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MXPA06003113A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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Publication number
MXPA06003113A
MXPA06003113A MXPA06003113A MXPA06003113A MXPA06003113A MX PA06003113 A MXPA06003113 A MX PA06003113A MX PA06003113 A MXPA06003113 A MX PA06003113A MX PA06003113 A MXPA06003113 A MX PA06003113A MX PA06003113 A MXPA06003113 A MX PA06003113A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
chloro
quinazoline
methoxy
oxy
Prior art date
Application number
MXPA06003113A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Christophe Barlaam
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06003113A publication Critical patent/MXPA06003113A/es

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de quinazolina de la Formula (I): en donde cada uno de R1, X1, R2, R3, R5 n y m tienen cualquiera de los significados definidos en la descripcion; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para uso como un agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores los cuales son susceptibles para la inhibicion de receptores de tirosina cinasa de EGF y erbB.

Description

DERIVADOS DE QUI N AZOLI A La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-tumor y por consiguiente son útiles en métodos para el tratamiento del cuerpo de seres humanos o de animales. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento para enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. A la fecha, los compuestos utilizados en dichos tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados en la rápida división de las células tales como células de tumor pueden ser benéficos. Los métodos alternativos para estos agentes anti-tumor citotóxicos se están desarrollando actualmente, por ejemplo inhibidores selectivos de trayectorias de señalización de célula. Estos tipos de inhibidores probablemente tienen el potencial de desplegar una selectividad mejorada de acción contra células de tumor y por lo tanto probablemente reducen la probabilidad de la terapia que posee efectos laterales ¡ndeseados. Las células eucariótlcas continuamente responden a muchas señales extracelulares diversas que habilitan la comunicación entre las células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles incluyendo factores de crecimiento así como factores de paracrina y endocrina. Al enlazarse a receptores de transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular para las trayectorias de señalización intracelular, por consiguiente la transducción de señal a través de la membrana de plasma y permiten que la célula individual responda a estas señales extracelulares. Muchos de estos procedimientos de transducción de señal utilizan el procedimiento reversible de fosforilación de proteínas que están involucradas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de la fosforilación de las proteínas objetivo se regula a través de cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de alrededor de un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma mamífero. Ya que la fosforilación es un mecanismo regulador importante en el procedimiento de la transducción de señal, por consiguiente no es sorprendente que las aberraciones de estas trayectorias intracelulares den como resultado un crecimiento de célula anormal y la diferenciación y así promover la transformación celular (revisado por Cohén y otros, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que un número de estas cinasas de tirosina están mutadas para constitutivamente activar formas y/o cuando la sobre expresión da como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y sobre expresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisada en Kolibaba y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Ya que las cinasas de tirosina juegan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una gran variedad de tejidos, muchos enfoques se han centrado en estas enzimas en el desarrollo de terapias anticáncer novedosas. Esta familiar enzimas está dividida en dos grupos, cinasas de tirosina de receptor y no de receptor, por ejemplo receptores EGF y la familia SRC respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios incluyendo el Proyecto del Genoma Humano, alrededor de 90 cinasas de tirosina se han identificado en el genoma humano, de estas, 58 son del tipo de receptor y 32 son del tipo no de receptor. Esto se puede separar en compartimentos en 20 sub-familias de cinasa de tirosina del receptor y 10 de cinasa de tirosina no receptor (Robinson y otros, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). La cinasas de tirosina del receptor son de importancia particular en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que se extienden a través de la membrana del plasma de la célula poseen un dominio de enlace extracelular para sus ligandos específicos (tal como el Factor de Crecimiento Epiderman (EGF) para el Receptor). El enlace del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de la cinasa del receptor está codificada a través de una porción intraceluiar del receptor. Esta actividad fosforila los aminoácidos de tirosina clave en proteínas objetivo, dando como resultado la transducción de las señales proliferativas a través de la membrana del plasma de la célula. Se sabe que la familia erbB de cinasas de tirosina del receptor, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, frecuentemente están involucradas en la conducción de la proliferación y la supervivencia de las células de tumor (revisada en Olayioye y otros., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo a través del cual esto se puede lograr esa través de la sobre expresión del receptor al nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de gen. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes + + + tal como cáncer de pecho (revisado en Klapper y otros., Adv. Cáncer Res., 2000, 77, 25) y revisado en (Sainsbury y otros., Brit. J. Cáncer, 1988, 58, 458; Guerin y otros., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon y otros., Science, 1989, 244, 707; Kliin y otros., Breast Cáncer Res. Treat. 1994, 29, 73 y revisado en Salomón y otros, Crit. Rev. Oncol. Hemato. 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de célula no pequeña (NSCLs) incluyendo adenocarcinomas (Cerny y otros., Brit. J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi y otros. , Int. J. Cáncer, 1990, 45, 269; Rusch y otros., Cáncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender y otros, Clin. Cáncer Res., 2001, 7 1850) así como otros cánceres de pecho (Hendler y otros., Cáncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki y otros., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal y otros., Lancet, 1985,366; Chow y otros., Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau y otros., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer de esófago (Mukaida y otros., Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen y otros., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic y otros., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross y otros., Cáncer Invest., 2001, 554), cáncer de próstata (Visakorpi y otros., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar y otros., 2000, 32, 73; Scher y otros., J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka y otros., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero y otros., Cáncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer ovárico (Hellstrom y otros., Cáncer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga y otros., Head Neck, 2000, 22, 599) o cáncer pancrático (Ovotny y otros., Neoplasma, 2001, 48, 188). Mientras se prueban más tejidos de tumor humanos para la expresión de la familia erbB del receptor de cinasas de tirosina, se espera que su amplio predominio e importancia además se mejore en el futuro. Como consecuencia de la falta de regulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), se cree ampliamente que muchos tumores serán clínicamente más agresivos y así correlacionarlos con una prognosis más pobre para el paciente (Brabender y otros, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850; Ross y otros, Cáncer Investigation, 2001, 19, 554, Yu y otros., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además, de estos hallazgos clínicos, un caudal de información clínica sugiere que la familia erbB de cinasas de tirosina del receptor está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas de célula de tumor sobre expresan uno o más de los receptores erbB y que EGFR o erbB2 cuando se transfectan en células no de tumor tiene la habilidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico además ha sido verificado según ratones transgénicos que sobre expresan erbB2 espontáneamente desarrollan tumores en la glándula mamaria. Además de esto, un número de estudios pre-clínicos han demostrado que los efectos anti-proliferativos se pueden inducir destruyendo una o más de las actividades erbB a través de inhibidores de molécula pequeña, anticuerpos negativos o inhibidores dominantes (revisado en Mendeisohn y otros., Oncogene, 2000, 9 6550). De esta forma se ha reconocido que los inhibidores de estas cinasas de tirosina del receptor deberán ser valiosos como un inhibidor selectivo de la proliferación de células de cáncer de mamíferos (Yaish y otros. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi y otros, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendeisohn y otros, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos pre-clínicos, los hallazgos que utilizan anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han probado que son benéficos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn y otros, 2000, Oncogene, 19,6550-6565). La amplificación y/o actividad de los miembros de cinasas de tirosina del receptor de tipo ErbB se han detectado y por lo tanto ha estado implicadas para jugar un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr.
Pharm. Des., 2000, 6, 933; Eider y otros., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostética benigna (BPH) (Kumar y otros., Int. Urol.
Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer y otros., Kidney Int., 2000, 58, 549). Por consiguiente se espera que los inhibidores de cinasas de tirosina del receptor de tipo erbB sean útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de excesiva proliferación celular. La solicitud de patente Europea EP 566 226 describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son inhibidores de cinasa de tirosina del receptor. Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034 y WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un substituyente anilino en la posición 4 y un substituyente en la posición 6 y/o 7 poseen la actividad inhibidora de cinasa de tirosina del receptor. La solicitud de patente Europea EP 837 063 describe derivados de 4-aminoquinazolina substituidos con arilo que llevan una porción conteniendo un grupo arilo o heteroarilo en las posiciones 6 o 7 en el anillo de quinazolina. Los compuestos manifiestan que son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. Las solicitudes de patente internacional WO 97/30035 y WO 98/13354 describen ciertas 4-anilinoquinazolinas substituidas en la posición 7 que con inhibidores de cinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial. WO 00/55141 describe compuestos de 6,7-4-anilinoquinazolina substituida caracterizados en que los substituyentes en la posición 6 y/o 7 llevan una porción enlazada de éster (RO-CO). WO 00/56720 describe compuestos 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas. WO 02/41882 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina substituidos en la posición 6 y/o 7 a través de un grupo pirrolidin-alcoxi o piperidin-alcoxi substituidos. WO 03/082290 describe que ciertos compuesdtos de 5,7- 4-anilinoquinazolina substituida poseen actividad inhibidora de cinasa de tirosina. Un ejemplo específivo de dicho compuestos es 6-{[1-(N-metiicarbamoilomet¡l)p¡peridin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-quinazolina. Ninguna de las técnicas anteriores describen compuestos de 4- (2,3-d¡halógenoanU¡no)quinazolina o 4-(2,3,4-trihalógenoanüino) quinazolina. La Solicitud de Patente Internacional co-pendinte No. PCT/GB03/01306 describe que ciertos derivados de 4-(2,3- dihalógenoanilino)quinazolina poseen una actividad anti-tumor potente, y en particular son selectivos contra EGFR. Un ejemplo específico de dicho compuesto es 6-{[1 -(carbamoilometil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-quinazolina. Los solicitantes sorprendentemente han encontrado sin embargo que la adición de un substituyente al gurpo carbamoilo, y opcionalmente, adición de un substituyente adicional al grupo anilina produce un grupo selecto de compuestos con actividad mejorada en que los compuestos tienen una actividad doble, siendo particularmente ejecutados como inhibidores de cinasa erbB2, mientras retienen el efecto inhibidor EGF, haciéndolos de una aplicaicion clínica particular en el tratamiento de tumores en donde ambas cinasas están implicadas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención posseen actividad farmacológica solamente por virtud de un efecto de un solo proceso biológico, se cree que los compuestos proveen un efecto anti-tumor a través de una inhibición de dos de la familia erbB de cinasas de tirosína del receptor que están involucrados en los pasos de la transducción de señal que conduce a la proliferación de células de tumor. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proveen un efecto antitumor a través de la inhibición de cinasas de tirosina del receptor EGFR y/o erbB2. De acuerdo con un primer aspecto de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I: en donde n es 0, 1, 2 o 3, cada R5 independientemente se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniío de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N^-a i q uilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, y N.,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, C(0)NR6R7 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, o R6 y R7 junto con el nitrógeno ai cual están enlazados forman un anillo heterociclilo opcionalmente substituido que puede contener átomos heterogéneos adicionales; X1 es un enlace directo o O; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un substituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, carbamoilo, H_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,I -di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojcarbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino' de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 "a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, ?,-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; m es 0, 1, 2 o 3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido en un átomo de carbono a través de un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amlno, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo S(0)salquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde s es 0, 1 o 2, o un anillo heterocíclíco de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(0)2 o NR8 en donde R8 es como se definió anteriormente; siempre que el derivado de quinazolina no sea: 4-[(3-cloro-4~fluorofenil)am¡no]-6-{1~[(d¡metilamino)carbonil]~ piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazoIina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-p¡ pe ridin-4- i l-oxi}-7-metoxi -quinazolina; 4-[(3-cloro-4-f!uorofenil)amino]-6-{1 -[(morfol¡n-4-il)carbon¡I]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4~[(3-cloro-4-f!uorofenil)amino]-6-{1 -[(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}- quinazo lina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6~{1 -[(dietilamino)carbonil]-piperidin-4-il-ox¡}-7-metoxi-quinazoI¡na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(piper¡din-1 -i I) carbón i I]-piperidin-4-il-ox¡}-7-metox¡-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fIuorofenil)amino]-6-{1 -[(pirroIidin-1 -il)carbonil]-piper¡d¡n-4-il-oxi}-7-metox¡-qu¡nazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{1-[(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)carbonil]-piperidin-4-¡l-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4~[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il)carbonil]-piperid¡n-4-¡l-oxi}-7-etoxi-qu¡nazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbon¡l]-piper¡din-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etox¡)-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4 - i I - o x i } - 7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(etilamino)carbonil]-piperidin -4 -il-oxi}-7-metoxi -quinazo lina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(isopropilamino)carbonil]-p i peridin-4-il-oxi}- 7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(dimetilamino) carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-qu¡nazol¡na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{1 - [(di metí la mi no)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-íl) carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4~[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(metilamino)carbonil]-metil]-piperidin-4-M-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{1 - [(d ¡meti lamín o)-carbón ¡lmet¡l]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(pirro lidin-1 -il) carbonilmet'il]-piperidin-4-il-ox'i}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-f)uorofeni])amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbón i i meti I] -piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{1 -[(metilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazol¡na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(2-metoxietil)amino) carboni!]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(N-metil-N-2-metoxietil) amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(3-metoxipropil)amino) carbón il]-piper¡d¡n-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)am¡no)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- uinazo!ina; 4-[(3-cloro-4-fluorofeni!)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il) carboniletil]-p!peridin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; o 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il) carbón i lprop¡l]-p¡peridin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta especificación el término génerico "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y de cadena ramificada tales como grupos propilo, isopropilo y ter-butilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena recta solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo indiviudales tales como "ciclopentiio" son específicas para el anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y d i - [a I q u i lo de 1 a 6 átomos de carbono]amino incluye dimetilamino, dietilamino, JN-ciclobutil-J -metilamino y N.-ciclohexil-N_-etilamino. El término "arilo" se refiere a anillos de hidrocarburo aromático tales como fenilo o naftllo. Los términos "heterocíclico" o "heterociclilo" incluyen estructuras de anillo tales como aquellas que pueden ser mono o bicíclicas y contener de 3 a 15 átomos, al menos uno de los cuales, y adecuadamente de 1 a 4 de los cuales, es un átomo heterogéneo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Los anillos pueden ser aromáticos, no aromáticos, o parcialmente aromáticos en el sentido de que un anillo de un sistema de anillo fusionado puede ser aromático y el otro no aromático. Ejemplos particulares de dichos sistemas de anillo incluyen furilo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1,2, 3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H.-1 ,4-benzoxazinilo, 4JH-1 ,4-benzotiazinilo, 1,2,3-triazoliio, 1 ,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo oxiranilo, oxetaniio, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1,1 -dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiperidinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, o tiomorfolinilo. Ejemplos particulares de grupos heterocíclicos incluyen tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, o N-alquilpirrolidina de 1 a 6 átomos de carbono o N-alquilpiperidina de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando los anillos incluyen átomos de nitrógeno, estos pueden llevar un átomo de hidrógeno o un grupo substituyente tal como un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono si es requerido para cumplir con los requerimientos de enlace de nitrógneo, o se pueden enlzar al resto de la estructura a través de un átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el N óxido correspondiente. Generalmente los compuestos exhiben propiedades físicas favorables tales como una alta solubilidad mientras retienen una alta actividad proliferativa. Además, muchos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son inactivos o solamente débilmente activos en un ensayo hERG. Se entiende que, en cuanto a que ciertos compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formar ópticamente activas o racémicas por virtud de uno o más átomos de carbono y/o azufre asimétricamente substituidos, y por consitguiente pueden existir en, y aislarse como enantioméricamente puros, una mezcla de diaestereoisómeros o como un racemato. La presente invención incluye en su definción cualquier forma racémica, ópticamente activa, enantioméricamente pura, una mezcla de diastereoisómeros, o forma estereoisomérica del compuesto de la Fórmula I, o mezclas de los mismos, que poseen la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevar a cabo a través de técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo a través de la síntesis de los materiales de partida ópticamente activos o a través de resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencioanada se puede evaluar utilizando las técnicas de laboratorio estándares referidas aquí más adelante. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I que poseen actividad antiproliferativa.
También se entiende que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entiende que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa. También se entiende que ciertos compuestos de la Fórmula 1 pueden exhibir polimorfismo y que la invención abarca todas dichas formas que poseen actividad antiproliferativa. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen aquellos establecidos a continuación. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos R1, R2, R3 o R5 como se definen aquí anteriormente o posteriormente en esta especificación incluyen: para halógeno : fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, pentilo y hexilo; para alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo ; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono : metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono: vinilo, isopropenilo, alilo y butenilo ; para alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono: etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; para alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono: viniloxi y aliloxi; para alquiniloxí de 1 a 6 átomos de carbono: etiniloxi y 2-propiniloxi; para alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono: metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfinilo y etilsulfinilo; para alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono: metilamíno, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino: dimetilamino, dietilamino, N.-etü-N_-metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alquilocarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono: N.-metilcarbamoilo, N_-et¡lcarbamoilo, N_-propilcarbamoilo y N_-¡so ropilocarbamoilo; para _, .-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo: N.,N_-d¡metilocarbamoilo, N.-etil-N.-metilcarbamoiloo y ,, .-dietilcarbamoilo; para alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono: acetilo, propionilo y isobutirilo; para alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono: acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono: acetamido y propionamido; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono: N-metilacetamido y N-metilpropionamido; para N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilsulfamoilo, N-etilsu!famoilo Y N.-isopropilsulfamoilo; para N,N-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo: L, _-dimetilsulfamoilo y jN-metil-j -etilsulfamoilo; para alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono: metansulfonílamino y etansulfonilamino; para N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono: N.-metilmetansulfonilamino y _-metiletansulfon i lamino; para hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 1 -hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi. Se debe entender qu cuando R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituidos por, por ejmeplo amino para proporcionar por ejemplo un grupo de 2-aninoetilo, es el grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está unido al grupo X' (o el anillo de quinazolina cuando X1 es un enlace directo). Cuando en esta especificación se hace referencia a un grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se debe entender que tales grupos se refieren a grupos de alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la técnica se dará cuenta que los ejemplos representativos de tales grupos se enlistan anteriormente bajo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que contienen hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo. Similarmente, una referencia a un grupo de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se refiere a grupos de alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y isopropilo. Una convención similar se adopta para los otros grupos listados anteriormente tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. En el compuesto de la Fórmula I los átomos de hidrógeno están presentes en posiciones 2, 5 y 8 en el anillo de quinazolina. Una sal farmacéuticamente acceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido hidroclórico, hidrobromico, sulfúrico, trifluoroacetico, cítrico o maleico; o, for example, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal álcali o alcalino terreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina. Los ejemplos particulares de n son 1, 2 ó 3, adecuadamente 2 ó 3. Adecuadamente cada R5 se selecciona independientemente de halógeno, trif luorometi!o, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, aiquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo C(0)NR6R7 where R6 and R7 son como se definió anteriormente. En particular, cada grupo R5 se selecciona independientemente de halógeno, tal como cloro o fluoro. Substituyentes particulares para los grupos R6 y R7 en donde esto son otros que hidrógeno, incluye halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, aiquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, a I q u i n i I o i de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulf onilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - [ a 1 q u i 1 o de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N^- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono carbamoilo, N_,N_-di-[alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,ü-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos de arilo o heterocíclicos. Ejemplos particulares de substituyentes de arilo para R6 y R7 incluyen fenilo o naftilo, particularmente fenilo. Ejemplos particulares de substituyentes heterocíclicos para R6 y R7 incluyen anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros tal como furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinüo, piridazínilo, pirrolilo, pirrolidinilo, ¡midazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, morfolinilo, 1 ,2, 3-triazolílo, 1 ,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo o tetrazolilo. Cuando R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico opcionalmente substituido, es por ejemplo un anillo de 5 ó 6 miembros, que está saturado o no saturado. Ejemplos particulares incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolino. Alternativamente, R6 y R7 juntos forman un grupo de alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos heterocíclicos formados por R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden ser substituidos por cualquiera de los grupos mencionados anteriormente en relación a R6 y R7. Además, estos anillos pueden estar substituidon por uno o más grupos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que por sí mismos pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i- [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, J\,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamo¡lo, N.-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ., .-d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo. Un grupo ilustrativo de substituyentes para R6 o R7 en donde son otros que hidrógeno son ciano, hidroxi, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de. carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonotio, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo tal como grupos de fenilo o heterocíclicos tal como furilo, y adicíonalmente, en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo, grupos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo. En donde n es 1, 2 o 3, un grupo R5 está adecuadamante en una orto-posición (2) en el anillo de benceno. En donde n es 1, 2 o 3, un grupo R5 está adecuadamante en una meta-posición (3) en el anillo de benceno. De esa forma, cuandi n es 1, el grupo R5 está adecuadamente en una orto-posición (2) o una meta-posición (3) en el anillo de benceno. En un aspecto de la invención, cuando n es 2, el primer grupo R5 está adecuadamente en una meta-posicón y el segundo prupo R5 está adecuadamente en una orto- o para- posición en el anillo de benceno, y de esa forma tienen substituyentes en posiciones 2 y 3 ó 3 y 4 en el anillo de benceno. En otro aspecto de la invención, en donde n es 2 ó 3, el primer grupo R5 está adecuadamente en uno orto-posición, el segundo grupo R5 está adecuadamente en una meta-posición, opcionalmente (cuando n es 3), el tercer grupo R5 está adecuadamente en una para-posición en el anillo de benceno. De esa forma, cuando n es 2, el anillo adecuadamente tiene substituyentes en posiciones 2 y 3 en el anillo de benceno y cuando n es 3, el anillo adecuadamente tiene substituyentes en posiciones 2, 3 y 4 en el anillo de benceno. Los solicitantes sorprendentemente han encontrado que los derivados de quinazolina que tienen substituyentes (por ejemplo substituyentes de halógeno) en posiciones 2 y 3 o en posiciones 2, 3 y 4 en el anillo de benceno produce compuestos con actividad mejorada en la que los compuestos tienen un erbB2 contrario de potencia aumentada y/o cinasas de tirosina de receptor de AGFR (particularmente erbB2) en ensayos celulares. Se cree que los derivados de quinazolina que tienen substituyentes (por ejemplo substituyentes de halógeno) en posiciones 2 y 3 o en posiciones 2, 3 y 4 en el anillo de benceno también tendrán un erbB2 contrario de potencia aumentada y/o cinasas de tirosina de receptor de EGFR (particularmente erbB2) in vivo. Adecuadamante cuando n es 2 ó 3, cada grupo R5 es el mismo o diferente átomo de halógeno, tal como cloro o fluoro. Adecuadmante, al menos un grupo R5es fluoro, que al menos un fluoro está preferiblemente colocado en una orto-posición (2) en el anillo de benceno. Adecuadamante cuando n es 2, cada grupo R5 es el mismo o diferente átomo de halógeno. En particular, un grupo R5 es cloro, y este está preferiblemente en una meta-posición (3) en el anillo de benceno al cual está unido, y el otro grupo R3 es fluoro que preferiblemente está en una orto-(2) o una para (4) (preferiblemente una orto posición (2)) en el anillo de benceno. Adecuadmaanete cuando n es 3, cada grupo R5 es el mismo o diferente átomo de halógeno. En particular, un grupo R5 es 'cloro, y este preferiblemente está en una meta-posición (3) en el anillo de benceno al cual está unido, y los otros dos prupos R5 son cada uno fluoro, que preferivlemente están en una orto-(2) y una para-(4) posición respectivamente en el anillo de benceno. De esa forma los ejemplos particulares del grupo de sub-fórmula (i): en la Fórmula I son grupos de la sub-fórmula (ii): (ü) en donde (a) uno de R10 o R12 es hidrógeno y el otro halógeno, tal como cloro o fluoro, y particularmente fluoro, y R11 halógeno tal como cloro o fluoro, y paricularmente cloro, o (b) R 0 es halógeno, tal como cloro o fluoro, y particularmente fluoro, R1 es halógeno tal como cloro o fluoro, y particularmente cloro, y R 2 es hidrógeno o halógeno, tal como cloro o fluoro, y particularmente fluoro, o (c) R 0 es fluoro, R11 es cloro, y R12 es hidrógeno o fluoro. En particular, R10, R11 y R 2 son como se definió en (b) y/o (c). En una modalidad, cuando n es 2, cada grupo R5 es el mismo o diferente átomo de halógeno (tal como fluoro y/o cloro) y el primer grupo R5 está en una orto-posición el segundo grupo R5 está en una meta-posición en el anillo de benceno, entonces (i) cuando m es 0,1, 2 o 3, R3 no es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (ii) cuando m es 0, R2 and R3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, no forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados oxígeno, S, SO o S(0)2 o NR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Adecuadamente X1 es oxígeno. En particular R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en R1 optionalmente llevan uno o más (adecuadamente 1 ó 2) substituyentes de hidroxi o halógeno. Más particularmnete, R se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Por ejemplo, R1 puede ser metilo. Por ejemplo, R1-X1- se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetox¡, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi. En particular R^X- se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, R1-X-se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi. Un ejemplo particular de un grupo R1-X1- es metoxi. Adecuadamente m es 1,2 ó 3. Preferiblemente m es 0 ó a (más preferiblemente 1). Cuando R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales, el anillo heterocíclico es particularmente un anillo ce 6 miembros. Cuando R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 (preferiblemente 6) miembros que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales, que adecuadamante contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de O y NR8, en donde R8 es como se definió en relación a la Fórmula I. Cuando R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales, esto adecuadamente comrende un anillo de pirrolidina, una anillo de morfoiina, un anillo de piperidina, o un anillo de piperazina que opcionalmente está substituido en en átomo de nitrógeno disponible por un grupo R8 como se definió anteriormente. En particular, el anillo heterocíclico comprende un anillo de morfoiina o un anillo de piperazina que opcionalmente está substituido en el átomo de nitrógeno disponible por un grupo R8 como se definió en relación a la Fórmula I. Ejemplos particulares de grupos R8 incluyen alquilo de 1 a 3 átomos de carbono tal como metiol; alquilosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilsulfoniio; alquilocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como acetilo; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como alilo; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como propargilo. En particular R8 es un grupo de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilo. De esa forma cuando R2 junto con R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales, esto adecuadamente comprende un anillo de morfoiina. Otros ejemplos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina o N-metilpiperazina, particularmente piperazina o N-metilpiperazina. Preferiblemente R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
En particular R2 es hidrógeno o metilo (preferiblemente hidrógeno). Los substituyentes adecuados R3 incluyen alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR8 where R8 es como se definió anteriormente. En particular, los substituyentes adecuados para R3 incluyen alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metoxi, amino, alquiloamino de 1 a 3 átomos de carbono, di- alquiloamino de 1 a 3 átomos de carbono tal como dimetilamino, alquilosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, un anillo de pirrolidina o un anillo de piperazina, que puede contener en el átomo fr nitrógeno disponible un grupo de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono tal como metila, un grupo de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como vinilo, un grupo de alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como propargilo, un grupo de alquilosulfonilo de 1 a 5 átomos de carbono tal como sulfonil metilo o un grupi de alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetilo. Adecuadamente R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo o etilo. Adecuadamente R2 es hidrógeno y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo o etilo.
Ejemplos particulares de los compuestos de la Fórmula puestos de la Fórmula IA: JA en donde R2, R3 y m son como se definió anteriormente, R10, R11 y R12 son como se definió en relación a la sub-fórmula (ii) anteriormente, y R13 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi, y especialmente metoxi. Para evitar cualquier duda, cuando los compuestos de la Fórmula I se definen como compuestos de la Fórmula IA, el derivado de quinazolina no lo es: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(d ¡met i lamino) carbón i 11- iperidin-4-il-o i}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(mo rfol i n-4-¡l) carbón M] -p¡peridin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cioro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(dime ti lamino) carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{1 -[(dietilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxí-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(piperidin-1 -¡ I) carbón i I]-piperidin-4-il- ox¡}-7-metoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(pirro lid in-1 - i I) carbón ¡I] -piperidin-4-il-ox¡}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(4-metil-piperazin-1 - il) carbón i I] -piperid in-4-il-oxi}-7-metoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperid in-4-il-oxi}-7-etoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(etilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(isopropilamino)carbonil]-pi peri d i n-4-il-oxi}-7-metoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{1 - [(d imeti lamino) carbón i I m e t i I ] - p i per id i n-4-il-oxi}-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il)-carbonilmetiI]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amlno]-6-{1 - [(d imeti lamín o) carbón i I metí I]- piperid i n-4-il-oxi}-7-metoxi-q uinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il) carbonilmetil]-piper¡din-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(metí lamí no) carbón ilmet¡]]-piperid¡n-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡I)amino]-6-{1 - [(dimeti lamino) carbón ilmet¡l]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazoli na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(pirro Iidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina¡ 4-[(3-cloro-4-f luorofenll)amlno]-6-{1 - [(morfolln-4-il) carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{1 - [(metilamino)carbonil]-piperidin-4-ü-oxi}-7-metox¡-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(2-metoxietil)amino) carbón il]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietil)-amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metox ¡-quinazo lina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-11-[(3-metoxipropil) amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[N-(metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il) carboniletil]-piperid¡n-4-M-oxi}-7-metoxi-quinazolina; o 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros ejemplos particulares de los compuestos de la Fórmula I son compuestos de las Fórmulas 1B y 1C: en donde R2, R3 y m se definieron como anteriormente y R13 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi, y especialmente metoxi. Otros ejemplos particulares de los compuestos de la Fórmula I son sompuestos de la Fórmula ID: ID en donde: R5a y R5b se seleccionan independientemente de halógeno (por ejemplo fluoro y/o cloro); X1 es un enlace directo u O; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido por uno o más s.ubstituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un substituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino , carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N.-di-[alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N.-d ¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfinilamino de 1 a 6átomos de carbono y ,-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamiono de 1 a 6 átomos de carbono; m es 0, 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido en un átomo de carbono por un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono S(0)5 en donde s es 0, 1 ó 2, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales de oxígeno, azufre o NR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o cuando m es 0, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógrno al que están enlazdados forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO, o S(0)2 o NR8 en donde R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono: 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, el grupo R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no substituido. Por ejemplo, el grupo R3muede ser metilo o etilo, particularmente metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, m es 0 y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(0)2 o NRa en donde R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, R2 junto con R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden formar un anillo de morfolina. Otros ejemplos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina o N-metilpiperazina, particularmente piperazina o N-metilpiperazina. Debe estar claro para un experto en la técnica que los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen aquellos compuestos de la Fórmula I (incluyendo IA, IB, IC e ID) en la cual, sin importar que se mencione de otra forma, cada uno de R1, R2, R3, R5, X1, m y n tienen cualquiera de los significados como se menciono aquí posteriormente. Ejemplos de derivados de quinazolina de la Fórmula I incluyen uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxl-6-{[1-(N- metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-ox¡}quinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroan i lin o)-6-{[1 -(N, N-dimetilcarbamoilometil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazol'ina; 4-(3-cloro-2-f luoroan ilino)-7-metoxi-6-{[1 -(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroan i lino) -7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil) piperidin-4-ll]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanllino)-6-{[1-(N-(2-dimetllaminoet¡l) carbamoil)piperidin-4-il] oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-pirrolidin-1-iletil]carbamoilo)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanil¡no)~7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-iljoxi)quinazol¡na; 4-(3-cloro-2-fluoroanll¡no)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)piperidln-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fIuoroan¡lino)-7-metox¡-6-{[1 - (N-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]carbamoilmetil)p¡peridin-4-¡I]oxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanllino)-7-metox¡-6-{[1 -(N-(2-metox¡etil)-carbamoilmetll)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimet¡laminoetil)-carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxi quinazo lina; 4-(3-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-tnetoxi-6-({1 - [2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metox¡-6-({1 - [2-(piperazin-1 - il)-2-oxoetil] p¡per¡din-4-iI}oxi)quinazolina; y 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1 -[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-iI}oxi)quinazolina; o una sal farmáceuticamente aceptable del mismo. Ejemplos particulares de derivados de quinazolina de la Fórmula I incluyen uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metox¡-6-{[1 - (remetí lcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quin azotina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(N-metilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metox¡-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxi-6-{[1 -(N-[2-pirrolidin-1 -iletil] carbamoilo) piperidin-4-il]oxi} quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-5-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilometil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cioro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-(pirrolidin-1 -¡l)etil]carbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-1[1-(N-(2-metoxietil) carbamoilmeti1)p¡per¡din~4-M]oxi}qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2~f luoroanilino)-6-{[1 - (N-(2-dimetil.aminoetil) carbarnoilrrietil)p¡peridin-4-¡l]ox¡}-7-metoxiqu¡nazolina; 4-(3-cloro-2~fluoroanilino)~7-metoxí-6-({1 - [2-(4-metilpiperazin- 1 -il)-2-oxoetil] iperidin-4-¡l}ox¡)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7metox¡-6-({1 -[2-(p¡perazin-1 -il)-2-oxoetil]piperid¡n-4-il}ox¡)quinazolina; y 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metí lp¡ perazi n- 1 - il)-2-oxoet¡l]pi peridin-4-il}oxi)quin azotina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular de ejemplos de derivados de quinazoiina de la Fórmula I incluye uno o más de: 4-(3-cioro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y 4~(3-cIoro-2,4-difluoroan¡lino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperid i n-4-il]ox i} quinazo lina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular.de ejemplos de derivados de quinazoiina de la Fórmula IB incluye uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazoiina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1 - (N, N-dimetiicarbamoilmetil)-piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-f!uoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (morf olin-4- ¡lcarbonilmetil)p¡peridin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolid¡n-1-ilcarbon¡l)piperid¡n-4-il]ox¡}quinazoiina; 4-(3-cIoro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamo¡l)-p¡per¡din-4-il]ox¡}qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1 - (N-(2-dimetilaminoetil) carbamoil)piperid¡n-4-¡l]oxi}-7-metox¡quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1 -(?,?-dimetilcarbamoil) p¡per¡din-4-il]ox¡}7-metoxi-quinazoIina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (morfolin-4- ¡lcarbon¡l)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{{1 - (N-[2-pirrolidin-1 -iletil]carbamoil)piper¡din-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)piper¡d¡n-4-¡[]oxi}-7-metoxiqu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1 - il) etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]bxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroan¡lino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxiet¡l)-carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil) carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroaniiino)-7-metoxi-6-({1 -[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; y 4-(3-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular de ejemplos de derivados de quinazolina de la Fórmula IC incluye uno o más de: 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}ox¡)quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular de ejemplos de derivados de quinazolina de la Fórmula ID incluye uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fIuoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmettl) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxi quinazolina; 4-(3- cloro -2-fluoroan iiino)-7-metoxí-6-{[1 - (pirro lidin-1 -ilcarbonil)piperidin-4-iI]ox¡}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroan¡lino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil) piperidin-4-i!]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-f[1 - (N-(2-dimetilaminoetil) carbamo¡lo)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxi uinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroa ilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil) iperidin-4-il]oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperid¡n-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-pirrolidin-1 - iletil]carbamoilo)piperidin-4-il] oxi} quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil) piperidin -4 -i l]oxi}-7-metoxi quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-ii]oxi}quinazoiina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-f[1-(N-(2-metoxietil) carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)-carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de ejemplos de derivados de quinazolina de la Fórmula ID incluye uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(N-met ¡lea rbamoilmetil)piper¡din-4-il]-oxi}quinazo lina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1 - (N, N-dimetilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - ( p i rrol id i n- 1 -ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-metilcarbamoil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil) piperidin-4-iI]ox¡}-7-metoxi -quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; y 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1 - (N-etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}-7- metoxiquinazolina; o una sal garmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo preferido de un compuesto de la Fórmula I es 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-metilcarbamoilmeti l)piperid i n-4-¡l]oxi}quinazolina, o una sal garmacéuticamente aceptable de la misma. Otro ejemplo preferido de un compuesto de la Fórmula I es 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-metilcarbamoilmeti)-piperidin-4-il]oxi}qu¡nazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro ejemplo preferido de un compuesto de la Fórmula I es 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-1 [1 -(N-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]-carbamoilmetil)piperidin-4-il]ox¡}quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro ejemplo preferido de un compuesto de la Fórmula I es 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1 -[2-(4~metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro ejemplo preferido de un compuesto de la Fórmula I es 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1 -[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Síntesis de Derivados de Quinazolina De la Fórmula 1 Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un derivado de quinazolina de la Formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se apreciará que durante ciertos de los siguientes procedimientos los substituyentes pueden requerir protección para prevenir su reacción indeseada. El químico experto apreciará cuando tal protección es requerida, y cómo tales grupos protectores pueden colocarse, y después removerse. Para ejemplos de grupos protectores ver uno de muchos textos generales en el asunto, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Síntesis' por Theodora Green (publicante: John Wiley & Sons). Grupos protectores pueden ser removidos por cualquier método conveniente como se decribió en la literatura o conocidos por el químico experto como sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos siendo elegidos como para ejecutar la remoción del grupo protector con molestia mínima de grupos en agluna otra parte en la molécula. De esa forma, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tal como amino, carbox'i o hidroxi puede ser deseable proteger al grupo en alguna de las reacciones mencionadas aquí. Un grupo protector adecuado para un grupo de amino o aiquiloamino es, por ejemplo un grupo de acilo, por ejemplo un grupo de alcanoilo tal como acetilo, un grupo de alcoxicarbonilo, por ejemplo un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o grupo de t-butoxicarbonilo, un grupo de arilometoxicarbonilo, por ejemplo un grupo de benziloxicarbonilo, o aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de protección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección de grupo protector. De esa forma, por ejemplo, un grupo de acilo tal como un grupo de alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo de aroilo se puede remover por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal de alcalilo, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Alternativamente un grupo de acilo tal como un grupo de t-butoxicarbonil puede ser removido, por ejemplo, por tratamiento con un ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo de arilometoxicarbonilo tal como un grupo de benziloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con ácido de Lewis por ejemplo boro tris (trif luoroacetato). Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser removido por tratamiento con una alquiloamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo de acilo, por ejemplo un grupo de alcanoilo tale orno acetilo, un grupo de aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo de arilometilo, por ejemplo benzilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores necesariamente variarán con la elección de grupo protector. De esa forma, por ejemplo, un grupo de acilo tal como un grupo de alcanoilo o de aroilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de melar álcali, por ejemplo litio, hidróxido de sodio o amonio. Alternativamente un grupo de arilmetilo tal como un grupo de benzilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo de metilo o etilo que puede ser removido, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo de t-butilo que puede ser removido, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trif luoroacetico, o por ejemplo un grupo de benzilo puede ser removido, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Las resinas también se pueden utilizar como grupo protector. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente en la síntesis que utiliza técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de química. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por cualquier procedimiento conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como otra característica de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-I nterscience), Jerry March). La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los dibujos Ejemplos no limitantes anexos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de los expertos en la técnica de un químico orgánico. La información en la preparación de materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (que pueden estar adaptados para formar materiales de partida necesarios) también se pueden encontrar en la siguiente Patente y Publicaciones de Solicitud, los contenidos de las secciones de procedimiento relevantes que aquí se incorporan por referencia: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, W096/33978, W096/33979, WO96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252, 586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 y EP 635 507. La presente invención también proporciona que los derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar por un procedimiento (a) a (m) como sigue (en donde las variables son como se definió anteriormente a menos que se exprese de otra forma): Procedimiento (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: !! en donde R1, X1, R5 y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III: en donde R2, R3 y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción es convenientemente realizada en la respuesta de una base adecuada, y donde después de eso cualquier grupo protector que está presente se remueve a través de medios convencionales. Un grupo desplazable conveniente Lg es, por ejemplo, un grupo de halógeno, alcanesulfoniloxi o arilosulfoniloxi, por ejemplo un grupo de cloro, bromo, metansulfonlloxi , 4-nltrobencensulfoniloxi ortolueno-4-sulfonilox¡ (adecuadamente un grupo de metansulfoniloxi, 4-nitrobencensulfonilox¡ o toIueno-4-sulfoniloxi). La reacción es ventajosamente llevada a cabo en la presencia de base. Una base adecuada es, por ejemplo, una amina orgánica tal como, por ejemplo, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, _-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4. 0] undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal álcali o metal alcalino terreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente tal base es, por ejemplo, un hídrido de metal álcali, por ejemplo hídrido de sodio, una amida de metal álcali o metal alaclino terreo, por ejemplo amida de sodio o sodio bis(trimetilsilil) amida, o un haluro de metal álcali suficientemente básico, por ejemplo fluoruro de cesio o yoduro de sodio. La reacción es adecuadamanete ejecutada en la presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o ester tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetraclorido de carbono, un éter tal como tetrahidrof urano o 1,4-dioxan, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o (adecuadamente) un solvente aprótico bipolar tal como _,N_-dimetilformamida, ?, ,-dimetilacetamida, o dimetilsulfoxido. La reacción es convenientemente ejecutada a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), adecuadamente en el rango de 20 a 90°C. La base particularmente adecuada es fluoruro de cesio. Esta reacción es adecuadamente realizada en un solvente aprótico bipolar inerte tal como N_, .-dimetilacetamida o j ,N_-dimetilformamida. La reacción es adecuadamente llevada a cabo a una temperatura de desde 25 a 85°C. Procedimiento (b) Al modificar un substituyente en o introduciendo un substituyente en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y despupes de eso qualquier grupo protector que está presente se remueve por medios convencionales. Los métodos para convertir substituyentes en otros substituyentes adecuados son conocidos en la técnica. Por ejemplo un grupo alquilo puede estar oxidizado para un grupo alquilosulfinilo o alq uilosulfonilo, un grupo ciano reducido a un grupo amino, un grupo nitro reducido a un grupo amino, un grupo hidroxi alquilado a un grupo metoxi, un grupo de bromo convertido a un grupo alquilo, un grupo amino puede estar acilado para proporcionar un grupo alcanoilamino (por ejemplo por reacción con un grupo de ácido clorhídrico adecuado o ácido anhídrico) o un grupo alcanoiloxi puede estar hidrolizado a un grupo hidroxi (por ejemplo un grupo acetiloxiacetilo puede ser convertido a un groupo hidroxiacetilo).
Convenientemente, un grupo R1 puede ser convertido en otro grupo R1 como un paso final en la preparación de un compuesto de la Fórmula I. Procedimiento (c) Al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: IV en donde R1, X1, R5 y n son como se definió en relación a la Fórmula I excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V o V': V en donde R2 y R3 son como se definió anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y m' es 0,1, 2 o 3, proporcionados que no es 0 cuando R2 es hidrógeno, y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo halógeno tal como cloro o bromo).
Las reacciones descritas anteriormente son convenientemente realizadas en la presencia de una base adecuada (tal como aquellas descritas anteriormente en el procedimiento (a), por ejemplo un carbonato de potasio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o di-isopropiletilamina) y convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerente (por ejemplo los solventes y diluyentes inertes descritos en el procedimiento (a) tal como N_- metilpirrot'idin-2-ona, acetonitrilo, NL, .-d¡metilacetam¡da, metanol, etanol o cloruro de metileno). Cuando m' es 1, 2 ó 3, la reacción es adecuadamente ejecutada en la presencia de una fuente de yodo yal como yoduro de sodio o yoduro de potasio, a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), adecuadamnete en el rango de 20 a 90°C. Por ejemplo, cuando m es1, la reacción puede ser conducida utilizando trietilamina como una base adecuada, yoduro de potasio como una fuente adecuada y N,N-dimetilacetam¡da tal como un solvente o diluyente adecuado a una temperatura de aproximadamente 80°C. En donde m es 0 la fuente deyoduro no es requerida y la temperatura típica para la reacción es 0°C a temperatura ambiente. La reacicón del compuesto de la Fórmula IV con un compuesto de la Fórmula V es útil para preparar compuestos en donde R2 es hidrógeno y m es 0. Procedimiento (d) Al remover un grupo protector de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos adecuados para la remoción de grupos protectores son bien conocidos y se discuten aquí. Por ejemplo para la producción de esos compuestos de la Fórmula I en donde R1 contiene un grupo amino primario o secundario, la descomposición del compuesto correspondiente de la Fórmula I en donde R contiene un grupo amino primario o secundario. Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos aquí anteriormente par un grupo amino, Los métodos adecuados para la descomposición de tales grupos protectores de amino talmbién se describen aquí anteriormente, En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alkoxicarbonil más bajo tal como grupo ter-butoxicarbonilo qye se puede descomponer bajo condiciones de reacción convencionales tal como bajo hidrólisis catalizada de ácido, por ejemplo en la precencia de ácido trifluoroacético. Procedimiento (e) Al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II como se definió aquí anteriormente con un compuesto de la Fórmula III como se definió aquí anteriormente excepto que Lg es OH bajo condiciones de Mitsunobu, y en donde después cualquier grupo protector que está presente es removido por medios convencionales. Las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen, por ejemplo, reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada y un di-alquiloazodicarboxilato en un solvente orgánico tal como THF, o diclorometano adecuado en el rango de temperatura de 0°C a 60°C, pero adecuadamente a temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye por ejemplo tri-n-butilfosf ina o tri-fenilfosfina adecuada. Un di-alquiloazodicarboxilato adecuado incluye por ejemplo dietil azodicarboxilata (DEAD) o di-ter-butil azodicarboxilato adecuado. Los detalles de reacciones de Mitsunobu están contenidas en Tet. Letts., 31,699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42,335-656 y Progress in te Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations y Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164. Procedimiento (f) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde R -X1 es un grupo hidroxi por la descomposición de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde R -X1 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. La reacción de descomposición puede ser convenienemente llevada a cabo a través de cualquiera de muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de descomposición de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es un gruipo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo, por ejemplo, por el tratamiento del derivado de quinazolina con un alquiisulfuro de 1 a 6 átomos de carbono de metal álcali tal como etanetiolato de sodio o, por ejemplo, por el tratamiento con un diarilofosfato de metal álcali tal como difenilfqsfato de litio. Alternativamente la reacción de descomposición convenientemente puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por el tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro, o por la reacción con un .ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones son adecuadamente llevadas a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte como se definió aquí anteriormente. Una reacción de descomposición preferida es el tratamiento de un derivado de quinazolina de la Fórmula I con hidrocloruro de piridina. Las reacciones de descomposición son adecuadamente llevadas a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 150°C, por ejemplo de 25 a 80°C. Procedimiento (g) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde X1 es O y R1 no es hidrógeno, por la reacción de un compuesto de la Fórmula VI: VI en donde R2, R3, R5, m y n tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que culaquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula R1-Lg, en donde R1 tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que no es hidrógeno y excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción es convenientemente realizada en la presencia de una base adecuada; y después de eso cualquier grupo protector que está presente es removido por medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados, Lg, como se mencionó aquí anteriormente definidos por el procedimiento (a), por ejemplo cloro o bromo. La reacción es adecuadamnete realizada en la presencia de una base adecuada. Los solventes, diluyentes y bases adecuados incluyen, por ejemplo aquellos descritos aquí anteriormente en relación al procedimiento (a). Alternativamente, Lg es un grupo hidroxi,- sobre el que la reacción puede ser ejecutada bajo condiciones de Mitsunobu, como se describió anteriormente en relación al procedimiento (e). Procedimiento (h) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde R contiene un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono substituido, la alquilación en la presencia de una base adecuada como se definió auqí anteriormente por el procedimiento (a), de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde R1 contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario como sea apropiado. Un agente adecuado de alquilación adecuado es, por ejemplo, un agente conocido en la técnica para la aquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi substituido, o para la alquilación de amino para alquilamino o alquilamino substituido, por ejemplo un haliro de alquilo o alquilo substituido, por ejemplo un cloruro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bromuro o yoduro o un cloruro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, bromuro o yoduro, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió aquí anteriormente, en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió aquí anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 140°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Un procedimiento análogo puede ser utilizado para introducir grupos de alcanoiioxi de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono y alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono en R1. Convenientemente para la producción de esos compuestos de la Fórmula I en donde R contiene un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono substituido, una reacción de animación reductora se puede emplear utilizando formaldehido o un alcanolaldehido de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo acetaldehido o propionaldehido). Por ejemplo, para la producción de esos compuestos de la Fórmula I en donde R1 contiene un grupo _-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo de N-H puede hacerse reaccionar con formaldehidoen la presencia de un agente de reducción adecuado. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, un agente de reducción de hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio de metal álcali tal como hidruro de aluminio de litio, o adecuadamente, un hidruro de boro de metal álcali tal como hidruro de boro de sodio, hidruro de cianoboro de sodio, hidruro de trietilboro de sodio, hidruro de trimetoxiboro de sodio e hidruro de triacetoxiboroali de sodio. La reacción es convenientemente realizada en una solvente o diluyente inerte adecuado, por tetrahidrofurano y éter de dietilo para los agentes de reducción más poderosos tal como hidruro de aluminio de litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metano! y etanol para los agentes de reducción menos poderosos tal como hidruro de triacetoxiboro e hidruro de cianoboro de sodio. Cuando el agente de reducción es ácido fórmico la reacción es convenientemente llevada a cabo utilizando una solución acuosa del ácido fórmico. La reacción es realizada a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 100°C, tal como 70 a 90°C o, convenientemente, en o cerca de la temperatura ambiente. Convenientemente, cuando el agente de recucción es ácido fórmico, los grupos protectores tal como ter-butoxicarbonilo en el grupo NH para ser alqulatado (por ejemplo de la síntesis del material de partida) puede ser removido in-situ durante la reacción. Procedimiento (i) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde R1 es substituido por un grupo T, en donde T se selecciona de alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojamino, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonotio, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, la reacción de un compuesto de la Fórmula Vil: en donde R2, R3, R5, X1, n y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, R1' es un grupo R1 como se definió aquí excepto que cualquiera de los grupos T están reemplazados con Lg, y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo cloro o bromo, o mesilato) con un compuesto de la fórmula TH, en donde T es como se definió anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario; y después de eso cualquier grupo de protección que está presente es removido por medios convencionales. La reacción es convenientemente levada a cabo en la presencia de una base adecuada. La reacción puede ser convenientemente realizada en un solvente o diluyente inerte. Las bases, solventes y diluyentes adecuados son por ejemplo aquellos descritos bajo el procedimiento (a). La reacción es adecuadamnete realizada a una temperatura de por ejemplo, de 10 a 150°C, por ejemplo 30 a 60°C.
Procedimiento (j) hacer reaccionar un compuetso de la Fórmula VIII: VIH en donde R1, R2, R3, X1, y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable como se definió aquí anteriormente, con una anilina de la Fórmula IX: IX en donde R5 y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde la reacción es convenientemente realizada en la presencia de un ácido adecuado, y desués cualquier grupo de protección que está presente es removido por medios convencionales. Los grupos desplazables representados por Lg son como se definií aquí anteriormente, en particul Procedimiento (j) Al hacer reaccionar un compuetso de la Fórmula VIII: en donde R1, R2, R3, X1, y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazabie como se definió aquí anteriormente, con una anilina de la Fórmula IX: IX en donde R5 y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde la reacción es convenientemente realizada en la presencia de un ácido adecuado, halógeno tal como cloro. La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o ester tal como metanol, etanol, ¡sopropanol o etil acetato, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como toluene, o un solvente aprótico bipolar tal como N_,N_~dimetilformamida, N_,N_-dimetilacetamida, N-metilpirroIidin-2-ona acetonitrilo o dimetilsulfoxida. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 250°C, convenientemente en el rango de 40 a 120°C o cuando un solvente o diluyente es utilizado en la temperatura de reflujo. Convenientemente, el compuesto de la Fórmula VIII es reaccionado con un compuesto de la Fórmula IX en la presencia de un solvente protico tal como ¡sopropanol, convenientemente en la presencia de un ácido, por ejemplo una cantidad catalítica de un ácido, bajo las condiciones descritas anteriormente. Los ácidos adecuados incluyen gas de cloruro de hidrógeno en éter de dietilo o dioxana, y ácido hidroclorhídrico, por ejemplo una solución de 4M de cloruro de hidrógeno en dioxana. Alternativamente, está reacción puede ser convenientemente llevada a cabo en un solvente aprótico, tal como dioxana o un solvente aprótico bipolar tal como N,N-dimetilacetam¡da o acetonitrilo en presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter de dietil o dioxana, o ácido hidroclorhídrico. El compuesto de la Fórmula VIII, en donde Lg es halógeno, puede ser reaccionado con un compuesto de la Fórmula IX en la ausencia de un ácido. En este desplazamiento de reacción del halógeno que deja el grupo Lg resulta en la formación del ácido HLg in-situ y auto catálisis de la reacción. Convenientemente la reacción es llevada a cabo en un solvente orgánico inerte adecuado, por ejemplo ¡sopropanol, dioxana o N., N_-d¡metilacetamida. Las condiciones adecuadad para esta reacción son como se describió anteriormente. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula VII puede ser reaccionado con un compuesto de la Fórmula IX en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacicón son como se definió aquí anteriormente bajo el procedimiento (a). Por ejemplo, bases adecuadas con amidas de metal alcalino terreo, tal como sodio bis(trimetilsilil)amida. Esta reacción es convenientemente realizada en un solvente o diluyente inerte, por ejemplo qeuellos mencionados anteriormente en relación a este procedimiento (j); Procedimiento (k) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde m es 1, 2 ó 3, el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula X: X en donde m es 1 , 2 o 3 y R1, X1, R5 y n son como se mencionó aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una amina primaria o secundaria de la fórmula R NHR3 en donde R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente; y después cualquies grupo de protecicón que está presente es removido por medios convencionales. La reacción de acomplamiento es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida (por ejemplo 1 -[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida), o un agente de acomplamiento de peptido adecuado, por ejemplo 0-(7-azabenzotriazol-1 -?)-?,?,?\?'-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato (HATU). La reacción también puede ser llevada a cabo en la presencia de 1 -hidroxibenzotriazola un conjunto con un agente de acoplamiento adecuado, tal como carbodiimida. La reacción de acoplamiento es convenientemente llevada a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, o un solvente aprótico bipolar tal como N_,N.-dimetilformamida, N., _-dimetilacetamida o 1 -metil-2-pirrolidinona. Adecuadamente la reacción de acoplamiento es llevada a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como una amina orgánica, por ejemplo di-isopropiletilamina o 4-dimetilaminopiridina. La reacción de acoplamiento es adecuadamente realizada a -25°C a 150°C, convenientemente a temperatura ambiente. Procedimiento (I) Al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV como se definió anteriormente excepto que cualquier grupo funcional si está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V": V que utiliza un procedimiento de aminación reductivo. Las condiciones de reacción adecuadas serían evidentes para el experto en la técnica y/o de literatura. Procedimiento (m) Para compuestos de la Fórmula donde R3 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido en un átomo de carbono por un amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado which contiene NR8 en donde R8 es como se definió en relación a la Fórmula I, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XX: XX en donde R3a es Lg-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde Lg es un grupo desplazable como se definió aquí anteriormente y en donde R1, R2, X1, R5, m y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con amoniaco o con una amina primaria o secundaria adecuada, tal como pirrolidina, y si cualquier grupo de protección que está presente es removido por medios convencionales. La reacción de procedimiento (m) es convenientemente llevado a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte (por ejemplo los solventes y diluyentes inertes descritos en los procedimientos (a) y (c), tal como acetonitrilo, j ,N.-dimetilacetamida, metanol, etanol o cloruro de metileno). La reacción es adecuadamente ejecutada en la presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro de sodio o yoduro de potasio y a una temperatura en el rango, por ejempli, 10 a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), adecuadamente en el rango de 20 a 90°C. Se apreciará que ciertos de varios substituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de substitución aromáticas estándar o generadas por modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente después del procedimiento mencionado anteriormente, y como tal están incluidos en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un substituyente por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyentes, alquilación de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro que utiliza ácido nítico concentrado, la introducción de un grupo acilo que utiliza, por ejemplo, un halouro acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo que utiliza un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo de halógeno. Los expertos en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener compuestos de la invención en una alternativa y en algunas ocasiones, forma más conveniente, los pasos de procedimiento individual mencionados aquí anteriormente se pueden realizar en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en una etapa diferente en la ruta total (es decir, transformaciones químicas pueden ser realizadas sobre diferentes intermediarios para esos asociados aquí anteriormente con una reaccción particular). Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es requerido, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado que utiliza un procedimiento convencional. Para facilitar el aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto puede ser preparado e la forma de una sal que no es una sal farmacéuticamente aceptable, La sal resultante después puede ser modificada por técnicas convencionales para dar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Tales técnicas incluyen, por ejemplo técnicas de intercambio de ion o reprecipitación del compuesto en la presencia de un ion contrario farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la re-precipitación en la presencia de un ácido adecuado tal como HCI para proporcionar una sal de adición de ádico de hidrocloruro. En la seccío posterior la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales, reactivos, intermedios o productos de partida en una forma que adversamente afecta la generación del producto deseado.
Preparación de Materiales de Partida Los compuestos de la Fórmula II están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales o procedimientos análogos a aquellos descritos en la técnica anterior. En particular esas patentes y solicitudes enlistadas aquí anteriormente, tal como WO 96/15118, WO01/66099 y EP 566 226. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula II pueden estar preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 II en donde R1, X1, R5, Lg y n son como se definió y Pg es un grupo de protección de hidroxi. (i) La reacción adecuadamente en un solvente prótico inerte (tal como un alcanol por ejemplo iso-propanol), un solvente aprótico (tal como dioxana) o un solvente aprótico bipolar (tal como N,N-dimetilacetamida) en la presencia de un ácido, por ejmeplo gas de cloruro de hidrógeno en éter de dietilo o dioxana, o ácido hidroclorídrico, bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente bajo el procedimiento (j). Alternativamente la reacción puede ser llevada a cabo en uno de los solventes inertes convenientemente en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. Las reacciones anteriores son llevadas a cabo convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo, 0 a 150°C, adecuadamente en o cerca la temperatura de reflujo del solvente reacción. (ii) Descomposición de Pg pueden ser realizados bajo condiciones estándar para tales reacciones. Por ejemplo cuando Pg es un grupo alcanoilo tal como acetilo, puede ser descompuesto al calentar en la presencia de una solución de amoniaco metanólico. Los compuestos de la Fórmula XI son conocidos o pueden ser preparados utilizando procedimientos conocidos para la preparación de compuestos análogos. Si no están compercialmente disponibles, los compuestos de la Fórmula XI pueden ser preparados por procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos de estructura similar, o técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándar son como se describió en Houben Weyl. A manera de ejemplo el compuesto de la F'rmula XI en el cual R1-X1- es metoxi, Lg es cloro y Pg es acetilo puede estar preparado utilizando el procedimiento ilustrado en el Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 2 puede ser generalizado por el experto para aplicar a compuestos dentro de la especificación actual que no son específicamente ilustrados (por ejemplo para introducir un substituyente diferente a metoxi en la posición 7 en el anillo de quinazolina). Los compuestos de la Fórmula III están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas estándar, por ejemplo como se ilustró en US 5,252,586 y WO 94/27965. Los compuestos de la Fórmula IV pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de Xva o XVb: XVa XVb en donde Lg es un grupo desplazable como se definió y Pg es un grupo de protección adecuado. Por ejemplo, Lg puede ser un grupo de alcanesulfoniloxi, tal como metanesulfoniloxi y Pg puede ser ter-butilcarboxilato. La reacción del compuesto de la Fórmula II con el compuesto de la Fórmula Xva puede ser llevado a cabo utilizando condiciones análogas a aquellas descritas en el procedimiento (a) anterior, seguido por la remoción del grupo de protección bajo condiciones estándar. Por ejemplo, la reacción puede ser llevada a cabo utilizando carbonato de potasio como una base adecuada, N_-metilpirrolidin-2-ona como un diluyente adecuado y una temperatura de aproximadamente 105°C. La reacción de compuesto de la Fórmula II con el compuesto de la Fórmula XVb puede ser llevada a cabo bajo condiciones de Mitsunobu como se describió en el procedimiento en el procedimiento (e) anterior, seguido por remoción del grupo de protección bajo condiciones estándar. Los compuestos de la Fórmula IV también pueden ser preparados por reacción de un compuesto de la Fórmula IX' con un compuesto de la Fórmula XVc: XVc donde Lg, X1 y R1 son como se describió anteriormente aquí y Pg es un grupo de protección adecuado. La reacción del compuesto de la Fórmula IX con el compuesto de la Fórmula XVc puede ser llevada a cabo utilizando condiciones análogas a aquellas descritas en el procedimiento (j) anterior, seguido por la remoción del grupo de protección bajo condiciones estándar. Los compuestos de la Fórmula VI pueden estar preparados utilizando el procedimiento (a) o procedimiento (e) anterior, iniciando con un compuesto preparado, por ejemplo utilizando el esquema de reacción 1. Los compuestos de la Fórmula VII pueden estar preparados utilizando, por ejemplo, el procedimeinto (a) o procedimiento (d) o procedimiento (e) en el cual el grupo representado por R1 apropiadamente tiene la función con un grupo desplazable adecuado Lg tal como cloro o bromo. Los compuestos de la Fórmula VIII pueden estar preparados utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo el grupo de protección de hidroxi, Pg, en un compuesto de la Fórmula XI como se describió aquí anteriormente en el Esquema de Reacción 1 es removido para dar el compuesto de la Fórmula XIII: XIII El grupo protector Pg puede ser removido del compuesto de la Fórmula XI utilizando técnicas convencionales. El compuesto de la Fórmula XIII después pueden estar acoplados con un compuesto de la Fórmula III como se definió aquí anteriormente utilizando condiciones análogas para esas descritas en el procedimiento (a) o procedimiento (e). Los compuestos de la Fórmula XX pueden estar preparados, por ejemplo, utilizando el procedimiento (a), procedimiento (c) o procedimiento (k) anteriores. Los compuestos de la Fórmula V, V y IX están comercialmente disponibles o pueden estar preparados utilizando técnicas estándar.
Los compuestos de la Fórmula V" pueden estar preparados utilizando técnicas estándar, por ejemplo como se ilustró en Synthesis, 1993, 12, 1233 y Tetrahedron, 1992, 48, 5557. Los compuestos de la Fórmula X en donde m es 1, 2 o 3 pueden, por ejemplo, ser preparados de un compuesto de la Fórmula IV por alquilación con R102C(CH2)m-Lg, en donde Lg y R son como se definió aquí anteriormente, en la presencia de una base y utilizando condiciones análogas a aquellas descritas en el procedimiento (c) anterior, seguido por la transformación del ester al ácido carboxílico (por ejemplo por saponificación o desprotección ácida). Alternativamente, los compuestos de la Fórmula X en donde m es 1, 2 ó 3 pueden ser preparados de un compuesto de la Fórmula IV por una reacción de Mitsunobu con R 02C(CH2)m-OH que utiliza condiciones análogas a aquellas descritas en el procedimiento (e) anterior, seguido por la transformación del éster al ácido carboxílico (por ejemplo por saponificción o desprotección ácida). Ciertos intermediarios nuevos utilizados en el procedimiento anterios se proporcionan como otra característica de la presente invención junto con el procedimiento de su preparación. De acuerdo con otra característica de la presente invención se proporcionan los compuestos de las Fórmulas VI, VII, VIII, X y XX o una sal de los mismos, (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), como se mencionó aquí anteriormente. Ejemplos de tales compuestos son 6-{[1-(N-(2-cloroet¡l)carbamoilo)piperid'm-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fiuoroanilino)-7-metoxiquinazolina, [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1 -il] ácido acético y [4-({4-(3-cloro-2, 4-difluoroanilino)-7-metox¡quinazol¡n-6-il}oxi)piperidin-1-il] ácido acético.
Ensayos Biológicos Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de cinasa de tirosina de proteína no de célula así como en ensayos de proliferación basadas en célula antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de Xenoinjerto. a) Ensayos de fosforilación de Cinasa de Tirosina de Proteína Estas pruebas midieron la habilidad de un compuesto prueba para inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene el substrato de polipéptido a través de la enzima de cinasa de tirosina EGFR. Se clonaron fragmentos ¡ntracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de registro X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en un sistema de baculovirus/Sf21. Los lisatos se prepararon de estas células a través del tratamiento con regulador de pH de lisis frío (20 mM de ácido N-2-hidroxietilpiperizin-N'-2-etansulfónico (HEPES), pH 7.5, 150 mM de NaCI, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1.5 mM de MgCI2, 1 mM ácido etilenglicol-bis(P-éter aminoetíl¡co)N", ?', ?', N '-tetra acético (EGTA), más inhibidores de proteasas y después se aclaró a través de centrifugación. La actividad de cinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó a través de su habilidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un co-polímero aleatorio de Acido Glutámico, Alanina y Tirosina en una proporción de 6:3:1). Específicamente, se cubrieron inmunoplacas de 96 cavidades MaxisorbTm con péptido sintético (0.2, µg de péptido en 200 µ? de una solución de salina regulada en su pH de fosfato (PBS) y se incubaron a 4°C durante la noche). Las placas se lavaron en 50 mM de HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente para remover el exceso de péptido sintético no enlazado. Las actividades de EGFR o erbB2 se evaluaron a través de la incubación en placas cubiertas con el péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en 100 mM de HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente, trifosfina de adenosina (ATP) a una concentración Km para la enzima respectiva, 10 mM de MnCI2l 0.1 mM de Na3V04, 0.2 mM de DL-ditiotreitol (DTT), 0.1% de Tritón X-100 con el compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2.5%). Las reacciones se terminaron a través de la remoción de los componentes líquidos del ensayo seguido por lavado de las placas con PBS-T. El producto fosfo-péptido inmovilizado de la reacción se detectó a través de métodos inmunológicos. Primero, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios de anti-fosfotirosina que surgió en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después del lavado extensivo, las placas se trataron con anticuerpo secundario de anti-ratón de oveja (NXA931 de Amersham) conjugado con Peroxidasa de Rábano Picante (HRP) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, la actividad HRP en cada cavidad de la placa se midió colorimétricamente utilizando cristales de sal de diamonio 22'-Azino-di-[sulfonato de 3-etilbenzotiazolina (6)] (ABOTS de Roche) como un substrato. La cuantificación del desarrollo del color y de esta forma la actividad de la enzima se logró a través de la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThemoMax de Molecular Devices. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. La escala de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP). b) EGFR conduce el ensayo de proliferación de célula KB Este ensayo mide la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de las células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenido de la Colección de Cultivos de Tipo Americano (ATCC)). Las células HB se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero de cabra fetal, 2 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a 37°C en un incubador por aire a 7.5% de C02. Las células se cosecharon de matraces concentrados utilizando Tripsi.na/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de la célula se midió utilizando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó utilizan solución azul de tripano antes de sembrar a una densidad de 1.25 x 103 células por cavidad de una placa de 96 cavidades en DMEM que contiene 2.5% de suero despojado de carón, 1 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a 37°C en 7.5% de C02 y se dejó reposar durante 4 horas. Después de la adhesión a la placa, las células se trataron con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin el compuesto a una escala de concentraciones de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del período de incubación, los números de células se determinaron a través de la adición de 50 µ? de bromuro de 3-(4,5 DimetiItiazol-2-iI)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (concentrado a 5 mg/ml) durante 2 horas. La solución MTT después se cuidó, la placa se tapó ligeramente en seco y las células se disolvieron después de la adición de 100 µ? de DMSO. La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm utilizando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor IC50. Este se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de proliferación. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de proliferación. La escala de la proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF). c) Ensayos de Xenoinjerto in vivo (i) LOVO Este ensayo mide la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal obtenido de ATCC) en ratones atímicos suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/'nu). Los ratones atímicos Suizos Hembra (genotipo nu/nu) se reprodujeron y se controlaron en Alderley Park en Aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación de barrera con 12 horas de luz/oscuridad y se proveyeron con alimentos esterilizados y agua ad libitum. Todos los procedimientos se llevarán a cabo en los ratones de por lo menos ocho semanas de edad. Los xenoinjertos de célula de tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal obtenido de ATCC) se establecieron en el flanco trasero de ratones donadores a través de inyecciones subcutáneas de 1 x 107 de células recién cultivadas en 100 µ? de medio libre de suero por animal. En el día 5 después del implante, los ratones se asignaron aleatoriamente en grupos de 7 antes del tratamiento con el comp_uesto o control del vehículo que fue administrado una vez al día a 0.1 ml/10 g del peso del cuerpo. El volumen del tumor se evaluó dos -veces semanalmente a través de una medición con el con el calibre Vernier bilateral, utilizando la fórmula (longitud por ancho) x ^(longitud por ancho) x (p/6), cuando la longitud fue el diámetro más largo a lo largo del tumor, y el ancho fue el perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento a partir del inicio del estudio se calculó a través de la comparación de los cambios promedio en el volumen de tumor para los grupos de control y tratados, y la importancia estadística entre los dos grupos se evaluó utilizando un estudio t de Students. (ii) Ensayo de Xenoinjerto BT-474 in vivo. Este ensayo mide la vida de un compuesto de prueba para inhibir crecimiento de un xenoinjerto de célula de tumor BT-474 (carcinoma mamario humano obtenidos del doctor Baselga, Laboratorio Recerca Oncológica, Paseo Valí D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España) en ratones atímicos Suizos Hembra (Alderley Park, genotipo nu/un) (Baselga, J. y otros. (1998) Cáncer Research, 58, 2825-2831). Los ratones atímicos Suizos Hembra (genotipo nu/nu) se reprodujeron y se controlaron en Alderley Park en Aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones alojaron en una instalación de barrera con 12 horas de luz/oscuridad y se proveyeron con alimentos esterilizados y agua ad libítum. Todos los procedimientos se llevarán a cabo en los ratones de por lo menos ocho semanas de edad. Los xenoinjertos de célula de tumor BT-474 se establecieron en el flanco trasero de ratones donadores a través de inyecciones subcutáneas de 1 x 107 de células recién cultivadas en 100 µ? de medio libre de suero con 50% de Matrigel por animal. En el día 14 después del implante, los ratones se asignaron aleatoriamente en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o control del vehículo que fue administrado una vez al día a 0.1 ml/10 g del peso del cuerpo. El volumen del tumor se evaluó dos veces semanalmente a través de una medición con el con el calibre Vernier bilateral, utilizando la fórmula (longitud por ancho) x ^(longitud por ancho) x (p/6), cuando la longitud fue el diámetro más largo a lo largo del tumor, y el ancho fue el perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento a partir del inicio del tratamiento se calculó a través de la comparación de los cambios promedio en el volumen de tumor para los grupos de control y tratados, y la importancia estadística entre los dos grupos se evaluó utilizando un estudio t de Students. d) Ensayo de Inhibición de Canal de Potasio codificado de hERG Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba de inhibir la corriente trasera que fluye entre el canal de potasio codificado (hERG) del gen relacionado go-go de éter. Las células de riñon embrional humano (HEK) que expresan el canal codificado hERG crecieron en Eagle Media Esencial Mínima (EMEM; catalogo Sigma-Aldrích número M2279), suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal (Labtech International; producto númbero 4-101-500), 10% de suplemento libre de suero (Egg Technologies; producto númber 70916) y 0.4 mg/ml Geneticin G418 (Sigma-Aldrich; catálogo númber G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células fueron aisladas de los frascos de cultivo de tejido Accutase (TCS Biologicals) que utilizan métodos de cultivo de tejido estándar. Después se colocaron en placas de vidrio que yacen en pozos de una placa de pozo 12 cubierta con 2 mi de los medios en crecimiento. Para cada célula registrada, una placa de vidrio que contiene las células se colocó en la parte inferior de una cámara de Perspex que contiene solución de baño (ver más adelante) a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). Está cámara se fijó a la etapa de un microscopio invertido de contraste de fase. Inmediatamente después de colocar la placa en la cámara, la solución de baño se difundió en la cámara de un depósito alimentado por gravedad por 2 minutos a una velocidad de aproximadamente 2 ml/min. Después de esté tiempo, la difusión se detuvo. Una pipeta de parche hecha de tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus) que utiliza un impulsador de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co. ) se lleno con solución de pipeta (ver posteriormente aquí). La pipeta se conectó con el electrodo terreo. Esto consistió de un cable de plata/cloruro de plata fijado en 3% agar hecho con 0.85% cloruro de sodio. La célula se registró en la configuración de cálula completa de la técnica de abrazadera de parche. Siguiendo la "división", que se hizo en un soporte potencial de -80mV (establecido por el amplificador), y ajuste apropiado de resistencia de serie y controles de capacitancia, software de electrofisiología (Clampex, Axon Instrumente) se utilizó para establecer un soporte potencial (-80 mV) y para entregar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistí! de paso 1 s a +40 mV seguido por un paso 1 sa -50 mV. La respuesta actual a cada protocolo de voltaje impuesto fue paso bajo filtrado por el amplificador a 1 kHZ. La señal filtrada después se adquirió, en línea, al digitalizar esta señal análoga del amplificador con un convertidor análogo a digital. Esta señal digitalizada después se capturó en una computadora que corre software Clampex (Axon Instruments). Durante el soporte potencial y el paso a +40 mV la corriente se muestreo a 1 kHz. La velocidad de muestreo depués se establecií a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje.
La composición, pH y osmolaridad de la solución de baño pipeta se tabuló posteriormente.
La amplitud de la corriente trasera de canal de potasio codificado de hE G que sigue el paso de +40 mV a -50 mV se registro en línea por software Clampex (Axon Instruments). Siguiendo la estabilización de la amplitud actual trasera, la solución de baño que contiene el vehículo para la substancia de prueba se aplicó a la célula. Proporcionar al vehículo la aplicación no tiene efecto signifivativo en la amplitud actual trasera, después se construyó una curva de efecto de concentración acumulativo al compuesto. El efecto de cada concentración del compuesto de prueba se cuantificó al expresar la amplitud actual trasera en la presencia de una concentración dada de compuesto de prueba como un porcentaje de ese en la presencia de vehículo. La potencia del compuesto de prueba (IC5o) se determinó al ajusfar los valores de inhibición de porcentaje que conforman el efecto de concentración a una ecuación de Hill de parámetro cuatro que utiliza un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición visto en la concentración de prueba más alta no excede 50%, no se produce ningún valor de potencia y se citó un valor de inhibición de porcentaje en la concentración. e) Ensayo de célula de fosfo-erbB2 de Clon 24 Este ensayo de punto de extremo de inmunof luorescencia mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibor la fosforilación de erbB2 en una línea de célula derivada de -MCF7 (carcinoma de pecho) que se generó al transfectar células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa que utiliza métodos estándar para dar una línea de célula que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo silvestre de longitud completa (más adelante aquí células de 'Clone24'). Las células de clon 24 se cultivaron en Crecimiento Medio (medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero bovino fetal, 2mM glutamina y 1.2 mg/ml G418) en un 7.5% incubador de aire de C02 a 37°C. Las células fueron recolectadas de frascos de existencia T75 al lavar una vez en PBS (fosfato regulado de pH salino, pH7.4, Gibco No. 10010-015) y recolectados utilizando solución de 2mls de Trypsin (125mg/ml)/ácido etilaminodiaminatetraacético (EDTA) (0.8mg/ml). Las células se volvieron a suspender en Crecimiento Medio. La densidad de célula se midió utilizando un haemocitómetro y viabilidad se calculó utilizando solución de Trypan Azul antes de además ser diluido en Crecimiento Medio y sembrado a una densidad de 1x104 células por pozo (en 100 u I ) en placas de pozo con fonso limpio 96 (Packard, No. 6005182). Tres días después el Crecimiento Medio se removió de los pozos y reemplazaron con 10Ou I Ensayo Medio (DMEM libre de fenol rojo, 2mM glutamina, 1.2mg/ml G418) ya sea con o son compuesto de inhibidor erbB. Las placas se regresaron al incubador durante 4 horas y después 20µ? de 20% solución de formaldeh ido en PBS se agregó a cada pozo y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución fijativa se removió con una pipeta de canal múltiple 100µ? de PBS se agregó a cada pozo y después se removió con una pipeta de canal múltiple y después 50µ? PBS se agregaron a cada pozo. Las placas después se sellaron y almacenaron por hasta 2 semanas a 4°C. La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los pozos se lavaron una vez con 200µ? PBS/Tween 20 (hecha al agregar 1 bolsa de PBS/ polvo seco de Tween (Sigma, No. P3563) a 1L de H20 destilado doble) que utiliza un lavador de placa después 200//1 de Solución de Bloqueo (5% leche descremada seca de Marvel (Nestle) in PBS/Tween 20) se agregó a incubó durante 10 minutos. La solución de bloqueo se removió utilizando un lavador de placa y. 200µ\ de 0.5% Tritón X-100/PBS se agregó para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200µ\ PBS/Tween 20 y después 200 /I Solución de Bloqueo se agregó una vez más y se incubó durante 15 minutos. Siguiendo la remoción de la Solución de Bloqueo con un lavador de placa, 30 /I de anticuerpo IgG de ErbB2 anti-fosfo policlonal de conejo (fosfo-Tyr 1248 etiope, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución de Bloqueo, se agregó a cada pozo y se incubó durante 2 horas. Después esta solución de anticuerpo primaria se removió de los pozos utilizando un lavador de placa seguido por dos lavados de 200//! PBS/Tween 20 utilizando lavador de placa. Después 30 /I de anticuerpo secundario IgG anti-conejo de cabra Alexa-Fluoro 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en Solución de Bloqueo, se agregó a cada pozo. De ahora en adelante, cuando sea posible, las placas fueron protegidas de exposición a la luz, en esta etapa al sellar con cintta de reverso negro. Las placas se incubaron durante 45 minutos y después la solución de anticuerpo secundaria se removió de los pozos seguido por dos lavados de 200ul PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placa. Después 100//1 PBS se agregaron a cada placa, incubaron durante 10 minutos y después se removieron utilizando un lavador de placa. Después se agregaron otros 100//! PBS a cada placa y depués, sin incubación prolongada, removida utilizando un lavador de placa. Después se agregaron 50 µ\ de PBS a cada pozo y las placas se volvieron a sellas con cinta de reverso negro y almacenaron por hasta 2 días a 4°C antes de análisis La señal de Fluorescencia en cada pozo se midió utilizando un Instrumento de Explorador Acumen (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placa que puede ser utilizado para cuantificar rápidamente características de imágenes generadas por escaneo láser. El instrumento se estableció para medir el número de objetos fluorescentes sobre un valor de umbral preestablecido y se proporcionó una medida del estado fosforilaciónde la proteína erbB2. La fluorescencia responde a datos obtenidos con cada compuesto status of erbB2 protein. Los datos de respuesta de dosis de fluorescence obtenidos con cada compuesto se exportaron en un paquete de software adecuado (tal como Origen) para realizar análisis de ajuste de curva. La inhibición de fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de IC50. Esto se determinó por el cálulo de la concentración de compuesto que se requirió para dar 50% inhibición de señal de fosforilación de erbB2. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula II varían con el cambio estructural como se esperaba, en general actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I, se puede demostrar con las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores:- Prueba (a):- IC50 el escala de, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (b):- IC50 en la escala de, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (c):- 1C50 en la escala de, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (d):- actividad en la escala de, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día; A manera de ejemplo, el Cuadro A ilustra la actividad de compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 del Cuadro A muestra datos IC50 de la prueba (a) para el inhibición de la fosforilación de la proteína de cinasa de tirosina EGFR; la columna 3 muestran los datos IC50 de la Prueba (a) para la inhibición de la fosforilación de proteína de cinasa de tirosina erbB2; la columna 4 muestra los datos IC50 para la inhibición de la proliferación de células KB en la Prueba (b) descrita anteriormente; y la columna 5 muestra los datos IC50 para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea de célula derivada de MCF7 en la Prueba (e) descrita anteriormente: Cuadro A De acuerdo con un aspecto adicional del invención se provee una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüento, geles, o suspensiones o soluciones oleosas, para administración a través de inhalación (por ejemplo un polvo finamente dividido, o un aerosol líquido), para administración a través de insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención que se puede obtener a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variarán dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para administración oral en seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g del ingrediente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de alrededor de 5 a aproximadamente 98% por peso de la composición total. El tamaño de la dosificación para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina. Al utilizar un derivado de quinazolina de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos en la escala de, por ejemplo, cuando se recibe 0.1 mg/kg a 75 mg/kg del peso del cuerpo, dados si se requiere en dosis divididas. En general las dosis inferiores se administrarán cuando se emplea una ruta parenteral. De esta forma, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg del peso del cuerpo generalmente se utilizará. Similarmente, para administración a través de inhalación, se utilizará una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg del peso del cuerpo. La administración oral sin embargo es preferida, particularmente en una forma de tableta. Típicamente, las formas de dosis unitarias contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de la invención. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención posee propiedades anti-proliferativas tal como propiedades de anticáncer que se cree que surgen de su actividad inhibidora de cinasa de tirosina de receptor de familia erbB2/EGF mezclado. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas medidad solo o en parte por cinases de tirosina de receptor de erbB, es decir los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de cinasa de tirosina de receptor erbB en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. De esa forma los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizadas por inhibición de uno o más de la familia de erbB de cinasas de tirosina de receptor. Particularmente los compuestos de la invención se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo y/o pro- apoptotico y/o anti-invasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las cinasas de tirosina de receptor erbB. Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a inhibiciónde una o más de las cinasas de tirosica de receptor erbB, que están involucrados en los pasos de transducción de señal que condujeron la proliferación y sobrevivencia de estás células de tumor. Por consiguiente lose compuestos de la presente invención se esperan que sean útiles en el tratamiento de soriasis, hiperplasía prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer al proporcionar un efecto anti-proiiferativo, particularmente en el tratamiento de cáncer sensibl de cinasa de tirosina de receptor erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar cualquier tejido e incluyen tomores no sólidos tal como leucemia, myeloma o limfoma múltiple, y también tumores sólidos, por ejemplo ducto de bilis, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, oesofageal, ovario, pancreático, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y cáncer de vulva. De acuerdo con este aspecto de la invención se provee un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para use como un medicamento. De acuerdo con un aspecto más de la invención, se provee un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la producción de un efecto anti- proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De esta forma de acuerdo con este aspecto de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un médicamente para uso en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a inhibición de cinasas de tirosina de receptor erbB, tal como una combinación de EGFR y erbB2, que están involucrados en los pasos de transducción de señal que llevan a la proliferación de células de tumor. De aacuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a inhibición de uno o más de la familia de erbB de cinasas de tirosina de receptor, tal como una combinación de EGFR y erbB2, que están involucrados en los pasos de transducción de señal que llevan a la proliferación y/o sobrevivencia de células de tumor que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sla farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a inhibición de cinasas de tirosina de receptor erbB, tal como una combinación de EGFR y erbB2, que estpan involucradas en los pasos de transducción de señal que llevan a la proliferación de células de tumor. De acuerdo con otro aspecto de la invenicón se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso al proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina de EGFR combinado y erbB2. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina de EGFR combinado y erbB2 que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse al proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina de EGFR combinado y erbB2. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente aquí en la facricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer (por ejmeplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, limfoma, bucto de bilis, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, endometrico, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, oesofageal, ovario, pancreático, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y cáncer de vulva). De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un cáncer (por ejmeplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, limfoma, bucto de bilis, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, endometrico, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, oesofageal, ovario, pancreático, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y cáncer de vulva) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se deinio anteriormente aquí. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer (por ejmeplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, limfoma, bucto de bilis, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, endometrico, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, oesofageal, ovario, pancreático, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y cáncer de vulva). Como se mencionó anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular necesariamente varará dependiendo en, entre otras cosas, el huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. El tratamiento anti-proliferativo definido aquí anteriormente se puede aplicar como una sola terapia o se puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetaboütos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fIuorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e idroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodof ilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (i¡) agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores del receptor de estrógeno (por ejemplo fuivestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y busereiina), progestrógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplos tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo de anti-erbB2 trastuzumab [Herceptina™] y el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenilo)-7-metoxi-6~(3-morfolinpropoxi)q uinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N.-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina. (erlotinib, OSI-774) y 6-acriIamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores d la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [AvastinTM], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismo (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina a?ß3, y angioestatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, W001/92224, W002/04434 y W002/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) método para terapia de gen, incluyendo por ejemplos métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BRCA2, GDEPT (terapia de pro-fármaco de enzima dirigida al gen) métodos tales como aquellos que, utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa , cinasa y métodos que incrementan la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia de gen resistente a multifármaco; y (ix) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células de tumor de paciente, tal como la transfección con citosinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de macrófago de granuloclto, métodos para disminuir la energía de la célula T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas de citosina, métodos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas de citosina, y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento en conjunto se puede lograra a través de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean el compuesto de la invención dentro de la escala de dosificación descrita aquí y el otro agente farmacéuticamente activo dentro su escala de dosificación aprobada. De acuerdo con este aspecto de la invención se provee un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se definió aquí anteriormente y un agente antitumor como se definió aquí anteriormente para el tratamiento común de cáncer. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo al hombre), también son útiles siempre que sean requeridos para inhibir los efectos de las cinasas de proteína de tirosina del receptor erbB. De esta forma, son útiles como estándares farmacéuticos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación para nuevos agentes farmacológicos.
La invención ahora se ilustrará a través de los ejemplos no limitantes siguientes en donde, a menos que se manifieste otra cosa: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en la escala de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5-30 mm) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (Mi) medios de cromatografió de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice; después cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió a través de TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan solamente para ilustración; (v) los productos finales tuvieron un espectro de resonancia magnética (NMR) nuclear de protón satisfactoria y/o datos de espectro de masa; (vi) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no necesariamente aquellos que se pueden obtener a través del desarrollo del procedimiento diligente; las preparaciones se repitieron si fue requerido más material; (vii) cuando se dieron, los datos NMR están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, se determinaron a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique otra cosa; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, individual; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, múltiplo; b, amplio; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizaron las unidades SI y los símbolos; (ix) las proporciones de solvente se dan en volumen: términos de volumen (v/v); y (x) el espectro de masa se corrió con una energía de electrón de 70 voltios de electrón en el modo ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición de electrón; en donde la ionización indicada se efectuó a través de impacto de electrón (El), bombardeo de átomo rápido (FAB) o electroaspersión (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, solamente se reportaron iones que indican la masa padre; y a menos que se manifieste otra cosa, el ión de masa citado es (MH)+ que se refiere al ión de masa protonado; la referencia a M+ es al ión de masa generado a través de la pérdida de un electrón; y las referencias a M-H+ es al ión de masa generado por la pérdida de un protón; (xi) a menos que se manifieste otra cosa los compuestos que contienen un átomo de carbono o azufre asimétricamente substituido no ha sido resuelto; (xii) cuando se describe una síntesis como siendo análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadlas son proporciones milimolares equivalentes a aquellas utilizadas en el ejemplo previo; (xiii) se utilizaron las siguientes abreviaturas: DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; DMA N, N-dimetílacetamida; THF Tetrahidrofurano; (xiv) . en donde una sitesis se describe como llevando a una sal de adición de ácido (por ejemplo, sal de HCI), la estoiquiometría específica de la sal no fue confirmada. (xv) En los Ejemplos 1 a 12 a menos que se mencione de otra forma, todos los datos de NMR se reportaron en material de base libre, con sales aisladas convertidas a la forma de base libre antes de la caracterización.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-3-Cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-{f1 -(N- met¡lcarbamoilmetil)piperid¡n-4-il)ox¡)qu¡nazolina 2-Cloro-N-metilacetamide (32 mg, 0.3 mmol) se agregaron en forma de gota a una mezcla de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0.3 mmol), yoduro de potasio (16 mg, 0.1 mmol), y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) en acetonitrilo (5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora* Después de la evaporación de los solventes bajo vacunación, el residuo se formo en diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes bajo vacunación, el residuo se purifici por cromatografía en gel de sílice (eiuante: 1% a 2% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) para dar el compuesto de titulación como un sólido blánco (85 mg, 60%). Espectro H NMR: (CDCI3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H)¡ Espectro de Masas: MH+ 474 4-(3-Cloro-2-fluoroan¡Iino)-7-metoxi-6-[( iperidin-4-il)ox¡]- quinazolina utilizado como el matrial de partida se preparó como sigue: Paso 1 Clorhidrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina Se suspendieron 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (preparado como se describió en el Ejemplo 25-5 de WO 01/66099, 6.00 g, 23.8 mmol) y 3-cloro-2-fluoroaniIina (3.46 g, 23.8 mmol) en ¡so-propanol (200ml). La mezcla se calentó a 80°C bajo reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó; el residuo se crstalizó de acetonitrilo, proporcionando el hidrocloruro de producto como un sólido cristalino rosa pálido (8.16 g, 92%); H MR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); Espectro de Masas: 362.4, 364.4.
Paso 2 4-(3-Cloro-2-f luoroanili no)-6-h i droxi -7 -metox ¡quinazo lina Se disolvió clorhidrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazoIina del paso 1 (8.72 g, 21.9 mmol) en metanol (200 mi). Se agregó amoniaco acuoso concentrado (15 mi), y la solución de calentó a 50°C con agitación durante 2 horas, causando precipitación de un sólido color crema. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter de dietilo (3x 200 mi), y se secó in vacuo a 60°C sobre pentoxido de difosforo, que da el producto como un sólido en blanco (5.40 g, 77%); H MR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H); Espectro de Masas: 320.4, 322.4.
Paso 3 6-{[(1 -ter-Butoxiearbonil) iperidi n-4-il]oxi}-4-(3-doro-2-f luoroanilino)-7-metoxiquinazolina Se disolvió 4-(3-cIoro-2-fluoroanilino)-6-hidrox¡-7-metoxiquinazolina del Paso 2 (1870 mg, 5.85 mmol) en DMA (50 mi). Se agregaron (4-metansulfoniIoxi)p¡peridin- -carboxilato de ter-butilo (preparado como en Chemical & Pharmaceutlcal Bulletin 2001, 49(7), 822-829; 490 mg, 1.76 mmol) y fluoruro de cesio (890 mg, 5.85 mmol), y la mezcla se calentó a 85°C con agitación. En intervalos de 2 horas, 4 horas y 6 horas, ter-butil 4-metansulfon¡loxipiperidina~1 -carboxilato y fluoruro de cesio se agregaron en las cantidades superiores a la mezcla de reacción. El calentamiento continuó a 85°C por otras 6 horas después de la adición final. El solvente se evaporó, y el residuo se dividió entre DCM (150 mi) y H20 (150 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (4x 100 mi), y las extracciones combinadas con la capa DCM. Las fraciones DCM combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, que se extrae con 0 to 2.5% (7:1 MeOH/NH4Oh acuoso concentrado) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron, dando el produbto como una espuma café claro (2.40 g, 58%, permitiendo 2.3 equivalentes de DMA residual); 1H N MR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Espectro de Masas: 503.5, 505.5.
Paso 4 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(pi eridin-4-il)oxi]-quinazolina Se disolvió 6-{[(1 -ter-butoxicarbon¡l)piperidin-4-illoxil-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina del paso 3 (350 mg, 0.70 mmol) en ácido trif luoroacético (5 mi), y la solución se mantuvo durante 2 horas. El ácido trifluoroacético en exceso se evaporó, y el residuo se azeotropó dos veces con DCM. El residuo se purificó por cromatografía, que se extrae con 0 to 4% (7: 1 MeOH/NH4OH acuoso concentrado) en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido en blanco (270 mg,96%); 1H R: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); Espectro de Masas: 403.2, 405.2.
EJEMPLO 2 Preparación de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{M -(N- metilcarbamoil)p¡peridin-4-il1ox¡>quinazol¡na Se agregó isocianato de metilo (20.4 µ?, 0.33 mmoles) gota a gota a una mezcla de 4-(3-cIoro-2-fIuoroanilino)~7-metox¡-6~ [(piperidin-4-il)ox¡]quinazolina (120 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Depués de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se puriicó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 2% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) para dar el compuesto de titulación como un sólido blanco (100 mg, 72%). Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 8.44 (in, 1H), 8.70 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 460.
EJEMPLO 3 Pre aración de 4-(3-Cloro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxi-6-{M-(N-(2- pirrolidin-1-ilet¡ncarbamoinpiperidin-4-illoxi quinazolina Una mezcla de 6-{[1 -(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazol¡na (204 mg, 0.4 mmol), pirrolidina (0.14 mi, 1.6 mmol) y yoduro de potasio (134 mg, 0.8 mmol) en dimetilacetamlda (3 mi) se calentó a 80°C durante 4 horas. Después del enfriamiento y evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se dividió en agua, diclorometano y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 3% a 4% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) para dar el compuesto de título como un sólido biánco (77 mg, 36%). Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.78 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 543. El 6-{[1-(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanillno)-7-metoxiquinazolina utilizado como un material de partida se fabricó similarmente al Ejemplo 2 por reacción de 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (160 mg, 0.4 mmoles) y 2-cloroetilisocianato (34//I, 0.4 mmoles). Rendimiento: 200 mg, 100%. Espectro de Masas: MH+ 508, 510.
EJEMPLO 4 Preparación de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6- 1 ¦ (morfol¡n-4-ilcarbonil)p¡per!din-4-illoxi)quinazol¡na Se agregó cloruro 4-morfolinilcarboniIo (35µ1, 0.3 mmoles) gota a gota a una mezcla enfriada por hielo de 4-(3-cloro-2-fIuoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0.3 mmoles) y diisopropiletilamina (63 µ?, 0.36 mmoles) en diclorometano (5 mi). Al final de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 1% a 2% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 64%). Espectro H N R: (CDCI3) 1.93 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 516.
EJEMPLO 5 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(ri-(N- metilcarbamoilmetil) piper!din-4-¡noxi)qu¡nazolina se agregó gota a gota 2-cloro-N-metilacetamida (51 mg, 0.47 mmoles) a una mezcla de 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (200 mg, 0.47 mmoles), yoduro de potasio (79 mg, 0.47 mmoles) y carbonato de potasio (79 mg, 0.57 mmoles) en dimetilacetamida (5 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante una hora. Después del enfriamiento y filtración de los sólidos, el filtrato se surificó en una columnas HPLC (diámetro de C18, 5 mieras, 19 mm, 100 mm de longitud) de un sistema HPLC-MS preparativo que se extrae con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/l de formato de amonio (gradiente) para dar el compuesto de tirulación (55 mg, 24%) como un sólido blanco. Espectro H NMR: (CDCI3) 1.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.06 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.07 (m, 1 H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.66 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 492. La 4-(3-cloro-2,4-d¡fluoroan¡lino)-7-metoxi-6-[(piperid¡n-4-¡l)oxi] quinazolina utilizado como material de agitación se hizo como sigue: Se agregaron 3-cloro-2,4-difluoroaniIino (1.7 g, 10.1 mmoles) y cloruro ácido de 5N en isopropanol (2 mi) a una suspensión de 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piper¡din-1 - car boxi lato de ter-butil (4 g, 10.1 mmoles, Solicitud Int. de PCT W02003082831 , AstraZeneca) en isopropanol (50 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 5-10% amoniaco metanolico 7N en diclorometano) para dar 4-(3-cloro-2, 4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)ox i] quinazo lina (3.63 g, 85%) como un sólido blanco. Espectro H NMR: (CDCI3 + CD3C02D): 2.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 421.
EJEMPLOS 6 A 10 Una suspensión de diclorhidrato de sal de ácido de [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-iI)oxi)piperidin-1-il] acético (212 mg, 0.4 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (66 mg, 0.48 mmoles), diisopropiletilamina (0.14 mi, 0.8 mmoles), la amina apropiada (0.48 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, 10% bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó cobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 2-3% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) y triturado en acetonitrilo para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 6 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{f1-(N-etilcarbamo¡lmet¡l)piper¡d¡n-4- illoxi -metoxiquinazolina La amina utilizada fue etilamina. Rendimiento: 47 mg, 24%; Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.17 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 488.
EJEMPLO 7 4-(3-cloro-2-f luoroan¡lino)-7-metoxi-6-f G1 - (N-r2-(p¡rrolidin-1- il)et¡ncarbamoilmetil)piperid¡n-4-il1oxi}qu¡nazolina amina utilizada fue 1 -(2-aminoetiI)pirrolidina Rendimiento: 53 mg, 24%; Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.80 (m, H), 1.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.55 (s br 1H), 8.50 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 557.
EJEMPLO 8 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(M -(N-(2- metox¡etil)carbamoilmet¡l)piper¡d¡n-4-¡noxi}quinazo[ina La amina utilizada fue 2-metoxietilamina. Rendimiento: 57 mg, 28%; Espectro H NMR: (CDCI3) 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (s br, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 518.
EJEMPLO 9 4-(3-cloro-2-fluoroani[¡no)-6-([1-(N-(2-dimetilaminoetil carbamoilmetil)p¡per¡din-4-inoxi -metoxiquinazolina La amina utilizada fue N,N-dimetiletilenodiamina. Rendimiento 79 mg, 37%; Espectro H NMR: (CDCI3) 1.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.48 (s br, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s-br, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 11 H); Espectro de Masas: MH+ 531.
EJEMPLO 10 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-f2-(4-metilpiperazin-1- il)-2-oxoetillpiperid¡n-4-il>oxi)quinazolina La amina utilizada fue N-metilpiperazina. Rendimiento: 64 mg, 30%; Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.96 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 543.
EJEMPLO 11 4-(3-cloro-2-f luoroanil¡no)-7-metox¡-6-({ 1 - r2-(piperazin-1 - il)-2- oxoetil1pi erid¡n-4-¡l}oxi)quinazolina El procedimiento de acuerdo con los Ejemplos 6 a 10 se utilizó, excepto que -ter -butoxicarbonilpiperazina se utilizó como la amina y que después del procesamiento acuoso, el residuo se agitó durante 90 minutos en una mezcla de 1:1 de ácido diclorometan-trifluoroacético (3 mi) y después se purificó por HPLC. Rendimiento: (150 mg de una escala de 0.56 mmoles, 51%); Espectro 1H NMR: (CDCI3) 1.96 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.87 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (s br, 1H), 8.45 (in, 1H), 8.70 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 529. El diclorhidrato dde ácido [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]sal acético utilizado como material de agitación se hizo como sigue: Se agregó, gota a gota, cloroacetato de ter-butiio (1.43 mi, 10 mmoles) a una mezcla de 4-(3-cloro-2-fIuoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)ox¡]qu¡nazolina (4.02 g, 10 mmoles), yoduro de potasio (1.66 g, 10 mmoles) y carbonato de porasio (1.66 g, 12 mmoles) en dimetilacetamida (50 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante una hora. Después de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se filtró, lavó con agua y purificó por cromatografía en gel de sílice (extracción: 2% amoniaco metanólico 7N en diclorometano) para dar [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanili o)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acetato de ter-butilo como un sólido balnco (3.0 g, 60%). Espectro MR: (CDCI3) 1.48 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 517. Una suspensión de [4-({4-(3-cIoro~2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1 -il]acetato de tert-butilo (3.0 g, 5.8 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno 4N en dioxana (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron bajo alto vacío. El residuo fue triturado en cualquiera de filtrado o lavado con éter para dar ácido [4~({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazoIin-6-il}ox¡)piperidin-1 - il] acético como la sal de diclorhidrato (3.1 g, 100%). Espectro de Masas: MH + 461.
EJEMPLO 12 4-(3-cloro-2,4-difluoroanílino)-7-metoxi-6-((1 - r2-(4-metilpi erazin- 1-il)-2-oxoet¡np¡perid¡n-4-il>ox!)quinazolina Se convirtieron la sal de diclorhidrato de ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}o i) piperidin- - il] acético y N-metilpiperazina al compuesto del título (126 mg, 56%) que utiliza el procedimiento de acuerdo con los Ejemplos 6 a 10. Espectro H NMR: (CDCI3) 1.94 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.84 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s br, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masas: MH+ 561 La sal de diclorhidrato de ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)p¡peridin-1-il] acético utilizada como un material se hizo de 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina que utiliza el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 11: [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-piperidin-1 -il]acetato de tert-butilo (2.56 g, 67%): Espectro de Masa: MH+ 535. Ácido [4-({4-(3~cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1 -il] acético (sal de diclorhidrato, 2.45 g, 93%): Espectro de Masa: MH+ 479.
EJEMPLO 13 Composiciones Farmacéuticas Lo siguiente ¡lustra unas formas de dosificción farmacéutica representativa de la invención como se definió aquí (el ingrediente activo siendo denominado "Compuesto X"), para uso terapéutico y profiláctivo en humanos: (a) Tableta mg/tableta Compuesto X 100 Eur. Ph. Lactosa 182.75 Sodio de Croscarmelosa 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Inyección I (50 mg/ml) Compound X 5.0% p/v 1 M solución de hidroxido de sodio 15.0% v/v 0.1M Ácido hidrocloridrico (para ajustar pH a 7.6) Glicol de polietileno 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100%.
Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo la tableta puede ser preparada al mezclar los componentes conjuntamente y comprimir la mezcla en una tableta.

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: en donde n es 0, .1, 2 o 3, cada R5 independientemente se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulf i n i lo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, y N_, N_- d i - [ a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, C(0)NR6Rr en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclilo opcionalmente substituido que puede contener átomos heterogéneos adicionales; X1 es un enlace directo o O; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y halógeno, y/o un substituyente seleccionado de amino, nitro, carboxi, ciano, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, _-alquilsuIfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, .,N_-d ¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; m es O, 1 , 2 o 3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido en un átomo de carbono a través de un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo S(0)salquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde s es 0, 1 o 2, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre o NR8 en donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que opcionalmente contiene átomos heterogéneos adicionales seleccionados de oxígeno, S, SO o S(0)2 o NR8 en donde R8 es como se definió anteriormente; siempre que el derivado de quinazolina no sea: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(d ¡metilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fIuorofenil)amino]-6-{1 -[(morfoIin-4-il)carbonil]- piperldin-4-il-ox¡}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4~il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(dietilamino)carbonil]-piperidin -4 -il-oxi}-7-metox¡ -quinazo lina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{1 - [(pirrolidin-1 - il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(4-metil-piperazin-1 -il)carboniI]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}- 7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(etilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazoiina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(dimetilamino) carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-i!)- carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{1-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-qu¡nazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-¡l) carbonilmetil]-piperidin-4-¡l-oxi}-7-metoxi-quinazol¡na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 ~[(met ¡lamino) carbonil]-met¡I]-piperid¡n-4-iI-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[(dimetilamino)-carbon¡lmetil]-p¡peridin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡[)am¡no]-6-{1 - [(pirro lid ¡n-1 - il) carbón ilmet¡I]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- u¡nazoli na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 - [(morfolin-4-il) carbón ¡lmetil] -piperidin-4-¡l-oxi}-7-metox¡-q u'mazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{1 -f (metilamino)carbonil]-piper¡d¡n-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{1 - [(2-metoxietil)amino) carbon¡l]-piper¡d¡n-4-il-oxi}-7-metox¡-qu¡nazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{1 -[(N-metil-N-
2-metoxietil) amino)carbonil]-piperid¡n-4-¡l-oxi}-7-metox¡-quinazol¡na; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{1 - [(3-metoxipro il)amino) carbón il]-piperid i n-4-il-o'xi}-7-metoxi-qu¡nazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{1-[(N-metil-N-
3-metoxipropil)amino)carbonil]-piper¡din-4-¡l-oxi}-7-metoxi-quinazol¡na;
4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carboniletil]-piper¡d¡n-4-il-oxi}-7-metoxi-qu¡nazolina; o 4-[(3-cloro-4-fiuorofenil)amino]-6-{1 - [(morfol¡n-4-¡l) carbonilpropil]-piper¡din-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - Un derivado de quinazollna de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 1, 2 ó 3. 3. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde n es 2 ó 3. 4. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualqui'era de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 2. 5.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 3. 6.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada grupo R5 es un grupo halógeno. 7.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, en donde cada grupo R5 se selecciona de cloro y fluoro. 8. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, el cual incluye un grupo R5 colocado en una posición orto-(2-) sobre el anillo debencenoal cual está unido. 9. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el grupo R5 colocado en la posición orto-(2-) es fluoro. 10. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la Fórmula I, el grupo es un grupo de la sub-fórmula (i¡) en donde (a) uno de R 0 o R12 es hidrógeno y el otro es halógeno, y R 1 es halógeno, o (b) R10 es hal{ogeno, R11 es halógeno y R12 se selecciona de hidrógeno o halógeno, o (c) R10 es fluoro, R11 es cloro, y R12 se seleccciona de hidrógeno o fluoro. 11. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 10, en donde uno de R10 o R12 es hidrógeno y el otro es fluoro, y R11 es cloro. 12. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R10 es fluoro, R1 es cloro, y R12 es hidrógeno. 13. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R10 es fluoro, R1 es cloro, y R12 es fluoro. 14.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X1 es oxígeno. 15. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en R1 opcionalmente lleva uno o más substituyentes hidroxi o halógeno. 16. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R1 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual opcionalmente lleva uno o más substituyentes hidroxi o halógeno. 17. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R1-X1- se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi. 18.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1-X1- es metoxi. 19.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula IA: IA en donde R2, R3 y m son como se definió en la reivindicación 1, R10, R1 y R 2 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, y R13 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi. 20.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula IB: IB en donde R2, R3 y m son como se definieron en la reivindicación 1, y R 3 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metox¡etox¡. 21.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula IC: IC en donde R2, R3 y m son como se definieron en la reivindicación 1 y R13 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi. 22. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde R13 es metoxi. 23. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m es 0 ó 1. 24. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m es 1. 25. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 26. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno o metilo. 27. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno. 28.- Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 29. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 30. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es metilo. 31. - Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona de uno o más de los siguientes: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-met¡lcarbamoiImetil)piperidin-4-il]-ox¡}qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-d¡metilcarbamoilomet¡l) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(morf olin-4- ¡lcarbon¡Imet¡l)piperid¡n-4-¡l]oxi}-qu¡nazol¡na; 4-(3-cloro-2~fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (pirro lidin-1 -ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(N-metilcarbamoil) piperidin-4-il]oxi}quinazo!ina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetiIaminoetil) carbamoil)piperidin-4-il] oxi}-7-metoxi uinazolina; 4-(3-cioro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N, N-dimetilcarbamoil) piperidin-4-i]]oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-pirrolidin-1 -iletil]carbamoilo)piperidin-4-iI]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metox¡-6-{[1 - (N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-iljoxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi)quinazoIina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (N-(2-metoxietil)- carbamoilmetM)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroan¡lino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)-carbamoilmetil)piperidin-4-il]ox¡}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4~metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil] p¡peridin-4-il}oxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1 -[2-(piperazin-1 -il)-2-oxoetil] piperidin-4-¡l}oxi)quinazol¡na; y 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metox¡-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazol¡na; o una sal farmáceuticamente aceptable del mismo. Ejemplos particulares de derivados de quinazolina de la Fórmula I incluyen uno o más de: 4-(3-cloro-2-fluoroaniIino)-7-metoxi-6-{[1-(N~ metilcarbamoilmetiI)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina; 4-(3~cloro-2-fluoroan¡lino)-7~metoxi-6-{[1 -(N-metilcarbamoil)-piperidin-4-il]oxi}qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 - (morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-4-iI]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-1-iletil] carbamoilo) piperidin-4-il]oxi} quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1 -(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-f luoroanilino)-6-{[1 - (N-etilcarbamoilometil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1- ¡l)etil]carbamoilmetil) piper¡d¡n-4-il]ox¡}qu¡nazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-metoxi-6-1 [1-(N-(2-metoxietil) carbamoilmeti 1 )p¡per¡din-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroan¡lino)-6-{[1 - (N-(2-dimetilaminoetil) carbamo¡lmetil)piperidin-4-¡l]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)-2-oxoetil]piperidin-4-il}ox¡)qu¡nazol¡na; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-¡l)-2-oxoetil]piperid in-4-¡I}oxi)q uinazolina; y 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metox¡~6-({1-[2-(4-metiIpiperazin-1-¡l)-2-oxoetil]p¡peridin-4-il}oxi)quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32.- Un procedimiento para preparar un derivado de quinazolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual comprende cualquiera de: Procedimiento (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula n en donde R1, X1, R5 y n tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III: en donde R2, R3 y m tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción es convenientemente realizada en la respuesta de una base adecuada, Procedimiento (b) modificar un substituyente en o introduciendo un substituyente en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, Procedimiento (c) Al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: IV en donde R1, X1, R5 y n son como se definió en relación a la Fórmula I excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V o V : V en donde R2 y R3 son como se definió anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y m' es 0,1, 2 o 3, proporcionados que no es 0 cuando R2 es hidrógeno, y Lg es un grupo desplazable; Procedimiento (d) remover un grupo protector de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Procedimiento (e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II como se define aquí anteriormente, con un compuesto de la Fórmula lllcomo se definió aquí anteriormente, excepto que Lg es OH, bajo condiciones de Mitsunobu; Procedimiento (f) para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I, en donde R1-X1 es un grupo hidroxi, separación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R1-X1 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Procedimiento (g) para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I, en donde X1 es O y R1 no es hidrógeno, a través de la reacción de un compuesto de la Fórmula VI: VI en donde R2, R3, . R5, m y n tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que culaquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula R1-Lg, en donde R tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que no es hidrógeno y excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable; Procedimiento (h) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde R1 contiene un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono substituido, la alquilación en la presencia de una base adecuada como se definió auqí anteriormente por el procedimiento (a), de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde R contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario como sea apropiado; Procedimiento (i) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde R1 es substituido por un grupo T, en donde T se selecciona de . alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonotio, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, la reacción de un compuesto de la Fórmula VII: en donde R2, R3, R5, X1, n y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, R ' es un grupo R como se definió aquí excepto que cualquiera de los grupos T están reemplazados con Lg, y Lg es un grupo desplazable (por ejemplo cloro o bromo) con un compuesto de la fórmula TH, en donde T es como se definió anteriormente excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario; Procedimiento (j) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VIII: VIII en donde R , R2, R3, X1, y m tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable como se definió aquí anteriormente, con una anilina de la Fórmula IX: en donde R5 y n tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que ningún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde la reacción es convenientemente realizada en la presencia de un ácido adecuado; Procedimiento (k) Para la preparación de esos compuestos de la Fórmula I en donde m es 1, 2 ó 3, el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula X: en donde m es 1 , 2 o 3 y R1, X1, R5 y n son como se mencionó aquí anteriormente en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una amina primaria o secundaria de la fórmula R2NHR3 en donde R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 1; Procedimiento (I) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV como se definió anteriormente excepto que cualquier grupo funcional si está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V": V" que utiliza un procedimiento de aminación reductivo, Procedimiento (m) Para compuestos de la Fórmula I en donde R3 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido en un átomo de carbono por un amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado which contiene NR8 en donde R8 es como se definió en la reivindicación 1, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XX: XX en donde R3a es Lg-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde Lg es un grupo desplazable como se definió aquí anteriormente y en donde R1, R2, X1, R5, m y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con amoniaco o con una amina primaria o secundaria adecuada, y después de cualquiera de los procedimientos, se remueve cualquier grupo protector que esté presente. 33.- Una composición farmacéutica que comprende und erivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 34.- Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento. 35.- El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente. 36.- Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente con la necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sefún se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31. 37.- Un compuesto de la Fórmula VI, VII, VIII, X o XX, como se definió en la reivindicación 32 o una sal del mismo.
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