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MXPA06003557A - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.

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Publication number
MXPA06003557A
MXPA06003557A MXPA06003557A MXPA06003557A MXPA06003557A MX PA06003557 A MXPA06003557 A MX PA06003557A MX PA06003557 A MXPA06003557 A MX PA06003557A MX PA06003557 A MXPA06003557 A MX PA06003557A MX PA06003557 A MXPA06003557 A MX PA06003557A
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MX
Mexico
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carbon atoms
phenyl
phenylamino
pyrimidin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MXPA06003557A
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English (en)
Inventor
Ruo Steensma
Original Assignee
Irm Llc
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Filing date
Publication date
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Abstract

La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y metodos para utilizar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de cinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que involucran la activacion anormal de las cinasas Abl, BCR-Abl, EGF-R, cinasa c-erB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGF(, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEINA REFERENCIA CRUZADA CON LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. §119 (e) para la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. 60/507,592, presentada el 30 de Septiembre del 2003. Esta descripción de la solicitud de prioridad se incorpora aquí por referencia en su totalidad y par.a todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. § 119 (e) para la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No 60/486,134, presentada el 10 de Julio del 2003. La descripción de la solicitud de prioridad se incorpora aquí por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. La invención provee una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados ' con la actividad de cinasa anormal o desregularizada, particularmente enfermedades y trastornos que involucra la activación anormal de cinasas Abl, BCR-Abl, EGF-R, c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGF , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procedimientos celulares y el control del mantenimiento sobre la función celular. Una lista parcial, no limitantes de estas cinasas incluye: cinasas de tirosina de receptor tales como cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), cinasa c-erbB2 (HER-2), cinasa del receptor VEGF (por ejemplo, KDR, Flt-1 y Flt-4), TGFB, Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF-R), la cinasa del receptor para el factor de célula de tallo, c-equipo; cinasas de tirosina no de receptor tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl; y cinasas de serina/treonina tales como asp38, b-RAF y c-RAF. La actividad de cinasa aberrante ha sido observada en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada de los sistemas nerviosos e inmunes. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más cinasas de proteína y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con cinasa.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee compuestos fórmula I: en donde: n es 0, 1 , 2 o 3; Z se selecciona de =N- y =CH~; Ri se selecciona de hidrógeno y -NR4R5; en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicioalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en d'onde cualquier arilo, heteroarilo, cicioalquilo o heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de ciano, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, y -NR6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, -X RsRs, -XNR8R9, -XC(0)R8, -XNR8C(0)R9 y -XC(0)NR8R9; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R9 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, -XOR8, -XR10, - XS(0)2N(OR8)2, -XS(0)N (XOR8)2, -XSN(OR8)2, -XSR10, -XS(O)R10 y -XS(O)2R10; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R10 es un radical seleccionado de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R10 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno; y cualquier carbono de anillo de R10 está opcionalmente reemplazado por -C(O)-; y en donde los anillos de fenilo A y B pueden tener hasta cuatro gropos -C= reemplazados por -N = ¡ y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad en un animal, en donde la inhibición de la actividad de cinasa, particularmente la actividad de cinasa Abl, BCR-Abl, EGF-R, c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGFB, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de cinasa, particular la actividad de cinasa Abl, BCR-Abl, EGF-R, c- erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6 , PKC, PDGF-R, p38, TGFp, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4 contribuye a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención provee un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales o mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCION DETALLA DE LA INVENCION Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo substituido con halógeno y alcoxi, pueden ser ya sea de cadena recta o ramificados. Alcoxi de 1 a 4 átomos de- carbono incluye metoxi, etoxi y similares. El alquilo substituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divaiente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo, en donde uno o más miembros de anillo son un átomo heterogéneo. Por ejemplo heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3] dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico en puente que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloaquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos de anillo indicados, estén reemplazados por una porción seleccionada de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como se utiliza en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Halógeno" (o halo) preferiblemente representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. "Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas presentes.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención provee compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de la enfermedad relacionada con cinasa, particularmente enfermedades relacionadas con cinasas Abl, BCR-Abl, EGF-R, c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGFB, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4. Por ejemplo, leucemia y otros trastornos proliferativos relacionados con BCR-Abl se pueden tratar a través de la inhibición de las formas silvestre y muíante de Bcr-Abl. En una modalidad, con referencia a los compuestos de la fórmula I, R-, se selecciona de hidrógeno y -NR4R5; en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, y -NR6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -XC(0)R8, -XNR8R3 y -XNR8C(0)Rg y -XC(0)NR8Rg; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R9 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, o cicloalquilo de R9 está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de -XOR3, -XR10, -XS(0)2N(XOR8)2, y -XS(O)2Ri0; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R10 es un radical seleccionado de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R10 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier carbono de anillo de R10 está opcionalmente reemplazado por -C(O)-. En otra modalidad, R1 se selecciona de hidrógeno y -NHR5; en donde R5 es fenilo opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometiio y dimetilamino; y R2 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R3 se selecciona de halógeno, metilo, formilo, dimetilamino, -NHC(0)R9 y -C(0)NHR9; en donde R9 se selecciona de fenilo y ciclopropilo; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de Rg está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de CH2OH, -XR10, -S(0)2N(C2H4OH)2 y -S(0)2RK>; en donde X es un enlace o metileno, y R10 es un radical seleccionado de de piperazinilo, morfollno y 5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1 -ilo; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R10 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos metilo. En otra modalidad, R4 se selecciona de halógeno, trifluorometiio y -XRi0; en donde X es un enlace o metileno; R10 se selecciona de ¡midazolilo, piperazinilo y morfolino; en donde cualquier heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con metilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se seleccionan de: N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pir¡m¡din-4-il]-fenilamino}-fenilo)-4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-benzamida; N-(3-{2-[6-(4-TrifIuorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-benzam¡da; 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-(3-{2-[6-(4- trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamí no)-pirimidin-4-¡l]-fenilamino}-fenil)-4-hidroximetil-benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimeti lamino -fe nilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-3-(morfoIin-4-sulfonil)-benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirim¡din-4-il]-fenilamino}-feniI)-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzamida; 4-[Bis- (2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-N-(3-{2-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-f enilamino}-fenil)-benzamida; 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[3-(2-p¡rimidin-4-il-fenilamino)-fenil]-benzamida; N-Ciclopropil-3-{2-[6-(4-trifIuoromet¡l-fenilamino)-pirimidin-4-iI]-fenilamino}-benzamida; {6-[2-(3-Fluoro-fenilamino)-fenil]-pirimid¡n-4-¡l}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2-(2-Fluoro-fenilamino)-fenil]-pirim¡din-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2-(4-Fluoro- fenilamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)- amina; {6-[2-(2-cloro-fenilamino)-fenilo]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amína; {6-[2-(3-cloro-fenilamino)-fenil]-pir¡midin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2-(4-cloro-fenilamino)-fen¡l]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [6 -(2- o- To*l ¡lamino -fenil)-pirimidin-4-il]- (4- tr¡fluorometil-fen¡l)-amina; [6-(2-m-ToliIam'ino-fen¡l)-pirimidin-4-¡l]-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-amina; [6-(2-p-Tolilamino-fenil)-pirimidin-4-il]- 4-trifluorometil-fen¡!)-amina; 3-{2-[6-(4-Trifluorometil- feniIam¡no)-p¡rim¡din-4-¡l]-fen¡lamino}-benzaldehído; 4-{2-[6-(4-Tr¡fluoro metí l-fe n ¡lam ino)-pirimidi ?-4-i l]-fenilamino}-benzaldehído; (4-Trifluorometil-fenil)-{6-[2-(2-trifluorometil-fenilamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; (4-TrifIuorometil-fen¡l)-{6-[2-(4-tr¡fluorometii-fenilamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; N,N- Dimetil-N'-{2-[6-(4-trifluorometil-fenilanriino)-pirim¡din-4-¡l]-fenil}-bencen-1 ,4-diamina; Fenil-[6-(2-fenilamino-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[2-(2,6-Dicloro-feniiamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; y {6- [2- (2, 6- Dicloro-fenilamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-[4-(4-metil-piperazin-1 -i I )-f en i lo]- amina. Los compuestos adicionales preferidos de la Fórmula I se detallan en el Ejemplo y el Cuadro I, infra.
Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de cinasas de tirosina de proteína y, como tal, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en donde las cinasas de tirosina de proteína, particularmente cinasas Abl, BCR-Abl, EGF-R, c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGFfí,, KDR, c- it, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4, contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. La cinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está involucrada en la regulación del ciclo de la célula, en la respuesta celular a tensión genotóxica, y en la transmisión de información acerca del ambiente celular a través de la señalización de integrina. En general, parece que la proteína Abl actúa un papel complejo como un módulo celular que integra señales de varias fuentes extracelulares e intracelulares y que tiene influencia en las decisiones con respecto al ciclo de la célula y la apoptosis. La cinasa de tirosina Abelson incluye derivados de sub-tipos tales como BCR-Abl de fusión quimérica (oncoproteína) con actividad de cinasa de tirosina desreguladas o la v-Abl. BCR-Abl es crítica en la patogénesis de 95% de leucemia mielogenosa crónica (CML) y 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la cinasa de tirosina BCR-Abl oncogénica y se utiliza en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis severa de CML son resistentes a STI-571 debido a las mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Es han reportado cerca de 22 mutaciones a la fecha con las más comunes siendo G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de la presente invención inhiben cinasa abl, especialmente cinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben cinasa BCR-Abl de tipo silvestre, y mutaciones de cinasa BCR-Abl y de esta forma son adecuadas para el tratamiento de cáncer positivo Bcr-abl y enfermedades de tumor, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran especialmente mecanismos apoptóticos de acción), y también muestra efectos en el subgrupo de células de tallo leucémicas así como un potencial para la purificación de estas células in vitro después de la remoción de dichas células (por ejemplo, remoción de médula espinal) y reimplantación de las células una vez que han sido limpiadas de células de cáncer (por ejemplo, la reimplantación de células de médula espinal purificadas). PDGF (Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que existe comúnmente, que juega un papel importante tanto el crecimiento normal como en la proliferación de célula patológica, tal como se ve en carcinogénesis y en enfermedades de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en ateroesclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor PDGF receptor (PDGFR) y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades de tumor, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores de colon, pecho y ovario.
Los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar no solamente como una substancia que inhibe el tumor, por ejemplo en cáncer de pulmón de célula pequeña, sino también como agentes para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y fibrosis, así como para la protección de células de tallo, por ejemplo, para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoruracilo, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar especialmente para el tratamiento de enfermedades, que responden a una inhibición de cinasa del receptor PDGF. Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como un resultado del transplante, por ejemplo, de transplante alogénico, especialmente rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obliterativa (OB), es decir, un rechazo crónico de transplantes de pulmón alogénicos. En contraste con pacientes sin OB, aquellos con OB por lo general muestran una concentración de PDGF elevada en los fluidos de lavado broncoalveolar. Los compuestos de la presente invención también son efectivos en enfermedades asociadas con migración y proliferación de células del músculo liso vascular (en donde PDGF y PDGF-R por lo general también juegan un papel), tal como restenosis y aterosclerosis. Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración de células del músculo liso vascular in vitro e in vivo se pueden demostrar a través de la administración de los compuestos de la presente invención, y también a través de la investigación sus efectos en el adelgazamiento de la envoltura interna vascular después de daño mecánico in vivo. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procedimientos celulares que involucran el factor de célula de tallo (SCF, también conocido como el ligando c-equipo o factor de acero), tal como la inhibición de al autofosforilación del receptor SCF (equipo) y activación estimulada por SCF de cinasa MAPK (cinasa de proteína activada por mitógeno). Las células 07e son una línea de células promegacariocíticas humanas, que dependen de SCF para la proliferación. Los compuestos de la invención pueden inhibir la autofosforilación de los receptores SCF. La trayectoria de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular para las señales de crecimiento. Ras se muta en una forma oncogénica en aproximadamente 15% del cáncer humano. La familia Ras pertenece a la cinasa de proteína de serina/treonina e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). El enfoque en Rag siendo un objetivo de fármaco se ha centrado en la relación de Raf como un efector de corriente abajo de Ras. Sin embargo, los datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores, sin el requerimiento de un alelo Ras activado (Nature 417,949-954 (01 Jul 2002). En particular, las mutaciones B-Raf se han detectado en un gran porcentaje de melanomas malignos. Los tratamientos médicos existentes para melanoma están limitados en su efectividad, especialmente para melanomas en la última etapa. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procedimientos celulares que involucran cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, especialmente para melanoma. Los compuestos de la presente invención también inhiben procedimientos que involucran cinasa c-Raf. La c-Raf se activa a través del oncogen ras, el cual se muta en un amplio número de cánceres humanos. Por consiguiente la inhibición de la actividad de cinasa de c-Raf puede proveer una forma de prevenir el crecimiento de tumor mediado por ras [Campbell, S. L, Oncogene, 17,1395 (1998)]. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procedimientos celulares que involucran KDR, Flt- y Flt-4. Se sabe que un número de enfermedades que están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades causadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad); psoriasis; hemangioblastomas, tales como "marcas de fresa" ( = hemangioma); varias enfermedades inflamatorias, tales como artritis, especialmente artritis reumatoide, ateroesclerosis arterial y aterosclerosis que ocurren después de los transplantes, endometriosis o asma crónico; y, especialmente, enfermedades de tumor (tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos, ya que muchas células sanguíneas primitivas y células de leucemia expresan c-kit, KDR, Flt-1 y Flt-4). Flt-4 se expresa en el desarrollo de vasos linfáticos. Solamente el endotelio linfático y algunas venas chicas endoteliales expresan ARNm Flt4 en tejidos de humanos adultos y la expresión aumentada ocurre en senos nasales linfáticos en nodos de linfa metastáticos y en linfangioma. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR a través de la inhibición de la actividad catalítica de KDR se considera como siendo una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de estados de enfermedad angiogenizados incluyendo cáncer. Múltiples formas de p38 MAPK (a, ß, ?, d), cada una codificada a través de un gen separado, forman parte de una cascada de cinasa involucrada en la respuesta de células. a una variedad de estímulos, incluyendo tensión osmótica, luz UV y eventos mediados por citocina. Estas cuatro isoformas de p38 se cree que regulan los diferentes aspectos de la señalización ¡ntracelular. Su activación es parte de una cascada de eventos de señalización que conducen a la síntesis y producción de citocinas pro-inflamatorias como TNFa. Las funciones P38 a través de substratos en corriente abajo de fosforilización incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Los agentes que inhiben cinasa p38 han demostrado que bloquean la producción de de citocinas incluyendo pero no limitándose a TNFa, IL-6, IL-8 y l L- 1 ß . Los monocitos sanguíneos periféricos (PBMCs) han demostrado que expresan y secretan citocinas pro-inflamatorias cuando se estimulan con lipopolisacáridos (LPS) in vitro. Los inhibidores P38 eficientemente bloquean este efecto cuando los PBMCs se pretratan con dichos compuestos antes de la estimulación con LPS. Los inhibidores p38 son eficaces en modelos de animal de enfermedad inflamatoria. Los efectos destructivos de muchos estados de enfermedad son causados por la sobre producción de citocinas pro-inflamatorias. La habilidad de los inhibidores p38 para regular esta sobre-producción los convierte en útiles como agentes modificadores de la enfermedad. Las moléculas bloquean la función de p38s ha demostrado que es efectiva en la inhibición de las reabsorción del hueso, inflamación y otras patologías basadas en inmunes inflamación. Esta forma, un inhibidor seguro y efectivo p38 podría proveer medios para tratar enfermedades debilitantes que pueden ser reguladas a través de la modulación de la señalización p38 como, por ejemplo RA. Por consiguiente, los compuestos de la invención que inhiben la actividad p38 son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocina. El factor de crecimiento de transformación beta (TGF ) denota una superfamilia de proteínas que incluyen, por ejemplo, TGFpi, TGFp2, y TGFp3, que son moduladores pleotrópicos del crecimiento diferenciación de célula, en desarrollo embriónico y de hueso, formación de la matriz extracelular, hematopoyesis, respuestas inmune e inflamatoria. Los miembros de la familia TGF inician las trayectorias de señalización intracelular que conducen finalmente a la expresión de genes que regulan el ciclo de la célula, respuestas proliferativas de control, o relacionadas con las proteínas de matriz extracelulares que median la señalización dentro y fuera de la célula, la adhesión de célula, migración y comunicación intracelular. Consecuentemente, los compuestos de la invención que son inhibidores de la trayectoria de señalización intracelular TGF son tratamientos útiles para enfermedades fíbroproliferativas, incluyendo trastornos del riñon asociados con la actividad RGF desregulada, y la fibrosis excesiva incluyendo glomerulonefritis (GN), tal como GN proliferativa mesangial, GN inmune, y GN crescéntica. Otras condiciones renales incluyen nefropatía diabética fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes con transplantes que reciben ciclosporina, y nefropatía asociadas con VIH. Los trastornos vasculares de colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, polimiosistis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosinof ílica, morfea o aquellas asociadas con la ocurrencia del síndrome Raynaud. Las fibrosis de pulmón resultantes del actividad TGFB excesiva incluyendo síndrome de tensión respiratoria en adultos, COPD, fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis pulmonar intersticial por lo general asociada con trastornos autoinmunes, tal como lupus eritematoso sistémico, y escleroderma, contacto químico, o alergias. Otros trastornos autoinmunes asociados con características fibroproliferativas es la artritis reumatoide. Las condiciones fibroproliferativas se pueden asociada con procedimientos de ojo quirúrgicos. Dichos procedimientos incluyen cirugía de reconexión retinal acompañando vitreoretinopatía proliferativa, extracción de cataratas con implante de lentes infraoculares, y cirugía de drenaje después de glaucoma. El receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3 ha demostrado que ejerce un efecto regulador negativo sobre crecimiento del hueso y una inhibición de la proliferación de condrócita. La displasia tanatofórica es causada por diferentes mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad de cinasa de tirosina constitutiva que activa en factor de transcripción Statl, conduciendo el expresión de un inhibidor del ciclo de la célula, detención del crecimiento y desarrollo de un hueso anormal (Su y otros, Nature, 1997,386, 288-292). FGFR3 también por lo general se expresa en cánceres de tipo mieloma múltiples. La cinasa, c-Src transmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característica de la célula maligna pero ausente en célula normal. Por el otro lado, los ratones deficientes en la expresión de c-src exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando una participación clave de c-src en la función ostioclasta y una posible implicación en trastornos relacionados. La cinasa de control del ciclo de célula Chk2 se activa a través del daño a ADN y los fosforilatos Chk2 activados y por lo tanto inactiva Cdc25C. Las células win Chk2 activas tiene un defecto en su respuesta de control al daño de ADN. La inactivación de Chk2 abroga la detención de G2/M el cual es inducido a través del ADN dañado y sintetiza las células deficientes de control resultantes para la aniquilación a través de los eventos de daño de ADN. Ya que las células de cáncer con más sensibles hacia la abrogación del control G2/M que las células normales, existe un gran interés en los compuestos que inhiben Chk2 y mejoran la aniquilación de células de cáncer a través de eventos de daño de ADN. La familia de cinasas de proteína S6 ribosomal humanas consisten de por lo menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1 , SK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las cinasas de proteína S6 ribosomales juegan funciones pleotrópicas importantes, entre ellas está un papel clave en la regulación de la traducción de ARNm durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem 2000 Noviembre; 267 (21 ): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,1999; 253 (1): 100-9, Mol Cell Endocrino!. Mayo 25, 1999; 151 (1 -2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosomal S6 a través de p70S6 también ha estado implicada en la regulación de la motilidad de la célula. (Immunol. Cell Biol. 2000 Agosto; 78(4): 447-51) y el crecimiento de célula (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y por lo tanto, pueden ser importante en la metástasis de tumor, la respuesta inmune y la reparación de tejido así como otras condiciones de enfermedad. De acuerdo con lo anterior, la presente invención además provee un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto en la necesidad de dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (Ver, "Administration y Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se va a tratar y el efecto deseado.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, letras y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, los resultados satisfactorios se Indican que se obtendrán sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso del cuerpo. Una dosificación diaria indicada para un mamífero más grande, por ejemplo, seres humanos, está en escala de aproximadamente 0.5 mg aproximadamente 100 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces por día buen una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas administración oral comprenden de aproximadamente de 1 a 50 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar, composiciones farmacéuticas a través de cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de Ilusiones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en la forma libre o en la forma sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar en una forma convencional a través de métodos de mezclado, granulación o cobertura. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilengücol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicatos de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico, o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorio se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener auxiliares, tales como agentes conservadores, estabilizadores, de humectación o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores de pH. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptable absorbibles para ayudar el paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, dispositivos transdérmicos en la forma de una banda que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente como portadores, opcionalmente una barra para controlarla velocidad para suministrar el compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, preferiblemente son soluciones, ungüentos, geles o cremas acuosos bien conocidos en la técnica. Estos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes para el mejoramiento de la tonicidad, reguladores de pH y conservadores.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, los efectos sinergísticos pueden ocurrir con otros agentes que previenen o tratan cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente estos incluyen sustancias inmunomoduladores o antiinflamatorios, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina g, FK-506, rapamicina o compuestos comparables, cortlcoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, lefluonomida, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, 15-deoxoaspergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 u otros ligandos, u otros compuestos ínmunomoduladores, tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunción con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados por supuesto variar dependiendo del tipo del co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se va a tratar, etc. La invención también provee un combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un equipo, que comprende a) un primer agente que es un compuesto del invención como se describe aquí, en forma libre una forma de sai farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un coagente. El equipo puede comprender instrucciones para su administración. El término "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utiliza aquí pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y no pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no se administra necesariamente a través de la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula 1 y un co-agente, ambos se administran a paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, ambos se administra al paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente, o secuencialmente con límites de tiempo no específicos, en donde dicha administración provee niveles terapéuticamente isotipos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo anterior tenencia tica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Procedimientos para Hacer Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de composición invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi, en donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizarse acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organíc Chemistry", John Wiiey y Sons, 1991.
Los compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es hidrógeno, se pueden preparar a través de procedimientos como en el siguiente Esquema de Reacción: en donde Ri, R2 y R3 son como se definieron en la Fórmula I del Compendio de la Invención. Un compuesto de la invención (Fórmula I) se puede preparar a través de la reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, y similares), una amina apropiada (por ejemplo, diisopropiletilamina y similares), utilizando un catalizador apropiado (acetato de cobre (II), y similares). La reacción se lleva a cabo en la escala de temperatura de 10 a 50°C y puede tomar hasta 24 horas para completarse. Una descripción detallada de la síntesis de un compuesto de la fórmula I se establece en los ejemplos, infra.
Procedimientos Adicionales para hacer Compuestos de la Invención. Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable a través de la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención se puede preparar a través de la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar de la sal de adición base correspondiente o de la forma de sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en la forma de una sal de adición de ácido se puede convertir en base libre correspondiente tratándola con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición base se puede convertir en el ácido libre tratándola con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar de N-óxidos de los compuestos de la invención tratándolos con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, tricloruro de fósforo, tribromuro y similares) en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80°C. Los derivados de profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar a través de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales ver Saulnier y otros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, para-nitrofenil carbonato, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer a través de medios conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su remoción se puede encontrar en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley y Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden convenientemente preparar, o formar durante el procedimiento de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden convenientemente prepararse a través de la cristalización de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales a través de la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separando los d iaestereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Ya que la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, los complejos desasociables son preferidos (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente tomando ventaja de estas disimilitudes. Los diaestereómeros se pueden separar a través de cromatografía, o preferiblemente, a través de técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en la solubilidad. El enantiomero ópticamente puro entonces se recupera, junto con el agente de resolución, a través de cualesquiera medios que no darán como resultado la racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wiien, "Enantiomers, Racemates y Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En el compendio, los compuestos de la fórmula I se pueden hacer a través de un procedimiento, que involucra: (a) aquel de los esquemas de reacción I; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en un sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada. A este grado ya que la producción de los materiales de partida no está particularmente descrita, los compuestos son conocidos o se pueden preparar analógicamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos siguiente.
Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar otros métodos bien conocidos similarmente.
EJEMPLOS La presente invención además se ejemplifica, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención.
EJEMPLO 1 N-(3-{2-r6-(3-D¡metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino>- fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida Ejemplo 1 Una mezcla de 3-(N,N-dimetilamina)an¡lina (10.0 g, 0.040 moles) y diisopropiletilamina (15.7 g, 0.121 moles) en 400 mi de butanol se calentó a 100°C. Se agregó lentamente 4,6-dicloropirimidina (7.81 g, 0.0524 moles) durante un período de 20 minutos. Se observó un gas blanco y el solvente en ebullición durante la adición. La solución resultante se agitó durante 24 horas y la medición del pH indica condiciones ácidas. Se agregó más diisopropiletilamina (7.81 g, 0.0524 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más. La medición del pH otra vez indica una mezcla acida, se agregó más diisopropiletilamina (7.81 g, 0.0524 moles) y la mezcla de agitó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente y el solvente se removió bajo vacío. El residuo amarillo restante se disolvió en 100 mi de acetato de etilo y se lavo con tres porciones de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta que apareció una gran cantidad de precipitado. El sólido se aisló a través de filtración, se lavó con hexanos y se secó al alto vacío durante 24 hors para dar el compuesto 2 (7.02 g, 70%); S m/z (M + H) 249.10. A una mezcla del compuesto 2 (100 mg, 0.4 mmoles), 2-(ácido borónico)anilina (110 mg, 0.8 mmoles) en 5 mi de N,N-dimetilformida se agregó tetraquis-(trifenilofosfina)-paladio(0) (93 mg, 0.08 mmoles) y 4M de carbonato de sodio (1.6 mi, 1.6 mmoles). El tubo se selló y se colocó en el microondas durante 1200 segundos a 140°C. La mezcla después se vació en 10 mi de salmuera, y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el solvente orgánico se removió y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto 3 (100 mg, 81%); MS m/z (M + HF) 306.1. Una mezcla del compuesto 3 (150 mg, 0.5 mmoles), ácido 3-nitrobencen borónico (250 mg, 1.5 mmoles), acetato de cobre (II) (45 mg, 0.25 mmoles) y diisopropiletilamina (250 mg, 2.0 mmoles) en 10 mi de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo después se purificó medíante cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno puro) para dar el compuesto 4 (150 mg, 71% de rendimiento); MS m/z (M + H + ) 427.10. Una mezcla del compuesto 4 (150 mg, 0.35 mmoles) y 10% de Pd-C (15 mg) en 10 mi de metanol se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El catalizador de paladio se removió a través de filtración y la solución de metanol se concentró a sequedad para dar el compuesto 5 (100 mg, 77% de rendimiento) como un jarabe amarillo; MS m/z (M + H + ) 397.30. Una mezcla del compuesto 5 (20 mg, 0.05 mmoles), ácido 4-(N-metil-piperazil)-metil-benzoico (14 mg, 0.06 mmoles), hexaf luorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, , N', '-tetrametil-uronio (23 mg, 0.06 mmoles) y diisopropiletilamina (8 mg, 0.06 mmoies) en 2 mi de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación LCMS dio N-(3-{2-f6-í3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-¡ll-fenilamino)-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida (9.2 mg, 30% de rendimiento): H NMR 400 Hz (CDCI3) d 2.51 (s, 3H), 2. 61 (br, 4H), 2.78 (br, 4H), 2.97 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.54 (s, br, 1H), 7.79 (d, J = 8. 14 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); MS m/z (M + H) 613.30. Al repetir los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, como se identifican en el Cuadro 1.
CUADRO 1 25 25 25 25 MS m/z 26 (?+?+) 504.9 MS m/z 27 (?+?+) 496.9 Los compuestos de la presente invención se analizaron para medir su capacidad para selectivamente inhibir la proliferación de células de células 32D que expresan BCR-AbI (32D-p210) comparado con células 32D paternales. Los compuestos selectivamente inhiben la proliferación de estas células BCR-AbI transformadas se probaron para actividad anti-proliferativa en células Ba/F3 que expresan ya sea el tipo silvestre o las formas mutantes de Bcr-abl. Además, los compuestos se ensayaron para medir su capacidad para inhibir b-Raf.
Inhibición de la proliferación dependiente BCR-AbI celular (Método de Alta Producción) La línea de célula de murino utilizada es la línea de célula progenitora hematopoyética 32D transformada con BCR-AbI ADNc (32D-p210). Estas células se mantuvieron en RPMI/suero de bovino fetal al 10% (RPMI/FCS) suplementado con 50 µ9/?t?? de penicilina, estreptomicina 50 µ9/??? y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no transformadas se mantuvieron similarmente con la adición de 15% de medio condicionado WEHI como una fuente de IL3. Se colocaron 50 µ? de una suspensión de células 32D o 32D-p210 en microplacas de 384 cavidades Greiner (negras) a una densidad de 5000 células por cavidad. Se agregaron 50 ni del compuesto de prueba (1 mM en solución concentrada de DMSO) a cada cavidad (STI571 se incluyó como un control positivo). Las células se incubaron durante 72 horas a 37°C, 5% de C02- Se agregaron 10 µ? de una solución Alamar Blue al 60% (Tek diagnostics) a cada cavidad y las células se incubaron durante 24 horas adicionales. La intensidad fluorescente (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) se cuantificó utilizando el sistema Acquest™ (Molecular Devices).
Inhibición de la proliferación dependiente BCR-Abl celular Se colocaron en placas células 32D-p210 en placas TC de 96 cavidades a una densidad de 15,000 células por cavidad. Se agregaron 50 µ? de diluciones seriales dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µ?) a cada cavidad (STI571 se incluyó como un control positivo). Después de la incubación de las células durante 48 horas a 37°C, se agregó C02 al 5%, 15 µ| de MTT (Promega) a cada cavidad y las células se incubaron durante 5 horas más. La densidad óptica a 570 nm se cuantificó espectrofotométricamente y los valores 1C50, la concentración del compuesto requerida para una inhibición del 50%, se determinó a partir de una curva de respuesta de dosis.
Efecto en la distribución del ciclo de célula Se colocaron células 32D y 32D-p210 en placas TC de 6 cavidades a 2.5 x 106 células por cavidad en 5 mi de medio y se agregó el compuesto de prueba a 1 o 10 µ? (ST1571 se incluye como control). Las células después se incubaron durante 24 horas o 48 horas a 37°C, C02 al 5%. 2 mi de la suspensión de célula se lavó con PBS, se fijó en EtOH al 70% durante 1 hora y se trató con PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Se agregó yoduróte propidio (Cf= 10 µg/m\) y la intensidad de fluorescencia se cuantificó a través de citometría de flujo en el sistema FACScalibur™ (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demostraron un efecto apoptotico en las células 32D-p210 pero no inducen apoptosis en las células paternales 32D.
Efecto en Autofosforilación de BCR-Abl Celular La autofosforilación de BCR-Abl se cuantificó con Elisa de captura utilizando un anticuerpo de captura específico c-abl y un anticuerpo antifosfotirosina. Las células 32D-p210 se colocaron en placas TC de 96 cavidades a 2 x 105 células por cavidad en 50 µ? de medio. Se agregaron 50 µ? de diluciones seriales dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 10, µ?) a cada cavidad (STI571 se incluyó como control positivo). Las células se incubaron durante 90 minutos a 37°C, C02 al 5%. Las células después se trataron durante 1 hora sobre hielo con 150 µ? de regulador de pH de lisis (50 mM de Tris-HCI, pH 7.4, 150 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA y 1% de NP-40) conteniendo inhibidores de proteasa y fosfatasa. SE agregaron 50 µ? de lisato de célula en optiplacas de 96 cavidades previamente cubiertas con anticuerpo específico anti-abl y se bloquearon. Las placas se incubaron durante 4 horas a 4°C. Después se lavaron con regulador de pH TBS-Tween 20 buffer, después se agregaron 50 µ? de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina y la placa se incubó adicionalmente durante la noche a 4°C. Después del lavado con regulador de pH TBS-Tween 20 buffer, se agregaron 90 µ? de substrato luminiscente y la luminiscencia se cuantificó utilizando el sistema Acquest™ (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhiben la autof osf orilación de BCR-Abl celular en una forma dependiente de dosis.
Efecto en la proliferación de células que expresan formas mutantes de Bcr-abl Los compuestos de la invención se probaron para su efecto antiproliferativo sobre células Ba/F3 que expresan ya se la formas de tipo silvestre o mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T3151, F317L, M351T) que confiere resistencia o una sensibilidad disminuida a STI571. El efecto antiproliferativo de estos compuestos sobre las células que expresan CR-Abl muíante y en células no transformadas se probaron a 10, 3.3, 1.1 y 0.37, µ? como se describe anteriormente (en medio carente de IL3). Los valores IC50 de los compuestos que carecen de toxicidad en células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta obtenidas como se describió anteriormente. b-Raf Los compuestos de la invención se probaron para su habilidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se llevó a cabo en placas axiSorp de 384 cavidades (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El substrato, MBa se diluyó en DPBS (1:750) y se agregaron 15 µ? a cada cavidad. Las placas se incubaron durante la noche a 4°C y se lavaron tres veces con TBST (25 mM de Tris, pH 8.0, 150 mM de NaCI y 0.05% de Tween-20) utilizando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquearon a través de Superblock (15 µ?/cavidad) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavaron tres veces con TBST y se secaron de forma adecuada. El regulador de pH de ensayo conteniendo 20 µ? de ATP (10 µ?) se agregó a cada cavidad seguido por 100 ni o 500 ni del compuesto. B-Raf se diluyó en el regulador de pH de ensayo (1 µ? en 25 µ?) y 10 µ? de b-Raf diluido se agregó a cada cavidad (0.4 µg/cav¡dad). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se detuvo a través del lavado de las placas 6 veces con TBST. El anticuerpo Phosph-???a (Ser32/36) se diluyó en Superblock (1:10,000) y se agregaron 15 µ? a cada cavidad. Las placas se incubaron a 4°C durante la noche y la lavaron 6 veces con TBST. El IgG de cabra-anti-ratón conjugado con se diluyó en Superblock (1:1, 500) y se agregaron 15 µ? a cada cavidad. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron 6 veces con TBST. Se agregaron 15 µ? del substrato Attophos AP a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leyeron en Acquest o Analyst GT utilizando un anión BBT de Fluorescencia de Intensidad de Nanxina (espejo dicroico 505).
KinaseProf iler™ de la parte Norte-Ensayo de enlace del filtro radio-enz imático Los compuestos de la invención se analizaron para su habilidad para inhibir miembros individuales de un panel de cinasas (una lista de cinasas parcial, no limitante incluye: Abl, BCR- Abl, EGF-R, c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGF&, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y FLT4). Los compuestos se probaron por duplicado a una concentración final de 10 µ? siguiendo su protocolo genérico. Observar que la composición del regulador de pH de cinasa y los substratos varían de las diferentes cinasas incluidas en el panel "KinaseProfiler de la parte Norte". Los compuestos se probaron por duplicado a una concentración final de 10 ? siguiendo su protocolo genérico. Observar que la composición del regulador de pH de cinasa y los substratos varían de las diferentes cinasas incluidas en el panel "KinasaProfiler de la parte Norte". El regulador de pH de cinasa (2.5 µ?_, 10x - conteniendo MnCI2 cuando se requiere), cinasa activa (0.001-0.01 Unidades; 2.5 µ!_), péptido específico o Poli(Glu4~Tyr) (5 µ?; 5 µ?) se mezclaron en un eppendorf sobre hielo. Se agregó una mezcla de A Mg/ATP (10 µ?; 67.5 (o 33.75) mM de MgCI2, 450 (o 225) µ? de ATP y 1 µ??/µ? de [y-32P]-ATP (3000 Ci/mmoles)) y la reacción se incubó a alrededor de 30°C durante alrededor de 10 minutos. La mezcla de reacción se detectó (20 µ?) en P81 de 2cm x 2cm (fosfocelulosa, para substratos de péptido positivamente cargados) o papel cuadrado Whatman No. 1 (para el substrato de péptido Poli(Glu4-Tyr). Los cuadros del ensayo se lavaron 4 veces durante 5 minutos cada uno, con 0.75% de ácido fosfórico y se lavaron una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadros del ensayo se transfirieron a un recipiente de cintilación, se agregaron 5 mi de cóctel de cintilación y la incorporación de 32P (cpm) al substrato de péptido se calculó para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica a través de las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, ¡os compuestos de la Fórmula I muestra un IC50 en la escala de 1 x 10"10 a 1 x 10~5 M, preferiblemente menor de 1 µµ? BCR- Abl de tipo silvestre y b-Raf. Por ejemplo, N-(3(2-(6-(3-d imetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il1-fenilamino}-fenil(4-metilpi erazin-1 - ilmetiD-benzamida (ejemplo 1), tiene un IC50 de 0.667 µ? para b-Raf. Los compuestos de la Fórmula I, a una concentración de 10 µ , preferiblemente muestran un porcentaje de inhibición mayor del 50%, preferiblemente mayor de alrededor del 70%, contra cinasas Abl, BCR-Abl, EGF-R, cinasa c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TG FE, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4. Por ejemplo, N-(3-(2-6-( 3-dimet ¡lamino -fe ni lam ino)-pirimidin-4-i ? -fenilamino>-fenil)-4-(4-metii-piperazin-1-ilmetil)-benzamida (ejemplo 1), a una concentración de 10 µ?, inhibe las siguientes cinasas a través del porcentaje mostrado en corchetes (por ejemplo, 100% significa una inhibición completa, 0% significa no inhibición): Abl (90%), c-RAF (96%), CHK2 (59%), FGFR3 (56%), p70S6K (79%), PDGFRa (71%) y PKCa (64%). Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas aquí son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en luz de las mismas serán sugeridas por expertos en la técnica y estarán incluidas dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas aquí se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la formula I: en donde: n es 0, 1 , 2 o 3; Z se selecciona de =N- y =CH-; R-i se selecciona de hidrógeno y -NR4R5; en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalq u ilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R5 puede estar opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de ciano, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, y - R6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, -XNR8R8, -XNRaR9, -XC(0)R8) -XNR8C(0)R9 y -XC(0)NR8R9; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rg se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, -XOR8, -XR10, - XS(0)2N(OR8)2, -XS(0)N (X'ORe , -XSN(OR8)2) -XSR10, -XS(O)R10 y -XS(O)2R10; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R 0 es un radical seleccionado de heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R10 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno; y cualquier carbono de anillo de R10 está opcionalmente reemplazado por -C(O)-; y en donde los anillos de fenilo A y B pueden tener hasta cuatro grupos -C= reemplazados por -N = ; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y -NR4R5¡ en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 es arilo de 6 a 10 átomos opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno, y -NR6R7; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -XC(0)R8, -XNR8R8, -XNR8C(0)R9 y -XC(0)NR8R9; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R9 se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R9 está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de -XOR8, -XR10, - XS(0)2N(XOR8)2, y -XS(O)2R10; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Ri0 es un radical seleccionado de heterocicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R10 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier anillo de carbono de R10 está opcionalmente reemplazado por -C(O)-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: R-! se selecciona de hidrógeno y -NHR5; en donde R5 es fenilo opcionalmente substituido por de 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometilo y dimetilamino; y R2 es hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: R3 se selecciona de halógeno, metilo, formilo, dimetilamino, -NHC(O) R9 y -C(0)NHR9; en donde R9 se selecciona de fenilo y ciclopropilo; en donde cualquier arilo o cicloalquilo de R9 está opcionalmente substituido por un radical seleccionado de -CH2OH, -XR10, -S(0)2N (C2H4OH)2 y -S(0)2Rio; en donde X es un enlace o metileno, y R-io es un radial seleccionado de piperazinilo, morfolino y 5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1 -ilo; en donde cualquier heterocicloalquilo o heteroarilo de R-io está opcionalmente substituido por de 1 a 3 grupos metilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 se selecciona de halógeno, trifluorometilo y -XR10; en donde X es un enlace o metileno; R10 se selecciona de imidazolilo, piperazinilo y morfolino; en donde cualquier heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con metilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenilo)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida; N-(3~ {2-[6-(4-Trifluorometil-fenilamino)-pirimid in-4-il]-fenilamino}-fenil)- 54 benzamida; 4-(4-Metil-piperazin-1 - ilmetil)-N-(3-{2-[6-(4- tr¡fluoromet¡l-fenilamino)-pir¡m¡din-4-¡l]-fenilamino}-fenil)-benzam¡da; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilam¡no-fenilarnino)-pirimid¡n-4-il]-fenilamino}- fenil)-4-h¡droximetil-benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilam¡no- 5 fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-3-(morfoIin-4-sulfoniI)- benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]- fe nilamino}-fenil)-4-(3-me til- 5-0X0-4, 5-dihidro-pirazo 1-1 - i l)- benzamida; N-(3-{2-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirim¡din-4-¡l]- fenilamino}-fenil)-3-(4-metil-piperazin-1 - s u Ifon i I)- benzamida; 4-[Bis- 10 (2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-N-(3-{2-[6-(3-dimetilamino-fen¡lamino)- pirinnidin-4-il]-fenilamino}-fenil)-benzam¡da; 4-(4-Metil-piperazin-1- ilmeti l)-N-[3-(2-pirimid i ?-4-il-feni lamino)-fe ni l] -benzamida; N- CiclopropiI-3-{2-[6-(4-trifluorometiI-fenilamino)-pirimidin-4-il]- fenilamino}-benzamida; {6-[2-(3-Fluoro-fenilamino)-fenil]-pirim¡din-4- 15 il}-(4-trifIuorometil-fenil)-amina; {6-[2-(2-Fluoro-fenilamino)-fenil]- pirimidin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2-(4-Fluoro- fenilamino)'fenil]-pirimidin-4-¡l}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2- (2-cloro-fenilamino)-fenilo]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometil-fenil)- amina; {6-[2-(3-cloro-fenilamino)-fenil]- irimidin-4-il}-(4- 20 trifluorometil-fenil)-amina; {6-[2-(4-cloro-fen¡Iamino)-fenil]-pirimidin- 4-il}-(4-trifluorometi!-feniI)-amina; [6-(2-o-ToliIamino-fenil)-pirimidin- 4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [6-(2-m-ToliIamino-fenil)-pirimidin- 4-iI]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; [6-(2-p-Tolilamino-fenil)-pirimid¡n- 4-il]- 4-trifluorometil-fenil)-amína; 3-{2-[6-(4-Trifluorometil- 25 fenilamino)-pirimid¡n-4-iI]-fenilamino}-benzaldehído; 4-{2-[6-(4- Tr¡fluorometil-fen¡lamino)-pirimidin-4-¡l]-fen¡larnino}-benzaldehído; (4-Trifluoromet¡l-fenil)-{6-[2-(2-tr¡fluoromet¡l-fenilamino)-fenil]-pir¡m¡d¡n-4-¡l}-am¡na; (4-Tr¡fluorometil-fenil)-{6-[2-(4-trifluorometil-fenilam¡no)-fenil]-pir¡m¡din-4-¡l}-am¡na; N,N-D¡metil-N'-{2-[6-(4-trifluorometil-fenilam¡no)-pirim¡din-4-il]-fenil}-bencen-1,4-diamina; Fe ni I- [6- (2-fenilamino-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-fenil]-pirimidin-4-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; y {6 -[2- (2,6 -Dicloro -fe nilamino) -fe nil]-pirimidin-4-il}-[4-(4-metil-pipe ra zin-1-il)-fenil]-amina.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para tratar una enfermedad en un animal en donde ia inhibición de la actividad de cinasa y/o citocina puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, dicho método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cinasa se selecciona de Abl, BCR-Abl, EGF-R, cinasa c-erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGF , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF , FLT1 y FLT4.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en donde la actividad de cinasa de Abl, BCR-Abl, EGF-R, cinasa c- erbB2 (HER-2), CHK2, FGFR3, p70S6K, PKC, PDGF-R, p38, TGFB, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 y/o FLT4, contribuye a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad.
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