MXPA06003479A

MXPA06003479A - Una composicion farmaceutica de liberacion prolongada y un proceso para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA06003479A
Application number: MXPA06003479A
Authority: MX
Inventors: Ganga Srinivas Arra
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2006-06-08
Also published as: EP1673072B1; UA82564C2; AP2006003597A0; BRPI0415322A; US20070231385A1; EA200600679A1; EP1673072A2; ZA200603421B; EA008944B1; AP1826A; DE602004005734T2; WO2005048978A3; ATE358470T1; WO2005048978A2; CN1863512A; DE602004005734D1; ES2286716T3

Abstract

Una composicion farmaceutica antirretrovirica de tres farmacos que tiene una combinacion selectiva de una formulacion activa de liberacion prolongada y una formulacion activa de liberacion inmediata para administracion una vez al dia. La composicion proporciona dosificaciones deseadas de los ingredientes activos lamivudina, zidovudina o derivados farmaceuticamente aceptables de las mismas, la formulacion de liberacion inmediata incluye al menos un Inhibidor de Transcriptasa Inversa No Analogos de los Nucleosidos (NNRTI o Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors), de preferencia nevirapina o un derivado farmaceuticamente aceptable de la misma junto con excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion para administrarse una vez al dia favoreceria el cumplimiento del paciente y el tratamiento efectivo. Un metodo para disminuir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infeccion por VIH y/o Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administracion de una dosis una vez al dia de la composicion farmaceutica antirretrovirica de tres farmacos.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN PROLONGADA Y UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE IA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica antirretrovirica . La invención se refiere en particular a una composición farmacéutica antirretrovirica que tiene una combinación selectiva de una formulación activa de liberación prolongada y una formulación activa de liberación inmediata para administración una vez al día. La invención también se refiere al proceso para la fabricación de tal composición farmacéuticaantirretrovirica de administración una vez al dia .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) que es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es una de las pocas enfermedades por las que el género humano está luchando para encontrar una cura. En los últimos siete años se han descubierto varios agentes antirretrovíricos que desde entonces han sido usados para tratar el SIDA. Los fármacos que actualmente están aprobados para la terapia anti-VIH se clasifican ampliamente en tres categorías, específicamente: 1. Inhibidores de Transcriptasa Inversa de los Análogos de los Nucleosidos (NRTIo Nucleosíde Reverse Transcríptase Inhibítors) , entre los que se incluyen lamivudina, zidovudina, didanosina, abacavir, estavudina, y zalcitabina. 2. Inhibidores de Transcriptasa Inversa no análogos de los Nucleosidos (NNRTI o Non-nucleoside Reverse Transcríptase Inhibitors) , entre los que se incluyen nevirapina, efavirenz, y delavirdina. 3. Inhibidores de Proteasa (PI o Protease Inhibitors) , entre los que se incluyen indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir y amprenavir . Para el tratamiento exitoso de cualquier enfermedad provocada por un microorganismo, el fármaco utilizado en la terapia debe eliminar completamente el organismo patógeno sin permitirle pasar por mutación. La mutación puede originar cepas resistentes que pueden hacer más difícil el tratamiento. Este desarrollo de cepas resistentes se observa comúnmente cuando un agente simple o fármacos que pertenecen a una categoría simple se usan solos en el tratamiento. Para la mayoría de las enfermedades provocadas por microorganismos, se ha descubierto que combinar dos o más fármacos, de preferencia de clases diferentes, ha dado por resultado mayor éxito. Los fármacos para el tratamiento de terapia antirretrovírico altamente activa inicialmente fueron prescritos como una combinación dispersa de dos o tres fármacos. Esto se explica para fijar combinaciones de dosis que van a ser administradas dos veces al dia. En nuestra solicitud copendiente No. PCT/IN02/00110 hemos descrito una formulación,, que reduce aún más la necesidad de tomar medicamentos hasta una vez al dia. Sin embargo, hasta la fecha no existen reportes de una formulación para una vez al dia que comprenda una combinación de tres fármacos . Existen tres regímenes alternativos conocidos, como sigue: 1) 3 NRTIs 2) 2 NRTIs + 1 NNRTI 3) 2 NRTIs + 1 PI Los inhibidores de transcriptasa inversa a base de nucleósidos (NRTIs) fueron los primeros fármacos que se administraron como agentes antirretrovíricos , y siguen siendo la columna vertebral de la terapia contra infección por VIH y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Aunque han sido intentados varios regímenes de terapia como se indicó anteriormente, se ha sabido que la combinación de fármacos que comprenden tres NRTIs no es tan efectiva como otras combinaciones. Es ideal la combinación de dos NRTIs, lamivudina y zidovudina que forman la columna vertebral de terapia con un NNRTI como Nevaripina o Efavirenz. La vida media en suero de Lamivudina es de aproximadamente 3 a 6 horas, mientras que la de Zidovudina es de 1.1 horas. Nevaripina tiene una vida media prolongada mayor de 25 horas y se administra actualmente 200 mg dos veces al dia . Efavirenz está aprobado para una dosificación de 600 mg una vez al dia. Proponemos usar 400 mg de Nevaripina para administrarse como una combinación de dosis fija con lamivudina y zidovudina una vez al día. En el caso de Efavirenz, la cantidad de efavirenz o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es de preferencia de 600-800 mg. La terapia de varios fármacos en el caso de los antirretrovíricos tiene la ventaja de que los fármacos tienen mecanismos diferentes de acción y actúan en etapas diferentes del ciclo de vida viral y pueden presentar un efecto sinérgico cuando se usan. Sin embargo, este tipo de terapia da por resultado que el paciente deba tomar muchos medicamentos varias veces al día y se sabe que esto provoca problemas de cumplimiento para seguir el régimen de terapia. Se han efectuado varios intentos para reducir la necesidad de tomar los medicamentos, con el fin de mejorar el cumplimiento del paciente. Los NRTIs que se administran dos veces al día son 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina. Se ha desarrollado una combinación de dosis fija de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina (COMBIVIR) que ha reducido la necesidad de tomar los medicamentos para esta combinación a dos. De manera similar, también se ha desarrollado una combinación de dosis fija de tres fármacos de 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir (TRIZIVIR) . Sin embargo, existen reportes de toxicidad relacionados al abacavir. Además, la frecuencia de dosificación para ambas combinaciones de dos y de tres fármacos es todavía de dos veces al día. La Patente de los Estados Unidos No. 6,113,920 describe una composición farmacéutica que comprende dos ingredientes farmacéuticos activos, específicamente lamivudina y zidovudina y un ingrediente deslizante farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo de dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos, en la forma de una tableta cubierta con película. La composición contiene lamivudina en una cantidad desde 15 hasta 1500 mg por tableta y zidovudina en una cantidad desde 30 hasta 1000 mg por tableta. Esta combinación se administra dos veces al día. La Patente de los Estados Unidos No. 4,917,900 describe una formulación farmacéutica para la administración oral en la que se proveen unidades discretas que comprenden zidovudina con un recubrimiento de liberación prolongada que consiste de ásteres de alquilo de ácidos acrilico y metacrilico y etilcelulosa en una proporción en peso de 1:3 a 3:1. Estos esferoides contienen al menos 80% de zidovudina y celulosa microcristalina y manitol como el agente de formación de núcleo. Como se indicó anteriormente, mientras que un producto de combinación de dos fármacos puede reducir la necesidad de tomar medicamentos a la mitad, incluso si se administra dos veces al día y cuando se acopla con un tercer fármaco, se aumenta sustancialmente la necesidad de tomar medicamentos.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el objeto básico de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica antirretrovirica de tres fármacos, que reduce la necesidad de tomar medicamentos y la frecuencia de la administración del fármaco, con lo cual se favorece el cumplimiento del paciente y el tratamiento efectivo. Otro objeto es proporcionar una combinación de dosis fija de lamivudina, zidovudina y al menos un fármaco NNRTI, adecuada para administrarse una vez al día, lo cual reduciría la necesidad de tomar medicamentos a una y la frecuencia a una vez al día.

Otro objeto más de la presente invención está enfocado en el desarrollo de una combinación de dosis fija de tres fármacos que comprende esencialmente los fármacos antirretroviricos lamivudina, zidovudina, y al menos un fármaco NNRTI, de preferencia seleccionado de nevirapina y efavirenz, adecuada para la dosificación una vez al día, en donde la lamivudina y zidovudina tendrían una liberación prolongada, mientras que nevirapina/efavirenz se liberarían inmediatamente . Otro objeto más de la presente invención, está relacionado con un método para aumentar la vida media in vivo de Lamivudina y Zidovudina sin afectar la vida media de Nevirapina o Efavirenz y así reducir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración de una composición antirretrovírica de tres fármacos que comprende Lamivudina y Zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata. Otro objeto más está enfocado en proporcionar un proceso para preparar una composición farmacéutica antirretrovírica como se indicó anteriormente, la cual reduciría la necesidad de tomar medicamentos y la frecuencia de la administración del fármaco, lo que favorece el cumplimiento del paciente y el tratamiento efectivo .

SUMARIO DE IA INVENCIÓN Por lo tanto, de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica antirretrovirica que comprende una combinación selectiva de i. una formulación de liberación prolongada que comprende : a. lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofilicos, los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable; ii . una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco de inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos, selectivos (NNRTI) o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende (i) mezclar conjuntamente los ingredientes activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas o mezclas de las mismas con polímeros idrofílicos seleccionados entre éteres de celulosa, ácidos poliurónicos, gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un lubricante para proporcionar una formulación de liberación prolongada (ii) proporcionar una formulación de liberación inmediata obtenida de al menos un NNRTI o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y (iii) obtener una composición a partir de éstos mediante compresión de las mezclas resultantes en tabletas de dos capas o mediante aplicación de la formulación de liberación inmediata como un recubrimiento exterior sobre el núcleo de la formulación de liberación prolongad .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica de preferencia está en la forma de una tableta de dos capas con la liberación prolongada que comprende una capa y la liberación inmediata que comprende la segunda capa. En forma alterna, el componente de liberación prolongada puede estar en la forma de un núcleo y la segunda capa de liberación inmediata puede estar cubierta en la parte superior del núcleo. La capa de liberación prolongada de la composición farmacéutica comprende lamivudina y zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables junto con una mezcla de polímeros hidrofilicos seleccionados del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos, gomas o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Además, esta capa también comprende una sal de calcio farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más excipientes solubles en agua o dispersables en agua, farmacéuticamente aceptables. El éter de celulosa usado de acuerdo con la presente invención se selecciona entre aquellos comúnmente conocidos en la técnica como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares. Éste se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 12% en peso de la capa de liberación prolongada y de preferencia, en una cantidad desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 8% en peso de la capa de liberación prolongada. El ácido poliurónico utilizado de acuerdo con la presente invención, se selecciona entre ácido alginico, alginato de sodio, alginato de calcio, alginato de sodio-calcio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de magnesio y similares. Éste se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la capa de liberación prolongada y de preferencia, en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 6% en peso de la capa de liberación prolongada. La goma farmacéuticamente aceptable utilizada en la composición de la invención se selecciona entre las comúnmente conocidas en la técnica como goma guar, goma de xantano, goma karaya, goma de tragacanto, goma de acacia y similares. Ésta se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso de la capa de liberación prolongada y de preferencia en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 6% en peso de la capa de liberación prolongada. Se sabe que las sales de calcio cuando se utilizan junto con ciertos polímeros, especialmente los alginatos, estabilizan la matriz. De acuerdo con esto, en una modalidad preferida, la capa de liberación prolongada de la composición también contiene una sal de calcio farmacéuticamente aceptable. La sal de calcio se selecciona entre el grupo que consiste de sulfato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio y cloruro de calcio. Ésta se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2.5% en peso de la capa de liberación prolongada, de preferencia desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% en peso de la capa de liberación prolongada. La capa de liberación prolongada de la composición puede contener también uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre diluyentes y lubricantes solubles en agua y/o dispersables en agua. El diluyente dispersable en agua o soluble en agua se selecciona entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, lactosa, celulosa en polvo, almidón, manitol y similares. Éstos se encuentran desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 28% en peso de la capa de liberación prolongada. Cuando el diluyente es celulosa microcristalina, ésta se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso de la capa de liberación prolongada . Cuando el diluyente es fosfato dicálcico, éste se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso de la capa de liberación prolongada. La capa de liberación inmediata comprende al menos un NNRTI seleccionado entre nevirapina y efavirenz o sus derivados farmacéuticamente aceptables. La capa de liberación inmediata puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, agentes colorantes y similares. El diluyente se selecciona entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, lactosa, celulosa en polvo, almidón, manitol y similares. El diluyente se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 15% en peso de la capa de liberación inmediata. El aglutinante se selecciona entre carboximetilcelulosa de sodio, povidona, almidón pregelatinizado, gelatina, y similares. El aglutinante se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso de la capa de liberación inmediata. El desintegrador se selecciona entre crospovidona, almidón de glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, almidón y similares. Éste se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 15% en peso de la capa de liberación inmediata . Cada capa también puede contener lubricantes seleccionados entre aquéllos comúnmente conocidos en la técnica como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio, talco y similares. Éste se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% en peso de cada capa. La composición farmacéutica de acuerdo a la invención se puede preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. De acuerdo a un método conveniente para la preparación de la mezcla granular para cada capa, todos los ingredientes activos junto con los excipientes necesarios se mezclan y luego se compactan. La masa compactada después se tritura para obtener los gránulos . Alternativamente, los gránulos también pueden ser preparados por el proceso de granulación en húmedo utilizando un agente de granulación adecuado. La mezcla granular final de las dos capas se comprime en tabletas de dos capas sobre una máquina de compresión adecuada para tal propósito o bien la capa de liberación prolongada puede presentarse como un núcleo y la capa de liberación inmediata se presenta como un recubrimiento alrededor del núcleo. Las tabletas asi obtenidas además se pueden recubrir utilizando un polímero soluble en agua. El proceso anteriormente mencionado da por resultado una composición farmacéutica que contiene tres agentes antirretrovíricos en una tableta adecuada para la administración una vez al día. La dosis terapéutica efectiva del ingrediente activo que se puede administrar incluye una combinación de 300 mg de lamivudina, 600 mg de zidovudina y 400 mg de nevirapina/600 mg de efavirenz . La composición de la invención y sus ventajas se explican más adelante con mayor detalle en relación a los siguientes ejemplos que no son restrictivos: Ejemplo 1 Ingredientes Peso (mg/tab) Capa de liberación prolongada Lamivudina 300.0 Zidovudina 600.0 Celulosa microcristalina 187.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 62.5 Alginato de sodio 31.25 Goma guar 12.5 Sulfato de calcio 3.75 Fosfato dicálcico 40.0 Estearato de magnesio 13.0 Capa de liberación inmediata Nevirapina 400.0 Celulosa en polvo 52.5 Povidona K30 20.0 Almidón de glicolato de 15.0 sodio Estearato de magnesio 3.75 Almidón de glicolato de 5.0 sodio Dióxido de silicio coloidal 2.5 Estearato de magnesio 1.25 Mezcla de capa de liberación prolongada: Lamivudina, zidovudina, polímeros hidrofílicos , sulfato de calcio, fosfato dicálcico, y celulosa microcristalina se tamizaron a través de malla no. 30 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las esferas obtenidas se molieron para formar gránulos . Los gránulos ajustados al tamaño se mezclaron con materiales finos y se lubricaron. Mezcla de capa de liberación inmediata: Nevirapina, celulosa, povidona y una primera porción de almidón de glicolato de sodio se tamizaron a través de malla no. 40 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las esferas obtenidas se molieron para formar gránulos. Los gránulos se mezclaron con una segunda porción de almidón de glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal y se lubricaron. Tabletas de dos capas: Las mezclas anteriores se comprimieron en tabletas de dos capas utilizando una máquina de compresión de tabletas de dos capas. Liberación de fármaco: Las tabletas se probaron para la liberación de los tres ingredientes activos utilizando un aparato de disolución USP Tipo 1 a 100 RPM y con 900 mi de HC1 0.1 N por las primeras 2 horas y después con amortiguador de fosfato, pH 6.8.

Ejemplo 2 Ingredientes Peso (mg/tab) Capa de liberación prolongada Lamivudina 300.0 Zidovudina 600.0 Celulosa microcrístalina 187.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 62.5 Alginato de sodio 31.25 Goma guar 12.5 Sulfato de calcio 3.75 Fosfato dicálcico 40.0 Estearato de magnesio 13.0 Capa de liberación inmediata Nevirapina 400.0 Celulosa en polvo 35.0 Povidona K30 20.0 Crospovidona 15.0 Almidón de glicolato de sodio 20.0 FCF amarillo ocaso 2.5 Estearato de magnesio 5.0 Dióxido de silicio coloidal 2.5 Se siguió el procedimiento de fabricación del Ejemplo 1. La liberación de los fármacos se obtuvo como sigue : Ejemplo 3 Ingredientes Peso (mg/tab) Capa de liberación prolongada Lamivudina 300.0 Zidovudina 600.0 Celulosa microcristalina 187.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 62.5 Alginato de sodio 31.25 Goma guar 12.5 Sulfato de calcio 3.75 Fosfato dicálcico 40.0 Estearato de magnesio 13.0 Capa de liberación inmediata Nevirapina 400.0 Celulosa en polvo 42.5 Povidona K30 10.0.

Crospovidona 20.0 Almidón de glicolato de sodio 15.0 Estearato de magnesio 3.75 Almidón de glicolato de sodio 5.0 Dióxido de silicio coloidal 2.5 Estearato de magnesio 1.25 Se siguió el procedimiento de fabricación del Ej emplo 1. La liberación obtenida del fármaco es como sigue: Ejemplo 4 Crospovidona 20.0 Almidón de glicolato de sodio 15.0 Estearato de magnesio 3.75 Almidón de glicolato de sodio 5.0 Dióxido de silicio coloidal 2.5 Estearato de magnesio 1.25 FCF amarillo ocaso 2.5 Núcleo: Lamivudina, zidovudina, polímeros hidrofílicos, sulfato de calcio, fosfato dicálcico, y celulosa microcristalina se tamizaron a través de malla no. 30 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las esferas obtenidas se molieron para formar gránulos . Los gránulos ajustados al tamaño se mezclaron con materiales finos, se lubricaron y se comprimieron en una tableta . Recubrimiento: Nevirapina, celulosa, povidona y una primera porción de almidón de glicolato de sodio se tamizaron a través de malla no. 40 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compactó y las esferas obtenidas se molieron para formar gránulos . Los gránulos se mezclaron con una segunda porción de almidón de glicolato de sodio, dióxido de silicio coloidal, se lubricaron y se comprimieron por compresión sobre la tableta de núcleo. La liberación obtenida del fármaco es como sigue: Tiempo % de fármaco liberado Lamivudina Zidovudina Nevirapina 1 hora 37.4 22.8 80.8 2 horas 54.1 32.1 4 horas 66.5 47.5 8 horas 82.5 76.8 10 horas 92 87.3 12 horas 97.3 93.7 Se condujo un estudio de administración de dosis simple utilizando las tabletas del Ejemplo 1 contra una combinación de liberación inmediata, disponible en el mercado de los tres fármacos. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 1.

Los resultados indican que la composición de la presente invención logra una Cmax de Lamivudina y Zidovudina, que es equivalente a la obtenida cuando se administran los mismos fármacos en la forma de liberación inmediata. Sin embargo, la invención también es exitosa en el aumento de los valores de ABCo-t y las vidas medias de todos los fármacos in vivo. Por lo tanto, es evidente a partir de las exposiciones ejemplares anteriores que la composición farmacéutica de la invención sirve como una combinación antirretrovirica de tres fármacos para una dosificación de una vez al dia para un tratamiento en combinación, especialmente de NRTIs y NNRTIs. La forma de dosificación de una vez al dia de la invención es simple y barata y serviría para reducir la necesidad de tomar medicamentos y la frecuencia de administración y favorecería el cumplimiento del paciente con el régimen deseado de fármaco para el tratamiento efectivo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica antirretrovirica que comprende una combinación selectiva de i. una formulación de liberación prolongada que comprende: a. lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofílicos, los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable. ii. una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco de inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos, selectivos (NNRTI) o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, en donde el fármaco NNRTI se selecciona de nevirapina y efavirenz .
3. Una composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, que está en la forma de dos capas separadas de la formulación de liberación prolongada y de liberación inmediata.
4. Una composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, que está en la forma de un núcleo de la formulación de liberación prolongada y un recubrimiento exterior de la formulación de liberación inmediata.
5. Una composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, que comprende una combinación selectiva de dos capas de i . una primera capa de formulación de liberación prolongada que comprende: a. lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofílieos, los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, ii . una segunda capa de una formulación de liberación inmediata en donde el NNRTI es nevirapina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma junto con excipientes farmacéuticamente aceptables .
6. üna composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, que comprende una combinación selectiva de i . un núcleo que tiene una formulación de liberación prolongada que comprende: a. lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofílicos, los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, ii . un recubrimiento exterior de una formulación de liberación inmediata en donde el NNRTI es nevirapina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica antirretrovirica según la reivindicación 1, que comprende una combinación de dos capas selectiva de i . una primera capa de una formulación de liberación prolongada que comprende: a . lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofílicos , los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, ii . una segunda capa de una formulación de liberación inmediata en donde el NNRTI es efavirenz o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica antirretrovírica según la reivindicación 1, que comprende una combinación selectiva de i. un núcleo de formulación de liberación prolongada que comprende: a . lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, b. zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una mezcla de polímeros hidrofílicos, los polímeros se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, ácidos poliurónicos y gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y d. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, ii. un recubrimiento exterior de una formulación de liberación inmediata en donde el NNRTI es efavirenz o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de lamivudina o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma oscila desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg.
10. La composición según la reivindicación 9, en donde la cantidad de lamivudina o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 300 mg.
11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en donde la cantidad de zidovudina o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg.
12. La composición según la reivindicación 11, en donde la cantidad de zidovudina o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 600 mg.
13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la cantidad de nevirapina/efavirenz o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg.
14. La composición según la reivindicación 13, en donde la cantidad de nevirapina o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 400 mg.
15. La composición según la reivindicación 13, en donde la cantidad de efavirenz o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 600 mg.
16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el éter de celulosa se selecciona entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosar metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares .
17. Una composición según la reivindicación 16, en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 12% en peso de la formulación de liberación prolongada .
18. Una composición según la reivindicación 17, en donde el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación de liberación prolongada .
19. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el ácido poliurónico se selecciona entre ácido algínico, alginato de sodio, alginato de calcio, alginato de sodio-calcio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de magnesio y similares .
20. Una composición según la reivindicación 19, en donde el ácido poliurónico es alginato de sodio y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación de liberación prolongada .
21. Una composición según la reivindicación 20, en donde el ácido poliurónico es alginato de sodio y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 6% en peso de la formulación de liberación prolongada.
22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la goma farmacéuticamente aceptable se selecciona entre goma guar, goma de xantano, goma karaya, goma de tragacanto, goma de acacia y similares .
23. Una composición según la reivindicación 22, en donde la goma farmacéuticamente aceptable es goma guar y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación de liberación prolongada .
24. Una composición según la reivindicación 23, en donde la goma farmacéuticamente aceptable es goma guar y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 6% en peso de la formulación de liberación prolongada.
25. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio y cloruro de calcio.
26. Una composición según la reivindicación 25, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable es sulfato de calcio y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2.5% en peso de la formulación de liberación prolongada.
27. Una composición según la reivindicación 26, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable es sulfato de calcio y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% en peso de la formulación de liberación prolongada.
28. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde la formulación de liberación prolongada también comprende al menos un diluyente dispersable en agua o soluble en agua seleccionado entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, lactosa, celulosa en polvo, almidón, manitol y similares.
29. La composición según la reivindicación 28, en donde el diluyente se encuentra desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 28% en peso de la formulación de liberación prolongada .
30. La composición según la reivindicación 29, en donde el diluyente es celulosa microcristalina .
31. La composición según la reivindicación 30, en donde la cantidad de celulosa microcristalina es desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso.
32. La composición según la reivindicación 29, en donde el diluyente es fosfato dicálcico.
33. La composición según la reivindicación 32, en donde la cantidad de fosfato dicálcico es desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso.
34. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en donde la formulación de liberación prolongada también comprende al menos un lubricante seleccionado entre estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio, talco y similares.
35. La composición según la reivindicación 34, en donde el lubricante se encuentra desde aproximadamente 0.1% hasta 3% en peso.
36. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde la formulación de liberación inmediata comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95% en peso de nevirapina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre diluyentes, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, agentes colorantes y similares.
37. Una composición según la reivindicación 36, en donde el diluyente se selecciona entre celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, lactosa, celulosa en polvo, almidón, manitol y similares.
38. Una composición según la reivindicación 37, en donde el diluyente es celulosa en polvo y se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 15% en peso de la formulación de liberación inmediata.
39. Una composición según la reivindicación 36, en donde el aglutinante se selecciona entre carboximetilcelulosa de sodio, povidona, almidón pregelatinizado, gelatina o mezclas de los mismos.
40. Una composición según la reivindicación 39, en donde el aglutinante se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación de liberación inmediata.
41. Una composición según la reivindicación 36, en donde el desintegrador se selecciona entre crospovidona, almidón de glicolato de sodio, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, almidón y mezclas de las mismas.
42. Una composición según la reivindicación 41, en donde el desintegrador se encuentra en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 15% en peso de la formulación de liberación inmediata.
43. La composición según la reivindicación 36, en donde el lubricante se selecciona entre estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio, talco y similares.
44. La composición según la reivindicación 43, en donde el lubricante se encuentra desde aproximadamente 0.1% hasta 3% en peso.
45. ün proceso para la preparación de una composición farmacéutica antirretrovirica que comprende (i) producir una formulación de liberación prolongada al mezclar juntos ingredientes activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o mezclas de las mismas con polímeros hidrofílicos seleccionados entre éteres de celulosa, ácidos poliurónicos , gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un lubricante, (ii) mezclar una formulación de liberación inmediata obtenida de al menos el NNRTI que se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables y (iii) obtener la composición a partir de lo anterior al comprimir las mezclas resultantes en tabletas de dos capas.
46. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica antirretrovirica que comprende (i) producir un núcleo de la formulación de liberación prolongada al mezclar juntos ingredientes activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o mezclas de las mismas con polímeros hidrofílicos seleccionados entre éteres de celulosa, ácidos poliurónicos , gomas o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un lubricante, (ii) producir un recubrimiento exterior de una formulación de liberación inmediata obtenido de al menos el NNRTI seleccionado de Nevirapina, y Efavirenz mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y (iii) obtener la composición a partir de lo anterior mediante la aplicación del recubrimiento exterior sobre el núcleo por recubrimiento por compresión.
47. ün proceso como se describe en la reivindicación 45 ó 46, en donde cada mezcla se granula en seco antes de la compresión .
48. ün proceso como se describe en la reivindicación 45 ó 46, en donde cada mezcla se granula en húmedo antes de la compresión .
49. ün método para disminuir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración una composición farmacéutica antirretrovirica de tres fármacos que comprende una combinación de lamivudina y zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata .
50. Un método para disminuir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración de una composición antirretrovirica de tres fármacos que comprende Lamivudina y Zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata, en donde la composición después de la administración al paciente proporciona una Cmax de aproximadamente 1.2 a 2.0 mcg/ml para Lamivudina, aproximadamente 1.0 a 2.0 mcg/ml para Zidovudina y aproximadamente 4.5 a 5.5 mcg/ml para Nevirapina .
51. Un método para disminuir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración de una composición antirretrovirica de tres fármacos que comprende Lamivudina y Zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata, en donde la composición después de la administración al paciente proporciona un ABC0-t de aproximadamente 8 a 14 mcg.hr/ml para Lamivudina, aproximadamente 5 a 9 mcg.hr/ml para Zidovudina y aproximadamente 32 a 40 mcg.hr/ml para Nevirapina .
52. ün método para aumentar la vida media in vivo de Lamivudina y Zidovudina sin afectar la vida media de Nevirapina y por lo tanto, reducir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración de una composición antirretrovírica de tres fármacos que comprende Lamivudina y Zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata .
53. El método de la reivindicación 51, en donde la composición después de la administración al paciente proporciona un ti/z de aproximadamente 5 horas para Lamivudina, aproximadamente 2 horas para Zidovudina y aproximadamente 29 horas para Nevirapina.
54. ün método para disminuir la necesidad de tomar medicamentos en un paciente afectado con infección por VIH y/o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida mediante la administración de una composición antirretrovírica de tres fármacos que comprende Lamivudina y Zidovudina como un componente de liberación prolongada y nevirapina o efavirenz como un componente de liberación inmediata, en donde la composición después de la administración al paciente proporciona un Cmax de los fármacos en el componente de liberación prolongada que es prácticamente similar al proporcionado por las composiciones de liberación inmediata de los fármacos cuando se toman simultáneamente, secuencialmente o conjuntamente.