromboxano A2 y 6ceto-PGFi alfa, el producto de degradación estable de prostaclicina. El tromboxano B2 es un producto de hidrólisis estable de TXA2 y se produce después de la agregación de plaquetas inducida por una diversidad de agentes, tales como trombina y colágeno. 6ceto-prostaglandina F1 alfa es un producto hidrolizado estable de PGI2 inestable (prostaciclina). La prostaciclina inhibe la agregación de plaquetas e induce vasodilatación. De este modo, la cuantificación de la producción de prostaciclina se puede realizar determinando el nivel de 6ceto-PGF-|. Los metabolitos se pueden medir en plasma pobre en plaquetas (PPP), que se mantiene a -4°C. También, las muestras de plasma también se pueden extraer con etanol y después se almacenan a -80°C antes de la determinación de prostaglandina final, usando, por ejemplo, inmunoensayos de enzima TiterZymes ® de acuerdo con técnicas convencionales (PerSeptive Diagnostics, Inc., Cambridge, Mass. Estados Unidos). Están comercialmente disponibles equipos ELISA para medir TXB2 y 6ceto-PGF-|. Las cantidades de TXB2 y 6ceto-PGF-i en plasma de sujetos que reciben una terapia de combinación de un inhibidor de la COX - 2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto y sujetos que reciben una terapia de control se pueden comparar para determinar la eficacia del tratamiento de combinación.
Tiempo de cierre medido con el analizador de función de plaquetas dade behring, PFA - 100 ® Se puede usar PFA - 100 ® como un sistema in vitro para la detección de disfunción de plaquetas. Proporciona una medida cuantitativa de función de plaquetas en sangre entera anticoagulada. El sistema comprende un instrumento controlado por microprocesador y un cartucho de ensayo desechable que contiene una membrana biológicamente activa. El instrumento aspira una muestra de sangre a vacío constante del recipiente de muestra a través de un capilar y un corte de abertura microscópica en la membrana. La membrana se reviste con colágeno y epinefrina o adenosina 5' - difosfato. La presencia de estos estímulos bioquímicos, y las relaciones de alto esfuerzo cortante en las condiciones de flujo convencionales, dan como resultado unión, activación, y agregación de plaquetas, construyendo lentamente un obturador de plaquetas estable en la abertura. El tiempo requerido para obtener oclusión total de la abertura se registra como el "tiempo de cierre", que normalmente varía entre uno y tres minutos. La membrana en el cartucho de ensayo PFA - 00® sirve como una matriz soporte para los componentes biológicos y permite la colocación de la abertura. La membrana es una membrana de filtración de nitroceluiosa convencional con un tamaño medio de poro de 0.45 pm. El lado de entrada de sangre de la membrana se reviste con 2 pg de colágeno de tendón equino de tipo I fibrilar y 10 pg de bitartrato de epinefrina o 50 pg de adenosina 5' -difosfato (ADP). Estos agentes proporcionan estimulación controlada a las plaquetas a medida que la muestra de sangre pasa a través de la abertura. La superficie de colágeno también servía como una matriz bien definida para la deposición y agregación de plaquetas. El principio de ensayo de PFA - 00 ® es muy similar al descrito por Kratzer y Bom (Kratzer, y col., Haemostasis 15: 357 - 362 (1985)). El ensayo utiliza muestras de sangre completa recogidas en 3.8% de anticoagulante de citrato sódico al 3.2%. La muestra de sangre se aspira a través del capilar hacia el interior de la copa en la que se pone en contacto con la membrana revestida, y después pasa a través de la abertura. En respuesta a la estimulación mediante colágeno y epinefrina o ADP presente en el revestimiento, y la tensión de esfuerzo cortante en la abertura, plaquetas se adhieren y se agregan sobre la superficie de colágeno que comienza en el área que rodea la abertura. Durante el curso de la medición, se forma un obturador de plaquetas estable que por último ocluye la abertura. El tiempo requerido para obtener la oclusión total de la abertura se define como el "tiempo de cierre" y es indicativo de la función de plaquetas en la muestra. De acuerdo con lo anterior, "los tiempos de cierre" se pueden comparar entre sujetos que reciben una terapia de combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto y los que reciben una terapia de control con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento de combinación.
EJEMPLO 3 Isquemia cerebral focal permanente Los modelos de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) de rata son bien conocidos en la técnica y útiles en la evaluación de una eficacia de fármaco neuroprotector en accidente cerebrovascular. A modo de ejemplo, los procedimientos y materiales para el modelo MCAO descrito en Turski y col., (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 95, p. 10960 - 10965, septiembre 1998) se pueden modificar para ensayar la terapia de combinación como se ha descrito anteriormente para el tratamiento de isquemia cerebral. La oclusión de arteria cerebral media permanente se puede establecer por medio de coagulación permanente microbipolar en, por ejemplo, 344 ratas Fisher (260 - 290 gramos) anestesiadas con halotano como se ha descrito previamente en, por ejemplo, Lippert y col., Eur. J. Pharmacol., 253, p. 207 - 213, 1994. Para determinar la eficacia del tratamiento de combinación de un inhibidor de la COX - 2 en combinación con la aplicación de condiciones hipotérmicas al sujeto y la ventana terapéutica para tal tratamiento, la terapia de combinación se puede administrar, por ejemplo, por vía intravenosa durante 6 horas comenzando 1, 2, 4, 5, 6, 7, 12, ó 24 horas después de MCAO. Se debe indicar que dosis, vías de administración, y tiempos de administración diferentes también se pueden ensayar fácilmente. Además, el experimento se debe controlar apropiadamente, por ejemplo, mediante la administración de placebo a un conjunto de ratas a las que se ha inducido por MCAO. Para evaluar la eficacia de la terapia de combinación, el tamaño de infarto en el cerebro se puede estimar estereológicamente, por ejemplo, siete días después de MCAO, por medio de un análisis de formación de imágenes avanzado. Además, la evaluación de la acción neuroprotectora contra la isquemia por reperfusión cerebral focal se puede realizar en ratas Wistar (250 - 300 gramos) que se anestesian con halotano y se someten a oclusión temporal de las arterias carótidas comunes y la arteria cerebral media derecha (CCA MCAO) durante 90 minutos. Las CCA se pueden ocluir por medio de hilos silásticos colocados alrededor de los vasos, y MCA se pueden ocluir mediante un gancho de acero unido a un micromanipulador. La detención del flujo sanguíneo se puede verificar mediante examen microscópico de la MCA o flujometría Doppler láser. Después se pueden administrar diferentes dosis de terapia de combinación durante, por ejemplo, 6 horas comenzando inmediatamente después del comienzo de reperfusión o, por ejemplo, 2 horas después de la aparición de reperfusión. Como se ha mencionado previamente, el tamaño del infarto en el cerebro se puede estimar, por ejemplo, estereológicamente siete días después de CCA/MCAO por medio de análisis de formación de imágenes.
Se debe hacer notar que todos los procedimientos mencionados anteriormente se pueden modificar para un estudio particular, dependiendo de factores tales como una combinación de fármacos usados, duración del estudio, sujetos que se seleccionan.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 o un isómero, una sal, éster, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central mediado por isquémicos, en un sujeto, en donde dicho medicamento es administrable en condiciones hipotérmicas. 2 - El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es un compuesto de cromeno. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde el compuesto de cromeno es un benzopirano o análogo de benzopirano sustituido. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es una bencenosulfonamida o metilsulfonilbenceno. 5. - El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 es un ácido fenil acético. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 se selecciona entre el grupo constituido por celecoxib, cimicoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, deracoxib, y lumiracoxib. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto es un ser humano. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde la temperatura corporal humana es aproximadamente 28 a aproximadamente 36 grados centígrados. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde la temperatura corporal humana es aproximadamente 31.5 a aproximadamente 34.5 grados centígrados. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde la temperatura corporal humana es aproximadamente 32 a aproximadamente 33 grados centígrados. 11 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la condición hipotérmica es aplicable al sujeto mediante el uso de un dispositivo de enfriamiento superficial. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11, en donde el dispositivo de enfriamiento superficial se selecciona entre el grupo constituido por una chaqueta de enfriamiento, una manta de enfriamiento, hielo, y un ventilador de aire forzado. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la condición hipotérmica es aplicable al sujeto mediante el uso de un dispositivo de enfriamiento intravascular. 14. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde el trastorno mediado por isquémicos se produce por un accidente cerebrovascular. 15. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde el trastorno mediado por isquémicos se produce por una lesión traumática al sistema nervioso central.
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