[go: up one dir, main page]

MXPA06003313A - Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente. - Google Patents

Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente.

Info

Publication number
MXPA06003313A
MXPA06003313A MXPA06003313A MXPA06003313A MXPA06003313A MX PA06003313 A MXPA06003313 A MX PA06003313A MX PA06003313 A MXPA06003313 A MX PA06003313A MX PA06003313 A MXPA06003313 A MX PA06003313A MX PA06003313 A MXPA06003313 A MX PA06003313A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
polymorph
dichloro
salt
polymorphs
Prior art date
Application number
MXPA06003313A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence R Mcgee
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MXPA06003313A publication Critical patent/MXPA06003313A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a las sales y polimorfos de un compuesto util en el tratamiento de estados y enfermedades inflamatorias y metabolicas. En particular, la invencion proporciona las sales y polimorfos de un compuesto que modula la expresion y/o funcion de un receptor activado por el proliferador del peroxizoma. Las sales y polimorfos son utiles para el tratamiento o prevencion de estados y alteraciones asociados con homeostasia de energia, como la diabetes tipo 2, el metabolismo de lipidos, la diferenciacion de los adipositos e inflamacion.

Description

SALES Y POLIMORFOS DE UN COMPUES O ANTIDIABETICO POTENTE 1. REFERENCIA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud esta titulada para y reclama el beneficio ante la solicitud provisional ÜS No. 60/508,470, presentada el 3 de octubre de 2003, cuya solicitud provisional se incorpora por este medio como referencia en su entereza. 2. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las formas salinas de un modulador potente del receptor y activado por el proliferador de peroxisoma ("PP¾Ry") y las formas polimórficas de este, las composiciones que contienen las formas salinas y las formas polimórficas, los métodos para preparar las formas salinas y las formas polimórficas y los métodos para su uso en el diagnóstico de tratamiento de, por ejemplo, diabetes tipo II (y complicaciones de ésta) , hipercolesterolemia (y las alteraciones relacionadas, asociadas con concentraciones anormalmente altas o bajas de lipoproteina o triglicéridos en plasma) y las alteraciones inflamatorias . 3. ANTECEDENTE DE LA. INVENCIÓN Los receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR) son proteínas transductoras que pertenecen a la súper familia de receptores esteroides/tiroides/retinoides . Los PPAR fueron identificados por primera vez como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero recibieron su nombre por su habilidad para mediar los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de los peroxisomas de los ácidos grasos. Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por ligandos que regulan la expresión de los genes diana por la unión a su secuencia de DNA respondiente como eterodímeros con el receptor X de retinoides ("RXR") . Los genes diana codifican las enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos y la diferenciación de los adipocitos. Por consiguiente, el descubrimiento de los factores de transcripción involucrados en la regulación del metabolismo de los lípidos ha permitido la percepción en la regulación de la homeostasia de la energía en los vertebrados, y además proporciono objetivos para el desarrollo de los agentes terapéuticos para las alteraciones como obesidad, diabetes y dislipidemia.
El receptor ? activado por proliferadores de peroxisomas ("PPARy") es un miembro de la súper familia de receptores nucleares de los factores de la transcripción activados por ligandos y se ha demostrado que se expresa en una forma específica del tejido adiposo. Su expresión es inducida precozmente durante el transcurso de la diferenciación de algunas líneas de células preadipocitos . Más investigación ahora ha demostrado que los PPARy desempeñan una función primordial en la cascada de la señalización adipogénica. Los PPARy también regulan el gen de ob/leptina que está involucrado en la regulación de la homeostasia de la energía y la diferenciación de los adipocitos, el cual, según se ha demostrado, es un paso crucial que se debe estudiar para condiciones contra la obesidad y diabéticas .
En vista de la importancia clínica de los PPARy, los compuestos que modulan la función de PPARy pueden utilizarse para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han descrito moduladores potentes de los PPARy, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/00579 (correspondiente a la solicitud US NO. 09/606,433), la Publicación de Patente US No. US 2002/0037928 Al y las Patentes US Nos. 6,200,995 Bl y US 6,583,157 B2. Uno de estos moduladores prometedores, identificado en la presente como compuesto 101, está en desarrollo clínico para el diagnóstico o tratamiento terapéutico de diabetes tipo II. El desarrollo del modulador podría producir una terapéutica oral para tratar esta enfermedad.
Cada compuesto farmacéutico tiene una concentración terapéutica en sangre óptima y una concentración letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la concentración de la dosis en la formulación medicinal necesaria para obtener una concentración ideal en sangre. Si el medicamento puede cristalizar como dos o más polimorfos con diferente biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá del polimorfo presente en la formulación. Algunos medicamentos muestran un estrecho margen entre las concentraciones terapéutica y letal. Por ejemplo, el 3-palmitato de cloranfenicol (CAPP) , por ejemplo es un antibiótico de amplio espectro conocido porgue se cristaliza en por lo menos tres formas polimórficas y una forma amorfa. Se comercializa la forma más estable, la forma A. La diferencia en la bioactividad entre este polimorfo y otra forma, la forma B, es un factor de 8 presentándose de este modo la posibilidad de sobredosis fatales del compuesto si se administra inadvertidamente como forma B debido a las alteraciones durante el procesamiento y/o almacenaje. Por tanto, las dependencias regulativas, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, ha comenzado a imponer controles rigurosos en el contenido polimórfico del componente activo en las formas de dosificación sólidas. En general, para medicamentos que existen en las formas polimórficas, si se va a comercializar algún otro compuesto que no sea polimorfo puro, termodinámicamente preferido, la dependencia regulativa puede exigir la supervisión de cada lote. Así pues, por razones médicas y comerciales es importante producir y comercializar el medicamento puro en su polimorfo más termodinámicamente estable, prácticamente libre de otros polimorfos favorecidos por la cinética.
Nuevas formas de estos moduladores pueden promover el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de las enfermedades como diabetes tipo II. Por ejemplo, las formas salinas de un compuesto, y las formas polimórficas de la sal, son conocidas en la técnica farmacéutica porque afectan, por ejemplo, la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad, estabilidad química y física, facilidad de flujo, fractibilidad y facilidad de compresión del compuesto, así como la seguridad y eficacia de los productos medicinales basados en el compuesto (véase, por ejemplo napman, K. Modern Drug Discoveries, 200 : 53) .
Por consiguiente, la identificación de la forma salina o la base libre de los moduladores con propiedades físicas y químicas óptimas hará avanzar el desarrollo de estos moduladores de PPARy como productos farmacéuticos. Las propiedades físicas y químicas más útiles pueden ser: facilidad y reproducibilidad de la preparación, cristalinidad, no higroscopicidad, solubilidad en agua, estabilidad a la luz visible y ultravioleta, baja velocidad de degradación en condiciones de estabilidad aceleradas de temperatura y humedad, baja velocidad de isomerización entre las formas isoméricas, y seguridad para la administración a largo plazo a humanos.
La base libre y algunas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 101, como se describe en la solicitud US No. 09/606,433, que correspondiente a la publicación de Patente Internacional No. WO 01/00579, y la Patente US No. 6,583,157 B2. Las sales ácidas aceptables para uso farmacéutico se enlistan en estas patentes e incluyen, entre otros, aquellos derivados de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, hidriódico o fosforoso, y las sales obtenidas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maléico, malónico, benzoico, s ccinico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, cítrico, tartárico y metansulfónico. No hay enseñanza ni sugerencia de que alguna de las formas salinas descritas de la estructura anterior sean superiores a las demás.
Hemos descubierto que no todas las sales son igualmente útiles, como se indica por. la lista de propiedades antes descrita. Así pues, la presente invención soluciona la necesidad de moduladores de PPARy potentes y la necesidad de mejores formas en el estado sólido de los moduladores de PPARy para la fabricación y biodisponibilidad. 4. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención aporta las formas salinas novedosas y los polimorfos novedosos de un modulador de PPARy que son útiles en el tratamiento o prevención de estados y alteraciones que incluyen, pero no se limitan a, aquellos asociadas con la homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos estados inflamatorios y diabéticos, como pueden ser, por ejemplo, hiperglicemia e hiperinsulemia. En algunas modalidades, los polimorfos son polimorfos de la sales de la invención. La invención también comprende los polimorfos hidratados y anhidros del modulador de PPARy. Sin pretender limitarse por alguna teoría específica del funcionamiento, se considera que la estabilidad en el almacenamiento, la facilidad de compresión, la densidad volumétrica o las propiedades de disolución de las sales y polimorfos son benéficos la producción, formulación y biodisponibilidad del modulador de PPARy. La invención también aporta las composiciones farmacéuticas que contienen las sales y/o polimorfos y los métodos de uso para el tratamiento de, por ejemplo, estados y alteraciones asociadas con homeostasia de energía, metabolismo de lipidos, diferenciación de los adipocitos, estados inflamatorios y diabéticos que incluye, pero no se limita a, hiperglicemia e hiperinsulinemia.
Las sales y polimorfos se forman del compuesto 101, proceso que se describe en la Solicitud US No. 09/606,433, correspondiente a la Publicación de Patente Internacional No. WO 01/00579, y en la Patente US No. 6,583,157 B2, el contenido de las cuales se incorpora por este medio para referencia en sus totalidades . El compuesto 101 tiene la siguiente estructura (I) : En algunos aspectos preferidos, la presente invención propone las sales del ácido bencensulfónico del compuesto 101. Hemos descubierto que las sales del ácido bencensulfónico del compuesto 101 tienen excelentes propiedades inesperadas, como se describe con detalle más adelante. En otro aspecto, la presente invención propone los polimorfos de las sales del ácido bencensulfónico del compuesto 101 identificadas como forma I y forma II, cada una se describe con detalle más adelante.
La presente invención también propone las composiciones farmacéuticas que contienen una forma salina o polimorfa de la invención y un diluyente, excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico.
La presente invención además propone los métodos para el tratamiento o prevención de diabetes tipo II, hipercolesterolemia, alteraciones inflamatorias o una alteración relacionada, que consisten en administrar a un individuo que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica eficaz de una sal o polimorfo de la invención. · La presente invención también propone los métodos para el tratamiento o prevención de un estado o alteración mediada por el receptor PPARy, que consiste en administrar a un individuo que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica eficaz de una sal o polimorfo de la invención.
En otras modalidades, la presente invención propone los métodos para preparar, aislar y/o caracterizar las sales y polimorfos de la invención.
Las formas salinas y polimorfos novedosos de la invención son particularmente útiles como ingredientes farmacéuticos activos para la preparación de formulaciones que se utilizan en animales o humanos. Así pues, la presente invención comprende el uso de estas formas sólidas como un producto medicinal final. Las sales, polimorfos y productos medicinales finales de la invención son útiles, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de estados y alteraciones asociadas con homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos e inflamación. 5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la estructura del compuesto 101; La Figura 2 muestra un esquema ejemplar de la síntesis del compuesto 101; La Figura 3 proporciona otro esquema ejemplar de la síntesis del compuesto 101; La Figura 4 proporciona un termograma por calorimetría diferencial de barrido de una muestra que comprende la forma I; La Figura 5 muestra un patrón de difracción de energía de rayos X de una muestra que contiene la forma I; La figura 6 proporciona una isoterma de sorción de humedad de una muestra que comprende la forma I; La Figura 7 proporciona un espectro de infrarrojo de una muestra que contiene la forma I; La Figura 8 proporciona un termograma por calorimetría diferencial de barrido de una muestra que contiene la forma II; La Figura 9 proporciona un patrón de difracción de energía de rayos X de una muestra que contiene la forma II; y La Figura 10 proporciona un espectro de infrarrojo de una muestra que contiene la forma II; 6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 6.1 DEFINICIONES Los términos "tratar"/ "tratamiento", cuando se utilizan en la presente, se refieren a un método para aliviar o suprimir una enfermedad y/o los síntomas que le acompañan. Los términos "prevenir" ó "prevención" como se usa, en la presente, se refieren a un método para impedir que un individuo contraiga una enfermedad.
Cuando se utiliza en la presente invención, "diabetes" se refiere a diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) , de preferencia diabetes mellitus tipo II.
Cuando se utiliza en la presente, el término vestado o alteración mediado por PPARy" o "estado o enfermedad mediado por PPARy" y similares se refiere a un estado, alteración o enfermedad caracterizada por actividad inapropiada, por ejemplo, menor que o menor que lo normal, de PPARy. La actividad inapropiada de PPARy puede surgir como resultado de la expresión de PPARy en células que normalmente no expresan PPARy, la expresión aumentada de PPARy (dando origen a, por ejemplo cierta homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos y alteraciones y enfermedades inflamatorias) , o expresión disminuida de PPARy (dando origen, por ejemplo, a cierta homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos y enfermedades y alteraciones inflamatorias) . Una condición o alteración mediada por PPARy puede ser completa o parcialmente mediada por la actividad inapropiada de PPARy. No obstante, un estado o alteración mediado por PPARy es aquella en la que la modulación de PPARy da como resultado algún efecto sobre el estado o enfermedad subyacente (por ejemplo, un modulador de PPARy da como resultado algún mejoramiento en el bien estar de por lo menos algunos pacientes) . Los estados y alteraciones mediados por PPARy ejemplares pueden ser, pero no se limitan a, alteraciones metabólicas como diabetes, diabetes tipo II/ obesidad, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemi , hipertrigliceridemia y dislipidemia, y estados inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide y aterosclerosis .
El término "modular", en sus diversas formas, se refiere a la habilidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función o actividad asociada con un receptor activado por el proliferador de peroxisomas particular, de preferencia un receptor PPARy. La modulación, como se describe en la presente, consiste en la inhibición o activación de los PPARy, directa o indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, evitan, retardan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan hacia abajo la transducción de la señal, por ejemplo, los antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumenta, abren, activan, facilitan, intensifican la activación, sensibilizan o regulan hacia arriba la transducción de la señal, por ejemplo, los agonistas. Además, la modulación de la actividad del receptor PPARy está destinada para comprender antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con el receptor PPARy.
El término "composición", cuando se utiliza en la presente, se propone para comprender un producto que contiene los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si esta indicado), asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "aceptado para uso farmacéutico" se entiende que el diluyente, excipiente o portador debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no debe perjudicar a quién los recibe.
El término "cantidad terapéutica eficaz" se refiere a la cantidad de la sal o polimorfo determinado que desencadenará la respuesta biológica o medica de un tejido, sistema animal o humano que este buscando el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico o que sea suficiente para evitar el desarrollo de o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad que se este tratando.
El término "individuo" se define en la presente invención para incluir animales como mamíferos, incluidos, pero no se limita a, primates (por ejemplo humanos), vacas, ovejas, cabras, caballo, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En las modalidades preferidas, el individuo es un humano.
El término "alquilo", en si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico, o una combinación de estos, el cual puede estar completamente saturado, puede ser mono o poliinsaturado y puede incluir radicales di-y multivalentes, con el número de átomos de carbono indicado (es decir, de Ci-Ci0 significa de 1 a 10 carbonos) . Los ejemplos de los radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de los grupos alquilo insaturados pueden ser vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo" a menos que se indique de otro modo, también se entiende que incluye aquellos derivados de alquilo definidos . con mayor detalle en más adelante como ^heteroalquilo", ""cicloalquilo" y "alquileno". El término ^alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido de un alcano, como lo ejemplifica -CH2CH2CH2CH2- . Por lo regular, un grupo alquilo tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, generalmente con 8 o menos átomos de carbono .
El término "heteroalquilo", por si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se mencione de otro modo, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de estos, consistente en el número establecido de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre, como una opción, pueden estar oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar, como una opción, cuaternizado . El o los heteroátomos 0, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo eteroalquilo . El eteroátomo Si puede estar colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo esta unido al resto de la molécula. Los ejemplos pueden ser: -a¾~C¾-0-C¾ ¾»CHroC¾-CHrC¾-N(CH3)-CH33 -a¾-S-Cl¾-CH3>-CH £l2-S{0)-a¾ ¾-C¾^Q) C¾s -C -CH-0-CH¾-SÍ(C¾)3í dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como pueden ser, por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y CH2-O-SÍ (CH3) 3. También están incluidos en el término ""heteroalquilo" aquellos radicales descritos con mayor detalle más adelante como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo" .
En algunas modalidades un grupo alquilo esta "sustituido". En estas modalidades, los sustituyentes para los grupos arilo son variables y se eligen de: -halógeno, -0 ' , -OC(0)R', -NR'R", -SR' , -Rf , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R' , -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NRr-C(0)NR"R'" , -NH-C ( H2) =NH, -NR'C(N¾)=NH, -NH-C (NH2 ) =NR' , -S(0)2R', -S (0) 2NR' R" , -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi (C1-C4) y perfluoro alquilo (C1-C4) , en un número que abarca desde 0 hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R' , R" y R"' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (Q1.-C4) , y heteroalquilo, arilo no sustituido, (aril no sustituido) -alquilo (de C1-C4) y (aril no sustituido) oxi-alquilo (de C1-C4) .
El término "sales aceptadas para uso farmacéutico"' se entiende que incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos. Las sales de adición acida pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición ácida aceptadas para uso farmacéutico pueden ser aquellas obtenidas de los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, hidriódico o fosforoso, y similares, así como las sales obtenidas de los ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético; propiónico; isobutírico; maléico, masónico; benzoico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; ftálico; bencensulfónico; toluensulfónico, incluido el p-toluensulfónico, m-toluensulfónico y o-toluensulfónico; cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También incluidas están las sales de los aminoácidos como arginato y similares, y las sales de los ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase por ejemplo Berge y col., J. Pharm. Sci. 66:19 (1977)).
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor en la forma tradicional.. La forma precursora del compuesto es diferente de las diversas formas salinas en algunas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero de otra forma las sales son equivalente a la forma precursora del coiapuesto para los propósitos de la presente invención.
Las sales especificas que se describen más adelante pueden ser "sales besilato" o "sales bencensulfonato" del compuesto 101 de la invención. Una sal besilato o bencensulfonato es una sal de adición ácida formada a partir del ácido bencensulfónico.
Los términos "polimorfos" y "formas polimórficas" y términos relacionados, en la presente se refieren a las formas cristalinas de la misma molécula, y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas como pueden ser, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros vibracionales, como resultado del arreglo o conformación de las moléculas en la retícula del cristal. Las diferencias en las propiedades físicas que muestran los polimorfos afectan los parámetros farmacéuticos como la estabilidad en almacenamiento, facilidad de compresión y densidad (importante en la formulación) y fabricación de productos), y velocidades de disolución (un factor importante para la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de los cambios en la reactividad química (por ejemplo la oxidación diferencial, como que una forma de dosificación se decolore con mayor rapidez cuando esta compuesta de un polimorfo que cuando esta compuesta de otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo que las tabletas se desmoronen en el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo que las tabletas de un polimorfo sean más susceptibles al rompimiento con humedad elevada) . Como resultado de las diferencias en la solubilidad y disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar origen a la falta de potencia o, en otro extremo, a la toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, puede ser más probable que un polimorfo forme solvatos o sea difícil de filtrar y liberar de impurezas por lavado (es decir, la forma de las partículas y distribución del tamaño podría ser diferente entre polimorfos) .
Los polimorfos de una molécula pueden obtenerse por diversos métodos, como es sabido en la técnica. Estos métodos pueden ser, pero no se limitan a, recristalización del fundido, enfriamiento del fundido, recristalización con disolventes, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación.
Las técnicas para determinar las propiedades de los polimorfos incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC) , difractometría de energía de rayos X (XRPD) , difractometría de rayos X del monocristal, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia de IR y Raman, MR en estado sólido, microscopía óptica en etapa calefactora, microscopía electrónica de barrido (SEM) cristalografía de electrones y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partículas (PSA) , análisis del área de superficie, estudios de solubilidad y estudios de disolución.
El término "solvato", cuando se utiliza en la presente, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. El término hidrato" se refiere a un solvato en donde el disolvente es agua.
El término "solvato desolvatado", cuando se utiliza en la presente, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que solo puede prepararse eliminando el disolvente de un solvato.
El término "forma amorfa", cuando se utiliza en la presente, se refiere a una forma no cristalina de una sustancia.
Además de las formas salinas y los polimorfos, la invención proporciona los compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son formas estructuralmente modificadas del compuesto que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para aportar el compuesto. Además, los profármacos pueden convertirse en el compuesto por los métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en un compuesto si se les coloca en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son muchas veces útiles porque, en algunos casos, puede ser más fácil administrarlos que el compuesto, o el medicamento precursor. Por ejemplo, estos pueden ser biodisponibles por administración oral mientras que el medicamento precursor no lo esta. El profármaco también puede tener mejor solubilidad en las composiciones farmacéuticas en comparación con el medicamento precursor. En la técnica se conoce una amplia variedad de derivados de profármacos, como aquellos que dependen de la disociación o clivaje hidrolítico o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco") , pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa. Otros ejemplos incluye los derivados petidilo [sic] de un compuesto.
El compuesto de la presente invención también puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, el compuesto puede estar radiomarcado con isótopos radioactivos, por ejemplo con tritio (3H) , yodo 125 (125I), azufre 35 (35S) o carbono 14 (14C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes -terapéuticos, por ejemplo agentes terapéuticos para cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo reactivos de ensayos de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo en agentes formadores de imagen In vivo. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, sea radioactiva o no, están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. 6.2 MODALIDADES DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a las formas salinas y polimorfos de un compuesto 101 , las composiciones que contienen las sales y los polimorfos solos o en combinación con otros ingredientes activos, los métodos para su uso en la modulación de la actividad de los receptores, en particular la actividad de PPARy. Sin pretender apegarse a ninguna teoría de funcionamiento específica, la estabilidad en el almacenamiento, facilidad de compresión, densidad o propiedades de disolución de las sales y polimorfos son benéficas para la fabricación, formulación y biodisponibilidad del modulador de PPARy.
Las sales y polimorfos preferidos de la invención son aquellos que se caracterizan por las propiedades físicas como estabilidad, solubilidad y velocidad de disolución, apropiadas para las formas de dosificación clínicas y terapéuticas. Los polimorfos preferidos de la invención son aquellos que se caracterizan por las propiedades físicas como morfología cristalina, facilidad de compresión y dureza, adecuadas para la fabricación de una forma de dosificación sólida. Tales propiedades se pueden determinar utilizando técnicas como difracción de rayos X, microscopía, espectroscopia de IR y análisis térmico, como se describe en la presente y es conocido en la técnica.
Las sales y polimorfos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de estados y alteraciones asociados con estados diabéticos, homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos e inflamación (véase, Ricote y col., Nature 391: 79-82 (1998) y Jiang y col., Nature 391: 82-86 (1998)). Por ejemplo, las sales y polimorfos de la invención son útiles en el tratamiento de alteraciones metabólicas como diabetes tipo II. Además, los compuestos de la invención son útiles para la prevención y tratamiento de complicaciones de las alteraciones metabólicas, como diabetes tipo II, por ejemplo neuropatía, retinopatía, glomeruloesclerosis y alteraciones cardiovasculares. 6.2.1 Sales del compuesto 101 En un aspecto, la presente invención propone las sales particulares, aceptadas para uso farmacéutico, del compuesto 101, un modulador potente del receptor PPARy, que tiene utilidad particular para el tratamiento o prevención de estados y trastornos asociados con homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos, inflamación y diabetes o estados diabéticos. Este aspecto de la invención propone las sales HC1, HBr, tosilato y besilato del compuesto 101.
En las modalidades preferidas, la presente invención propone las sales besilato del compuesto 101. Como se muestra en lo anterior, el compuesto 101 tiene la fórmula general (I) : 101 En las formas de la sal bencensulfonato del compuesto 101, el ácido bencensulfónico tiene la siguiente fórmula (II) : En la fórmula (II)/ el anillo fenilo esta opcionalmente sustituido con R, el cual puede ser cualquier sustituyente arilo antes descrito, y n es cualquier entero desde 1 hasta 5. En algunas modalidades, R es heteroalquilo, alquilo o hidrógeno, y n es cualquier entero desde 1 hasta 5. En otras modalidades, R puede ser alquilo o hidrógeno, y n es cualquier entero desde 1 hasta 5. En algunas modalidades, R es alquilo inferior o hidrógeno, y n es cualquier entero desde 1 hasta 5. En modalidades particulares, cada R es hidrógeno. La sal besilato preferida del compuesto 101 puede tener la fórmula (III) : Cada sal de la invención puede prepararse a partir del compuesto 101 (véase la figura 1) . El compuesto 101 puede ser sintetizado u obtenido de acuerdo con cualquier método evidente, conocido para el experto en la técnica. En las modalidades preferidas, el compuesto 101 se prepara de acuerdo con los métodos que se describen con detalle en los ejemplos más adelante, en la patente US No. 6,583,157 y en la publicación de patente internacional WO 01/00579, el contenido de las cuales se incorpora por este medio para referencia en su totalidad.
De otro modo, el compuesto 101 puede prepararse aislando una sal del compuesto 101 como se describe más adelante, y convirtiendo una sal como esta del compuesto 101 a la forma neutra por tratamiento con una base adecuada. Por ejemplo, el compuesto 101 puede prepararse aislando la sal clorhidrato de un compuesto 101 por filtración, luego convirtiéndola a la forma neutra por tratamiento con carbonato de sodio monobásico en acetato de etilo, u otra base adecuada. En estas modalidades, la sal clorhidrato del compuesto 101 puede prepararse por cualquier método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, la sal clorhidrato del compuesto 101 puede prepararse haciendo reaccionar 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenilamina con cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo y ácido clorhídrico para obtener el clorhidrato de 2, 4-dicloro-N- [3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida como se describen en el Ejemplo 7.
Los esquemas ejemplares para la síntesis del compuesto 101 a partir de 3-hidroxiquinolina se proporcionan en las Figuras 2 y 3 y están descritos con detalle en los ejemplos más adelante. El compuesto 101 preparado por cualquier método puede ponerse en contacto con un ácido apropiado, puro o en un disolvente inerte conveniente, para producir las formas salinas de la invención. Por ejemplo, el compuesto 101 puede ponerse en contacto con un ácido bencensulfónico apropiado para producir las formas salinas besilato de la invención.
Como se demuestra con detalle en los ejemplos más adelante, la sal besilato del compuesto 101 y los polimorfos de esta, presentan propiedades de estabilidad e higroscópica sorprendentemente superiores si se comparan con otras sales del compuesto 101. 6.2.2 Polimorfos La presente invención también proporciona los polimorfos del compuesto 101, un modulador potente del receptor PPA y, que tiene utilidad específica para el tratamiento o prevención de estados y trastornos asociados con homeostasia de energía, metabolismo de lípidos, diferenciación de los adipocitos e inflamación. En algunas modalidades, los polimorfos de la invención son polimorfos de la sal besilato del compuesto 101 antes descrita. El compuesto 101 y su preparación se describen en lo anterior y en los ejemplos más adelante.
Cada polimorfo de la invención puede prepararse a partir del compuesto 101 (ver figura 1). El compuesto 101 sólido puede disolverse y luego cristalizarse a partir de las mezclas de disolventes que se describen más adelante para obtener las formas polimorficas de la invención. En las modalidades particulares de la invención, una sal besilato del compuesto 101 puede disolverse y luego cristalizarse de las mezclas de disolventes que se describen más adelante . para obtener las formas polimorficas de la invención.
En una modalidad, la presente invención propone la Forma I de una sal besilato del compuesto 101 (la sal bencensulfonato de 2, -dicloro-N- [3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenil] -bencensulfonamida) . En una modalidad, el polimorfo forma I de la sal besilato del compuesto 101 tiene un punto de fusión cercano a 180°C o mayor. En una modalidad específica, el polimorfo forma I tiene un punto de fusión entre aproximadamente 180 y 200°C. Cuando se examino un polimorfo forma I ejemplar por calorimetría diferencial de barrido de acuerdo con los métodos que se describen en los ejemplos siguientes, este tubo una endoterma entre aproximadamente 186.3°C y aproximadamente 189.5°C, y una entalpia de fusión entre aproximadamente 81.5 J/g y aproximadamente 89.9 J/g. En otras modalidades, el polimorfo forma I de la sal besilato del compuesto 101 tiene un patrón de difracción de energía de rayos X semejante al de la figura 5 utilizando radiación Cu Ka. Por ejemplo, los polimorfos forma I particulares de la invención tienen los picos principales en el patrón de difracción de energía de rayos X en 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5, y 28°C 2T utilizando radiación de Cu Ka. En algunas modalidades, el polimorfo forma I de la invención tiene los picos principales del patrón de difracción de energía de rayos X en uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis de los picos del patrón de difracción de energía de rayos X en 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5, y 28°C 2T utilizando radiación de Cu Ka. En otras modalidades, el polimorfo forma I de la invención tiene un punto de fusión entre aproximadamente 186 y 200°C y los picos principales del patrón de difracción de rayos X e l, 2, 3, 4, 5, ó 6 de los picos del patrón de difracción de energía de rayos X en 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5, y 28°C 2T utilizando radiación de Cu Ka. En todavía otras modalidades, el polimorfo forma I de la invención tiene los picos principales de ácido absorción de infrarrojo en 1, 2, 3, 4, ó 5 de los picos de la absorbancia de infrarrojo en 1567, 1461, 913, 895 y 881 cnf1.
La forma I de la sal besilato del compuesto 101 puede prepararse por cualquier método para preparar la forma I, bien conocido para los expertos en la técnica, basándose en las enseñanzas de la presente. En algunas modalidades, la forma I puede ser cristalizada a partir de soluciones en etanol del compuesto 101 y un hidrato del ácido bencensulfónico . Preferentemente, es posible adicionar una solución etanólica del ácido bencensulfónico hidratado (Aldrich) al compuesto sólido 101, con calor, hasta disolución completa; enfriando la solución para producir la forma I . La forma I también puede ser cristalizada a partir de soluciones de acetato de etilo y etanol como se describe en los ejemplos más adelante.
En otra modalidad, la presente invención proporciona la forma II de la sal besilato del compuesto 101 (la sal bencensulfonato de 2, -dicloro-M- [3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida) .
En una modalidad, el polimorfo forma II de la sal besilato del compuesto 101 tiene un punto de fusión de aproximadamente 2301 o mayor. En una modalidad específica, el polimorfo forma II tiene un punto de fusión entre aproximadamente 230 y 240°C. Una forma II ejemplar de la sal besilato del compuesto 101 mostró estabilidad sorprendente y tuvo una temperatura de fusión de aproximadamente 233°C. Cuando se examino un polimorfo forma II ejemplar por calorimetría diferencial de barrido de acuerdo con los métodos en los ejemplos siguientes, tuvo una endoterma en aproximadamente 233.7°C y una entalpia de fusión de aproximadamente 98.9 J/g. En otras modalidades, el polimorfo forma II de la sal besilato del compuesto 101 tiene un patrón de difracción de energía de rayos X semejante al de la Figura 9 utilizando radiación de Cu Ka. Por ejemplo, los polimorfos de la forma II particulares de la invención tienen picos principales del patrón de difracción de energía de rayos X en 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 y 30.5°C 2T utilizando radiación de Cu Ka. En algunas modalidades, el polimorfo de la forma II de la invención tiene picos principales en el patrón de difracción de energía de rayos X en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de los picos del patrón de difracción de energía de rayos X en 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 y 30.5°C 2? utilizando radiación de Cu Ka. En ciertas modalidades, el polimorfo de la forma II de la invención tiene un punto de fusión entre aproximadamente 230 y 240°C y picos principales en el patrón de difracción de energía de rayos X en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de los picos del patrón de difracción de energía de rayos X en 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 y 30.5°C 2? utilizando radiación de Cu Ka. En otras modalidades, el polimorfo de la forma II de la invención tiene los picos principales de la absorbancia del infrarrojo en 1, 2, 3, 4, ó 5 de los picos de absorbancia del infrarrojo en 1573, 1469, 1459, 912 y 859 cicf1.
La forma II de la sal besilato del compuesto 101 puede prepararse por cualquier método evidente para los expertos en la técnica para preparar la forma II basándose en las enseñanzas de la presente. En algunas modalidades, la forma II puede ser cristalizada a partir de soluciones de acetato de etilo y etanol como se describe en los ejemplos más adelante. Preferentemente, la forma II de la sal besilato del compuesto 101 puede prepararse adicionando una solución de etanol del ácido bencensulfónico al compuesto sólido 101 con calor. La suspensión de reacción puede agitarse con calor, luego se enfría con más agitación y lo cual produce la forma II de la sal besilato del compuesto 101.
En algunas modalidades, la presente invención también propone obtener la forma I o II de una sal besilato del compuesto 101 por cristalización de las formas I o II de la sal besilato del compuesto 101 y la conversión de la forma cristalizada a la otra forma (por ejemplo la cristalización de la forma I y la conversión de la forma I a la forma II) en solución o en el estado sólido.
Como se muestra con detalle en los ejemplos más adelante, la sal besilato del compuesto 101 muestra propiedades superiores a otras sales de adición ácida del compuesto 101. Los polimorfos de la forma I y de la fórmula II de la sal besilato del compuesto 101, y los polimorfos de estos, muestran estabilidad e higroscopicidad ventajosas para utilizarlo en una formulación para la administración a animales o humanos. La forma II de la sal besilato del compuesto 101 es preferida sobre la forma I de la sal besilato del compuesto 101 por su mayor estabilidad. 6.2.3 Composiciones En otro aspecto, la presente invención propone las composiciones farmacéuticas para modular la actividad de PPARy en humanos y animales. Las composiciones contienen una sal o polimorfo de la presente invención y un diluyente, excipiente y portador aceptado para uso farmacéutico. En algunas modalidades, una composición farmacéutica de la invención contiene una sal pura o polimorfo del compuesto 101. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención puede contener la forma I pura o la forma II pura.
Cuando se utiliza en la presente, una sal o polimorfo que es "puro", es decir, prácticamente libre de otros polimorfos, contiene menos de aproximadamente 10% de uno o más de otros polimorfos, preferentemente menos de aproximadamente 5% de uno o más de los otros polimorfos, más preferentemente, menos de aproximadamente 3% de uno o más de los demás polimorfos, más preferentemente menos de aproximadamente 1% de uno o más de los otros polimorfos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de las sales o polimorfos de esta invención pueden estar convenientemente presentes en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo uniforme e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido un portador sólido finamente dividido, o ambos, y luego si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica la sal o polimorfos se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso, estado o enfermedad que se va a modular, prevenir o tratar.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, lozenges, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes, soluciones o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido de la técnica para fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores para obtener preparados farmacéuticos agradables en apariencia y sabor. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos aceptados para uso farmacéutico que sean adecuados para la fabricación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes granuladotes y desintegradores, por ejemplo como almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o tartárico. Las tabletas pueden estar no cubiertas o pueden ser recubiertas por las técnicas conocidas para retardar la desintegración y ácido absorción en el aparato gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, es posible emplear un material que retarde la desintegración como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden ser recubiertas por las técnicas descritas en las patentes US Nos 4,253,108, 4,167,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido inerte, por ejemplo con carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietileno sorbitol, o los productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite de mineral como parafina líguida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes como los que se mencionan en lo anterior, y agentes saborizantes pueden adicionarse para obtener un preparado oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un agente antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más preservadores . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensotes se ejemplifican por los ya mencionados en lo anterior. También pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto; fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soya y ésteres o ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan; y productos de la condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un preservador y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores que ya han sido mencionados . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, aceptado para uso parenteral, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptados que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, normalmente se emplean aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo insípido como los mono- ó diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oléico encuentran uso en la preparación de los inyectables .
Las sales o polimorfos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composición pueden prepararse mezclando el medicamento con un excipiente no irritante, conveniente, que sea sólido a las temperaturas normales, pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales pueden ser, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles .
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etcétera que contengan las sales o polimorfos de la presente invención. Cuando se utiliza en la presente, aplicación tópica, también se entiende que incluye el uso de lavados bucales y gárgaras.
La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden además contener otros compuestos con actividad terapéutica como se menciona en la presente que sean normalmente aplicados en el tratamiento o prevención de los estados patológicos antes mencionados . 6.2.4 Métodos de uso En todavía otro aspecto, la presente invención propone los métodos de tratamiento de los estados o enfermedades mediadas por PPARy administrando a un individuo que tenga un estado o enfermedad como esta, una cantidad terapéutica eficaz de una sal o polimorfo o composición de la invención. El individuo puede ser un animal, por ejemplo un mamífero, que incluye, pero no se limita a un primate (por ejemplo un humano), una vaca oveja, cabra caballo, perro, gato, conejo rata, ratón o similar .
Dependiendo del entorno biológico (por ejemplo el tipo de célula, el estado patológico del huésped, etcétera) . Estos compuestos pueden activar o bloquear las acciones del PPARy. Al activar, es decir, agonizar, al receptor PPARy, los compuestos encontrarán uso como agentes terapéuticos que pueden modular los estados mediados por el receptor PPARy. Como ya se menciono los ejemplos de estos estados incluyen diabetes tipo II. Así pues, los agonistas de los receptores PPARy pueden utilizarse para tratar estados como la diabetes tipo II. Además, los compuestos son útiles en la prevención y tratamiento de complicaciones de la diabetes (por ejemplo neuropatía, retinopatía, glomeruloesclerosis y trastornos cardiovasculares) , y la prevención o tratamiento de hiperlipidemia. Todavía más, los compuestos son útiles para modular los estados inflamatorios de los cuales últimamente se han encontrado que son controlados por PPARy (véase, Ricote y col., Nature 391: 79-82 (1998) y Jiang y col., Nature 391: 82-86 (1998)). Los ejemplos de los estados inflamatorios pueden ser artritis reumatoide y aterosclerosis . Los compuestos que actúan a través del antagonismo de PPARy son útiles para tratar la obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y alteraciones metabólicas.
Durante el uso terapéutico para el tratamiento de obesidad, diabetes, estados inflamatorios u otros estados y alteraciones mediadas por PPARy, los compuestos que se utilizan en el método farmacéutico de la invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que este tratando y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosis adecuada para un caso específico esta dentro de la habilidad del médico. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que sean menores que la dosis óptima del compuesto. Después la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo de acuerdo con las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, si se desea.
Dependiendo de la enfermedad que se trate y el estado del individuo, los polimorfos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, parenteral (por ejemplo intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión inyección subcutánea o implante) como un rocío para inhalación, por la vía nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse solas o juntas, en formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contengan los diluyentes, excipientes o portadores no tóxicos, aceptados para uso farmacéutico, convencionales apropiados para vía de administración.
Durante el tratamiento o prevención de los estados que. requieran modulación de los receptores PP2Ry, una concentración de dosis apropiada será en general aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día la cual puede administrarse en dosis únicas o múltiples. De preferencia, la concentración de la dosis será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Una concentración de dosis adecuada puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosis puede ser 0.005 a 0.05, 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferentemente se proporcionan en forma de tabletas que contengan 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente- activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que se este tratando. Los polimorfos pueden ser administrados en un esquema de una a cuatro veces, preferentemente una ó dos veces por día.
Sin embargo, se entenderá que la concentración específica de la dosis y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente específico puede variar y dependerá de diversos factores como la actividad del polimorfo específico que se emplee, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese polimorfo, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos, la gravedad del estado específico y la terapia a la que se someta al hospedero.
Las sales y polimorfos de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos que tengan utilidad relacionada para tratar o prevenir alteraciones metabólicas y estados inflamatorios, complicaciones de estas y patologías asociadas con estas (por ejemplo enfermedad cardiovascular e hipertensión) . En muchos casos, la administración de los compuestos o composiciones junto con estos agentes alternativos aumenta la eficacia de los agentes. Por consiguiente, en algunos casos, los compuestos presentes, cuando se combinan o administran en combinación con, por ejemplo, agentes antidiabéticos, pueden utilizarse en dosificaciones que sean menores que las cantidades esperadas cuando se utilizan solos, o menos que las cantidades calculadas para la terapia en combinación.
Por ejemplo, los agentes convenientes para terapia en combinación pueden ser aquellos que se comercializan actualmente y aquellos que están en desarrollo o serán desarrollados. Los agentes ejemplares útiles en el tratamiento de alteraciones metabólicas pueden ser, pero no se limitan a: (a) agentes antidiabéticos como insulina, sulfonilureas (por ejemplo meglinatido, tolb tamida, clorpropamida, acetoxihexamida, tolasamida, gliburido, glipizida y glimepirida) , biguanidas, por ejemplo metformina (Glucofage®, inhibidores de la a-glucosidasa (acarbosa) , compuestos tiazolidinona, por ejemplo rosiglitazona, (Avandia®) , troglitazona (Rezulin®) y pioglitozona (Actos®) ) ; (b) agonistas de los receptores p3 adrenérgicos, leptina y derivados de esta y antagonistas del neuropéptido Y; (c) secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo colesteramina y colestipol) , inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo estatinas (por ejemplo lavastatina, atorvastatina, fluvastatina, provastatina y sinvastatina) , ácido nicotinico (niacina) , derivados del ácido fibrico (por ejemplo gembrozil y clofibrato) y nitroglicerina. Los agentes ejemplares útiles en el tratamiento de estados inflamatorios pueden ser, pero no se limitan a: (a) agentes antiinflamatorios no esteroides (los MSAID) , como los derivados del ácido propiónico (por ejemplo alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurviprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados del ácido acético (como indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fencloco, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindaco, tiopenaco, tolmetina, zidometacina, y zomepiraco) , derivados del ácido fenámico (como el ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenámico) , derivados del ácido difenilcarboxilico (por ejemplo diflunisal y flufenizal), oxicams (por ejemplo isoxicam, piroxicam, sudoxicam, y tenoxicam) , salicilatos (como el ácido acetilsalicilico y sulfasalacina) y las pirazolonas (por ejemplo apazona, bespiperilon, feprazona, mefobutazona, oxifehbutazona y fenil butazona) ; (b) inhibidores de la ciclohoxigenasa-2 (COX-2) como celecoxib (Celebrex®) y refecoxib; (Vioxx® y (c) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) . La relación en peso del polimorfomo de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Asi pues, por ejemplo, cuando un polimorfo de la presente invención se combine con un NSAID, la relación en peso del polimorfo de la presente invención al NSAID en general abarcará desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:100, preferentemente cerca de 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de una sal o polimorfo de la presente invención y otros ingredientes activos en general también estará dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En ciertas modalidades, las sales y polimorfos de la invención pueden utilizarse para tratar y prevenir algunas otras indicaciones. Tales indicaciones pueden ser, pero no se limitan a, estados metabólicos como diabetes (incluida la diabetes tipo I y tipo II), hipertensión, angina de pecho, dislipidemia (incluida la hipertrigliciridemia, hiperlipoproteinemia e hipercolesterolemia) , gota, nefropatia y otras enfermedades renales secundarias para la diabetes, neuropatía diabética, otras enfermedades relacionadas con la resistencia a la insulina, síndrome de ovario poliquístico, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, obesidad, alteraciones óseas, estados específicos de la mujer (como la hemorragia uterina climatérica excesiva) y acné; trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, neuroinflamación, ataque isquémico, lesión de cabeza cerrada y esclerosis múltiple; alteraciones proliferativas como aterosclerosis, restenosis, cáncer de colon, cáncer prostático, cáncer de mama, liposarcoma, cánceres de células epiteliales, cáncer uroepitelial, y otros cánceres; y trastornos inflamatorios o inmunes como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamado, colitis, enfermedad de Crohn, degeneración macular, otras alteraciones inflamatorias y otros trastornos inmunitarios . Los razonamientos que sugieren la utilidad de las sales y polimorfos de la presente invención para tratar o prevenir estas indicaciones se discuten mas adelante .
Se considera que los moduladores de PPARy son útiles p tratar obesidad porque los agonistas de PPARy favorecen la diferenciación de los adipocitos y la acumulación de grasa. Los moduladores del PPARy también bloquean la diferenciación normal mediada por hormonas de los preadipocitos en adipocitos. Ver Wriht y col., J. Biol. Chem. 275 (3) : 1873-1877 (2000) . Los agonistas de PPARy pueden inhibir la expresión del gen ob (la producción de letina) en los adipocitos maduros, por tanto, se desprende que los moduladores de PPARy aumentarán la producción de lectina con la consiguiente disminución del apetito y el consumo de alimentos (ver Ssinha y col., Metab. Clin. Exp., 48 (786-791 (199) .) Además, los estados de hiperleptinemia inducidos con un modulador de PPARy en ratas dan como resultado la regulación descendente de la expresión de PPARy y la regulación ascendente de las enzimas que oxidan los ácidos grasos. Estos efectos están acompañados por una reversión de la diferenciación de los adipocitos.
Más aún, los agonistas de PPARy realizan la regulación ascendente de la expresión de UCP2 en los adipocitos y el músculo esquelético, dando como resultado mayor consumo de energía (ver Viguerie-Bascands y col., Biochem. Biophys. Res. Común. 256 (1) : 138-141 (1999) y Camirand y col. , Endicrinology 139 (1) 428-431 (1998)). El PPARy es crucial para regular la expresión de UCP2 y UCP3 en el tejido adiposo. (Véase Kelly y col-, Endocrinology 139 (12): 4920-4927 (1998).) Ambos resultados sugieren que el tratamiento en plazo relativamente corto con una dosis elevada del modulador de PPARy tendrá efectos duraderos sobre la obesidad; los tratamientos habituales de la obesidad reducen el contenido de grasa en los adipocitos maduros pero los deja con enzimas lipogénicas que pueden volver a sintetizar grasa con rapidez. Tal nueva síntesis rápida probablemente sea responsable de la falla del tratamiento. (Ver Zhou y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96 (5): 2391-2395 (1999)).
Se considera que los moduladores de PPARy son útiles p el tratamiento de hipertensión porque los agonistas de PPARy suprimen la secreción de endotelina-1 mediante las células endoteliales vasculares y ocasionan la disminución de la presión arterial. (Ver Satoh y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (3): 757-763 (199) e Itoh y col., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26 (7): 558-560 (1999).) Los agonistas de PPARy también disminuyen la presión arterial en diferentes modelos de hierptensión. (Ver Komers y col., Physiol. Res. (Prague) 47 (4): 215-225 (1998).) Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de las alteraciones de lipidos porque los PPARy han sido implicados en la homeostasia sistémica de glucosa y lipidos. (Ver lie er y col., Curr. Opin. Genet. Dev. 8 (5): 576-581 (1998). Los agonistas de PPARy también mejoran la hipertrigliceridemia. (Ver Berger y col., J. Biol. Chem. 274 (10): 6718-6725 (1999). Además, los agonistas de PPARy son antihiperlipidémicos . (Ver Heneke y col., J. Med. Chem. 41 (25): 5020-5036 (1998). Por último, se ha demostrado que un activador de PPARy aumenta la lipoproteina de alta densidad (HDL) en una forma que depende de la dosis y disminuye los VLDL, LDL y los triglicéridos. (Véase Bisgaier y col., J. Lipid Res. 39 (1) : 17-30 (1998) .
Se cree que los moduladores de PPARy son. útiles para el tratamiento de aterosclerosis porque los monocitos/macrofagos activados expresan PPARy y la activación de PPARy realiza la regulación descendente de la producción inducida de los macrofagos de IL-1 y NTFa. Esto implica una función potencial para los PPARy en la aterosclerosis. (Ver McCarty y col., J. Med. Food 1 (3) : 217-226 (1999) . Además, PPARy media los efectos de los ácidos grasos no esterificados (NEFA) sobre las células del músculo liso, lo cual altera la matriz extracelular en la intima de las arterias pequeñas y grandes. Estos cambios pueden originar depósito aumentado del LDL y puede asociarse con el origen de la aterosclerosis. Los moduladores de PPARy pueden afectar este proceso (ver Olsson y col., Diabetes 48 (3): 616-622 (1999) .
Por otra parte, los agonistas de PPARy inhiben la proliferación, hipertrofia y migración de las células del músculo liso vascular inducidas por factores de crecimiento. Estos procesos son cruciales en el desarrollo del remodelado vascular y aterosclerosis. Los PPARy están involucrados en la regulación negativa de la función de los monocitos/macrofagos en las placas ateroscleróticas y regulan la expresión de la metaloproteasa-9 de matriz, una enzima implicada en la ruptura de las placas. En este caso, los agonistas de PPARy pueden ser útiles. (véase Marx y col., Am J. Pathol. 153 (1): 345:349 (2000). Los PPARy se expresan en las células esponjosas de macrofagos de las lesiones escleróticas humanas. (Ver Ricote y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (13): 7614-7619 (1998). Los PPARy también se expresan en placas ateroscleróticas y en células endoteliales . En las células endoteliales, los agonistas de PPARy atenúan notablemente la expresión de VCAM-1 e ICA -1 (moléculas de adhesión de las células vasculares) inducida por TNF-oc. In vitro. Los agonistas de PPARy reducen significativamente el alojamiento de los monocitos/macrofagos a las placas ateroscleróticas en ratones deficientes de apoE. Estos efectos combinados pueden tener efectos benéficos en la modulación de la respuesta inflamatoria durante la terosclerosis . (Véase Pasceri y col., Circulation 101 (3) 235-238 (2000).
Por último, evidencia genética humana también sugiere que los PPARy desempeñan una función significativa en la aterogénesis , independiente de los efectos sobre la obesidad y el metabolismo de lipidos, tal vez a través de un efecto directo en las paredes vasculares locales. (Ver Wang y col., Cardiovasc. Res. 44 (3) : 558-594 (1999) . Durante los últimos años se ha realizado abundante investigación implicando a los PPARy en la biología de los macrofagos, la regulación del ciclo celular y la aterosclerosis, en particular como regulador de la función de los monocitos/macrofagos . (Ver Ricote y col., J. Leuckocyte Biol. 66 (5): 733-739 (1999).
Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de los trastornos óseos porque TZD inhiben in vitro la formación de módulos óseos y mineralización. (Ver Jonson y col., Endocrinology 140 (7) : 3245-3254 (1999) . El polimorfismo de los PPARy afecta la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas . (Ver Ogawa y col., Biochem. Biophys. Res. Común. 260 (1): 122-126 (1999). Los TZD son inhibidores potentes de la resorción ósea in vitro. Así pues, los TZD pueden suprimir la resorción ósea en pacientes diabéticos y evitar la pérdida de hueso. (Véase Okazaki y col., Endocrinology 140 (11): 5060-5065 (1999) . El tratamiento a corto plazo de los pacientes diabéticos con TZD disminuye el de cambio óseo. Este efecto se observa antes del mejoramiento significativo sobre el metabolismo de la glucosa, sugiriendo que el efecto opera directamente en hueso. Los efectos dobles sobre el metabolismo de la glucosa y hueso pueden conducir a una masa ósea escasa en pacientes diabéticos. (Véase Okazaki y col., Endocr. J. (Tokyo) 46 (6): 795-801 (1999).
Se cree que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de estados específicos de la mujer porque es posible utilizar los agonistas de PPARy para inhibir el sangrado uterino climatérico excesivo de mujeres. (Ver Urban y col., WO 98/39006).
Se cree que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de acné porque los PPARy están implicados en la diferenciación de los sebocitos. Los agonistas de PPARy pueden utilizarse en el tratamiento de acné, otras alteraciones de la piel asociadas con la diferenciación de las células epidérmicas u otras enfermedades proliferativas de la piel. (Ver Rosenfield y col., Dermatology (Basel) 196 (1): 43-46 (1998); Rivier y col., FR 2773075 Al; y Pershadsingh y col., Patente US No. 5, 981,586) .
Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con la proliferación celular porque en combinación con un agonista de los receptores del ácido retinóico (RXR) , un agonista de PPARy reduce la proliferación celular no controlada, incluido el cáncer, restenosis y aterosclerosis . Los agonistas de PPARy, solos o en combinación con los agentes conocidos, puede reducir la respuesta proliferativa observada luego de angiplastia, trasplante de vasos o endarterectomia .
Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer porque los agonistas de PPARy inhiben la secreción estimulada por b-amiloide de los productos proinflamatorios por la microglia y los monocitos que son responsables de la neurotoxicidad y la activación del monocito. También interrumpen la diferenciación de los monocitos hacia los macrofagos activados, e inhiben la expresión de IL-6, TNF y la ciclohexigenasa-2 estimulada por el b-amiloide. (Ver Combs y col., J. Neuroscience 20 (2) : 558-567 (2000) . En la corteza temporal de pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer ser observó aumento en las concentraciones de la ciclooxigenasa-1, ciclooxigenasa-2 y PPARy. Algunos agentes que activan los PPARy inhiben la expresión de COX-2 en células gliales. (Ver itamura y col., Biochem. Biophys. Res. Común. 254 (3): 582-586 (1999). Además, los agonistas de PPARy protegen las células granulares del cerebelo contra la muerte apoptósica inducida por citocinas mediante la inhibición de iNOS. (Ver Heneka y col., J. Neuroimmunol . 100 (1-2): 156-168 (1999) . Por último, los monocitos/macrofagos activados expresan PPARy y la activación de PPARy regula negativamente la producción de macrofagos inducida de IL-1 y TNFot. Es posible que este proceso esté implicado en la enfermedad de Alzheimer . (Ver McCarty y col., J.
Med. Food. 1 (3): 217-226 (1999).
Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de la neuroinflamación porque los agonistas de PPARy inhiben las LPS y la expresión inducida por IFN-g del iNOS por las células gliales. (Ver itamura y col., Neurosci. Lett. 262 (2): 129-132 (1999). Asi mismo, pueden ser importantes los ligandos de PPARy para otras alteraciones asociadas con neuroinflamación, como ataque isquémico, lesión de cabeza cerrada y esclerosis múltiple.
Se cree que los reguladores de PPARy son útiles para el tratamiento de algunos cánceres porque el efecto antiangiogénico de los agonistas de PPARy es mediado por el estímulo apoptósico sobre las células endoteliales . (Ver Bishop-Balley y col., Biol. Chem. 274 (24): 17042-17048 (1999) . Asimismo, los agonistas de PPARy inducen la diferenciación terminal y detienen el crecimiento de las células de cáncer de colon humano. (Ver itamura y col., Jpn. J. Cáncer Res. 90 (1) : 75-80 (1999) y Sarraf y col., Nat. Med. (NY) 4 (9) : 1046-1052 (1998) . Los agonistas de PPARy también intensifican los efectos antiproliferativos del ácido retinóico en células de cáncer de colon humano. (Ver Brockman y col., Gastroenterology 115 (5) : 1049-1055 (1998) . Además, un agonista especifico de PPARy tiene potentes efectos antitumorales contra cáncer de próstata humana in vitro e in vivo. (Ver Kubota y col-, Cáncer Res. 58 (15) : 3344-3352 (1998) .
Los agonistas de PPARy también pueden inhibir la proliferación de las células cultivadas de tumor de mama humana e inducir apoptosis. Los efectos también ser observan en ratones in vivo. (Ver Elstner y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (15) : 8806-8811 (1998) . Los agonistas de PPARy pueden inducir la diferenciación terminal de las células epiteliales malignas de mama. (Ver Muller y col., Mol. Cell 1 (3) : 465-470 (1998) y Yee y col., Int. J. Oncol. 15 (5) : 967-973 (199) . Los agonistas de PPARy son útiles en el tratamiento de liposarcomas. (Ver Evans y col., WO 98/29120) . PPARy se expresa altamente en todos los cánceres de células epiteliales transicionales humanos, incluidos los cánceres humanos ureoepiteliales . Los agonistas de PPARy inducen la diferenciación e inhiben la proliferación. (Véase Guan y col., Neoplasia (NY) 1 (4): 330-339 (1999). Por último, la diferenciación de múltiples tipos de células (hepatocitos, fibroblatos, adipocitos, queratinocitos, miocitos y monocitos/macrofagos) involucran PPARy. Por tanto, los moduladores de PPARy pueden desempeñan una función en el tratamiento de malignidades que resulten de estos y otros tipos de células. (Ver Varmecq y col., Lancet 354 (9173): 141-148 (1999) .
Se piensa que los moduladores de PPARy son útiles para el tratamiento de alteraciones inflamatorias e inmunitarias porque los PPARy efectúan la regulación descendente notable en los macrofagos activados. Los PPARy están implicados en la regulación negativa de la función de los monocitos/macrofagos, incluida la producción de citocinas inflamatorias y la expresión de iNOS, gelatinasa B y el receptor depurador A por tanto, los agonistas de PPARy pueden ser valiosos. (Ver Marx y col., Am. J. Patol. 153 (1): 17-23 (1998). El beneficio terapéutico progresivo de los NSAID (algunos de los cuales activan los PPARy) en el tratamiento de artritis reumatoide puede mediarse a través de la activación de PPARy. (Ver Jiang y col., Nature 391 (6662): 82-86 (1998) . Los agonistas de PPARy inhiben la producción de iNOS mediante los macrofagos activados. Los agonistas de PPARy por consiguiente pueden ser útiles. (Ver Colville-Nash y col., J. Immunol. 161 (2): 978-984 (1998).
Además, los agonistas de PPARy atenúan la producción de citocinas inducida por antígenos a través de los mastocitos obtenidos de médula ósea. (Ver Sugiyama y col., FEBS Lett . 467 (2-3): 259-262 (2000). En fechas recientes se ha descrito una función inmunomoduladora para PPARy en células crucial para el sistema inmunitario innato, incluidos los monocitos y macrofagos . Los agonistas de PPARy median la inhibición significativa de las respuestas proliferativas de clones de células T cooperadoras y esplenocitos recién aislados. Asi pues, la producción de IL-2 mediante los clones de células T se inhibe por los agonistas de PPARy, los cuales por consiguiente pueden tener utilidad como inmunosupresores . (Véase Clark y col., J. Immunol. 164 (3) : 1364-1371 (2000) . Los PPARy también están implicados como reguladores de la función de los monocitos/macrofagos . (Ver Ricote y col., J. Leukocyte Biol. 66 (5) : 733-739 (1999) . La expresión de PPARy en células sanguíneas blancas puede desempeñar una función en la respuesta del hospedero al desafio inflamatorio agudo y puede demostrar ser un objetivo importante para el control anti-inflamatorio . (Ver Leininger y col., Biochem. Biophys. Res. Común. 263 (3): 749-753 (1999).
Más aún, los activadores de PP7ARy pueden ayudar a limitar la inflamación crónica mediada por la molécula de adhesión de células vasculares VC¾M-1 y monocitos. (Ver Jackson y col., Arteriocler. Thromb. Vasc. Biol. 19 (9): 2094-2104 (1999) . Los agonistas de PPARy también reducen notablemente la inflamación colónica en un modelo de enfermedad de intestino inflamado (IBD) en ratón. Los agonistas de ????? pueden ser útiles en el tratamiento de colitis y enfermedad de Crohn (Ver Su y col., J. Clin. Invest. 104 (4): 383-389 (1999).
Por último, se piensa que los moduladores de ????? son útiles para el tratamiento de alteraciones ópticas como la generación macular [sic] porque el efecto antiangiogénico de los agonistas de PPARy es mediado por el estimulo apoptósico sobre las células endoteliales . Esto sugiere que agonistas como estos pueden ser útiles en el tratamiento de la degeneración macular. (Ver Bishop-Balley y col., J. Biol. Chem. 274 (24): 1704-17048 (1999) .
En las modalidades particularmente preferidas, los métodos presentes se dirigen al tratamiento o prevención de diabetes tipo II utilizando una sal o polimorfo de la invención solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de agentes antidiabéticos como insulina, sulfonil ureas (por ejemplo meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetoxamida, tolazamida, gliburido, glipizida y glimepirida) , biguanidas, por ejemplo metformina (Glucophage®) , inhibidores del ot-glucosidasa (acarbosa) , compuestos tiazolidinona, por ejemplo rosiglitazona (Avandia®, troglitazona (Rezulin®) y pioglitazona (Actos®) . Si los utiliza en combinación, el médico puede administrar una combinación de los agentes terapéuticos, o puede administrarlos en sucesión. 7. EJEMPLOS Los reactivos y disolventes que se utilizan en adelante pueden obtenerse de fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwakee, is., USA). Los espectros """H-NMR fueron registrados en un espectrómetro Varian Gemini 400 MHZ NMR. Los picos significativos se tabularon en el orden: número de protones, multiplicidad (s) singlete; d doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, singlete amplio) y constante (s) de acoplamiento en Hertz (Hz) . El análisis de espectrometría de masas con ionización de energía dispersiva (ESI) se llevo a cabo en un espectrómetro de masas de energía dispersiva Hewlett-Packard 1100 MSD utilizando el HPLC HP 1100 para la alimentación de las muestras.
Los resultados de la espectrometría de masas se reportan como la relación de la masa sobre la carga. El compuesto se disolvió en metanol en una concentración de 0.1 mg/mL y se infundió un microlitro con el disolvente del suministro hacia el espectrómetro de masas, el cual fue barrido de 100 a 1500 daltons. Se pudo analizar el compuesto en el modo ESI positivo utilizando acetonitrilo/agua 1:1 con 1% de ácido acético como disolvente para el suministro. El compuesto también se pudo analizar en el modo ESI negativo utilizando NH<iOac 2 mM en acetonitrilo/agua como el disolvente para el suministro .
Se llevó a cabo el análisis de difracción con energía de rayos X utilizando un difractómetro de energía de rayos X Shimadzu XRD-6000 utilizando radiación de Cu Ka. EL voltaje y amperaje del tubo de rayos X de enfoque fino del instrumento se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se ajustaron a un grado, y la ranura de recepción se ajustó a 0.15 mm. La radiación difractada se detectó mediante un detector de centelleo de Nal. Se utilizó un barrido continuo T2 a 3°/min (0.4 seg/0.02° por paso) desde 2.5 hasta 40° 2T. Para comprobar el ajuste del instrumento se analizó un patrón de silicio. Los datos fueron recopilados y analizados utilizando el software XRD-6000 versión 4.1.
En algunos experimentos se llevó a cabo calorimetría diferencial de barrido utilizando un calorímetro diferencial de barrido del TA Instruments 2920 calibrado con un patrón de indio. Las muestras fueron colocadas en recipientes de aluminio para muestra y cubiertas. Las muestras se equilibraron a 25°C y se calentaron con una purga de nitrógeno a una velocidad controlada de 10°C/min hasta una temperatura final de 350°C.
En otros experimentos se llevó a cabo la calorimetría diferencial de barrido utilizando un calorímetro diferencial de barrido Q100 de TA Instruments . Las muestras fueron colocadas en un recipiente de aluminio para las muestras y se cubrieron. Las muestras se equilibraron a 25°C y se calentaron con una purga de nitrógeno a una velocidad controlada de 10°C/min hasta una temperatura final de 250°C.
Los datos de la sorción/desorción de humedad fueron recopilados en un analizador VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer. Los datos de la sorción y desorción fueron recolectados en un intervalo de 5% hasta 95% de humedad relativa ("HR") en intervalos de 10% de HR bajo una purga de nitrógeno. No se secaron las muestras antes del análisis. Los criterios para el equilibrio utilizados en el análisis fueron menos de 0.0100% de cambio en el peso en 5 minutos, con un tiempo de equilibrio máximo de 3 horas si no se cumplía el criterio del peso. No se corrigieron los datos para el contenido de humedad inicial de las muestras. Como patrones de calibración se utilizaron NaCl y PVP.
La microscopía de barrido electrónico (SEM) se llevó a cabo utilizando un microscopio electrónico de barrido FEI Quanta 200. En el modo de bajo vacío se utilizó un detector de campo grande . El polo del instrumento fue equipado con un con un cono detector secundario de electrones. El voltaje del haz abarco desde 4.7-5.0 kB, y la presión de la cámara abarco desde 69.3 hasta 118.7 Pa. La resolución de la imagen fue de 1024 x 948. Las muestras fueron preparadas para el análisis colocando una cantidad pequeña sobre cinta de carbono montada sobre un segmento de aluminio. El instrumento se calibró para amplificación utilizando patrones de NIST. Los datos fueron recopilados utilizando xTm, número y se analizaron utilizando XT Docu (versión 3.2). La amplificación reportada en las imágenes SEM se calculó luego de la captura de los datos iniciales.
Los espectros de infrarrojo (IR) en el estado sólido se obtuvieron un espectrómetro de infrarrojo Perkin-Elmer 1600. El compuesto se dispersó en aproximadamente 1% en una pastilla de KBr. 7.1 EJEMPLO 1; SÍNTESIS DEL COMPUESTO 101 Este ejemplo ofrece una síntesis modelo del compuesto 101. Otros métodos para sintetizar el compuesto 101, incluidos los métodos de síntesis de las sales de adición ácida del compuesto 101 están descritos mas adelante; incluso otros métodos de síntesis alternativos serán evidentes para los expertos en la técnica. fonilo Etanol/THF/Hz reflujo 3- (2 , 6-dicloro-4-nitro-fenoxi) -3,4-dihidroquinolina (II) 3-hidoxiquinolina (I) (preparada de acuerdo con el procedimiento de Naumman y col., Synthesis 4: 279-281 (1999) (3 g) y 1, 2, 3-tricloro-5-nitrobenceno (4.7 g) se disolvieron en DMF (80 mL) y se calentaron con carbonato de cesio (7.4 g) durante 2 h a 60 °C. La reacción se vació en hielo/agua (50'0 mL) . El precipitado blanquizco resultante se recolectó por filtración y se enjuagó con hexano para obtener el compuesto II como un sólido (6.9 g) adecuado para utilizarlo en la siguiente reacción.
¾ NMR.i CDC!.3 d 8.863 (d> J-2.2 H¾ iH), 8.360 (s, 2H), 8.1G6 (<3, I»8.fi ¾, 11% 7.646 <m» 2I¾ 7.529 (d, J-S.fi ¾ 1H), 7.160(4 J=2,2 B¾, IH). 3,5-dicloro-4- (3,4-dihidroquinolin-3-iloxi) -fenilamina (III) A una solución del compuesto II ( 6 . 9 g) en etanol/THF/agua (proporción 40 : 20 : 10 ) se adicionó cloruro de aluminio ( 3 . 3 g) y hierro en polvo ( 3 . 4 g) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla caliente entonces se filtro a través de celite y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 seguido por agua y luego salmuera. Se secó la solución sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto III como un sólido blanquizco ( 5 . 6 g) . !H NMR in (DMSO) d 8.846 (á, J=2.9 Hz, 1H), 8.010 (m, IH), 7.9Í 5 (m5 1H), 7.645 (m, 1H), 7.560(m, IH), 7.401 (d, J=2,9 Hz, ÍH), 6.778 (s, 2H), 5.762 (s, 2H). 2 ,4-dicloro-N- [3,5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenil] -bencensulfonamida (101) El tratamiento de la anilina III con cloruro de 2 , 4-diclorobencensulfonilo de acuerdo con los métodos habituales produce el compuesto 101. ¾ M íd6 -acetone) d 9,9 (1H> brs), 8.794 (IH, á, í=2.9 z 8.23 (ÍH, J=8,4Ez S.035 (1H5 br d, J-8.4HZ 7.793 (IH, d, 1-1.5 ?&), 7.78 (IH, m), 7.62^-7.70 (2H5 m)f 7.57 <1H, id. J= 8,1.2 Hz), 7.476 (2H, s), 7,364 (1% d, J-2,6 Hz). MS <M-H) 511,0. 7.2. EJEMPLO 2: UNIÓN DEL LIGANDO DE PPA y Utilizando los métodos que se mencionan en Lehmann y col., J. Biol. Chem. 270: 12953-12956 (1995), el compuesto 101, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, mostró una CI5o menor de 1 µ? en un ensayo de unión al ligando de PPARy utilizando [3H]-BRL 49653 como radio ligando . 7.3 EJEMPLO 3: CRISTALIZACIÓN DE UNA SAL HCL DEL COMPUESTO 101 Se recristalizó el compuesto 101 como una sal HCl. El compuesto 101 preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, excepto que se utilizó una reducción con SnCl2 para reducir el compuesto II al compuesto III, se suspendió en ~3.5 L de etanol caliente. Aproximadamente 40 mL de NaOEt al 21% en etanol se adicionó para formar una solución completa. Una solución de 145 mL de HCl concentrado (~3 eq) en 450 mL de etanol se adicionó a la solución caliente y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado sólido se recolectó por filtración en vacio. El producto se utilizó para preparar una lechada en agua (2 L) y se recolectó por filtración. Después de secar al aire, el producto se secó en vacio a 70°C hasta peso constante de 311 g. La sal HCl anhidra del compuesto 101 se comprobó por NMR y CHN.
Las sales HC1 del compuesto 101 formaron cristales romboides y agujas pequeñas. La SEM mostró placas o partículas prismáticas. La DSC mostró diferentes episodios endotérmicos de, por ejemplo, 125.2, 161.5, 22.6, 190.3, 224.9, 235.6, 242.4 y 182°C; los episodios endotérmicos fueron amplios, y las entalpias de fusión no pudieron ser calculadas. La XRPD mostró partículas cristalinas o parcialmente cristalinas . 7.4 EJEMPLO 4: CRISTALIZACIÓN DE UNA SAL HBR DEL COMPUESTO 101 El compuesto 101 fue recristalizado como una sal HBr. Una solución de 0.98 g de HBr al 48% (3 eq) en etanol (3 mL) se adicionó a una solución de la base libre del compuesto 101 (1 g) en etanol (20 mL) . Para este ejemplo se preparo el compuesto 101 de acuerdo con el ejemplo 1, salvo que se utilizó una reducción con SnCl2 para reducir el compuesto II al compuesto III. La solución transparente resultante se colocó en un baño ultrasónico hasta que se formó un precipitado blanco. Después de reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la suspensión se calentó para volver a formar una solución transparente. Esta solución se dejó enfriar lentamente en un matraz enchaquetado durante la noche. Se recolectaron los sólidos (0.829 g) por filtración en vacio y se secó a peso constante en vacio. Se confirmó la sal HBr del compuesto 101 por NMR y CHN.
Las sales HBr del compuesto 101 formaron cristales, y la SEM mostró placas. La DSC mostró episodios endotérmicos de 255.4 y 261.7 °C a partir de una sola muestra, y una entalpia de fusión de 158.5 J/g. Uno o ambos episodios endotérmicos pudieron haber sucedido por la fusión de la muestra. La XRPD mostró partículas cristalinas o parcialmente cristalinas. 7.5 EJEMPLO 5; CRISTALIZACIÓN DE UNA SAL TOSILATO DEL COMPUESTO 101 El compuesto 101 fue recristalizado como una sal tosilato. Una solución de ácido p-toluensulfónico monohidratado (4.5 g, 2 eq) en etanol (55 mL) /agua (11 mL) se adicionó a una solución de la forma base libre del compuesto (6 g) en etanol (120 mL) . Para este ejemplo, el compuesto 101 fue preparado con el Ejemplo 1, excepto que se utilizó una reducción con SnCl2 para reducir el compuesto II al compuesto III. La mezcla se calentó para formar una solución transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente se eliminó algo del disolvente en una corriente de nitrógeno hasta que se observó un precipitado blanco. El nuevo calentamiento de la suspensión formó una solución transparente la cual se agitó con enfriamiento lento durante 60 horas. Los sólidos fueron recolectados por filtración en vacio y se secaron hasta peso constante en vacio para obtener 6.4 g del sólido con un punto de fusión de 215-220. Estos fueron resuspendidos en etanol (30 mL) y se calentaron hasta disolución. Después de enfriamiento lento el sólido se recolectó y se secó en vacio para obtener 6.19 g del sólido con un punto de fusión de 218-220°C. La sal tosilato del compuesto 101 fue confirmada por NMR.
Las sales tosilato del compuesto 101 formaron cristales, y el SEM mostró partículas irregulares. La DSC mostró un episodio endotérmico de 220.6°C y una entalpia de fusión de 86.76 J/g. La XRPD mostró partículas cristalinas o parcialmente cristalinas. 7.6. EJEMPLO 6: CRISTALIZACIÓN DE LA FORMA I DE UNA SAL BESILATO DEL COMPUESTO 101 Este ejemplo proporciona una muestra de una cristalización a pequeña escala de la forma I de la sal besilato del compuesto 101 a partir de la base libre del compuesto 101. El compuesto 101 fue recristalizado como forma I con ácido bencensulfónico (PhSo3H-xH20) . 3.9 g de ácido bencensulfónico se disolvieron en 5 mL de etanol, y esta solución de etanol fue adicionada a 5.02 g de la base libre sólida del compuesto 101 que fue preparado para este ejemplo, el compuesto 101 fue preparado con el Ejemplo 1, excepto que se utilizó una reducción SnCl2 para reducir el compuesto II al compuesto III. La mezcla fue enjuagada con 5 mL de etanol, y además se adicionó más etanol para un total de 25 mL. La mezcla se calentó para formar una solución completa y luego se enfrió lentamente con agitación. La forma I sólida, 5.57 q, se recolectó por filtración y se enjuagó con etanol. 7.7 EJEMPLO 7: SÍNTESIS A GRAN ESCALA DE LA SAL BESILATO DEL COMPUESTO 101 Este ejemplo propone una síntesis modelo de la sal besilato del compuesto 101 a partir de los precursores del 101. Otros métodos de síntesis de la sal besilato del compuesto 101 a partir de tales precursores serán evidentes para los expertos en la técnica. 3-hidroxiquinolina (3) 3-aminoquinolina (2) , a través de la sal diazonio, se convirtió en 3-hidroxiquinolina (3) con un rendimiento de 96%. 3- (2 , 6-dicloro-4-nitro-fenoxi) -quinolina (4) 3-hidroxiquinolina (3) y 1, 2 , 3-tricloro-5-nitrobenceno se disolvieron en DMF y se calentaron con carbonato de calcio para obtener, después de la trituración con isopropanol, 3- (2 , 6-dicloro-4-nitrofenoxi) -quinolina (4) con un rendimiento de 93%. 3,5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) -fenilamina (5) La funcionalidad nitro de - (2, 6-dicloro-4-nitrofenoxi) -quinolina (4) se redujo catalíticamente bajo nitrógeno con 5% peso/peso (catalizador/compuesto 4) de una suspensión del catalizador 1% platino/2% vanadio sobre carbono en acetato de etilo a 0°C. El material se calentó a 20°C, se filtró a través de celite. El celite se lavó con THF y los filtrados fueron combinados y se evaporaron para obtener 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenilamina (5) con un rendimiento de 98%)- 2 ,4-dicloro-N- [3 ,4-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) enil] -bencensulfonamida HC1 (1) El compuesto 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenilamina (5) entonces reaccionó con cloruro de 2, 4-diclorobencensulfonilo, seguido por el tratamiento con ácido clorhídrico, para obtener 2, 4-dicloro-N- [3, 4-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida HC1 (1) ; la sal clorhidrato del compuesto 101) con un rendimiento de 99%. 7.8 EJEMPLO 8: PREPARACIÓN Y RECRISTALIZACIÓN DE LA SAL CLORHIDRATO DEL COMPUESTO 101 Este ejemplo describe un método que puede utilizarse para sintetizar y recristalizar la sal clorhidrato del compuesto 101 a partir de un precursor del compuesto 101. El compuesto 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenilamina, preparado de acuerdo con el Ejemplo 7, en cloruro de metileno fue tratado con cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo y 2 equivalentes de piridina. La solución se concentró por destilación del cloruro de metileno. Después de terminar la reacción, el solvente restante fue eliminado con vacio para obtener una espuma espesa. La espuma fue redisuelta en cloruro de metileno. La adición de A equivalentes de HCl 3N produjo un precipitado espeso que fue recolectado por filtración. Los sólidos se lavaron con cloruro de metileno y luego con agua. Después de secar en vacio, se obtuvo un sólido amorfo. El análisis de la combustión de carbono, hidrógeno, nitrógeno indicó que el sólido amorfo era la sal HCl del compuesto 101 mas 0 . 5 H20 .
La purificación posterior de la sal clorhidrato del compuesto 101 se obtuvo convirtiéndola a la base libre por extracción en acetato de etilo con solución de NaHC03. El secado con MgS04 y la concentración produjo la base libre como un sólido blanco. En este ejemplo, la base libre del compuesto 101 se convirtiendo otra vez en la sal clorhidrato. Sin embargo, los procedimientos descritos en este ejemplo pueden utilizarse para obtener cualquier sal de adición ácida del compuesto 101 como se describe en la presente.
La base libre del compuesto 101 ( 300 g) se suspendió en ~3 . 5L de etanol caliente. Para formar una solución completa se adicionó NaOEt en etanol (21% ~240 mL) una solución de 145 mL de HCl concentrado (~ 3 equivalentes) en 450 mL de etanol se adicionó a la solución caliente y la mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado sólido se recolectó por filtración en vacio y el producto se preparó en una lechada en agua (2 L) y se recolectó por filtración. Después de secar al aire, el producto se secó en vacio a 70°C hasta peso constante de 311 g. Se confirmó el producto por RM y análisis de CHN como la sal HCl anhidra del compuesto 101. 7.9 EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DE LA SAL BESILATO DEL COMPUESTO 101 Se sintetizo la sal de besilato del compuesto 101 a partir de HCl de 2, 4-dicloro-N- [3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida preparada de acuerdo con el ejemplo 7. La sal clorhidrato del compuesto 2,4-dicloro-N- [3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida HCl [sic] se convirtió en la sal besilato, a través de la base libre, utilizando una solución de reacción bifásica de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La separación de la capa orgánica seguida por el intercambio de disolventes con etanol precipitado la sal besilato (6) del compuesto 101 con rendimiento de 84%. Comenzando a partir de 4-aminoquinolina (2), el rendimiento total de la sal besilato (6) del compuesto 101 fue de 73%.
La preparación descrita en los Ejemplos 7 y 8 se llevo a cabo dos veces; un lote produjo una mezcla de las formas I y II de la sal besilato del compuesto 101. El otro lote produjo solo el polimorfo de la forma II de la sal besilato del compuesto 101. 7.10 EJEMPLO 10: RECRISTALIZACIÓN DE LA FORMA II DE LA SAL BESILATO DEL COMPUESTO 101 El compuesto 101 fue recristalizado como forma II con ácido bencensulfónico (PhS03H-xH20; Aldrich) .
Una mezcla de las formas I y II de la sal besilato (6) del compuesto 101 (6.938 kg) preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 8, se agitó en acetato de etilo (115 L) con calentamiento suave (aproximadamente 28°C) . Una solución saturada de bicarbonato de sodio (13 L) se adicionó en porciones (reacción endotérmica, desprendiendo de gas) . La mezcla bifásica se agitó durante aproximadamente 1 hora. Las fases se separaron y se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro de sodio (13 L) . La capa orgánica se separó y se concentró por destilación (se separaron 91 L de destilado) . Se adicionó acetato de etilo (91 L) , se decoloró la solución con carbón activado, luego se filtró a través de celite . La torta del filtro fue lavada con acetato de etilo (2 x 15 L) y los filtrados se combinaron con acetato de etilo filtrados del paso de coloración con carbón activado . Se concentró la solución destilando aproximadamente 135 L. Se adicionó etanol (16 L) y se calentó la solución a 7 °C. Se adicionó ácido bencensulfónico (4.126 kg) disuelto en etanol (5 L) . Se utilizaron otros 2 L de etanol para enjuagar el recipiente que contenia la solución de ácido bencensulfónico. Después de enfriar a aproximadamente 69°C se adicionaron 36 g de la sal besilato (6) del compuesto 101. Se agitó la suspensión a aproximadamente 67-69°C durante 38 minutos, luego se enfrió a 20°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. Se obtuvieron 6.377 kg (92%) del sólido después de filtrar y secar en vacio . 7.11 EJEMPLO 11: ANÁLISIS DE LA FORMA I Este ejemplo ilustra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis de higroscopicidad de la forma I preparada de acuerdo con el E emplo 6.
Muestra Endoterma de fusión por DSC Figura máximo 1 189.5°C 4 2 188. °C 3 187.8°C 4 188.2°C El análisis XRPD de la muestra 1 (ver Figura 5) mostró picos principales a aproximadamente 7.0, 19.5, 24.0, 24.5 y 28.5° 2T. La forma I mostró sorprendentemente baja higroscopicidad con un aumento de peso de apenas 0.6% desde 25% hasta 95% de humedad relativa y una pérdida de peso de apenas 0.6% desde 95% hasta 25% de humedad relativa (ver figura 6) . 7.12 EJEMPLO 12: ANÁLISIS DE LA FORMA I Este ejemplo muestra el análisis por difracción de energía de rayos X (XRPD) y de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma I preparada de acuerdo con el Ejemplo 8. El polimorfo de la forma I del Ejemplo 8 mostró propiedades semejantes al polimorfo de la forma I del Ejemplo 6.
Muestra Endoterma de fusión por DSC máximo 5 186.3°C XRPD de la muestra 5 demostró picos principales a aproximadamente 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 y 28° 2T. La microscopía electrónica de barrido demostró que la forma I son partículas de tamaño variable, tubulares con estrías y tal vez láminas apiladas. Los espectros de infrarrojo (ver Figura 7) mostraron que la forma I tiene picos a aproximadamente 1567, 1461, 913, 895 y 881 cnf1. 7.13 EJEMPLO 13: ANÁLISIS DE LA FORMA II Este ejemplo muestra el análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC) e igroscopicidad de la forma II preparada de acuerdo con el Ejemplo 8.
Muestra Endoterma de fusión por DSC Figura máximo 6 233.7 8 El análisis XRPD de la muestra 6 (ver Figura 9) demostró picos principales a aproximadamente 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5 29.5 y 30.0° 2T . Los espectros de infrarrojo (Figura 10) mostraron que la forma Ii tiene picos a aproximadamente 1573, 1469, 1459, 912 y 859 cnf1.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación están incorporadas en la presente para referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente estuviera indicada específica e individualmente como incorporada para referencia. Aunque la invención antes mencionada ha sido descrita con algún detalle por medio de ilustración y ejemplo para comprenderla con claridad, será evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden hacerse algunos cambios y modificaciones a estas sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 2. La sal bencensulfonato de 2, 4-dicloro-N- [3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida. 3. Un polimorfo de la forma I del compuesto de la reivindicación 1 ó 2. 4. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría diferencial de barrido desde aproximadamente 186.3 a aproximadamente 189.5°C. 5. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene un calor de fusión por calorimetría diferencial de barrido desde aproximadamente 81.5 hasta aproximadamente 89.9 J/g. 6. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene un punto de fusión entre aproximadamente 180 y 200°C. 7. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 186°C. 8. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene los picos principales por difracción de energía de rayos X en aproximadamente 7.0, 19.5, 22.0, 24.0, 24.5 y 28° 2T utilizando radiación de Cu Ka. 9. El polimorfo de la reivindicación 3, que tiene los picos principales de absorbancia de infrarrojo en aproximadamente 1567, 1461, 913, 895 y 881 cía"1. 10. El polimorfo de la reivindicación 3, que se obtiene por cristalización de la sal besilato del compuesto de la fórmula (I) a partir de etanol. 11. El polimorfo de la forma II del compuesto de la reivindicación 1 ó 2. 12. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene una temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 233.7 °C. 13. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene un calor de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 98.9 J/g. 14. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene un punto de fusión mayor de aproximadamente 230°C. 15. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 233 °C. 16. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene los picos principales por difracción de energía de rayos X en aproximadamente 15, 19, 20.5, 23.5, 24.5, 25, 26.5, 29.5 y 30.5° 2T utilizando radiación de Cu Ka. 17. El polimorfo de la reivindicación 11, que tiene los picos principales de la absorbancia de infrarrojo en aproximadamente 1573, 1469, 1459, 912 y 859 cm"1. 18. El polimorfo de la reivindicación 11, que se obtiene por cristalización de la sal besilato del compuesto de la fórmula (I) a partir de etanol. Una sal clorhidrato del compuesto de fórmul 21. Una composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 y un diluyente, excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico . 22. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de la reivindicación 3 u 11 y un diluyente, excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22 caracterizada porque el polimorfo está en forma pura. 24. Un método para tratar un estado o alteración mediada por PPARy en un individuo, el método consiste en administrar al individuo una cantidad terapéutica eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 21 ó 22. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el estado o alteración mediado por PPARy es una alteración metabólica o un estado inflamatorio . 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la alteración metabólica se selecciona del qrupo que consiste en diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, ipertrigliceridemia, hiperglicemia, resistencia a insulina e hiperinsulinemia . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la alteración metabólica es diabetes tipo II. 28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el estado inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide y arterosclerosis . 29. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el individuo es un humano. 30. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) : que consiste en los pasos de: a) la reacción de 3, 5-dicloro-4- (quinolin-3-iloxi) - fenilamina con cloruro de 2, 4-diclobencensulfonilo y ácido clorhídrico para producir el clorhidrato de 2, -dicloro-N- [3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] - bencensulfonamida; y b) neutralizar el clorhidrato de 2, 4-dicloro-N- [3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] - bencensulfonamida para producir el compuesto de la fórmula (I) . 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el clorhidrato de 2, 4-dicloro-N-[3, 5-dicloro-4-quinolin-3-iloxi) fenil] -bencensulfonamida se neutraliza con carbonato monobásico de sodio en acetato de etilo.
MXPA06003313A 2003-10-03 2004-10-04 Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente. MXPA06003313A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50847003P 2003-10-03 2003-10-03
PCT/US2004/032552 WO2005033074A2 (en) 2003-10-03 2004-10-04 Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003313A true MXPA06003313A (es) 2006-06-08

Family

ID=34421741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003313A MXPA06003313A (es) 2003-10-03 2004-10-04 Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7223761B2 (es)
EP (1) EP1677797B1 (es)
JP (2) JP5426813B2 (es)
KR (1) KR101156277B1 (es)
CN (1) CN1886134A (es)
AT (1) ATE546142T1 (es)
AU (1) AU2004278416B2 (es)
BR (1) BRPI0414957A (es)
CA (1) CA2540536C (es)
DK (1) DK1677797T3 (es)
EA (1) EA013367B1 (es)
ES (1) ES2386670T3 (es)
IL (1) IL174728A (es)
IS (1) IS8378A (es)
MX (1) MXPA06003313A (es)
NO (1) NO333002B1 (es)
NZ (1) NZ546783A (es)
WO (1) WO2005033074A2 (es)
ZA (1) ZA200602669B (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
WO2007076462A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Oakwood Laboratories, Llc Sublimable sustained release delivery system and method of making same
AU2007298539B2 (en) * 2006-09-21 2013-05-02 Piramal Enterprises Limited Pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia
WO2009111078A2 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Intekrin Therapeutics, Inc. Combination of a ppary agonist and a dipeptidyl peptidase-inhibitor for the treatment of diabetes and obesity
US20100087481A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lee Kathleen M Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
US20110034380A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Dennis Lanfear Combination of a selective ppar-gamma modulator and an incretin for the treatment of diabetes and obesity
EP2618827B1 (en) 2010-09-21 2021-06-02 Intekrin Therapeutics, Inc. Antidiabetic solid pharmaceutical compositions
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
AU2014212740B2 (en) * 2013-01-30 2015-12-24 Intekrin Therapeutics, Inc. PPARy agonists for treatment of multiple sclerosis
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
SG11201901328VA (en) * 2016-08-18 2019-03-28 Intekrin Therapeutics Inc Ppar? agonist for treatment of bone disorders
SG10202101501PA (en) * 2016-08-18 2021-03-30 Intekrin Therapeutics Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF BLOOD CANCERS
KR20190064583A (ko) * 2016-09-13 2019-06-10 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. Chs-131로 다발성 경화증의 치료
EA201991716A1 (ru) * 2017-01-18 2020-02-04 Кохерус Байосайенсис, Инк. АГОНИСТ PPARγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА
CN109651208B (zh) * 2017-10-10 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途
WO2020142365A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Christos Mantzoros Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220193102A1 (en) 2019-04-02 2022-06-23 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220193065A1 (en) 2019-04-04 2022-06-23 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2020205024A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220288053A1 (en) 2019-04-04 2022-09-15 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
EP3946334A1 (en) 2019-04-04 2022-02-09 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220202804A1 (en) 2019-05-30 2022-06-30 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat cancer
EP4045042A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2022051323A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a ppar agonist
WO2022051321A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a fxr agonist
WO2022051319A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor
WO2022051318A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a thyroid receptor beta agonist
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
JP2022104747A (ja) * 2020-12-29 2022-07-11 国立研究開発法人国立がん研究センター 抗ウイルス剤
CN116715637A (zh) * 2023-02-23 2023-09-08 甘肃康巴斯生物科技有限公司 精喹禾灵中间体的制备方法

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407309A (en) 1942-02-04 1946-09-10 Squibb & Sons Inc Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type
CH361275A (de) 1957-09-10 1962-04-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonarylamiden
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL138933B (nl) 1969-03-26 1973-05-15 Erba Carlo Spa Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking.
US3700773A (en) 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
US3686192A (en) 1971-01-04 1972-08-22 Minnesota Mining & Mfg Substituted pyridine derivatives
US4061642A (en) 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US4003734A (en) 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
CH592411A5 (en) 1974-04-18 1977-10-31 Ciba Geigy Ag Phenoxymethyl- and phenylthiomethyl-pyridine derivs - with insecticidal, acaricidal and plant-growth regulating activity
US4013621A (en) 1975-04-29 1977-03-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted sulfonamide derivatives of hindered phenols and stabilized compositions
PH13946A (en) 1977-11-29 1980-11-04 Ishihara Sangyo Kaisha Sulfonanilide compounds and herbicidal compositions containing the same
US4289876A (en) 1978-11-24 1981-09-15 Bristol-Myers Company Antisecretory agents
JPS5579369A (en) 1978-12-13 1980-06-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Urea compound, its preparation, and insecticide comprising it
US4499304A (en) 1981-07-06 1985-02-12 Eastman Kodak Company Color-forming sulfonamidodiphenylamines and corresponding sulfonimide dyes
DE3264551D1 (en) 1981-07-06 1985-08-08 Eastman Kodak Co Color-forming sulfonamidodiphenylamines, photographic elements containing them and corresponding sulfonimide dyes
US4577028A (en) 1981-10-20 1986-03-18 Ciba-Geigy Corporation 5-Haloalkyl-pyridines
US4565568A (en) 1982-06-18 1986-01-21 The Dow Chemical Company Pyridyl(oxy/thio)phenoxy compounds, herbicidal compositions and methods
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4731090A (en) 1983-12-23 1988-03-15 Ciba-Geigy Corporation Process for protecting keratinous material from attack by insects feed on keratin with pyridyloxytrifluoromethanesulfonanilides
US4549901A (en) 1984-02-16 1985-10-29 Stauffer Chemical Company 2-[4-(Substituted aryl)phenoxy]-N-substituted-phenylsulfonyl propionamides having herbicidal properties
FI864138A7 (fi) 1985-10-16 1987-04-17 Fisons Plc Heterocykliska blandningar.
DE3545570A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Hoechst Ag Neue pyridin-derivate und deren n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte
US4866079A (en) 1986-03-19 1989-09-12 Ciba-Geigy Corporation N-pyridyloxyphenylisothioureas and the use thereof in pest control
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
EP0283504A1 (en) 1986-09-27 1988-09-28 FISONS plc Compounds
JPS646245A (en) 1987-02-20 1989-01-10 Sumitomo Chemical Co Benzylamine derivative, production thereof and germicide containing said derivative as active ingredient
US4670045A (en) 1987-04-07 1987-06-02 The Dow Chemical Company Fungicidal control employing ester derivatives of 4,6-disubstituted 2-pyridinols
GB8724252D0 (en) 1987-10-15 1987-11-18 Ici Plc Fungicides
JPS646245U (es) 1987-06-30 1989-01-13
JPH01156953A (ja) 1987-09-01 1989-06-20 Hokko Chem Ind Co Ltd ベンゼンスルホンアニリド誘導体および農園芸用殺菌剤
EP0320448B1 (de) 1987-12-07 1994-12-28 Ciba-Geigy Ag 3-Aminobenzoylphenylharnstoffe
DE3823318A1 (de) 1988-07-09 1990-02-22 Bayer Ag (hetero)aryloxynaphthaline mit ueber schwefel gebundenen substituenten
GB8820115D0 (en) 1988-08-24 1988-09-28 Ici Plc Insecticidal compounds
DE3905075A1 (de) 1989-02-18 1990-08-30 Hoechst Ag Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
ZA913760B (en) 1990-05-24 1992-02-26 Sumitomo Chemical Co Pyridine derivatives,their production processes and their compounds for control of insect pests
GB9015658D0 (en) 1990-07-17 1990-09-05 Shell Int Research Herbicidal compounds
ATE167473T1 (de) 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3188286B2 (ja) 1991-08-20 2001-07-16 塩野義製薬株式会社 フェニルメトキシイミノ化合物およびそれを用いる農業用殺菌剤
US5204354A (en) 1992-02-14 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
JPH06199047A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5643914A (en) 1993-03-02 1997-07-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical pyridine compounds
HUT73813A (en) 1993-06-30 1996-09-30 Wellcome Found Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
US5684195A (en) 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5814646A (en) 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6022897A (en) 1995-04-25 2000-02-08 The Salk Institute For Biological Studies Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5939442A (en) 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
WO1997000857A1 (fr) 1995-06-21 1997-01-09 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Derives de sulfonamides et insecticide, miticide et nematicide les contenant
WO1997010813A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
EA001367B1 (ru) 1996-02-22 2001-02-26 Туларик, Инк. Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JPH09255656A (ja) 1996-03-28 1997-09-30 Hiroyoshi Hidaka スルフォンアミド誘導体及びこれを含有する医薬
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
US6294559B1 (en) 1996-05-02 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Antiproliferative agents associated with peroxisome proliferator activated receptors gamma1 and gamma2
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
JP3243733B2 (ja) 1996-08-07 2002-01-07 雪印乳業株式会社 新規イソキノリン誘導体
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP4346113B2 (ja) 1997-02-21 2009-10-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールスルホンアミド及びそれらの類似体並びに神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
EP0869122B1 (en) 1997-03-31 2002-12-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof
AU7371998A (en) 1997-05-07 1998-11-27 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US5981586A (en) 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6284923B1 (en) 1997-08-22 2001-09-04 Tularik Inc Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action
FR2773075B1 (fr) 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
JP4327915B2 (ja) 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
AU3665199A (en) 1998-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
MXPA01013199A (es) * 1999-06-30 2003-08-20 Tularik Inc Compuestos para la modulacion de la actividad de ppary.
US7041691B1 (en) * 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP2003525217A (ja) 1999-10-22 2003-08-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 肥満治療用薬剤
CA2325358C (en) 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
CA2396079A1 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXYACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISORDERS
JP2001261674A (ja) 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
TW533656B (en) 2000-04-07 2003-05-21 Mirae Corp Cooling control system of linear motor
BR0110428A (pt) 2000-04-28 2003-06-17 Sankyo Co Composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável, composição farmacêutica, usos de um composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de um modulador de ppar gama e de um antagonista parcial, agentes que inibe a diferenciação de adipócitos, que acentua ou recupera a função osteogênica, para tratamento ou prevenção de osteoporose, que tem atividade moduladora de ppar gama, diminuidor do açúcar no sangue, para tratamento ou prevenção de diabetes melito, e, para tratamento ou prevenção
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US6599899B2 (en) 2000-05-12 2003-07-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment
WO2001087861A2 (en) 2000-05-12 2001-11-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators
AU2001263083A1 (en) 2000-05-12 2001-11-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4h-benzo(1,4)oxazin-3-ones
AP2002002688A0 (en) 2000-06-16 2002-12-31 Smithkline Beecham Plc Treatment and prevention of cardiac insulin resistance associated associated conditions.
EA005976B1 (ru) * 2000-06-28 2005-08-25 Туларик Инк. Хинолинил и бензотиазолил ppar-гамма модуляторы
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2415873A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Johan Auswerx Fmoc-l-leucine and derivatives thereof as ppar-gamma agonists
JP2004513076A (ja) 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
AU2001277723A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ppardelta activators
AU2001278738A1 (en) 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
AU2001288271A1 (en) 2000-08-17 2002-02-25 Harrihar A. Pershadsingh Methods for treating inflammatory diseases
AU2001284658A1 (en) 2000-08-23 2002-03-13 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
US20020031539A1 (en) 2000-08-30 2002-03-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Oxidized forms of retinoic acid as ligands for peroxisome proliferator activated receptor gamma
PL360661A1 (en) 2000-09-26 2004-09-20 Dr.Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
EP1324995A2 (en) 2000-09-27 2003-07-09 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002028857A1 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Dr. Reddy's Research Foundation Polymorphs of pioglitazone hydrochloride and their use as antidiabetics
US7709520B2 (en) 2000-10-06 2010-05-04 The Texas A&M University System Diindolylmethane and C-substituted diindolylmethane compositions and methods for the treatment of multiple cancers
KR20030036917A (ko) 2000-10-10 2003-05-09 스미스클라인 비참 코포레이션 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도
US6713507B2 (en) 2000-10-11 2004-03-30 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
IL155247A0 (en) 2000-10-11 2003-11-23 Esperion Therapeutics Inc Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
BRPI0114622B8 (pt) 2000-10-11 2021-05-25 Esperion Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica
EP1347755A2 (en) 2000-10-31 2003-10-01 Merck &amp; Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
GB0027783D0 (en) 2000-11-14 2000-12-27 S P A Novel use
EP1348698A4 (en) 2000-12-05 2005-01-19 Kyorin Seiyaku Kk SUBSTITUTED CARBOXYLENE DERIVATIVES
GB0030845D0 (en) 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
CZ20031772A3 (cs) 2000-12-25 2003-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku
CA2433779A1 (en) 2001-01-05 2002-07-11 Adnan M. M. Mjalli Heterocycle derivatives as ppar-gamma agonists
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
WO2002062798A2 (en) 2001-02-05 2002-08-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Salts of pyrimidine derivatives for use against coronary heart disease and atherosclerose
JP2004534733A (ja) 2001-02-05 2004-11-18 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 血中コレステロール低下剤剤としてのアリール置換アルキルカルボン酸
AU2002251978B2 (en) 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
GB0103809D0 (en) 2001-02-16 2001-04-04 Univ Dundee Methods
SE0100857D0 (sv) 2001-03-13 2001-03-13 Tomas Hagstroem Treatment of tumors
ITRM20010136A1 (it) 2001-03-16 2002-09-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.
GB2373725A (en) 2001-03-30 2002-10-02 Novartis Ag Use of a PPAR gamma agonist in the production of a medicament for the prevention or treatment of diseases associated with IL-10 production
CA2441941A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolidinediones alone or in combination with other therapeutic agents for inhibiting or reducing tumour growth
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6643024B2 (en) 2001-05-03 2003-11-04 Zygo Corporation Apparatus and method(s) for reducing the effects of coherent artifacts in an interferometer
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ529033A (en) 2001-05-15 2005-06-24 F Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10772865B2 (en) 2015-03-09 2020-09-15 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11400072B2 (en) 2015-03-09 2022-08-02 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Also Published As

Publication number Publication date
ES2386670T3 (es) 2012-08-24
ZA200602669B (en) 2007-07-25
EP1677797A2 (en) 2006-07-12
CN1886134A (zh) 2006-12-27
NO20061974L (no) 2006-07-03
AU2004278416B2 (en) 2010-04-15
IS8378A (is) 2006-03-27
US8003665B2 (en) 2011-08-23
EP1677797A4 (en) 2009-03-25
IL174728A (en) 2011-06-30
CA2540536A1 (en) 2005-04-14
EP1677797B1 (en) 2012-02-22
JP5426813B2 (ja) 2014-02-26
NO333002B1 (no) 2013-02-11
NZ546783A (en) 2008-11-28
US20050143416A1 (en) 2005-06-30
ATE546142T1 (de) 2012-03-15
WO2005033074A2 (en) 2005-04-14
IL174728A0 (en) 2006-08-20
EA200600701A1 (ru) 2006-10-27
WO2005033074A3 (en) 2005-06-16
US20070293536A1 (en) 2007-12-20
KR101156277B1 (ko) 2012-07-05
DK1677797T3 (da) 2012-06-04
JP2012097090A (ja) 2012-05-24
KR20060097121A (ko) 2006-09-13
AU2004278416A1 (en) 2005-04-14
BRPI0414957A (pt) 2006-11-07
JP2007507537A (ja) 2007-03-29
US7223761B2 (en) 2007-05-29
EA013367B1 (ru) 2010-04-30
CA2540536C (en) 2013-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06003313A (es) Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente.
CA2645639A1 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CN100509783C (zh) 苯基(烷基)羧酸衍生物和二酸苯基烷基杂环衍生物及其用作具有血清葡萄糖和/或血清脂降低活性的药物的应用
ZA200108798B (en) Di-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands.
JP2001520193A (ja) キノリン誘導体の治療的使用
WO2008006319A1 (en) BIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES HAVING PPARγ AGONIST ACTIVITY AND THEIR USES
CN103547570A (zh) 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的吡啶甲酰胺基-丙酸衍生物
EP2914580B1 (en) Thioaryl derivatives as gpr120 agonists
US4965274A (en) Quinolyl methoxy compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN105008345A (zh) 可用作gpr120的激动剂的双环吡咯衍生物
JP2024538146A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤の結晶質形態
CN106061943A (zh) 可用作gpr120的激动剂的双环吡咯类衍生物
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
JP6906607B2 (ja) グルカゴン受容体拮抗剤として有用なインドール誘導体
CN107162913A (zh) 一类新型氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
HK1093445A (en) Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
TW201029960A (en) Thyroid receptor ligands
JPWO1999011255A1 (ja) ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤
HK1076628B (en) Pheny(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration